WO2012033353A2 - 세스터터핀 화합물 및 이들 물질의 용도 - Google Patents

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양인호
김은오
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Definitions

  • the present invention is directed to diabetic, obese, fatty liver disease (alcoholic, non-alcoholic and viral fatty liver disease), cardiovascular diseases (hyperlipidemia, atherosclerosis) and brain diseases It relates to the prevention and treatment efficacy of (such as Parkinson's and Alzheimer's disease).
  • the sesterterpene compound of the present invention is a composition for the prevention and treatment of type 2 diabetes and secondary diseases caused by diabetes (such as renal failure and foot ulcers) by controlling the expression of proteins with antidiabetic efficacy and intracellular signals It can be used as an active ingredient of.
  • the sesterterpene compound of the present invention inhibits fatty acid production in the liver, promotes beta oxidation by burning and releasing fatty acids accumulated in the liver, thereby significantly reducing the fat accumulation in the liver, thereby reducing alcoholic, nonalcoholic and viral fatty liver. It can be used as an active ingredient in the composition for the prevention and treatment of diseases.
  • the sesterterpene compound of the present invention may be used as an active ingredient of a composition for treating and preventing obesity by inhibiting the differentiation of adipocytes.
  • hyperlipidemia, arteriosclerosis, and the like by inhibiting the activity and production of atherosclerosis-producing factors pro-inflammatory cytokine, and by inhibiting the formation of NO that regulates vasoconstriction, alone or in combination with existing nuclear receptor LXR agonists It can be used as an active ingredient in the composition for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as atherosclerotic stroke.
  • the sesterterpene compound of the present invention may be used as an active ingredient for preventing and treating central nervous system diseases such as Parkinson's disease, schizophrenia, and manic-depressive diseases by increasing the expression and activity of genes that regulate the function of dopamine neurons. .
  • the sesterterpene compound of the present invention can be used as a prophylactic and therapeutic agent for Alzheimer's disease in combination with existing nuclear receptor LXR activists. Therefore, the sesterterpene compounds developed through the present invention are insulin-independent diabetes, fatty liver disease (alcoholic, non-alcoholic and viral), obesity, cardiovascular diseases (hyperlipidemia, arteriosclerosis) and brain diseases (Parkinson's disease and Alzheimer's disease). It can be used as an active ingredient of the composition for the treatment and prevention of diseases).
  • Diabetes alone is a life-threatening major disease, but it is a direct cause for the development of secondary diseases caused by diabetes, namely blindness due to chronic complications, end stage renal failure, neurological disease, and foot ulcers.
  • the most threatening diseases are cerebrovascular diseases and cardiovascular diseases.
  • Patients with diabetes are known to have a two-fold higher prevalence of coronary artery disease and a three-fold higher prevalence of peripheral vascular disease than normal patients.
  • the cause of this is known hyperglycemia, lipid metabolism abnormality, hyperinsulinemia, hypertension, changes in blood coagulation mechanisms.
  • Nuclear receptors are ligand-dependent transcriptional regulators that regulate physiological functions such as metabolism, cell differentiation, death and development in vivo.
  • NR4A has been classified as an orphan nuclear receptor in which no binding site with the co-activator is present and no accurate ligand has been identified (Wang et al ., Nature, 2003, 423, 555-560).
  • the physiological functions of NR4A which have been identified to date, have been mainly studied through the gain of function of the gene or the selective loss of function of the gene.
  • NR4A is also a ligand-dependent transcription factor, it is emerging as a new drug molecule target for the treatment of metabolic diseases (Zhan et al ., Nat Chem Biol., 2008, 4, 548-556).
  • NR4A reduces the expression of sterol frgulatory element binding protein-1c (SREBP1C), which regulates fatty acid synthesis in the liver (Pei et al ., Nat. Med., 2006, 12, 1048-1055; Pols TW et al ., Biochem Biophys.Res.Commun., 2008, 366, 910-916).
  • Muscle and fat increase the expression of glucose transporters associated with the absorption of sugars, activate insulin signaling, and thereby increase glucose metabolism (Fu et al ., J. Biol. Chem., 2007, 282). , 31525-31533).
  • UCPs uncoupling proteins
  • thermogenesis PGC-1 ⁇ and ⁇
  • PGC-1 ⁇ and ⁇ which regulate fatty acid oxidation, lipoprotein lipase (LPL), fatty acid binding protein4 (FABP4), and pyruvate dehydrogenase kinase (PDK4).
  • LPL lipoprotein lipase
  • FABP4 fatty acid binding protein4
  • PDK4 pyruvate dehydrogenase kinase
  • To increase fat metabolism Pearen, MA et al ., Endocrinology, 2006, 147, 5217-5227; Weyrich, P et al ., Diabetes, 2009, 58, 2788-2796; Pearen, MA et al ., Endocrinology, 2007, 149, 2853-2865; Chao, LC et al ., Mol. Endocrinol., 2007, 21, 2152-2163). Therefore, when an excellent NR4A ligand is
  • NR4A in macrophages inhibited the expression of pro-inflammatory cytokine by LPS or ox-LDL (Peter I. Bonta et al ., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2006, 26, 2288-2294). ).
  • NR4A inhibits the proliferation of smooth muscle cells by increasing the expression of the cell cycle inhibitor protein p27 Kip1 in vascular smooth muscle and decreases the expression of pro-inflammatory cytokine such as IL-1 ⁇ , TNF ⁇ , and MCP-1. Inhibition (Peter I. Bonta et al ., Circulation, 2010, 121, 2023-2032). Therefore, when an excellent NR4A ligand is developed, it can be used as a therapeutic agent for atherosclerosis.
  • LXR agonists can be developed as a therapeutic agent for hyperlipidemia by reducing low density cholesterol (LDL) and increasing high density cholesterol (HDL) in the blood, and inhibiting arteriosclerosis by reducing the expression of cytokines causing inflammatory responses (Dai). , Inflammation, 2007, 30, 105-117).
  • the brain can also improve Alzheimer's disease by eliminating beta-amiroids, the cause of Alzheimer's disease (Riddell, Mol Cell Neurosce., 2007, 34, 621-628).
  • existing LXR agonists have serious liver toxicity problems due to fatty liver in spite of their therapeutic efficacy in hyperlipidemia, arteriosclerosis and Alzheimer's disease (Barunowski, J Physiol Pharmacol., 2008, 59, 31-55).
  • LXR agonists increase liposynthesis and lipid peroxidation in the liver and are a direct cause of the development of alcoholic, nonalcoholic and viral fatty liver disease (Hwahng et al , Hepatology, 2009, 49, 1913). -1925; Na et al. , Hepatology. 2009, 1122-1131).
  • fat peroxidation by LXR activators inhibits the function of mitochondria and promotes the development of diabetes (Chu, Mol Cell Biol., 2006, 26, 6786-6798; Liang, J Biol Chem., 2002, 277, 9520-9528; Barunowski, J Physiol Pharmacol., 2008, 59, 31-55).
  • the LXR active substance (agonist) developed so far is not suitable for use as a single agent for the treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis and Alzheimer's disease because it causes complications such as diabetes and fatty liver disease in the liver. Therefore, the compound that suppresses the side effects (fatty liver) of the existing LXR activists is an active ingredient of the composition for the treatment and prevention of diseases such as hyperlipidemia, arteriosclerosis and Alzheimer's disease in combination with the previously developed LXR activators (agonists) Can be used as Therefore, the present compound can be used as an active ingredient of a composition for treating and preventing hyperlipidemia, arteriosclerosis, or Alzheimer's disease in combination with existing LXR activists.
  • Nurr1 a type of NR4A, is a nuclear receptor protein expressed mainly in dopamine neurons in the midbrain, and directly regulates the expression of genes related to tyrosine hydroxylase and dopamine transporter (Sakurada et al ., Development 1999). ,, 40174026; Sacchetti et al. , J. Neurochem. 2001, 15651572). Analysis of the family history of Parkinson's disease revealed that mutations in the Nurr1 gene contribute to the development of Parkinson's disease (Le et al. , Nat Genet., 2002, 33, 85-89).
  • the deficiency of dopamine neurons has been confirmed in animal models deficient in Nurr1, demonstrating their pathological significance in neurological diseases such as Parkinson's disease (Joseph et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 100, 15619-15624). Therefore, the substance activating Nurr1 can be used as an active ingredient of the composition for the treatment and prevention of diseases of the central nervous system, such as Parkinson's disease, schizophrenia, manic-depressive disease.
  • the present inventors have proposed a new sesterterpin, an NR4A active substance, for the purpose of treating and preventing insulin-independent diabetes, obesity, fatty liver disease, cardiovascular disease (hyperlipidemia, arteriosclerosis) and brain diseases (Parkinson's disease, schizophrenia, and manic depression).
  • Compounds were developed to complete the present invention.
  • the present inventors have completed the present invention by developing a novel sesterterpin that selectively inhibits the activity of LXR protein in the liver in order to overcome the side effects (fatty liver) of the existing LXR active ligand.
  • the present invention was completed by demonstrating the prevention and treatment of diabetes, cardiovascular disease, and brain disease (Parkinson's disease) caused by sesterterpene compounds in a disease animal model.
  • an object of the present invention is to provide a compound having excellent efficacy in improving obesity, preventing and treating obesity by inhibiting the differentiation of adipocytes.
  • an object of the present invention is to provide a compound having excellent efficacy in improving, preventing and treating diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease, schizophrenia and manic-depressive disease.
  • an object of the present invention is to provide a compound having excellent inhibitory activity against LXR.
  • diabetes mellitus diabetes mellitus, diabetic complications (foot ulcers, renal failure), cardiovascular diseases (hyperlipidemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis paralysis), fatty liver disease, obesity or central nervous system disease (Parkinson's disease) comprising the compound of formula (I) as an active ingredient
  • cardiovascular diseases hyperlipidemia, arteriosclerosis, arteriosclerosis paralysis
  • fatty liver disease obesity or central nervous system disease (Parkinson's disease) comprising the compound of formula (I) as an active ingredient
  • Parkinsoninson's disease comprising the compound of formula (I) as an active ingredient
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing and treating cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, atherosclerosis, and atherosclerosis, which contains a compound of formula (I) as an active ingredient in combination with an existing LXR active substance. .
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing and treating Alzheimer's disease, which comprises a compound of formula (I) as an active ingredient in combination with an existing LXR active substance.
  • an object of the present invention is to provide a functional food and functional beverage composition for improving and preventing Alzheimer's disease, which comprises a compound of formula (I) as an active ingredient in combination with an existing LXR active substance.
  • an object of the present invention is to provide a functional cosmetic composition for improving obesity and preventing obesity comprising a compound of formula (I) as an active ingredient.
  • an object of the present invention is to provide a functional feed composition for improving and preventing cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, atherosclerosis, and atherosclerosis, which contains a compound of formula I as an active ingredient in combination with an existing LXR active substance. It is done.
  • an object of the present invention is to provide a functional feed composition for improving and preventing Alzheimer's disease, which comprises a compound of formula (I) as an active ingredient in combination with an existing LXR active substance.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases through Nurr1 activation.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases through LXR inhibitory activity.
  • an object of the present invention is to provide a functional food and functional beverage composition for improving and preventing diseases through Nurr1 activation.
  • an object of the present invention is to provide a functional food and functional beverage composition for the prevention and treatment of diseases through LXR inhibitory activity.
  • the present invention relates to novel sesterterpene compounds, their stereoisomers, their enantiomers, their precursors or pharmaceutically acceptable salts thereof in vivo and the use of these substances, wherein the sesterterpene compounds are diabetic Cardiovascular diseases such as fatty liver, ulcers and renal failure, alcoholic, nonalcoholic and hepatitis viruses, fatty liver, obesity, hyperlipidemia, atherosclerosis and atherosclerosis, or Parkinson's disease, Alzheimer's disease, mental illness It provides excellent therapeutic and prophylactic activity for central nervous system diseases such as schizophrenia and manic-depressive diseases.
  • diabetic Cardiovascular diseases such as fatty liver, ulcers and renal failure, alcoholic, nonalcoholic and hepatitis viruses, fatty liver, obesity, hyperlipidemia, atherosclerosis and atherosclerosis, or Parkinson's disease, Alzheimer's disease, mental illness
  • central nervous system diseases such as schizophrenia and manic-depressive diseases.
  • the sesterterpin compound of the present invention is represented by the following formula (I).
  • R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, -LR 14 , halogen, -N 3 , (C2-C20) heteroaryl, (C6-C20) aryl, -NR 15 R 16 , , (C2-C8) alkenyl or (C2-C8) alkynyl, except when R 11 and R 12 are hydrogen at the same time;
  • L is O, NR 13 , S, SO 2 or Se;
  • R 14 is hydrogen, (C1-C8) alkyl, (C1-C8) alkylcarbonyl, (C6-C20) aryl, -SO 2 R 17 ,-(CH 2 ) m -R 18 , (C2-C8) al Kenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C4-C20) heteroaryl, amino acid, glucose or ego;
  • R 17 is (C6-C20) aryl, (C1-C8) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C4-C20) heteroaryl, amino acid , Glucose or ego;
  • R 15 and R 16 independently of one another are hydrogen, (C1-C8) alkyl,-(CH 2 ) m -R 18 , (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cyclo Alkyl, (C6-C20) aryl, (C4-C20) heteroaryl, amino acid, glucose or ego;
  • R 18 is (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, -NR 19 R 20 or (C2-C20) heteroaryl;
  • X is a single bond, CR 20 , O, S or NR 20 ;
  • R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, (C1-C8) alkyl, (C6-C20) aryl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, ( C4-C20) heteroaryl, amino acid or ego;
  • R 1 is —CH 2 R 21 , —COOH, —C ( ⁇ O) R 22 , (C 2 -C 20) heteroaryl, or ego;
  • R 21 Is -OR 26 , N 3 , -NR 15 R 16 , Halogen, CN, NO 2 , (C2-C20) heteroaryl, , -SR 20 , -SO 2 R 17 , -SeR 20 , Glucose or amino acid;
  • R 22 to R 25 are each independently hydrogen, CN, halogen, (C 1 -C 8) alkyl, OR 14 , Or -NR 15 R 16 ;
  • Y ' is O, S or NR' ';
  • Z ' is a single bond, NH, O, S or Se;
  • R 'and R' ' are each independently hydrogen, (C1-C8) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C6-C20) aryl Or (C4-C20) heteroaryl;
  • R 27 is (C1-C8) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C6-C20) aryl, (C2-C20) heteroaryl, 5- to 6-membered heterocycloalkyl or ego;
  • R 28 is (C 1 -C 8) alkyl, (C 6 -C 20) aryl, (C 1 -C 8) alkoxy, (C 6 -C 20) aryloxy, (C 2 -C 20) heteroaryl, OH or OM;
  • M is an alkali metal
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl or —LR 29 ;
  • R 29 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkylcarbonyl, (C 6 -C 20) aryl or —SO 2 R 17 ;
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl or OH
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 6 -C 20) aryl or (C 2 -C 20) heteroaryl, wherein R 2 and R 3 , R 5 and R 6 and R 7 and R 8 are independently of each other bonded to each other to form a double bond, connected to oxygen (O) to form an epoxide, or to sulfur (S) to form a thiirane.
  • R 9 is (C1-C8) alkyl, CHO or COOH, wherein R 9 may form a double bond with R 8 ;
  • R 10 is — (CH 2 ) m R 30 , CHO, COOH, , , or ego;
  • R 30 is hydrogen, halogen, OH, —NR 15 R 16 , SH or SeH;
  • R 31 is (C1-C8) alkyl, , , or ego;
  • R 32 to R 35 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 6 -C 20) aryl, —OH, —SH, —NR 15 R 16 , —O—OH, amino acid, glucose or ego;
  • Z is O or S
  • n is an integer from 1 to 5;
  • heteroaryl and heterocycloalkyl comprise one or more heteroatoms selected from N, O and S.
  • W is , , , , , , , , , , , or ego;
  • R 1 is , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , or ego;
  • D is an amino acid
  • R 4 is H, CH 3 , OH, SH, SeH, OTs, OMe, OAc, C (CN) 2 or ego;
  • R 6 is H or ego
  • R 10 is CH 2 CH 3 , CHO, COOH, CH 2 Cl, CH 2 F, CH 2 NH 2 , CH 2 OH, CH 2 SH, CH 2 SeH, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , or to be.
  • the sesterterpene compound of Formula I may be represented by the following Formula II, and the present invention provides a novel sesterterpene compound of Formula II.
  • R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, -LR 14 , halogen, -N 3 , (C2-C20) heteroaryl, (C6-C20) aryl, -NR 15 R 16 , , (C2-C8) alkenyl or (C2-C8) alkynyl, except when R 11 and R 12 are hydrogen at the same time;
  • L is O, NR 13 , S, SO 2 or Se;
  • R 14 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkylcarbonyl, (C 6 -C 20) aryl, —SO 2 R 17, (C 2 -C 8) alkenyl, (C 2 -C 8) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C4-C20) heteroaryl, amino acid, glucose or-(CH 2 ) m -R 18 ;
  • R 17 is (C6-C20) aryl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C4-C20) heteroaryl, amino acid, glucose or (C1-C8 Alkyl;
  • R 15 and R 16 are independently of each other hydrogen, (C1-C8) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C6-C20) aryl, ( C4-C20) heteroaryl, amino acid, glucose or-(CH 2 ) m -R 18 ;
  • R 18 is (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, -NR 19 R 20 or (C2-C20) heteroaryl;
  • X is a single bond, CR 20 , O, S or NR 20 ;
  • R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, (C1-C8) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C4-C20) heteroaryl, Amino acids or (C6-C20) aryl;
  • R 1 is —CH 2 R 21 , —COOH, —C ( ⁇ O) R 22 , (C 2 -C 20) heteroaryl, or ego;
  • R 21 Is -OR 26 , N 3 , -NR 15 R 16 , Halogen, CN, NO 2 , (C2-C20) heteroaryl, , -SO 2 R 17 , -SeR 20 , Glucose, amino acid or -SR 20 ego;
  • R 22 to R 25 are each independently hydrogen, CN, halogen, (C 1 -C 8) alkyl, OR 14 , Or -NR 15 R 16 ;
  • R 27 is (C1-C8) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C6-C20) aryl, (C2-C20) heteroaryl, 5- to 6-membered heterocycloalkyl or ego;
  • R 28 is (C 1 -C 8) alkyl, (C 6 -C 20) aryl, (C 1 -C 8) alkoxy, (C 6 -C 20) aryloxy, (C 2 -C 20) heteroaryl, OH or OM;
  • M is an alkali metal
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl or —LR 29 ;
  • R 29 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 8) alkylcarbonyl, (C 6 -C 20) aryl or —SO 2 R 17 ;
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl or OH
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 6 -C 20) aryl or (C 2 -C 20) heteroaryl, wherein R 2 and R 3 , R 5 and R 6 and R 7 and R 8 are independently of each other bonded to each other to form a double bond, connected to oxygen (O) to form an epoxide, or to sulfur (S) to form a thiirane.
  • R 9 is (C1-C8) alkyl, CHO or COOH;
  • R 10 is — (CH 2 ) m R 30 , CHO, COOH, , , or ego;
  • R 30 is hydrogen, halogen, OH, —NR 15 R 16 , SH or SeH;
  • R 31 is (C1-C8) alkyl, , , or ego;
  • R 32 to R 35 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, (C 6 -C 20) aryl, —OH, —SH, —NR 15 R 16 , amino acid, glucose, —O—OH or ego;
  • Z is O or S
  • n is an integer from 1 to 5;
  • Aryl and alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl of R 27 are (C1-C8) alkyl, halogen, (C6-C20) aryl, (C6-C20) ar (C1-C8) alkyl, halo (C1) -C8) alkyl, cyano, nitro, (C1-C8) alkoxy, (C6-C20) aryloxy, (C1-C8) alkyl
  • heteroaryl and heterocycloalkyl comprise one or more heteroatoms selected from N, O and S.
  • W is , , , , , , , , , , or ego;
  • R 1 is , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , or ego;
  • R 4 is H, CH 3 , OH, SH, SeH, OTs, OMe, OAc, C (CN) 2 or ego;
  • R 6 is H or ego
  • R 10 is CH 2 CH 3 , CHO, COOH, CH 2 Cl, CH 2 F, CH 2 NH 2 , CH 2 OH, CH 2 SH, CH 2 SeH, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , or to be.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diabetes mellitus and diabetic complications (foot ulcer or renal failure).
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, atherosclerosis and atherosclerosis paralysis.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of alcoholic, non-alcoholic and viral fatty liver disease.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of obesity.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease, schizophrenia, manic depression.
  • the present invention provides a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an existing LXR active substance, as a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, atherosclerosis and atherosclerosis paralysis characterized in that the (agonists) in combination.
  • cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, atherosclerosis and atherosclerosis paralysis characterized in that the (agonists) in combination.
  • the present invention provides a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an existing LXR active substance, as a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, characterized in that the (agonists) in combination.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical composition for Nurr1 activity.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical composition for inhibiting LXR.
  • the present invention comprises a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof that can be hydrolyzed in vivo, or a salt thereof that is acceptable as a food additive. Or functional food and beverage compositions for the prevention and improvement of renal failure).
  • the present invention comprises a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a hyperlipidemia, atherosclerosis, characterized in that it includes a salt which is acceptable as a precursor or food additive hydrolyzable in vivo and It provides a functional food and beverage composition for the prevention and improvement of cardiovascular diseases such as atherosclerotic stroke.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a functional food and beverage composition for the prevention and improvement of alcoholic, non-alcoholic and viral fatty liver disease.
  • the present invention is a functional food for the prevention and improvement of obesity, characterized in that it comprises a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof capable of hydrolyzing in vivo or a salt thereof acceptable as a food additive. , Beverages and cosmetic compositions.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a functional food and beverage composition for preventing and improving central nervous system diseases such as Parkinson's disease, schizophrenia, and manic depression.
  • the present invention is characterized in that it comprises a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof or a salt thereof acceptable as a food additive or a conventional LXR agonists. It provides a functional food and beverage composition for the prevention and improvement of cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, atherosclerosis and atherosclerosis stroke.
  • the present invention is characterized in that it comprises a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof or a salt thereof acceptable as a food additive or a conventional LXR agonists. It provides a functional food and beverage composition for preventing and improving Alzheimer's disease.
  • the present invention comprises a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof that can be hydrolyzed in vivo, or a salt thereof that is acceptable as a food additive. Or a functional feed composition for the prevention and improvement of renal failure).
  • the present invention comprises a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a hyperlipidemia, atherosclerosis, characterized in that it includes a salt which is acceptable as a precursor or food additive hydrolyzable in vivo and Provided is a functional feed composition for preventing and improving cardiovascular diseases such as atherosclerotic stroke.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a salt thereof acceptable as a food additive. It provides a functional feed composition for the prevention and improvement of alcoholic, non-alcoholic and viral fatty liver disease.
  • the present invention comprises a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof capable of hydrolyzing in vivo or a salt thereof acceptable as a food additive.
  • a composition comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof capable of hydrolyzing in vivo or a salt thereof acceptable as a food additive.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable carrier and active ingredient comprising a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof hydrolyzable in vivo, or a salt thereof acceptable as a food additive.
  • a functional feed composition for preventing and improving diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease, schizophrenia, and manic depression.
  • the present invention comprises a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, an enantiomer thereof, a precursor thereof or a salt thereof which is hydrolyzable in vivo, and a functional for preventing and ameliorating disease through Nurr1 activation.
  • the diseases include diabetes, diabetic complications (foot ulcers or renal failure), cardiovascular diseases (hyperlipidemia, atherosclerosis or atherosclerosis), fatty liver disease (alcoholic, non-alcoholic or viral fatty liver), obesity and central Nervous system diseases (Parkinson's disease, schizophrenia or manic depression).
  • the present invention is for the prevention and amelioration of the disease through the inhibition of LXR activity, characterized in that it comprises a compound of formula (I), its stereoisomers, enantiomers thereof, precursors or salts thereof that can be hydrolyzed in vivo Provide functional food and beverage compositions.
  • the diseases include diabetes, diabetic complications (foot ulcers or renal failure), cardiovascular diseases (hyperlipidemia, atherosclerosis or atherosclerosis), fatty liver disease (alcoholic, non-alcoholic or viral fatty liver), obesity and central Nervous system diseases (Parkinson's disease, schizophrenia or manic depression).
  • LXR agonists referred to in the present invention is as follows, however, the present invention is not limited to the materials exemplified below, but applies to all LXR active materials [existing LXR active materials: WO2010 / 054229, WO2010 / 039529.
  • WO2010 / 023317 WO2009 / 150109, WO2009 / 040289, WO2009 / 024550, WO2009 / 021868, WO2008 / 119657, WO2008 / 073825, WO2007 / 092065, WO2007 / 081335, WO2007 / 050425, WO2007 / 050271, WO2007 / 047991, WO2007 / 002563, WO2007 / 002559, WO2006 / 109633, WO2006 / 073367, WO2006 / 073366, WO2006 / 073365, WO2006 / 073364, WO2006 / 073363, WO2006 / 066779, WO2006 / 046593, WO2006 / 037480, WO2006 / 017384, WO2006 / 003923 , WO2005 / 121093, WO2005 / 113499, WO2005 / 0771
  • the LXR agonist is N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- [4- [2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- (trifluoro) Methyl) ethyl] phenyl] -benzenesulfonamide (T0901317) or 3- [3-[[[2-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] (2,2-diphenylethyl) amino] prop Foxy] benzeneacetic acid (GW3965) is preferred.
  • the amount of the sesterterpin compound of Formula I, its stereoisomers, enantiomers thereof, its precursors or pharmaceutically acceptable salts thereof in vivo that are used to achieve the therapeutic effect according to the invention, as well as certain compounds, administration It depends on the method, the subject to be treated and the disease to be treated, but depends on the usual dosage of the medicament, but more preferably the effective dosage of the compound of formula I is in the range of 1 to 100 mg / kg body weight per day. Is administered. In addition, within a daily effective dosage range is divided into once a day or several times a day. In addition, depending on the formulation, both oral or topical administrations are possible.
  • Oral administration of the pharmaceutical composition according to the present invention can be prepared in any of a variety of existing forms, for example tablets, powders, dry syrups, chewable tablets, granules, chewing tablets, capsules, soft capsules, pills, It can exist in various forms, such as drink, sublingual tablet, and the like. Tablets according to the present invention may be administered to a patient in any form or manner in which an effective amount is bioavailable, ie, by oral route, depending on the nature of the disease state to be treated or prevented, the stage of the disease, and other relevant circumstances.
  • compositions according to the invention may comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein the proportions and properties of such excipients may depend upon the solubility and chemical properties of the selected tablet, It may be determined by the route of administration chosen and standard pharmaceutical practice.
  • the sesterterpene compound of the formula (I) according to the present invention has excellent Nurr1 activity, thereby controlling and maintaining blood glucose, treating insulin-independent diabetes, and preventing complications.
  • the regulation of hormones related to glucose metabolism improves insulin sensitivity and protects the functioning of the pancreas, thereby preventing fasting blood glucose control and preventing the development of diabetes complications (foot ulcers and renal failure), resulting in diabetes and diabetic complications (foot ulcers).
  • renal failure can be used as an active ingredient of the composition for the improvement, treatment and prevention.
  • the sesterterpene compound of formula (I) according to the present invention may be useful for improving obesity, preventing and treating obesity due to its excellent effect of inhibiting differentiation of adipocytes.
  • the sesterterpene compound of formula (I) according to the present invention inhibits fatty acid production in the liver, promotes beta oxidation, which burns fatty acids accumulated in the liver and releases them as heat, thereby significantly reducing the accumulation of fat in the liver, thereby reducing alcoholic and nonalcoholic properties.
  • it can be used as an active ingredient of the composition for the improvement, treatment and prevention of viral fatty liver disease.
  • the sesterterpene compounds of formula (I) according to the present invention alone or because they can reduce low density cholesterol (LDL) and inhibit the expression of macrophage and endothelial cell-derived inflammatory cytokines and signaling proteins and fat biosynthetic enzymes in the liver. It can be used as an active ingredient of the composition for the improvement, treatment and prevention of cardiovascular diseases such as hyperlipidemia and arteriosclerosis in the form of a combination formulation with existing LXR active materials (agonists) developed to date.
  • LDL low density cholesterol
  • agonists agonists
  • the sesterterpene compound of Formula I according to the present invention which activates Nurr1
  • sesterterpene compound of the formula (I) according to the present invention can be used as an active ingredient of the composition for the improvement, treatment and prevention of Alzheimer's disease in combination with the existing LXR active material (agonists).
  • CMDD-X-administered group fasting blood glucose
  • FIG. 5 is a graph showing the plasma insulin concentration (CMDD-X-administered group) of diabetic db / db mice.
  • CMDD-X-administered group adiponectin concentration
  • CMDD-X administration group adiponectin polymer concentration
  • CMDD-X-administered group a graph measuring glucose tolerance (CMDD-X-administered group) of diabetic db / db mice.
  • CMDD-X-administered group diabetic db / db mice.
  • CMDD-X-administered group of high-fat ingested mice
  • CMDD-X-administered group is a graph measuring insulin resistance (CMDD-X-administered group) of high-fat ingested mice.
  • CMDD-X-administered group is a graph showing expression of genes that promote fat synthesis by decomposing glucose accumulated in the body (CMDD-X-administered group).
  • Figure 13 is a graph showing the expression of genes involved in treating diabetes (CMDD-X-administered group) by decomposing glucose accumulated in the body to break down and release newly produced fat into heat.
  • BUN blood urea nitrogen
  • CMDD-X administration group CMDD-X administration group
  • LDL low-density cholesterol
  • FIG. 17 is a graph showing the change in expression of fat synthesis-related genes (CMDD-X-administered group) in a fatty liver disease model.
  • CMDD-X-administered group is a graph showing expression of genes (CMDD-X-administered group) required to improve liver function by breaking down fat and releasing it as heat in a fatty liver disease model.
  • CMDD-X administration group CMDD-X administration group
  • CMDD-X-administered group is a graph showing the increase and decrease of the cytokine gene (TNF- ⁇ ) expressed in activated macrophages (CMDD-X-administered group),
  • IL-6 cytokine gene expressed in activated macrophages
  • CMDD-X-administered group is a graph showing the concentration of cytokine (IL-6) expressed in activated macrophages (CMDD-X-administered group),
  • CMDD-X-administered group CMDD-X-administered group
  • CMDD-X-administered group is a graph showing the increase and decrease of inducible nitric oxide synthase expressed in activated macrophages (CMDD-X-administered group),
  • MCP-1 cytokine gene expressed in activated endothelial cells
  • Figure 26 is a graph showing the increase and decrease of the intercellular adhesion molecule gene (VCAM-1) expressed in activated endothelial cells (CMDD-X administration group),
  • VCAM-1 intercellular adhesion molecule protein expressed in activated endothelial cells
  • Figure 28 is a graph showing the improvement of the motor capacity (CMDD-X administration group) of the mice after administration of the compound to the mice induced Parkinson's disease.
  • cardiovascular diseases such as atherosclerosis, and atherosclerosis
  • brain diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease.
  • the present invention discloses the use of functional foods and beverages as an effective ingredient for the prevention and improvement of cardiovascular diseases such as atherosclerosis and atherosclerosis, and brain diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease.
  • the present invention discloses the use of a functional feed as an active ingredient to help prevent and improve cardiovascular diseases such as atherosclerosis and atherosclerosis, and brain diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease.
  • the present invention also provides a novel sesterterpene compound of Formula II.
  • Finely crushed molecular sieve (100 mg) was mixed with anhydrous dichloromethane (5 ml) and cooled to -20 ° C.
  • (-)-Diethyl-tartrate 1.5mg, 0.2eq
  • Ti (OiPr) 4 2.1mg, 0.2eq
  • Pobakchital A (15mg, 0.037mmol) was added thereto, followed by stirring for an additional 30 minutes.
  • TBHP tert-butyl hydroperoxide
  • Material 23 was obtained using a method of synthesizing material 19 using material 22 as a starting material (10 mg, 0.013 mmol). MS m / z 528 [M + H] +
  • DIABL (0.5 ml) was added to pobakitatal acetate (30 mg, 0.06 mmol) dissolved in dry THF at ⁇ 78 ° C. Saturated ammonium chloride solution was added and the layers were separated using ethyl acetate (2 * 20ml). The obtained organic solvent layer was dried over sodium sulfate and distilled under reduced pressure to carry out the following reaction. The resulting residue (17 mg) was slowly mixed with anhydrous dichloromethane (10 ml) and triethylamine (0.2 ml) at 0 ° C. After mesyl chloride was reacted at room temperature for 1 hour, the layers were separated using dichloromethane and water, and the organic solvent layer was concentrated.
  • Trimethylammonium (37ul, 0.07mmol, 2M solution) was mixed in dichloromethane (6ml) and cooled to 0 ° C. Benzene thiol (79ul, 0.077mmol) was slowly mixed and the mixture was stirred for 20 minutes. Compound 4 (10 mg, 0.02 mmol) was slowly added at ⁇ 78 ° C. and stirred for 15 minutes. THF (4 ml) was added and stirred for 5 minutes, and then acetaldehyde (43ul, 0.077mmol) was added slowly. After further stirring for 20 minutes, water (5 ml) and dichloromethane (5 ml) were added to separate the layers.
  • Triethylamine (1ml) and Compound 45 (15mg, 0.037mmol) were dissolved in anhydrous dichloromethane (10ml) at 0 ° C, and methanesulfonyl chloride (8.6ul, 0.11mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was separated using water (20 ml) and dichloromethane (50 ml), and the organic solvent layer was washed with water and brine and dried over Na 2 SO 4 . After distillation under reduced pressure, the residue was separated by silica column chromatography to obtain Compound 46 (20mg, 94%).
  • Pobachital A (10 mg, 0.025 mmol) and triethylamine (1 ml) were mixed in anhydrous dichloromethane (10 ml) at ⁇ 20 ° C., followed by addition of anhydrous tricyclic (0.015 ml, 0.088 mmol) and stirring for 30 minutes.
  • dichloromethane (20ml) and washed with cold aqueous 1N hydrochloric acid solution, NaHCO 3 , brine, water.
  • the organic solvent layer was separated, dried over Na 2 SO 4 , distilled under reduced pressure, and the residue was mixed with DIPEA (1 ml) and THF (10 ml), and thiomorpholine (200 mg) was added at 0 ° C.
  • Compound 61 was prepared in the same manner as in the synthesis of Compound 60 , using 2,3,5,6-tetrafluoromethyl-4-trifluoromethane-benzylbromide instead of 2,2-difluorovanzyl bromide Obtained at 91% yield.
  • the following compound (Compound 73-81) was separated and purified from Phorbas sponge by the following procedure. After lyophilization of the sponge, 500 g of dry weight was extracted with methanol and CH 2 Cl 2 1: 1 mixed solution. The extract was separated using water and CH 2 Cl 2 . The organic solvent layer was separated using 90% aqueous methanol solution and n-hexane. A 90% aqueous methanol layer was partitioned using reverse phase silica column chromatography. Specific separation conditions of the following examples are shown in the table below.
  • Animal cell line CV-1 was used for transfection search.
  • Cells were cultured in DMEM medium in a 37 ° C. cell incubator containing 5% carbon dioxide.
  • the medium contained 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin.
  • FBS fetal bovine serum
  • CV-1 cells were seeded at 5,000 cells / well in 96 well plates. Plasmids expressing GAL-mNurr1, plasmids expressing luciferase gene, and plasmids expressing beta-galactosidase in the inoculated cells were transfected with Superfect (QIAGEN). Was transfected.
  • CMDD-X (FIG. 1) showed an EC 50 value of 70 nM for Nurr1 (FIG. 2).
  • Compound 1 exhibited an EC 50 value of 28 nM, compound 4 of 7 nM, compound 7 of 32 nM, and compound 8 of 25 nM.
  • the remaining compounds of formula (I) also showed similar activity values to CMDD-X.
  • various nuclear receptors RXR, PPAR, PXR, CAR, ER, LRH-1, GR, NGFI-B, ERR, Rev-erb, GCNF, TR, HNF4, COUP, EAR, VDR, AR, DAX-1, TLX , VDR activity was measured for the various nuclear receptors in the same manner to determine the selectivity to.
  • CMDD-X showed no activity at all for other nuclear receptors and showed excellent selectivity (FIG. 3).
  • Other compounds of formula (I) also showed excellent selectivity because they showed no activity on other nuclear receptors.
  • the above formula (I) compound proved to be a selective compound for Nurr1.
  • Animal cell line CV-1 was used for the transfection search. Cells were cultured in DMEM medium in a 37 ° C. cell incubator containing 5% carbon dioxide. The medium contained 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin. On the first day of the experiment, CV-1 cells were seeded at 5,000 cells / well in 96 well plates.
  • FBS fetal bovine serum
  • streptomycin 100 U / ml
  • streptomycin 100 ⁇ g / ml streptomycin
  • Plasmids expressing GAL-hLXR ⁇ or GAL-hLXR ⁇ , plasmids expressing luciferase gene, and plasmids expressing beta-galactosidase were inoculated into cells inoculated on day 2 with Superfect (QIAGEN), a transfection reagent. Transfection was performed. After 16 hours, the compound of formula I dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) was treated in transfected cells by concentration (the final concentration of T0901517, the LXR agonist, was 500 nM). As a negative control, dimethyl sulfoxide was treated to a final concentration of 1%.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • CMDD-X has an IC of 20 nM for LXR. 50 The value is shown. In addition, compound 1 is 21 nM, compound 4 is 5 nM, compound 7 is 11 nM, and compound 8 is 85 nM. 50 The value is shown. The remaining compounds of formula I also showed similar antagonistic values as CMDD-X.
  • Example 84 Verification of antidiabetic efficacy of the compound of Formula I
  • BKS.Cg- + Lepr db / + Lepr db ( db ), which is an insulin-independent diabetes model animal, for the prevention and treatment of diabetes mellitus (CMDD-X or compound 7) according to the present invention verification / db mice and normal mice fed high fat diet (C57BL / 6J) were used. After orally administering CMDD-X to the disease animal model, diabetes-related indicators between the administration group and the control group were measured to verify the efficacy as a preventive and therapeutic agent for diabetes.
  • BKS.Cg- + Lepr db / + Lepr db ( db / db ) male, 7 weeks old
  • a type 2 diabetic animal model was purchased and used.
  • the experimental animals were divided into two groups of 18 animals by randomized block design to have a similar blood sugar and weight.
  • Another mouse model fed a high-fat diet a normal mouse, purchased 6 weeks of C57BL / 6J and acclimated to the laboratory environment for 2 weeks, followed by a 14-week high-fat diet 35% fat diet (Research Diets. Co. Ltd.). was carried out.
  • the prevention and treatment of diabetes by CMDD-X was observed by oral administration.
  • mice fed with only 0.5% carboxymethylcellulose, the drug carrier were used for db / db mice for a total of 28 days for 4 weeks, and C57BL / 6J mice fed a high fat diet for 10 mg / kg / day for the last 6 weeks.
  • the drug was administered orally at the dose of.
  • the animals were fasted for 15 hours before autopsy, and the blood collected through orbital venous blood collection was treated with heparin, followed by centrifugation at 1,000 ⁇ g and 4 ° C. for 15 minutes to separate plasma and insulin. , Refrigerated at ⁇ 70 ° C. until analysis was performed to determine adiponectin concentration.
  • Pancreatic tissue was fixed in a 10% formaldehyde solution containing PBS. The remaining organ tissues were rapidly cooled in liquid nitrogen and stored at -70 °C for analysis. T-test was performed on the control group and the administration group to determine statistical significance when the difference was less than 5% (P ⁇ 0.05).
  • CMDD-X hypoglycemic efficacy of the compound of Formula I (CMDD-X or Compound 7).
  • blood glucose was collected through the tail vein of db / db mice before the end of the experiment and after 15 hours of fasting. was measured.
  • the blood glucose of the CMDD-X-administered group was 23.6% lower than that of the control group, and the fasting blood glucose was decreased by about 26.3% (Fig. 4). % Is indicated.
  • Plasma insulin and adiponectin concentrations obtained from orbital veins of db / db mice administered orally with CMDD-X (or compound 7) for 4 weeks were measured using an Elisa kit.
  • the concentration of plasma insulin in the control group and CMDD-X-administered group is shown in FIG. 5.
  • Insulin blood levels of the CMDD-X-administered group were significantly reduced to 70% compared to the control group.
  • Insulin blood levels of the compound 7 administration group were also significantly reduced to 73% compared to the control group.
  • the total amount of adiponectin, a molecular indicator that can confirm the improvement of diabetes in the CMDD-X administration group showed a significant increase (p ⁇ 0.05 or less, FIG. 6).
  • adiponectin polymers which have substantial physiological functions, also showed a statistically significant increase (p ⁇ 0.01 or less, FIG. 7).
  • CMDD-X and Compound 7 thus proved to be excellent in insulin regulation and hypoglycemic activity.
  • the blood glucose of the CMDD-X-administered group was significantly decreased compared to the control group, and blood glucose was significantly decreased compared to the control group.
  • the final blood glucose level of the CMDD-X-administered group was decreased by 57%.
  • the final blood glucose of the compound 7 group showed a 58% decrease.
  • CMDD-X the compound of Formula I
  • Compound 7 showed slightly better efficacy than CMDD-X. Therefore, the compound of formula I showed excellent efficacy even for renal failure, a complication of diabetes.
  • a fatty liver onset model by drugs a fatty liver onset model by high fat, and a fatty liver onset model by MCD (methione-deficient diet) were used to verify the efficacy of the fatty liver prevention and treatment of the compound according to the present invention.
  • Fatty liver was induced by simultaneously administering the nuclear receptor LXR activator (agonist, T0901317) to mice fed a chow diet, and then the efficacy of preventing and treating fatty liver by the compound of Formula I was verified.
  • CMDD-X or compound 7
  • mice fed with 0.75% carboxymethylcellulose which is a drug carrier
  • mice fed with 0.75% carboxymethylcellulose which is a drug carrier
  • mice fed with 0.75% carboxymethylcellulose which is a drug carrier
  • C57BL / 6J mice fed the general diet were orally administered LXR agonist [T0901317 (10 mg / kg)] once a day for 5 days to induce fatty liver development.
  • the compound of formula I (CMDD-X or compound 7, 10 mg / kg) was administered simultaneously with the LXR active material to verify the efficacy of preventing and treating fatty liver disease.
  • C57BL / 6J mice were fed with 35% high fat diet for 8 weeks to induce fatty liver, followed by oral administration of CMDD-X (or compound 7) at a dose of 10 mg / kg / day for 6 weeks with high fat diet.
  • Obesity was induced by performing an MCD diet for 4 weeks in an ob / ob animal model, and the compound of Formula I (CMDD-X or Compound 7, 10 mg / kg) was orally administered simultaneously to verify the prevention and treatment of fatty liver disease.
  • the absorption of fat into the liver was suppressed in both the model of fatty liver development by drugs, the model of fatty liver development by high fat, and the model of fatty liver development by MCD.
  • it inhibits fatty acid biosynthesis in the liver, decomposes the accumulated fatty acids and releases them as heat, thereby reducing blood LDL and significantly improving liver function.
  • Example 87 Validation of anti-arteriosclerosis efficacy of the compound of formula (I) according to the present invention
  • Raw264.7 macrophages activated by LPS and HUVECs activated by TNF- ⁇ to assay the anti-arteriosclerosis efficacy of the compounds of Formula I (eg CMDD-X, Compound 7) according to the present invention Endothelial cells were used.
  • Raw264.7 macrophages were cultured in DMEM medium in a 37 ° C. cell incubator containing 5% carbon dioxide.
  • the medium contained 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin.
  • TNF- ⁇ and IL-6 are cytokines involved in the development of atherosclerosis. They are mainly produced in macrophages, induce inflammatory responses, and induce leukocytes to promote atherosclerosis. As the concentration of the compound CMDD-X increased, the expression of the TNF- ⁇ and IL-6 genes significantly decreased (FIG. 20, FIG. 21). And compound CMDD-X Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) experiment was performed from the treated medium. Consistent with previous results, a significant decrease in IL-6 secretion was obtained (FIG. 22). In addition, the administration of Compound 7 also showed a similar effect to the CMDD-X administration group.
  • ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
  • NO Nitric oxide
  • the concentration of Nitric oxide (NO) in the medium of the raw 264.7 macrophages treated in the experiment was measured. NO is produced in macrophages or foam cells in the atherosclerotic injury site, which causes oxidative stress in the blood, leading to the production of oxLDL and rupture of the atherosclerotic site.
  • the iNOS-produced NO from the previously reported iNOS and apoE deficient mouse results suggest that NONO plays an important role in the development and progression of atherosclerosis (Detmers PA et al., J Immunol. 2000., 3430-3435). .
  • the expression of NO was significantly decreased as the concentration of the compound CMDD-X was increased (FIG. 23).
  • CMDD-X In order to confirm that the expression of iNOS is regulated by the compound CMDD-X, the compound was subjected to western blotting from Raw264.7 macrophages activated with 100 ng / ml LPS for 8 hours after 1 hour pretreatment. As a result, expression of iNOS increased by LPS was decreased by compound CMDD-X (FIG. 24). In addition, the administration of Compound 7 also showed a similar effect to the CMDD-X administration group.
  • MCP-1 is an important cytokine involved in atherosclerosis, which is produced in endothelial cells and promotes the induction of monocytes into inflammatory sites, contributing to the formation of early atherosclerotic lesions (Gerszten RE et al , NATURE, 1999, 718-723).
  • HUVEC endothelial cells were cultured in EGM-2 medium in a 37 ° C. cell incubator containing 5% carbon dioxide. HUVEC endothelial cells were inoculated at 30,000 cells / well in 6-well plates one day before compound CMDD-X treatment, and the compound CMDD-X was pretreated for 1 hour by concentration the next day, followed by 10 ng / ml TNF- ⁇ .
  • VCAM-1 another important factor in atherosclerosis, mediates adhesion of monocytes to endothelial cells at the onset of atherosclerosis and is expressed at the edges of the lesions to contribute to lesion expansion (Nakashima Y et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol). , 1998, 842-851).
  • the effect of the compound CMDD-X on the expression of intercellular adhesion molecule gene (VCAM-1) and protein expression in HUVEC endothelial cells was obtained by the same method as the above experiment, and qRT-PCR and Western experiments were performed. .
  • expression of VCAM-1 was significantly decreased by the compound CMDD-X, and VCAM-1 protein expression was also significantly decreased (Figs. 26 and 27).
  • Example 88 Validation of Parkinson's Disease Therapeutic Efficacy of the Compound of Formula I According to the Present Invention
  • Parkinson's disease which is one of neurodegenerative diseases
  • MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6) for verifying the efficacy of preventing and treating Parkinson's disease according to the present invention mice treated with -tetrahydropyridine
  • the exercise ability of the mouse was measured to verify the prevention and treatment efficacy of Parkinson's disease.
  • C57BL / 6 mice male, 12 weeks old were used.
  • One week of pellet-type feed was given to adapt to the rearing environment, and then divided into three groups of five so as to have a similar weight.
  • CMDD-X Prior to administering MPTP, the compound CMDD-X was administered nasal at a concentration of 5 mg / kg. After 3 hours, mice were intraperitoneally administered Probenecid, an inhibitor of MPTP excretion, at a concentration of 250 mg / kg, and intraperitoneally administered 25 mg / kg of MPTP 2 hours later. Once a day, a total of 5 days of administration was performed, and 3 days later, the mouse's motor capacity was measured using a Rotarod. The measurement of motor capacity measured the duration of time a mouse on a rod rotating at a constant speed did not fall to the floor but continued on the rod. The maximum time of 180 seconds was given, the speed was gradually increased, and the same rest period was given.
  • Formula I compounds of the present invention can be administered orally or parenterally to mammals, including humans.
  • the use of the compound is not limited to a particular formulation, and oral dosages, drops, tablets, powders, liquid suppositories, external preparations, patch preparations, intravenous solutions, powders, granules, dragees, capsules, pills, suspensions, solutions, It can be prepared with ampoules, injection solutions, and the like, and can be applied to medicines of any other shape.
  • Tablets were prepared in a conventional manner by mixing the following ingredients.
  • the following components were mixed to prepare a powder in a conventional manner.
  • the following components were mixed to prepare a light capsule in a conventional manner.
  • Soft capsules were prepared in a conventional manner using 132 mg of gelatin, 50 mg of concentrated glycerin, 6 mg of 70% dissolbitol, and an appropriate amount of ethyl vanillin as a flavor, and carnauba wax as a coating agent.
  • the following components were mixed to prepare a suspending agent in a conventional manner.
  • the following components were mixed to prepare the following component contents per ampoule (2 ml) in a conventional manner.
  • Polyethylene glycol e.g. PEG 400 or USP 19.2 wt%
  • Polyethylene glycol e.g. PEG 400 or USP 19.2 wt%
  • parabens such as methylparaben or propylparaben
  • Polyethylene glycol e.g. PEG 400 or USP 2 to 45 wt%
  • Butylhydroxyanisole 0 wt% or 0.002 to 2.5 wt%
  • parabens such as methylparaben or propylparaben or 0.01 to 1.5 wt%
  • Parabens such as methylparaben or propylparaben 0.01 to 3.5 wt%
  • a suitable amount of purified water was mixed with the following ingredients to prepare a beverage such that the total amount was 100 mL.
  • Formula I compound (CMDD-X, Compound 7) was prepared in 0.001 ⁇ 0.2 parts by weight for health promotion cooking seasoning.
  • Formula I compound (CMDD-X, compound 7) was added to the flour in 0.001 ⁇ 0.2 parts by weight, and using this to prepare bread, cake, cookies, crackers and noodles to prepare a food for health promotion.
  • the compound of Formula I (CMDD-X, Compound 7) was added to milk at 0.001 to 0.2 parts by weight, and the milk was used to prepare various dairy products such as butter, ice cream, powdered milk and baby food.
  • vegetables such as tomatoes, carrots, or fruit juices, such as apple, grape, orange, pineapple, etc.
  • antioxidant e.g. t-butylhydroquinone
  • vitamin e.g. vitamin mix
  • the sesterterpene compound of the formula (I) according to the present invention has excellent Nurr1 activity, thereby controlling and maintaining blood glucose, treating insulin-independent diabetes, and preventing complications.
  • the regulation of hormones related to glucose metabolism improves insulin sensitivity and protects the functioning of the pancreas, thereby preventing fasting blood glucose control and preventing the development of diabetes complications (foot ulcers and renal failure), resulting in diabetes and diabetic complications (foot ulcers).
  • renal failure can be used as an active ingredient of the composition for the improvement, treatment and prevention.
  • the sesterterpene compound of formula (I) according to the present invention may be useful for improving obesity, preventing and treating obesity due to its excellent effect of inhibiting differentiation of adipocytes.
  • the sesterterpene compound of formula (I) according to the present invention inhibits fatty acid production in the liver, promotes beta oxidation, which burns fatty acids accumulated in the liver and releases them as heat, thereby significantly reducing the accumulation of fat in the liver, thereby reducing alcoholic and nonalcoholic properties.
  • it can be used as an active ingredient of the composition for the improvement, treatment and prevention of viral fatty liver disease.
  • the sesterterpene compounds of formula (I) according to the present invention alone or because they can reduce low density cholesterol (LDL) and inhibit the expression of macrophage and endothelial cell-derived inflammatory cytokines and signaling proteins and fat biosynthetic enzymes in the liver. It can be used as an active ingredient of the composition for the improvement, treatment and prevention of cardiovascular diseases such as hyperlipidemia and arteriosclerosis in the form of a combination formulation with existing LXR active materials (agonists) developed to date.
  • LDL low density cholesterol
  • agonists agonists
  • the sesterterpene compound of Formula I according to the present invention which activates Nurr1
  • sesterterpene compound of the formula (I) according to the present invention can be used as an active ingredient of the composition for the improvement, treatment and prevention of Alzheimer's disease in combination with the existing LXR active material (agonists).

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Abstract

본 발명은 세스터터핀 화합물, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 세스터터핀 화합물이 갖는 인슐린 비의존성 당뇨병, 당뇨합병증(당뇨병에 의한 신부전증 및 족부궤양증), 알콜성, 비알콜성 및 바이러스성 지방간 질환, 비만, 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis), 동맥경화성 중품과 같은 심혈관계 질환, 뇌질환(파킨슨병, 조울증, 정신분열증 및 알츠하이머병)에 대한 예방 및 치료 효능에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 물질의 기능성 식품, 기능성 음료, 기능성 화장품 및 기능성 사료의 조성물 제공에 관한 것이다.

Description

세스터터핀 화합물 및 이들 물질의 용도
본 발명은 신규한 세스터터핀 화합물과 세스터터핀 화합물들의 당뇨병, 비만, 지방간 질환(알콜성, 비알콜성 및 바이러스성 지방간 질환), 심혈관계 질환[고지혈증, 동맥경화(atherosclerosis)] 및 뇌질환(파킨슨 및 알츠하이머병 등)의 예방 및 치료 효능에 관한 것이다. 본 발명의 세스터터핀 화합물은 항당뇨 효능을 갖는 단백질의 발현과 세포내 신호를 조절함으로써 제 2형 당뇨병 및 당뇨병에 의해 발병하는 2차 질환(신부전증 및 족부궤양증 등)의 예방과 치료용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 세스터터핀 화합물은 간에서 지방산 생성을 억제하며, 간에 축적된 지방산을 태우고 열로 방출하는 베타 산화를 증진시켜 간에서의 지방 축척을 현격히 감소시켜 알콜성, 비알콜성 및 바이러스성 지방간 질환의 예방과 치료용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 세스터터핀 화합물은 지방세포의 분화를 억제하여 비만 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 뿐만 아니라 동맥경화 유발인자인 pro-inflammatory cytokine의 활성 및 생성을 억제하고, 혈관 수축을 조절하는 NO 형성을 억제함으로써 단독으로 또는 기존 핵수용체 LXR 활성물질(agonists)와 복합제제로 고지혈증, 동맥경화증, 및 동맥경화성 중풍 등과 같은 심혈관계 질환의 예방과 치료용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 세스터터핀 화합물은 도파민 신경세포의 기능을 조절하는 유전자의 발현 및 활성을 증가시켜 파킨슨 질환, 정신분열병, 조울병 등의 중추신경계 질환의 예방과 치료용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 세스터터핀 화합물은 기존 핵수용체 LXR 활성물질(agonists)와 복합제제로 알츠하이머병의 예방과 치료제로 이용 가능하다. 따라서 본 발명을 통해 개발된 세스터터핀 화합물들은 인슐린 비의존성 당뇨병, 지방간 질환(알콜성, 비알콜성 및 바이러스성), 비만, 심혈관계 질환(고지혈증, 동맥경화) 및 뇌질환(파킨슨병 및 알츠하이머병 등)의 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
현대인에게 있어 영양과잉 및 운동량 감소와 같은 생활양식의 변화는 당뇨병, 지방간, 비만, 고지혈증, 동맥경화 같은 대사성질환과, 파킨슨 및 알츠하이머 질환과 같은 중추신경계 질환의 급격한 증가를 초래하였다.
당뇨병은 자체만으로도 생명을 위협하는 주요 질환이지만, 당뇨병에 의한 2차 질환, 즉, 만성 합병증에 의한 실명, 말기 신부전증, 신경질환, 족부 궤양 등의 질환 발병에 직접적인 원인이 된다. 그 중 가장 위협적인 질환은 뇌혈관질환 및 심혈관계 질환이다. 당뇨병에 걸린 환자는, 정상인에 비해 관상동맥 질환의 유병률이 2배, 말초혈관질환에 대한 유병률은 약 3배 이상인 것으로 알려져 있다. 이것의 원인으로는 고혈당, 지질대사이상, 고인슐린혈증, 고혈압, 혈액응고 기전의 변화 등이 알려져 있다.
핵수용체는 생체 내 대사, 세포의 분화와 사멸, 발생 등의 생리기능을 조절하는 리간드 의존적 전사조절자이다. 그 중 NR4A는 co-activator와의 결합부위가 존재하지 않고, 현재까지 정확한 리간드가 규명되지 않은 고아 핵수용체로 분류되어 왔다(Wang et al., Nature, 2003, 423, 555-560). 따라서 현재까지 밝혀진 NR4A의 생리적 기능은 주로 이 유전자의 과발현(gain of function)이나, 이 유전자의 선택적인 제거(loss of function) 연구를 통해 이루어져 왔다. 하지만 최근 연구에서 NR4A 역시 리간드 의존적 전사인자 임이 밝혀짐에 따라, 대사성 질환 치료를 위한 새로운 약물 분자 타겟으로 부각되고 있다(Zhan et al., Nat Chem Biol., 2008, 4, 548-556).
NR4A는 간에서 지방산 합성을 조절하는 SREBP1C(sterol frgulatory element binding protein-1c)의 발현을 감소시킨다(Pei et al., Nat. Med., 2006, 12, 1048-1055; Pols TW et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 366, 910-916). 근육과 지방에서는 당의 흡수와 관련된 당수송체(glucose transporter)의 발현을 증가시키며, 인슐린 신호기작을 활성화 하고, 이로 인해 당대사를 증가시킨다(Fu et al., J. Biol. Chem., 2007, 282, 31525-31533). 또한 thermogenesis를 조절하는 UCPs(uncoupling proteins)와 지방산 산화를 조절하는 PGC-1α 및 β, LPL(lipoprotein lipase), FABP4(fatty acid binding protein4), PDK4(pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 4) 등의 발현을 증가시켜 지방 대사를 증가시킨다(Pearen, MA et al., Endocrinology, 2006, 147, 5217-5227; Weyrich, P et al., Diabetes, 2009, 58, 2788-2796; Pearen, MA et al., Endocrinology, 2007, 149, 2853-2865; Chao, LC et al., Mol. Endocrinol., 2007, 21, 2152-2163). 따라서 효능이 우수한 NR4A 리간드가 개발되면, 이를 당뇨, 지방간 및 비만 치료제로 이용할 수 있다.
대식세포에서 NR4A를 이용한 실험결과, LPS나 ox-LDL에 의한 pro-inflammatory cytokine의 발현이 NR4A에 의해 억제되었다(Peter I. Bonta et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2006, 26, 2288-2294). 또한 NR4A는 혈관 평활근에서 세포주기 억제 단백질인 p27Kip1의 발현을 증가시켜 평활근세포의 증식을 억제하고, IL-1β, TNFα, MCP-1과 같은 pro-inflammatory cytokine의 발현을 감소시켜 동맥경화 발병을 억제시켰다(Peter I. Bonta et al., Circulation, 2010, 121, 2023-2032). 따라서 효능이 우수한 NR4A 리간드가 개발되면, 이를 동맥경화(atherosclerosis) 치료제로 이용할 수 있다.
LXR 활성물질(agonists)은 혈중 저밀도콜레스테롤(LDL)를 감소시키고 고밀도콜레스테롤(HDL)을 증가시켜 고지혈증 치료제로 개발될 수 있으며, 염증 반응을 일으키는 사이토카인의 발현을 감소시킴으로써 동맥경화를 억제한다(Dai, Inflammation, 2007, 30, 105-117). 또한 뇌에서는 알츠하이머병의 발병원인인 베타 아미로이드를 제거하여 알츠하이머병을 개선시킬 수 있다(Riddell, Mol Cell Neurosce., 2007, 34, 621-628). 하지만, 기존 LXR 활성물질(agonists)은 고지혈증, 동맥경화증 및 알츠하이머병 등에 치료효능이 있음에도 불구하고 지방간을 초래하여 심각한 간 독성 문제를 가지고 있다(Barunowski, J Physiol Pharmacol., 2008, 59, 31-55; Chisholm, J. Lipid Res. 2003, 44, 2039-2048). LXR 활성물질(agonist)은 간에서 지방합성과 지방 과산화(lipid peroxidation)를 증가시켜 알콜성, 비알콜성 및 바이러스성 지방간 질환 발병의 직접적인 원인이 된다(Hwahng et al, Hepatology, 2009, 49, 1913-1925; Na et al., Hepatology. 2009, 1122-1131). 또한 LXR 활성물질에 의한 지방의 과산화는 마이토콘드리아의 기능을 저해시켜 당뇨병의 발병을 촉진시킨다(Chu, Mol Cell Biol., 2006, 26, 6786-6798; Liang, J Biol Chem., 2002, 277, 9520-9528; Barunowski, J Physiol Pharmacol., 2008, 59, 31-55). 즉 현재까지 개발된 LXR 활성물질(agonist)은 당뇨병이나 간에서의 지방간 질환과 같은 합병증을 초래하기 때문에 단일제제로 고지혈증, 동맥경화증 및 알츠하이머병 등의 치료제로 이용하는데 부적합하다. 따라서 기존 LXR 활성물질(agonists)의 부작용(지방간)을 억제하는 화합물은, 기 개발된 LXR 활성물질(agonists)과 복합제제로 고지혈증, 동맥경화증 및 알츠하이머병 등의 질환 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다. 이에 본 화합물은 기존 LXR 활성물질(agonists)와 복합제제로 고지혈증, 동맥경화 또는 알츠하이머병 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있다.
중추신경계 장애 질환은 도파민 합성 신경세포의 사멸과 연관이 깊다. NR4A의 일종인 Nurr1은 중뇌의 도파민 신경세포에 주로 발현되는 핵수용체 단백질로, 도파민의 합성(Tyrosine hydroxylase)과 수송(dopamine transporter)에 관련된 유전자의 발현을 직접 조절한다(Sakurada et al., Development 1999,, 40174026; Sacchetti et al., J. Neurochem. 2001, 15651572). 파킨슨 질환의 가족력을 분석한 결과, Nurr1 유전자에 돌연변이가 파킨슨 질환의 발병의 원인이 된다는 것을 밝혀져 있다(Le et al., Nat Genet., 2002, 33, 85-89). 또한 Nurr1이 결핍된 동물모델에서 도파민 신경세포의 결핍이 확인되어 파킨슨병 등의 신경질환에서의 병리학적인 중요성이 입증되었다(Joseph et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, 100, 15619-15624). 따라서 Nurr1을 활성화 시키는 물질은 파킨슨병 및 정신분열증, 조울병 같은 중추신경계 질환치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
이에 본 발명자들은 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 지방간 질환, 심혈관계 질환(고지혈증, 동맥경화) 및 뇌질환(파킨슨병, 정신분열병, 조울증)의 치료 및 예방을 목적으로 NR4A 활성물질인 새로운 세스터터핀 화합물을 개발하여 본 발명을 완성하였다. 또한, 본 발명자들은 기존 LXR 활성 리간드의 부작용(지방간)을 극복하기 위하여 간에서 선택적으로 LXR 단백질의 활성을 억제하는 새로운 세스터터핀을 개발하여 본 발명을 완성하였다. 더욱이 질환동물 모델에서 세스터터핀 화합물에 의한 당뇨병, 심혈관계질환, 뇌질환(파킨슨병)의 예방과 치료 효능을 입증함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
첫째, 당뇨병 및 당뇨합병증(족부궤양증, 신부전증 등) 개선, 예방 및 치료에 우수한 효능을 가지는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
둘째, 고지혈증, 동맥경화 및 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환 개선, 예방 및 치료에 우수한 효능을 가지는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
셋째, 알콜성, 비알콜성 및 바이러스성 지방간 질환 개선, 예방 및 치료에 우수한 효능을 가지는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
넷째, 지방세포의 분화를 억제함으로써 비만 개선, 예방 및 치료에 우수한 효능을 가지는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
다섯째, 파킨슨병, 정신분열증 및 조울병 같은 중추신경계 질환 개선, 예방 및 치료에 우수한 효능을 가지는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
여섯째, Nurr1에 대한 우수한 활성을 가지는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
일곱째, LXR에 대한 우수한 억제활성을 가지는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
여덟째, 하기 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병, 당뇨합병증(족부궤양증, 신부전증), 심혈관계 질환(고지혈증, 동맥경화, 동맥경화성 중풍), 지방간 질환, 비만 또는 중추신경계 질환(파킨슨병, 정신분열증, 조울병) 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
아홉째, 기존 LXR 활성물질과 복합제제로 하기 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis), 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 번째, 기존 LXR 활성물질과 복합제제로 하기 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 알츠하이머병 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 한번째, 하기 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병, 당뇨합병증(족부궤양증, 신부전증), 심혈관계 질환(고지혈증, 동맥경화, 동맥경화성 중풍), 지방간 질환, 비만 또는 중추신경계 질환(파킨슨병, 정신분열증, 조울병) 개선 및 예방용 기능성 식품 및 기능성 음료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 두번째, 기존 LXR 활성물질과 복합제제로 하기 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis), 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환 개선 및 예방용 기능성 식품 및 기능성 음료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 세번째, 기존 LXR 활성물질과 복합제제로 하기 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 알츠하이머병 개선 및 예방용 기능성 식품 및 기능성 음료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 네번째, 하기 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 포함하는 비만 개선 및 예방용 기능성 화장품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 다섯번째, 하기 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병, 당뇨합병증(족부궤양증, 신부전증), 심혈관계 질환(고지혈증, 동맥경화, 동맥경화성 중풍), 지방간 질환, 비만 또는 중추신경계 질환(파킨슨병, 정신분열증, 조울병) 개선 및 예방용 기능성 사료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 여섯번째, 기존 LXR 활성물질과 복합제제로 하기 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis), 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환 개선 및 예방용 기능성 사료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 일곱번째, 기존 LXR 활성물질과 복합제제로 하기 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 알츠하이머병 개선 및 예방용 기능성 사료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 여덟번째, Nurr1 활성화를 통한 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
열 아홉번째, LXR 억제활성을 통한 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
스무번째, Nurr1 활성화를 통한 질환의 개선 및 예방용 기능성 식품 및 기능성 음료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
스물 한번째, LXR 억제활성을 통한 질환의 예방 및 치료용 기능성 식품 및 기능성 음료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 신규한 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 이들 물질의 용도에 관한 것으로, 상기 세스터터핀 화합물은 당뇨병, 당뇨병에 의한 족부궤양증 및 신부전증, 알콜성, 비알콜성 및 간염 바이러스에 의한 지방간, 비만, 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환, 또는 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증 및 조울병 등과 같은 중추신경계 질환에 대한 우수한 치료 및 예방 활성을 제공한다.
본 발명의 세스터터핀 화합물은 하기 화학식 I으로 표시된다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2011006638-appb-I000001
[상기 화학식 I에서,
W는 C(=A) 또는 CR11R12이고, A는 O, S 또는 NR13이고, R13은 수소, OH, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C4-C20)헤테로아릴이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, -L-R14, 할로겐, -N3, (C2-C20)헤테로아릴, (C6-C20)아릴, -NR15R16,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000002
, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이며, 단 R11 및 R12가 동시에 수소인 경우는 제외되고;
L은 O, NR13, S, SO2 또는 Se이고;
R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬카보닐, (C6-C20)아릴, -SO2R17, -(CH2)m-R18, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산, 포도당 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000003
이고;
R17은 (C6-C20)아릴, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산, 포도당 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000004
이고;
R15 및 R16는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, -(CH2)m-R18, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C20)아릴, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산, 포도당 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000005
이고;
R18은 (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, -NR19R20 또는 (C2-C20)헤테로아릴이고;
X는 단일결합, CR20, O, S 또는 NR20이고;
R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000006
이고;
R1은 -CH2R21, -COOH, -C(=O)R22, (C2-C20)헤테로아릴,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000007
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000008
이고;
R21은 -OR26, N3, -NR15R16, 할로겐, CN, NO2, (C2-C20)헤테로아릴,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000009
, -SR20, -SO2R17, -SeR20, 포도당 또는 아미노산이고;
R22 내지 R25은 서로 독립적으로 수소, CN, 할로겐, (C1-C8)알킬, OR14,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000010
또는 -NR15R16이고;
R26은 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C1-C8)알킬디(C6-C20)아릴아세틸, 할로(C1-C8)알킬디(C6-C20)아릴아세틸, (C1-C8)알킬디(C6-C20)아릴실릴옥시, -(CH2)mR27, -C(O)R27, -S(=O)2R28, -P(=O)(R28)2, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000011
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000012
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000013
이고;
Y'는 O, S 또는 NR''이고; Z'는 단일결합, NH, O, S 또는 Se이고; R' 및 R''는 각각 독립적으로, 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C4-C20)헤테로아릴이고;
R27는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로아릴, 5원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000014
이고;
R28는 (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C1-C8)알콕시, (C6-C20)아릴옥시, (C2-C20)헤테로아릴, OH 또는 OM이고;
M은 알칼리 금속이고;
R4는 수소, (C1-C8)알킬 또는 -L-R29이고; R29는 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 또는 -SO2R17이고;
R6는 수소, (C1-C8)알킬 또는 OH이고;
R2, R3, R5, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C2-C20)헤테로아릴이고, 상기 R2와 R3, R5와 R6 및 R7과 R8은 서로 독립적으로 서로 결합되어 이중결합을 형성하거나, 산소(O)로 연결되어 에폭사이드를 형성하거나, 또는 황(S)으로 연결되어 사이이레인(thiirane)을 형성할 수 있고;
R9는 (C1-C8)알킬, CHO 또는 COOH이고, 상기 R9는 R8과 이중결합을 형성할 수 있고;
R10는 -(CH2)mR30, CHO, COOH,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000015
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000016
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000017
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000018
이고;
R30은 수소, 할로겐, OH, -NR15R16, SH 또는 SeH이고;
R31는 (C1-C8)알킬,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000019
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000020
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000021
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000022
이고;
R32 내지 R35은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, -OH, -SH, -NR15R16, -O-OH, 아미노산, 포도당 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000023
이고;
Z는 O 또는 S이고;
m은 1 내지 5의 정수이고;
상기 R1 및 R21의 헤테로아릴, R2, R3, R5, R7 및 R8의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, R4, R6, R9, R22 내지 R25 및 R31의 알킬, R11 및 R12의 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, R13, R15, R16, R19, R20, R' 및 R''의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, R14의 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, R17 및 R32 내지 R35의 아릴, 알킬, R18의 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, R26의 알킬, 아릴, 알킬디아릴실릴옥시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, R27의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, R28의 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, R29의 알킬, 알킬카보닐, 아릴은 각각 (C1-C8)알킬, 할로겐, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, 시아노, 니트로, (C1-C8)알콕시, (C6-C20)아릴옥시, (C1-C8)알킬티오, (C6-C20)아릴티오, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C8)알킬아미노, 모노 또는 디 (C6-C20)아릴아미노, (C1-C8)알킬(C6-C20)아릴아미노, (C1-C8)알킬카보닐, (C6-C20)아릴카보닐, (C1-C8)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴옥시카보닐, (C2-C20)헤테로아릴, 히드록시, 포밀 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며,
상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.]
상기 화학식 I의 화합물들을 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
Figure PCTKR2011006638-appb-I000024
[상기 Y는 O 또는 S이고;
W는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000025
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000026
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000027
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000028
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000029
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000030
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000031
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000032
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000033
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000034
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000035
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000036
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000037
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000038
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000039
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000040
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000041
이고;
R1은
Figure PCTKR2011006638-appb-I000042
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000043
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000044
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000045
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000046
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000047
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000048
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000049
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000050
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000051
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000052
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000053
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000054
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000055
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000056
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000057
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000058
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000059
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000060
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000061
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000062
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000063
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000064
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000065
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000066
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000067
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000068
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000069
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000070
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000071
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000072
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000073
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000074
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000075
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000076
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000077
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000078
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000079
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000080
, ,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000082
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000083
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000084
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000085
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000086
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000087
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000088
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000089
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000090
이고;
D는 아미노산이고;
R4는 H, CH3, OH, SH, SeH, OTs, OMe, OAc, C(CN)2 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000091
이고;
R6는 H 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000092
이고;
R9는 CH3, CH2OH, CHO 또는 COOH이고;
R10는 CH2CH3, CHO, COOH, CH2Cl, CH2F, CH2NH2, CH2OH, CH2SH, CH2SeH,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000093
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000094
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000095
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000096
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000097
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000098
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000099
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000100
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000101
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000102
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000103
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000104
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000105
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000106
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000107
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000108
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000109
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000110
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000111
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000112
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000113
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000114
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000115
이다.]
상기 화학식 I의 세스터터핀 화합물을 하기 화학식 II로 표시될 수 있으며, 본 발명은 하기 화학식 II의 신규한 세스터터핀 화합물을 제공한다.
[화학식 II]
Figure PCTKR2011006638-appb-I000116
[상기 화학식 II에서,
W는 C(=A) 또는 CR11R12이고, A는 O, S 또는 NR13이고, R13은 수소, OH, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C4-C20)헤테로아릴이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, -L-R14, 할로겐, -N3, (C2-C20)헤테로아릴, (C6-C20)아릴, -NR15R16,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000117
, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이며, 단 R11 및 R12가 동시에 수소인 경우는 제외되고;
L은 O, NR13, S, SO2 또는 Se이고;
R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬카보닐, (C6-C20)아릴, -SO2R17, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산, 포도당 또는 -(CH2)m-R18이고; R17은 (C6-C20)아릴, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산, 포도당 또는 (C1-C8)알킬이고;
R15 및 R16는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C20)아릴, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산, 포도당 또는 -(CH2)m-R18이고;
R18은 (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, -NR19R20 또는 (C2-C20)헤테로아릴이고;
X는 단일결합, CR20, O, S 또는 NR20이고; R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산 또는 (C6-C20)아릴이고;
R1은 -CH2R21, -COOH, -C(=O)R22, (C2-C20)헤테로아릴,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000118
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000119
이고;
R21은 -OR26, N3, -NR15R16, 할로겐, CN, NO2, (C2-C20)헤테로아릴,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000120
, -SO2R17, -SeR20, 포도당, 아미노산 또는 -SR20이고;
R22 내지 R25은 서로 독립적으로 수소, CN, 할로겐, (C1-C8)알킬, OR14,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000121
또는 -NR15R16이고;
R26은 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C1-C8)알킬디(C6-C20)아릴아세틸, 할로(C1-C8)알킬디(C6-C20)아릴아세틸, (C1-C8)알킬디(C6-C20)아릴실릴옥시, -(CH2)mR27, -C(O)R27, -S(=O)2R28, -P(=O)(R28)2, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000122
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000123
이고;
R27는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로아릴, 5원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000124
이고;
R28는 (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C1-C8)알콕시, (C6-C20)아릴옥시, (C2-C20)헤테로아릴, OH 또는 OM이고;
M은 알칼리 금속이고;
R4는 수소, (C1-C8)알킬 또는 -L-R29이고; R29는 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 또는 -SO2R17이고;
R6는 수소, (C1-C8)알킬 또는 OH이고;
R2, R3, R5, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C2-C20)헤테로아릴이고, 상기 R2와 R3, R5와 R6 및 R7과 R8은 서로 독립적으로 서로 결합되어 이중결합을 형성하거나, 산소(O)로 연결되어 에폭사이드를 형성하거나, 또는 황(S)으로 연결되어 사이이레인(thiirane)을 형성할 수 있고;
R9는 (C1-C8)알킬, CHO 또는 COOH이고;
R10는 -(CH2)mR30, CHO, COOH,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000125
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000126
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000127
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000128
이고;
R30은 수소, 할로겐, OH, -NR15R16, SH 또는 SeH이고;
R31는 (C1-C8)알킬,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000129
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000130
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000131
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000132
이고;
R32 내지 R35은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, -OH, -SH, -NR15R16, 아미노산, 포도당, -O-OH 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000133
이고;
Z는 O 또는 S이고;
m은 1 내지 5의 정수이고;
상기 R1, R18 및 R21의 헤테로아릴, R2, R3, R5, R7, R8 및 R28의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, R4, R6, R9, R15, R16, R22 내지 R25 및 R31의 알킬, R11 및 R12의 헤테로아릴, 아릴 및 R14, R17, R19, R20, R26, R29 및 R32 내지 R35의 알킬, 아릴 및 R27의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 각각 (C1-C8)알킬, 할로겐, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, 시아노, 니트로, (C1-C8)알콕시, (C6-C20)아릴옥시, (C1-C8)알킬티오, (C6-C20)아릴티오, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C8)알킬아미노, 모노 또는 디 (C6-C20)아릴아미노, (C1-C8)알킬(C6-C20)아릴아미노, (C1-C8)알킬카보닐, (C6-C20)아릴카보닐, (C1-C8)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴옥시카보닐, (C2-C20)헤테로아릴, 히드록시, 포밀 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며,
상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.]
상기 화학식 II의 화합물들을 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
Figure PCTKR2011006638-appb-I000134
[상기 Y는 O 또는 S이고;
W는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000135
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000136
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000137
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000138
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000139
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000140
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000141
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000142
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000143
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000144
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000145
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000146
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000147
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000148
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000149
이고;
R1은
Figure PCTKR2011006638-appb-I000150
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000151
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000152
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000153
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000154
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000155
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000156
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000157
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000158
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000159
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000160
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000161
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000162
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000163
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000164
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000165
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000166
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000167
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000168
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000169
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000170
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000171
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000172
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000173
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000174
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000175
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000176
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000177
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000178
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000179
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000180
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000181
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000182
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000183
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000184
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000185
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000186
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000187
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000188
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000189
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000190
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000191
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000192
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000193
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000194
이고;
R4는 H, CH3, OH, SH, SeH, OTs, OMe, OAc, C(CN)2 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000195
이고;
R6는 H 또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000196
이고;
R9는 CH3, CH2OH, CHO 또는 COOH이고;
R10는 CH2CH3, CHO, COOH, CH2Cl, CH2F, CH2NH2, CH2OH, CH2SH, CH2SeH,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000197
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000198
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000199
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000200
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000201
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000202
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000203
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000204
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000205
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000206
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000207
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000208
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000209
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000210
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000211
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000212
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000213
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000214
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000215
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000216
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000217
,
Figure PCTKR2011006638-appb-I000218
또는
Figure PCTKR2011006638-appb-I000219
이다.]
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 및 당뇨합병증병(족부궤양증 또는 신부전증)의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 알콜성, 비알콜성 및 바이러스성 지방간 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 파킨슨병, 정신분열병, 조울증과 같은 중추신경계 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염과 기존 LXR 활성물질(agonists)을 복합제제로 하는 것을 특징으로 하는 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염과 기존 LXR 활성물질(agonists)을 복합제제로 하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 Nurr1 활성용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 LXR 억제용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 및 당뇨합병증(족부궤양증 또는 신부전증)의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 알콜성, 비알콜성 및 바이러스성 지방간 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만의 예방 및 개선용 기능성 식품, 음료 및 화장품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 파킨슨병, 정신분열병, 조울증과 같은 중추신경계 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염과 기존 LXR 활성물질(agonists)을 포함하는 하는 것을 특징으로 하는 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염과 기존 LXR 활성물질(agonists)을 포함하는 하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 및 당뇨합병증(족부궤양증 또는 신부전증)의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍과 같은 심혈관계 질환의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 알콜성, 비알콜성 및 바이러스성 지방간 질환의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 파킨슨병, 정신분열병, 조울증과 같은 중추신경계 질환의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 Nurr1 활성화를 통한 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물을 제공한다. 상기 질환은 당뇨병, 당뇨합병증(족부궤양증 또는 신부전증), 심혈관계 질환(고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 동맥경화성 중풍), 지방간 질환(알콜성, 비알콜성 또는 바이러스성 지방간), 비만 및 중추신경계 질환(파킨슨병, 정신분열증 또는 조울증)을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 LXR 활성억제를 통한 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물을 제공한다. 상기 질환은 당뇨병, 당뇨합병증(족부궤양증 또는 신부전증), 심혈관계 질환(고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 동맥경화성 중풍), 지방간 질환(알콜성, 비알콜성 또는 바이러스성 지방간), 비만 및 중추신경계 질환(파킨슨병, 정신분열증 또는 조울증)을 포함한다.
본 발명에서 말하는 LXR 활성물질(agonists)을 예시하면 아래와 같다, 하지만, 본 발명은 이하 예시된 물질에만 국한되지 않으며, 모든 LXR 활성물질에 적용된다[기존 LXR 활성물질: WO2010/054229, WO2010/039529, WO2010/023317, WO2009/150109, WO2009/040289, WO2009/024550, WO2009/021868, WO2008/119657, WO2008/073825, WO2007/092065, WO2007/081335, WO2007/050425, WO2007/050271, WO2007/047991, WO2007/002563, WO2007/002559, WO2006/109633, WO2006/073367, WO2006/073366, WO2006/073365, WO2006/073364, WO2006/073363, WO2006/066779, WO2006/046593, WO2006/037480, WO2006/017384, WO2006/003923, WO2005/121093, WO2005/113499, WO2005/077124, WO2005/077122, WO2005/058834, WO2005/023782, WO2005/023247, WO2005/023196, WO2005/023188, WO2005/016277 WO2005/005417, WO2005/005416, WO2004/076418, WO2004/072041, WO2004/026816, WO2004/024162, WO2004/024161, WO2004/011448, WO2004/009091, WO2003/106435, WO2003/099775, WO2003/099769, WO2003/090869, WO2003/090746, WO2003/090732, WO2003/082802, WO2003/082205, WO2003/082192, WO2003/060078, WO2003/059884, WO2003/059874, WO2003/053352, WO2003/045382, WO2003/031408, WO2002/062302, WO2002/024632, WO2001/060818, WO2001/003705, WO2000/066611, WO2000/054759, WO1997/028137, EP1398032, 등].
상기 LXR 활성물질(agonist)은 N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-(트라이플루오로메틸)에틸]페닐]-벤젠설폰아마이드(T0901317) 또는 3-[3-[[[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸](2,2-다이페닐에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트산(GW3965)인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 치료학적 효과를 달성하는데 사용되는 화학식 Ⅰ의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 양은 물론 특정 화합물, 투여 방법, 치료할 대상, 및 치료할 질환에 따라 달라지나, 통상적인 의약의 투여량에 의존하나, 보다 바람직하게는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효투입량은 1 내지 100 ㎎/㎏(몸무게)/1일 범위 내에서 투여된다. 그리고, 1일 유효투입량 범위 내에서 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 나누어 투입한다. 또한, 제형에 따라 경구투여 또는 국소 투여용 모두 가능하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 경구투여 경우 기존의 모든 다양한 형태로 제조가능하며 예를 들어 정제, 분말제, 건조시럽, 씹을 수 있는 정제, 과립제, 츄잉정, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 드링크제, 설하정 등의 여러 가지 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 정제는 유효량으로 생체이용성이 있는 임의의 형태 또는 방식, 즉, 경구경로로 환자에게 투여될 수 있으며, 치료 또는 예방하려는 질병 상태의 특성, 질병의 단계, 및 그 밖의 관련 사정에 따라 적합한 투여 형태 또는 방식을 용이하게 선택할 수 있으며, 본 발명에 따른 조성물이 정제인 경우 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 Nurr1 활성이 우수하여 혈당조절과 유지, 인슐린 비의존성 당뇨병 치료 및 이에 따른 합병증 발병을 예방할 수 있다. 또한 당대사와 관련된 호르몬의 조절을 통해 인슐린 민감도를 향상시키고, 췌장의 기능을 보호함으로써 공복혈당 조절 및 당뇨 합병증(족부궤양증 및 신부전전증)의 발병을 예방할 수 있어, 당뇨병 및 당뇨 합병증(족부궤양증 및 신부전전증) 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 지방세포의 분화를 억제하는 효과가 우수하여 비만 개선, 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 간에서 지방산 생성을 억제하며, 간에 축적된 지방산을 태우고 열로 방출하는 베타 산화를 증진시켜 간에서의 지방 축척을 현격히 감소시켜 알콜성, 비알콜성 또는 바이러스성 지방간 질환의 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 저밀도콜레스테롤(LDL) 감소시키고, 대식세포와 내피세포 유래 염증 사이토카인과 신호기작 단백질 및 간에서의 지방 생합성 효소의 발현 억제시킬 수 있기 때문에 단독으로 또는 현재까지 개발된 기존 LXR 활성물질(agonists)과 복합제제 형태로 고지혈증, 동맥경화증 등과 같은 심혈관계 질환의 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
또한 Nurr1의 활성화시키는 본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 단독으로 파킨슨병, 조울증, 정신분열증과 같은 뇌질환의 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 기존 LXR 활성물질(agonists)과 복합제제로 알츠하이머병의 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
도 1은 CMDD-X의 화학구조식을 나타낸 그림이며,
도 2은 화합물 CMDD-X의 Nurr1에 대한 활성을 나타낸 그래프이며,
도 3은 화합물 CMDD-X의 선택성을 나타내 결과이며,
도 4는 당뇨 db/db 마우스의 공복시 혈당(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이며,
도 5는 당뇨 db/db 마우스의 혈장 인슐린의 농도(CMDD-X 투여군)를 나타낸 그래프이며,
도 6은 당뇨 db/db 마우스의 혈장 내 아디포넥틴 농도(CMDD-X 투여군)를 나타낸 그래프이며,
도 7는 당뇨 db/db 마우스의 혈장 내 아디포넥틴 중합체 농도(CMDD-X 투여군)를 나타낸 그래프이며,
도 8는 당뇨 db/db 마우스의 내당능(CMDD-X 투여군)을 측정한 그래프이며,
도 9은 당뇨 db/db 마우스의 인슐린 저항성(CMDD-X 투여군)을 측정한 그래프이며,
도 10은 고지방 섭취 마우스의 내당능(CMDD-X 투여군)을 측정한 그래프이며,
도 11은 고지방 섭취 마우스의 인슐린 저항성(CMDD-X 투여군)을 측정한 그래프이며,
도 12은 체내 축적된 포도당을 분해하여 지방합성을 촉진하는 유전자의 발현(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이며,
도 13은 체내 축적된 포도당을 분해하여 새로이 생성된 지방을 분해하여 열로 방출함으로써 당뇨를 치료하는데 관여하는 유전자의 발현(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이며,
도 14는 당뇨 질환모델에서 당뇨합병증인 신부전증의 바이오마커인 혈중 요소질소량(BUN)(CMDD-X 투여군)을 측정한 그래프이며,
도 15는 지방간 질환모델에서 투여물질에 의한 간기능 개선 효능(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이고,
도 16은 투여물질의 저밀도콜레스테롤(LDL) 강하 효능(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이고,
도 17은 지방간 질환모델에서 지방합성 관련 유전자의 발현 변화(CMDD-X 투여군)를 나타낸 그래프이며,
도 18은 지방간 질환모델에서 지방을 분해하여 열로 방출함으로써 간기능을 개선시키는데 필요한 유전자의 발현(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이며,
도 19는 지방간 질환모델에서 염증 반응을 억제하여 간기능을 개선(CMDD-X 투여군)시키는데 필요한 유전자의 발현을 나타낸 그래프이며,
도 20은 활성화된 대식세포에서 발현하는 사이토카인 유전자(TNF-α)의 증감(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이며,
도 21은 활성화된 대식세포에서 발현하는 사이토카인 유전자(IL-6)의 증감(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이며,
도 22는 활성화된 대식세포에서 발현하는 사이토카인(IL-6)의 농도(CMDD-X 투여군)를 나타낸 그래프이며,
도 23은 활성화된 대식세포에서 발현하는 nitric oxide의 농도(CMDD-X 투여군)를 나타낸 그래프이며,
도 24는 활성화된 대식세포에서 발현하는 inducible nitric oxide synthase의 증감(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이며,
도 25는 활성화된 내피세포에서 발현하는 사이토카인 유전자(MCP-1)의 증감(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이며,
도 26은 활성화된 내피세포에서 발현하는 세포간부착분자 유전자(VCAM-1)의 증감(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이며,
도 27은 활성화된 내피세포에서 발현하는 세포간부착분자 단백질(VCAM-1)의 증감(CMDD-X 투여군)을 나타낸 western blotting 결과이며,
도 28은 파킨슨병을 유도한 마우스에 상기 화합물을 투여 후, 마우스의 운동능력의 개선(CMDD-X 투여군)을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상 이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염과 이들 물질의 당뇨병, 당뇨병에 의한 신부전증 및 족부궤양증, 비만, 지방간, 고지혈증, 동맥경화증 및 및 동맥경화성 중풍 등과 같은 심혈관계 질환, 파킨슨병 및 알츠하이머병 등과 같은 뇌질환 예방 및 치료제로서의 용도를 밝히는 것이다.
상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상 이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염과 이들 물질의 당뇨병, 당뇨병에 의한 신부전증 및 족부궤양증, 비만, 지방간, 고지혈증, 동맥경화증 및 및 동맥경화성 중풍 등과 같은 심혈관계 질환, 파킨슨병 및 알츠하이머병 등과 같은 뇌질환 예방 및 개선에 도움이 되는 기능성 식품 및 음료의 유효성분으로서의 용도를 밝히는 것이다.
상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상 이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염과 이들 물질의 비만 예방 및 개선에 도움이 되는 화장품 유효성분으로서의 용도를 밝히는 것이다.
상기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상 이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염과 이들 물질의 당뇨병, 당뇨병에 의한 신부전증 및 족부궤양증, 비만, 지방간, 고지혈증, 동맥경화증 및 및 동맥경화성 중풍 등과 같은 심혈관계 질환, 파킨슨병 및 알츠하이머병 등과 같은 뇌질환 예방 및 개선에 도움이 되는 기능성 사료의 유효성분으로서의 용도를 밝히는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 II의 신규한 세스터터핀 화합물을 제공한다.
실시예 1 : 화합물 1의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000220
포바키탈 A(10mg, 0.025mmol, Rho et. al., Organic Letters, 2009, 11, 5590-5593)을 디클로로메탄에 용해시키고 p-TsCl(5.4mg, 1.2eq)과 트라이에틸아민(0.01mmol)을 넣고 5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액과 물(40ml)로 반응을 종결하였다. 유기용매 층을 물로 두 번 씻고 Na2SO4를 이용하여 건조한 다음 증발 농축기를 이용하여 농축하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 화합물 1을 얻었다. MS m/z 554 [M+H]+
실시예 2. 화합물 2의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000221
화합물 1(10mg, 0.018mmol)을 DMF(dimethylformamide, 5ml)에 용해시키고 NaN3(11.7mg, 10mmol)을 넣고 질소 조건, 70℃에서 8시간 동안 반응하였다. 반응액을 냉각한 후 얼음물을 넣고 물로 씻은 후 유기용매 층을 분리하였다. Na2SO4로 건조 한 후 감압 증류 하여 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 얻었다. MS m/z 424 [M+H]+
실시예 3. 화합물 3의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000222
화합물 2(10mg, 0.023mmol)를 아세토나이트릴(5ml)에 용해시키고 NaI(0.20mmol)을 넣고 FeCl3(0.032mmol)을 넣었다. 반응액을 20분간 교반 한 후 클로로포름(5ml)을 넣어 반응을 종결한다. Na2SO3수용액과 NaHCO3수용액을 이용하여 씻고, 얻어진 유기용매층을 다시 소금물로 씻었다. 유기용매층을 Na2SO4로 건조하고 감압증류 하여 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 얻었다. MS m/z 398 [M+H]+
실시예 4. 화합물 4의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000223
포바키탈 A(20mg, 0.050mmol)를 디클로로메탄(8ml)에 녹인 후 디클로로메탄(10ml)에 준비된 데스마틴 페리오디난(21.3mg, 0.050mmol)을 넣은 후 교반하였다. 30분 후 균질 반응액에 디클로로메탄(50ml)을 넣고 1.3M NaOH(20ml)와 물(25ml)을 넣었다. 유기용매층을 감압증류하여 잔류물을 얻고 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 화합물 4(15.9mg, 80%)을 얻었다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ1.59(3H,s), 1.67(3H,s), 1.78(3H,s), 1.79(3H,s), 1.87(3H,s), 2.12(6H,m), 2.38(1H,t), 2.71(1H,dd), 3.02(1H,d), 4.56(1H,s), 4.82(1H,t), 5.11(1H,s), 5.27(1H,d), 5.40(1H,s), 6.53(1H,s), 6.67(1H,d), 9.52(1H,s). MS m/z 397 [M+H]+
실시예 5. 화합물 5의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000224
80% NaClO2(45.3mg, 20eq)와 NaH2PO4ㆍ2H2O(52mg, 15eq.)을 물(5ml)에 준비하고 0℃에서 삼차부틸알콜(10ml)에 녹인 화합물 4(10mg, 0.025mmol)과 2-메틸부트-2-인(10ml)을 넣었다. 다이옥산(5ml)을 추가하여 혼합물을 실온에서 8.5시간동안 교반하였다. 물(45ml)로 희석한 후 목적 생성물을 클로로포름(2*30ml)으로 추출하여 소금물(60ml)과 물(40ml)로 씻고 Na2SO4로 건조하였다. 감압증류하고 남은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 부정형의 화합물 5(9.5mg, 91% 수율)를 얻었다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ1.63(3H,s), 1.69(3H,s), 1.79(3H,s), 1.83(3H,s), 1.92(3H,s), 2.03-2.16(6H,m), 2.36(1H,t), 2.71(1H,dd), 2.99(1H,d), 4.50(1H,s), 4.76(1H,t), 5.12(1H,s), 5.24(1H,d), 5.35(1H,s), 6.39(1H,s), 6.73(1H,d). MS m/z 413 [M+H]+
실시예 6. 화합물 6의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000225
화합물 5(10mg, 0.024mmol)를 무수 다이클로로메탄(5ml)에 녹인 후 옥사일클로라이드(1.0ml)을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 과량의 옥사일 클로라이드를 감압증류하여 제거한 후 디클로로메탄(2ml)에 준비한 산염화물과 혼합하고 피페리딘(2mg, 0.024mmol)을 넣었다. 1시간 동안 교반한 후 물과 혼합하고 유기용매층을 분리 한 후 물(25ml)로 씻었다. Na2SO4로 건조하고 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6을 얻었다(1.9mg, 92%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ1.56-1.68(12H, s) 1.76(6H, s) 1.88(3H, s) 2.04-2.13(6H, m) 2.54(2H, d) 3.92(1H, m), 3.51(4H, bs) 4.66(1H, s) 4.77(1H, s) 5.10(1H,s) 5.23(1H, d) 5.36(1H, s), 5.63(1H,s) 6.65(1H, s). MS m/z 480 [M+H]+
실시예 7. 화합물 7의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000226
포바키탈 A(10mg, 0.025mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 녹이고, 디클로로메탄(5ml)에 준비된 DAST(diethylaminosulfur trifluoride, Et2NSF3) (6.06mg, 1.5eq)을 -78℃에서 천천히 혼입하였다. 반응액의 온도를 실온으로 올리고 물과 혼합하였다. 유기용매층을 물로 씻은 후 Na2SO4를 이용하여 건조하고 감압증류하여 얻어진 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 7.8mg의 화합물 7을 얻었다(78%). 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ1.61(3H,s), 1.70(3H,s), 1.77(3H,s), 1.78(3H,s), 1.85(3H,s), 2.08-2.16(6H,m), 2.512.68(3H,m), 4.61(1H,d), 4.71-4.83(2H,m), 4.92(1H,m), 5.10(1H,d), 5.27(1H,d), 5.35(1H,s), 5.73(1H,d), 6.67(1H,d). MS m/z 401 [M+H]+
실시예 8. 화합물 8의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000227
포바키탈 A(20mg, 0.050mmol)을 무수 DMF(10ml)에 준비하였다. 무수 K2CO3(6.93mg, 2eq)을 넣어주고 혼합액을 40℃에서 30분간 반응하였다. 프로파길 브로마이드(3-bromopropyne, 12mg, 2eq)를 혼합액에 천천히 넣어주고 TLC에서 반응의 진행을 확인하며 6시간동안 더 진행하였다. 물(50ml)로 반응을 종결하고 에틸아세테이트(3*50ml)로 추출하였다. 유기용매층을 물(50ml*2)로 씻은 후 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압증류하고 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8 15.2mg(70%) 얻었다. MS m/z 437 [M+H]+
실시예 9. 화합물 9의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000228
화합물 8(10mg, 0.022mmol)과 페닐아자이드(2.7mg, 0.022mol)을 DMF(5ml)에 녹인 후 65℃에서 교반하면서 1M 소듐 아스코베이트(0.2ml, 0.11mmol)과 1M CuSO4(0.1ml, 10mol%)을 순차적으로 넣었다. 반응용액은 65℃에서 24시간동안 교반하였으며, 차가운 물을 천천히 넣어주어 반응을 종결하였다. 물이 들어가면서 생긴 침전물을 거르고 물로 씻은 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z 556 [M+H]+
실시예 10. 화합물 10의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000229
화합물 2(10mg, 0.023mmol)를 페닐 아세틸렌(2.4mg, 0.023mmol)과 함께 DMF(5m)에 준비하고 65℃에서 교반하면서 1M 소듐 아스코베이트(0.2ml, 0.11mmol)과 1M CuSO4(0.1ml, 10mol%)을 순서대로 넣었다. 반응액을 65℃에서 24시간동안 교반하였으며, 차가운 물을 천천히 넣으므로 반응을 종결하였다. 물이 들어가면서 생긴 침전물을 거르고 물로 씻은 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z 526 [M+H]+
실시예 11. 화합물 11의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000230
포바키탈 A(8mg, 0.017mmol)을 메탄올(4ml)에 혼합하고 K2CO3(3.6mg, 0.026mmol)을 넣어 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 물(50ml)과 에틸아세테이트(3*50ml)을 이용하여 층분리하였다. 유기용매층을 Na2SO4를 이용하여 건조하고 감압증류하여 남은 잔여물을 컬럼 크로마토그레피 하여 화합물 11를 얻었다 MS m/z 415 [M+H]+
실시예 12. 화합물 12의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000231
포바키탈 A(10mg, 0.024mmol)를 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 디클로로메탄(6ml)에 녹인 m-CPBA(10.2mg, 2.4eq)을 0℃에서 천천히 섞었다. 실온에서 3시간동안 교반한 후 NaHCO3 포화 수용액을 넣고 30분을 더 교반하였다. 반응 혼합물은 디클로로메탄 추출하였으며, 유기 용매 층은 물로 씻고 건조한 후 감압 증류 하였다. 잔류물은 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며, 화합물 12 7.7mg(70%)얻었다. MS m/z 431 [M+H]+
실시예 13. 화합물 13의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000232
무수 디클로로메탄(5ml)에 잘게 부순 분자체(100mg)를 섞은 후 -20℃로 냉각하였다. (-)-Diethyl-tartrate (1.5mg, 0.2eq)와 Ti(OiPr)4(2.1mg, 0.2eq)를 넣은 후 30분간 교반하였다. 포바키탈 A(15mg, 0.037mmol)을 넣고 추가적으로 30분 동안 교반하였다. TBHP(tert-butyl hydroperoxide) (4mg, 1.2eq)을 넣고 3시간 동안 교반한 후 TLC로 반응의 진행을 확인하였다. 0℃에서 물(10ml)을 이용하여 반응을 종결하고 0℃에서 1시간동안 더 교반하였다. 30% NaOH 수용액(2ml)과 NaCl(2ml)수용액을 혼합하고 30분간 교반한 후 셀라이트층을 이용하여 필터하였다. 셀라이트층을 디클로로메탄을 이용하여 씻었으며, 유기용매를 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 13을 얻었다. MS m/z 415 [M+H]+
실시예 14. 화합물 14의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000233
화합물 11(10mg, 0.024mmol)을 THF(5ml)에 녹인 후 다이아이소프로필아민(1.2mmol)을 섞고 4시간 동안 교반하였다. 반응액의 온도를 0℃로 낮추고 물(20ml)로 반응을 종결하였다. 유기용매층을 분리하고 무수 Na2SO4를 이용하여 건조하였으며, 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14를 얻었다. MS m/z 516 [M+H]+
실시예 15. 화합물 15의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000234
포바키탈 A(10mg, 0.025mmol)과 이미다졸(3.4mg, 0.05mmol)을 DMF(10ml)에 녹인 후 삼차 부틸다이페닐실릴클로라이드(8.2ml, 0.03mmol)을 0℃에서 더한 후 6시간동안 교반하였다. 반응이 마무리된 후 물과 에틸아세테이트(2*15ml)를 이용하여 층분리하였으며, 유기용매층은 Na2SO4를 이용하여 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15을 얻었다. MS m/z 637 [M+H]+
실시예 16. 화합물 16의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000235
화합물 13(10mg, 0.015mmol)을 디클로로메탄(1ml)에 녹이고 -78℃에서 DIBAL-H((i-Bu2AlH)2, 40ul, 1.5M in toluene)을 더하고 30분간 교반하였다. 에탄올(10ul)을 이용하여 반응을 종결시키고 물(10ml)과 NaF(20mg)을 넣어주었다. 유기용매층을 분리하여 건조하였으며, 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16을 얻었다. MS m/z 639 [M+H]+
실시예 17. 화합물 17의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000236
화합물 17은 화합물 16(10mg, 0.016mmol)을 시작물질로 하여, 화합물 8을 합성한 방법을 이용하여 얻었다. MS m/z 663 [M+H]+
실시예 18. 화합물 18의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000237
화합물 18은 화합물 17(10mg, 0.015mmol)을 시작물질로 하여, 화합물 9을 합성한 방법을 이용하여 얻었다. MS m/z 796 [M+H]+
실시예 19. 화합물 19의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000238
무수 THF(10ml)에 녹여 준비한 화합물 18(10mg, 0.013mmol)에 TBAF(tetra-n-butylammonium fluoride, (CH3CH2CH2CH2)4N+F-) (4mg, 0.015 mmol)을 넣었으며, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응액은 암모늄클로라이드 포화수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 층분리를 수행하였으며, 얻어진 유기용매층을 Na2SO4를 이용하여 건조하였다. 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19을 얻었다. MS m/z 558 [M+H]+
실시예 20. 화합물 20의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000239
화합물 20은 화합물 15(10mg, 0.016mmol)을 시작물질로 하여, 화합물 1을 합성한 방법을 이용하여 얻었다. MS m/z 793 [M+H]+
실시예 21. 화합물 21의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000240
화합물 21은 화합물 20(10mg, 0.013mmol)을 시작물질로 하여, 화합물 2을 합성한 방법을 이용하여 얻었다. MS m/z 664 [M+H]+
실시예 22. 화합물 22의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000241
화합물 22은 화합물 21(10mg, 0.015mmol)을 시작물질로 하여, 화합물 10을 합성한 방법을 이용하여 얻었다. MS m/z 766 [M+H]+
실시예 23. 화합물 23의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000242
23번 물질은 22번 물질(10mg, 0.013mmol)을 시작물질로 하여, 19번 물질을 합성한 방법을 이용하여 얻었다. MS m/z 528 [M+H]+
실시예 24. 화합물 24의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000243
화합물 4(10mg, 0.025mmol)을 피리딘(5ml)에 녹인 후 에틸시아노아세테이트(5.7mg, 2eq)와 작은 양의 피페리딘을 넣었다. 반응액은 8시간동안 교반하였으며 TLC를 이용하여 반응의 진행을 확인하였다. 물과 디클로로메탄을 이용하여 반응을 종결하고 층분리를 진행하였다. 유기용매층을 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24을 얻었다. MS m/z 492 [M+H]+
실시예 25. 화합물 25의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000244
화합물 4(10mg, 0.025mmol)과 o-페닐렌다이아민(2.3mg, 0.025mmol)을 물/아세토나이트릴 1:1 혼합액(3ml)에 녹인 후 클라이직(20mg)을 넣고 실온에서 충분히 교반하였다. 디클로로메탄을 이용하여 추출한 후 물로 씻고 Na2SO4로 건조하여 감압증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25을 얻었다. MS m/z 485 [M+H]+
실시예 26. 화합물 26의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000245
화합물 26은 화합물 4(10mg, 0.025mmol)을 시작물질로 하여, 화합물 25을 합성한 방법을 이용하여 9.4mg을 얻었다(69%). MS m/z 543 [M+H]+
실시예 27. 화합물 27의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000246
화합물 26(10mg, 0.018mmol)과 NaOH(1.5mg, 0.036mmol)을 메탄올에 녹인 후 50℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 물과 염산을 이용하여 중화하고 에틸아세테이트(25ml)를 이용하여 층분리를 진행하였으며, 무수 Na2SO4를 이용하여 건조 한 후 감압증류하여 얻어진 잔류물은 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며, 화합물 27을 얻었다(6.16mg, 65%). MS m/z 529 [M+H]+
실시예 28. 화합물 28의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000247
화합물 4(10mg, 0.025mmol)을 에탄올과 물(7:3) 용액(3ml)에 녹인 후 NH2OH.HCl(3.45mg, 2eq)과 NaHCO3(4.2mg, 2eq)을 넣은 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액에 얼음물(30ml)을 부은 후 에틸아세테이트(2*25ml)를 이용하여 층분리하였다. 얻어진 유기용매층은 무수 Na2SO4를 이용하여 건조하고 감압증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28을 얻었다(8.83mg, 86%). MS m/z 412 [M+H]+
실시예 29. 화합물 29의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000248
NaOH(0.7mg, 0.03mmol)를 다이에틸에테르(5ml)에 넣고 질소 조건을 만들었다. 다이에틸에테르(2ml)에 녹인 트리에틸포스포노아세테이트(6.7mg, 0.03mmol)을 넣고 20분 동안 교반한 후 0℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 화합물 4(10mg, 0.025mmol)을 에테르(20ml)에 녹여서 상기 반응액에 천천히 더했으며, 4시간 동안 교반을 하였다. 물(20ml)과 염산(5ml), 에테르(4*20ml)을 넣었으며, 얻어진 유기용매층을 MgSO4를 이용하여 건조하고 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 29(9.1mg, 78%)을 얻었다. MS m/z 467 [M+H]+
실시예 30. 화합물 30의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000249
화합물 30은 화합물 29(10mg, 0.021mmol)을 시작물질로 하여, 화합물 27을 합성한 방법을 이용하여 6.9mg을 얻었다(74%). MS m/z 439 [M+H]+
실시예 31. 화합물 31의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000250
화합물 31은 화합물 30(10mg, 0.022mmol)을 시작물질로 하여, 화합물 6을 합성한 방법을 이용하여 얻었다. MS m/z 506 [M+H]+
실시예 32. 화합물 32 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000251
화합물 28(10mg, 0.024mmol)과 N-클로로석신이마이드(3mg, 0.024mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(3ml)에 녹인 후 5분 동안 실온에서 교반하였다. 30분 동안 더 교반한 후 물(20ml)과 디클로로메탄(2*20ml)을 이용하여 층분리하였으며, 유기용매층은 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압증류하여 얻어진 잔류물은 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 화합물 32을 얻었다. MS m/z 446 [M+H]+
실시예 33. 화합물 33의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000252
화합물 28(10mg, 0.024mmol)과 N-클로로석신이마이드(3mg, 0.024mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(3ml)에 녹인 후 5분 동안 실온에서 교반하였다. 화합물 32이 생성됨이 TLC에서 확인 된 후 페닐아세틸린(10mg, 0.1mmol)과 트라이에틸아민(0.028mmo)을 반응액에 넣었다. 30분 동안 더 교반한 후 물(20ml)과 디클로로메탄(2*20ml)을 이용하여 층분리하였으며, 유기용매층은 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압증류하여 얻어진 잔류물은 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였으며, 화합물 33을 얻었다. MS m/z 512 [M+H]+
실시예 34. 화합물 34의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000253
포바키탈 아세테이트(10mg, 0.02mmol)을 10% Pd/C(5mg)을 이용하여 수소 조건에서 메탄올(4ml) 용매를 이용하여 10시간 동안 반응하여 얻었다. 셀라이트를 이용하여 필터하고 메탄올을 이용하여 씻어 나온 유기용매층을 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34 9mg(91%)을 얻었다. MS m/z 451 [M+H]+
실시예 35. 화합물 35의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000254
하이드로젠퍼옥사이드(4.6ul, 0.068mmol)과 포바키탈 아세테이트(10mg, 0.02mmol)을 메탄올(10ml), 6N 소듐퍼옥사이드(7.5ul, 0.045mmol)와 0℃에서 6시간 동안 반응하였다. 디클로로메탄과 물을 이용하여 층분리하였으며, 유기용매층을 Na2SO4를 이용하여 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 하여 화합물 35을 얻었다(8mg, 87%). 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.27(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.98-1.86(m, 8H), 2.08-2.88(m, 5H), 2.54-2.69(m, 2H), 3.48(s, 1H), 4.09(br s, 2H), 4.75(br s, 2H), 5.11(br s, 1H), 5.26(s, 1H), 5.29(br s, 1H), 5.58(br s, 1H). MS m/z 415 [M+H]+
실시예 36. 화합물 36의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000255
NaBH4(1mg, 0.033mmol)을 메탄올(6ml)에 녹인 화합물 35(7mg, 0.016mmol)에 0℃에서 섞었다. 반응액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 감압증류하고 남은 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고 감압증류하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 36(6mg, 92%)을 얻었다. MS m/z 417 [M+H]+
실시예 37. 화합물 37의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000256
화합물 36(5mg, 0.012mmol)과 TPP(12mg, 0.048mmol), N-클로로석신이마이드(6mg, 0.48mmol)을 톨루엔 용매에 섞고 80℃에서 6시간동안 반응하였다. 반응이 완료된 후 용매를 감압증류하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 37(5mg, 93%)을 얻었다. MS m/z 453 [M+H]+
실시예 38. 화합물 38의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000257
포바키탈 아세테이트(10mg, 0.02mmol)를 THF 용매에 벤젠티올(9.3ul, 0.09mmol)과 트라이에틸아민(0.05ml)과 함께 넣고 10시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후 반응액은 물(20ml)과 에틸아세테이트를 이용하여 층분리하였다. 유기용매층은 건조 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며 화합물 38을 얻었다. MS m/z 551 [M+H]+
실시예 39. 화합물 39의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000258
DIABL(0.5ml)을 -78℃에서 무수 THF에 녹인 포바키탈 아세테이트(30mg, 0.06mmol)에 넣었다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 넣고 에틸아세테이트(2*20ml)을 이용하여 층분리하였다. 얻어진 유기용매층을 소듐설페이트로 건조하고 감압증류하여 얻은 잔류물을 이용하여 다음 반응을 진행하였다. 얻어진 잔류물(17mg)을 무수 다이클로로메탄(10ml)과 트라이에틸아민(0.2ml)을 0℃에서 천천히 섞었다. 메실 클로라이드를 같이 1시간동안 상온에서 반응시킨 후 다이클로로메탄과 물을 이용하여 층분리한 후 유기용매층을 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정재하여 18mg의 결과물을 얻었다. 이 결과물(10mg)을 Cs2CO3(100mg, 0.3mmol)과 함께 DMF에서 N-다이메틸아미노프로필아민(81mg, 0.78mmol)과 70℃에서 4시간 동안 반응하였다. 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 39을 얻었다. MS m/z 541 [M+H]+
실시예 40. 화합물 40의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000259
화합물 37(7mg, 0.014mmol)과 Cs2CO3(50mg)을 DMF(5ml)에 혼합한 후 페닐피페라진(100mg, 0.61mmol)과 함께 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거하고 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제한 후 화합물 40을 얻었다. MS m/z 542 [M+H]+
실시예 41. 화합물 41의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000260
NaBH4(1mg, 0.033mmol)를 세륨클로라이드헵타하이드레이트(12mg, 0.033mmol)와 포바키탈 아세테이트(10mg, 0.02mmol)의 메탄올(6ml) 혼합물에 천천히 넣었다. 반응액을 4시간동안 상온에서 교반한 후 용매를 감압증류하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물을 이용하여 층 분리하고 유기용매층을 Na2SO4를 이용하여 건조한 후 바로 다음 단계로 넘어갔다. 디클로로메탄에 용해한 후 85% 테트라플르오로보릭 산 다이에틸에테르 복합체와 페닐피페라진을 -60°C에서 천천히 가하면서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 디클로로메탄을 이용하여 층분리하고 감압증류한 후 유기용매층을 실리카 컬럼 크로마토그레피를 이용하여 분리 정제하여 화합물 41을 얻었다. MS m/z 587 [M+H]+
실시예 42. 화합물 42의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000261
화합물 41(3mg, 0.005mmol)을 메탄올(2ml)에 녹인 후 K2CO3(1mg)을 넣었다. 반응액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하고 감압증류하여 잔류물을 얻었다. 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 화합물 42을 얻었다. MS m/z 545 [M+H]+
실시예 43. 화합물 43의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000262
포바키탈 아세테이트(10mg, 0.02mmol)를 무수 THF에 녹인 후
Figure PCTKR2011006638-appb-I000263
(1ml)을 -30℃에서 넣어 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 수용액과 에틸아세테이트(2*20ml)를 이용하여 층분리하였으며, 분리된 유기용매층을 무수 Na2SO4를 이용하여 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 화합물 43(8mg, 82%)을 얻었다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ1.52(s, 3H), 1.56-1.86(m, 9H), 2.08-2.88(m, 8H), 2.54-2.69(m, 2H), 4.3(br s, 2H), 4.75-4.83(m, 2H), 5.11-5.21(m, 3H), 5.24-5.27(m, 2H), 5.64-5.72(m, 3H), 5.82-5.95(m, 2H). MS m/z 427 [M+H]+
실시예 44. 화합물 44의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000264
트라이메틸암모니움(37ul, 0.07mmol, 2M solution)을 디클로로메탄(6ml)에 섞고 0℃로 냉각하였다. 벤젠티올(79ul, 0.077mmol)을 천천히 섞고 혼합액을 20분 동안 교반하였다. -78℃에서 화합물 4(10mg, 0.02mmol)을 천천히 더하고 15분간 교반하였다. THF(4ml)를 터하고 5분 동안 교반한 후 아세트알데히드(43ul, 0.077mmol)을 천천히 더하였다. 20분 동안 추가적으로 교반한 후 물(5ml)과 디클로로메탄(5ml)을 더하여 층분리하였다. 유기용매층을 1N HCl(5ml)로 씻고 추가적으로 에틸아세테이트(2*5ml)를 이용하여 수용성층을 추출하였다. 유기 용매층을 모두 합쳐 물(10ml)과 소금물(10ml)로 씻고 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압증류 하여 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 44를 얻었다. MS m/z 459 [M+H]+
실시예 45. 화합물 45의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000265
포바키탈 A(20mg, 0.05mmol)를 출발물질로 시작하여, 시클로핵산 용매에서 아세트산을 황산을 촉매로 하여 반응하여 자유 알콜을 아세틸기로 바꾸었다. 얻어진 결과물을 시작으로 화합물 12을 합성한 방법을 이용하여 화합물 45(19mg, 95%)을 얻었다. MS m/z 443 [M+H]+
실시예 46. 화합물 46의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000266
0℃에서 트리에틸아민(1ml)과 화합물 45(15mg, 0.037mmol)을 무수 디클로로메탄(10ml)에 녹인 후 메탄설포닐 클로라이드(8.6ul, 0.11mmol)을 가하여 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액은 물(20ml)과 디클로로메탄(50ml)을 이용하여 층분리를 하였으며, 유기용매층은 물과 소금물로 씻고 Na2SO4를 이용하여 건조하였다. 감압증류한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하였으며 화합물 46(20mg, 94%)을 얻었다. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ1.56(s, 3H) 1.62(s, 3H) 1.69(s, 3H) 1.73(s, 3H), 1.78(s, 3H), 1.90(s, 3H), 1.98-2.05(m, 11H), 2.46(brd, 1H), 4.44(brs, 2H), 4.55-4.70(d, 2H), 4.76-4.80(m, 1H), 5.07-5.11(m, 1H), 5.25(s, 1H), 5.29(s, 1H), 5.68(brs, 1H), 5.69(brs, 1H). MS m/z 521 [M+H]+
실시예 47. 화합물 47의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000267
화합물 46(15mg, 0.026mmol)을 THF(10ml)에 녹인 후 0℃로 온도를 낮추었다 히스타민(59mg, 0.53mmol)을 더하고 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50ml)과 물(3*10ml)을 이용하여 층분리하고 Na2SO4를 이용하여 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 47을 얻었다. MS m/z 536 [M+H]+
실시예 48. 화합물 48의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000268
포바키탈 A(5mg, 0.01mmol)와 트리에틸아민(1ml)을 디클로로메탄에 녹인 후 2-클로로-2,2-다이페닐아세틸클로라이드(100mg, 0.37mmol)을 넣은 후 10시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 디클로로메탄과 물을 이용하여 층분리하였고, 유기용매층을 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 48을 얻었다. MS m/z 627 [M+H]+
실시예 49. 화합물 49의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000269
0℃에서 포바키탈 A(10mg, 0.025mmol)과 트리에틸아민(1ml)을 무수 디클로로메탄(10ml)에 섞은 후 2-카보메톡시-3-티오펜설포닐클로라이드(100mg, 0.41mmol)을 가하여 상온에서 12시간동안 교반하였다. 물(20ml)과 디클로로메탄(50ml)을 이용하여 층분리하였고, 유기용매층을 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 49(13mg, 89%)을 얻었다. MS m/z 603 [M+H]+
실시예 50. 화합물 50의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000270
화합물 49(10mg, 0.016mmol)과 다이옥산(10ml)에 녹아있는 리튬하이드록사이드(1N, 10ul)을 섞은 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 2N 염산수용액을 이용하여 산화 시킨 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 50을 얻었다. MS m/z 589 [M+H]+
실시예 51. 화합물 51의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000271
-20℃에서 포바키탈 A(10mg, 0.025mmol)과 트리에틸아민(1ml)을 무수 디클로로메탄(10ml)에 섞은 후 무수 트리플릭(0.015ml, 0.088mmol)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20ml)으로 희석하고 냉각한 1N 염산 수용액과 NaHCO3, 소금물, 물을 이용하여 씻었다. 유기용매층을 분리한 후 Na2SO4로 건조하고 감압증류하여 얻은 잔류물을 DIPEA(1ml)와 THF(10ml)에 섞고 0℃에서 티오모르포린(200mg)을 가하였다. 4시간동안 교반한 후 에틸아세테이트(100ml)과 물(3*10ml)을 이용하여 층분리하였고 유기용매층을 Na2SO4를 이용하여 건조하고 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 51(8mg, 71%)을 얻었다. MS m/z 484 [M+H]+
실시예 52. 화합물 52의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000272
0℃에서 포바키탈 A(20mg, 0.050mmol)를 트라이에틸아민(1ml)과 함께 무수 디클로로메탄(10ml)에 넣고 다이페닐아세틸클로라이드(100mg, 0.43mmol)와 반응하여 10시간동안 교반하였다. 물(20ml)과 디클로로메탄(30ml)을 이용하여 층분리한 후 소금물, 물로 씻고 Na2SO4를 이용하여 건조한 후 감압증류하고 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 52을 얻었다. MS m/z 593 [M+H]+
실시예 53. 화합물 53의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000273
NaBH4(1mg, 0.033mmol)을 포바키탈 A(10mg, 0.025mmol)와 메탄올(20ml)에 0℃에서 섞었다. 반응액을 4시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류하고 남은 잔류물을 디클로로메탄(3*20ml)으로 추출하고 Na2SO4로 건조하여 감압증류하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 53을 얻었다. MS m/z 403 [M+H]+
실시예 54. 화합물 54의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000274
0℃에서 포바키탈 A(12mg, 0.03mmol)과 카본 테트라브로마이드(20mg, 0.36mmol)을 피리딘(0.5ml)과 함께 무수 디클로로메탄(5ml)에서 트리에틸포스페이트(12ul, 0.075mmol)을 섞고 9시간동안 상온에서 반응하였다. 반응액을 10% HCl과 포화 NaHCO3수용액을 이용하여 씻고 물과 디클로로메탄을 이용하여 층분리하여 유기용매층을 Na2SO4를 이용하여 건조하였다. 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 화합물 54을 얻었다(10mg, 63%) MS m/z 534 [M+H]+
실시예 55. 화합물 55의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000275
화합물 54(9mg, 0.016mmol)을 2,4,6-콜리딘(25ul)와 브로모트리메틸실란(25ul, 0.16mmol)와 함께 무수 디클로로메탄(3ml)에 0℃에서 반응하였다 15시간동안 상온에서 반응한 후 용매를 제거하고 잔류물을 2N NaOH(0.8ml)과 상온에서 4시간 반응하였다. 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 화합물 55을 얻었다(7mg, 74%). MS m/z 555 [M+H]+
실시예 56. 화합물 56의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000276
0℃에서 포바키탈 A(20mg, 0.05mmol)와 THF SO3 pyridine 복합체(20mg, 0.13mmol)을 천천히 섞었다. 1시간동안 상온에서 교반한 후 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정재하여 화합물 56을 얻었다. MS m/z 517 [M+H]+
실시예 57. 화합물 57의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000277
0℃에서 포바키탈 A(15mg, 0.037mmol)과 트리에틸아민(1ml)을 무수 디클로로메탄(10ml)에 섞은 후 메탄설포닐클로라이드(8.6ul, 0.11mmol)을 가하여 상온에서 1시간동안 교반하였다. 물(20ml)과 디클로로메탄(20ml)을 이용하여 층분리하였고, 유기용매층을 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 57을 얻었다. MS m/z 477 [M+H]+
실시예 58. 화합물 58의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000278
포바키탈 A(10mg, 0.025mmol)과 Hg(OAC)3을 넣고 THF(5ml)와 물(1ml)의 혼합용매에서 2시간동안 반응하였다. THF를 감압증류하여 제거하고 물(5ml)을 넣은 후 NaOH(20mg), NaBH4(10mg)을 넣은 후 30분동안 반응하였다. 물(10ml)과 디클로로메탄(20ml)을 이용하여 층분리하고 유기용매층을 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 58을 얻었다. MS m/z 417 [M+H]+
실시예 59. 화합물 59의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000279
포바키탈 A(15mg, 0.038mmol)과 2-티오펜카보닐클로라이드(5.50mg. 1eq), DIEA(N,N-diisopropylethylamine) (0.01mmol)을 디클로로메테인에 혼합하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액에 얼음물(30ml)을 붓고 에틸아세테이드(2*25ml)를 이용하여 반응을 종결하였다. 유기용매층을 모은 후 무수 소듐 설페이트를 이용하여 건조하고 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그레피로 정재하여 화합물 59(16.5mg, 86%)을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.60(3H, s) 1.68(3H, s) 1.76(3H, s) 1.78(3H, s) 1.84(3H, s) 2.07-2.20(6H, m) 2.56-2.74(3H, t) 4.64(1H, s), 4.70-4.88(3H, t) 5.10(1H, s) 5.26(1H, d) 5.36(1H, s), 5.77(1H, s) 6.66(1H, s) 7.12(1H, m) 7.57(1H, d) 7.81(1H, s). MS m/z 509 [M+H]+
실시예 60. 화합물 60의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000280
NaH(0.72mg, 1.2eq)과 포바키탈 A(10mg, 0.025mmol), 2,2-다이플르오로밴질브로마이드(5.2mg, 1eq)을 THF(5ml)에 넣고 0℃에서 4시간동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트(3*25ml)을 이용하여 반응을 종료하고, 얻어진 유기용매 층을 소듐 설페이트를 이용하여 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그레피를 이용하여 분리하여 화합물 60(11.1mg, 85%)을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.60(3H, s) 1.68(3H, s) 1.74(3H, s) 1.76(3H, s) 1.82(3H, s) 2.04-2.12(6H, m) 2.47-2.63(2H, t) 3.92-4.10(2H, m), 4.55(2H, s) 4.76(3H, t) 5.09(1H, s) 5.26(1H, d) 5.32(1H, s), 5.66(1H, s) 6.64(1H, s) 6.88(2H, m) 7.22(1H, m). MS m/z 525 [M+H]+
실시예 61. 화합물 61의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000281
화합물 61은 화합물 60의 합성방법과 동일한 방법을 사용하되 2,2-다이플르오로밴질브로마이드 대신 2,3,5,6-테트라플르오로메틸-4-트라이플르오로메테인-벤질브로마이드를 사용하여 91%의 수율로 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.61(3H,s) 1.68(3H, s) 1.75(3H, s) 1.76(3H, s) 1.82(3H, s) 2.08-2.11(6H, m) 2.51-2.76(3H, m) 4.47(2H, s) 4.53-4.64(3H, m), 4.80(1H, s) 5.10(1H, s) 5.27(1H, d) 5.35(1H, s), 5.78(1H, s) 6.68(1H, d). MS m/z 629 [M+H]+
실시예 62. 화합물 62의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000282
화합물 5(10mg, 0.025mmol)를 에탄올과 물의 7:3 혼합액(3ml)에 녹인 후 NH2OHHCl(3.9mg, 2.2eq)과 NaOH(4.0mg, 4eq)을 넣고 상온에서 2시간동안 반응하였다. 반응액을 얼음물(30ml)에 넣고 에틸아세테이트(2*25ml)을 이용하여 층분리를 실시하였다. 유기용매층을 모으고 NaSO4를 이용하여 건조하였다. 유기용매를 감압증류하여 얻은 잔유물을 컬럼 크로마토그레피 하여 화합물 62를 얻었다. MS m/z 427 [M+H]+
실시예 63. 화합물 63의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000283
포바키탈 아세테이트(10mg, 0.022mmol)를 에탄올과 물의 7:3 혼합액(3ml)에 녹인 후 NH2OHHCl(1.5mg, 1eq)과 NaOH(1.8mg, 2eq)을 넣고 상온에서 2시간동안 반응하였다. 반응액을 얼음물(30ml)에 넣고 에틸아세테이트(2*25ml)을 이용하여 층분리를 실시하였다. 유기용매층을 모으고 Na2SO4를 이용하여 건조하였다. 유기용매를 감압증류하여 얻은 잔유물을 컬럼 크로마토그레피 하여 화합물 63를 얻었다. MS m/z 414 [M+H]+
실시예 64. 화합물 64의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000284
포바키탈 아세테이트(10mg, 0.022mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(5ml)에 넣고 m-CPBA(meta-chloroperoxybenzoic acid) (3.9mg, 1eq)을 CH2Cl2(6ml)에 녹여 천천히 혼합하였다. 상온에서 3시간동안 반응한 후 NaHCO3 포화 수용액을 가하여 30분간 교반하였다. CH2Cl2를 이용하여 층분리하고 유기용매층을 건조하였다. 감압증류하여 남은 잔여물을 컬럼 크로마토그레피로 분리하여 화합물 64를 얻었다 MS m/z 457 [M+H]+
실시예 65. 화합물 65의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000285
화합물 38(6mg)을 메탄올(2ml)에 용해시키고 K2CO3(1mg)를 섞고 1시간동안 교반하였다. 반응액을 필터하고 농축하여 실리카 컬럼 크로마토그래피 하여 화합물 65를 얻었다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.27(d, 3H), 1.50(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.65(s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.98-2.05(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.61(dd, 1H), 2.94(br ddd, 1H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.78-3.81(m, 1H), 4.34(br s, 2H), 4.71-4.81(m, 1H), 5.03-5.12(m, 1H), 5.27(d, 1H), 5.52(s, 1H), 5.70(br s, 1H) 7.22-7.31(m, 5H). MS m/z 509 [M+H]+
실시예 66. 화합물 66의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000286
소듐하이드라이드(0.7mg, 1.2eq)을 포바키탈 A(10mg, 0.025mmol)와 티아졸 유도체(
Figure PCTKR2011006638-appb-I000287
) (7.72mg, 1eq)의 THF(5ml) 혼합액에 0℃에서 추가하고 상온에서 4시간동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트(3*20ml)을 이용하여 층분리하고 유기용매층을 분리하여 무수 Na2SO4를 이용하여 건조하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 남은 잔유물을 크로마토그래피하여 화합물 66을 얻었다. MS m/z 672 [M+H]+
실시예 67. 화합물 67의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000288
포바키탈 아세테이트(20mg, 0.045mmol)을 THF(4ml)에 녹이고 질소조건에서 -78℃로 온도를 낮추어 L-셀렉트라이드(1.0M in THF, 0.07ml)를 혼합하였다. 반응액을 -78℃에서 30분간 교반한 후 상온으로 온도를 올렸다. 반응액에 10% NaOH수용액을 넣은 후 유기용매층을 분리하였다. 수용액층을 에틸아세테이트(3ml*5)으로 층분리하고 분리한 유기용매층을 모아 무수 Na2SO4을 이용하여 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그레피하여 화합물 67을 얻었다. MS m/z 401 [M+H]+
실시예 68. 화합물 68의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000289
구리 시아나이드(50mg, 0.56mmol)를 다이에틸 에테르(10ml)에 녹인 후 -10°C에서 MeLi(1.6M in diethyl ether, 23mg, 1.12 mol)을 섞고 1시간 동안 교반하였다. 화합물 43(15mg, 0.033mmol)을 추가하고 3시간동안 교반하였다. 포화 암모늄 크로라이드 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 층분리한 후 유기용매층을 건조하여 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 68을 얻었다. MS m/z 415 [M+H]+
실시예 69. 화합물 69의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000290
화합물 37(6mg, 0.012mmol)과 Cs2CO3(50mg)을 DMF(5ml)에 혼합한 후 페닐피페라진(1ml, 12.19mmol)과 함께 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거하고 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제한 후 화합물 69(3mg, 65%)을 얻었다. MS m/z 452 [M+H]+
실시예 70. 화합물 70의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000291
화합물 37(6mg, 0.012mmol)과 Cs2CO3(50mg)을 아이소프로필아민(5ml, 12.19mmol)에 혼합한 가열하며 6시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거하고 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제한 후 화합물 70을 얻었다. MS m/z 440 [M+H]+
실시예 71. 화합물 71의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000292
0℃에서 포바키탈(20mg, 0.05mmol)과 α-D-글루코피로노실브로마이드 테트라벤조에이트(82mg, 0.125mmol)과 분자체(0.5g)을 다이클로로메탄에 섞은 후 실버 트리플렛(10mg, 0.03mmol)을 천천히 섞었다. 8시간동안 상온에서 교반한 후 필터에 거르고 물로 씻은 후 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카 컬럼크로마토그래피하여 화합물 71을 얻었다. MS m/z 561 [M+H]+
실시예 72. 화합물 72의 합성
Figure PCTKR2011006638-appb-I000293
실온에서 포바키탈(10mg, 0.025mmol)과 DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) (6.18mg, 0.030mmol)과 N-boc proline(0.62mg, 0.025mmol)을 다이클로로메테인(5ml)에 촉매역할을 하는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 넣고 에스터 구조가 완료될 때까지 교반하였다. N,N-디시클로핵실 우래아는 세척하고 남은 물질은 물(3*30ml)과 5% 아세틱에시드(3*30ml)을 이용하여 세척하고 다시 물(3*30ml)을 이용하여 세척한 후 무수 NaSO4를 이용하여 건조하였다. 용매를 제거하고 감압증류하여 남은 잔류물을 컬럼크로마토그래피하여 화합물 72를 얻었다. MS m/z 596 [M+H]+
하기 화합물(화합물 73-81)은 Phorbas 해면으로부터 하기의 과정을 거쳐 분리 정제하였다. 해면을 동결건조한 후, 건조중량 500g을 메탄올과 CH2Cl2 1:1 혼합용액으로 추출하였다. 추출액은 물과 CH2Cl2를 이용하여 층 분리하였다. 유기 용매층을 90% 메탄올 수용액과 n-hexane을 이용하여 층 분리하였다. 90% 메탄올 수용액 층을 역상 실리카 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분획하였다. 이하 실시예의 구체적인 분리 조건을 아래 표와 같다.
표 1
화합물 번호 칼럼 1, r.t(min) 칼럼 2, r.t(min)
73 33 55 (45% MeCN in H2O)
74 12.5 49 (45% MeCN in H2O)
75 33 56 (48% MeCN in H2O)
76 44
77 25.5
78 66
79 44 53 (48% MeCN in H2O)
80 28 44 (43% MeCN in H2O)
81 28 47 (43% MeCN in H2O)
칼럼: HPLC 칼럼 1 [Luna C18 AXIA, 250x21 mm, 분리 용매 조건 [50% MeCN 수용액, flow rate 8ml/min], HPLC칼럼 2. [Shiseido C18 MGII, 10×250 mm] 용출 속도 [2ml/min]
실시예 73. 화합물 73
Figure PCTKR2011006638-appb-I000294
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.29(s, 6H), 1.75(s, 3H), 1.76(s, 3H) 1.81(s, 3H), 1.87(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.57(s, 1H), 2.59(s, 1H), 2.77(s, 1H), 4.06(s, 2H), 4.49(m, 1H), 4.75(s, 1H), 5.27(d, 1H), 5.29(s, 1H), 5.54(s, 1H), 5.61(d, 1H), 5.66(d, 1H), 6.70(m, 1H); MS m/z 431 [M+H]+
실시예 74. 화합물 74
Figure PCTKR2011006638-appb-I000295
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.14(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.40(d, 1H), 1.76(s, 3H), 1.78(m, 1H), 1.81(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.87(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.59(m, 1H), 3.27(m, 1H), 4.07(s, 2H), 4.51(m, 1H), 4.77(m, 1H), 5.28(d, 1H), 5.30(s, 1H), 5.55(s, 1H), 6.71(m, 1H); MS m/z 433 [M+H]+
실시예 75. 화합물 75
Figure PCTKR2011006638-appb-I000296
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.11(s, 1H), 1.18(s, 1H), 1.29(s, 1H), 1.44(m, 1H), 1.51(s, 1H), 1.67(s, 1H), 1.69(s, 1H), 1.76(s, 1H), 1.81(s, 1H), 1.83(m, 1H), 2.01(s, 1H), 2.02(s, 1H), 2.44(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.61(s, 1H), 2.63(s, 1H), 4.00(s, 1H), 4.08(m, 2H), 4.49(m, 1H), 5.24(s, 1H), 5.51(s, 1H), 6.66(m, 1H); MS m/z 415 [M+H]+
실시예 76. 화합물 76
Figure PCTKR2011006638-appb-I000297
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.07(s, 3H), 1.08(s, 3H) 1.76(s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.86(m, 1H), 2.01(m, 1H), 2.03(s, 1H), 2.04(m, 1H), 2.28(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.60(s, 1H), 2.67(m, 2H), 4.05(s, 1H), 4.08(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.74(m, 1H), 5.24(m, 1H), 5.30(s, 1H), 5.54(s, 1H), 6.71(m, 1H); MS m/z 415 [M+H]+
실시예 77. 화합물 77
Figure PCTKR2011006638-appb-I000298
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.27(s, 6H), 1.75(s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.86(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.75(d, 1H), 4.06(br, 2H), 4.49(m, 1H), 4.75(m, 1H), 5.27(d, 1H), 5.29(s, 1H), 5.53(s, 1H), 5.60(m, 1H), 5.66(m, 1H), 6.09(m, 1H); MS m/z 415 [M+H]+
실시예 78. 화합물 78
Figure PCTKR2011006638-appb-I000299
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.27(s, 6H), 1.75(s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.86(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.75(d, 1H), 4.49(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.75(m, 1H), 5.27(d, 1H), 5.29(s, 1H), 5.59(s, 1H), 5.60(m, 1H), 5.66(m, 1H), 6.09(m, 1H); MS m/z 457 [M+H]+
실시예 79. 화합물 79
Figure PCTKR2011006638-appb-I000300
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.76(s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.86(m, 1H), 2.01(m, 1H), 2.03(s, 1H), 2.04(m, 1H), 2.34(t, 2H), 2.44(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.60(s, 1H), 2.90(s, 2H), 4.05(s, 2H), 4.08(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.74(m, 1H), 5.24(m, 1H), 5.30(s, 1H), 5.54(s, 1H), 5.86(d, 1H), 6.09(s, 1H), 6.71(m, 1H); MS m/z 413 [M+H]+
실시예 80. 화합물 80
Figure PCTKR2011006638-appb-I000301
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.65(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.79(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.86(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.11(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.58(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.06(br, 2H), 4.49(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.92(s, 1H), 5.27(d, 1H), 5.29(s, 1H), 5.53(s, 1H), 6.09(m, 1H); MS m/z 415 [M+H]+
실시예 81. 화합물 81
Figure PCTKR2011006638-appb-I000302
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.65(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.79(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.86(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.11(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.58(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.06(br, 2H), 4.49(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.92(s, 1H), 5.27(d, 1H), 5.29(s, 1H), 5.53(s, 1H), 6.09(m, 1H); MS m/z 415 [M+H]+
실시예 82: 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 핵수용체(NURR1)에 대한 활성 효능 검증 및 선택성 측정
트랜스펙션 검색에는 동물세포주 CV-1을 이용하였다. 세포는 5% 이산화탄소가 포함된 37℃ 세포 배양기에서 DMEM 배지에 배양되었다. 배지에는 10% 우태아혈청(FBS), 100 U/ml의 페니실린 그리고 100 μg/ml의 스트렙토마이신이 포함되었다. 실험 첫날 CV-1 세포를 96 웰(well) 플레이트(plate)에 5,000 cells/well로 접종하였다. 둘째 날 접종된 세포에 GAL-mNurr1을 발현하는 플라스미드(plasmid), 루시퍼라제 유전자를 발현하는 플라스미드 그리고 베타-갈락토시다제(β-galactosidase)를 발현하는 플라스미드를 트랜스펙션 시약인 Superfect(QIAGEN)를 이용해 트랜스펙션하였다. 16시간 후, 디메틸설폭시드(DMSO)에 녹아있는 화학식 I 화합물들을 트랜스펙션된 세포에 농도별로 처리하였다. 음성대조군으로서는 디메틸설폭시드를 최종농도 1%가 되도록 처리하였다. 24시간 동안 배양한 후 세포용해시약(lysis buffer)을 이용하여 세포를 용해하였고, 루미노미터(luminometer)에서 루시페린(luciferin)을 첨가하여 루시퍼라제(luciferase) 활성을 측정하였다. 베타-갈락토시다제(β-galactosidase) 활성은 ONPG 시약을 첨가한 후, 엘라이자 리더(ELISA reader)에서 측정되었다. 측정된 루시퍼라제 수치를 베타-갈락토시다제 활성수치로 보정하였다. 이 실험 결과 CMDD-X(도 1)는 Nurr1에 대해 EC50 값이 70 nM를 나타내었다(도 2). 화합물 1은 28 nM, 화합물 4는 7 nM, 화합물 7은 32 nM, 화합물 8은 25 nM의 EC50 값을 나타내었다. 상기 화학식 I의 나머지 화합물들도 CMDD-X와 유사한 활성 값을 나타내었다. 또한 다양한 핵수용체(RXR, PPAR, PXR, CAR, ER, LRH-1, GR, NGFI-B, ERR, Rev-erb, GCNF, TR, HNF4, COUP, EAR, VDR, AR, DAX-1, TLX, VDR)에 대한 선택성을 측정하기 위하여 동일한 방법으로 각종 핵수용체에 대한 활성을 측정하였다. CMDD-X는 다른 핵수용체에 대해서는 전혀 활성을 보이지 않아 우수한 선택성을 나타내었다(도 3). 그 외의 화학식 I 화합물들도 다른 핵수용체에 활성을 보이지 않아 우수한 선택성을 나타내었다. 따라서 상기 화학식 I 화합물은 Nurr1에 선택적인 화합물임을 입증하였다.
실시예 83: 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 핵수용체(LXR)에 대한 활성 효능 검증 및 선택성 측정
트랜스펫션 검색에는 동물세포주 CV-1을 이용하였다. 세포는 5% 이산화탄소가 포함된 37℃ 세포 배양기에서 DMEM 배지에 배양되었다. 배지에는 10% 우태아혈청(FBS), 100 U/ml의 페니실린 그리고 100 μg/ml의 스트렙토마이신이 포함되었다. 실험 첫날 CV-1 세포를 96 웰(well) 플레이트(plate)에 5,000 cells/well로 접종하였다. 둘째 날 접종된 세포에 GAL-hLXRα 또는 GAL-hLXRβ를 발현하는 플라스미드(plasmid), 루시퍼라제 유전자를 발현하는 플라스미드 그리고 베타-갈락토시다제를 발현하는 플라스미드를 트랜스펙션 시약인 Superfect(QIAGEN)를 이용해 트랜스펙션하였다. 16시간 후, 디메틸설폭시드(DMSO)에 녹아있는 화학식 I 화합물을 트랜스펙션된 세포에 농도별로 처리하였다(이 때 LXR 활성물질(agonist)인 T0901517의 최종 농도는 500 nM로 하였다). 음성대조군으로서는 디메틸설폭시드를 최종농도 1%가 되도록 처리하였다. 24시간 동안 배양한 후 세포용해시약(lysis buffer)을 이용하여 세포를 용해하였고, 루미노미터(luminometer)에서 루시페린(luciferin)을 첨가하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 베타-갈락토시다제 활성은 ONPG 시약을 첨가한 후, 엘라이자 리더(ELISA reader)에서 측정되었다. 측정된 루시퍼라제 수치를 베타-갈락토시다제 활성수치로 보정하였다. 이 실험 결과 CMDD-X는 LXR에 대해 20 nM의 IC50 값을 나타내었다. 또한 화합물 1은 21 nM, 화합물 4는 5 nM, 화합물 7은 11 nM, 화합물 8은 85 nM의 IC50 값을 나타내었다. 상기 화학식 I의 나머지 화합물들도 CMDD-X와 유사한 길항활성 값을 나타내었다. 또한 다양한 핵수용체(RXR, PPAR, PXR, CAR, ER, LRH-1, GR, NGFI-B, ERR, Rev-erb, GCNF, TR, HNF4, COUP, EAR, VDR, AR, DAX-1, TLX, VDR)에 대한 선택성을 측정하기 위하여 동일한 방법으로 각종 핵수용체에 대한 길항활성을 측정하였다(각 핵수용체에 대한 활성물질만 교체함). CMDD-X는 다른 핵수용체에 대해서는 전혀 길항활성을 보이지 않아 우수한 선택성을 나타내었다. 그 외의 화학식 I 화합물들도 다른 핵수용체에 길항활성을 보이지 않아 우수한 선택성을 나타내었다. 따라서 상기 화학식 I 화합물은 LXR에 선택적인 길항제 화합물임을 입증하였다.
실시예 84 : 상기 화학식 I 화합물의 항당뇨 효능 검증
본 실시예에서는 본 발명에 따른 상기 화학식 I 화합물(CMDD-X 또는 화합물 7)의 당뇨병 예방 및 치료 효능, 검증을 위해 인슐린 비의존성 당뇨모델 동물인 BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb(db/db) 마우스와 고지방 사료를 먹인 일반 마우스(C57BL/6J)를 이용하였다. CMDD-X를 상기 질환동물 모델에 경구 투여한 후, 투여군과 대조군 사이의 당뇨관련 지표를 측정하여 당뇨병 예방 및 치료제로서의 효능을 검증하였다. 제 2형 당뇨동물모델인 BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb(db/db) (수컷, 7주령)를 구입하여 사용하였다. 1주간 펠릿 형태의 일반식이(lab-chow)를 제공하면서 사육환경에 적응시킨 후, 혈당과 체중이 유사하도록 난괴법(randomized block design)에 의해 실험동물을 18마리씩 2군으로 분류하였다. 또 다른 동물모델인 고지방 사료를 먹인 일반마우스는 C57BL/6J 6주령을 구입하여 2주간 실험실 환경에 적응시킨 후, 고지방 식이 35% fat diet(중량비율, Research Diets. co. Ltd.)를 14주 동안 실시하였다. CMDD-X에 의한 당뇨병 예방 및 치료 효능은 경구 투여하여 관찰하였다. 음성 대조군으로는 약물 전달체인 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스만을 먹인 생쥐가 사용되었으며, db/db 마우스는 4주간 총 28일을, 고지방 사료를 먹인 C57BL/6J 마우스는 마지막 6주간 동안 10 mg/kg/day의 용량으로 약물을 경구 투여하였다. 투여가 끝난 실험동물은 부검 전 15 시간 동안 절식시킨 후, 안와총 정맥채혈을 통해 채취한 혈액을 헤파린으로 처리 후 1,000×g, 4℃에서 15분간 원심분리하여 혈장을 분리하였고, 인슐린(insulin), 아디포넥틴 농도를 측정하기 위해 분석을 수행하기까지 -70℃에 냉장 보관하였다. 췌장조직은 PBS을 포함하는 10% 포름알데하이드 용액에 고정시켰다. 나머지 장기조직은 적출 즉시 액체질소에 급속냉각 시킨 후 -70℃에 보관하여 분석하였다. 대조군과 투여군에 대해 T-검정을 실시하여 유의차가 5% 미만(P<0.05)일 때 통계적 유의성을 가진다고 판단하였다.
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X 또는 화합물 7)의 혈당강하 효능을 측정하기 위해 실험종료 전, 식후와 15시간 공복 후에 db/db 마우스의 꼬리 정맥을 통해 채혈한 후 글루코스 옥시다제 방법을 이용하여 혈당을 측정하였다. 먹이 섭취후 CMDD-X 투여군의 혈당은 대조군에 비해 투여군이 23.6% 낮았으며, 공복시의 혈당은 약 26.3% 감소하였다(도 4) 화합물 7 투여군은 먹이 섭취후와 공복시의 혈당은 각각 27%와 28%를 나타내었다.
CMDD-X(또는 화합물 7)를 4주 경구 투여한 db/db 마우스의 안와정맥에서 얻은 혈장의 인슐린 및 아디포넥틴 농도는 엘리사 키트를 이용하여 측정하였다. 대조군과 CMDD-X 투여군의 혈장인슐린의 농도는 도 5와 같다. CMDD-X 투여군의 인슐린 혈중농도가 대조군 대비 70%로 크게 감소하였다. 화합물 7 투여군의 인슐린 혈중농도 역시 대조군 대비 73%로 크게 감소하였다. CMDD-X 투여군의 당뇨의 개선을 확인할 수 있는 분자지표인 아디포넥틴의 전체 양이 유의미한 증가를 보였다(p<0.05 이하, 도 6). 더욱이 실질적인 생리적 기능을 하는 아디포넥틴 중합체 또한 통계적으로 유의미한 증가를 나타냈다(p<0.01 이하, 도 7). 따라서 CMDD-X 및 화합물 7은 인슐린 조절 및 혈당 강하에 우수한 효능이 있음이 입증되었다.
실험 종료일에 15시간의 절식 후, 포도당 용액을 체중 kg당 1 g씩 복강 내에 투여하고 각각 시간에 따라 db/db 마우스의 꼬리 채혈을 통해 혈액을 수집하였다. CMDD-X 투여군과 대조군의 시간별 혈당을 측정한 결과는 도 8과 같다. 실험 결과 CMDD-X 투여군의 혈당수준은 당 투여 45분을 전후로 상승하였다가 120분에서 유의성 있게 감소하였다. 이에 반해 대조군은 120분에서도 혈당이 포도당 투여 전 수준으로 회복되지 않았다. CMDD-X 투여군의 인슐린 저항성 테스트(3 unit/kg) 결과는 도 9과 같다. 인슐린 투여 후 40분에 걸쳐 대조군에 비해 CMDD-X 투여군의 혈당이 유의적으로 감소하였고, 대조군에 비해 혈당이 매우 효과적으로 감소하는 경향을 보였다. 대조군에 비해 CMDD-X 투여군의 최종 혈당은 57%의 감소를 보였다. 대조군에 비해 화합물 7 투여군의 최종 혈당은 58%의 감소를 보였다.
db/db 마우스와 같은 방법으로 고지방 식이에 의해 당뇨가 유도된 질환동물에서도 실험 종료일에 15시간의 절식 후, 포도당 용액을 체중 kg 당 1 g씩 복강 내에 투여하고 각각 시간에 따라 마우스 꼬리 채혈을 통해 혈액을 수집하였다. CMDD-X 투여군과 대조군의 시간별 혈당 수준을 살펴본 결과는 도 10과 같다. 실험 결과 CMDD-X 투여군의 혈당이 대조군에 비해 보다 빠르게 회복되는 것으로 나타났다. 마찬가지로, CMDD-X 투여군의 인슐린 저항성 테스트(1 unit/kg) 결과는 도 11과 같다. 인슐린 투여 후 40분에 걸쳐 대조군에 비해 투여군의 혈당이 유의적으로 감소하였고, 대조군에 비해 혈당이 빠르게 감소하였다가 빠르게 회복 되는 것을 확인하였다. 화합물 7을 투여한 경우에도 비슷한 효능을 보였다.
작용기전을 규명하기 위하여 유전자 발현분석을 실시하였다. 유전자분석은 micro-array와 Q-RT PCR법을 이용하였다. CMDD-X(또는 화합물 7)를 먹인 생쥐에서는 해당작용(glycolysis) 바이오 마커인 Gyk(1.3배 증가)하였고, 분해된 포도당을 이용하여 지방산을 합성하는 유전자인 LXR, SREBP1c 및 SCD1 유전자의 발현이 크게 증가하였다(도 12). 이렇게 새로이 생성된 지방을 태워 열로 방출하는 유전자인 PPARα와 UCP의 발현이 증가하였다(도 13). 따라서 CMDD-X는 아디포넥틴을 증가시킴으로써 포도당을 분해하여 지방으로 바꾸고, 이를 다시 분해하여 열로 방출함으로써 항당뇨 효능을 보였다. 화합물 7을 먹인 생쥐에서도 같은 작용기전을 나타냈다.
실시예 85: 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 당뇨 합병증인 신부전증에 대한 효능 검증
당뇨 합병증인 신부전증 치료효능을 검증하기 위하여 db/db 질환동물 모델을 사용하였다. 8주령인 db/db 마우스에 4주간 상기 화학식 I 화합물(CMDD-X 또는 화합물 7)을 10 mg/kg/day 용량으로 경구 투여한 후, 신부전증의 치료 마커인 혈중 요소질소량을 측정하였다. CMDD-X 투여군의 결과는 도 14에 나타내었다. 화합물 7은 CMDD-X에 비해 약간 우수한 효능을 보였다. 따라서 상기 화학식 I 화합물은 당뇨 합병증인 신부전증에 대해서도 우수한 효능을 나타내었다.
실시예 86 : 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 지방간 치료 효능 검증
본 실시예에서는 본 발명에 따른 상기 화합물의 지방간 예방 및 치료 효능 검증을 위해 약물에 의한 지방간 발병 모델, 고지방에 의한 지방간 발병 모델, MCD(methione-deficient diet)에 의한 지방간 발병 모델을 이용하였다. 일반식이(chow diet)를 먹인 마우스에 핵수용체 LXR 활성물질(agonist, T0901317)을 동시에 투여하여 지방간을 유도한 다음, 상기 화학식 I 화합물에 의한 지방간 예방 및 치료 효능을 검증하였다. CMDD-X(또는 화합물 7)를 질환동물 모델에 경구 투여한 후, 투여군과 대조군 사이의 지방간관련 지표를 측정하여 지방간 예방 및 치료 효능을 검증하였다. 음성 대조군으로는 약물 전달체인 0.75% 카르복시메틸셀룰로오스만을 먹인 생쥐가 사용되었다. 먼저 일반사료를 먹인 C57BL/6J 마우스에 LXR 활성물질(agonist)[T0901317 (10 mg/kg)]을 5일 동안 하루 1회 경구 투여하여 지방간 발병을 유도하였다. 또한 상기 화학식 I 화합물(CMDD-X 또는 화합물 7, 10 mg/kg)을 LXR 활성물질과 동시에 투여하여 지방간 발병 예방 및 치료 효능을 검증하였다. C57BL/6J 마우스에 35% 고지방 사료를 8주간 먹여 지방간을 유도한 후, 고지방식이와 함께 CMDD-X(또는 화합물 7)를 10 mg/kg/day의 용량으로 6주간 경구 투여하였다. ob/ob 동물모델에 MCD diet을 4주간 실시하면서 지방간을 유도하면서, 상기 화학식 I 화합물(CMDD-X 또는 화합물 7, 10 mg/kg)을 동시에 경구 투여하여 지방간 발병 예방 및 치료 효능을 검증하였다. 분석결과, 약물에 의한 지방간 발병모델, 고지방에 의한 지방간 발병 모델, MCD에 의한 지방간 발병 모델 모두에서 간으로의 지방 흡수를 억제하였다. 뿐만 아니라 간에서 지방산 생합성을 억제하며, 축적된 지방산을 분해하여 열로 방출함으로써 혈중 LDL이 감소하고, 간기능이 크게 개선되었다. 이는 간기능 바이오 마커인 ALT의 감소와 염증 싸이토카인인 MCP-1 및 TNFa의 감소로 나타났다(도 15 내지 도 19). 또한, 화합물 7을 투여한 경우에도 CMDD-X 투여군과 유사한 효과가 나타났다.
실시예 87 : 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 항동맥경화증 효능 검증
본 실시예에서는 본 발명에 따른 상기 화학식 I 화합물(예: CMDD-X, 화합물 7)의 항동맥경화증 효능을 검정하기 위해 LPS에 의해 활성화된 Raw264.7 대식세포와 TNF-α에 의해 활성화된 HUVEC 내피세포를 이용하였다. Raw264.7 대식세포는 5% 이산화탄소가 포함된 37℃ 세포 배양기에서 DMEM 배지에 배양되었다. 배지에는 10% 우태아혈청(FBS), 100 U/ml의 페니실린 그리고 100 μg/ml의 스트렙토마이신이 포함되었다. 화합물 처리 하루 전 raw264.7 세포를 6웰(well) 플레이트(plate)에 50,000 cells/well로 접종 하여 다음날 화합물 CMDD-X을 농도별로 1 시간 전처리 후 100 ng/ml LPS를 24 시간 처리하여 qRT-PCR을 수행하였다. TNF-α와 IL-6는 동맥경화 발병에 관여하는 사이토카인으로 대식세포에서 주로 생성되어 염증반응을 유발하며 백혈구를 유도하여 동맥경화를 진행시킨다. 화합물 CMDD-X의 농도가 증가함에 따라 TNF-α와 IL-6 유전자의 발현이 유의적으로 감소되었다(도 20, 도 21). 그리고, 화합물 CMDD-X 처리한 배지로부터 ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay)실험을 하였다. 앞선 결과와 일치하는, IL-6 분비가 유의적으로 감소하는 결과를 얻었다(도 22). 또한, 화합물 7를 투여한 경우에도 CMDD-X 투여군과 유사한 효과가 나타났다.
상기 실험에서 처리한 raw264.7 대식세포의 배지 내 Nitric oxide(NO)의 농도를 측정했다. NO는 동맥경화가 진행된 손상부위에 존재하는 대식세포나 거품세포에서 생성되는데, 이는 혈액 내에서 산화적 스트레스를 유발하여 oxLDL의 생성을 유발하고, 동맥경화 진행부위의 파열에 관여한다. 또한 기존에 보고된 iNOS 그리고 apoE 결핍 mouse 결과로부터 iNOS가 생성하는 NO는 동맥경화의 발병과 진행에 중요인자로 작용는 것을 알 수 있다(Detmers PA et al., J Immunol. 2000., 3430-3435). NO assay 결과 화합물 CMDD-X의 농도가 증가함에 따라 NO의 발현이 유의적으로 감소되는 결과를 얻었다(도 23). 상기 화합물 CMDD-X에 의해 iNOS의 발현이 조절되는지 확인하기 위해 화합물을 1시간 전처리 후 8시간 동안 100 ng/ml LPS로 활성화된 Raw264.7 대식세포로 부터 western blotting을 수행하였다. 그 결과 LPS에 의해 증가한 iNOS의 발현이 화합물 CMDD-X에 의해 감소하였다(도 24). 또한, 화합물 7를 투여한 경우에도 CMDD-X 투여군과 유사한 효과가 나타났다.
MCP-1 은 동맥경화에 중요하게 관여하는 사이토카인으로 내피세포에서 생성되어 염증부위로의 단핵구 유도를 촉진시켜 동맥경화 초기병변 형성에 기여한다(Gerszten RE et al, NATURE, 1999, 718-723). HUVEC 내피세포는 5% 이산화탄소가 포함된 37℃ 세포 배양기에서 EGM-2 배지에 배양되었다. 화합물 CMDD-X 처리 하루 전 HUVEC 내피세포를 6웰(well) 플레이트(plate)에 30,000 cells/well로 접종 하고, 다음날 화합물 CMDD-X을 농도별로 1 시간 전처리 후, 10 ng/ml TNF-α를 6 시간 처리하여 qRT-PCR을 수행하였다. qRT-PCR 결과, 화합물 CMDD-X의 농도가 증가함에 따라 MCP-1 유전자의 발현이 유의적으로 감소됐다(도 25). 또한, 화합물 7을 투여한 경우에도 CMDD-X 투여군과 유사한 효과가 나타났다.
동맥경화에 또 다른 중요한 인자인 VCAM-1 은 동맥경화 발병 초기에 단핵구의 내피세포로의 부착을 매개하고 병변의 가장자리에 발현하여 병변의 확장에 관여한다(Nakashima Y et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998, 842-851). 상기화합물 CMDD-X이 HUVEC 내피세포에서 세포 간 부착분자 유전자(VCAM-1)의 발현과 단백질의 발현에 미치는 효능을 상기 실험과 같은 방법으로 시료를 얻었으며, qRT-PCR과 Western 실험을 수행하였다. 그 결과 VCAM-1의 발현은 상기 화합물 CMDD-X에 의해서 유의적으로 감소하였고, VCAM-1 단백질 발현 또한 유의적으로 감소하였다(도 26, 도 27).
실시예 88 : 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 파킨슨병 치료효능 검증
본 실시예에서는 신경퇴행성 질환의 하나인 파킨슨병에 있어서, 본 발명에 따른 상기 화학식 I 화합물의 파킨슨병 예방 및 치료 효능 검증을 위해 MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)를 투여한 마우스를 이용하였다. 파킨슨병이 유발된 질환 모델에 상기 화학식 I 화합물(CMDD-X 또는 화합물 7)을 투여한 후, 마우스의 운동능력을 측정하여 파킨슨병의 예방 및 치료 효능을 검증하였다. C57BL/6 마우스(수컷, 12주령)를 사용하였다. 1주간 펠릿 형태의 일반사료를 제공하면서 사육환경에 적응시킨 후, 체중이 유사하도록 5마리씩 3군으로 분류하였다. MPTP를 투여하기 앞서, 상기 화합물 CMDD-X를 5 mg/kg 농도로 비강 투여하였다. 3시간 후, MPTP 배출 억제제인 Probenecid를 250 mg/kg의 농도로 마우스의 복강 내 투여하고, 25 mg/kg의 MPTP를 2시간 후 복강 투여하였다. 1일 1회 투여하여, 총 5일간 투여를 하였고 3일 뒤에 마우스의 운동능력을 로타로드(Rotarod)를 이용하여 측정하였다. 운동능력의 측정은 일정한 속도로 회전하는 막대 위에 올려진 생쥐가 바닥으로 떨어지지 않고 막대위에서 지속하는 시간을 측정하였다. 최대 180초의 시간을 주었고 점진적으로 속도를 높였으며, 동일하게 쉬는 시간을 부여하였다. 실험 결과 상기 화합물 CMDD-X를 처리한 그룹의 운동능력은 정상 마우스와 비슷한 수준으로 회복되었다(도 28). 화합물 7의 경우에도 CMDD-X와 동일한 결과가 나타났다. 따라서, 상기 화합물 CMDD-X와 화합물 7은 파킨슨병 및 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 우수한 효능을 보였다.
실시예 89. 본 발명의 화학식 I 화합물을 유효성분으로 하는 제제 제조
본 발명의 상기 화학식 I 화합물(예: CMDD-X, 화합물 7)은 인간을 포함하는 포유 동물에 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 상기화합물의 이용은 특별한 제제로 한정되지 않고, 경구 투여제, 점적액제, 정제, 분제, 액제 좌약, 외용제, 첩포제, 정맥 주사액, 산제, 과립제, 당의정, 캡슐제, 알약, 현탁제, 액제, 앰플, 주사액 등으로 조제할 수 있으며, 그 이외 어떠한 형상의 의약품에도 응용할 수 있다.
제조예 1: 정제 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적 방법으로 정제를 제조하였다.
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 10 mg
유당 95 mg
히드록시프로필셀룰로오스 3 mg
칼슘 카르복시메칠셀룰로오스 8 mg
스테아린산 마그네슘 0.5 mg
제조예 2: 산제 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적 방법으로 산제를 제조하였다.
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 15 mg
유당 20 mg
전분 15 mg
스테아린산 마그네슘 적량
제조예 3. 캅셀제 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적인 방법으로 경캅셀을 제조하였다.
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 20 mg
유당 30 mg
전분 25 mg
탈크 2 mg
스테아린산 마그네슘 적량
제조예 4. 연질캅셀제 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적인 방법으로 연질캅셀의 내용물을 준비하였다. 1캅셀당 젤라틴 132 mg, 농글리세린 50 mg, 70% 디솔비톨액 6 mg 및 착향제로 에틸바닐린 적량, 코팅기제로 카르나우바납을 사용하여 통상적인 방법으로 연질캅셀을 제조하였다.
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 20 mg
폴리에틸렌글리콜 400 400 mg
농글리세린 50 mg
정제수 35 mg
제조예 5. 현탁제 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적인 방법으로 현탁제를 제조하였다.
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 15 mg
이성화당 10 g
설탕 25 mg
칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 50 mg
레몬향 적량
정제수를 이용하여 총 제조용량을 100 ml로 맞춤.
제조예 6. 주사제 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적인 방법으로 1 앰플당(2 ml) 하기의 성분 함량으로 제조하였다.
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
제2인산나트륨 26 mg
제조예 7. 연고제 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적인 방법으로 연고제(예시 1내지 3)를 제조하였다.
[예시 1]
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 0.5 wt%
백색 페트롤라텀 70 wt%
광유 5 wt%
폴리옥실스테아릴에테르 5 wt%
폴리에틸렌글리콜 (예: PEG 400 또는 USP) 19.2 wt%
부틸하이드록시아니솔 0.3 wt%
[예시 2]
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 0.5 wt%
백색 페트롤라텀 70 wt%
광유 5 wt%
폴리옥실스테아릴에테르 5 wt%
폴리에틸렌글리콜 (예: PEG 400 또는 USP) 19.2 wt%
부틸하이드록시아니솔 0.2 wt%
파라벤(예: 메틸파라벤 또는 프로필파라벤) 0.1 wt%
[예시 3]
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 0.01 내지 2 wt%
백색 페트롤라텀 30 내지 75 wt%
광유 2 내지 10 wt%
폴리옥실스테아릴에테르 0.3 내지 10 wt%
폴리에틸렌글리콜 (예: PEG 400 또는 USP) 2 내지 45 wt%
부틸하이드록시아니솔 0 wt% 또는 0.002 내지 2.5 wt%
파라벤(예: 메틸파라벤 또는 프로필파라벤) 0 wt% 또는 0.01 내지 1.5 wt%
제조예 8. 크림제 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적인 방법으로 외부 국소용 크림제(예시 1내지 2)를 제조하였다.
[예시 1]
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 0.1 wt%
백색 페트롤라텀 40 wt%
광유 11 wt%
폴리옥실스테아릴에테르 8.5 wt%
프로필렌글리콜 18 wt%
부틸하이드록시아니솔 0.02 wt%
정제수 적당량(22.38 wt%)
[예시 2]
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 0.01 내지 3 wt%
백색 페트롤라텀 30 내지 75 wt%
광유 2 내지 10 wt%
폴리옥실스테아릴에테르 0.3 내지 10 wt%
프로필렌글리콜 0.3 내지 45 wt%
부틸하이드록시아니솔 0.002 내지 2.5 wt%
파라벤(예: 메틸파라벤 또는 프로필파라벤) 0.01 내지 3.5 wt%
정제수 적당량(2 내지 30 wt%)
제조예 9. 음료 제조
하기 성분에 정제수를 적량 혼합하여 통상적인 방법으로 총 100 mL이 되도록 음료를 제조하였다.
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 2 mg
구연산 9 g
백당 9 g
포도당 2.8 g
DL-사과산 0.25 g
정제수 적량
제조예 10. 식품 제조
10-1. 조리용 양념 제조
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7)을 0.001~0.2 중량부로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
10-2. 분식 식품 제조
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7)을 0.001~0.2 중량부로 밀가루에 첨가하고, 이를 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
10-3. 유제품(dairy products) 제조
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7)을 0.001~0.2 중량부로 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터, 아이스크림, 분유 및 이유식과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
10-4. 쥬스 제조
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7)을 0.001~0.2 중량부로 토마토, 당근 등의 채소나, 사과, 포도, 오렌지, 파인애플 등의 과일 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 쥬스를 제조하였다.
제조예 11. 동물사료 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적인 방법으로 동물용 사료 1 kg을 제조하였다.
상기 화학식 I 화합물(CMDD-X, 화합물 7) 0.1 g
카제인 200 g
옥수수전분(cornstarch) 400 g
디이에트로즈(dyetrose) 130 g
설탕 100 g
셀룰로오스 50 g
대두유(soybean oil) 70 g
항산화제(예: t-butylhydroquinone) 0.02 g
무기물(예: salt mix) 35 g
비타민(예: vitamin mix) 10 g
L-시스틴(L-cystine) 3 g
콜린바이타트레이트(choline bitartrate) 2 g
본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 Nurr1 활성이 우수하여 혈당조절과 유지, 인슐린 비의존성 당뇨병 치료 및 이에 따른 합병증 발병을 예방할 수 있다. 또한 당대사와 관련된 호르몬의 조절을 통해 인슐린 민감도를 향상시키고, 췌장의 기능을 보호함으로써 공복혈당 조절 및 당뇨 합병증(족부궤양증 및 신부전전증)의 발병을 예방할 수 있어, 당뇨병 및 당뇨 합병증(족부궤양증 및 신부전전증) 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 지방세포의 분화를 억제하는 효과가 우수하여 비만 개선, 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 간에서 지방산 생성을 억제하며, 간에 축적된 지방산을 태우고 열로 방출하는 베타 산화를 증진시켜 간에서의 지방 축척을 현격히 감소시켜 알콜성, 비알콜성 또는 바이러스성 지방간 질환의 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 저밀도콜레스테롤(LDL) 감소시키고, 대식세포와 내피세포 유래 염증 사이토카인과 신호기작 단백질 및 간에서의 지방 생합성 효소의 발현 억제시킬 수 있기 때문에 단독으로 또는 현재까지 개발된 기존 LXR 활성물질(agonists)과 복합제제 형태로 고지혈증, 동맥경화증 등과 같은 심혈관계 질환의 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
또한 Nurr1의 활성화시키는 본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 단독으로 파킨슨병, 조울증, 정신분열증과 같은 뇌질환의 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 세스터터핀 화합물은 기존 LXR 활성물질(agonists)과 복합제제로 알츠하이머병의 개선, 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I으로 표시되는 세스터터핀 화합물.
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000303
    [상기 화학식 I에서,
    W는 C(=A) 또는 CR11R12이고, A는 O, S 또는 NR13이고, R13은 수소, OH, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C4-C20)헤테로아릴이고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, -L-R14, 할로겐, -N3, (C2-C20)헤테로아릴, (C6-C20)아릴, -NR15R16,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000304
    , (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이며, 단 R11 및 R12가 동시에 수소인 경우는 제외되고;
    L은 O, NR13, S, SO2 또는 Se이고;
    R14는 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬카보닐, (C6-C20)아릴, -SO2R17, -(CH2)m-R18, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산, 포도당 또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000305
    이고;
    R17은 (C6-C20)아릴, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산, 포도당 또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000306
    이고;
    R15 및 R16는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, -(CH2)m-R18, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C20)아릴, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산, 포도당 또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000307
    이고;
    R18은 (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, -NR19R20 또는 (C2-C20)헤테로아릴이고;
    X는 단일결합, CR20, O, S 또는 NR20이고;
    R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산 또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000308
    이고;
    R1은 -CH2R21, -COOH, -C(=O)R22, (C2-C20)헤테로아릴,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000309
    또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000310
    이고;
    R21은 -OR26, N3, -NR15R16, 할로겐, CN, NO2, (C2-C20)헤테로아릴,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000311
    , -SR20, -SO2R17, -SeR20, 포도당 또는 아미노산이고;
    R22 내지 R25은 서로 독립적으로 수소, CN, 할로겐, (C1-C8)알킬, OR14,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000312
    또는 -NR15R16이고;
    R26은 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C1-C8)알킬디(C6-C20)아릴아세틸, 할로(C1-C8)알킬디(C6-C20)아릴아세틸, (C1-C8)알킬디(C6-C20)아릴실릴옥시, -(CH2)mR27, -C(O)R27, -S(=O)2R28, -P(=O)(R28)2, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C20)헤테로아릴, 아미노산,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000313
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000314
    또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000315
    이고;
    Y'는 O, S 또는 NR''이고; Z'는 단일결합, NH, O, S 또는 Se이고; R' 및 R''는 각각 독립적으로, 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C4-C20)헤테로아릴이고;
    R27는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로아릴, 5원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000316
    이고;
    R28는 (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C1-C8)알콕시, (C6-C20)아릴옥시, (C2-C20)헤테로아릴, OH 또는 OM이고;
    M은 알칼리 금속이고;
    R4는 수소, (C1-C8)알킬 또는 -L-R29이고; R29는 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 또는 -SO2R17이고;
    R6는 수소, (C1-C8)알킬 또는 OH이고;
    R2, R3, R5, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C2-C20)헤테로아릴이고, 상기 R2와 R3, R5와 R6 및 R7과 R8은 서로 독립적으로 서로 결합되어 이중결합을 형성하거나, 산소(O)로 연결되어 에폭사이드를 형성하거나, 또는 황(S)으로 연결되어 사이이레인(thiirane)을 형성할 수 있고;
    R9는 (C1-C8)알킬, CHO 또는 COOH이고, 상기 R9는 R8과 이중결합을 형성할 수 있고;
    R10는 -(CH2)mR30, CHO, COOH,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000317
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000318
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000319
    또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000320
    이고;
    R30은 수소, 할로겐, OH, -NR15R16, SH 또는 SeH이고;
    R31는 (C1-C8)알킬,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000321
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000322
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000323
    또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000324
    이고;
    R32 내지 R35은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, -OH, -SH, -NR15R16, -O-OH, 아미노산, 포도당 또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000325
    이고;
    Z는 O 또는 S이고;
    m은 1 내지 5의 정수이고;
    상기 R1 및 R21의 헤테로아릴, R2, R3, R5, R7 및 R8의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, R4, R6, R9, R22 내지 R25 및 R31의 알킬, R11 및 R12의 헤테로아릴, 아릴, 알케닐, 알키닐, R13, R15, R16, R19, R20, R' 및 R''의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, R14의 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, R17 및 R32 내지 R35의 아릴, 알킬, R18의 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, R26의 알킬, 아릴, 알킬디아릴실릴옥시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, R27의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, R28의 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, R29의 알킬, 알킬카보닐, 아릴은 각각 (C1-C8)알킬, 할로겐, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, 시아노, 니트로, (C1-C8)알콕시, (C6-C20)아릴옥시, (C1-C8)알킬티오, (C6-C20)아릴티오, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C8)알킬아미노, 모노 또는 디 (C6-C20)아릴아미노, (C1-C8)알킬(C6-C20)아릴아미노, (C1-C8)알킬카보닐, (C6-C20)아릴카보닐, (C1-C8)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴옥시카보닐, (C2-C20)헤테로아릴, 히드록시, 포밀 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있으며,
    상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 하기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 세스터터핀 화합물.
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000326
    [상기 Y는 O 또는 S이고;
    W는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000327
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000328
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000329
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000330
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000331
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000332
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000333
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000334
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000335
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000336
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000337
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000338
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000339
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000340
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000341
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000342
    또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000343
    이고;
    R1은
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000344
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000345
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000346
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000347
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000348
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000349
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000350
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000351
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000352
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000353
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000354
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000355
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000356
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000357
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000358
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000359
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000360
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000361
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000362
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000363
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000364
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000365
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000366
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000367
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000368
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000369
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000370
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000371
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000372
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000373
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000374
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000375
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000376
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000377
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000378
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000379
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000380
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000381
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000382
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000383
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000384
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000385
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000386
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000387
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000388
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000389
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000390
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000391
    또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000392
    이고;
    D는 아미노산이고;
    R4는 H, CH3, OH, SH, SeH, OTs, OMe, OAc, C(CN)2 또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000393
    이고;
    R6는 H 또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000394
    이고;
    R9는 CH3, CH2OH, CHO 또는 COOH이고;
    R10는 CH2CH3, CHO, COOH, CH2Cl, CH2F, CH2NH2, CH2OH, CH2SH, CH2SeH,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000395
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000396
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000397
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000398
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000399
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000400
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000401
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000402
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000403
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000404
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000405
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000406
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000407
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000408
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000409
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000410
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000411
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000412
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000413
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000414
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000415
    ,
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000416
    또는
    Figure PCTKR2011006638-appb-I000417
    이다.]
  3. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 당뇨합병증은 족부궤양증 또는 신부전증인 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍인 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 지방간 질환은 알콜성, 비알콜성 또는 바이러스성 지방간 질환인 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  7. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 LXR 활성물질(agonist)을 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍인 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 LXR 활성물질(agonist)은 N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-(트라이플루오로메틸)에틸]페닐]-벤젠설폰아마이드(T0901317) 또는 3-[3-[[[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸](2,2-다이페닐에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트산(GW3965)인 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  10. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 중추신경계 질환은 파킨슨병, 정신분열증 또는 조울증인 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  12. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 LXR 활성물질(agonist)을 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 LXR 활성물질(agonist)은 N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-(트라이플루오로메틸)에틸]페닐]-벤젠설폰아마이드(T0901317) 또는 3-[3-[[[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸](2,2 -다이페닐에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트산(GW3965)인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  14. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 Nurr1 활성화를 통한 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  15. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 LXR 억제활성을 통한 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  16. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 당뇨합병증은 족부궤양증 또는 신부전증인 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  18. 제 16항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍인 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  19. 제 16항에 있어서,
    상기 지방간 질환은 알콜성, 비알콜성 또는 바이러스성 지방간 질환인 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  20. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염 및 LXR 활성물질(agonist)을 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 동맥경화성 중풍인 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  22. 제 20항에 있어서,
    상기 LXR 활성물질(agonist)은 N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-(트라이플루오로메틸)에틸]페닐]-벤젠설폰아마이드(T0901317) 또는 3-[3-[[[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸](2,2 -다이페닐에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트산(GW3965)인 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  23. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  24. 제 23항에 있어서,
    상기 중추신경계 질환은 파킨슨병, 정신분열증 또는 조울증인 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  25. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염 및 LXR 활성물질(agonist)을 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 LXR 활성물질(agonist)은 N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-(트라이플루오로메틸)에틸]페닐]-벤젠설폰아마이드(T0901317) 또는 3-[3-[[[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸](2,2 -다이페닐에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트산(GW3965)인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  27. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 화장품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만의 예방 및 개선용 기능성 화장품 조성물.
  28. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 Nurr1 활성화를 통한 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  29. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 LXR 억제활성을 통한 질환의 예방 및 개선용 기능성 식품 및 음료 조성물.
  30. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  31. 제 30항에 있어서,
    상기 당뇨합병증은 족부궤양증 또는 신부전증인 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  32. 제 30항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 및 동맥경화성 중풍인 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  33. 제 30항에 있어서,
    상기 지방간 질환은 알콜성, 비알콜성 또는 바이러스성 지방간 질환인 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨합병증병, 심혈관계 질환, 지방간 질환 또는 비만의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  34. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염 및 LXR 활성물질(agonist)을 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  35. 제 34항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 고지혈증, 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 동맥경화성 중풍인 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  36. 제 34항에 있어서,
    상기 LXR 활성물질(agonist)은 N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-(트라이플루오로메틸)에틸]페닐]-벤젠설폰아마이드(T0901317) 또는 3-[3-[[[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸](2,2 -다이페닐에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트산(GW3965)인 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  37. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  38. 제 37항에 있어서,
    상기 중추신경계 질환은 파킨슨병, 정신분열증 또는 조울증인 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  39. 청구항 제1항의 화학식 I의 세스터터핀 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 식품첨가물로 허용 가능한 그의 염 및 LXR 활성물질(agonist)을 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
  40. 제 39항에 있어서,
    상기 LXR 활성물질(agonist)은 N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-(트라이플루오로메틸)에틸]페닐]-벤젠설폰아마이드(T0901317) 또는 3-[3-[[[2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸](2,2 -다이페닐에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트산(GW3965)인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 예방 및 개선용 기능성 사료 조성물.
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