WO2011140936A1 - 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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吕贺军
邓炳初
陈一千
王胜蓝
王�华
张蕾
李军
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上海恒瑞医药有限公司
江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel 5,5-disubstituted-2-iminopyrrolidine derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as a thrombin receptor antagonist the use of. Background technique
  • Thrombotic diseases are currently the leading cause of high rates of cardiovascular disease and high mortality worldwide.
  • Arterial thrombosis can cause a variety of acute symptoms including acute coronary syndrome, ischemic stroke / transient cerebral ischemia and peripheral arterial disease. These symptoms are caused by vascular damage caused by atherosclerotic plaque damage or vascular endothelial cell damage, which in turn induces arterial thromboembolism, resulting in insufficient blood supply. Platelets play a very important role in the formation of arterial thrombosis.
  • thrombin is the most potent platelet activator, and activates platelets and induces aggregation by interacting with members of the PAR family in the G protein-coupled receptor family, thereby realizing blood coagulation and other organisms. Learning role.
  • PARs Proteinase-activated receptors
  • the PARs family is involved in the coagulation under normal physiological conditions, maintaining the stability of the intravascular environment, as well as various physiological processes such as inflammatory reactions under pathological conditions, thrombosis and atherosclerosis, and plays a key role in it.
  • thrombin thrombin
  • This family of receptors uses a unique mechanism to achieve the activation process: thrombin (thrombin) that binds to PARs hydrolyzes the original N-terminus of the extracellular domain of the PARs receptor and forms a new N-terminus, new The formed N-terminus binds to PARs in a "tethered ligand" manner to induce receptor activation, thereby enabling signal transduction.
  • PARs family contains four receptor subtypes including PARI, PAR2, PAR3 and PAR4.
  • PAR2 is removed as a receptor for trypsin and tryptase, and the other three subtypes are activated by binding to thrombin and are therefore considered to be the major thrombin receptors (thrombin re Ce pt 0rS ).
  • PARI is a high-affinity thrombin receptor that is activated at lower concentrations (less than nanomolar) of thrombin conditions.
  • PAR4 is a low-affinity thrombin receptor involved in the activation and delivery of thrombin signals only at higher concentrations of thrombin.
  • PAR3 is also a high-affinity receptor, it usually does not activate the signaling alone, but acts as a co-receptor to synergize with PAR4 to increase PAR4 activity and achieve corresponding biological functions (see Ho-Sam et al). ; Current Pharmaceutical Design, 2003, 9, 2349-2365).
  • PARI is widely expressed in many cells and tissues in human body, including platelets, endothelial cells, vascular or tracheal smooth muscle, inflammatory cells (macrophages, lymphocytes), fibroblasts. , nerve cells, cardiovascular and skeletal muscle cells.
  • PARI can also activate receptor tyrosine kinase activity and affect the corresponding signal cascade through G protein signal cross-linking, thereby regulating cell proliferation and metastasis (see Derian CK, et al; Expert Opin. Investig Drugs , 2003, 12: 209-21). These further herald the potential of PARI as a therapeutic target for a variety of diseases.
  • PARI-targeted antagonists do not affect Thrombin's own normal clotting activity. In special emergency situations, thrombin can still induce platelet activation and aggregation through PAR4 signaling, which is normal. Coagulation. Therefore, antiplatelet drugs developed with the target of inhibiting PARI not only improve the therapeutic effect and specificity, but also reduce the possible side effects, and thus become an ideal drug for treating arterial thrombosis diseases.
  • the present invention has been designed to have a compound represented by the general formula (I), and it has been found that a compound having such a structure exhibits excellent thrombin receptor inhibitory activity. Summary of the invention
  • Ar is selected from aryl or heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents of R a ;
  • Y is selected from -CR 12 - or N atom
  • L is selected from -CR 13 R 14 - or -(CH 2 ) m -;
  • I 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heterocyclic group.
  • R 1 and R 2 or R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form an aryl group, wherein said aryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy Alkyl, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0)pR 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 Substituted by a substituent of R 17 , —C(0)NR 16 R 17 or —S(0)ONR 16 R 17 ;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from cyano, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, hetero
  • the cyclo, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC ( 0) R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S (0) Substituting a substituent of p R 15 , —NR 16 R 17 , —OC(0)NR 16 R 17 , —C(0)NR 16 R 17 or —S(0)ONR 16 R 17 ;
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl group, wherein said cycloalkyl group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, alkyl, alkane Substituted by an oxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group or a substituent of -NR 16 R 17 ;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 15 , -C(0)R 15 or -C(0)NR 16 R 17 wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, alkyl, alkoxy Substituted by a substituent of a cycloalkyl or heterocyclic group; R a may be the same or different and each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a cyano group, a nitro group, a silane group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a cycloalkyl group, a heterocyclic
  • R 12 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, a aryl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0) OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0 R 15 , -S(0) p R 15 -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 or -S(0)ONR 16 R 17 , where The alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of
  • R 13 and R 14 are each independently selected from alkyl or halo, wherein said alkyl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, cyano or nitro;
  • R 15 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further Substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy or alkyl;
  • R 16 and R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the alkoxy group, the cycloalkyl group Or a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero Aryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0 R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0)pR 15 , -NR 18 R 19 , -OC(0)NR 18 R 19
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom are attached form a heterocyclic group containing one or more N, 0 or S (0) p hetero atoms in the heterocyclic group, and wherein any heterocyclyl group Further selected by one or more of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, hydroxyalkyl, -C(0)OR 15 -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15, -S (0) pR 15 , -NR 18 R 19, -OC (0) NR 18 R 19, -C (0) NR 18 R 19 or -S (0) ONR 18 R 19 group substituted with a substituent ;
  • R 18 and R 19 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group; m is selected from 1, 2 or 3;
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • Y is selected from -CR 12 - or N atom
  • L is selected from -CR 13 R 14 - or -(CH 2 ) m -;
  • RR 2 and R 3 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0) p R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 or -S(0)ONR 16 R 17 wherein the alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting
  • R 1 and R 2 or R 2 and R 3 together with the attached carbon form an aryl group, wherein said aryl group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy , alkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , (CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0)pR 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17, -C (0) NR 16 R 17 , or -S (0) ONR 16 R 17 substituents a;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from cyano, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, hetero
  • the cyclo, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC ( 0) R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S (0) Substituting a substituent of p R 15 , —NR 16 R 17 , —OC(0)NR 16 R 17 , —C(0)NR 16 R 17 or —S(0)ONR 16 R 17 ;
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl group, wherein said cycloalkyl group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, alkyl, alkane Substituted by an oxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group or a substituent of -NR 16 R 17 ;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 15 , -C(0)R 15 or -C(0)NR 16 R 17 wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, alkyl, al
  • RR 8 , R 9 , R 1Q and R 11 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a cyano group, a nitro group, a silyl group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a cycloalkyl group, and a heterocyclic ring.
  • R 9 and R 1Q together with the carbon atom to which they are attached form a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further selected from one or more selected from one or more Halogen, hydroxy, cyano, nitro, silyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , - OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0) p R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 or -S(0)ONR 16 R 17 substituted;
  • R 12 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, a aryl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0) OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0 R 15 , -S(0) p R 15 -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 or -S(0)ONR 16 R 17 , where The alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of
  • R 13 and R 14 are each independently selected from alkyl or halo, wherein said alkyl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, cyano or nitro;
  • R 15 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further Substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy or alkyl;
  • R 16 and R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the alkoxy group, the cycloalkyl group Or a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero Aryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0)pR 15 , -NR 18 R 19 , -OC(0)NR 18 R 19
  • R 16 and R 17 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or S(0) p heteroatoms, and the heterocyclic group is Further selected by one or more of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, hydroxyalkyl, -C(0)OR 15 -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15, -S (0) pR 15 , -NR 18 R 19, -OC (0) NR 18 R 19, -C (0) NR 18 R 19 or -S (0) ONR 18 R 19 group substituted with a substituent ;
  • R 18 and R 19 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • Ar is selected from a 5- or 6-membered heteroaryl group, preferably a pyrrolyl group or a pyridyl group.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 and R 5 are selected from alkyl or aryl.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 6 is selected from a hydrogen atom.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 12 is selected from a hydrogen atom or a halogen.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is selected from -(CH 2 ) m -, m is 1.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of the formula (I) is present in the form of a free or pharmaceutically acceptable acid addition salt, said pharmaceutically acceptable Acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, methanesulfonate, sulfate, phosphate, maleate, malate, citrate, acetate or trifluoroacetate, preferably It is a hydrobromide salt and a hydrochloride salt.
  • the present invention relates to a method for synthesizing a compound of the formula (I), which comprises:
  • X is selected from a halogen, preferably a chlorine atom or a bromine atom;
  • L, Y, R ⁇ R 11 are as defined in the compound of the formula.
  • the present invention relates to a compound of the formula (IA) or (IB) which is used as a intermediate for the preparation of a compound of the formula (I)
  • Y is selected from -CR 12 - or N atom
  • RR 2 and R 3 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0) p R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 or -S(0)ONR 16 R 17 wherein the alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting
  • R 1 and R 2 or R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form an aryl group, wherein said aryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy Alkyl, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0) p R 15 -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 Substituted by a substituent of R 17 , —C(0)NR 16 R 17 or —S(0)ONR 16 R 17 ;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from cyano, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, hetero
  • the cyclo, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC ( 0) R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S (0) Substituting a substituent of p R 15 , —NR 16 R 17 , —OC(0)NR 16 R 17 , —C(0)NR 16 R 17 or —S(0)ONR 16 R 17 ;
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl group, wherein said cycloalkyl group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, alkyl, alkane Substituted by an oxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group or a substituent of -NR 16 R 17 ;
  • R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 15 ,
  • alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more halogens Substituted with a substituent of a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group or a heterocyclic group;
  • R 12 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, a aryl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0) OR 15 , -OC(0)R 15 -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0) p R 15 -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 or -S(0)ONR 16 R 17 , wherein the alkoxy group, alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further Or a plurality selected from halogen,
  • R 15 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further Substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy or alkyl;
  • R 16 and R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the alkoxy group, the cycloalkyl group Or a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hetero Aryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0 R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0)pR 15 , -NR 18 R 19 , -OC(0)NR 18 R 19
  • R 16 and R 17 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or S(0) p heteroatoms, and the heterocyclic group is Further selected by one or more of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC ( 0) R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S (0) Substituting a substituent of p R 15 , -NR 18 R 19 , -OC(0)NR 18 R 19 , -C(0)NR 18 R 19 or -S(0)ONR 18 R 19 ;
  • R 18 and R 19 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • p is selected from 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (IA) or (IB) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group.
  • R 6 is selected from a hydrogen atom.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (IA) or (IB) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 12 is selected from a hydrogen atom or a halogen.
  • compound (IA) may also exist in the form of tautomers.
  • the tautomeric form of the compound (IA) may include, but is not limited to, a structure represented by the following formula (IB):
  • Typical compounds of the compounds of formula (IA) or (IB) include, but are not limited to:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (1) or (IB), which comprises:
  • the dimethyl sulfoxide solution of the compound of the formula (III) is heated in the presence of cuprous cyanide and cuprous iodide to obtain a compound of the formula (IA) or (IB);
  • the compound of the formula (IV) is mixed with a format reagent and a titanate under ice bath, and the reaction is stirred at room temperature to obtain a compound of the formula (IA) or (IB);
  • a compound of the formula (V) is reacted with concentrated aqueous ammonia and t-butoxy hydrogen peroxide to give a compound of the formula (IA) or (IB);
  • a tetrahydrofuran solution of the compound of the formula (VI) can be stirred in the presence of water and triphenylphosphine at room temperature to obtain a compound of the formula (IA) or (IB).
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Use of a pharmaceutical composition for the preparation of a calcium ion transport inhibitor.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the preparation of a thrombin receptor antagonist, wherein said thrombin receptor antagonism Agent is
  • the present invention relates to the use of a compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, for the preparation of a platelet aggregation inhibitor.
  • the present invention relates to the use of a compound of the formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, for inhibiting smooth muscle cell proliferation.
  • the present invention relates to the use of a compound of the formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, for the preparation of a medicament for treating a thrombin receptor-related disease, wherein said thrombin Receptor-related diseases are selected from thrombosis, vascular restenosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, cerebral infarction, heart disease, sowing intravascular coagulation syndrome, hypertension, inflammatory disease, rheumatism, asthma, kidney Small ball nephritis, osteoporosis, neurological disease and/or malignancy.
  • thrombin Receptor-related diseases are selected from thrombosis, vascular restenosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, cerebral infarction, heart disease, sowing intravascular coagulation syndrome, hypertension, inflammatory disease, rheumatism, asthma, kidney Small ball nephritis, osteoporosis, neurological disease
  • the present invention relates to a method of inhibiting calcium ion transport comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present invention relates to a method of inhibiting a thrombin receptor comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, wherein said The thrombin receptor is a PARI receptor.
  • the present invention relates to a method of inhibiting platelet aggregation comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present invention relates to a method for inhibiting proliferation of smooth muscle cells, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present invention relates to a method for treating a thrombin receptor-related disease, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same
  • a thrombin receptor-related disease is selected from the group consisting of thrombosis, vascular restenosis, deep venous thrombosis, pulmonary embolism, cerebral infarction, heart disease, sowing intravascular coagulation syndrome, hypertension, inflammation Sexual diseases, rheumatism, asthma, glomerulonephritis, osteoporosis, neurological diseases and/or malignancies.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same as a medicament for inhibiting calcium ion transport.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, wherein the thrombin receptor is a PARI receptor.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same as a medicament for inhibiting platelet aggregation.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same as a medicament for inhibiting proliferation of smooth muscle cells.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same as a treatment
  • a medicament for treating a thrombin receptor-related disease wherein the thrombin receptor-related disease is selected from the group consisting of thrombosis, vascular restenosis, deep venous thrombosis, pulmonary embolism, cerebral infarction, heart disease, sowing Intravascular coagulation syndrome, hypertension, inflammatory disease, rheumatism, asthma, glomerulonephritis, osteoporosis, neurological disease and/or malignancy.
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl 1,1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methyl Butyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 ,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 3-
  • lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Block group, alkoxy group, alkylthio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkoxy group, hetero Cycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carbonyl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -( CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0) p R 15 -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to 10 One carbon atom.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • “Spirocycloalkyl” means a polycyclic group of 5 to 20 members which shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring. . More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan monospirocycloalkyl.
  • fused cycloalkyl refers to 5 to 20 members, each ring in the system sharing an adjacent carbon atom of an all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the number of the constituent rings may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl group, preferably a bicyclic or tricyclic ring, more preferably a 5-membered/5-membered or a 5-membered/6-membered bicycloalkyl group.
  • fused cycloalkyl groups include
  • “Bridge cycloalkyl” means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ -electron system of the yoke. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring. Unrestricted
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carbonyl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0) p R 15 -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 or
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. For example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Block group refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. For example, an ethyl group, a 1-propyl block group, a 2-propyl block group, a 1-, 2- or 3-butyl block group, and the like.
  • the block group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) n ( Wherein n is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the cycloalkyl ring contains from 3 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (called a spiro atom) is shared between monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p The hetero atom (where p is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of common spiro atoms between the rings, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl groups include
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, and each ring in the system shares a pair of adjacent atoms with other rings in the system.
  • Polycyclic heterocyclic group one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S ( 0) p (where p is an integer 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members in which two rings share two atoms which are not directly bonded, and these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation
  • a ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p (where ⁇ is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, and the examples include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclomethoxy, cycloalkylthio ,heterocycloalkylthio,carbonyl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0) p R 15 -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 Or -S
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms),
  • a polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system i.e., a ring having an adjacent pair of carbon atoms
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 6 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered compound such as a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, an N-alkylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is attached:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclomethoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0) p R 15 -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 or - S(0)ONR 16 R 17 .
  • Alkoxy means -O-(indenyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, when substituted, substituted
  • the group is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, blocked, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, -C(0)OR 15 , -OC(0 R 15 -0(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -(CH 2 ) n C(0)OR 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -S(0 ) p R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -C(0)NR 16 R 17 or -S(0)
  • silane means an organosilane in which the hydrogen in the silane (SiH 4 ) is replaced by one or more alkyl, alkenyl, blocked, aryl, heteroaryl, alkoxy, cycloalkyl or heterocyclic groups.
  • an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably Is one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carbonyl, -C ( 0) OR 15 , -OC(0)R 15 ,
  • Non-limiting examples include trimethylsilyl, dimethylethylsilyl, tri-tert-butylsilyl, methyldiethoxysilyl, trimethoxysilyl, phenylsilyl, and the like.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Neitro means -N0 2 .
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted by a hydroxy group.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote administration to an organism, to facilitate absorption of the active ingredient and to exert biological activity.
  • the preparation method of the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises the following steps:
  • a solution of the compound of the formula (I) or a compound of the formula (IB) in tetrahydrofuran is reacted with a compound of the formula (IC) at room temperature to obtain a compound of the formula (I) under triethylamine;
  • a compound of the formula (IV) is reacted with concentrated aqueous ammonia and t-butoxy hydrogen peroxide to give a compound of the formula (IA) or (IB).
  • a tetrahydrofuran solution of the compound of the formula (V) is stirred in the presence of water and triphenylphosphine at room temperature to obtain a compound of the formula (IA) or (IB).
  • X is selected from halogen, preferably a chlorine atom or a bromine atom; L, Y and !
  • ⁇ 1 is as described in the general formula (I). detailed description
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus.
  • the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-), deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated methanol (CH 3 OD), and the internal standard was tetramethyl.
  • silane (TMS) chemical shifts are 10- 6 (ppmM given in units of first glance.
  • the MS was assayed using a FINMGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINMGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the IC 50 value was determined using a NovoStar plate reader (BMG, Germany).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product adopts a specification of 0.4 mm. ⁇ 0.5 mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Companies such as Dare Chemicals.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses a Parr 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 hydrogen generator or HC2-SS type hydrogenation instrument.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction was carried out using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the optimum temperature for the reaction at room temperature is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the systems used for the reaction were: dichloromethane and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems, The volume ratio of acetone to solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system for the eluent of the column chromatography and the system for the thin layer chromatography of the developer used for the purification of the compound include: A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, C: ethyl acetate and Methanol system, D: hexamethylene, E: ethyl acetate, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of an alkaline reagent such as triethylamine or an acidic reagent such as acetic acid.
  • A dichloromethane and methanol systems
  • B n-hexane and ethyl acetate systems
  • C ethyl acetate and Methanol system
  • D hexamethylene
  • E ethyl acetate
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted
  • 1,2-diethoxybenzene 7a (16.6 g, 100 mmol) was dissolved in 200 mL of dichloromethane, and bromo (10 mL, 200 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • 100 mL of water and 1 g of sodium sulfite were added, and the organic phase was washed with saturated sodium chloride (150 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, -Dibromo-4,5-diethoxybenzene 7b (29.8 g, white solid), Yield: 92.0%.
  • 1,2-Dibromo-4,5-diethoxybenzene 7b (13.62 g, 42 mmol) was dissolved in 150 mL of dimethyl sulfoxide, cuprous cyanide (14.97 g, 167.2 mmol) and iodinated. Cuprous (7.18 g, 37.7 mmol), and the reaction was stirred at 160 ° C for 4 hours.
  • Ethyl ketone 8b (2.0 g, 9.05 mmol) and 1,4-dibromobutane (2.54 g, 11.77 mmol) were dissolved in 20 mL of N,N-dimethylformamide and potassium carbonate (3.1 g, 22.63) Methyl) and potassium iodide (0.15 g, 0.91 mmol) were stirred at 80 ° C for 48 hours. Filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 5-bromo-2-methyl-B-pyridyl 9a (1.72 g, 10 mmol) was dissolved in 10 mL of diethyl ether under dry ice-acetone bath, and 2.5 M n-butyllithium (4.4 mL, 11 mmol) was added dropwise. The n-hexane solution was stirred for 1 hour, acetophenone (1.29 mL, 11 mmol) was added and stirring was continued for 1 hour.
  • Phenyl]ethanone 12a (1.8 g, 6.2 mmol) was dissolved in 20 mL of acetic acid, tribromopyridinium salt (2.29 g, 7.15 mmol) was added, and the reaction was stirred for 12 hours.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • Acetylamine 13a (3.7 g, 14.1 mmol) was dissolved in 20 mL of acetic acid, tribromopyridinium salt (4.5 g, 14.1 mmol) was added, and the reaction was stirred for 12 hours. The organic layer was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc m.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • Ethyl ketone 17d (303 mg, 0.77 mmol) was dissolved in 15 mL of acetone, and then potassium carbonate (316.8 mg, 2.3 mmol) and io Filtration, the filter cake was washed with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2), the filtrate was concentrated under reduced pressure, and 20 mL of ethyl acetate was added. The organic phase was combined and washed with water (20 mL ⁇ 3) and saturated sodium chloride solution (20 mL), The aqueous sodium sulfate was dried, filtered, and the filtrate was evaporated.
  • reaction mixture was poured into 30 mL of ice water and 150 mL of ethyl acetate, and the mixture was separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2). The organic phase was combined and washed with saturated sodium chloride solution (50 mL ⁇ 2) Concentration, the title product 1-[4-[3-tert-butyl- 5- (U -dimethoxyethyl)-2-methoxyphenyl]piperazine small group] ethyl ketone 20a was obtained directly. reaction.
  • the residue obtained was purified by silica gel column chromatography elut elut elut elut elut elut elut 5,6-Diethoxy-1,1-diethyl-4-fluoro-3-imino-isoindolin-2-yl)ethanone hydrobromide 36 (0.02 g, yellow solid), Yield: 3.0%.
  • Lithium bis(;trimethylsilyl)amine (12.7 mL, 12.7 mmol) and 1-[3-tert-butyl1-4-methoxy-5-(6-oxa-- at -78 °C 2-Azaspiro[3.3]heptan-2-yl)phenyl]ethanone 40e (3.5 g, 11.6 mmol) was dissolved in 50 mL of THF, stirred for 1 hour, then bromo (1.85 g, 11.6 mmol). The reaction was stirred for 2 hours.

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Description

5,5-双取代 -2-亚氨基吡咯烧类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新的 5，5-双取代 -2-亚氨基吡咯烷类衍生物、 其制备方法及含 有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为凝血酶受体拮抗剂的用 途。 背景技术
目前在世界范围内， 血栓性疾病是造成心血管疾病高发病率和高死亡率的主 要原因。动脉血栓能造成包括急性冠状动脉综合征， 缺血性中风 /短暂性脑缺血和 外周动脉疾病等多种急性症状。 这些症状均是由于动脉粥样硬化斑块破损或者血 管内皮细胞损伤造成血管损伤， 进而诱发形成动脉血栓闭塞， 进而导致的供血不 足而造成的。 血小板在动脉血栓的形成过程中有着非常重要的作用。 在这一病理 过程中， 动脉粥样硬化斑块的破损或者血管内皮细胞的损伤均会造成血管损伤， 在多种血小板激活因子如凝血酶， 血栓烷 A2及 ADP的作用下， 导致血小板激活 机制失控进而致使大量血小板激活并发生聚集， 其后在血小板糖蛋白 (GP) lib I Ilia 受体的介导下形成血栓， 最终阻断血流。 在这些血小板激动因子中， 凝血酶 (thrombin)作为最强效的血小板激活剂， 通过与 G蛋白偶联受体家族中的 PAR家 族成员的相互作用激活血小板并诱导其聚集， 进而实现凝血等生物学作用。
蛋白酶激活受体家族 (； proteinase-activated receptors， PARs)隶属于 G蛋白偶联 受体家族，该家族成员在心血管系统中的多种细胞上均有广泛的表达，如血小板、 血管内皮细胞以及血管平滑肌细胞。 PARs家族参与了正常生理条件下的凝血，维 持血管内环境稳定， 以及病理条件下的炎症反应， 血栓和动脉粥样硬化形成等多 种生理过程， 并在其中发挥关键作用。 该家族受体以特有的机制实现活化过程： 与 PARs结合的凝血酶 (thrombin)通过蛋白水解作用， 将 PARs受体的细胞外功能 区内原有的 N端水解并形成一个新的 N端， 新形成的 N端以"系留配体"的方式 与 PARs结合后可以诱导受体活化， 进而实现信号传递过程。
目前已经确认 PARs家族包含四种受体亚型， 包括 PARI , PAR2 , PAR3和 PAR4。除去 PAR2作为胰蛋白酶 (trypsin)和类胰蛋白酶 (tryptase)的受体之夕卜，其余 3 个亚型都可与凝血酶结合后被激活， 因而被认为是主要的凝血酶受体 (thrombin reCept0rS)。其中 PARI是高亲和力的凝血酶受体，它在较低浓度 (低于纳摩尔浓度) 的凝血酶条件下即可被激活。 相对地， PAR4 是低亲和力的凝血酶受体， 只在较 高浓度的凝血酶条件下参与凝血酶信号的激活和传递过程。 与 PARI类似， 虽然 PAR3 也是高亲和力受体， 但它通常不单独激活传递信号， 而是作为辅助受体与 PAR4协同作用来提高 PAR4的活性， 实现对应的生物学功能 (参见 Ho-Sam et al; Current Pharmaceutical Design, 2003, 9, 2349-2365)。 作为最主要的凝血酶受体， PARI广泛的表达于人体内的多种细胞和组织中， 包括血小板， 内皮细胞， 血管或气管平滑肌， 炎性细胞 (巨噬细胞， 淋巴细胞)， 成纤细胞， 神经细胞， 心血管和骨骼肌细胞。 除了与心血管疾病相关之外， 在外 伤， 炎症状态， 以及多种肿瘤细胞等多种病理状态下都可以观察到 PARI表达水 平的升高。 此外， PARI还可以通过 G蛋白信号交联激活受体酪氨酸激酶活性并 影响相应的信号级联， 从而实现对细胞增殖和转移过程的调节 (参见 Derian CK， et al; Expert Opin. Investig Drugs, 2003, 12: 209-21)。 这些都进一步预示了 PARI可作 为多种疾病治疗靶点的潜能。
目前， 大量的用于治疗动脉血栓类疾病的非肽类 PARI抑制剂正处于临床前 或临床试验中。 在早期研发阶段， 口服的抗血小板药物主要以调节血小板合成过 程的血栓烷 A2 (如 aspirin阿司匹林)或 P2Y12 ADP受体介导的血小板活化过程 (；如 ticlopidine噻氯匹定)为作用靶点。 然而， 两者对于经由 PARI受体实现的凝血酶- 血小板激活途径都没有直接的抑制作用 CDavi G, et al; N Engl J Med., 2007, 357: 2482-2494)。 同时， 由于两者能够削弱或干扰胶原蛋白诱导的血小板聚集过程， 从而可能对正常的止血过程产生影响， 使得治疗过程中发生出血的几率升高。 相 比之下， 以 PARI作为靶点开发的拮抗剂直接针对凝血酶-血小板激活这一过程， 能够发挥更为全面和直接的血小板活化抑制作用， 进而直接降低了血栓形成和急 性缺血症状发生的风险。 此外， 由于在正常凝血 -止血机制中 PARI是非必要的， 因而抑制 PARI 可以降低治疗中发生出血的危险 (参见 Coughlin SR.; J Thromb Haemost., 2005, 3 : 1800-1814)。更为重要的是， 以 PARI为靶点的拮抗剂不影响凝 血酶 (Thrombin)自身的正常凝血活性， 在特殊紧急情况下， 凝血酶仍然可以通过 PAR4信号诱导血小板激活并发生聚集，发挥正常的凝血功能。因此， 以抑制 PARI 为靶点而开发的抗血小板药物与传统药物相比，不仅提高了治疗的效果和特异性， 同时也降低了可能发生的副作用， 从而成为治疗动脉血栓类疾病的理想药物。
目前已公开了一系列凝血酶受体拮抗剂的专利申请， 其中包括
WO2002085855、 WO2005084679 , WO2004078721和 WO2006051623等 PCT专 利申请， 公开了一系列 2-亚氨基吡咯烷类衍生物。
本发明设计具有通式（I )所示的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出 优异的凝血酶受体抑制的活性。 发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示的新 的酞嗪酮类衍生物， 以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药 用的盐， 以及代谢产物和代谢前体或前药，
Figure imgf000004_0001
( I )
其巾：
Ar选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个 Ra的取代基所取代；
Y选自 -CR12-或 N原子；
L选自 -CR13R14-或 -(CH2) m -;
I 1、 R2和 R3各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17或 -C(0)NR16R17的取代基所取代；
R1和 R2或 R2和 R3与相连接的碳原子一起形成芳基，其中所述的芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R4和 R5各自独立选自氰基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一 个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
或者， R4和 R5与相连接的碳原子一起形成环烷基， 其中所述的环烷基任选 进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂 环基或 -NR16R17的取代基所取代；
R6选自氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -C(0)R15或 -C(0)NR16R17， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基或杂芳基任 选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基或 杂环基的取代基所取代； Ra可以相同或不同， 各自独立选自氢原子、 羟基、 卤素、 氰基、 硝基、 硅烷 基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述 的硅烷基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基、 羟烷基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R12选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环 烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R13和 R14各自独立选自烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 氰基或硝基的取代基所取代；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、 硝基、 烷氧基或烷基的取代基所取代；
R16和 R17各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19的取代基所取代；
或者， R16和 R17与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个N、 0或 S(0)p杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羟烷基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19 的取代基所取代；
R18和 R19各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基； m选自 1、 2或 3 ;
n选自 1， 2或 3 ; 且
p选自 0， 1或 2。 本发明的优选方案， 一种通式 (I)所述的化合物或其药学上可药用的盐， 其中 包括一种通式 (Π)所述的化合物
Figure imgf000006_0001
( II )
其巾：
Y选自 -CR12-或 N原子；
L选自 -CR13R14-或 -(CH2) m -;
R R2和 R3各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17或 -C(0)NR16R17的取代基所取代；
R1和 R2或 R2和 R3与相连接的碳一起形成芳基，其中所述的芳基任选进一步 被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R4和 R5各自独立选自氰基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一 个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
或者， R4和 R5与相连接的碳原子一起形成环烷基， 其中所述的环烷基任选 进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂 环基或 -NR16R17的取代基所取代； R6选自氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -C(0)R15或 -C(0)NR16R17， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基或杂芳基任 选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基或 杂环基的取代基所取代；
R R8、 R9、 R1Q和 R11各自独立选自氢原子、 羟基、 卤素、 氰基、 硝基、 硅 烷基、 烷氧基、 烷基、烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述 的硅烷基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基、 羟烷基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的碳原子一起形成杂环基、芳基或杂芳基， 其中所 述的杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝 基、硅烷基、烷氧基、烷基、烯基、块基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15, -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基 所取代；
R12选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环 烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R13和 R14各自独立选自烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 氰基或硝基的取代基所取代；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、 硝基、 烷氧基或烷基的取代基所取代；
R16和 R17各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19的取代基所取代；
或者， R16和 R17与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个N、 0或 S(0)p杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羟烷基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19 的取代基所取代；
R18和 R19各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基。
m选自 1、 2或 3 ;
n选自 1， 2或 3 ; 且
p选自 0， 1或 2。 本发明的优选方案， 一种通式 (I)所述的化合物或其药学上可药用的盐， 其中
Ar选自 5元或 6元杂芳基， 优选为吡咯基或吡啶基。
本发明的优选方案 -种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R4和 R5选自烷基或芳基。
本发明的优选方案 -种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R4和 R5与相连接的碳原子一起形成环丙基。
本发明的优选方案 -种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R6选 自氢原子。
本发明的优选方案 -种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R12选 自氢原子或卤素。
本发明的优选方案 -种通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 L选 自 -(CH2) m -， m为 1。 本发明的典型化合物包括， 但不限于:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
盐 πττ.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
1 -(3-叔丁基吡咯- 1 -基) -2-(5'，6'-二乙 氧基 -4'-氟 -3'-亚胺基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 本发明的典型化合物还包括， 但不限于:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟
73' -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2- 基)乙酰基]苯甲酸
1-[3-叔丁基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯
74' 基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基
-1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮
Figure imgf000032_0001
v 、 (.
( 〇〇 〇 v
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5，6-二乙
75' 氧基—4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异 吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯甲酰胺 ^人 1 o 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟
76' -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酰基]苯甲酸
Figure imgf000032_0002
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-
77' 氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉
-2-基)乙酰基]苯基]氨基]乙腈
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-
78' 氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酰基]苯基]乙酰胺
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4- 氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉
79'
-2-基)乙酰基]苯基]乙酰胺
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5，6-二乙 氧基—4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异
80'
吲哚啉 -2-基)乙酰基 ]-2-甲氧基-苯 甲酰胺
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5'，6'-二乙 氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
81 '
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基 ]-2-甲 氧基-苯甲酰胺 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟
-3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-
82'
基)乙酰基] -N-(2，3-二羟基丙基)苯 甲酰胺
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5'，6'-二乙 氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
83'
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基]苯甲 酰胺
1-[3-叔丁基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯 基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨
84'
基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基 Ao 乙酮
。 工
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-
85'
基)乙酰基] -N-(2-羟基乙基)苯甲酰 胺
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-
86' 氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酰基]苯基]氨基]乙腈
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-
87'
基)乙酰基] -N，N-双 (2-羟基乙基)苯 。」 甲酰胺
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚
88'
啉] -2'-基)乙酰基] -N-(2，3-二羟基丙 基)苯甲酰胺
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚
89'
啉] -2'-基)乙酰基] -N-(2-羟基丙基)苯 甲酰胺
1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯 基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨
90'
基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基） 乙酮
Figure imgf000034_0001
l-[3-叔丁基 -5-0甲基吡唑 -4-基)苯 基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨
100'
基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基） 乙酮
1- 3-叔丁基 -5-异丙基 -苯基 )-2-(5，6-
101 ' 二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基
-异吲哚啉 -2-基)乙酮
【 1-(3-叔丁基 -5-异丙基 -苯基 )-2-(5'，6'-
102' 二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙 烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮
1-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟
103' o -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮
1- 3-叔丁基 -5-环丙基 -苯基 )-2-(5'，6'-
104' 二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙
Figure imgf000035_0001
烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮
1- 3-叔丁基 -5-环丙基 -苯基 )-2-(5，6-
105' 二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基
-异吲哚啉 -2-基)乙酮
1-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基) -苯
106' 基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基
-1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮
1-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基) -苯 f NH 0 基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨
107'
基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基） 乙酮
2-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-
108' 氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酰基]苯基] -2-甲基 -丙腈
2-[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-
109' 氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉
Figure imgf000035_0002
-2-基)乙酰基]苯基] -2-甲基 -丙腈
Figure imgf000036_0001
l-(3-叔丁基吡咯 -1-基)- 2-(5，6-二乙
119' 氧基—4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异 吲哚啉 -2-基)乙酮
1 -(3-叔丁基吡咯- 1 -基) -2-(5'，6'-二乙
120' 氧基 -4'-氟 -3'-亚胺基-螺 [环丙烷
Figure imgf000037_0001
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮 或其可药用的盐。 本发明涉及一种通式（ I )所述的化合物或其可药用的盐， 其中通式（ I )化合物 以游离态或者可药用的酸加成盐的形式存在， 所述的可药用的酸加成盐包括盐酸 盐、 氢溴酸盐、 甲磺酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 柠檬酸盐、 乙酸盐或三氟乙酸盐， 优选为氢溴酸盐和盐酸盐。 本发明涉及一种通式（ I )所示化合物的合成方法， 该方法包括：
将通式（ IA )化合物或（ IB )化合物
Figure imgf000037_0002
(IA) 或
与通式 (IC)化合物反应， 得到通式（ I )化合物;
Figure imgf000037_0003
其巾：
X选自卤素， 优选为氯原子或溴原子；
其中： L， Y， R^ R11的定义如通式 化合物中所述。 本发明涉及通式 (IA)或 (IB)所示的化合物， 其作为制备通式（ I )化合物的中间
Figure imgf000038_0001
(IA) (IB)
其巾：
Y选自 -CR12-或 N原子；
R R2和 R3各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17或 -C(0)NR16R17 的取代基所取代；
R1和 R2或 R2和 R3与相连接的碳原子一起形成芳基，其中所述的芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R4和 R5各自独立选自氰基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一 个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
或者， R4和 R5与相连接的碳原子一起形成环烷基， 其中所述的环烷基任选 进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂 环基或 -NR16R17的取代基所取代；
R6选自氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、
-C(0)R15或 -C(0)NR16R17， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基或杂芳基任 选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基或 杂环基的取代基所取代；
R12选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环 烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、 硝基、 烷氧基或烷基的取代基所取代；
R16和 R17各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19的取代基所取代；
或者， R16和 R17与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个N、 0或 S(0)p杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个卤素、 羟基、 氰基、 硝基、烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19的取代基 所取代；
R18和 R19各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或 杂芳基；
n选自 1， 2或 3; 且
p选自 0， 1或 2。 本发明的优选方案，一种通式 (IA)或 (IB)所示的化合物或其可药用的盐，其中 R4和 R5选自烷基或芳基。
本发明的优选方案，一种通式 (IA)或 (IB)所示的化合物或其可药用的盐，其中 R4和 R5与相连接的碳原子一起形成环丙基。
本发明的优选方案，一种通式 (IA)或 (IB)所示的化合物或其可药用的盐，其中
R6选自氢原子。
本发明的优选方案，一种通式 (IA)或 (IB)所示的化合物或其可药用的盐，其中 R12选自氢原子或卤素。
所考虑的等价物一本领域普通技术人员将理解为， 化合物 (IA)还可存在互 变异构体的形式。化合物（I A)的互变形式可包括但不限于由下式 (IB)表示的结构：
Figure imgf000040_0001
(IA) (IB)
所有这些互变形式包括在本发明范围内并固有地包括在化合物（ I A)定义中。 通式 (IA)或 (IB)化合物的典型化合物包括， 但不限于:
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
或其可药用的盐。 本发明涉及一种通式 (1 )或（ IB 化合物的制备方法， 该方法包括:
Figure imgf000041_0002
将通式（ III )化合物的二甲亚砜溶液在氰化亚铜和碘化亚铜存在下， 加热 反应， 得到通式 (IA)或 (IB)化合物；
Figure imgf000041_0003
(IV)
或者， 在冰浴下， 将通式（IV )化合物与格式试剂和钛酸酯混合， 室温下搅拌 反应， 得到通式 (IA)或 (IB)化合物；
Figure imgf000041_0004
(V)
或者， 将通式（ V )化合物与浓氨水和叔丁氧基过氧化氢反应， 得到通式 (IA) 或 (IB)化合物；
Figure imgf000041_0005
(VI)
或者， 将通式 (VI)化合物的四氢呋喃溶液在水和三苯基膦存在下， 室温下搅 拌反应， 得到通式 (IA)或 (IB)化合物。 本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的本发明通式 ( I )化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
本发明的另一方面涉及本发明通式（I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的 药物组合物在制备钙离子转运抑制剂中用途。
本发明的另一方面涉及本发明通式（I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的 药物组合物在制备凝血酶受体拮抗剂中用途， 其中所述的凝血酶受体拮抗剂是
PARI受体拮抗剂。
本发明涉及本发明通式（ I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合物 在制备血小板凝集抑制剂中的用途。
本发明涉及本发明通式（ I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合物 在平滑肌细胞增殖抑制剂中的用途。
本发明涉及本发明通式（ I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合物 在制备治疗与凝血酶受体有关的疾病的药物中的用途， 其中所述的与凝血酶受体 有关的疾病选自血栓症、 血管再狭窄、 深部静脉血栓症、 肺栓塞症、 脑梗塞、 心 脏疾病、 播种性血管内血液凝固综合症、 高血压、 炎症性疾病、 风湿、 哮喘、 肾 小球肾炎、 骨质疏松症、 神经疾病和 /或恶性肿瘤。
本发明涉及一种抑制钙离子转运的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有 效治疗量的通式（I )化合物或其可药用的盐， 或含有它们的药物组合物。
本发明涉及一种抑制凝血酶受体的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有 效治疗量的通式（I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合物，其中所述 的凝血酶受体是 PARI受体。
本发明涉及一种抑制血小板凝集的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有 效治疗量的通式（I )化合物或其可药用的盐， 或含有它们的药物组合物。
本发明涉及一种抑制平滑肌细胞增殖的方法， 该方法包括给予需要治疗的患 者有效治疗量的通式（I )化合物或其可药用的盐， 或含有它们的药物组合物。
本发明涉及一种治疗与凝血酶受体有关的疾病的方法， 该方法包括给予需要 治疗的患者有效治疗量的通式（ I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合 物， 其中所述的与凝血酶受体有关的疾病选自血栓症、 血管再狭窄、 深部静脉血 栓症、 肺栓塞症、 脑梗塞、 心脏疾病、 播种性血管内血液凝固综合症、 高血压、 炎症性疾病、 风湿、 哮喘、 肾小球肾炎、 骨质疏松症、 神经疾病和 /或恶性肿瘤。
本发明涉及通式（ I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合物作为抑 制钙离子转运的药物。
本发明涉及通式（ I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合物作为抑 制凝血酶受体的药物， 其中所述的凝血酶受体是 PARI受体。
本发明涉及通式（ I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合物作为抑 制血小板凝集的药物。
本发明涉及通式（ I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合物作为抑 制平滑肌细胞增殖的药物。
本发明涉及通式（ I )化合物或其可药用的盐，或含有它们的药物组合物作为治 疗与凝血酶受体有关的疾病的药物， 其中所述的与凝血酶受体有关的疾病选自血 栓症、 血管再狭窄、 深部静脉血栓症、 肺栓塞症、 脑梗塞、 心脏疾病、 播种性血 管内血液凝固综合症、 高血压、 炎症性疾病、 风湿、 哮喘、 肾小球肾炎、 骨质疏 松症、 神经疾病和 /或恶性肿瘤。 发明的详述
除非有相反陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
"烷基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基 丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1 ,3- 二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁 基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2，3-二甲基戊 基、 2，4-二甲基戊基、 2，2-二甲基戊基、 3，3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、 正辛基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2，5-二甲基己基、 2，2-二甲基己基、 3，3- 二甲基己基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2- 乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2，2-二乙基戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2，2-二乙基己基， 及其各种支链异构 体等。 更优选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲 基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁 基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基 丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取 代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地 选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、羰基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17。
"环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个碳原子。 单环 环烷基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环 己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基。 "螺环烷基"指 5至 20元， 单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选 为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷 基分为单螺环烷基、 双螺环烷基基或多螺环烷基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷 基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性实
Figure imgf000044_0001
"稠环烷基"指 5至 20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原 子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环 具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成 环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 优选为双环或三环， 更优 选为 5元 /5元或 5元 /6元双环烷基。 稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure imgf000044_0002
"桥环烷基"指 5至 20元， 任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环 基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷 基的非限制性
Figure imgf000044_0003
所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环烷基环上， 其中与母体结构连接在 一起的环为环烷基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷 氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17。
"烯基 "指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-， 2-或 3-丁烯基等。 烯基可以是取代的或未 取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯 基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷 基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15 、 -S(0)pR15 、 -NR16R17 、 -OC(0)NR16R17 、 -C(0)NR16R17 或 -S(0)ONR16R17。
"块基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。 例 如乙块基、 1-丙块基、 2-丙块基、 1-， 2-或 3-丁块基等。 块基可以是取代的或未取 代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15 、 -S(0)pR15 、 -NR16R17 、 -OC(0)NR16R17 、 -C(0)NR16R17 或 -S(0)ONR16R17。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个 环原子， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)n (其中 n是整数 0至 2)的杂原 子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12 个环原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个环原子。 单环 环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、硫代吗啉基、 高哌嗪基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指 5至 20 元， 单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子 选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 这些可以 含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。优选为 6至 14 元，更优选为 7至 10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺 杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非 限制性实施例包含
Figure imgf000045_0001
"稠杂环基"指 5至 20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子 的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完 全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根 据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环烷基， 优选为双环或三 环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例包 含
Figure imgf000046_0001
"桥杂环基"指 5至 14元， 任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基 团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 ρ是整数 0至 2)的杂原子， 其余 环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成环的 数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更 三环。 桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure imgf000046_0002
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在 起的环为杂环基， 施例包含：
Figure imgf000046_0003
等。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 浣氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17。
"芳基 "指 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基团， 具有共轭的 π电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环)基团， 优选为 6至 10 元， 例如苯基和萘基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其 中与母体结构连接在一起的环为芳基环， 非限制性实施例包含：
Figure imgf000047_0001
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 ^素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环浣 硫基、杂环烷硫基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17。
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系， 其中杂原 子包括氧、硫和氮。优选为 6至 10元。杂芳基优选为是 5元或 6元，例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一 起的 ：
Figure imgf000047_0002
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环浣 氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17。
"烷氧基" 指 -O- (浣基)和 -O- (未取代的环烷基)， 其中烷基的定义如上所述。 非 限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环 戊氧基、 环己氧基等。 烷氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代 基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫 基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17。
"硅烷基"指硅烷 (SiH4)中的氢被一个或多个烷基、烯基、块基、芳基、杂芳基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基所取代的有机硅烷基团， 其中烷基、 烯基、 块基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 硝 基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羰基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、
-0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17。 非限制性实施例包含三甲基硅 基、 二甲基乙基硅基、 三叔丁基硅基、 甲基二乙氧基硅基、 三甲氧基硅基、 苯基 硅基等
"羟基 "指 -OH基团。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基 "指 -NH2。
"氰基 "指 -CN。
"硝基 "指 -N02。
"乌洛托品"指六亚甲基四胺。
"羟烷基"指烷基被羟基取代。
Figure imgf000048_0001
。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 该说明 包括该事件或环境发生或不发生地场合。 例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意 味着烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团 不被烷基取代的情形。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的 盐或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体 和赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而 发挥生物活性。
m， n， p和 R15〜R17的定义如通式（I )化合物中所述。 本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式（I )化合物或其可药用的盐的制备方法， 包括以下步骤:
Figure imgf000049_0001
(IA) (IB) (IC)
室温下， 将通式（ IA )化合物或（ IB )化合物的四氢呋喃溶液与通式 (IC)化合物 反应， 在三乙胺条件下， 得到通式（I )化合物；
本发明通式（IA )或 (IB)化合物或 :
Figure imgf000049_0002
(II) (IA) (IB) 将通式（π )化合物的二甲亚砜溶液在氰化亚铜和碘化亚铜存在下，加热反应， 得到通式 (ΙΑ)或 (IB)化合物；
Figure imgf000049_0003
(m) (IA) (IB) 或者， 在冰浴下， 将通式（ΠΙ )化合物与格式试剂和钛酸酯混合， 室温下搅拌 反应， 得到通式 (IA)或 (IB)化合物；
Figure imgf000049_0004
或者， 将通式（ IV )化合物与浓氨水和叔丁氧基过氧化氢反应， 得到通式 (IA)或 (IB)化合
Figure imgf000050_0001
(V) (IA) (IB)
或者， 将通式 (V)化合物的四氢呋喃溶液在水和三苯基膦存在下， 室温下搅拌 反应， 得到通式 (IA)或 (IB)化合物。
其中 X选自卤素，优选为氯原子或溴原子； L， Y和！^〜^1的定义如通式（I ) 中所述。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或 /和质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ) 以百万分之一 (； ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 (DMSO- ), 氘代氯仿 (CDC13)， 氘代甲醇 (CH3OD)， 内标为四甲基硅烷 (TMS)， 化学位移是以 10—6(ppmM乍为单位给出。
MS的测定用 FINMGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱）。
IC50值的测定用 NovoStar酶标仪 (；德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm,薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远 化学科技 (Accela ChemBio Inc) 、 达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明均在氮气氛或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)，反应所使用的展开剂的体 系有： 二氯甲烷和甲醇体系， 正己烷和乙酸乙酯体系， 石油醚和乙酸乙酯体系， 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包 括： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 乙酸乙酯和甲醇 体系， D: 正己浣， E: 乙酸乙酯， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调 节， 也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。 实施例 1
1- 3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2- 3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000051_0001
4，5-二甲氧基邻苯二腈
将 1,2-二溴 -4,5-二甲氧基苯 la (20.01 g， 68 mmol)溶解于 100 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 加入氰化亚铜 (24.00 g， 272 mmol), 150°C下搅拌反应 1小时， 170°C下 继续搅拌反应 5小时。 将反应液倒入 100 mL氨水中， 加入 400 mL乙酸乙酯， 过 滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤 (100 mLx6)。 滤液用乙酸乙酯萃取 (200 mLx2)， 合并有 机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，粗产品重结晶 (甲醇：乙酸乙酯 = 10 mL:20 mL)纯化， 得到标题产物 4，5-二甲氧基邻苯二腈 lb (4.50 g， 白色固体)， 产 率： 35.0%。 Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.20 (s, 2H), 4.01 (s, 6H)
第二步
5'，6'-二甲氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 冰浴下， 将 4，5-二甲氧基邻苯二腈 lb (0.94 g， 5 mmol)溶解于 50 mL乙醚中， 加入钛酸四异丙酯 (1.65 mL, 5.58 mmol)和乙基溴化镁 (3.70 mL, 11.10 mmol),搅拌 反应 2.5小时。 向反应液中加入 55 mL甲醇， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯 化所得残余物，得到标题产物 5'，6'-二甲氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴 酸盐 lc (407 mg， 棕色固体)， 产率： 37.3%。
MS m/z (ESI): 219 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 10.37 (br. s， 1H), 9.39 (br. s， 1H), 9.15 (br. s， 1H), 7.88 (s， 1H)， 7.06 (s， 1H)， 4.96 (m， 3H), 3.83 (s， 3H), 1.78 (m， 2H), 1.64 (m， 2H) 第三步
2-溴 -l-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮
干冰 -丙酮浴下， 将氯化铝 (16.00 g， 0.12 mol)溶解于 150 mL二氯甲烷中， 依 次加入溴乙酰氯 le (10 mL，0.12 mol)和 70 mL 2,6-二叔丁基 -苯酚 Id (24.50 g， 0.12 mol)的二氯甲烷溶液， 搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 300 mL冰水， 过滤， 水相用二氯甲烷洗涤 (200 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (200 mLx3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (200 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-(3，5- 二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 If (28 g， 黄色固体)， 产率： 72.0%。
MS m/z (ESI): 326 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.89 (s, 2H), 5.84 (br. s， 1H), 4.40 (s, 2H), 1.48 (s, 18H)
第四步
l-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2- 3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二甲氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 lc (223 mg， 1.02 mmol)溶解于 3 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 If (398 mg， 1.22 mmol)和三乙胺 (0.15 mL， 1.08 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤 饼依次用正己烷 (5 mLx2)， 水 (3 mLx2)和乙酸乙酯洗涤 (0.5 mLx2)， 真空干燥， 得 到标题产物 1-C3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-C3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 l (138 mg， 黄色固体)， 29.1%。
MS m/z (ESI): 465 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.64 (br. s， 1H)， 9.08 (br. s， 1H)， 7.86 (br. s, lH), 7.85 (s， 1H), 7.82 (s， 2H), 7.02 (s， 1H), 5.17 (s， 2H), 3.92 (s， 3H), 3.83 (s， 3H), 1.66 (m, 4H)， 1.44 (s， 18H) 实施例 2
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异
-2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000053_0001
第一步
1-(3-叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮
干冰 -丙酮浴下， 将氯化铝 C71.0 g，0.53 mol)溶解于 250 mL二氯甲烷中， 加入
2-叔丁基 -苯酚 2a (81.6 mL, 0.53 mol),搅拌反应 2小时，滴加乙酰氯 2b (37.9 mL, 0.53 mol), 继续搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 300 mL冰水， 过滤， 固体真 空干燥， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 2c (32 g， 白色固体)， 产率： 31.3%。
MS m/z (ESI): 191 [M-l]
第二步
1- 3-叔丁基 -4-羟基 -5-碘-苯基)乙酮
将 1-(3-叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 2c (16.2 g， 84.3 mmol)溶解于 200 mL乙腈中， 加入 N-碘代丁二酰亚胺 C20.9 g，92.8 mmol)， 搅拌反应 4小时。 减压浓縮， 加入 50 mL水和 50 mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)，合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-羟基 -5- 碘-苯基)乙酮 2d (16.1 g， 黄色固体)， 产率： 60.0%
MS m/z (ESI): 317 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.17 (s， 1H), 7.90 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 5.98 (br. s，
1H), 2.55 (s， 3H), 1.48 (s， 9H) 第三步
1- 3-叔丁基 -5-碘 -4-甲氧基苯基)乙酮
25 °C下，将 1-(3-叔丁基 -4-羟基 -5-碘-苯基)乙酮 2d (16.1 g， 51 mmol)溶解于 200 mL丙酮中， 加入碳酸钾 (21.14 g， 153 mmol)和碘甲烷 (18 g， 127 mmol), 搅拌反应 12小时。过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -5-碘 -4-甲氧基苯基)乙酮 2e (14.2 g， 淡黄色油状物)，产 率： 84.5%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm):5 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H)， 2.54 (s， 3H)， 1.39 (s， 9H)
第四步
1 -叔丁基 -5-(l，l -二甲氧基乙基) -3-碘 -2-甲氧基苯 将 1-(3-叔丁基 -5-碘 -4-甲氧基苯基)乙酮 2e (2.6 g， 7.83 mmol)和原甲酸三甲酯 (2.49 g， 23.5 mol)溶解于 2.6 mL甲醇中， 加入 D(+)-10-樟脑磺酸 (91 mg, 0.39 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 217 mg碳酸钾， 搅拌 0.5小时， 加入 10 mL水和 10 mL正己烷， 水相用正己烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-叔丁基 -5-G，l-二甲氧基乙基 )-3-碘 -2-甲氧基苯 2f (2.3 g， 淡黄色油状物)， 产率： 79.3%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm):5 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 3.89 (s， 3H), 3.18 (s， 6H)， 1.51 (s， 3H), 1.40 (s， 9H)
第五步
4-[3-叔丁基 -5-(l，l-二甲氧基乙基 )-2-甲氧基苯基] -吗啉 将 1-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基 )-3-碘 -2-甲氧基苯 2f (3.3 g， 8.73 mmol)和 2- 二环己膦基 -2'-(N，N-二甲胺) -联苯 (172 mg, 0.44 mmol)溶解于 33 mL甲苯中， 加入 钯 /碳 (330 mg, 10%), 叔丁醇钠（1.68 g， 17.46 mmol)和吗啉 (1.52 g， 17.46 mmol), 60°C下搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 100 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基 )-2-甲氧基苯基] -吗啉 2g (1.5 g， 褐色油状物)， 产 率： 51.0%。
MS m/z (ESI): 338 [M+l]
第六步
2-溴 -l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基)乙酮 将 4-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基 )-2-甲氧基苯基] -吗啉 2g (1.5 g， 4.45 mmol) 溶解于 18 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (1.57 g， 4.90 mmol), 搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 30 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧 基—5-吗啉苯基)乙酮 2h (930 mg， 淡黄色固体)， 产率： 56.4%。
MS m/z (ESI): 370 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm):5 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.41 (s, 2H), 4.0 l(s， 3H), 3.90 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)
第七步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异 吲哚啉 ]-2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二甲氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 lc (229 mg， 1.05 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中，加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基)乙酮 2h (440 mg， 1.19 mmol)和三乙胺 (0.2 mL, 1.44 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼依次用正己烷 (5 mLx2)， 水 (3 mLx2)和乙酸乙酯洗涤 (0.5 mLx2)， 真空干燥， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 2 (168 mg， 浅黄色粉末)，产率： 31.5% MS m/z (ESI): 508 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.71 (br. s， 1H)， 9.13 (br. s， 1H)， 7.91 (s， 1H)， 7.62 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.88 (m， 4H)， 3.03 (m， 4H)， 1.66 (m， 4H)， 1.39 (s， 9H) 实施例 3
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚
'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000055_0001
2c 3a 3b 3 HBr
第一步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮
将 l-O叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 2c (6.3 g， 32.8 mmol)溶解于 50 mL丙酮中， 加入碳酸钾 (13.6 g， 98.4 mmol)和碘甲烷 (11.65 g， 82 mmol), 50°C下搅拌反应 2小 时。 过滤， 滤液减压浓縮， 加入 50 mL水和 50 mL二氯甲烷， 分液， 有机相用饱 和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题 产物 1- 3-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 3a (6.0 g， 白色固体)， 产率： 88.6%。
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.99 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd， = 8.4 Hz, J2
= 2.0 Hz, 1H)， 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 3.97 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
第二步
2-溴 -l-(3-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮
将 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 3a (1.0 g， 4.8 mmol)溶解于 8 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (1.6 g， 5.04 mmol), 搅拌反应 3.5小时。 减压浓縮， 加入 20 mL 水和 20 mL乙酸乙酯， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mIX3)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲 氧基苯基)乙酮 3b (900 mg， 淡黄色油状物)， 产率： 66.2%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.02 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.91 (dd， /；= 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H)， 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 4.44 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
第三步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二甲氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 lc (240 mg， 1.1 mmol)溶解于 3 mL四氢呋喃中，加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 3b (360 mg， 1.26 mmol)和三乙胺 (0.3 mL， 2.16 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼依次 用正己烷 (5 mLx2)， 水 (3 mLx2)和乙酸乙酯洗涤 (0.5 mLx2)， 真空干燥， 得到标题 产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲 哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 3 (287 mg， 浅黄色粉末)， 产率： 61.7%
MS m/z (ESI): 423 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.68 (br. s， 1H)， 9.14 (br. s， 1H)， 8.00 (dd， /；= 8.8 Hz, /2 = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (s, lH), 7.86 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d，/ = 8.8 Hz， 1H) 7.08 (s， 1H), 5.18 (s， 2H), 3.92 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.87 (s， 3H), 1.73 (m， 4H)， 1.39 (s: 9H) 实施例 4
l-(3-溴 -5-叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉 -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
第一步
l-(3-溴 -5-叔丁基 -4-羟基苯基) -乙酮
将 1-(3-叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 2c (6.3 g， 32.8 mmol)溶解于 50 mL乙腈和 N，N-二甲基甲酰胺 (V/V = 10: l)混合溶剂中， 加入 N-溴代丁二酰亚胺 (10.2 g， 57 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 1-(3-溴 -5-叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 4a (12.1 g， 白色固 体)， 产率： 85.8%。
MS m/z (ESI): 269 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 6.33 (br. s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
第二步
2—溴 -l-(3-溴 -5-叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮
将 1-(3-溴 -5-叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 4a (5.0 g， 18.4 mmol)溶解于 50 mL乙酸 中， 加入三溴吡啶鑰盐 (6.2 g， 19.4 mmol), 搅拌反应 12小时。减压浓縮， 加入 100 mL水和 100 mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)，合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-(3-溴 -5-叔丁 基—4-羟基苯基)乙酮 4b (6.4 g， 灰色油状物)， 产率： 99.2%。
MS m/z (ESI): 349 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 6.41 (br. s, 1H), 4.40 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)
第三步
l-(3-溴 -5-叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二甲氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 lc (228 mg， 1.05 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-(3-溴 -5-叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 4b (540 mg， 1.54 mmol)和三乙胺 (0.3 mL， 2.16 mmol), 搅拌反应 12小时。过滤， 滤饼 依次用正己烷 (10 mLx2)， 水 (5 mLx4)和乙酸乙酯洗涤 (2 mLx2)， 真空干燥， 得到 标题产物 1-(3-溴 -5-叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 4 (166 mg， 浅黄色粉末)， 产率： 32.6% MS m/z (ESI): 487 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.63 (br. s， 1H), 9.12 (br. s， 1H), 7.92 (s, 1H)， 7.86 (s, 1H)， 7.55 (s, 1H)， 7.05 (s, 1H)， 4.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.65 (m: 4H)， 1.33 (s， 9H) 实施例 5
2-[8-叔丁基 -6-[2-C3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰
Figure imgf000058_0001
第一步
1-(3-叔丁基 -4-羟基 -5-硝基-苯基) -乙酮
10°C下， 将 68%浓硝酸 (105 mL, 1.6 mol)溶解于 60 mL二氯甲烷和水 (V/V = 2: 1)的混合溶剂中， 加入 1-(3-叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 2c (12.87 g，66.9 mmol)， 搅 拌反应 0.5小时， 加入 60 mL乙醚、 0.6 mL 乙酸酐和 105 mL 浓盐酸， 继续搅拌 反应 1.5小时。 向反应液中加入 200 mL冰水， 用乙酸乙酯萃取 (150 mIX3)， 合并 有机相， 用饱和碳酸氢钠调节 pH为 5〜6， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-羟基 -5-硝基-苯基)乙酮 5a (6.27 g， 黄色固 体)， 产率： 39.6%。
MS m/z (ESI): 236 [M-l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 11.40 (br. s， 1H)， 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.08 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 2.59 (s， 3H), 1.42 (s， 9H)
第二步
l-[4-(2-溴乙氧基) -3-叔丁基 -5-硝基-苯基]乙酮 将 1-(3-叔丁基 -4-羟基 -5-硝基-苯基)乙酮 5a (6.26 g， 26.4 mmol)溶解于 80 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (18.25 g， 132 mmol)和 1 ,2-二溴乙烷 (24.8 g， 132 mmol), 100°C下搅拌反应 10小时。 减压浓縮， 加入 200 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (200 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 1-[4-(2-溴乙氧基) -3-叔丁基 -5-硝基-苯基]乙酮 5b (5.74 g， 黄色油状物)，产 率： 48.6%。
1H NMR (400 MHz, DMS0- , ppm): δ 8.32 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (m， 2H), 3.82 (m， 2H), 2.62 (s， 3H), 1.44 (s， 9H)
第三步
l-(8-叔丁基 -3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 将 1-[4-(2-溴乙氧基) -3-叔丁基 -5-硝基-苯基]乙酮 5b (3.65 g， 10.6 mmol)溶解 于 35 mL甲苯中， 加入钯 /碳 (0.5 g， 10%)， 氢气置换三次， 搅拌反应 40小时。 向 反应液中加入 30 mL乙酸乙酯， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(8-叔丁基 -3,4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪 -6- 基)乙酮 5c (400 mg， 黄色固体)， 产率： 14.8% o
MS m/z (ESI): 234 [M+l]
第四步
2-(6-乙酰基 -8-叔丁基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -4-基)乙酸乙酯 将 1-(8-叔丁基 -3,4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 5c (4.8 g， 20.5 mmol)溶解 于 80 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (8.5 g， 61.7 mmol)和溴乙酸乙酯 (11.5 mL, 102 mmol), 100°C下搅拌反应 3小时。减压浓縮， 加入 200 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(6-乙酰基 -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -4-基)乙酸乙酯 5d (4.7 g， 黄色固体)， 产率： 71.5%。
MS m/z (ESI): 320 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 7.11 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (br. s， 1H), 4.19 (m， 2H), 3.32 (m， 2H), 2.44 (s， 3H), 1.33 (s， 9H)
第五步
2-[6-(2-溴乙酰基) -8-叔丁基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯 将 2-(6-乙酰基 -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -4-基)乙酸乙酯 5d (6.68 g，
20.9 mmol)溶解于 80 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (8.18 g， 25.6 mmol), 搅拌反 应 5小时。 减压浓縮， 加入 100 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分液， 水相用乙酸乙酯 萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得 到标题产物 2-[6-(2-溴乙酰基) -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯 5e (3.3 g， 棕黑色固体)， 产率： 39.0%。 MS m/z (ESI): 400 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.42 (d， / = 2.0 Hz, 1H)， 7.13 (d， / = 2.0 Hz, 1H)， 4.43 (s, 2H), 4.36 (m， 2H), 4.21 (m， 2H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (m， 2H), 1.42 (s, 9H)， 1.35 (m， 3H)
第六步
2-[8-叔丁基 -6-[2-C3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐 将 5'，6'-二甲氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 lc (241 mg， 1.11 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 加入 2-[6-(2-溴乙酰基) -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯 并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯 5e (708 mg， 1.77 mmol)和三乙胺 (0.4 mL, 2.88 mmol), 搅拌 反应 12小时。 过滤， 滤饼依次用正己烷 (10 mLx2)， 水 (5 mIX3)和乙酸乙酯洗涤 (1 mLx2), 真空干燥， 得到标题产物 2-[8-叔丁基 -6-[2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基- 螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基 ]-2，3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氢 溴酸盐 5 (142 mg， 白色粉末)， 产率： 23.9%。
MS m/z (ESI): 536 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.70 (br. s， 1H)， 9.18 (br. s， 1H)， 7.93 (s， 1H)， 7.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (t, / = 4.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.14 (q， / = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s， 3H), 3.90 (s， 3H), 3.51 (t， / = 4.4 Hz, 2H), 1.63 (m， 4H)， 1.39 (s， 9H)， 1.22 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 6
l-(8-叔丁基 -4-乙基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000060_0001
5c 6a 6b 6
第一步
1 -(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 将 1-(8-叔丁基 -3,4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 5c (1.5 g， 6.4 mmol)溶解 于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (2.66 g， 19.3 mmol)和碘乙烷 (2.6 mL， 32.1 mmol), 80°C下搅拌反应 12小时。 减压浓縮， 加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯 萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得 到标题产物 1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 6a (1.0 g， 黄色 固体)， 产率： 59.5%。
MS m/z (ESI): 262 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.33 (t， J = 4.4 Hz, 2H), 3.45 (q， J= 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t， J = 4.4 Hz, 2H), 2.58 (s， 3H), 1.42 (s， 9H)， 1.22 (t， J = 6.6 Hz, 3H)
第二步
2-溴 -l-(8-叔丁基 -4-乙基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 将 1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 6a (1.0 g， 3.8 mmol) 溶解于 18 mL乙酸中，加入三溴吡啶鑰盐 (1.28 g， 4.0 mmol), 100°C下搅拌反应 10 小时。 减压浓縮， 加入 100 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 6b (194 mg， 黄色固体)， 产 率： 29.2%。
MS m/z (ESI): 340 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.38 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 4.45 (s， 2H), 4.35 (t， / = 4.4 Hz, 2H), 3.45 (m， 2H), 3.41 (t， / = 4.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)， 1.22 (m, 3H)
第三步
l-(8-叔丁基 -4-乙基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲氧基-螺 [环 丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二甲氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 lc (151 mg， 0.69 mmol)溶解于 3 mL四氢呋喃中， 加入 2-溴小 (8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并 噁嗪 -6-基)乙酮 6b (253 mg， 0.74 mmol)和三乙胺 (0.2 mL, 1.44 mmol),搅拌反应 12 小时。 过滤， 滤饼依次用正己烷 (10 mLx2)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到 标题产物 1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(3'-亚氨基 -5'，6'-二甲 氧基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 6 (139 mg， 白色粉末)， 产率： 35.9%
MS m/z (ESI): 478 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.68 (br. s， 1H), 9.13 (br. s， 1H), 7.90 (s， 1H)， 7.28 (s， 1H), 7.24 (s， 1H), 7.08 (s， 1H), 5.16 (s， 2H), 4.30 (t, / = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (s， 3H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (t, / = 4.4 Hz, 2H), 1.68 (m， 4H)， 1.37 (s, 9H)， 1.23 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 7
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异 吲 -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000062_0001
第一步
1，2-二溴 -4,5-二乙氧基苯
冰浴下，将 1,2-二乙氧基苯 7a (16.6 g， 100 mmol)溶解于 200 mL二氯甲烷中， 滴加溴 (10 mL, 200 mmol), 室温搅拌反应 4小时。 向反应液中加入 100 mL水和 1 g亚硫酸钠， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (150 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1，2-二溴 -4,5-二乙氧基苯 7b (29.8 g， 白色固 体)， 产率： 92.0%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.10 (s, 2H), 4.07 (q, / = 7.2 Hz, 4H)， 1.47 (t， / = 7.2 Hz, 6H)
第二步
4，5-二乙氧基邻苯二腈
将 1,2-二溴 -4,5-二乙氧基苯 7b (13.62 g， 42 mmol)溶解于 150 mL二甲亚砜中， 加入氰化亚铜 (14.97 g， 167.2 mmol)和碘化亚铜 (7.18 g， 37.7 mmol), 160°C下搅拌反 应 4小时。 将反应液倒入 250 mL浓氨水和乙酸乙酯 (V/V = 1 :1.5)混合溶剂中， 过 滤，滤饼用水 (100 mL)和乙酸乙酯洗涤 (100 mLx2),水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL), 合并有机相， 依次用浓氨水 (50 mL)，水 (250 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (200 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 4，5-二乙氧基邻苯二腈 7c (5.42 g， 灰白色固体)， 产率： 59.7%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.16 (s, 2H), 4.20 (q, / = 4.1 Hz, 4H)， 1.54 (t， / = 4.1 Hz, 6H)
第三步
5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -1'-亚胺氢溴酸盐 冰浴下，将 4,5-二乙氧基邻苯二腈 7c (2.16 g, 10 mmol)溶解于 100 mL乙醚中， 加入钛酸四异丙酯 (3.3 mL, 11.2 mmol)和乙基溴化镁 (7.3 mL, 21.9 mmol), 室温搅 拌反应 2小时。加入 55 mL甲醇， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (1.26 g, 桔黄色粉末)， 产率： 51.2%。
MS m/z (ESI): 247 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 10.35 (br. s， 1H), 9.37 (br. s， 1H), 9.14 (br. s， 1H), 7.88 (s， 1H), 7.01 (s， 1H), 4.17 (m， 4H)， 1.69 (m， 2H), 1.43 (m， 2H), 1.37 (m， 6H) 第四步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异 吲哚啉 ]-2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (195 mg， 0.79 mmol)溶解于 3 mL四氢呋喃中，加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基)乙酮 2h (310 mg， 0.84 mmol)和三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼依次用正己烷 (10 mLx2)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标题产物 1-(3- 叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 7 (180 mg， 白色粉末)， 产率： 36.9%
MS m/z (ESI): 536 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.69 (br. s， 1H)， 9.13 (br. s， 1H)， 7.91 (s， 1H)， 7.65 (d， / = 2.0 Hz, 1H)， 7.56 (d， / = 2.0 Hz, 1H),7.06 (s, 1H)， 5.23(s, 2H), 4.18 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (s， 3H), 3.83 (m， 4H)， 3.03 (m， 4H)， 1.64 - 1.61 (m， 4H)， 1.41 (m， 15H) 实施例 8
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'- -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
第一步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-硝基-苯基)乙酮 将 1-(3-叔丁基 -4-羟基 -5-硝基-苯基)乙酮 5a (11.6 g， 48.9 mmol)溶解于 150 mL 丙酮中， 加入碳酸钾 (16.9 g， 122 mmol)和碘甲烷 (23.2 mL, 372 mmol), 80°C下搅拌 反应 12小时。 减压浓縮， 加入 200 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (200 mIX3)， 合并有 机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4- 甲氧基 -5-硝基-苯基)乙酮 8a (8.94 g， 黄色油状物)， 产率： 72.8%。
MS m/z (ESI): 252 [M+l]
第二步
1- 3-氨基 -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮
将 1 -(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-硝基-苯基)乙酮 8a (4.8 g， 19 mmol)溶解于 50 mL 乙醇和水 (V/V = 4: 1)的混合溶剂中， 加入氯化铵 (4.1 g， 75 mmol)和铁粉 (2.1 g， 38 mmol), 80°C下搅拌反应 1小时。过滤， 滤液减压浓縮， 加入 lOO mL水和 100 mL 乙酸乙酯， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗 涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 D纯化所得残余物，得到标题产物 1-(3-氨基 -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 8b (3.6 g, 灰色固体)， 产率： 81.0%。
MS m/z (ESI): 222 [M+l]
第三步
1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基)乙酮 将 1-(3-氨基 -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 8b (2.0 g， 9.05 mmol)和 1，4-二溴丁 烷 (2.54 g， 11.77 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (3.1 g， 22.63 mmol)和碘化钾 (0.15 g， 0.91 mmol), 80°C下搅拌反应 48小时。 过滤， 滤液 减压浓縮， 加入 50 mL水， 用乙醚萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯浣 -1- 基-苯基)乙酮 8c (1.1 g， 白色固体)， 产率： 44.2%。 MS m/z (ESI): 276 [M+l]
第四步
2-溴 -l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基)乙酮 将 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基)乙酮 8c (900 mg， 3.27 mmol)溶 解于 10 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (1.1 g， 3.43 mmol), 搅拌反应 12小时。 减 压浓縮， 加入 30 mL水和 30 mL乙酸乙酯， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mIX3)， 合 并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 2-溴 -1-(3- 叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基)乙酮 8d (560 mg， 黄色固体)， 产率： 48.3%。 MS m/z (ESI): 356 [M+l]
第五步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (250 mg， 1.02 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基- 苯基)乙酮 8d (360 mg， 1.02 mmol)和三乙胺 (0.2 mL, 1.44 mmol)，搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼依次用正己烷 (10 mLx2)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标题产 物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙 烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 8 (232 mg， 白色粉末)， 产率： 38.0%。
MS m/z (ESI): 520 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.65 (br. s， 1H), 9.08 (br. s， 1H), 7.88 (s， 1H)， 7.77 (b， / = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (b， / = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s， 1H), 5.19 (s， 2H), 4.17 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.10 (m, 4H)， 1.93 (m， 4H)， 1.74-1.60 (m， 4H)， 1.39 (m， 15H) 实施例 9
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(7-亚氨基 -2，5-二甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b]
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
第一步
l-(6-甲基 -3-吡啶)—I—苯基 -乙醇
干冰 -丙酮浴下， 将 5-溴 -2-甲基 -B比啶 9a (1.72 g， lO mmol)溶解于 10 mL乙醚 中， 滴加 2.5 M正丁基锂 (4.4 mL, 11 mmol)的正己烷溶液， 搅拌反应 1小时， 加入 苯乙酮 (1.29 mL， 11 mmol), 继续搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 10 mL饱和氯 化铵溶液， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(6-甲基 -3-吡啶) -1-苯基 -乙醇 9b (1.8 g， 黄 色固体)， 产率： 84.5%。
MS m/z (ESI): 214 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.55 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (m， 5H)， 7.11 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 2.56 (s， 3H), 1.98 (s， 3H)
第二步
5-(l-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲基 -吡啶
冰浴下， 将 1-(6-甲基 -3-吡啶) -1-苯基 -乙醇 9b (1.75 g， 8.2 mmol)和叠氮化钠 (1.6 g， 24.6 mmol)溶解于 10 mL水中， 滴加 9 mL浓盐酸， 搅拌反应 12小时。 向 反应液中加入 200 mL饱和碳酸氢钠溶液调节 pH为 7〜8， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 5-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲基 -B比啶 9c (1.8 g， 浅黄 色油状物)， 产率： 92.3%。
MS m/z (ESI): 239 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.53 (s， 1H), 7.57 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (m， 5H)， 7.16 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 2.62 (s， 3H), 2.07 (s， 3H)
第三步
5-(l-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲基 -吡啶 1-氧化物 将 5-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲基 -B比啶 9c (1.8 g， 7.6 mmol)溶解于 30 mL二氯 甲烷中， 加入间氯过氧苯甲酸 (2.6 g， 15.1 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中 加入 20 mL二氯甲烷， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (30 mLx3)， 水相用乙酸乙酯萃 取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 5-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲基 -吡啶 1-氧化物 9d (1.42 g， 浅黄色油状物)， 产率： 74.0%
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.31 (s, 1H)， 7.36 (m， 7H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
第四步
3-(l-叠氮 -1-苯基 -乙基 6-甲基 -吡啶 -2-腈 将 5-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲基 -B比啶 1-氧化物 9d (1.3 g， 5.1 mmol)溶解于 15 mL乙腈中， 加入氰基三甲基硅烷 (1.16 mL， 8.7 mmol)和二甲氨基甲酰氯 (0.70 mL, 7.7 mmol), 80°C下搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -6-甲基 -吡啶 -2-腈 9e (1.6 g， 浅黄色油状物)粗品。
MS m/z (ESI):264 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.47 (m， 6H)， 2.63 (s， 3H), 2.28 (s, 3H)
第五步
2，5-二甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 将 3-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -6-甲基 -吡啶 -2-腈 9e (1.68 g， 6.39 mmol)溶解于 35 mL四氢呋喃中， 加入 1 mL水和三苯基膦 (3.35g， 12.8 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 2，5-二甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 9f (0.44 g， 浅黄色固体)，产率： 29.1%。
MS m/z (ESI): 238 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.17 (m， 5H)， 6.61 (s， 2H), 2.55 (s， 3H), 1.69 (s， 3H)
第六步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(7-亚氨基 -2，5-二甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b] 吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
将 2,5-二甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 9f (237 mg， 1 mmol)和 2- 溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基)乙酮 2h (444 mg， 1.2 mmol)溶解于 3 mL N，N- 二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 1- 3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(7-亚氨基 -2,5-二甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐 9 (120 mg， 浅黄色固体)， 产率： 19.8%。
MS m/z (ESI): 527 [M+l] Ή NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.97 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s， 1H), 7.47 (s， 1H), 7.38 (m， 5H)， 5.50 (d, / = 18.8 Hz, 1H), 5.16 (d, / = 18.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (m， 4H)， 2.98 (m， 4H)， 2.74 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.33 (s， 9H) 实施例 10
1- 3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚
-2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000068_0001
第一步
1- 3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (247 mg， 1 mmol)溶解于 4 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 If (393 mg， 1.27 mmol)和三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤 饼依次用正己烷 (10 mLx2)和水洗涤 (10 mLx3), 真空干燥， 得到标题产物 1-(3，5- 二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基) 乙酮氢溴酸盐 10 (233 mg， 白色粉末)， 产率： 41.8%。
MS m/z (ESI): 493 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.65 (br. s， 1H)， 9.10 (br. s， 1H)， 8.06 (br. s， 1H), 7.91 (s， 1H), 7.85 (s， 2H), 7.06 (s， 1H), 5.30 (s， 2H), 4.18 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 1.76 -1.66 (m， 2H), 1.35 (m， 24H) 实施例 11
l-(3-叔丁基 -5-二乙胺基 -4-甲氧基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000069_0001
第一步
l-(3-叔丁基 -5-二乙胺基 -4-甲氧基苯基)乙酮 将 1-(3-氨基 -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 8b (9.8 g， 44 mmol)溶解于 50 mL
N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (18.35 g， 133 mmol)和碘乙烷 (20.7 g， 133 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 100 mL水， 用乙醚萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3- 叔丁基 -5-二乙胺基 -4-甲氧基苯基)乙酮 11a (2.4 g， 黄色油状物)， 产率： 19.5%。 MS m/z (ESI): 278 [M+l]
第二步
2-溴 -l-(3-叔丁基 -5-二乙胺基 -4-甲氧基苯基)乙酮 将 1-(3-叔丁基 -5-二乙胺基 -4-甲氧基苯基)乙酮 11a (2.4 g， 8.66 mmol)溶解于 10 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (3.6 g， 11.25 mmol), 搅拌反应 12小时。减压浓 縮， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-二乙胺基 -4-甲氧 基苯基)乙酮 lib (850 mg， 黄色固体)， 产率： 27.5%
MS m/z (ESI): 358 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.67 (m， 1H), 7.56 (m， 1H), 4.46 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.21 (m， 4H)， 1.45 (s， 9H)， 1.11 (m, 6H)
第三步
l-(3-叔丁基 -5-二乙胺基 -4-甲氧基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (246 mg， 1 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中，加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-二乙胺基 -4-甲氧基苯基) 乙酮 lib (368 mg， 1.03 mmol)和三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼依次用四氢呋喃 (1 mL)， 正己烷 (10 mLx2)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空 干燥， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -5-二乙胺基 -4-甲氧基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'- 亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 11 (314 mg, 白色粉末)， 产 率： 52.2%。
MS m/z (ESI): 523 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.69 (br. s， 1H), 9.15 (br. s， 1H), 7.93 (s， 1H)， 7.59 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s， 1H), 5.20 (s， 2H), 4.18 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 4H)， 1.76 -1.61 (m， 4H)， 1.40 (m， 15H), 1.20 (t， / = 7.2 Hz, 6H) 实施例 12
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(l-哌啶)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'- 异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000070_0001
第一步
叔丁基—4-甲氧基 -5-(1 -哌啶)苯基]乙酮
将 1-(3-氨基 -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 8b (2.21 g， lO mmol)和 1，5-二溴戊 浣 (4.6 g， 20 1^^1)溶解于20 1111^， 二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (4.14 g， 30 mmol)和碘化钾(；0.17 g， l .O mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用乙醚萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL><3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基]乙酮 12a (1.8 g， 灰色固体)， 产率： 62.3%。
MS m/z (ESI): 290 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.03 (s, 3H), 3.03 (m， 4H)， 2.60 (s, 3H), 1.79 (m， 4H)， 1.62 (m， 2H), 1.45 (s, 9H)
第二步
2-溴小 [3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(l-哌啶)苯基]乙酮 将 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基]乙酮 12a (1.8 g， 6.2 mmol)溶解于 20 mL乙酸中，加入三溴吡啶鑰盐 (2.29 g， 7.15 mmol),搅拌反应 12小时。减压浓縮， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] 乙酮 12b (850 mg， 黄色固体)， 产率： 37.3%。
MS m/z (ESI): 370 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.54 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.03 (m， 4H)， 1.80 (m， 4H)， 1.66 (m， 2H), 1.47 (s, 9H)
第三步
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(l-哌啶)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'- 异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (247 mg， 1 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] 乙酮 12b (424 mg, 1.15 mmol)和三乙胺 (0.2 mL， 1.44 mmol),搅拌反应 12小时。过 滤，滤饼依次用正己烷 (5 mLx2)和水洗涤 (5 mLx2),真空干燥，得到标题产物 1-[3- 叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲 哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 12 (246 mg， 白色粉末)， 产率： 39.9%。
MS m/z (ESI): 523 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.70 (br. s， 1H)， 9.13 (br. s， 1H)， 7.93 (s， 1H)， 7.62 (d, / = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s， 1H), 5.22 (s， 2H), 4.18 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (s， 3H), 2.98 (m， 4H)， 1.74 (m， 6H)， 1.57 (m， 4H)， 1.39 (m, 15H) 实施例 13
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰
-2-甲氧基苯基]乙酰胺氢溴酸盐
Figure imgf000071_0001
第一步
Ν-(5-乙酰基 -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基)乙酰胺 冰浴下， 将 1-0氨基 -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 8b (12.0 g， 54 mmol)溶解 于 100 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (15 mL, 109 mmol), 搅拌反应 0.5小时， 滴加 乙酰氯 2b (6.14 mL， 81 mmol), 继续搅拌反应 2小时。 减压浓縮， 加入 200 mL冰 水，用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物，得到标题产物 N-(5-乙酰基 -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基)乙酰胺 13a (13.4 g， 白色固体)， 产率： 94.4%。
MS m/z (ESI): 264 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.38 (br. s， 1H), 3.74 (s， 3H), 2.50 (s， 3H), 2.20 (s， 3H), 1.33 (s， 9H)
第二步
N-[5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基]乙酰胺 将 N-(5-乙酰基 -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基)乙酰胺 13a (3.7 g， 14.1 mmol)溶解于 20 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (4.5 g， 14.1 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓 縮， 加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 N-[5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -2-甲氧 基苯基]乙酰胺 13b (3.2 g， 白色固体)， 产率： 66.0%。
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.30 (br. s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
第三步
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -2-甲氧基苯基]乙酰胺氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (243 mg， 0.99 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入 N-[5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基] 乙酰胺 13b (395 mg， 1.15 mmol)和三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol)，搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼依次用正己烷 (5 mLx2)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标题产物 N-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -2-甲氧基苯基]乙酰胺氢溴酸盐 13 (193 mg， 白色粉末)， 产率： 33.2%。
MS m/z (ESI): 508 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.76 (br. s， 1H), 9.68 (br. s， 1H), 9.18 (br. s， 1H)， 8.23 (s， 1H), 7.91 (s， 1H), 7.73 (s， 1H), 7.06 (s， 1H), 5.18 (s， 2H), 4.18 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.74 -1.60 (m， 4H)， 1.39 (m， 15H) 实施例 14
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰
Figure imgf000073_0001
第一步
2-[(5-乙酰基 -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基)氨基]乙腈 将 1-(3-氨基 -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 8b (14.4 g， 65.2 mmol)溶解于 100 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (9.9 g， 72 mmol)和溴乙腈 (26.4 g， 220 mmol), 70°C下搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 加入 300 mL水， 用乙 醚萃取 (200 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[(5-乙酰基 -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基)氨基]乙腈 14a (15.3 g， 黄色固 体)， 产率： 88.0%。
MS m/z (ESI): 261 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.49 (br. s, 1H), 4.24 (d, / = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
第二步
2-[[5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基]氨基]乙腈 将 2-[(5-乙酰基 -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基)氨基]乙腈 14a (14.24 g， 54.7 mmol)溶 解于 80 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (18.37 g， 57.4 mmol), 搅拌反应 24小时。 向反应液中加入 300 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取 (200 mLx3)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[[5-(2-溴乙酰基) -3- 叔丁基 -2-甲氧基苯基]氨基]乙腈 14b (1.26 g， 黄色油状物)， 产率： 7.0%。
MS m/z (ESI): 339 [M+l]
第三步
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -2-甲氧基苯基]氨基]乙腈氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (249 mg， 1.03 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入 2-[[5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基] 氨基]乙腈 14b (408 mg， 1.19 mmol)和三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol),搅拌反应 12小 时。 过滤， 滤饼依次用正己烷 (5 mLx2)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标题 产物 2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基) 乙酰基 ]-2-甲氧基苯基]氨基]乙腈氢溴酸盐 14 (262 mg， 白色粉末)， 产率： 43.6%。 MS m/z (ESI): 504 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.66 (br. s， 1H), 9.17 (br. s， 1H), 7.87 (s， 1H)， 7.43 (d, / = 1.6 Hz, 1H)， 7.36 (d, / = 1.6 Hz, 1H)， 7.07 (s， 1H)， 6.16 (t， / = 6.8 Hz, 1H)， 5.20 (s， 2H), 4.40 (d， / = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7.2 Hz, 2H): 3.74 (s, 3H), 1.73 -1.62 (m, 4H), 1.40 (m, 15H) 实施例 15
l-(8-叔丁基 -4-乙基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环 丙烷 -1，1'- -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000074_0001
第一步
1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环 丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (250 mg， 1.02 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入 2-溴小 (8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并 噁嗪 -6-基) -乙酮 6b (408 mg， 1.19 mmol)和三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼依次用正己烷 (5 mLx2)和水洗涤 (10 mLx2)， 真空干燥， 得到 标题产物 1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚 氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 15 (224 mg， 白色粉末)，产率： 37.6%。
MS m/z (ESI): 506 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.70 (br. s， 1H), 9.14 (br. s， 1H), 7.89 (s, 1H), 7.27 (m， 2H), 7.04 (s， 1H), 5.16 (s， 2H), 4.29 (t， / = 4.4 Hz, 2H), 4.17 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (m, 4H)， 1.75 (m， 4H)， 1.36 (m， 15H), 1.19 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 16
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰
- 2，3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -4-基]乙腈氢溴酸盐
Figure imgf000075_0001
第一步
2-(6-乙酰基 -8-叔丁基 -2,3-二氢- 1，4-苯并噁嗪 -4-基) -乙腈 将 1-(8-叔丁基 -3,4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 5c (12 g， 51.4 mmol)溶解 于 60 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (7.82 g， 56.6 mmol)和溴乙腈 (12.33 g， 103 mmol), 70°C下搅拌反应 4小时。向反应液中加入 200 mL水，用乙醚萃取 (200 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(6-乙酰基 -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -4-基)乙腈 16a (9.4 g， 白色固体 产 率： 67.3%。
MS m/z (ESI): 273 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.44 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
第二步
2-[6-(2-溴乙酰基) -8-叔丁基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -4-基]乙腈 将 2-(6-乙酰基 -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -4-基)乙腈 16a (9.38 g， 34.4 mmol)溶解于 80 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (11 g， 34.4 mmol), 搅拌反应 24 小时。 向反应液中加入 200 mL水， 用乙醚萃取 (100 mIX3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[6-(2-溴乙酰基) -8-叔丁 基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -4-基]乙腈 16b (3.0 g， 黑色固体)， 产率： 24.6%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.47 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
第三步
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基]- 2，3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -4-基]乙腈氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (257 mg， 1.04 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入 2-[6-(2-溴乙酰基) -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯 并噁嗪—4-基]乙腈 16b (458 mg， 1.30 mmol)和三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol), 搅拌反 应 12小时。 过滤， 滤饼依次用正己烷 (5 mLx2)和水洗涤 (10 mLx2)， 真空干燥， 得到标题产物 2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酰基]- 2，3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙腈氢溴酸盐 16 (317 mg， 黄色粉 末)， 产率： 50.8%。
MS m/z (ESI): 517 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.67 (br. s， 1H), 9.17 (br. s， 1H), 7.89 (s， 1H)， 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.18 (q: / = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (m， 2H), 1.75 - 1.62 (m， 4H)， 1.38 (m， 15H) 实施例 17
l-[3-(l-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000076_0001
1-[3-(1-金刚烷基) -4-羟基苯基]乙酮
将 1-(4-羟基苯基)乙酮 17a (408 mg， 3 mmol)和金刚烷 -1-醇 17b (456 mg， 3 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷中，加入浓硫酸 (0.16 mL, 3 mmol),室温搅拌 12小时。 将反应液倒入 10 mL水中， 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (15 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-(1-金刚烷基) -4-羟基苯基] 乙酮 17c (560 mg， 白色固体)， 产率： 69.1%
MS m/z (ESI): 271 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.94 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd， /； = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.24 (s, 9H)， 1.83 (s, 6H)
第二步
l-[3-(l-金刚烷基) -4-羟基 -5-碘-苯基]乙酮 将 1-[3-(1-金刚烷基 )-4-羟基苯基]乙酮 17c (435 mg, 1.61 mmol)溶解于 11 mL 乙腈和 N，N-二甲基甲酰胺 (V/V = 9:2)混合溶剂中， 加入 N-碘代丁二酰亚胺 (398.4 mg, 1.77 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物，得到标题产物 l-[3-G-金刚烷基) -4-羟基 -5-碘-苯基]乙酮 17d (300 mg, 白色固体)， 产率： 47.0%
MS m/z (ESI): 395 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 6.02 (s， 1H)， 2.58 (s， 3H), 2.15 (s， 9H)， 1.82 (s， 6H)
第三步
l-[3-(l-金刚烷基) -5-碘 -4-甲氧基苯基]乙酮 将 1-[3-(1-金刚烷基) -4-羟基 -5-碘-苯基] -乙酮 17d (303 mg, 0.77 mmol)溶解于 15 mL丙酮中， 加入碳酸钾 (316.8 mg, 2.3 mmol)和碘甲烷 (0.12 mL, 1.91 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤 (10 mLx2)， 滤液减压浓縮， 加入 20 mL乙酸乙酯，合并有机相，依次用水 (20 mLx3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-[3-(1-金刚烷基) -5-碘 -4- 甲氧基苯基]乙酮 17e粗品直接投下一步反应。
MS m/z (ESI): 411 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 3.98 (s， 3H)， 2.60 (s， 3H)， 2.09 (s， 9H)， 1.82 (s， 6H)
第四步
l-[5-(l，l-二甲氧基乙基 )-3-碘 -2-甲氧基苯基]金刚烷 将 1-[3-(1-金刚烷基) -5-碘 -4-甲氧基苯基]乙酮 17e (123 mg, 0.3 mmol)溶解于 2 mL 甲醇中， 加入原甲酸三甲酯 (95.5 mg, 0.9 mmol)和樟脑磺酸 (3.48 mg, 0.015 mmol), 60°C下搅拌反应 3小时。加入 200 mg碳酸钾和 20 mL水， 用乙酸乙酯萃 取 (10 mLx3), 合并有机相， 依次用饱和碳酸钾溶液 (10 mLx3)和饱和氯化钠溶液 洗涤 (10 mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，得到标题产物 1-[5-(1，1-二甲氧基乙基 )-3- 碘 -2-甲氧基苯基]金刚烷 17f (135 mg， 黄色油状物)， 产率： 98.7%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H), 3.21 (s， 6H)， 2.11 (s， 9H)， 1.81 (s， 6H)， 1.54 (s， 3H)
第五步
l-[3-(l-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基]乙酮 将 1-[5-(1，1-二甲氧基乙基 )-3-碘 -2-甲氧基苯基]金刚烷 17f (123 mg， 0.3 mmol) 溶解于 20 mL甲苯中， 依次加入吗啉 (1.74 g， 20 mmol), 2-二环己膦基 -2'-(N，N-二 甲胺) -联苯 (196.8 mg， 0.5 mmol),三 (二亚苄基丙酮)二钯 (228.9 mg， 0.25 mmol)和叔 丁醇钠 (1.92 g， 20 mmol), 90°C下搅拌反应 3小时。过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤 (10 mLx3), 滤液减压浓縮， 加入 5 mL醋酸， 搅拌 1小时， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧基 -5- 吗啉苯基]乙酮 17g (560 mg， 黄色固体)， 产率： 60.5%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 3.99 (s， 3H), 3.89 (m， 4H)， 3.08 (m， 4H)， 2.57 (s， 3H), 2.09 (s， 9H)， 1.79 (s， 6H)
第六步
l-[3-(l-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-溴 -乙酮 将 1-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基]乙酮 17g (527 mg， 1.42 mmol)溶解 于 8 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鐘盐 (455 mg， 1.42 mmol), 搅拌反应 3.5小时。 减 压浓縮， 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液和 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2- 溴 -乙酮 17h (230 mg， 黄色固体)， 产率： 36.0%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.65 (d， / = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d， / = 2.4 Hz, 1H)， 4.42 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.09 (s, 9H)， 1.79 (s, 6H)
第七步
l-[3-(l-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (246 mg， 1 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃中， 加入 1-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2- 溴 -乙酮 17h (516 mg, 1.15 mmol)和三乙胺 (0.15 mL， 1.08 mmol)，搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (5 mLx2)和水洗涤 (10 mLx2) , 真空干燥， 得到标题产物 1-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸 17 (317 mg， 白色粉末)， 产率： 22.9%。
MS m/z (ESI): 614 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.64 (br. s， 1H), 9.08 (br. s， 1H), 7.87 (s， 1H)， 7.59 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s， 1H), 5.20 (s， 2H), 4.17 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s， 3H), 3.82 (m， 4H)， 3.01 (m， 4H)， 2.07 (m， 9H)， 1.76 (m， 6H)， 1.75 - 1.60 (m， 4H)， 1.40 (m， 6H) 实施例 18
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙垸 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐
Figure imgf000079_0001
第一步
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙垸 -Ι ,Γ-异吲哚 ]-2'-基)乙酰 基] -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (252 mg， 1.02 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入 2-[6-(2-溴-乙酰基) -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1 ,4- 苯并噁嗪 -4-基] -乙酸乙酯 5e (440 mg， 1.10 mmol)和三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol), 搅拌反应 12小时。过滤，滤饼用正己烷 (10 mLx2)和水洗涤 (10 mLx2)，真空干燥， 得到标题产物 2-[8-叔丁基 -6-[2-(5',6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 - 1， Γ-异吲 哚] -2'-基)乙酰基 ]-2，3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐 22 (317 mg， 黄 色粉末)， 产率： 50.8%。
MS m/z (ESI): 565 [M+l ]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.67 (br. s， 1H), 9.16 (br. s， 1H), 7.92 (s, 1H)， 7.30 (d, / = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, / = 1.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (m， 4H)， 4.12 (m， 4H)， 3.51 (m， 2H), 1.68 -1.60 (m， 4H)， 1.38 (m, 15H), 1.20 (t， / = 7.2 Hz; 3H) 实施例 19
l -(8-叔丁基 4-甲基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环 丙烷 -1，1'-异吲哚啉 -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
第一步
l-(8-叔丁基 -4-甲基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 将 1-(8-叔丁基 -3,4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 5c (1.5 g， 6.4 mmol)溶解 于 20 mL丙酮中， 加入碳酸钾 (1.78 g， 12.8 mmol)和碘甲烷 (4.56 g， 32.1 mmol), 搅 拌反应 40小时。 减压浓縮， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有 机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-C8-叔丁基 -4-甲基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 19a (375 mg， 棕色油状物)， 产率： 23.6%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.40 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.37-4.40 (m, 2H), 3.34-3.36 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
第二步
2-溴 -l-(8-叔丁基 -4-甲基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 将 1-(8-叔丁基 -4-甲基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 19a (511 mg， 2.1 mmol)溶解于 6 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (800 mg， 2.48 mmol), 搅拌反应 3 小时。 减压浓縮， 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-(8-叔丁基 -4-甲基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 19b (200 mg, 黄色油状物)， 产率： 29.6%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.45 (s, 2H), 4.39-4.42 (m， 2H), 3.35-3.38 (m， 2H), 2.99 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
第三步
l-(8-叔丁基 4-甲基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环 丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (249 mg, 1.01 mmol)禾 B 2-溴 -1-(8-叔丁基 -4-甲基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 19b (390 mg, 1.2 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.15 mL, 1.08 mmol), 搅拌反应 24小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mIX3)， 真空干燥， 得到标题 产物 1-(8-叔丁基 4-甲基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基- 螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 19 (316 mg, 浅黄色粉末)， 产率： 54.6%。
MS m/z (ESI):492 [M+l] Ή NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.69 (br. s， 1H), 9.14 (br. s， 1H), 7.94 (s， 1H): 7.30 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s， 1H), 5.18 (s， 2H), 4.35 (m: 2H), 4.13 (m， 4H)， 3.07 (m， 2H), 2.94 (s， 3H), 1.70 - 1.60 (m， 4H)， 1.38 (m， 15H) 实施例 20
l-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺
'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000081_0001
第一步
1-[4-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基 )-2-甲氧基苯基]哌嗪小基]乙酮 将 1-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基 )-3-碘 -2-甲氧基苯 2f (11.5 g， 30.42 mmol)溶 解于 60 mL二氧六环中， 依次加入 1-哌嗪 -1-基 -乙酮 (5.7 g， 39.55 mmol), 三 (二亚 苄基丙酮)二钯 (1.15 g， 10%) , 4，5-双 (二苯基膦) -9,9-二甲基氧杂蒽 (880 mg， 1.52 mmol)和叔丁醇钠 C5.85 g， 60.84 mmol), 60°C下搅拌反应 7小时。将反应液倒入 30 mL冰水和 150 mL乙酸乙酯中， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2), 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2), 减压浓縮， 得到标题产物 1-[4-[3-叔丁 基—5-(U-二甲氧基乙基 )-2—甲氧基苯基]哌嗪小基]乙酮 20a直接投下一步反应。
第二步
i-p -乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基]乙酮 将 1-[4-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基 )-2-甲氧基苯基]哌嗪 -1-基]乙酮 20a (6.7 g， 17.7 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入醋酸 (3.2 g， 53 mmol), 搅拌反应 12小时。减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 E纯化所得残余物， 得到标题 产物 1-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基]乙酮 20b (2.0 g， 黄色固 体)， 产率： 20.0%。
MS m/z (ESI): 333 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 3.99 (s， 3H), 3.81 (m， 2H), 3.66 (m， 2H), 3.07 (m， 4H)， 2.56 (s， 3H), 2.15 (s， 3H), 1.41 (s， 9H)
第三步
l-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2溴 -乙酮 将 1-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基]乙酮 20b (1.8 g， 5.1 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中，加入醋酸 (1.2 g， 20.4 mmol)和三溴吡啶鑰盐 (2.1 g: 5.36 mmol), 搅拌反应 12小时。减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化 所得残余物， 得到标题产物 1-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2 溴 -乙酮 20c (950 mg， 黄色固体)， 产率： 43.0%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, / = 2.0 Hz, 1H)， 4.40 (s， 2H), 4.01 (s， 3H), 3.81 (m， 2H), 3.66 (m， 2H), 3.07 (m， 4H)， 2.16 (s， 3H), 1.41 (s， 9H)
第四步
l-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺
[环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (125 mg， 0.5 mmol)溶解于 3 mL 四氢呋喃中， 加入 1-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧 基苯基 ]-2溴 -乙酮 20c (206 mg， 0.5 mmol)和三乙胺 (76 mg， 0.75 mmol), 搅拌反应 48小时。 过滤， 滤饼用四氢呋喃 (1 mL)， 水 (20 mLx2)和正己烷洗涤 (10 mLx2)， 真空干燥， 得到标题产物 1-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯 基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 20 (62 mg, 白色固体)， 产率： 21.5%。
MS m/z (ESI): 577 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.64 (br. s， 1H), 9.08 (br. s， 1H), 7.86 (s， 1H)， 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.41 (m， 4H)， 3.98 (s， 3H), 3.67 (m， 4H)， 3.02 (m， 2H), 2.96 (m， 2H), 2.06 (s， 3H), 1.73 -1.60 (m， 4H)， 1.42-1.36 (m， 15H) 实施例 21
1- 3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000083_0001
第一步
1- 3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮
干冰 -丙酮浴下， 将氯化铝 (1.31 g， 9.79 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加 入 2,6-二叔丁基 -苯酚 Id (2.0 g, 9.63 mmol)，搅拌反应 1小时，滴加乙酰氯 le (0.401 mL， 9.79 mmol), 继续搅拌反应 4小时。 向反应液中加入 20 mL冰水， 用二氯甲 烷萃取 (40mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物 1- 3, 5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 21a (1.98 g， 黄色固体)， 产率： 82.3%。
MS m/z (ESI): 249 [M+l]
第二步
1- 3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮
将 1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 21a (1.29 g， 5.2 mmol)溶解于 50 mL丙 酮中， 加入碳酸钾（1.43 g， 10.34 mmol)和甲苯 -4-磺酸甲酯 (1.93 g， 10.36 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 21b (1.03 g， 红棕色油状物)， 产率： 75.4%。
MS m/z (ESI): 263 [M+l]
第三步
2-溴 -l-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮
40°C下， 将 1-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 21b (711 mg， 2.71 mmol)溶 解于 20 mL氯仿中， 加入溴化铜 (964 mg， 5.42 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 21c (295 mg，棕红色固体)，产率： 31.9%。 MS m/z (ESI): 343 [M+l]
第四步
1- 3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (198 mg， 0.8 mmol)溶解于 3 mL 四氢呋喃中，加入 2-溴 -l-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 21c (303 mg， 0.89 mmol)和三乙胺 (0.15 mL , 1.08 mmol), 搅拌反应 48小时。 过滤， 滤 饼用四氢呋喃 (1 mL), 水 (20 mLx2)和正己烷洗涤 (10 mLx2)， 真空干燥， 得到标 题产物 1- 3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'- 异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 21 (128 mg， 白色粉末)， 产率： 27.1%。
MS m/z (ESI): 507 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.70 (br. s， 1H), 9.15 (br. s， 1H), 7.93 (s， 1H)， 7.91 (s， 2H), 7.06 (s， 1H), 5.23 (s， 2H), 4.18 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s， 3H), 1.76- 1.60 (m， 2H), 1.45 (s， 18H), 1.39 (m， 6H) 实施例 22
l-(3，5-二叔丁基苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)
Figure imgf000084_0001
第一步
1-(3，5-二叔丁基-苯基)乙酮
干冰 -丙酮浴下， 将 1-溴 -3,5-二叔丁基-苯 22a (3.58 g， 13.31 mmol)溶解于 26 mL四氢呋喃中，加入四甲基乙二胺 (2.2 mL， 14.6 mmol)和正丁基锂 (5.85 mL， 14.6 mmol), 搅拌反应 1小时， 加入二甲基乙酰胺 (2.46 mL， 26.6 mmol), 继续搅拌反 应 2小时。 向反应液中加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 1-(3，5-二叔丁基-苯基)乙酮 22b (3.85g， 无色油状物)， 产率： 58.2%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.82 (s， 2H), 7.66 (s， 1H), 2.62 (s， 3H), 1.37 (s， 18H)
第二步
2-溴 -l-(3，5-二叔丁基-苯基)乙酮
将 1-(3，5-二叔丁基-苯基)乙酮 22b (3.8 g， 16.4 mmol)溶解于 100 mL氯仿中， 加入溴化铜 (7.32 g， 32.7 mmol), 36°C下搅拌反应 24小时。过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 2-溴 -1-(3，5-二叔 丁基-苯基)乙酮 22c C3.4g， 浅黄色固体)， 产率： 66.8%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.85 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.37 (s, 18H)
第三步
l-(3，5-二叔丁基苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基） 乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (131 mg， 0.53 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基-苯基) -乙酮 22c (193 mg， 0.62 mmol)和三乙胺 (0.1 mL, 0.72 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用四 氢呋喃 (l mLx2)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标题产物 1 3，5-二叔丁基苯 基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 22
(67 mg, 白色粉末)， 产率： 27.1%。
MS m/z (ESI): 477 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.66 (br. s， 1H), 9.16 (br. s， 1H), 7.89 (s， 1H)，
7.84 (s， 2H), 7.78 (s， 1H), 7.06 (s， 1H), 5.24 (s， 2H), 4.18 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q， J
= 7.2 Hz, 2H), 1.76 -1.61 (m， 4H)， 1.40 (m， 6H)， 1.36 (s， 18H) 实施例 23
l-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -7'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异 吲哚啉-2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000085_0001
4-溴 -2-氟苯酚
冰浴下， 将 2-氟苯酚 23a ( 210 g, 1.8 8 mol)溶解于 500 mL氯仿中， 滴加液溴 (94 mL, 1.88 mol), 室温搅拌反应 2小时。 加入 100 mL饱和亚硫酸钠溶液， 用二 氯甲烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用 10 mL饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 4-溴 -2-氟苯酚 23b (321 g， 淡黄色 油状物)， 产率： 90.2%。
MS m/z (ESI): 191 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.21 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 7.71 (m， 1H)， 6.98 (m， m), 6A9 (br. s， 1H)
第二步
5-溴 -3-氟 -2-羟基-苯甲醛
将 4-溴 -2-氟苯酚 23b (170 g， 0.89 mol)溶解于 600 mL三氟乙酸中， 加入乌洛 托品 (225 g， 1.6 mol), 回流反应 5小时。 冷却至室温， 将反应液倒入 1 L水中， 加 入 300 mL 50%硫酸溶液， 过滤， 用 20 mL乙醇洗涤滤饼， 真空干燥， 得到标题 产物 5-溴 -3-氟 -2-羟基-苯甲醛 23c (90 g， 黄色固体)， 产率： 46.2%。
MS m/z (ESI): 219 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 10.87 (br. s， 1H), 9.88 (s, 1H), 7.50 (m， 1H), 7.28 (s, 1H)
第三步
5-溴 -3-氟 -1，2-二苯酚
将 5-溴 -3-氟 -2-羟基-苯甲醛 23c (80 g， 0.37 mol)溶解于 402 mL 1M氢氧化钠溶 液中， 加入 402 mL过氧化氢， 搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 100 mL饱和亚 硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取 (200 mLx4)，合并有机相，用 lOO mL 1M盐酸洗涤， 无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物 5-溴 -3-氟 -1 ,2-二苯酚 23d (60 g， 无色固体)， 产率： 79.4%。
MS m/z (ESI): 205 [M-l]
第四步
5-溴 -1 ,2-二乙氧基 -3-氟-苯
将 5-溴 -3-氟 -1 ,2-二苯酚 23d (20.7 g， 0.1 mol)溶解于 150 mL二甲亚砜中， 加 入碘乙烷 (24.2 mL, 0.3 mol)和碳酸钾 (34.5 g， 0.25 mol), 50 °C下搅拌反应 3.5小时。 向反应液中加入 600 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (150 mIX3)， 合并有机相， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物 5-溴 -1 ,2-二乙氧基 -3-氟-苯 23e (15.38 g， 淡黄色油状物)， 产率： 58.5%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (t， J = 2.0 Hz, 1H)， 4.09 (m， 4H)， 1.45 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t， / = 7.2 Hz, 3H)
第五步
1 ,2-二溴 -4,5-二乙氧基 -3-氟-苯
将 5-溴 -1 ,2-二乙氧基 -3-氟-苯 23e (15 g， 0.057 mol)溶解于 100 mL乙酸中， 加 入醋酸钠 (6.22g， 0.076 mol)和液溴 (12.12 g， 0.076 mol)， 50°C下搅拌反应 5小时。 加入 100 mL水，用正己烷萃取 (100 mLx3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1，2-二溴 -4,5-二乙氧 基 -3-氟-苯 23f (l l g， 无色油状物)， 产率： 56.0%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.05 (s, 1H), 4.29 (q, / = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (q, / = 8.0 Hz, 2H), 1.52 (t， / = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (t， / = 8.0 Hz, 3H)
第六步
4,5-二乙氧基 -3-氟 -二腈
将 1,2-二溴 -4,5-二乙氧基 -3-氟-苯 23f (11.1 g， 0.032 mol)溶解于 60 mL N，N-二 甲基甲酰胺中，依次加入氰化亚铜 (11.6 g， 0.13 mol)和碘化亚铜 (6.17 g， 0.032 mol), 回流搅拌反应 8小时。 减压浓縮， 加入 50 mL氨水和 50 mL乙酸乙酯， 水相用乙 酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4，5-二乙氧基 -3-氟 -二腈 23g (2.6 g， 白色固体)， 产率： 34.7%。 1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.83 (s, 1H), 4.55 (m， 2H), 4.13 (m， 2H), 1.48 (t, / = 6.0 Hz, 3H), 1.39 (t， / = 6.8 Hz, 3H)
第七步
5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -1'-亚胺 5'，6'-二乙氧基 -4'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -1'-亚胺 冰浴下， 将 4,5-二乙氧基 -3-氟 -二腈 23g (2.26 g， 9.66 mmol)溶解于 100 mL乙 醚中，加入钛酸四异丙酯 (3.18 mL, 10.75 mmol)和乙基溴化镁 (7.1 mL, 21.3 mmol), 搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 55 mL甲醇， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙浣 -1，3'-异吲哚啉] -1'- 亚胺 23h和 5'，6'-二乙氧基 -4'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 23i (955 mg， 深 红色粉末)， 产率： 37.4%。
MS m/z (ESI): 265 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.01 (s, 1H), 4.14 (m， 4H)， 1.82 (m， 2H), 1.67 (m， 2H), 1.34 (m, 6H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.94 (s， 1H), 4.17 (m， 4H)， 1.81 (m， 2H), 1.69 (m, 2H), 1.34 (m, 6H)
第八步
1- 3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -7'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异 吲哚啉 ]-2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 23h和 5'，6'-二乙氧基 -4'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 23i (277 mg， 1.05 mmol)溶解于 3 mL四氢 呋喃中， 加入 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 If (352 mg， 1.08 mmol)和三 乙胺 (0.2 mL， 1.44 mmol)， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mLx2)和水 洗涤 (10 mLx2), 真空干燥， 得到标题产物 1-C3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'- 二乙氧基 -7-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 23 (17 mg， 棕色粉末)， 产率： 2.7%。
MS m/z (ESI): 511 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 7.95 (s， 1H), 7.79 (s， 2H), 5.19 (s， 2H), 4.22 (q， / = 7.2 Hz, 4H)， 1.78 (m， 4H)， 1.46 (s， 18H), 1.31 (t， / = 7.2 Hz, 6H) 实施例 24
1- 3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉
-2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000088_0001
第一步
2-(3，4-二乙氧基 -5-氟-苯基)丙 -2-醇
-78°C下， 将 5-溴 -1,2-二乙氧基 -3-氟-苯 23e (26.3 g， 0.1 mol)溶解于 100 mL乙 醚中， 加入正丁基锂(；44 mL，0.11 mol)， 搅拌反应 30分钟， 加入丙酮 (8.1 mL， 0.11 mol),继续反应 2小时。向反应液中加入 200 mL水，用乙酸乙酯萃取 (200 mLx2), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL)， 减压浓縮， 得到标题产物 2-(3，4- 二乙氧基 -5-氟-苯基)丙 -2-醇 24a (23.7 g， 黄色油状物 产率： 97.9%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.87 (m， 1H), 6.81 (m， 1H), 4.14 (m， 4H)， 1.57 (s， 6H)， 1.47 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t， / = 7.2 Hz, 3H)
第二步
5-(l-叠氮 -1-甲基-乙基) -1，2-二乙氧基 -3-氟-苯 冰浴下，将 2-(3，4-二乙氧基 -5-氟-苯基)丙 -2-醇 24a (21.97 g， 0.091 mol)溶解于
200 mL氯仿中， 加入叠氮化钠（17.7 g， 0.27 mol)和三氟乙酸 (33.7 mL, 0.46 mol), 搅拌反应 12小时。 减压浓縮， 用二氯甲烷萃取 (200 mLx2)， 合并有机相， 用饱和 碳酸氢钠溶液洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标 题产物 5-(1-叠氮 -1-甲基 -乙基 )-1，2-二乙氧基 -3-氟-苯 24b (24.1 g， 黄色油状物 产 率： 99.2%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.75 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.45 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.36 (t， J = 7.2 Hz, 3H)
第三步
1-(1-叠氮 -1-甲基-乙基) -2-溴 -4，5-二乙氧基 -3-氟-苯 将 5-(1-叠氮 -1-甲基-乙基) -1 ,2-二乙氧基 -3-氟-苯 24b (21.4 g， 0.08 mol)溶解于 200 mL乙酸中， 加入醋酸钠 (13.1 g， 0.16 mol)和液溴 (8 mL, 0.16 mol), 搅拌反应 48小时。加入 30 mL饱和亚硫酸钠溶液，用正己烷萃取 (150 mLx3),合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (150 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (150 mL), 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-(1-叠氮 -1-甲基-乙基) -2-溴 -4,5-二 乙氧基 -3-氟-苯 24c (20.4 g， 黄色油状物)， 产率： 73.5%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.16 (m， 4H)， 1.83 (s， 6H)， 1.49 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (t， / = 7.2 Hz, 3H)
第四步
5，6-二乙氧基 -7-氟 -3，3-二甲基 -异吲哚小胺 将 1-(1-叠氮小甲基-乙基) -2-溴 -4,5-二乙氧基 -3-氟-苯 24c (10 g， 28.8 mmol)溶 解于 100 mL二甲亚砜中，加入氰化亚铜 (5.16 g， 57.6 mmol)和碘化亚铜 (10.9 g， 57.6 mmol), 150°C下搅拌反应 1小时。加入 300 mL水和 300 mL乙酸乙酯， 有机相用 300 mL盐酸洗涤， 合并水相， 用 300 mL 1 M的氢氧化钠溶液调节 pH为 12〜13。 水相用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并有机相， 用稀氨水 (200 mL)和饱和氯化钠 溶液洗涤 (200 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 5，6- 二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基-异吲哚 -1-胺 24d (0.9 g， 灰色固体)， 产率： 11.5%。 MS m/z (ESI): 267 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.01 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 1.48 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 6H)， 1.37 (t， / = 7.2 Hz, 3H)
第五步
1- 3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉
-2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (266 mg， 1 mmol)溶解于 7 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 lf (360 mg， 1.1 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 70 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3), 用水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 24 (110 mg， 黄色固体)， 产率： 21.6%。
MS m/z (ESI): 513 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.37 (br. s， 1H), 8.98 (br. s， 1H), 8.05 (br. s 1H), 7.83 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.26 (m， 2H), 4.11 (m， 2H), 1.51 (s, 6H) 1.44 (s, 18H), 1.41 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 25
1- 3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(7-亚氨基 -2，5-二甲基 -5-苯基-吡咯并
[3，4-b]吡啶 -6-基乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000090_0001
9f 25
第一步
1- 3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(7-亚氨基 -2,5-二甲基 -5-苯基-吡咯并
[3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
将 2,5-二甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 9f (237 mg， 1 mmol)和 2- 溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基)乙酮 8d (424.8 mg, 1.2 mmol)溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水， 用乙 酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物 1- 3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(7-亚氨基 -2,5-二 甲基 -5-苯基 -B比咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐 25 (130 mg， 黄色固体)，产率： 22.0%。
MS m/z (ESI): 512 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.37 (m， 7H), 5.04 (d, / = 16.8 Hz, 1H)， 3.82 (s， 3H), 3.14 (m， 4H)， 2.74 (s， 3H), 1.99 (s， 3H), 1.90 (m， 4H)， 1.36 (s， 9H) 实施例 26 l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二 甲基 酸盐
Figure imgf000091_0001
第一步
1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二 甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (266 mg， 1 mmol)溶解于 7 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) 乙酮 8d (390 mg， 1.1 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 50 mL水， 用乙 酸乙酯萃取 (25 mLx4)，合并有机相，用水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所 得残余物，得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5，6-二乙氧 基—4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 26 (61 mg， 黄色固体)， 产率： 11.3%。
MS m/z (ESI): 540 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.50 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.27 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s， 3H), 3.19 (m, 4H)， 1.94 (m， 4H)， 1.51 (s， 6H)， 1.41 (m， 12H), 1.32 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 27
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
第一步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异 吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (400 mg， 1.5 mmol)溶解于
10 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基)乙酮 2h (610 mg， 1.65 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 100 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (50 mLx5)， 合并有机相， 用水 (50x3 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5- 吗啉苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 , 1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸 盐 27 (84 mg， 黄色固体)， 产率： 8.4%。
MS m/z (ESI): 556 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.35 (br. s， 1H), 8.99 (br. s， 1H), 7.67 (d, / = 2.0 Hz, 1H)， 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.46 (s, 1H)， 5.47 (s, 2H), 4.27 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s， 3H), 3.84 (m， 4H)， 3.04 (m， 4H)， 1.58 (s， 6H)， 1.41 (m， 12H), 1.32 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 28
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(l-哌啶)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二
Figure imgf000092_0002
-2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000092_0003
第一步
1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 ,1-二甲基- 异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (266 mg， 1.0 mmol)溶解于 7 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基]乙酮 12b (400 mg, 1.1 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 70 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (40 mLx2)， 合并有机相， 用水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 减 压浓縮， 加入 100 mL正己烷， 减压浓縮至 15 mL， 过滤， 得到标题产物 1-[3-叔 丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 , 1-二甲基-异吲哚 啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 28 (116 mg， 白色固体)， 产率： 20.9%。
MS m/z (ESI): 554 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.27 (br. s， 1H), 8.95 (br. s， 1H), 7.64 (d, / = 2.0 Hz, 1H)， 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.45 (s, 1H)， 5.41 (s, 2H), 4.27 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s， 3H), 2.99 (m， 4H)， 1.73 (m， 4H)， 1.57 (m， 2H), 1.51 (s， 6H)， 1.39 (m， 12H), 1.34 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 29
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰 基 -2-甲氧基苯基]乙酰胺氢溴酸盐
Figure imgf000093_0001
第一步
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 ,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰 基] -2-甲氧基苯基]乙酰胺氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (266 mg, 1.0 mmol)溶解于 6 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入 N-[5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基]乙酰胺 13b (380 mg, 1.1 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 100 mL水， 用乙酸 乙酯萃取 (50 mLx3)，合并有机相，用水 (50x2 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 N-[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二 乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基 ]-2-甲氧基苯基]乙酰胺氢 溴酸盐 29 (90 mg， 淡黄色固体)， 产率： 17.0%。
MS m/z (ESI): 528 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.82 (s, 1H), 9.44 (br. s， 1H), 9.01 (br. s， 1H)， 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H)， 7.47 (s, 1H), 5.44 (s， 2H)， 4.27 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H)， 2.14 (s， 3H), 1.50 (s， 6H)， 1.41 (s, 9H), 1.33 (m， 6H) 实施例 30
l-(8-叔丁基 -4-甲基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基
Figure imgf000094_0001
第一步
1-(8-叔丁基 -4-甲基 -2，3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5,6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基
-U-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (300 mg, 1.1 mmol)溶解于 7 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入 2-溴小 (8-叔丁基 -4-甲基 -2,3-二氢 -1,4-苯并噁嗪 -6- 基)乙酮 19b (440 mg, 1.35 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 75 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 无水 硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 1-(8-叔丁基 -4-甲基 -2,3-二氢 -1，4- 苯并噁嗪 -6-基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢 溴酸盐 30 (80 mg， 淡黄色固体)， 产率： 10.8%。
MS m/z (ESI): 513 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.28 (s; 2H), 4.36 (m， 2H), 4.26 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (m， 2H), 2.95 (s， 3H), 1.48 (s， 6H)， 1.37 (m， 12H), 1.31 (t, /= 7.2 Hz, 3H) 实施例 31
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基] -
2，3-二氢 -1 ,4 酯氢溴酸盐
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
第一步
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基] - 2，3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐 将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (200 mg， 0.75 mmol)溶解于
5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-[6-(2-溴乙酰基) -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁 嗪 -4-基]乙酸乙酯 5e (330 mg， 0.83 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 用水 (10 mLx3)和饱和氯化钠溶 液洗涤 (10 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 2-[8- 叔丁基 -6-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 ,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基]- 2,3- 二氢 -1，4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐 31 (88 mg， 淡黄色固体)，产率： 17.7%。 MS m/z (ESI): 584 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.44 (br. s， 1H), 8.96 (br. s， 1H), 7.48 (s, 1H)， 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (m， 4H)， 4.25 (m， 2H), 4.11 (m， 4H)， 3.50 (m， 2H), 1.48 (s, 6H)， 1.40 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)， 1.30 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 32
l-[3-(l-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，Γ-二甲 基- -2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000095_0002
第一步
1-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1'-二甲 基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3，3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (266 mg， 1 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-溴-乙 酮 17h (493 mg， 1.1 mmol),搅拌反应 12小时。向反应液中加入 20 mL水和 15 mL 乙酸乙酯， 水相用乙酸乙酯萃取 (5 mLx3)， 合并有机相， 用水 (10 mLx3)和饱和氯 化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1 '-二甲 基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 32 (40 mg， 淡黄色固体)， 产率： 5.6%。
MS m/z (ESI): 634 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.35 (br. s， 1H)， 8.99 (br. s， 1H)， 7.61 (m， 1H)， 7.56 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (m， 4H)， 3.02 (m， 4H)， 2.07 (s， 9H)， 1.75 (s， 6H)， 1.50 (s， 6H)， 1.41 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 33
l-(8-叔丁基 -4-乙基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基
-1 , 1-二甲 氢溴酸盐
Figure imgf000096_0001
第一步
1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基
-1 , 1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (200 mg， 0.75 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-溴 -1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 6b (282 mg， 0.83 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水 和 5 mL乙酸乙酯， 水相用乙酸乙酯萃取 (5 mIX3)， 合并有机相， 用水 (10 mL><3) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 加入 2 mL乙酸乙酯， 过滤， 滤饼真空干燥， 得到标题产物 1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二 氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 ,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基) 乙酮氢溴酸盐 33 (55 mg， 淡黄色固体)， 产率： 12.1%。
MS m/z (ESI): 526 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.23 (br. s， 1H), 8.92 (br. s， 1H), 7.45 (s， 1H)， 7.56 (m， 1H)， 7.27 (m， 1H)， 5.35 (s, 2H), 4.27 (m， 4H)， 4.12 (m， 2H), 3.43 (m， 2H), 3.37 (t, / = 4.0 Hz, 2H), 1.50 (s， 6H)， 1.42 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s， 9H)， 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t， / = 6.0 Hz, 3H) 实施例 34
l-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚
-2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000097_0001
第一步
1-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚 啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (200 mg， 0.75 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 21c (0.28 g， 0.83 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水和 5 mL乙酸乙 酯， 水相用乙酸乙酯萃取 (5 mLx3)， 合并有机相， 用水 (10 mLx3)和饱和氯化钠溶 液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 加入 2 mL乙酸乙酯， 过滤，真空干燥，得到标题产物 1-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4- 氟 -3-亚氨基 -1 ,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 34 (60 mg， 淡黄色固体)，产 率： 13.2%。
MS m/z (ESI): 527 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.31 (br. s， 1H), 8.96 (br. s， 1H), 7.93 (s， 2H), 7.45 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.27 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.71 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)， 1.45 (s, 18H), 1.41 (m， 3H), 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 35
l-(3，5-二叔丁基苯基 )-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚 -2-基) -乙 酮氢溴酸盐
Figure imgf000098_0001
第一步
l-(3，5-二叔丁基苯基 )-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基） 乙酮氢溴酸盐
将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (266 mg， 1 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基-苯基)乙酮 22c (0.34 g， 1.1 mmol), 搅拌反应 12小时。加入 5 mL水和 5 mL乙酸乙酯， 水相用乙酸乙酯萃取 (5 mLx3), 合并有机相， 用水 CIO mLx3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (；10 mLx3), 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 加入 2 mL乙酸乙酯， 过滤， 滤饼真空干燥， 得到标题产物 1-C3，5-二叔丁基苯基 )-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异 吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 35 (70 mg， 白色固体)， 产率： 12.1%。
MS m/z (ESI): 497 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.37 (br. s， 1H), 8.98 (br. s， 1H), 7.87 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.42 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 18H), 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 36
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(l-哌啶)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -1，1-二乙基—4-氟 -3-亚氨基- 盐
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
第一步
3-(3，4-二乙氧基 -5-氟-苯基)戊 -3-醇
-78°C下， 将 5-溴 -1,2-二乙氧基 -3-氟-苯 23e (26.3 g， 0.1 mol)溶解于 100 mL乙 醚中，加入正丁基锂 (44 mL, 0.11 mol),搅拌反应 30分钟，加入 3-戊酮 (11.6 mL, 0.11 mol), 继续反应 2小时。 向反应液加入 200 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-(3，4- 二乙氧基 -5-氟-苯基)戊 -3-醇 36a (20.1 g， 淡黄色油状物 产率： 74.7%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.77 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd， /； = 12.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H)， 4.14 (m， 4H)， 1.85 (m， 4H)， 1.47 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (t， / = 7.6 Hz, 6H)
第二步
5-(l-叠氮 -1-乙基-丙基) -1，2-二乙氧基 -3-氟-苯 冰浴下，将 3-(3，4-二乙氧基 -5-氟-苯基)戊 -3-醇 36a (20 g， 0.074 mol)溶解于 250 mL氯仿中， 加入叠氮化钠 (14.4 g， 0.22 mol)和三氟醋酸 (27.4 mL, 0.37 mol), 搅拌 反应 12小时。 向反应液中加入 200 mL水， 用二氯甲烷萃取 (150 mLx2)， 合并有 机相， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (200 mLx5)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 得到标题产物 5-(1-叠氮 -1-乙基-丙基) -1,2-二乙氧基 -3-氟-苯 36b (21.2 g， 淡 黄色油状物） ， 产率： 97.2%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.72 (d， J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd， /；= 11.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H)， 4.17 (m， 4H)， 1.96 (m， 4H)， 1.48 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (t， J = 7.6 Hz, 6H)
第三步
1-(1-叠氮 -1-乙基-丙基) -2-溴 -4，5-二乙氧基 -3-氟-苯 将 5-(1-叠氮 -1-乙基-丙基) -1,2-二乙氧基 -3-氟-苯 36b (21 g， 71.2 mmol)溶解于 250 mL乙酸中， 加入液溴 (7.1 mL, 142.3 mmol)和醋酸钠（11.67 g， 142.3 mmol), 搅 拌反应 144小时。 向反应液中加入 250 mL饱和亚硫酸钠溶液， 用正己烷和乙酸 乙酯 (V/V = 5:l)混合溶剂萃取 (100 mLx3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液 (100 mLx5)和饱和氯化钠溶液洗涤 (lOO mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-(1-叠氮 -1-乙基-丙基) -2-溴 -4，5-二乙氧基 -3-氟-苯 36c (24.1 g， 黄色 油状物)， 产率： 90.2%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.12 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 4.16 (m， 4H)， 2.69 (m， 2H), 1.97 (m， 2H), 1.48 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t， / = 7.6 Hz, 6H)
第四步
5，6-二乙氧基 -3，3-二乙基 -7-氟 -异吲哚小胺 将 1-(1-叠氮 -1-乙基-丙基) -2-溴 -4,5-二乙氧基 -3-氟-苯 36c (11 g， 29.3 mmol)溶 解于 100 mL二甲亚砜中，加入氰化亚铜 (5.25 g， 58.7 mmol)和碘化亚铜 (5.57 g， 29.3 mmol), 150°C下搅拌反应 2小时。 向反应液加入 300 mL水， 水相用乙酸乙酯萃 取 (400 mL)，合并有机相，用氨水洗涤 (lOO mL),用水洗涤至蓝色，稀盐酸萃取 (100 mLx5), 水相调节 pH至 14， 再用乙酸乙酯萃取 (100 mIX3)， 合并有机相， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 5，6-二乙氧基 -3,3-二乙基 -7-氟- 异吲哚小胺 36d (2.24 g， 灰色固体） ， 产率： 26.0% o
MS m/z (ESI): 295 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.93 (s， 1H), 6.37 (br. s， 2H), 4.12 (d， / = 6.8 Hz, 2H), 4.02 (d， / = 6.8 Hz, 2H), 1.74 (m， 4H)， 1.36 (t， / = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (t， / = 6.8 Hz, 3H), 0.46 (br. s， 6H)
第五步
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(l-哌啶)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -1，1-二乙基 -4-氟 -3-亚氨基- 异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -3,3-二乙基 -7-氟 -异吲哚小胺 36d (0.3 g， 1 mmol)和 2-溴小 [3- 叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -乙酮 12b (0.4 g， 1.1 mmol)溶解于 6 mL N，N-二甲 基甲酰胺中， 60°C下微波反应 60分钟。 向反应液中加入 50 mL水和 2 mL饱和氯 化钠溶液， 过滤， 滤饼用水 (100 mL)以及正己烷和乙酸乙酯 (V/V = 5 : 1)的混合溶 剂洗涤 (lOO mL), 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -1 , 1-二乙基 -4-氟 -3-亚氨 基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 36 (0.02 g， 黄色固体)， 产率： 3.0%。
MS m/z (ESI): 582 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.28 (s: 2H), 4.25 (m， 2H), 4.15 (m， 2H), 3.97 (s, 3H), 2.99 (m， 4H)， 2.02 (m， 4H)， 1.57 (m， 4H)， 1.43 (m， 2H), 1.34 (m， 15H), 0.45 (t， / = 7.2 Hz, 6H) 实施例 37
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -1，1-二乙基 -4-氟 -3-亚 氨基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000101_0001
第一步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -1，1-二乙基 -4-氟 -3-亚 氨基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -3,3-二乙基 -7-氟 -异吲哚小胺 36d (0.3 g， 1 mmol)和 2-溴小 (3- 叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基)乙酮 8d (0.39 g， 1.1 mmol)溶解于 6 mL N，N- 二甲基甲酰胺中， 60°C下微波反应 60分钟。 向反应液中加入 100 mL水， 用正己 烷和乙酸乙酯 (V/V = 5 : l)的混合溶剂萃取 (lOO mL), 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -1 ,1-二乙基 -4-氟 -3-亚氨基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸 & 37 (0.05 g, 黄色固体)， 产率： 8.8%。
MS m/z (ESI): 568 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.43 (br. s， 1H), 9.06 (br. s， 1H), 7.49 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H), 7.30 (s， 1H), 5.30 (s， 2H), 4.27 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s， 3H), 3.20 (m， 4H)， 2.05 (m， 4H)， 1.94 (m， 4H)， 1.40 (s， 9H)， 1.33 (m， 6H): 0.45 (t, / = 7.2 Hz, 6H) 实施例 38
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -1，1-二乙基—4-氟 -3-亚氨基-异
Figure imgf000101_0002
第一步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -1，1-二乙基 -4-氟 -3-亚氨基-异 吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -3,3-二乙基 -7-氟 -异吲哚小胺 36d (0.3 g， 1 mmol)和 2-溴小 (3- 叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基)乙酮 2h (0.41 g， 1.1 mmol)溶解于 6 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 60°C下微波反应 60分钟。 向反应液中加入 100 mL水， 用正己烷和乙 酸乙酯 (V/V = 5 : 1)的混合溶剂萃取 (100 mL), 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯 基) -2-(5，6-二乙氧基 -1 , 1-二乙基 -4-氟 -3-亚氨基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 38 (0.02 g, 黄色固体)， 产率： 2%。
MS m/z (ESI): 568 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.48 (br. s， 1H), 9.10 (br. s， 1H), 7.66 (s， 1H)， 7.61 (s， 1H), 7.32 (s， 1H), 5.35 (s， 2H), 4.27 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (s， 3H), 3.84 (m， 4H)， 3.05 (m， 4H)， 2.00 (m， 4H)， 1.39 (s， 9H)， 1.33 (m， 6H): 0.52 (t, / = 7.2 Hz, 6H) 实施例 39
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5^-8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基]苯基]-2-(5，6-二 乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 - -二 -异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000102_0001
[(2R，5 -5- (羟甲基)四氢呋喃 -2基]甲醇
将 1 ,5-己二烯 39a (4.6 g， 56 mmol)溶解于 620 mL四氢呋喃和二氯甲烷 (V/V = 9: 1)的混合溶剂中，加入高碘酸钠 (26.2 g， 123 mmol),三氯化钌 (23 mg， 0.11 mmol), 80 g硅胶和 40 mL水， 搅拌反应 8小时。 反应液减压浓縮， 加入 100 mL异丙醇， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 [C2R，5 -5- (；羟甲基)四氢呋喃 -2基]甲醇 39M4.34 g， 无色液体)， 产率： 58.6 %。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 4.08 (m， 2H), 3.76 (m， 2H), 3.73 (m， 4H)， 1.92 (m， 2H), 1.79 (m, 2H)
第二步
[(2R，5 -5- (对甲苯磺酰氧甲基) -四氢呋喃 -2-基] -甲基 -4-甲基苯磺酸酯 将 [(2R，5 -5- (羟甲基)四氢呋喃 -2基]甲醇 39b (3.0 g， 22.7 mmol)溶解于 20 mL 二氯甲烷中， 加入 4-甲苯磺酰氯 (8.6 g， 45.4 mmol)和吡啶 (4.4 mL, 54.5 mmol), 搅 拌反应 12小时。 向反应液中加入 30 mL水， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合 并有机相， 分别用饱和碳酸钠溶液 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 所得残余物用乙醇重结晶， 得到标题产 物 [(2R，5 -5- (对甲苯磺酰氧甲基) -四氢呋喃 -2-基] -甲基 -4-甲基苯磺酸酯 39c (6.0 g， 白色固体)， 产率： 60.0%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.79 (d， J = 8.0 Hz, 4H)， 7.36 (d， / = 8.0 Hz, 4H)， 4.11 (m， 2H), 3.94 (m， 4H)， 2.46 (s， 6H)， 1.95 (m， 2H), 1.72 (m， 2H)
第三步
(lR，5 -3-苄基 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷
将 [(2R，5 -5- (对甲苯磺酰氧甲基) -四氢呋喃 -2-基] -甲基 -4-甲基苯磺酸酯 39c (4.1 g， 9.32 mmol)和苄胺 (3.56 mL, 32.6 mmol)溶解于 40 mL甲苯中， 120°C下搅拌 反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 -3-苄基 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 39d (1.58 g， 无色液体)， 产率： 83.6 %。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.32 (m， 5H)， 4.28 (m， 2H), 3.47 (s， 2H), 2.56 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.36 (d, / = 12.0 Hz, 2H), 2.01 (m， 2H), 1.99 (m， 2H)
第四步
(lWR)-8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷
将(1 5 -3-苄基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷 39d (1.5 g， 7.39 mmol)溶解于 200 mL乙酸乙酯中， 加入钯 /碳 (75 mg， 5%)， 氢气置换三次， 80°C下搅拌反应 2 小时。 反应液减压浓縮， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 ( ，5R)-8-氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1]辛烷39e (；347mg， 无色液体)， 产率： 83.3 %。
MS m/z (ESI): 114 [M+l] 第五步
1- [3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[GR，5S)-8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 -3-基]苯基]乙酮 将 1-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基 )-3-碘 -2-甲氧基苯 2f (761 mg， 2.01 mmol)和
2-二环己膦基 -2'-(N，N-二甲胺) -联苯 (79 mg， 0.20 mmol)溶解于 10 mL甲苯中，加入 钯 /碳 (76 mg， 10%), 叔丁醇钾 (786 mg， 7.00 mmol)和 (1 5R)-8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷396 (228 1¾，2.01 11^101)， 80°C下搅拌反应 5小时。 向反应液中加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取 (5 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 加入 5mL醋酸和 ImL水， 搅拌反 应 1小时。 加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取 (5 mLx3)， 合并有机相， 用饱和 氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基
-5-[(1 5 -8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯基]乙酮 39f (286 mg， 黄色固体)， 产率： 45.0%。
MS m/z (ESI): 318 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.67 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，
4.44 (m， 2H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (d, / = 12.0 Hz, 2H), 3.01 (d, / = 12.0 Hz, 2H), 2.57 (s: 3H), 2.12 (m， 2H), 2.05 (m， 2H), 1.41 (s， 9H)
第六步
2—溴- -[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 -3-基]苯基] 乙酮
40°C下， 将 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 -3- 基]-苯基] -乙酮 39f (258 mg， 0.81 mmol)溶解于 8 mL氯仿中， 加入溴化铜 (363.6 g， 1.63 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8- 氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 -3-基]苯基]乙酮 39g (220 mg， 黄色固体 产率： 68.3%。 1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.70 (d， J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d， / = 2.4 Hz, 1H)，
4.45 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.17 (d, / = 12.0 Hz, 2H), 2.99 (d, / = 12.0 Hz, 2H), 2.12 (m， 2H), 2.05 (m， 2H), 1.41 (s， 9H)
第七步
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 -3-基]苯 基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 ,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基-异吲哚 -1-胺 24d (189 mg， 0.71 mmol)禾卩 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 -3-基] -苯基]乙酮 39g (；310 mg，0.78 mmol)溶解于5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反 应液中加入 5 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (5 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂 体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8-氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1]辛 -3-基]苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 , 1-二甲基-异吲哚 啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 39 (72 mg， 黄色粉末)， 产率： 15.3%。
MS m/z (ESI): 582 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.35 (br. s， 1H), 8.97 (br. s， 1H), 7.62 (m， 2H), 7.46 (s， 1H), 5.45 (s， 2H), 4.41 (m， 2H), 4.24 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s， 3H), 3.12 (m， 2H), 2.89 (m， 2H), 2.07 (m， 2H), 1.92 (m， 2H), 1.50 (s， 6H): 1.41 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)， 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 40
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]己 -6-基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟
Figure imgf000105_0001
2- (对甲苯磺酰基) -6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 将 3-溴 -2,2-二 (溴甲基)丙烷小醇 40a (65.0 g， 0.20 mol)和 4-甲基苯磺酰胺 40b (41.0 g， 0.24 mol)溶解于 600 mL乙醇中， 加入氢氧化钾 (35.84 g， 0.64 mol), 80 °C 下搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用乙醇洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标题产 物 寸甲苯磺酰基 )-6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 40c 30.0 g， 白色固体)， 产率： 59.2%。
MS m/z (ESI): 254 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.71 (d, / = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, / = 8.0 Hz, 2H), 4.59 (s， 4H)， 3.91 (s， 4H)， 2.44 (s， 3H) 第二步
6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷草酸盐
将 2- (；对甲苯磺酰基) -6-氧杂 -2-氮杂螺 [3,3]庚烷 40c (5.5 g， 22.0 mmol)溶解于 120 mL甲醇中，加入镁粉 C4.2 g， 174 mmol),超声波反应 1小时。减压浓縮，加入 180 mL 乙醚和 30 g十水合硫酸钠， 搅拌 1小时， 过滤， 滤液中加入 5 mL l M的草酸的 乙醇溶液， 搅拌 0.5小时， 过滤， 滤饼用乙醇洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标题 产物 6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷草酸盐 40d (2.6 g， 白色固体)， 产率： 74.2%。
MS m/z (ESI): 100 [M+l]
第三步
l-[3-叔丁基 1-4-甲氧基 -5-(6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 -2-基)苯基]乙酮 将 1-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基 )-3-碘 -2-甲氧基苯 2f (8.5 g， 23 mmol)和 2-二 环己膦基 -2'-(N，N-二甲胺) -联苯 (443 mg， 1.13 mmol)溶解于 120 mL甲苯中， 加入钯 / 碳 (850 mg， 10%), 叔丁醇钾 (7.6 g, 68 mmol)和 6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷草酸盐 40d (9.0 g, 25 mmol), 60°C下搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 200 mL水， 水相用乙酸 乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液减压浓縮，加入 lOO mL醋酸和 2 mL水，搅拌反应 1小时。加入 200 mL 水，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 1-4-甲氧基 -5-(6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 -2-基)苯 基]乙酮 40e (6.0 g, 灰色固体)， 产率： 88.2%。
MS m/z (ESI): 304 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.46 (d， / = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d， / = 2.0 Hz, 1H)， 4.85 (s， 4H)， 4.02 (s， 4H)， 3.70 (s， 3H), 2.56 (s， 3H), 1.41 (s， 9H)
第四步
2-溴 -l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 -2-基)苯基]乙酮
-78°C下， 将二 (；三甲基硅)胺基锂 (12.7 mL, 12.7 mmol)和 1-[3-叔丁基 1-4-甲氧 基 -5-(6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 -2-基)苯基]乙酮 40e (3.5 g, 11.6 mmol)溶解于 50 mL四氢呋喃中， 搅拌反应 1小时， 加入溴 (1.85 g， 11.6 mmol), 搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 30 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧 基 -5-(6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 -2-基)苯基]乙酮 40f (820 mg， 黄色固体)， 产率： 18.6%。
MS m/z (ESI): 383 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 4.85 (s， 4H)， 4.41 (s， 2H), 4.02 (s， 4H)， 3.71 (s， 3H), 1.40 (s， 9H) 第五步
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]己 -6-基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基
-4-氟 -3-亚氨基 -1 , 1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基-异吲哚 -1-胺 24d (132 mg， 0.50 mmol)禾卩 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 -2-基)苯基]乙酮 40f (190 mg， 0.50 mmol)溶解于 2 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (1 mL, 0.72 mmol), 搅拌反应 12 小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标题产 物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]己 -6-基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4- 氟 -3-亚氨基 -1 ,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 40(15 mg， 黄色固体)，产率： 4.6%。
MS m/z (ESI): 567 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 8.99 (br. s， 1H), 7.45 (s， 2H), 7.13 (s， 1H)， 5.42 (s, 2H), 4.71 (m， 4H)， 4.25 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (m， 4H)， 3.67 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)， 1.41 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H)， 1.31 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 41
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000107_0001
第一步 6-溴 -3，4-二乙氧基 -2-氟-苯甲醛
将 5-溴 -1 ,2-二乙氧基 -3-氟-苯 23e (15.38 g， 58.5 mmol)溶解于 250 mL三氟乙 酸中， 加入六亚甲基四胺 (16.4 g， 117 mmol), 搅拌反应 30分钟， 90°C下继续反应 5小时。 向反应液中加入 500 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (250 mLx2)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (250 mLx5) , 水 (200 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (200 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 6-溴 -3,4-二乙氧基 -2-氟-苯甲醛 41a (7.87 g， 黄色 固体)， 产率： 46.3%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 10.25 (s， 1H), 7.00 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 4.20 (m， 4H)， 1.54 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t， J = 7.2 Hz, 3H)
第二步
6-溴 -3，4-二乙氧基 -2-氟-苯甲酸
冰浴下，将 6-溴 -3,4-二乙氧基 -2-氟-苯甲醛 41a (5.5g, 18.8 mmol)溶解于 50 mL 四氢呋喃中， 加入 50 mL水， 氢氧化钠 (1.2 g， 30.1 mmol)和高锰酸钾 (3.28 g， 20.7 mmol), 室温反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 得到标题产物 6-溴 -3,4-二乙氧基 -2-氟-苯甲酸 41b (3.8 g， 黄色固体)， 产 率： 65.8%。
MS m/z (ESI): 307 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 13.74 (br. s， 1H)， 7.18 (s， 1H), 4.13 (q, / = 7.2 Hz. 2H), 4.05 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t， / = 7.2 Hz, 3H)
第三步
6-溴 -3，4-二乙氧基 -2-氟-苯甲酸甲酯
将 6-溴 -3,4-二乙氧基 -2-氟-苯甲酸 41b (3.8 g， 12.4 mmol)溶解于 30 mL二氯亚 砜中， 回流 5小时。 减压浓縮， 冰浴下加入 45 mL甲醇和二氯甲烷 (V/V = 2: 1)的 混合溶液， 室温搅拌 12小时。 减压浓縮得标题产物 6-溴 -3,4-二乙氧基 -2-氟 -苯甲 酸甲酯 41c (3.46 g， 黄色油状物)， 产率： 86.9%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.10 (m， 4H)， 3.94 (s， 3H), 1.46 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t， / = 7.2 Hz, 3H)
第四步
6-氰基 -3，4-二乙氧基 -2-氟-苯甲酸甲酯
将 6-溴 -3,4-二乙氧基 -2-氟 -苯甲酸甲酯 41c (3.46 g， 10.8 mmol)溶解于 50 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入氰化亚铜 (2.9 g， 32.3 mmol)和 1 mL吡啶， 150 °C 下搅拌反应 3 小时。 向反应液中加入 300 mL 水， 过滤， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (200 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (200 mL)， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物 6-氰基 -3，4-二乙氧基 -2-氟 -苯甲酸甲酯 41d (1.5 g， 白色固体)， 产率： 52.1%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.08 (d, / = 1.2 Hz, 1H)， 4.27 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.54 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 第五步
5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -1'-酮 冰浴下， 将 6-氰基 -3,4-二乙氧基 -2-氟 -苯甲酸甲酯 41d (2.66 g， 9.96 mmol)溶 解于 30 mL乙醚中， 加入钛酸四异丙酯 (3.3 mL, 11.1 mmol)和乙基溴化镁 (7.3 mL, 21.9 mmol), 搅拌反应 2.5小时。 向反应液中加入 65 mL甲醇， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-酮 41e (1.48 g， 黄色固体)， 产率： 56.0%。
MS m/z (ESI): 266 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.02 (s, 1H)， 6.25 (s, 1H)， 4.12 (m， 4H)， 1.63 (m， ,2H), 1.48 (t, J = 12 Hz, 3H), 1.38 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (m， 2H)
第六步
5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -1'-硫酮 将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-酮 41e (906 mg， 3.42 mmol) 溶解于 40 mL四氢呋喃中， 加入劳森试剂 C734 mg， 1.81 mmol), 50 °C下搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 50 mL饱和碳酸钾溶液和 40 mL乙酸乙酯， 水相用乙 酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-硫酮 41f (338 mg， 灰色粉末)， 产率： 22.8%。
MS m/z (ESI): 282 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 9.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.14 (m， 4H)， 1.89 (m， 2H), 1.52 (m， 2H), 1.49 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (t， / = 7.2 Hz, 3H)
第七步
5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -1'-亚胺 将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-硫酮 41f (300 mg， 1.07 mmol)溶解于 30 mL甲醇中，加入 12 mL 28%的浓氨水和叔丁基过氧化氢 (0.6 mL, 6 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 加入 10 mL 2 M的盐酸和 80 mL 水， 用乙酸乙酯洗涤 (30 mLx3)， 水相用 5 mL 5 M氢氧化钠溶液调节 pH>7， 用乙 酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'- 异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (147 mg， 灰色固体)， 产率： 52.1%。
MS m/z (ESI): 265 [M+l] O NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.71 (s, 1H), 6.10 (br. s， 2H), 4.09 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (m， 2H), 1.42 (m， 2H), 1.35 (t， J = 7.2 Hz, 3H): 1.26 (t，/ = 7.2 Hz, 3H)
第八步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (184 mg， 0.7 mmol)和 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基)乙酮 2h (370 mg， 0.7 mmol)溶解 于 6 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.15 mL， 1.08 mmol), 搅拌反应 12小时。过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 41 (52 mg， 白色粉末)， 产率： 11.8%。
MS m/z (ESI): 554 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.35 (br. s， 1H), 9.06 (br. s， 1H), 7.62 (d, / = 2.0 Hz, 1H)， 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.03 (s, 1H)， 5.22 (s, 2H), 4.24 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s， 3H), 3.82 (m， 4H)， 3.02 (m， 4H)， 1.80 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.40 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s， 9H)， 1.31 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 42
l-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异 吲哚啉-2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000110_0001
第一步
1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异 吲哚啉 ]-2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (201 mg， 0.76 mmol)禾 B 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 If (327 mg， 0.87 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.15 mL， 1.08 mmol), 搅拌反应 12小时， 30°C下继 续反应 48小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (lO mL)和水洗涤 (10 mIX3)， 真空干燥， 得 到标题产物 1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环 丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 42 (66 mg， 白色粉末)， 产率： 14.7%。 MS m/z (ESI): 511 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.06 (br. s， 2H), 7.77 (s， 2H), 7.03 (s， 1H)， 5.27 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (m， 2H), 1.64 (m， 2H), 1.43 (s， 18H), 1.40 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 43
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基） 乙 盐
Figure imgf000111_0001
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基） 乙酰基 ]-2，3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (121 mg， 0.46 mmol)和 2-[6-(2-溴乙酰基) -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯 5e (201 mg， 0.50 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中，加入三乙胺 (0.1 mL， 0.72 mmol), 25°C下 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mIX3)， 真空干燥， 得到标题产物 2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异 吲哚啉 ]-2'-基)乙酰基 ]-2，3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐 43 (147 mg， 黄色粉末)， 产率： 48.4%。
MS m/z (ESI): 583 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.72 (br. s， 1H), 9.18 (br. s， 1H), 7.30 (s， 1H)， 7.13 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.23 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (m， 4H)， 3.49 (m， 2H), 1.74 (m， 2H), 1.65 (m， 2H), 1.39 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s， 9H)， 1.30 (t， J = 12 Hz, 3H), 1.19 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 44 1- 3，5-二叔丁基苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉 -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000112_0001
第一步
1-(3，5-二叔丁基苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (132 mg， 0.5 mmol)禾卩 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基-苯基)乙酮 22c (178 mg， 0.57 mmol)溶解于 4 mL四 氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.1 mL， 0.72 mmol), 25 °C下搅拌反应 12小时。 过滤， 滤 饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mLx3), 真空干燥， 得到标题产物 1-(3，5-二叔丁 基苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢 溴酸盐 44 (54 mg， 白色粉末)， 产率： 18.8%。
MS m/z (ESI): 495 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.38 (br. s， 1H), 9.05 (br. s， 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.78 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.24 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83 (m， 2H), 1.67 (m， 2H), 1.41 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 18H), 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 45
l-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ
'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000112_0002
第一步
1-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1' 异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (147 mg， 0.56 mmol)禾卩 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基 -4-甲氧基苯基)乙酮 21c (198 mg， 0.58 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.1 mL， 0.72 mmol), 25 °C下搅拌反应 12小时。 过 滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mLx3), 真空干燥， 得到标题产物 1-(3，5- 二叔丁基 -4-甲氧基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 45 (47 mg， 白色粉末)， 产率： 13.9%。
MS m/z (ESI): 525 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.67 (br. s， 1H), 9.12 (br. s， 1H), 7.90 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.23 (q， J = 12 Hz, 2H), 4.11 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.79 (m， 2H), 1.64 (m， 2H), 1.43 (s， 18H), 1.40 (m， 6H) 实施例 46
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000113_0001
1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环 丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (160 mg， 0.56 mmol)和 2-溴小 (3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷小基-苯基）乙酮 8d (301 mg， 0.58 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.1 mL, 0.72 mmol), 25 °C下搅拌反 应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标 题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨 基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 46 (118 mg， 白色粉末)， 产率： 31.5%。
MS m/z (ESI): 538 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.36 (br. s， 1H), 9.06 (br. s， 1H), 7.46 (s， 1H)， 7.41 (s， 1H), 7.05 (s， 1H), 5.24 (s， 2H), 4.24 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (m, 4H)， 1.93 (m， 4H)， 1.80 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.40 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 1.36 (s， 9H)， 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 47
l-[3-(l-金刚烷 )-4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1 1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000114_0001
第一步
1-[3-(1-金刚烷 )-4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (156 mg， 0.59 mmol)和 1-[3-(1-金刚烷基) -4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-溴 -乙酮 17h (298 mg， 0.67 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.1 mL, 0.72 mmol), 25 °C下搅拌反 应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标 题产物 1-[3-(1-金刚烷 )-4-甲氧基 -5-吗啉苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 47 (126 mg， 白色粉末)，产率： 29.9%。 MS m/z (ESI): 632 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.74 (br. s， 1H)， 9.16 (br. s， 1H)， 7.57 (m， 2H), 7.07 (s， 1H), 5.44 (s， 2H), 4.25 (q， J = 12 Hz, 2H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s， 3H), 3.81 (m， 4H)， 3.02 (m， 4H)， 2.06 (m， 9H)， 1.76 (m， 6H)， 1.72 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.40 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 48
1-[3-[(1 5 - 3-氮杂双环[3丄0]己-3-基]-5-叔丁基-4-甲氧基苯基]-2-(5'，6'-二乙氧 基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000115_0001
第一步
环丙烷 -1，2-二羧酸二乙酯
冰浴下， 将 60%的氢化钠 (22.0 g， 0.51 mol)溶解于 150 mL甲苯中， 滴加 2-丙 烯酸乙酯 48a (50.0 g， 0.5 mol)和 2-氯乙酸乙酯 48b (61.3 g， 0.5 mol)的混合溶液， 搅拌反应 12小时。冰浴下向反应液中加入少量水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 油浴减压蒸馏收集 65-92°C的馏分， 得到标 题产物环丙烷 -1 ,2-二羧酸二乙酯 48c C39.78 g， 无色液体)， 产率： 42.8%。
MS m/z (ESI): 187 [M+l]
第二步
[(1 2R)-2- (羟基甲基)环丙基]甲醇
冰浴下， 将氢化铝锂 (8.98 g， 0.24 mol)溶解于 180 mL四氢呋喃中， 氢气置换 三次，滴加 20 mL环丙烷 -1 ,2-二羧酸二乙酯 48c (22.0 g， 0.12 mol)的四氢呋喃溶液， 70°C下搅拌反应 3小时，室温继续搅拌反应 12小时。冰浴下向反应液中滴加 22 mL 饱和氯化铵溶液， 减压浓縮， 加入 200 mL乙酸乙酯， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 [(1 2 -2- (羟基甲 基)环丙基]甲醇 48d(1.14 g， 黄色液体)， 产率： 9.4%和 [(lS，2R)-2- (羟基甲基)环丙 基]甲醇 48e (5.3 g， 黄色液体)， 产率： 43.9%
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 3.81 (m， 2H), 3.53 (br. s， 2H), 3.10 (m， 2H), 1.03 (m， 2H), 0.45 (m， 2H)
1H NMR (400MHz, CDC13, ppm): δ 4.11 (m， 2H), 3.24 (m， 4H)， 1.32 (m， 2H), 0.81 (m: 1H)， 0.22 (m， 1H) 第三步
(1R，2^-1，2-二 (溴甲基)环丙烷
冰浴下，将三苯基膦 (28.19 g， 0.107 mol)溶解于 130 mL乙腈中，滴加液溴 (5.4 mL, 0.107 mol), 室温下滴加 30 mL[(lS，2R)-2- (羟基甲基)环丙基]甲醇 48e (5.22 g， 0.051 mol)的乙腈溶液， 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 加入 100 mL乙酸 乙酯， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (1R，2S)-1，2-二 (溴甲基)环丙烷 48f (9.68 g， 黄色液体)，产率： 83.9%。 1H NMR ( 400MHz, CDC13, ppm): δ 3.50 (m， 4H)， 1.66 (m， 2H), 1.18 (m， 1H), 0.43 (m， 1H)
第四步
1-[3-[(1 5 -3-氮杂双环[3丄0]己-3-基]-5-叔丁基-4-甲氧基苯基]乙酮 将 l-(3-氨基 -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基) -乙酮 8b (1.0 g， 4.5 mmol)和 (1R，2 -1，2- 二 (溴甲基)环丙烷 48f (2.06 g， 9.0 mmol)溶解于 20 mL水中， 加入碳酸钾 (680 mg， 4.95 mmol), 120°C下微波搅拌反应 20分钟。 加入 20 mL乙酸乙酯， 水相用乙酸 乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-[(1 5 -3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-5-叔丁基 -4-甲氧基苯基]乙酮 48g (596 mg， 黄色液体)， 产率： 45.9%。
MS m/z (ESI): 288 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 3.64 (s， 3H), 3.61 (m， 2H), 3.00 (m， 2H), 2.56 (s， 3H), 1.56 (m， 2H), 1.42 (s， 9H)， 0.6 (m， 2H)
第五步
l-[3-[(lR，5 -3-氮杂双环 [3丄 0]己 -3-基] -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2-溴 -乙酮 40°C下， 将 l-[3-[(lR，5 -3-氮杂双环 [3丄 0]己 -3-基] -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] 乙酮 48g (2.0 g， 6.97 mmol)溶解于 20 mL氯仿中，加入溴化铜 (3.11 g， 13.94 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化 所得残余物， 得到标题产物 l-[3-[GR，5 -3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基]-5-叔丁基-4- 甲氧基苯基]-2-溴-乙酮48h (558 mg， 黄色固体)， 产率： 21.9%。
MS m/z (ESI): 368 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.42 (s， 2H), 3.64 (s， 3H), 3.60 (m， 2H), 3.01 (m， 2H), 1.56 (m， 2H), 1.41 (s， 9H)， 0.6 (m， 2H)
第六步
1-[3-[(1 5 - 3-氮杂双环[3丄0]己-3-基]-5-叔丁基-4-甲氧基苯基]-2-(5'，6'-二乙氧 基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (161 mg， 0.61 mmol)和 l-[3-[(lR，5 -3-氮杂双环 [3丄 0]己 -3-基] -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2-溴-乙 酮 48h (246 mg， 0.67 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.1 mL, 0.72 mmol), 25 °C下搅拌反应 12小时。过滤，滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mLx3), 真空干燥，得到标题产物 1-[3-[(1 5 -3-氮杂双环[3丄0]己-3-基]-5-叔丁基-4-甲氧 基苯基 ]-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢 溴酸盐 48 (118 mg， 白色粉末)， 产率： 30.7%。
MS m/z (ESI): 550 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.34 (br. s， 1H), 9.05 (br. s， 1H), 7.49 (d, / = 1.6 Hz, 1H)， 7.39 (d, / = 1.6 Hz, 1H)， 7.04 (s， 1H)， 5.22 (s， 2H), 4.24 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q， / = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s， 3H), 3.54 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 2.99 (d, / = 8.8 Hz: 2H), 1.80 (br. s, 2H), 1.66 (m， 4H)， 1.40 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H)， 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 0.61 (m， 1H)， 0.55 (m， 1H) 实施例 49
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基） 乙酰基 ]-2，3- -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙腈氢溴酸盐
Figure imgf000117_0001
第一步
2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基) 乙酰基 ]-2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -4-基]乙腈氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (160 mg， 0.61 mmol)和 2-[6-(2-溴-乙酰基) -8-叔丁基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙腈 16b (320 mg， 0.91 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中，加入三乙胺 (0.1 mL, 0.72 mmol), 25 °C下 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mIX3)， 真空干燥， 得到标题产物 2-[8-叔丁基 -6-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异 吲哚啉 ]-2'-基)乙酰基 ]-2，3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -4-基]乙腈氢溴酸盐 49 (150 mg， 黄 色粉末)， 产率： 40.2%。
MS m/z (ESI): 535 [M+l] Ή NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.40 (br. s， 2H), 7.67 (s， 1H), 7.41 (s, 1H)， 7.05 (s， 1H)， 5.41 (s， 2H), 4.85 (s， 2H), 4.39 (m， 2H), 4.24 (q， J = 12 Hz, 2H), 4.11 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 (m， 2H), 1.85 (m， 2H), 1.65 (m， 2H), 1.39 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (s， 9H)， 1.30 (t， J = 12 Hz, 3H) 实施例 50
l-(8-叔丁基 -4-甲基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-
Figure imgf000118_0001
第一步
1-(8-叔丁基 -4-甲基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基- 螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (157 mg, 0.59 mmol)禾 B 2-溴 -1-(8-叔丁基 -4-甲基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基)乙酮 19b (230 mg, 0.71 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.1 mL， 0.72 mmol), 25 °C下搅 拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (lO mL)和水洗涤 (10 mIX3)， 真空干燥， 得 到标题产物 1-(8-叔丁基 -4-甲基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'- 氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 50 (164 mg, 浅黄色粉 末)， 产率： 46.7%
MS m/z (ESI): 510 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.34 {br. s， 1H), 9.07 {br. s， 1H), 7.30 (s， 1H)， 7.22 (s， 1H), 7.04 (s， 1H), 5.21 (s， 2H), 4.35 (m， 2H), 4.24 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q， J = 1.2 Hz, 2H), 3.34 (m， 2H), 2.94 (s， 3H), 1.78 (m， 2H), 1.67 (m， 2H), 1.41 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s， 9H)， 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 51
l-(8-叔丁基 -4-乙基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基- 螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000119_0001
第一步
l-(8-叔丁基 -4-乙基 -2，3-二氢 -1，4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基- 螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (165 mg， 0.62 mmol)禾 B 2-溴 -1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -乙酮 6b (255 mg， 0.75 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.1 mL， 0.72 mmol), 25 °C下搅 拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (lO mL)和水洗涤 (10 mIX3)， 真空干燥， 得 到标题产物 1-(8-叔丁基 -4-乙基 -2,3-二氢 -1 ,4-苯并噁嗪 -6-基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'- 氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 51 (133 mg， 白色粉 末)， 产率： 35.2%。
MS m/z (ESI): 524 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.35 (br. s， 1H), 9.04 (br. s， 1H), 7.24 (s, 1H)， 7.22 (s, 1H)， 7.04 (s, 1H)， 5.19 (s, 2H), 4.29 (t， J = 4.4 Hz, 2H), 4.24 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (t， / = 4.4 Hz, 2H), 1.78 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.40 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s， 9H)， 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, / = 7.2 Hz, 3H)
Figure imgf000119_0002
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-G-哌啶)苯基] -2-(7-亚氨基 -2，5-二甲基 -5-苯基-吡咯并
[3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
将 2,5-二甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 9f (237 mg， 1 mmol)和 2- 溴小 [3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -乙酮 12b (441.6 mg， 1.2 mmol)溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水， 用乙酸 乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-G-哌啶)苯基] -2-(7-亚氨基 -2，5-二甲基 -5-苯 基-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐 52 (150 mg， 浅黄色固体)，产率： 24.8%。 MS m/z (ESI): 525 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (m， 7H), 5.43 (d, / = 18.8 Hz, 1H), 5.03 (d, / = 18.8 Hz, 1H), 3.94 (s， 3H), 2.92 (m， 4H)， 2.67 (s， 3H), 1.99 (s， 3H), 1.71 (m， 4H)， 1.54 (m， 2H), 1.33 (s， 9H) 实施例 53
2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基 )小(4-甲氧基 -3- -5-三甲基硅基-苯基)乙酮氢溴酸盐
第一步
1-(4-羟基 -3-碘-苯基)乙酮
将 1-(4-羟基苯基)乙酮 53a (4.0 g， 29.38 mmol)溶解于 250 mL浓氨水中，加入 300 mL碘 (7.46 g， 29.38 mmol)和碘化钾 (23.75 g， 143.08 mmol)的水溶液， 50°C下搅 拌反应 48小时。 过滤， 滤液用浓盐酸 100 mL调节 pH = 1， 过滤， 滤饼用水洗涤 (100 mLx3), 真空干燥， 得到标题产物 1-(4-羟基 -3-碘-苯基)乙酮 53M3.75 g， 黄 色固体)， 产率： 48.8%。
MS m/z (ESI): 261 [M-l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 11.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd， /；= 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)
第二步
^3-碘 -4-甲氧基苯基)乙酮
将 1-(4-羟基 -3-碘-苯基)乙酮 53b (3.52 g， 13 mmol)溶解于 50 mL丙酮中， 力口 入甲苯 -4-磺酸甲酯 (2 mL, 14 mmol)和碳酸钾 (2.78 g， 20 mmol), 50°C下搅拌反应 6 小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1- 3-碘 -4-甲氧基苯基)乙酮 53c C3.03 g，乳白色固体)，产率： 81.6%。 MS m/z (ESI): 277 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.39 (d， / = 2.4 Hz, 1H)， 7.95 (dd， = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H)， 6.85 (d, / = 8.4 Hz, 1H)， 3.96 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
第三步
l-(4-甲氧基 -3-吗啉苯基)乙酮
将 1-(3-碘 -4-甲氧基苯基)乙酮 53c (3.03 g， 10.96 mmol)和 2-二环己膦基 -2'-(^， 二甲胺)-联苯(216 mg， 0.55 mmol)溶解于 120 mL甲苯中， 加入钯 /碳 (302 mg， 10%), 叔丁醇钠 (2.10 g， 21.91 mmol)和吗啉 (1.9 mL, 21.91 mmol), 80°C下搅拌 反应 3小时。反应液减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(4-甲氧基 -3-吗啉苯基)乙酮 53d (1.77 g， 棕黄色油状物)， 产率： 68.8%。
MS m/z (ESI): 236 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 7.66 (dd， /； = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H)， 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 6.89 (d， / = 8.4 Hz, 1H)， 3.94 (s， 3H), 3.90 (m， 4H)， 3.10 (m， 4H)， 2.56 (s, 3H)
第四步
4-[5-(l，l-二甲氧基乙基 )-2-甲氧基苯基]吗啉 将 1-(4-甲氧基 -3-吗啉苯基)乙酮 53d (971 mg， 4.13 mmol)和原甲酸三甲酯 (1.4 mL, 12.38 mol)溶解于 40 mL甲醇中，加入 D(+)- 10-樟脑磺酸 (1.054 g， 4.54 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 626 mg碳酸钾， 搅拌 0.5小时， 加入 50 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到标题产物 4-[5-(1，1-二甲氧基乙基 )-2- 甲氧基苯基]吗啉 53e (1.09 g， 棕黑色油状物)， 产率： 94.0%。
MS m/z (ESI): 282 [M+l] Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.13 (dd， /；= 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (m， 4H)， 3.87 (s, 3H), 3.18 (s, 6H)， 3.09 (m， 4H)， 1.53 (s， 3H)
第五步
[5-(l，l-二甲氧基乙基 )-2-甲氧基 -3-吗啉苯基] -三甲基硅烷 干冰 -丙酮浴下， 将 4-[5-(1，1-二甲氧基乙基 )-2-甲氧基苯基]吗啉 53e (1.09 g， 3.88 mmol)溶解于 40 mL正己烷中， 加入四甲基乙二胺 (116 μΐ,, 0.78 mmol)和正 丁基锂 C3.1 mL， 7.76 mmol),室温搅拌反应 4小时，冰浴下加入三甲基氯硅烷 (975 μΐ, 7.76 mmol), 室温继续搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 50 mL饱和氯化铵 溶液， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用水 (20 mL><2)和饱和氯化钠溶 液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 [5-(1，1- 二甲氧基乙基 )-2-甲氧基 -3-吗啉苯基] -三甲基硅烷 53f (1.31g， 棕黄色油状物)， 产 率： 95.7%。
MS m/z (ESI): 354 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.14 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, / = 2.0 Hz, 1H)， 3.90 (s, 3H), 3.87 (m， 4H)， 3.19 (s, 6H)， 3.10 (m, 4H)， 1.53 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
第六步
2—溴- 1.(4-甲氧基—3-吗啉 -5-三甲基硅基-苯基)乙酮 将 [5-(1，1-二甲氧基乙基 )-2-甲氧基 -3-吗啉苯基] -三甲基硅烷 53f (1.31 g， 3.71 mmol)溶解于 20 mL乙酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (1.19 g， 3.71 mmol), 搅拌反应 2 小时。 向反应液中加入 30 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (30 mIX3)， 合 并有机相， 用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物，得到标题产物 2-溴 -1-(4-甲氧基 -3-吗啉 -5-三甲基硅基-苯基)乙酮 53g (560 mg，黄色固体)， 产率： 39.0%。
MS m/z (ESI): 386 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.70 (d， / = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d， / = 2.4 Hz, 1H)， 4.42 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 0.32 (s, 9H)
第七步
2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基 )小(4-甲氧基 -3- 吗啉 -5-三甲基硅基-苯基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (156 mg， 0.59 mmol)和 2-溴 -1-(4-甲氧基 -3-吗啉 -5-三甲基硅基-苯基）乙酮 53g (298 mg， 0.67 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.1 mL, 0.72 mmol), 25 °C下搅拌反 应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mLx3)， 真空干燥， 得到标 题产物 2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基 )小(4-甲 氧基 -3-吗啉 -5-三甲基硅基-苯基)乙酮氢溴酸盐 53 (126 mg， 黄色粉末)， 产率： 29.9%。
MS m/z (ESI): 632 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.46 (br. s， 2H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.07 (s， 1H)， 5.49 (s， 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s， 3H), 3.79 (m， 4H)， 3.05 (m， 4H)， 1.79 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.39 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 0.29 (s， 9H) 实施例 54
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(l -哌啶)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000123_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1 -哌啶)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (198 mg， 0.75 mmol)禾 B 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基]乙酮 12b (324 mg， 0.88 mmol) 溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.15 mL， 1.08 mmol), 25 °C下搅拌反应 12 小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mLx3), 真空干燥， 得到标题产 物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环 丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 54 (257 mg， 白色粉末)， 产率： 54.2%。 MS m/z (ESI): 552 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.36 {br. s， 1H), 9.08 {br. s， 1H), 7.59 (s， 1H)， 7.54 (s， 1H), 7.05 (s， 1H), 5.24 (s， 2H), 4.24 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s， 3H), 2.97 (m， 4H)， 1.82 (m， 2H), 1.73 (m， 4H)， 1.66 (m， 2H), 1.55 (m， 2H), 1.40 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H)， 1.31 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 55
l-[3-[(lR，5 -3-氮杂双环 [3.1.0]己 -3-基] -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 酸盐
Figure imgf000124_0001
第一步
l-[3-[(lR，5 -3-氮杂双环 [3.1.0]己 -3-基] -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2-(5，6-二乙氧基
-4-氟 -3-亚氨基 -1 , 1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (258 mg， 0.97 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入 1-[3-[(1 5 -3-氮杂双环[3丄0]己-3-基]-5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2-溴 -乙酮 48h (558 mg， 1.07 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液 中加入 10 mL水和 10 mL乙酸乙酯， 合并有机相， 用水 (5 mLx3)和饱和氯化钠溶 液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 l-[3-[GR，5 -3-氮杂双环 [3.1.0]己-3- 基]-5-叔丁基-4-甲氧基苯基]-2-(5，6-二乙氧基-4-氟-3-亚氨基-U-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 55 (36 mg， 黄色固体)， 产率： 5.9%。
MS m/z (ESI): 552 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.34 (br. s， 1H), 8.97 (br. s， 1H), 7.53 (s， 1H)， 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.26 (m， 2H), 4.11 (m， 2H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (m， 2H), 2.99 (m， 2H), 1.63 (m， 2H), 1.50 (s， 6H)， 1.41 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (s， 9H): 1.31 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 0.60 (m， 2H) 实施例 56
l-[3-[(lR，5 -3-氮杂双环 [3.1.0]己 -3-基] -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基
-3'-亚氨基-螺 [环 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000125_0001
第一步
l-[3-[(lR，5 -3-氮杂双环 [3.1.0]己 -3-基] -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基
-3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺氢溴酸盐 7d (172 mg， 0.70 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 加入 l-[3-[(lR，5 -3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基]-5- 叔丁基-4-甲氧基苯基]-2-溴-乙酮48h (360 mg， 0.98 mmol)和三乙胺 (0.1 mL, 0.72 mmol),搅拌反应 12小时。过滤，滤饼依次用正己烷 (10 mLx2)和水洗涤 (10 mLx3), 真空干燥，得到标题产物 1-[3-[(1 5 -3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-5-叔丁基-4-甲氧 基苯基 ]-2-(5'，6'-二乙氧基 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 56 (27 mg, 白色粉末)， 产率： 6.3%
MS m/z (ESI): 532 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.64 (br. s， 1H), 9.08 (br. s， 1H), 7.87 (s， 1H)， 7.500， 1H), 7.40 (s， 1H), 7.05 (s， 1H), 5.18 (s, 2H), 4.17 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q， / = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s， 3H), 3.55 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 2.99 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 1.72 (m， 2H), 1.63 (m， 4H)， 1.38 (m， 15H), 0.62 (d， / = 4.4 Hz, 1H), 0.55 (d， / = 4.4 Hz, 1H) 实施例 57
2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基 )小(4-甲氧基 -3-吗 —5—三甲基硅-苯基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000125_0002
第一步
2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 ,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基 )小(4-甲氧基 -3-吗 啉 -5-三甲基硅-苯基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基-异吲哚 -1-胺 24d (266 mg, 1.0 mmol)和 2-溴 小(4-甲氧基 -3-吗啉 -5-三甲基硅基-苯基)乙酮 53g (425 mg, 1.1 mmol)溶解于 5 mLN，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水， 水相用 乙酸乙酯萃取 (5 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 过滤， 滤饼用正己烷 (10 mL)和水洗涤 (10 mL)， 真空干燥， 得到标题产物 2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚啉 -2- 基) -1-(4-甲氧基 -3-吗啉 -5-三甲基硅-苯基)乙酮氢溴酸盐 57 (84 mg， 黄色粉末)， 产 率： 12.0%。
MS m/z (ESI): 572 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6, ppm): δ 9.35 (br. s， 1H)， 8.99 (br. s， 1H)， 7.67 (m， 2H), 7.46 (s， 1H), 5.47 (s， 2H), 4.26 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (m， 4H)， 3.05 (m， 4H)， 1.51 (s， 6H)， 1.41 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 0.31 (s, 9H) 实施例 58
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基- -b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000126_0001
第一步
1-(6-甲氧基 -3-吡啶) -1-苯乙醇
干冰 -丙酮浴下，将 5-溴 -2-甲氧基 -B比啶 58a (21.0 g, 111 mmol)溶解于 120 mL 乙醚中，滴加 2.5M正丁基锂 (49.1 mL, 123 mmol)的正己烷溶液，搅拌反应 1小时， 加入苯乙酮 G4.4 mL, 123 mmol), 继续搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 50 mL 饱和氯化铵溶液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(6-甲氧基 -3-吡啶) -1-苯乙醇 58b (19.3 g, 白色固体)， 产率： 75.4%。
MS m/z (ESI): 230 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.26 (s, 1H), 7.63 (m, 6H)， 6.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.99 (s， 3H)
第二步
5-(l-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲氧基吡啶
冰浴下， 将 1-(6-甲氧基 -3-吡啶) -1-苯基 -乙醇 58b (14.4 g， 63 mmol)和叠氮化 钠 C12.3 g， 189 1^^1)溶解于72 11^水中， 滴加 56 mL浓盐酸， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 800 mL饱和碳酸氢钠溶液调节 pH为 7〜8，用乙酸乙酯萃取 (200 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 5-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲氧基吡啶 58c (16.0 g， 黄色油状物)粗品。
1H NMR (400 MHz, DMS0- , ppm): δ 8.23 (s， 1H), 7.51 (d, / = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (m， 5H)， 6.73 (d， J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 (s， 3H), 2.05 (s， 3H)
第三步
5-G-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲氧基 -吡啶 1-氧化物 将 5-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲氧基 -B比啶 58c (16.0 g， 63 mmol)溶解于 200 mL 二氯甲烷中， 加入间氯过氧苯甲酸 (21.7 g， 126 mmol), 搅拌反应 13小时。 反应液 减压浓縮， 加入 300 mL乙酸乙酯， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (100 mLx3)， 水相 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 5-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲氧基 -吡啶 1-氧化物 58d (12.0 g， 浅黄色油状物)， 产率： 70.6%。
MS m/z (ESI): 271 [M+l]
第四步
3-(l-叠氮 -1-苯基 -乙基 6-甲氧基 -吡啶 -2-腈 将 5-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -2-甲氧基 -B比啶 1-氧化物 58d (8.9 g， 33 mmol)溶解 于 120 mL乙腈中， 加入氰基三甲基硅烷 (17.6 mL， 132 mmol)和二甲氨基甲酰氯 (3.63 mL, 39.5 mmol), 搅拌反应 24小时。 向反应液中加入 100 mL二氯甲烷， 合 并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mLx3)和用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -6-甲氧基 -吡啶 -2-腈 58e (4.5 g， 浅黄色油状物)， 产率： 48.9%。
MS m/z (ESI): 280 [M+l]
第五步
2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -6H-吡咯 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 将 3-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -6-甲氧基 -吡啶 -2-腈 58e (4.4 g， 15.7 mmol)溶解于 120 mL四氢呋喃中， 加入 6 mL水和三苯基膦 (8.26 mg， 31.5 mmol), 搅拌反应 12 小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 58f (3.0 g， 白色固 体)， 产率： 75.2%。
MS m/z (ESI): 254 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.95 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.48 (m， 2H), 7.28 (m， 2H), 7.20 (m， 1H), 6.84 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s， 3H), 1.71 (s， 3H)
第六步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基- 吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
将 2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 58f (253 mg， 1 mmol) 和 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基)乙酮 8d (424.8 mg， 1.2 mmol)溶 解于 5 mL 甲醇中， 加入三乙胺 (0.166 mL， 1.2 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液 减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物，得到标题产物 1-(3- 叔丁基 -4-甲氧基 -5-吡咯烷 -1-基-苯基) -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -吡咯 并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐 58 (65 mg， 浅黄色固体)， 产率： 10.7%。
MS m/z (ESI): 527 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.92 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (m， 7H), 7.22 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (d, / = 18.4 Hz, 1H), 5.04 (d, / = 18.4 Hz, 1H), 4.03 (s， 3H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (m， 4H)， 1.98 (s， 3H), 1.91 (m， 4H)， 1.36 (s， 9H) 实施例 59
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基-吡咯并
3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000128_0001
第一步
1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基-吡咯并
[3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
将 2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 58f (253 mg， 1 mmol) 和 2-溴 -l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基)乙酮 2h (444 mg， 1.2 mmol)溶解于 4 mL 四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.166 mL， 1.2 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐 59 (120 mg， 浅黄色固体)， 产率： 19.3%。
MS m/z (ESI): 543 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.96 (d， / = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (m， 7H), 7.25 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 5.53 (d, / = 18.8 Hz, 1H)， 5.10 (d, / = 18.8 Hz, 1H)， 4.06 (s， 3H), 3.88 (s， 3H), 3.80 (m， 4H)， 3.03 (m， 4H)， 2.13 (s， 3H), 1.36 (s， 9H) 实施例 60
l-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b]
Figure imgf000129_0001
第一步
1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -吡咯 [3，4-b]口比 啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
将 2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 58f (64 mg， 0.25 mmol)禾 B 2-溴 -1-(3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基)乙酮 If (248 mg， 0.76 mmol)溶解于 2 mL 甲醇中， 加入三乙胺 (0.105 mL， 0.76 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压 浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3，5-二叔 丁基—4-羟基苯基) -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙 酮氢溴酸盐 60 (30 mg， 黄色固体)， 产率： 23.8%。
MS m/z (ESI): 500 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.95 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.39 (m， 5H)， 7.25 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 5.43 (d, / = 18.4 Hz, 1H), 5.06 (d, / = 18.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.98 (s， 3H), 1.40 (s， 18H) 实施例 61
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(l -哌啶)苯基] -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -吡咯
4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000130_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1 -哌啶)苯基] -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -吡咯 并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐
将 2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 58f (253 mg， 1 mmol) 和 2-溴小 [3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基]乙酮 12b (441.6 mg, 1.2 mmol)溶解 于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水， 用 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -B比咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酮氢溴酸盐 61 (180 mg, 浅黄色固体)， 产率： 30.0%
MS m/z (ESI): 541 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.96 (s， 2H), 7.94 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s， 1H), 7.45 (s， 1H), 7.37 (m， 5H)， 7.22 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 5.45 (d， J = 18.4 Hz, 1H)， 5.07 (d, / = 18.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.90 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.70 (m， 4H)， 1.54 (m， 2H), 1.34 (s， 9H) 实施例 62
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酰 基] -2-甲氧基苯基]氨基]乙腈氢溴酸盐
Figure imgf000131_0001
第一步
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(7- [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酰
Figure imgf000131_0002
将 2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 58f (253 mg， 1 mmol) 和 2-[[5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基]氨基]乙腈 14b (406.8 mg， 1.2 mmol) 溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 2-[[3-叔丁基 -5-[2-(7-亚氨基 -2-甲氧基 -5-甲基 -5-苯基 -吡咯 并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酰基 ]-2-甲氧基苯基]氨基]乙腈氢溴酸盐 62 (150 mg， 浅黄色 固体)， 产率： 25.3%。
MS m/z (ESI): 512 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.90 (s， 2H), 8.05 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (m， 7H), 7.10 (d， / = 6.8 Hz, 1H)， 6.09 (t， / = 6.8 Hz, 1H)， 5.50 (d, / = 18.8 Hz, 1H)， 5.05 (d, / = 18.8 Hz, 1H), 4.38 (d, / = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (s， 3H), 3.72 (s， 3H), 1.99 (s， 3H), 1.36 (s， 9H) 实施例 63
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(3-亚氨基 -1-甲基 -1-苯基-吡咯并 [3，4-b]喹啉
-2- 乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000131_0003
Figure imgf000132_0001
第一步
1-苯基 -l-(3-喹啉)乙醇
干冰 -丙酮浴下， 将 3-溴 -喹啉 63a (20.0 g， 96.6 mmol)溶解于 120 mL乙醚中， 滴加 2.5 M正丁基锂 (42.5 mL, 106 mmol)的正己烷溶液， 搅拌反应 1小时， 加入 苯乙酮 (12.4 mL, 106 mmol), 继续搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 50 mL饱和 氯化铵溶液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 1-苯基 -1-(3-喹啉)乙醇 63b (9.3 g， 浅黄色 油状物)， 产率： 38.8%。
MS m/z (ESI): 250 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.60 (m， 1H)， 7.57 (m， 1H)， 7.50 (m， 2H), 7.40 (m， 2H), 7.37 (m， 1H)， 2.12 (s, 3H)
第二步
3-G-叠氮 -1-苯基-乙基)喹啉
冰浴下， 将 1-苯基 -1-(3-喹啉)乙醇 63b (7.0 g， 28 mmol)和叠氮化钠 (5.5 g， 84 mmol)溶解于 35 mL水中， 滴加 35 mL浓盐酸， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加 入 450 mL饱和碳酸氢钠溶液调节 pH为 7〜8， 水相用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-(1- 叠氮 -1-苯基-乙基)喹啉 63c (6.8 g， 浅黄色油状物)， 产率： 88.3%。
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.82 (s， 1Η), 8.24 (s， 1H), 8.13 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, / = 8.0 Hz, 1H)， 7.77 (t， / = 8.8 Hz, 1H)， 7.63 (t， / = 8.0 Hz, 1H)， 7.43 (m: 5H), 2.19 (s, 3H)
第三步
3-(l-叠氮 -1-苯基-乙基)喹啉 1-氧化物
将 3-(1-叠氮 -1-苯基-乙基)喹啉 63c (6.2 g， 22.6 mmol)溶解于 60 mL二氯甲烷 中，加入间氯过氧苯甲酸 (4.8 g， 27 mmol),搅拌反应 3小时。向反应液中加入 50 mL 饱和碳酸氢钠溶液， 水相用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-(1-叠氮 -1-苯基-乙基)喹啉 1-氧 化物 63d (6.0 g， 黄色油状物)， 产率： 91.0%。
MS m/z (ESI): 291 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.70 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s， 1H), 7.91 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 5H), 2.15 (s， 3H)
第四步
3-G-叠氮 -1-苯基-乙基) -喹啉 -2-腈
将 3-G-叠氮 -1-苯基-乙基)喹啉 1-氧化物 63d (5.95 g， 20 mmol)溶解于 120 mL 乙腈中， 加入氰基三甲基硅烷 (4.65 mL, 35 mmol)和二甲氨基甲酰氯 (2.82 mL， 30 mmol), 80°C下搅拌反应 4小时。反应液减压浓縮，加入 100 mL乙酸乙酯和 50 mL 饱和碳酸氢钠溶液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -喹啉 -2-腈 63e (3.3 g, 浅黄色油状物)， 产率： 54.1%。
MS m/z (ESI): 300 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.65 (s， 1H), 7.87 (m， 4H)， 7.45 (m， 5H)， 2.34 (s， 3H)
第五步
I 甲基—I—苯基 -2H-吡咯并 [3，4-b]喹啉 -3-亚胺 将 3-(1-叠氮 -1-苯基-乙基) -喹啉 -2-腈 63e (2.1 g， 7 mmol)溶解于 100 mL四氢呋 喃中， 加入 0.5 mL水和三苯基膦 (3.68 mL， 14 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1- 甲基 -1-苯基 -2H-吡咯并 [3，4-b]喹啉 -3-亚胺 63f (1.6 g， 浅黄色固体)， 产率： 83.5%。 1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.53 (s， 1Η), 8.13 (m， 1H), 8.07 (m， 1H), 7.69 (m， 1H), 7.60 (m， 1H), 7.59 (m， 2H), 7.30 (m， 2H), 7.19 (m， 1H), 6.82 (s， 2H), 1.82 (s， 3H) 第六步
l-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(3-亚氨基 -1-甲基 -1-苯基-吡咯并 [3，4-b]喹啉
-2-基)乙酮氢溴酸盐
将 1-甲基 -1-苯基 -2H-吡咯并 [3，4-b]喹啉 -3-亚胺 63f (273 mg， 1 mmol)和 2-溴 -1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基)乙酮 2h (444 mg， 1.2 mmol)溶解于 5 mL甲醇和 四氢呋喃 (V/V = 3:2)混合溶剂中， 加入三乙胺 (0.166 mL， 1.2 mmol), 搅拌反应 24 小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到 标题产物 1-(3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-吗啉苯基) -2-(3-亚氨基 -1-甲基 -1-苯基-吡咯并 [3，4-b]喹啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 63 (120 mg， 浅黄色固体)， 产率： 18.7%。 MS m/z (ESI): 563 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 8.29 (m， 12H), 5.60 (d, / = 18.0 Hz, 1H), 5.19 (d， J = 18.0 Hz, 1H), 3.95 (s， 3H), 3.80 (m， 4H)， 2.99 (m， 4H)， 2.12 (s， 3H), 1.36 (s， 9H) 实施例 64
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(l-哌啶)苯基] -2-(3-亚氨基 -1-甲基 -1-苯基-吡咯并 [3，4-b]喹
-2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000134_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -2-(3-亚氨基 -1-甲基 -1-苯基-吡咯并 [3，4-b]喹 啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 1-甲基 -1-苯基 -2H-吡咯并 [3，4-b]喹啉 -3-亚胺 63f (273 mg, 1 mmol)和 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(1-哌啶)苯基] -乙酮 12b (441.6 mg, 1.2 mmol)溶解于 3 mL N，N二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水， 用乙酸乙酯 萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-G-哌啶)苯基] -2- 3-亚氨基 -1-甲基 -1-苯基 -口比 咯并 [3，4-b]喹啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 64 (160 mg， 浅黄色固体)， 产率： 25.0%。 MS m/z (ESI): 561 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 8.64 (s， 1H), 8.28 (m， 1H), 8.15 (m， 1H), 7.97 (m， 1H)， 7.80 (m， 1H), 7.39 (m， 7H), 5.56 (d, / = 18.4 Hz, 1H), 5.06 (d, / = 18.4 Hz, 1H), 3.94 (s， 3H), 2.93 (m， 4H)， 2.11 (s， 3H), 1.70 (m， 4H)， 1.53 (m， 2H), 1.34 (s， 9H) 实施例 65
N-[3-叔丁基 -5-[2-(7-亚氨基 -2，5-二甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酰基 ]-2- 甲氧基苯基]乙酰胺氢溴酸盐
Figure imgf000135_0001
第一步
N-[3-叔丁基 -5-[2-(7-亚氨基 -2，5-二甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-基)乙酰基 ]-2- 甲氧基苯基]乙酰胺氢溴酸盐
将 2,5-二甲基 -5-苯基 -6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -7-亚胺 9f (237 mg， 1 mmol)和 N-[5-(2-溴-乙酰基) -3-叔丁基 -2-甲氧基苯基]乙酰胺 13b (410.4 mg, 1.2 mmol)溶解 于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 5 mL水， 用 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 N-[3-叔丁基 -5-[2-(7-亚氨基 -2,5-二甲基 -5-苯基-吡咯并 [3，4-b] 吡啶 -6-基)乙酰基 ]-2-甲氧基苯基]乙酰胺氢溴酸盐 65 (120 mg， 浅黄色固体)， 产 率： 20.7%。
MS m/z (ESI): 499 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 10.20 (br. s， 1H), 9.74 (br. s， 1H), 8.09 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 7.96 (d, / = 8.4 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.62 (d， / = 2.0 Hz, 1H): 7.37 (m, 5H)， 5.45 (d, / = 18.8 Hz, 1H)， 5.08 (d, / = 18.8 Hz, lH), 4.12 (s, 3H), 2.64 (s: 3H), 2.11 (s， 3H), 2.00 (s， 3H), 1.37 (s， 9H) 实施例 66
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]己 -6-基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'- 氟 -3'-亚氨基-螺 '-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000136_0001
第一步
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]己 -6-基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 —4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (134 mg， 0.51 mmol)和 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-(6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.3]庚烷 -2-基)苯基]乙酮 40f (202 mg， 0.53 mmol)溶解于 2 mL四氢呋喃中，加入三乙胺 (0.1 mL， 0.72 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用正己烷 (lO mL)和水洗涤 (10 mIX3)， 真空干燥， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]己 -6-基)苯基] -2-(5'，6'- 二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 66(108 mg， 黄色固体)， 产率： 32.9%。
MS m/z (ESI): 566 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.31 (br. s， 1H)， 9.03 (br. s， 1H)， 7.41 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.07 (d， / = 2.0 Hz, 1H)， 7.02 (s, 1H)， 5.17 (s, 2H), 4.74 (m， 4H)， 4.23 (q， J = 1.2 Hz, 2H), 4.12 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (m， 4H)， 3.67 (s， 3H), 1.77 (m， 2H), 1.65 (m， 2H), 1.40 (t， / = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s， 9H)， 1.31 (t， / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 67
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 -3-基]苯 基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸
Figure imgf000136_0002
第一步 l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 -3-基]苯 基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸 将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (156 mg， 0.56 mmol)和 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基]- 苯基]乙酮 39g (250 mg, 0.63 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (0.10 mL, 0.72 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯 化所得残余物，得到标题产物 1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5-[(lR，5 -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 -3-基]苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸 67 (102 mg， 浅黄色固体)， 产率： 26.1%。
MS m/z (ESI): 580 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): 7.63 (d, / = 1.6 Hz, 1H)， 7.57 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.41 (m， 2H), 4.22 (q， / = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s， 3H), 3.12 (d， J = 10.5 Hz, 2H), 2.88 (d, / = 10.5 Hz, 2H), 2.07 (m， 2H), 1.92 (m， 2H), 1.73 (m， 2H), 1.58 (m， 2H), 1.40 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s， 9H)， 1.30 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 实施例 68
l-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二 甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000137_0001
1-叔丁基 -2-甲氧基-苯 将 2-叔丁基 -苯酚 2a (15 g， 100 mmol)溶解于 200 mL丙酮中， 加入碳酸钾 (20.70 g， 150 mmol)和碘甲烷 (21 g， 150 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减 压浓縮， 加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-叔丁基 -2-甲氧基-苯 68a (14.20 g, 无色油状物)， 产率： 86.6%。
第二步
3-叔丁基 -2-甲氧基-苯甲醛
冰浴下，将 1-叔丁基 -2-甲氧基-苯 68a (12.50 g， 76 mmol)和 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基 乙二胺 (12.40 g， 107 mmol)溶解于 200 mL甲基叔丁基醚中， 滴加 2.5 M正丁基锂 (33.40 mL, 84 mmol),室温下搅拌反应 2小时， 0°C下滴加 N，N-二甲基甲酰胺 (16.60 g， 228 mmol), 搅拌反应 2小时。 将反应液中倒入 100 mL冰水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 3-叔丁基 -2-甲氧基-苯甲醛 68b C12.10 g， 无色油状物)， 产率： 83.0%。
MS m/z (ESI): 193.1 [M+l]
第三步
3-叔丁基 -2-甲氧基-苯甲酸
冰浴下，将 3-叔丁基 -2-甲氧基-苯甲醛 68b (8.30 g， 43.20 mmol)溶解于 100 mL 乙腈中， 加入 50 mL氢氧化钠 (3.80 g， 95 mmol)水溶液和四丁基溴化铵 (695 mg， 2.20 mmol), 分批加入高锰酸钾 (8.90 g， 56.20 mmol), 室温下搅拌反应 2小时。 冰 浴下， 反应液中加入 5%硫代硫酸钠溶液至反应液深红色褪去， 加入 200 mL 1 M 盐酸， 用乙酸乙酯萃取 (250 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-叔丁基 -2-甲氧基-苯甲酸 68c (5.85 g， 白色固 体)， 产率： 65.0%。
第四步
(3-叔丁基 -2-甲氧基-苯基) -吗啉基-苯甲酮 将 3-叔丁基 -2-甲氧基-苯甲酸 68c (632 mg， 3.04 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷 中，加入 1-羟基苯并三唑 (432 mg， 3.20 mmol)和 1-乙基 -3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺 盐酸盐 (613 mg， 3.20 mmol), 搅拌 10分钟， 加入吗啉 (265 mg， 3.04 mmol), 搅拌 反应 12小时。 反应液中加入 5 mL水， 用二氯甲烷萃取 (5 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 (3-叔丁基 -2-甲氧基-苯基) -吗啉基-苯甲酮 68d (650 mg， 无色油状)， 产率： 77.0%。
第五步 2-溴小 [3-叔丁基 -4-羟基 -5- (吗啉基 -4-羰基)苯基]乙酮 将三氯化铝 (133 mg， 1 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷中， 加入 2-溴乙酰溴 (110 mg， 0.55 mmol), 再加入 2 mL(3-叔丁基 -2-甲氧基-苯基) -吗啉基-苯甲酮 68d (139 mg， 0.50 mmol)的二氯甲烷溶液， 搅拌反应 12小时。 反应液中加入 5 mL冰水， 用乙酸乙酯萃取 (5 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (2 mLx2)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-羟基 -5- (吗啉基 -4-羰基)苯基]乙酮 68e (71 mg， 红色油状)， 产率： 39.0%
MS m/z (ESI): 384.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 11.57 (s， 1H)， 8.06 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7,87 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.82 (m, 8H)， 1.48 (s, 9H)
第六步
2-溴小 [3-叔丁基 -4-甲氧基 -5- (吗啉基 -4-羰基)苯基]乙酮 将 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-羟基 -5- (吗啉基 -4-羰基)苯基]乙酮 68e (30 mg， 0.08 mmol)溶解于 2 mL四氢呋喃中， 滴加 0.5 mLl M甲醛的乙醚溶液， 搅拌反应 2小 时。反应液中加入 2 mL冰水，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (2 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化 所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5- (吗啉基 -4-羰基)苯基]乙 酮 68f (32 mg， 无色粘稠)， 产率： 99.9%。
第七步
1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二 甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (19.70 mg， 0.08 mmol)溶解 于 0.5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -4-甲氧基 -5- (吗啉基 -4-羰 基)苯基]乙酮 68f (30 mg， 0.08 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 2 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (5 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3- 叔丁基 -4-甲氧基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基 -异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 68 (13 mg， 白色固体)， 产率： 26.0%。
MS m/z (ESI): 584.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.35 (br， 1H), 8.99 (br， 1H), 7.93 (d， / = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d， / = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s， 1H), 5.44 (s， 2H), 4.25 (m， 2H), 4.11 (m， 2H), 3.85 (s， 3H), 3.70 (m， 4H)， 3.58 (m， 2H), 3.20 (m， 2H), 1.51 (s， 6H)， 1.42 (m， 3H): 1.38 (s， 9H)， 1.29 (m, 3H) 实施例 69 l-[3-叔丁基 -5-(l-羟基 -1-甲基-乙基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲 基-异吲哚啉 -2-基乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000140_0001
第一步
3-叔丁基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸
将 5-叔丁基苯 -1,3-二苯甲酸 69a (12 g， 54 mmol)和浓硫酸 (；2 mL, cat.)溶解于 360 mL四氢呋喃和甲醇 (V/V = 10:l)混合溶剂中， 80°C下搅拌反应 4小时。 反应 液减压浓縮， 硅胶过滤， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 3-叔丁基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 69b 3.08 g， 白色固体)， 产率： 24.3%。 MS m/z (ESI): 237.2 [M+l]
第二步
3-叔丁基 -5-(甲氧基 (甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯 将 3-叔丁基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 69b (2.85 g， 12 mmol)溶解于 16.4 mL氯化 亚砜中， 85 °C下搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 加入 30 mL二氯甲烷， 依次 加入 N-甲基甲胺 (1.87 g， 19.20 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (6.30 mL, 36 mmol), 室 温搅拌反应 0.5小时。反应液减压浓縮，加入乙酸乙酯 50 mL，用水洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 3-叔丁基 -5- (甲氧基 (甲 基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯 69c C3.27 g， 黄色粘稠液体)， 产率： 97.6%。
MS m/z (ESI): 280.1 [M+l]
第三步
l-[3-叔丁基 -5-(l-羟基小甲基-乙基)苯基]乙酮 冰浴下，将粗品 3-叔丁基 -5- (甲氧基 (甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯 69c (2.86 g， 10.25 mmol)溶解于 42 mL四氢呋喃中，滴加 5.20 mL 3 M甲基溴化镁的乙醚溶液， 搅拌 10分钟， 室温下搅拌反应 3.5小时。 冰浴下， 反应液中加入 1 M 盐酸调节 pH为 3-5， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(1-羟基 -1-甲基-乙基)苯基]乙酮 69d (0.38 g， 橙色液体)， 产率： 15.8%。
MS m/z (ESI): 235.2 [M+l]
第四步
2-溴小 [3-叔丁基 -5-(l-羟基小甲基-乙基)苯基]乙酮 将 1-[3-叔丁基 -5-(1-羟基 -1-甲基-乙基)苯基]乙酮 69d (420 mg, 1.79 mmol)禾口 苯基三甲基三溴化铵 (672 mg, 1.79 mmol)溶解于 42 mL四氢呋喃中， 搅拌反应 3 小时， 静置 12小时。 反应液中加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并 有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(1-羟基 -1-甲基-乙基)苯基] 乙酮 69e (287 mg， 黄色油状)， 产率： 51.3%。
MS m/z (ESI): 315.0 [M+l]
第五步
1-[3-叔丁基 -5-(1-羟基 -1-甲基-乙基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲 基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (85 mg, 0.32 mmol)溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(1-羟基 -1-甲基-乙基)苯基]乙 酮 69e (100 mg， 0.32 mmol), 搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 10 mL水， 用乙 酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(1- 羟基 -1-甲基-乙基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基) 乙酮氢溴酸盐 69 (61 mg， 黄色固体)， 产率： 38.4%。
MS m/z (ESI)499.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.37 (br， 1H), 8.98 (br， 1H), 7.97 (s， 1H), 7.89 (d, / = 1.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.30-4.24 (m， 2H),
4.16-4.11 (m， 2H), 1.50 (s, 9H)， 1.45-1.41 (m， 3H), 1.31 (s, 6H)， 1.34-1.30 (m， 3H) 实施例 70
l-[3-叔丁基 -5-(l-羟基小甲基-乙基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环 丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
第一步
1- 3，5-二叔丁基 -4-羟基苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异 吲哚啉 ]-2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (91 mg， 0.35 mmol)和 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(1-羟基 -1-甲基-乙基)苯基]乙酮 69e (108 mg， 0.35 mmol)溶解于 2 mL四氢呋喃中， 加入三乙胺 (51 mg， 0.52 mmol), 搅拌反应 12小 时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(1-羟基 -1-甲基-乙基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'- 亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 70 (22 mg， 黄色固体)， 产 率： 11.0%。
MS m/z (ESI): 497.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.43 (br, 1H), 9.06 (br, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H)， 7.83 (s， 1H)， 7.03 (s， 1H)， 5.23 (s， 2H), 4.26-4.21 (m， 2H), 4.15-4.10 (m， 2H), 2.03-2.00 (m， 2H), 1.66-1.48 (m， 2H), 1.42 (s, 6H)， 1.41-1.39 (m， 3H), 1.35 (s, 9H) 实施例 71
l-[3-(4-乙酰基哌嗪小基) -5-叔丁基 -4-甲氧基 -苯基 ]-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨 基-螺 [环 氢溴酸盐
Figure imgf000142_0003
Figure imgf000143_0001
第一步
l-[3-(4-乙酰基哌嗪小基) -5-叔丁基 -4-甲氧基 -苯基 ]-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨 基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (112 mg， 0.27 mmol)溶解于 1 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入 1-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2溴 -乙酮 20c (60 mg， 0.23 mmol), 搅拌反应 12小时。 向反应液中 加入 4 mL饱和氯化钠溶液和 4 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (2 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱 法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5- 叔丁基 -4-甲氧基 -苯基 ]-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 71 (14.50 mg， 白色固体)， 产率： 7.9%。
MS m/z (ESI): 595.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.64 (s, 1H), 7.54 (s,lH), 7.00 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.23 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.98 (s， 3H), 3.67 (m， 4H)， 3.02 (m， 2H), 2.96 (m， 2H), 2.06 (s， 3H), 1.76 (m， 2H), 1.63 (m， 2H), 1.41 (m， 3H), 1.39 (s， 9H)， 1.31 (m， 3H) 实施例 72
l-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基 -苯基 ]-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨
Figure imgf000143_0002
l-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-叔丁基 -4-甲氧基 -苯基 ]-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨 基- i J -二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (100 mg， 0.24 mmol)溶解于 1 mL 四氢呋喃中， 加入 1-[3-(4-乙酰基哌嗪小基) -5-叔丁基 -4-甲氧基苯基] -2溴- 乙酮 20c (61 mg， 0.24 mmol), 搅拌反应 12小时。反应液减压浓縮， 用薄层层析色 谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5- 叔丁基 -4-甲氧基 -苯基 ]-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚啉 -2-基) 乙酮氢溴酸盐 72 (80 mg， 浅黄色固体)， 产率： 48.5%。
MS m/z (ESI): 597.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s: 1H), 7.45 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.27 (m， 2H), 4.13 (m， 2H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (m， 4H)， 3.04 (m， 2H), 2.98 (m， 2H), 2.06 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)， 1.42 (m， 3H), 1.40 (s, 9H)， 1.32 (m， 3H) 实施例 73
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯
Figure imgf000144_0001
730 73
第一步
3-乙酰基 -5-叔丁基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将粗品 3-叔丁基 -5- (甲氧基 (甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯 69c (2.86 g， 10.25 mmol)溶解于 42 mL四氢呋喃中，滴加 5.20 mL 3 M甲基溴化镁的乙醚溶液， 搅拌 10分钟， 室温下搅拌反应 3.5小时。 冰浴下， 反应液中加入 1 M 盐酸调节 pH为 3-5， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(1-羟基小甲基-乙基)苯基]乙酮 3-乙酰基 -5-叔丁基 -苯甲酸甲酯 73a (1.37 g, 白色固体)， 产率： 57.1%。
MS m/z (ESI): 235.2 [M+l]
第二步
3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯甲酸甲酯
将 1-[3-叔丁基 -5-(1-羟基小甲基-乙基)苯基]乙酮 3-乙酰基 -5-叔丁基-苯甲酸 甲酯 73a (598 mg， 2.60 mmol)和苯基三甲基三溴化铵 (978 mg， 2.60 mmol)溶解于 60 mL四氢呋喃中， 搅拌反应 12小时。 反应液中加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃 取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基- 苯甲酸甲酯 73b (693 mg， 黄色液体)， 产率： 85.1%。
MS m/z (ESI): 313.0 [M+l]
第三步
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯 甲酸甲酯氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (380 mg， 1.44 mmol)溶解于 12 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基 -苯甲酸甲酯 73b (450 mg， 1.44 mmol),搅拌反应 4小时。向反应液中加入 30 mL水，用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2), 合并有机相， 水洗涤 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 析出白色固体， 水洗涤 (10 mLx2)， 得到粗品 标题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基） 乙酰基]苯甲酸甲酯氢溴酸盐 73c (229 mg， 白色固体)， 产率： 27.5%。
第四步
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯 甲酸盐酸盐
将粗品 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚啉 -2-基) 乙酰基]苯甲酸甲酯氢溴酸盐 73c (193 mg， 0.33 mmol)溶解于 8 mL甲醇中， 滴加 4 mL氢氧化锂 (70 mg， 1.67 mmol)的水溶液， 搅拌反应 4小时。 反应液减压浓縮， 加入水 4 mL，加入 3 M 盐酸调节 pH为 1-2，过滤，所得残余物用水洗涤 C10 mLx2)， 真空干燥， 得到标题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基- 异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯甲酸氢溴酸盐 73 (148 mg， 黄色固体)， 产率： 85.5%。 MS m/z (ESI): 483.2 [M-l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 13.37 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)， 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.26 (m， 2H), 4.12 (m: 2H), 1.52 (s， 6H)， 1.44 (m， 3H), 1.39 (s， 9H)， 1.33 (m， 3H) 实施例 74
l-[3-叔丁基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异 B引 哚啉 -2-基)乙酮盐酸盐
Figure imgf000146_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基 -异吲 哚啉 -2-基)乙酮盐酸盐
将 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙 酰基]苯甲酸氢溴酸盐 73 (52 mg， 0.10 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷中， 加入 1-羟 基苯并三唑 (14 mg， 0.10 mmol)禾 B 1-乙基 -3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐 (38 mg， 0.20 mmol), 搅拌反应 45分钟， 再加入吗啉 (18 mg， 0.20 mmol), 搅拌反应 3.5小 时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 1-[3-叔丁基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二 甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮盐酸盐 74 (19 mg， 白色固体)， 产率： 32.2%。
MS m/z (ESI): 554.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.26 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.64 (m， 6H)， 3.40 (m, 2H), 1.51 (s, 6H)， 1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H)， 1.32 (m, 3H) 实施例 75
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基） 乙酰基]苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
第一步
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基） 乙酰基]苯甲酰胺盐酸盐
将 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙 酰基]苯甲酸氢溴酸盐 73 (52 mg， 0.10 mmol)溶解于 2 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加 入环丙基胺 (11 mg， 0.20 mmol)和 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟 磷酸酯 C46 mg， 0.12 mmol), 搅拌反应 2小时， 再加入 N-异丁基丙基 -2-胺 (；24 mg， 0.24 mmol), 搅拌反应 4小时。 向反应液中加入 10 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸 乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁 干燥，过滤，滤液减压浓縮，用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基- 异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯甲酰胺盐酸盐 75 (13 mg， 白色固体)， 产率： 23.2%。
MS m/z (ESI): 524.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.34 (br, 1H)， 8.98 (br, 1H)， 8.78 (br, 1H)， 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.26 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 2.89 (m， 1H), 1.52 (s， 6H)， 1.38 (m， 12H), 1.31 (m， 3H), 0.74 (m， 2H), 0.64 (m， 2H) 实施例 76
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基]苯甲酸盐酸盐
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0002
第一步
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基]苯甲酸甲酯氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (395 mg， 1.50 mmol)溶解于 12 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯甲酸 甲酯 73b (540 mg, 1.50 mmol), 30°C下搅拌反应 1.5小时。向反应液中加入 100 mL 饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗 涤 (100 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 乙酸乙酯洗涤 (5 mLx3) 所得残余物， 真空干燥，得到标题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨 基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基]苯甲酸甲酯氢溴酸盐 76a (231 mg, 白 色固体)， 产率： 26.7%。
MS m/z (ESI): 497.3 [M+l]
第二步
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基]苯甲酸盐酸盐
将 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'- 基)乙酰基]苯甲酸甲酯氢溴酸盐 76a (226 mg, 0.39 mmol)溶解于 20 mL甲醇中，滴 加 4 mL氢氧化锂 C164 mg，3.92 mmol)的水溶液， 搅拌反应 6小时。 反应液减压浓 縮，加入水 50 mL，加入 3 M 盐酸调节 pH为 1-2，过滤，所得残余物用水洗涤 (10 mLx3), 真空干燥， 得到标题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基- 螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基]苯甲酸盐酸盐 76 (136 mg， 白色固体)， 产 率： 67.0%
MS m/z (ESI): 483.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.09 (br， 1H)， 8.39 (s, 1H)， 8.23 (s, 1H)， 8.14 (s, 1H)， 7.03 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.23 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 1.85 (m， 2H), 1.64 (m， 2H)， 1.41 (m， 3H), 1.34 (m， 12H) 实施例 77
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基] 乙腈氢溴酸盐
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
77f 77g
第一步
2，6-二溴 -4-叔丁基 -苯胺
冰浴下，将 4-叔丁基苯胺 77a (50 g， 335.60 mmol)溶解于 300 mL二氯甲烷中， 滴加入液溴 (118 g， 738.30 mmol), 室温下搅拌反应 1.5小时。冰浴下， 向反应液中 加入 1 M氢氧化钠溶液调节 pH值为 9-10， 萃取分液， 水相用二氯甲烷萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 依次用 1 M氢氧化钠溶液 (30 mLx3)， 水 (30 mLx3)和饱和 氯化钠溶液洗涤 (30 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标 题产物 2，6-二溴 -4-叔丁基 -苯胺 77b (107 g， 红褐色液体)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
MS m/z (ESI): 307.9 [M+l]
第二步
i，3-二溴 -5-叔丁基-苯
将 2-甲基 -2-硝基 -丙烷 (53.90 g， 522.80 mmol)溶解于 200 mL N，N-二甲基甲酰 胺中， 滴加 2,6-二溴 -4-叔丁基 -苯胺 77b (107 g， 348.50 mmol), 65 °C下搅拌反应 12 小时。 向反应液中加入 400 mL水， 乙酸乙酯萃取 (300 mLx4)， 合并有机相， 依 次用水 (100 mLx3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1，3-二溴 -5-叔丁基-苯 77c (80.60 g， 无色液体)， 产率： 79.2%。
第三步
1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮
干冰浴下，将 1，3-二溴 -5-叔丁基-苯 77c (10 g， 34.25 mmol)溶解于 80 mL 四氢 呋喃中， 滴加 13.40 mL2.5 M正丁基锂溶液， 搅拌反应 0.5小时。 再加入 N，N-二 甲基乙酰胺 (4.47 g， 51.37 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 向反应液中加入 30 mL水和 30 mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取 (30 mLx5),合并有机相，依次用水 (30 mLx3) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯 基)乙酮 77d (3.60 g， 黄色液体)， 产率： 41.2%。
MS m/z (ESI): 255.0 [M+l]
第四步
l-(3-氨基 -5-叔丁基-苯基)乙酮
将 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 77d (1.02 g， 4 mmol), 氧化亚铜 (60 mg， 0.40 mmol)和碘化亚铜 (76 mg， 0.40 mmol)溶解于 N-甲基吡咯烷酮 2.60 mL中， 再加入 氨水 2.60 mL， 110°C下微波搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 20 mL水， 乙酸 乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-氨基 -5-叔丁基-苯基)乙酮 77e (1.38 g， 黄 色液体)， 产率： 90.3%。
MS m/z (ESI): 192.1 [M+l]
第五步
2-[(3-乙酰基 -5-叔丁基-苯基)氨基]乙腈
将 1-(3-氨基 -5-叔丁基-苯基)乙酮 77e (760 mg， 3.98 mmol)溶解于 10 mLN,N- 二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (825 mg， 5.97 mmol)和 2-溴乙腈 (955 mg， 7.96 mmol), 70°C下搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 30 mL水， 乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (15 mLx3)和洗涤饱和氯化钠溶液 (15 mLx3), 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 2-[(3-乙酰基 -5-叔丁基-苯基)氨基]乙腈 77f (950 mg， 黄色 液体)， 产率： 99.9%。
MS m/z (ESI): 248.2 [M+l 8]
第六步
2-[[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯基]氨基]乙腈 将 2-[(3-乙酰基 -5-叔丁基-苯基)氨基]乙腈 77f (200 mg， 0.87 mmol)溶解于 25 mL四氢呋喃中， 分批加入苯基三甲基三溴化铵 (327 mg， 0.87 mmol),搅拌反应 20 小时。过滤，滤液减压浓縮，用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯基]氨基]乙腈 77g (95 mg， 红色液 体)， 产率： 35.3%。
MS m/z (ESI): 310.1 [M+l]
第七步
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基] 苯基]氨基]乙腈氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (77 mg, 0.29 mmol)溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-[[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯基]氨基]乙腈 77g (90 mg, 0.29 mmol), 搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 10 mL水， 乙酸乙酯萃取 (10 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (10 mLx3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二 甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯基]氨基]乙腈氢溴酸盐 77 (35 mg, 黄色固体)， 产 率： 21.1%。
MS m/z (ESI): 495.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.38 (br, 1H), 8.96 (br, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.21 (s, 1H)， 7.12 (s， 1H), 6.52 (t， J = 6.8 Hz, 1H), 5.39 (s， 2H), 4.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 1.51 (s, 6H)， 1.42 (m, 3H), 1.40 (m, 12H) 实施例 78
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基) 乙酰基]苯基]乙酰胺氢溴酸盐
Figure imgf000151_0001
HBr
78
Figure imgf000151_0002
第一步
N-C3-乙酰基 -5-叔丁基-苯基)乙酰胺
将 l-O氨基 -5-叔丁基-苯基)乙酮 77e (600 mg, 3.14 mmol)溶解于 15 mL二氯 甲烷中， 加入三乙胺 (635 mg， 6.28 mmol), 滴加乙酰氯 (495 mg， 6.28 mmol), 搅拌 反应 0.5小时。向反应液中加入 30 mL水，二氯甲烷萃取 (20 mIX3)，合并有机相， 依次用水 (15 mLx3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 N-(3-乙酰基 -5-叔丁基-苯基)乙酰胺 78a (700 mg， 黄色液体)， 产率： 95.6%。
MS m/z (ESI): 234.2 [M+l]
第二步
N-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯基]乙酰胺 将 N-0乙酰基 -5-叔丁基-苯基)乙酰胺 78a (200 mg, 0.86 mmol)溶解于 25 mL 四氢呋喃中， 分批加入苯基三甲基三溴化铵 (323 mg， 0.86 mmol), 搅拌反应 1小 时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯基]乙酰胺 78b (110 mg, 黄色液体)， 产率： 41.0%。
MS m/z (ESI): 311.1 [M-l]
第三步
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基） 乙酰基]苯基]乙酰胺氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (50 mg, 0.19 mmol)溶解于 1.50 mL四氢呋喃中，加入 N-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯基]乙酰胺 78b (60 mg, 0.19 mmol), 搅拌反应 3小时。 过滤， 得到白色固体， 用四氢呋喃洗 涤 (0.3 mLx3), 得到标题产物 N-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基]苯基]乙酰胺氢溴酸盐 78 (50 mg, 白色固体)， 产率： 45.9%。
MS m/z (ESI): 496.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 10.16 (s, 1H), 9.44 (br, 1H), 9.06 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.23 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 2.07 (s， 3H), 1.79 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.41 (m， 3H), 1.34 (m， 12H) 实施例 79
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基:
Figure imgf000152_0001
79
Figure imgf000153_0001
第一步
N-[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基:
苯基]乙酰胺氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (47 mg， 0.18 mmol)溶解于 1 mL 四氢呋喃中， 加入 N-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯基]乙酰胺 78b (55 mg，0.18 mmol), 搅拌反应 2小时。 过滤， 得到白色固体， 用四氢呋喃洗涤 (0.2 mIX3)， 真 空干燥，得到标题产物 N-[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基- 异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯基]乙酰胺氢溴酸盐 79 (55 mg， 白色固体)，产率： 53.9%。 MS m/z (ESI): 498.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 10.16 (s, 1H)， 9.33 (br， 1H)， 8.94 (br, 1H)， 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.24 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 2.08 (s， 3H), 1.51 (s， 6H)， 1.41 (m， 3H), 1.35 (m， 12H) 实施例 80
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基) 乙酰基 ]-2-甲氧基 -苯甲酰胺氢溴酸盐
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000154_0001
第一步
5-乙酰基 -3-叔丁基 -2-羟基-苯甲酸
将 3-叔丁基 -2-甲氧基-苯甲酸 68c (1.60 g， 7.70 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷 中，滴加乙酰氯 (0.72 g， 9.23 mmol)和三氯化铝 (2.55 g， 19.25 mmol), 40 °C下搅拌反 应 6小时。 向反应液中加入 20 mL冰水， 加入 lOOmL乙酸乙酯， 萃取分液， 水 相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 析出固体， 用体系 B重结晶纯化所得残 余物， 得到标题产物 5-乙酰基 -3-叔丁基 -2-羟基-苯甲酸 80a (1.21 g， 灰色固体)， 产率： 62.7%。
第二步
5-乙酰基 -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-羟基-苯甲酰胺 将 5-乙酰基 -3-叔丁基 -2-羟基-苯甲酸 80a (1.20 g， 5.08 mmol)溶解于 15 mL二 氯甲烷中， 加入 1-羟基苯并三唑 (720 mg， 5.33 mmol)和 1-乙基 -3-(3-二甲氨丙基） 碳二亚胺盐酸盐 (1.02 g， 5.33 mmol), 搅拌溶解， 再加入环丙基胺 (290 mg， 5.08 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物， 得到标题产物 5-乙酰基 -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-羟基-苯甲酰胺 80b (600 mg, 无色粘稠固体)， 产率： 42.8%。
第三步
5-乙酰基 -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-甲氧基-苯甲酰胺 将 5-乙酰基 -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-羟基-苯甲酰胺 80b (275 mg, 1 mmol)溶解 于 3 mL丙酮中， 加入碳酸钾 (207 mg, 1.50 mmol)和碘甲烷 (0.3 mL, 6 mmol), 40 °C下搅拌反应 12小时。过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 5-乙酰基 -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-甲氧基-苯甲酰胺 80c (230 mg, 无色油状)， 产率： 79.0%。
MS m/z (ESI): 290.2 [M+l]
第四步 5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-甲氧基-苯甲酰胺 将 5-乙酰基 -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-甲氧基-苯甲酰胺 80c (230 mg， 0.79 mmol) 溶解于 3 mL三氯甲烷中， 加入溴化铜 (355 mg， 1.59 mmol), 40°C下搅拌反应 12 小时。过滤，滤液减压浓縮，用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-甲氧基-苯甲酰胺 80d (190 mg， 白色粘稠固体)， 产率： 65.0%。
MS m/z (ESI): 369.1 [M+l]
第五步
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基) 乙酰基 ]-2-甲氧基 -苯甲酰胺氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (31.80 mg， 0.12 mmol)溶解 于 l mL 四氢呋喃中，加入 5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-甲氧基-苯甲酰胺 80d (44 mg, 0.12 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 得到白色固体， 用四氢呋喃洗 涤 (0.2 mLx3)，真空干燥，得到标题产物 3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4- 氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基 ]-2-甲氧基 -苯甲酰胺氢溴酸盐 80 (38 mg, 白色固体)， 产率： 50.0%。
MS m/z (ESI): 554.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.26 (s， 1H), 8.96 (s， 1H), 8.51(d， / = 4.2 Hz, 1H), 7.96(d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.45 (s, 1H)， 5.41 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.42 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)， 1.31 (m, 3H), 0.73 (m, 2H), 0.60 (m, 2H) 实施例 81
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉] -2'-基乙酰基 ]-2-甲氧基-苯甲酰胺氢溴酸盐
Figure imgf000155_0001
第一步 3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉] -2'-基)乙酰基 ]-2-甲氧基-苯甲酰胺氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (44.50 mg， 0.17 mmol)溶解于 1 mL 四氢呋喃中， 加入 5-(2-溴乙酰基) -3-叔丁基 -N-环丙基 -2-甲氧 基-苯甲酰胺80d (；62 mg，0.17 mmol)， 搅拌反应 12小时。 过滤， 得到白色固体， 用四氢呋喃洗涤 (0.2 mLx3) , 真空干燥， 得到标题产物 3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基 ]-2-甲 氧基 -苯甲酰胺氢溴酸盐 81 (55 mg， 白色固体)， 产率： 51.6%。
MS m/z (ESI): 552.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.36 (s， 1H), 9.06 (s， 1H), 8.51 (d, / = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.23 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (m， 1H)， 1.75 (m， 2H), 1.65 (m， 2H), 1.40 (m， 3H), 1.38 (s， 9H)， 1.30 (m， 3H), 0.72 (m， 2H), 0.60 (m， 2H) 实施例 82
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰
-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000156_0001
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰 基] -N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙 酰基]苯甲酸氢溴酸盐 73 (104 mg， 0.20 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 3-氨基丙烷 -1,2-二醇 (36 mg， 0.40 mmol), 2-(7-偶氮苯并三氮唑)^^，^，^-四 甲基脲六氟磷酸酯 C93 mg， 0.24 mmol)和 N-异丙基丙烷 -2-胺 (；49 mg， 0.48 mmol), 搅拌反应 5 小时。 向反应液中加入 10 mL 饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (15 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰 基] -N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺盐酸盐 82 (31 mg， 白色固体)， 产率： 26.1%。 MS m/z (ESI): 558.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.36 (br, 1H), 8.99 (br, 1H), 8.86 (br, 1H)， 8.48 (s， 1H)， 8.27 (s， 1H)， 8.12 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 5.54 (s， 2H), 4.93 (s， 1H)， 4.64 (s， 1H), 4.29-4.26 (m， 2H), 4.16-4.10 (m， 2H), 3.69 (s， 1H), 3.48-3.25 (m， 4H)， 1.53 (s， 6H)， 1.44-1.23 (m， 15H) 实施例 83
3-叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚 啉] -2'-基)乙酰基]苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000157_0001
第一步
3-叔丁基 -Ν-环丙基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酰基]苯甲酰胺盐酸盐
将 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'- 基)乙酰基]苯甲酸盐酸盐 76 (51 mg， 0.10 mmol)溶解于 2 mL N，N-二甲基甲酰胺 中， 加入环丙基胺 (11 mg， 0.20 mmol), 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲 六氟磷酸酯 (46 mg， 0.12 mmol)和 N-异丙基丙烷 -2-胺 (24 mg， 0.24 mmol), 搅拌反 应 3小时。 向反应液中加入 10 mL饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (10 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3- 叔丁基 -N-环丙基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酰基]苯甲酰胺盐酸盐 83 (48 mg， 白色固体)， 产率： 87.3%。
MS m/z (ESI): 522.3 [M+l] Ή NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.51 (br， 1H), 9.12 (br， 1H), 8.87 (br， 1H)， 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.26-4.21 (m， 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.42-1.38 (m， 3H), 1.37 (s， 9H)， 1.33-1.31 (m， 3H), 0.76-0.64 (m， 4H) 实施例 84
l-[3-叔丁基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基乙酮盐酸盐
Figure imgf000158_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -5- (吗啉 -4-羰基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基乙酮盐酸盐
将 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'- 基)乙酰基]苯甲酸盐酸盐 76 (48 mg， 0.09 mmol)溶解于 2 mL N，N-二甲基甲酰胺 中， 加入吗啉 (16 mg， 0.19 mmol), 2-(7-偶氮苯并三氮唑)- ^，^-四甲基脲六氟 磷酸酯 (43 mg， 0.11 mmol)和 N-异丙基丙烷 -2-胺 (22 mg， 0.22 mmol), 搅拌反应 3 小时。 向反应液中加入 10 mL饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (10 mIX3)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓 縮，用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3-叔丁 基—5— (吗啉—4-羰基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基乙酮盐酸盐 84 (52 mg， 白色固体)， 产率： 96.3%。
MS m/z (ESI): 552.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.70 (br, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.24 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.67-3.38 (m, 8H)， 1.98-1.65 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 1.36 (s, 9H)， 1.31 (m, 3H) 实施例 85
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰 基] -N- 2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000159_0001
第一步
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰 基] -N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
将 2-氨基乙醇 C13 mg，0.20 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷中， 加入 4-二甲氨基 吡啶 (37 mg， 0.30 mmol), 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基- 异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯甲酸氢溴酸盐 73 (52 mg， 0.10 mmol)和双 (2-氧代 -3-噁唑 烷基)次膦酰氯 (51 mg， 0.20 mmol), 搅拌反应 3小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层 析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二 乙氧基—4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基] -N-(2-羟基乙基)苯甲酰 胺盐酸盐 85 (32 mg， 白色固体)， 产率： 57.1%。
MS m/z (ESI): 528.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.40 (br, 1H), 8.98 (br, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.91 (br, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.58-3.38 (m， 4H)， 1.54 (s， 6H)， 1.43-1.31 (m， 15H) 实施例 86
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基） 乙 盐
Figure imgf000159_0002
HBr
86
Figure imgf000160_0001
77g 86
第一步
2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基） 乙酰基]苯基]氨基]乙腈氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (38 mg， 0.15 mmol)溶解于 1 mL 四氢呋喃中， 加入 2-[[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯基]氨基]乙 腈 77g (45 mg， 0.15 mmol), 搅拌反应 2小时。 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到黄色固体， 加入 l mL四氢呋喃搅拌 10分钟， 过滤， 真空 干燥， 得到标题产物 2-[[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基]苯基]氨基]乙腈氢溴酸盐 86 (12 mg， 白色固体)， 产 率： 14.6%。
MS m/z (ESI): 512.6 [M+23]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.48 (br, 1H), 9.07 (br, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (m， 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.52 (t， J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.38 (d， J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 1.79 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.40 (m， 3H), 1.33 (m， 12H) 实施例 87
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰 基 -N，N-双 (2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000160_0002
第一步
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1 , 1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰 基] -N，N-双 (2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐 将 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙 酰基]苯甲酸氢溴酸盐 73 (104 mg， 0.20 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-(2-羟基乙基胺)乙醇 (42 mg， 0.40 mmol)和 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'- 四甲基脲六氟磷酸酯 C93 mg， 0.24 mmol), 再加入 N-异丙基丙烷 -2-胺 (；48 mg， 0.48 mmol), 搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 20 mL饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃 取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基) 乙酰基] -N，N-双 (2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐 87 (35 mg， 白色固体)，产率： 28.7%。 MS m/z (ESI): 572.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.42 (br, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.66-3.51 (m， 8H)， 1.51 (s， 6H)， 1.41-1.23 (m， 15H) 实施例 88
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -Ν- 2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000161_0001
第一步
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'- 基)乙酰基]苯甲酸盐酸盐 76 (70 mg， 0.14 mmol)溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺 中，加入 3-氨基丙烷 -1,2-二醇 (25 mg， 0.27 mmol), 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'- 四甲基脲六氟磷酸酯 (63 mg， 0.16 mmol)和 N-异丙基丙烷 -2-胺 (33 mg， 0.32 mmol), 搅拌反应 4 小时。 向反应液中加入 10 mL 饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (15 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基) 乙酰基] -N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺盐酸盐 88 (45 mg， 白色固体)，产率： 56.3%。 MS m/z (ESI): 556.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.45 (br, 1H)， 9.10 (br, 1H)， 8.79 (br, 1H)， 8.38 (s, 1H)， 8.25 (s, 1H)， 8.08 (s, 1H)， 7.03 (s, 1H)， 5.30 (s, 2H), 4.90 (s, 1H)， 4.64 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.67-3.25 (m, 5H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.38 (s， 9H)， 1.31 (m， 3H), 1.23 (m， 3H) 实施例 89
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰
Figure imgf000162_0001
第一步
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -Ν-(2-羟基丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'- 基)乙酰基]苯甲酸盐酸盐 76 (70 §，0.14 11^101)溶解于3 11^二氯甲烷中， 加入 4- 二甲氨基吡啶 (50 mg， 0.40 mmol)和 2-氨基乙醇 (16 mg， 0.27 mmol), 再加入双 (2- 氧代 -3-噁唑烷基)次膦酰氯 (69 mg， 0.27 mmol), 搅拌反应 4小时。 反应液减压浓 縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基] -N-(2- 羟基丙基)苯甲酰胺盐酸盐 89 (20 mg， 白色固体)， 产率： 26.3%。
MS m/z (ESI): 526.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.61 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (s: 1H)， 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.31 (m， 2H), 4.20 (m， 2H), 3.63 (m， 2H), 3.40 (m， 2H), 1.93 (s， 2H), 1.73 (s， 2H), 1.44 (m， 15H) 实施例 90
l-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000163_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酮
将碘化亚铜 (573 mg， 3 mmol), L-脯氨酸 (690 mg， 6 mmol)和碳酸铯 (19.56 g， 60 mmol)加入到反应瓶中，将 5 mL 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 ΊΊά (2.55 g， 10 mmol) 的二甲基亚砜加入反应体系，再加入乙二醇 (15 mL, 305 mmol),搅拌反应 12小时。 将反应液中倒入 5 mL饱和氯化铵溶液， 加入 20 mL乙酸乙酯和 20 mL水， 萃取 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mL)， 合并有机相， 用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠 溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基] 乙酮 90a (198 mg， 褐色油状物)， 产率： 8.4%。
第二步
2-溴小 [3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酮 将 1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酮 90a (198 mg， 0.84 mmol)溶解于 7 mL四氢呋喃和甲醇 (V/V = 6: 1)混合溶剂中， 加入三甲基苯基三溴化铵 (404 mg， 0.84 mmol), 搅拌反应 3小时。反应液减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物，得到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酮 90b (190 mg, 黄色油状)， 产率： 71.9%。
第三步
1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (85 mg, 0.32 mmol)溶解于 2 mL四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基]乙 酮 90b (100 mg，0.32 mmol)， 搅拌反应 12小时。 过滤， 得到白色固体， 用四氢呋 喃洗涤 (0.3 mLx3), 真空干燥， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯 基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸 盐 90 (42 mg， 白色固体)， 产率： 22.9%。
MS m/z (ESI): 499.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.42 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s: 1H), 7.30 (s， 1H), 7.04 (s， 1H), 5.23 (s， 2H), 4.93 (t， J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.77 (m， 2H), 3.40 (m， 2H), 1.80 (m， 2H), 1.67 (m， 2H), 1.41 (m， 3H), 1.33 (s, 9H)， 1.31 (m， 3H) 实施例 91
l-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚
Figure imgf000164_0001
第一步
1-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基)乙酮
将 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 ΊΊά (1.53 g， 6 mmol), 甲磺酰基钠 (2.45 g， 24 mmol)和三氟甲基磺酸铜 (I)合苯 (300 mg， 0.40 mmol)溶解于 40 mL二甲基亚砜中， 滴加 Ν,Ν'-二甲基乙二胺 (108 mg， 0.80 mmol), 150°C下搅拌反应 2.5小时。 向反应 液中倒入 50 mL水和 50 mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2), 合并有机相， 用水 (30 mLx3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 1- 3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基)乙酮 91a (1.16 g， 黄色液体)， 产率： 76.1%。
第二步
2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基)乙酮
将 1-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基)乙酮 91a (200 mg， 0.79 mmol)溶解于 20 mL 四氢呋喃中， 加入三甲基苯基三溴化铵 (296 mg， 0.79 mmol), 搅拌反应 30分钟。 反应液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物 2-溴 -l-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基)乙酮 91b (210 mg， 淡黄色液体)， 产率： 80.2%。
MS m/z (ESI): 350.0 [M+18]
第三步
l-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚 啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (79 mg， 0.30 mmol)溶解于 1.50 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基)乙酮 91b (lOO mg, 0.30 mmol), 搅拌反应 14小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物得到黄色固体， 加入 2mL 四氢呋喃搅拌 5分钟， 过滤， 用 四氢呋喃 (0.5 mLx3)洗涤， 真空干燥， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯 基) -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 91 (30 mg, 白色固体)， 产率： 16.8%。
MS m/z (ESI):519.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.42 (br, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.53 (s， 6H)， 1.41 (m， 12H), 1.30 (m， 3H) 实施例 92
l-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异
-2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000165_0001
第一步
1-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基) -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异 吲哚啉 ]-2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (79 mg, 0.30 mmol)溶解于 2 mL四氢呋喃中，加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基)乙酮 91b (100 mg, 0.30 mmol), 搅拌反应 2小时， 有白色固体析出。 过滤， 用四氢呋喃洗 涤 (0.5 mLx2)， 真空干燥， 得到标题产物 1- 3-叔丁基 -5-甲磺酰基-苯基) -2-(5'，6'-二 乙氧基—4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 92 (85 mg, 白色固体)， 产率： 47.5%。
MS m/z (ESI): 517.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.42 (br, 1H), 9.12 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (m， 2H), 7.04 (s， 1H), 5.34 (s， 2H), 4.23 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.34 (s， 3H), 1.88 (m， 2H), 1.67 (m， 2H), 1.40 (m， 12H), 1.29 (m， 3H) 实施例 93
l-[3-叔丁基 -5-(2，3-二羟基丙氧基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙
'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0002
第一步
1-[3-叔丁基 -5-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]乙酮 将碘化亚铜 (153 mg, 0.80 mmol), L-脯氨酸 (184 mg, 1.60 mmol)和碳酸铯 (5.20 g， 16 mmol)加入反应瓶中，加入 3 mL含 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 77d (1.02 g， 4 mmol)的 N，N-二甲基甲酰胺溶液和 27 mL丙三醇 (11 g， 0.12 mol)的 N，N-二甲基甲 酰胺溶液， 90°C下搅拌反应 48小时。 冷却至室温， 向反应液中加入 10 mL饱和 氯化铵溶液淬灭反应， 加入 20 mL乙酸乙酯和 20 mL水， 萃取分出有机相， 水相 用乙酸乙酯萃取 (20 mL),合并有机相，依次用水 (30 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]乙酮 93a (289 mg, 褐色液体)， 产率： 27.2%。
第二步
2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]乙酮 将溴化铜 (103 mg， 0.46 mmol)悬浮于 1.50 mL乙酸乙酯中，加热至回流，加入 2.50 mL 1-[3-叔丁基 -5-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]乙酮 93a (61 mg, 0.23 mmol)的三 氯甲烷溶液， 回流反应 3小时。 冷却至室温， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标 题产物 2-溴小 [3-叔丁基 -5-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]乙酮 93b ( 105 mg， 黑褐色油 状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-[3-叔丁基 -5-(2，3-二羟基丙氧基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙 烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (84 mg， 0.30 mmol)和粗品 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]乙酮 93b (105 mg， 0.30 mmol)溶解于 1.50 mL四氢呋喃中， 搅拌反应 4小时， 析出大量固体。 抽滤， 滤 饼用四氢呋喃洗涤 (2 mLx3)， 真空干燥， 制备， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(2，3- 二羟基丙氧基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚 啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 93 (38 mg， 白色固体)， 产率： 23.7%。
MS m/z (ESI): 529.7 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.40 (br, 1H), 9.06 (br, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H)， 7.30 (s, 1H)， 7.03 (s, 1H)， 5.21 (s, 2H), 4.98 (m， 1H)， 4.71 (m， 1H)， 4.23 (m， 2H), 4.11 (m， 3H), 3.97 (m， 1H), 3.82 (m， 1H), 3.60 (m， 1H), 1.80 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.40 (m， 3H), 1.33 (m， 12H) 实施例 94
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯 甲腈氢溴酸盐
Figure imgf000167_0001
77d 94a 94b
第一步
3-乙酰基 -5-叔丁基-苯甲腈
将 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 77d (1 g， 3.92 mmol)和氰化铜 (386 mg， 4.31 mmol)溶解于 15 mL N-甲基 -2-吡咯烷酮中， 170°C下搅拌反应 2小时。 向反应液 中加入 20 mL乙酸乙酯和 20 mL水， 再加入 10 mL氨水， 搅拌 30分钟， 萃取分 出有机相， 水相用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (15 mLx3)和 饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-乙酰基 -5-叔丁基-苯 甲腈 94a (480 mg， 黄色固体)， 产率： 60.9%。
MS m/z (ESI): 219.1 [M+18]
第二步
3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯甲腈
将 3-乙酰基 -5-叔丁基-苯甲腈 94a (300 mg， 1.49 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃 中， 加入三甲基苯基三溴化铵 (561 mg， 1.49 mmol)， 搅拌反应 30分钟。 过滤， 滤 液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯甲腈 94b (345 mg， 黄色液体)， 产率： 82.5%。
MS m/z (ESI): 299.0 [M+18]
第三步
3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基]苯 甲腈氢溴酸盐
将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (95 mg， 0.36 mmol)溶解于 1.5 mL 四氢呋喃中， 加入 3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯甲腈 94b (100 mg， 0.36 mmol), 搅拌反应 12小时。 直接制备， 得到黄色固体， 加入 1.5 mL四氢呋喃， 搅拌 10分钟， 过滤得固体， 用四氢呋喃洗涤 (0.5 mIX3)， 真空干燥， 得到标题产 物 3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基] 苯甲腈氢溴酸盐 94 (35 mg， 白色固体)， 产率： 17.9%。
MS m/z (ESI): 466.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.44 (br, 1H), 9.05 (br, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.43 (m, 3H), 1.37 (s， 9H)， 1.31 (m， 3H) 实施例 95
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基]苯甲腈氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (94 mg， 0.36 mmol)溶解于 1.5 mL 四氢呋喃中，加入 3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯甲腈 94b (100 mg， 0.36 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤得固体， 用四氢呋喃洗涤 (0.5 mLx2), 真空干燥， 得到标题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基]苯甲腈氢溴酸盐 95 (100 mg， 白色固体)， 产率： 51.5%。
MS m/z (ESI): 464.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.40 (br, 1H), 9.11 (br, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)， 8.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (m， 2H), 4.10 (m， 2H), 1.77 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.41 (m， 3H), 1.36 (s， 9H)， 1.31 (m， 3H) 实施例 96
l-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'- 异吲哚啉 -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000169_0002
第一步
1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)甲醛
将 1，3-二溴 -5-叔丁基-苯 77c (17 g， 58.40 mmol)溶解于 120 mL 四氢呋喃中， -78 °C下滴加正丁基锂 (23.4 mL, 58.40 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 再加入 N，N-二 甲基甲酰胺 (6.40 g， 87.70 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 向反应液中加入 120 mL饱 和氯化铵溶液， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)甲醛 96a (11.26 g， 黄色 固体)， 产率： 80.0%。
第二步
(3-溴 -5-叔丁基-苯基)甲醇
将 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 96a (1.20 g， 4.98 mmol)溶解于 16 mL无水乙 醇中， 分批加入硼氢化钠 (57 mg， 1.49 mmol), 搅拌反应 45分钟。 向反应液中加 入 20 mL水淬灭反应， 反应液减压浓縮， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并 有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)，无水硫酸镁干燥， 过滤，滤液减压浓縮， 得到标题产物 (3-溴 -5-叔丁基-苯基)甲醇 96b (l g， 白色固体)， 产率： 82.0%。
第三步
1-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基]乙酮
将 (3-溴 -5-叔丁基-苯基)甲醇 96b (790 mg， 3.25 mmol)溶解于 15 mL 四氢呋喃 中， -78 °C下滴加正丁基锂 (5.20 mL, 13 mmol), 搅拌反应 30分钟， 再滴加 N，N- 二甲基乙酰胺 (850 mg， 9.75 mmol),滴毕搅拌反应 30分钟。向反应液中加入 60 mL 饱和氯化铵溶液，萃取分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)，合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (60 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5- (羟基甲 基)苯基]乙酮 96c (114 mg， 无色液体)， 产率： 17.0%。
MS m/z (ESI): 207.1 [M+l]
第四步
2-溴小 [3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基]乙酮 将 1-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基]乙酮 96c (107 mg， 0.52 mmol)溶解于 3 mL 四氢呋喃中， 加入三甲基苯基三溴化铵 (195 mg， 0.52 mmol), 搅拌反应 1小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到 标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基]乙酮 96d (90 mg， 无色液体)， 产率： 60.8%。
MS m/z (ESI): 287.0 [M+l]
第五步
l-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'- 异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (73 mg， 0.28 mmol)溶解于 2 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基]乙酮 96d (87 mg， 0.30 mmol), 搅拌反应 2.5小时。 过滤得固体， 用四氢呋喃洗涤 (；0.5 mLx2), 真空干燥， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧 基—4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 96 (55 mg， 白色 固体)， 产率： 34.3%。
MS m/z (ESI): 469.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.42 (br, 1H), 9.16 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)， 7.72 (s, 1H)， 7.03 (s, 1H)， 5.24 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.26-4.21 (m， 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.34 (s, 9H)， 1.32-1.29 (m, 3H) 实施例 97
l-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异 吲哚啉 -2-基乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
第一步
1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异 吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (76 mg， 0.29 mmol)溶解于 2 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酮 90b (90 mg， 0.29 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基] -2-(5，6- 二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 97 (33 mg， 浅 黄色固体)， 产率： 23.1%。
MS m/z (ESI): 501.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.32 (br, 1H), 8.96 (br, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44
(s, 2H), 7.30 (s, 1H)， 5.41 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (m， 2H), 4.12 (m， 4H)， 3.76 (m，
2H), 1.51 (s， 6H)， 1.42 (m， 3H), 1.34 (m， 12H) 实施例 98
l-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚 啉 -2-基乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000172_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚 啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (90 mg, 0.34 mmol)溶解于 3 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基]乙酮 96d (116 mg，0.41 mmol), 搅拌反应 16小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5- (羟基甲基)苯基] -2-(5，6-二乙 氧基—4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 98 (30 mg, 白色固 体)， 产率： 16.1%。
MS m/z (ESI): 471.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.42 (br, 1H), 9.00 (br, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.72 (s， 1H), 7.46 (s， 1H), 5.47-5.44 (m， 2H), 4.61-4.60 (m， 2H), 4.29-4.24 (m， 2H), 4.15-4.10 (m， 2H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.43-1.39 (m， 3H), 1.35 (s, 9H)， 1.32-1.30 (m, 3H) 实施例 99
l-[3-叔丁基 -5-(l-甲基吡唑 -4-基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基- 异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000173_0002
第一步
l-[3-叔丁基 -5-0甲基吡唑 -4-基)苯基]乙酮 将 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 77d (720 mg， 2.83 mmol) 和四 (三苯基膦)钯
(327 mg， 0.28 mmol)溶解于 50 mL二甲醚中， 搅拌反应 10分钟， 再加入 7 mLl- 甲基吡唑 -4-基硼酸 (533 mg， 4.23 mmol)和碳酸钾 (1.95 g， 14.10 mmol)的水溶液， 升 温至回流搅拌反应 4小时。 过滤， 向滤液中加入 20 mL乙酸乙酯， 萃取， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯基]乙酮 99a (318 mg， 浅黄 色油状物)， 产率： 44.0%。
MS m/z (ESI): 257.1 [M+l]
第二步
2-溴 -l-[3-叔丁基 -5-(l-甲基吡唑 -4-基)苯基]乙酮 将 1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯基]乙酮 99a (300 mg， 1.17 mmol)溶解于
5 mL三氯甲烷中， 加入溴化铜 (522 mg， 2.34 mmol), 升温至 40 °C搅拌反应 12小 时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得 到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯基]乙酮 99b (216 mg, 浅黄色 油状物)， 产率： 55.0%。
第三步
1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基
-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (40 mg, 0.15 mmol)溶解于 1 mL 四氢呋喃中，加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯基]乙酮 99b (51 mg, 0.15 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤得固体， 用四氢呋喃洗涤 (0.5 mLx2)， 真空 干燥， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 99 (40 mg， 白色固体)， 产率： 44.0%。 MS m/z (ESI): 521.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.33 (br， 1H), 8.95 (br， 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)， 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.30-4.25 (m: 2H), 4.17-4.11 (m， 2H), 3.91 (s， 3H), 1.53 (s， 6H)， 1.43 (m， 3H), 1.39 (s， 9H)， 1.32 (m， 3H) 实施例 100
l-[3-叔丁基 -5-(l-甲基吡唑 -4-基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1 1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000174_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (51 mg， 0.19 mmol)溶解于 0.5 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯 基]乙酮 99b C65 mg，0.19 mmol)， 搅拌反应 12小时。 反应液浓縮， 制备， 得到黄 色固体， 用四氢呋喃重结晶， 真空干燥， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吡 唑—4-基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙 酮氢溴酸盐 100 (11 mg， 白色固体)， 产率： 10.0%。
MS m/z (ESI): 519.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.59 (br, 1H), 9.13 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)， 8.05 (s, 1H)， 7.94 (s, 1H)， 7.79 (s, 1H)， 7.05 (s, 1H)， 5.37 (s, 2H), 4.27-4.22 (m: 2H), 4.16-4.11 (m， 2H), 3.90 (s， 3H), 1.78 (m， 2H), 1.68 (m， 2H), 1.41 (m， 3H), 1.38 (s: 9H), 1.32 (m, 3H) 实施例 101
l-(3-叔丁基 -5-异丙基 -苯基 )-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2- 乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000175_0001
第一步
1-溴 -3-叔丁基 -5-异丙基-苯
将氯化锌 (3.64 g， 26.70 mmol)溶解于 20 mL四氢呋喃中， 加入 2 M异丙基氯 化镁 13.3 mL， 50°C搅拌反应 3小时。 将 1，3-二溴 -5-叔丁基-苯 77c (5.20 g， 17.80 mmol)加入另一反应瓶中， 加入碘化亚铜 (203 mg， 1.07 mmol), 1，Γ-双 (二苄基磷) 二氯二戊铁钯 (651 mg， 0.89 mmol)和 20 mL四氢呋喃， 滴入上述冷却的反应液， 避光搅拌反应 36小时。 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤 (20 mLx3)， 合并有机相， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 1-溴 -3-叔丁基 -5-异丙基-苯 101a (433 mg， 黄色油状物)， 产率： 95.0%。
第二步
1-(3-叔丁基 -5-异丙基-苯基)乙酮
将 1-溴 -3-叔丁基 -5-异丙基-苯 101a (730 mg， 2.86 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋 喃中， -78°C下滴加 2.50 M正丁基锂 (1.37 mL, 3.44 mmol), 搅拌反应 2小时， 再 滴加 N，N-二甲基乙酰胺 (0.37 mL, 4.29 mmol), 滴毕搅拌反应 30分钟。 向反应液 中加入 20 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应， 再加入 5mL水和 20mL乙酸乙酯， 萃取 分出有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 1-(3-叔丁 基 -5-异丙基-苯基)乙酮 101b (379 mg， 无色液体)， 产率： 60.8%。
MS m/z (ESI): 219.1 [M+l]
第三步
2-溴 -l-(3-叔丁基 -5-异丙基-苯基)乙酮
将 1-(3-叔丁基 -5-异丙基-苯基)乙酮 101b (326 mg， 1.50 mmol)溶解于 3 mL四 氢呋喃中， 加入三甲基苯基三溴化铵 (562 mg， 1.50 mmol), 搅拌反应 1小时。 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-异丙基-苯基)乙酮 101c (207 mg， 无色液体)，产率： 46.0%。 MS m/z (ESI): 299.9 [M+l]
第四步
l-(3-叔丁基 -5-异丙基 -苯基 )-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉
-2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (49 mg， 0.18 mmol)溶解于
0.5 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-异丙基-苯基)乙酮 101c (55 mg，0.18 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯 化所得残余物，得到标题产物 1-(3-叔丁基 -5-异丙基 -苯基 )-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3- 亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 101 (20 mg, 白色固体)， 产率： 19.0%。
MS m/z (ESI): 483.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (s: 1H), 5.40 (s, 2H), 4.27-4.26 (m， 2H), 4.16-4.11 (m， 2H), 3.04 (m， 1H)， 1.52 (s, 6H)， 1.43 (m, 3H), 1.36 (s, 9H)， 1.34-1.27 (m, 9H) 实施例 102
1-C3-叔丁基 -5-异丙基 -苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异¾
'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000176_0001
第一步
1-C3-叔丁基 -5-异丙基 -苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲 哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (50 mg, 0.19 mmol)溶解于 0.5 mL 四氢呋喃中，加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-异丙基-苯基)乙酮 101c (56 mg, 0.19 mmol),搅拌反应 12小时。过滤得固体，用四氢呋喃洗涤 (0.5 mLx2)， 真空干燥， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -5-异丙基 -苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'- 亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 102 (30 mg, 白色固体)， 产 率： 28.0%。 MS m/z (ESI): 481.6 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.39 (br, 1H), 9.06 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s， 1H)， 7.66 (s， 1H), 7.04 (s， 1H), 5.23 (s， 2H), 4.27-4.22 (m， 2H), 4.16-4.11 (m， 2H), 3.04-2.99 (m， 1H)， 1.83 (m， 2H), 1.67 (m， 2H), 1.41 (m， 3H), 1.35 (s, 9H)， 1.32 (m， 3H), 1.25 (d, / = 9.3 Hz, 1H) 实施例 103
l-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基- -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000177_0001
第一步
1-溴 -3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基)苯
将 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 ΊΊά (2.30 g， 9 mmol)溶解于 3 mL 甲醇中， 再 加入三甲氧基甲烷 (2.88 g， 27 mmol)和樟脑磺酸 (105 mg, 0.45 mmol), 搅拌反应 12 小时。 向反应液中加入 500 mg碳酸钾， 搅拌 10分钟， 再加入 lO mL水和 lO mL 正己烷， 萃取分液， 水相用正己烷萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液 洗涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 1-溴 -3- 叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基)苯 103a (2.70 g， 浅黄色油状物)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。
第二步
1-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基)苯基]哌嗪
将粗品 1-溴 -3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基)苯 103a (2.70 g， 9 mmol)置于反应 瓶中，依次加入 2-二环己基磷 -2-(N，N-二甲基氨基)联苯 (177 mg, 0.45 mmol),三 (二 亚苄基丙酮)二钯 (270 mg, 10%), 叔丁醇钠 (2.60 g， 27 mmol)和哌嗪 (1.50 g， 18 mmol),最后加入 40 mL二氧六环， 60°C下搅拌反应 3小时。反应液中加入 50 mL 水和 20 mL乙酸乙酯， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx4)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗 品标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基)苯基]哌嗪 103b(2 g， 棕色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-(3-叔丁基 -5-哌嗪 -1-基-苯基)乙酮
将粗品 1-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基)苯基]哌嗪 103b (2 g， 6.50 mmol)溶 解于 30 mL 2 M氯化氢二氧六环溶液中， 搅拌反应 1小时。 反应液减压浓縮， 加 入 30 mL水和 20 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合 并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 1-(3-叔丁 基 -5-哌嗪- i -基-苯基)乙酮 103c (1.45 g， 黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步 反应。
MS m/z (ESI): 261.1 [M+l]
第四步
l-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基]乙酮 将粗品 1-(3-叔丁基 -5-哌嗪 -1-基-苯基)乙酮 103c (1.40 g， 5.38 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入 2-氯乙醇 (694 mg， 8.60 mmol)和碳酸钾 (1.48 g， 10.76 mmol), 升温至 70°C搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 30 mL水， 用乙酸 乙酯萃取 (30 mLx4)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基]乙酮 103d (630 mg， 黄 色油状物)， 产率： 39.3%。
MS m/z (ESI): 305.1 [M+l]
第五步
2-溴小 [3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪小基]苯基]乙酮 将 1-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基]乙酮 103d (103 mg， 0.34 mmol)溶解于 2 mL冰醋酸中， 加入三溴吡啶鑰盐 (108 mg， 0.34 mmol) ， 搅拌反 应 5小时。 向反应液中加入 5 mL水， 用碳酸氢钠调节 pH值至 7-8， 用乙酸乙酯 萃取 (10 mLx4)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基]乙酮 103e (38 mg， 白色 固体)， 产率： 29.2%。
MS m/z (ESI): 385.1 [M+l]
第六步
l-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基- 螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (26 mg， 0.10 mmol)溶解于 I mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1- 基]苯基]乙酮 103e (38 mg，0.10 mmol)， 搅拌反应 4小时。 反应液减压浓縮， 用薄 层层析色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 —5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 103 (28 mg， 白色固体)， 产率： 43.7%。
MS m/z (ESI): 566.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 8.69 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.04 (s: 1H)， 5.32 (s, 2H), 4.25 (m， 2H), 4.14 (m， 2H), 3.60 (m， 2H), 3.27 (m， 2H), 2.71 (m， 2H), 2.64 (m， 2H), 1.69 (m， 2H), 1.38 (m， 2H), 1.37 (s， 9H)， 1.31 (m， 6H) 实施例 104
1-C3-叔丁基 -5-环丙基 -苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲 哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000179_0001
104a 104b 104
第一步
1-(3-叔丁基 -5-环丙基-苯基) -乙酮
将 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 ΊΊά (1 g， 3.90 mmol)和四三苯基膦钯 (450 mg，
0.39 mmol)溶解于 60 mL二氧六环， 搅拌 10分钟， 再将 10 mL含环丙基硼酸 (500 mg， 5.90 mmol)和碳酸铯 (6.30 g， 19.50 mmol)的水溶液加入反应体系中， 升温至 90 °C下搅拌反应 5小时。冷却至室温，过滤，向滤液中加入 50 mL乙酸乙酯和 10 mL 水，萃取分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)，无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-叔丁基 -5-环丙基-苯基) -乙酮 104a (600 mg， 无色液体)， 产率： 71.2%。
MS m/z (ESI): 217.1 [M+l]
第二步 2-溴 -l-(3-叔丁基 -5-环丙基-苯基) -乙酮
将 1-(3-叔丁基 -5-环丙基-苯基) -乙酮 104a (540 mg， 2.50 mmol)溶解于 7.5 mL 四氢呋喃中， 加入三甲基苯基三溴化铵 (940 mg， 2.50 mmol), 搅拌反应 2小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-环丙基-苯基) -乙酮 104b (510 mg, 无色液体)， 产率： 68.9%。
第三步
1-C3-叔丁基 -5-环丙基 -苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲 哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (82 mg, 0.31 mmol)禾 B 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-环丙基-苯基) -乙酮 104b (92 mg, 0.31 mmol)溶解于 1 mL四氢呋喃中， 搅拌反应 12小时， 析出大量固体。 抽滤， 滤饼用四氢呋喃洗涤 (0.5 mLx3), 真空干燥， 得到标题产物 1- 3-叔丁基 -5-环丙基 -苯基 )-2-(5'，6'-二乙氧 基—4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 104 (139 mg, 白 色固体)， 产率： 80.0%。
MS m/z (ESI): 479.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.36 (br, 1H), 9.05 (br, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H)， 7.48 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.27-4.22 (m， 2H), 4.16-4.11 (m， 2H), 2.08-2.05 (m， 1H), 1.80 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.41 (m， 3H), 1.33 (s, 9H)， 1.32 (m， 3H), 1.03 (m， 2H), 0.78 (m， 2H)
Figure imgf000180_0001
l-(3-叔丁基 -5-环丙基 -苯基 )-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基-异吲哚啉
-2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (62 mg， 0.21 mmol)溶解于 1 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-(3-叔丁基 -5-环丙基-苯基) -乙酮 104b (56 mg， 0.21 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-(3-叔丁基 -5-环丙基 -苯基 )-2-(5，6-二乙氧基 —4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 105 (72 mg， 白色固体)， 产率： 61.0%。
MS m/z (ESI): 481.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s 1H), 5.39 (s, 2H), 4.29-4.23 (m， 2H), 4.15-4.10 (m， 2H), 2.07 (m， 1H)， 1.50 (s, 6H)， 1.42 (m， 3H), 1.34 (s， 9H)， 1.30 (m， 3H), 1.02 (m， 2H), 0.80 (m， 2H) 实施例 106
l-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基) -苯基 ]-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基 -异吲 哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000181_0001
3-叔丁基 -5- (三氟甲基)苯甲酸
-78°C下， 将 3-溴 -5- (三氟甲基)苯甲酸 106a (5 g， 18.60 mmol)和碘化亚铜 (178 mg， 0.93 mmol)溶解于 50 mL 四氢呋喃中， 再加入叔丁基氯化镁 (27.30 mL， 46.50 mmol), 搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 20 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应， 再 加入 20 mL乙酸乙酯和 20 mL水， 用 1 M氯化氢溶液调节 pH值至 2-3， 萃取分 液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用水 (30 mLx3)和饱和氯化钠 溶液洗涤 (30 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 3-叔丁基 -5- (三氟甲基)苯甲酸 106b (3.75 g， 黄色固体)， 产率： 82.0%。
MS m/z (ESI): 245.0 [M-l]
第二步
3-叔丁基 -N-甲氧基 -5- (三氟甲基)苯甲酰胺 将 3-叔丁基 -5- (三氟甲基)苯甲酸 106b (3.71 g， 15.08 mmol)溶解于 25 mL氯化 亚砜中， 85 °C下搅拌反应 2小时。 反应液浓縮， 0°C下， 加入 30 mL二氯甲烷， 再加入 N-甲氧基甲基胺 (2.34 g， 23.98 mmol),滴加 N，N-二异丙基乙胺 (5.84 g， 45.24 mmol), 升至室温搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 30 mL水， 萃取分液， 水相 用二氯甲烷萃取 (15 mLx3), 合并有机相， 用水 (15 mL><3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-叔丁基 -N-甲氧基 -5- (三氟甲基)苯甲酰胺 106c (985 mg, 黄色液体)， 产率： 22.6%。
MS m/z (ESI): 290.0 [M+l]
第三步
l-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基) -苯基]乙酮
0°C下，将 3-叔丁基 -N-甲氧基 -5- (三氟甲基)苯甲酰胺 106c (900 mg, 3.10 mmol) 溶解于 15 mL 四氢呋喃中， 再加入甲基氯化镁 (2.10 mL, 6.23 mmol), 室温下搅拌 反应 2小时。 向反应液中加入 20 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应， 再加入 15 mL乙 酸乙酯和 10 mL水， 萃取分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3), 合并有机相， 用水 (15 mLx3)和饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3- 叔丁基 -5- (三氟甲基)-苯基]乙酮 106d (720 mg， 黄色液体)， 产率： 94.7%。
第四步
2-溴小 [3-叔丁基 -5- (三氟甲基)-苯基]乙酮
将 1-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基)-苯基]乙酮 106d (300 mg, 1.23 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃中，加入三甲基苯基三溴化铵 (462 mg， 1.23 mmol),搅拌反应 1小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基)-苯基]乙酮 106e (290 mg， 黄色液体)，产率： 73.0%。
第五步
1-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基) -苯基 ]-2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -U-二甲基 -异吲 哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5，6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (115 mg, 0.43 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -l-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基)-苯基]乙酮 106e (140 mg， 0.43 mmol), 搅拌反应 1小时。 向反应液中加入 5 mL水和 5mL乙酸乙酯， 萃取 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (5 mLx2)， 合并有机相， 用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠 溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基) -苯 基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 106 (24 mg, 黄色固体） ， 产率： 9.4%。
MS m/z (ESI): 509.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.60 (br, 1H), 8.97 (br, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.26 (m， 2H), 4.11 (m， 2H), 1.52 (s, 6H)， 1.40 (m， 12H), 1.32 (m， 3H) 实施例 107
l-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基) -苯基 ]-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'- '-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000183_0001
106e 107
1-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基) -苯基 ]-2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'- 异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (57 mg, 0.22 mmol)溶解于 1 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基)-苯基]乙酮 106e (70 mg, 0.22 mmol), 搅拌反应 1小时。 过滤得固体， 用四氢呋喃洗涤 (；0.5 mLx3)， 真空干燥， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5- (三氟甲基) -苯基 ]-2-(5'，6'-二乙氧 基—4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 107 (75 mg, 白色 固体)， 产率： 59.1%。
MS m/z (ESI): 507.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.38 (br, 1H), 8.09 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)， 8.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.23 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 1.86 (m: 2H), 1.66 (m， 2H), 1.39 (m， 12H), 1.31 (m， 3H) 实施例 108
2-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基） 乙酰基]苯基] -2-甲基-丙腈氢溴酸盐
Figure imgf000184_0001
第一步
1- (溴乙基) -3-叔丁基 -5-甲基-苯
将 1-叔丁基 -3,5-二甲基-苯 108a (5 g， 30.81 mmol), 偶氮二异丁腈 (50 mg， 0.30 mmol)和 N-溴代琥珀酰亚胺 (4.39 g， 24.65 mmol)溶解于 50 mL 四氯化碳中， 80°C 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 得到粗品标题产物 1- (溴乙基) -3-叔丁基 -5-甲基-苯 108b (6.10 g， 无色油 状） ， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-(3-叔丁基 -5-甲基-苯基)乙腈
将粗品 1- (溴乙基) -3-叔丁基 -5-甲基-苯 108b (482 mg， 2 mmol)和氰化四丁基胺 (805 mg， 3 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 60 °C下搅拌反应 1.5小时。 反应液中加入 10 mL水， 用乙醚萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 2-(3-叔丁基 -5-甲基-苯基)乙腈 108c (176 mg， 浅黄色油状)， 产率： 47.0%
第三步
2-(3-叔丁基 -5-甲基-苯基) -2-甲基 -丙腈 -78°C下，将叔丁醇钾 C198 mg， 1.76 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中，滴加 5 mL 含 2-(3-叔丁基 -5-甲基-苯基)乙腈 108c (150 mg， 0.80 mmol)和碘甲烷 (342 mg， 2.40 mmol)的四氢呋喃溶液， 搅拌反应 0.5小时， 室温反应 3小时。 加入 5 mL水， 用 乙酸乙酯萃取 (5 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 2-(3-叔丁基 -5-甲基-苯基) -2- 甲基 -丙腈 108d (151 mg， 黄色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
3-叔丁基 -5-(1-氰基 -1-甲基-乙基)苯甲酸
将粗品 2-0叔丁基 -5-甲基-苯基) -2-甲基 -丙腈 108d (150 mg， 0.69 mmol)溶解 于 1.3 mL乙酸中， 加入 0.1 mL浓硫酸和氧化铬 (206 mg， 2.07 mmol), 搅拌反应 2 小时。 反应液中加入 20 mL水和 10 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 水相用乙酸乙酯萃 取 (5 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤，滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 3-叔丁基 -5-(1-氰基 -1- 甲基-乙基)苯甲酸 108e (154 mg， 黄色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
3-叔丁基 -5-(1-氰基 -1-甲基-乙基) -N-甲氧基 -N-甲基-苯甲酰胺 将粗品 3-叔丁基 -5-0氰基 -1-甲基-乙基)苯甲酸 108e (154 mg， 0.62 mmol)溶解 于 2 mL氯化亚砜中， 80°C下搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 加入 5 mL二氯 甲烷，冰浴冷却下， 加入 N，0-二甲基羟胺盐酸盐 (97 mg， 0.99 mmol), 再滴加 N，N- 二异丙基乙胺 (240 mg， 1.86 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 反应液中加入 5 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物，得到标题产物 3-叔丁基 -5-(1-氰基 -1-甲基-乙基) -N-甲氧基 -N-甲基-苯甲酰胺 108f (100 mg, 黄色油状） ， 产率： 55.2%
MS m/z (ESI): 289.1 [M+l]
第六步
2- 3-乙酰基 -5-叔丁基 -苯基 )-2-甲基 -丙腈
冰浴下，将 3-叔丁基 -5-(1-氰基小甲基-乙基) -N-甲氧基 -N-甲基-苯甲酰胺 108f (100 mg, 0.34 mmol)溶解于 2 mL 四氢呋喃中， 再加入 3 M甲基氯化镁 (0.23 mL, 0.68 mmol), 搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 5 mL水， 用 2 mLl M氯化氢溶 液调节 pH值，用乙酸乙酯萃取 (5 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 2-(3-乙酰基 -5-叔丁基 -苯基 )-2-甲基 -丙腈 108g (75 mg， 灰白色固体)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
MS m/z (ESI): 261.2 [M+l 8]
第七步 2-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基 -苯基 ]-2-甲基 -丙腈
将粗品 2-0乙酰基 -5-叔丁基 -苯基 )-2-甲基 -丙腈 108g (75 mg， 0.30 mmol)溶解 于 10 mL四氢呋喃中， 加入三甲基苯基三溴化铵 (115 mg， 0.30 mmol), 搅拌反应 1.5小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残 余物， 得到标题产物 2-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基 -苯基 ]-2-甲基 -丙腈 108h (72 mg， 无色液体)， 产率： 74.2%。
MS m/z (ESI): 341.1 [M+18]
第八步
2-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基） 乙酰基]苯基] -2-甲基-丙腈氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (40 mg， 0.15 mmol)溶解于 0.5 mL 四氢呋喃中， 加入 2-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基 -苯基 ]-2-甲基 -丙腈 108h (49 mg， 0.15 mmol), 搅拌反应 3小时。 过滤得固体， 用四氢呋喃洗涤 (0.2 mLx3), 真空干燥， 得到标题产物 2-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚 氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰基]苯基] -2-甲基-丙腈氢溴酸盐 108 (33 mg， 白色固体)， 产率： 44.0% o
MS m/z (ESI): 506.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.04 (s: 1H), 5.27 (s， 2H), 4.23 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 1.67 (s， 6H)， 1.43 (m， 2H), 1.39 (m， 2H): 1.38 (s, 9H), 1.33 (m, 6H) 实施例 109
2-[3-叔丁基 -5-[2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酰基]
-2-甲基-丙腈氢溴酸盐
Figure imgf000186_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异 吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (106 mg, 0.40 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 加入 2-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基 -苯基 ]-2-甲基 -丙腈 108h (129 mg, 0.40 mmol), 搅拌反应 4小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂 体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基乙氧基)苯基] -2-(5，6- 二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1-二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 109 (86 mg, 白 色固体)， 产率： 36.5%。
MS m/z (ESI): 508.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (s: 1H), 5.48 (s, 2H), 4.28 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 1.78 (s, 6H)， 1.44 (s, 6H)， 1.40 (m， 3H), 1.38 0， 9H)， 1.31 (m， 3H) 实施例 110
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰
-N，N-二 (2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000187_0001
76 110
第一步
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -Ν，Ν-二 (2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐
将 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'- 基)乙酰基]苯甲酸盐酸盐 76 (350 mg, 0.68 mmol)和 2-(2-羟基乙氨基)乙醇 （142 mg: 1.35 mmol)溶解于 3 mLN，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-(7-偶氮苯并三氮
唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (308 mg, 0.81 mmol), 搅拌反应 2小时。加入 5 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'- 基)乙酰基] -N，N-二 (2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐 110 (110 mg, 浅黄色固体)，产率： 22.3%。
MS m/z (ESI): 570.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s 1H), 6.97 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.87 (m， 2H), 4.23-4.15 (m， 2H), 4.13-4.09 (m， 2H), 3.66 (m， 2H), 3.56 (m， 2H), 3.51 (m， 2H), 3.32 (m， 2H), 1.76 (m， 2H), 1.58 (m， 2H), 1.40 (m， 3H), 1.36 (s， 9H)， 1.29 (m， 3H) 实施例 111
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -N-[2-羟基- 1 - (羟基甲基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000188_0001
第一步
3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酰 基] -N-[2-羟基- 1 - (羟基甲基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐 将 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'- 基)乙酰基]苯甲酸盐酸盐 76 (150 mg, 0.29 mmol)和 2-氨基丙基 -1,3-二醇 （53 mg, 0.58 mmol)溶解于 1 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 2-(；7-偶氮苯并三氮
唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (132 mg, 0.35 mmol), 搅拌反应 2小时。加入 5 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'- 基)乙酰基] -N-[2-羟基小 (羟基甲基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐 111 (120 mg, 浅黄色固 体)， 产率： 70.0%。
MS m/z (ESI): 556.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 9.47 (br, 1H), 9.03 (br, 1H), 8.45-8.42 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.77 (m， 2H), 4.25 (m， 2H), 4.13 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.32 (m, 3H) 实施例 112
l-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1，1-
Figure imgf000189_0001
第一步
1-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1- 二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐
将 5,6-二乙氧基 -7-氟 -3,3-二甲基 -异吲哚小胺 24d (56 mg， 0.20 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基]乙酮 1036 (80 1¾，0.20 1^^1)和三乙胺(80 1¾，0.20 1^^)1)， 搅拌反应 48小时。 反应液 减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物
1-[3-叔丁基 -5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪 -1-基]苯基] -2-(5，6-二乙氧基 -4-氟 -3-亚氨基 -1,1- 二甲基-异吲哚啉 -2-基)乙酮氢溴酸盐 112 (21 mg， 黄色固体)， 产率： 16.2%。
MS m/z (ESI): 569.7 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 7.22 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.48 (s:
2H), 4.27 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.62 (m， 2H), 3.44 (m， 4H)， 3.22 (m， 4H)， 2.53 (m，
2H), 1.32 (m， 6H)， 1.35 (s， 9H)， 1.27 (s， 6H) 实施例 113
l-[3-叔丁基 -5-(l，2-二羟基乙基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000190_0001
第一步
l-(3-叔丁基 -5-乙烯基-苯基)乙酮
将 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 ΊΊά (360 mg， 1.41 mmol)和四 (三苯基膦)钯 (163 mg，0.14 mmol)溶解于4 mL二氧六环中，搅拌 10分钟，再加入三正丁基 (；乙烯基) 锡 (492 mg， 1.55 mmol)和氟化铯 (428 mg， 2.82 mmol), 90°C下搅拌反应 2小时。 向 反应液中加入 5 mL水和 10 mL乙酸乙酯， 萃取分液， 有机相无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到粗 品标题产物 1-(3-叔丁基 -5-乙烯基-苯基)乙酮 113a (407 mg, 无色油状物)， 产物不 经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 203.1 [M+l]
第二步
l-[3-叔丁基 -5-(l，2-二羟基乙基)苯基]乙酮 将粗品 1-(3-叔丁基 -5-乙烯基-苯基)乙酮 113a (404 mg, 2 mmol) 溶解于 10 mL 叔丁醇中， 依次加入 N-甲基 -N-氧化吗啉 (257 mg, 2.20 mmol)和四氧化锇 (25 mg, 0.10 mmol), 搅拌反应 1小时。 反应液中加入 10 mL 5%硫代硫酸钠溶液和 20 mL 乙酸乙酯， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物 1-[3-叔丁基 -5-(1，2-二羟基乙基)苯基]乙酮 113b(182 mg， 无色油状物)， 产率： 38.0%。
MS m/z (ESI): 237.1 [M+l]
第三步
2-溴小 [3-叔丁基 -5-(l，2-二羟基乙基)苯基]乙酮 将 1-[3-叔丁基 -5-(1，2-二羟基乙基)苯基]乙酮 113b (180 mg, 0.76 mmol)溶解于
2 mL四氢呋喃中， 加入三甲基苯基三溴化铵 (287 mg, 0.76 mmol), 搅拌反应 4小 时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得 到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(1，2-二羟基乙基)苯基]乙酮 113c (30 mg， 无色液 体)， 产率： 12.5%。 第四步
1- [3-叔丁基 -5-(l，2-二羟基乙基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷
-1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (25 mg， 0.10 mmol)溶解于 0.5 mL 四氢呋喃中，加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(1，2-二羟基乙基)苯基] 乙酮 118c C30 mg， 0.10 mmol), 搅拌反应 12小时。抽滤， 固体用四氢呋喃洗涤 (；0.5 mLx3), 固体真空干燥， 收集母液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(1，2-二羟基乙基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 113 (10 mg， 白色固体)， 产率： 18.0%。
MS m/z (ESI): 499.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.01 (s 1H), 5.49 (s， 1H), 5.25 (s， 2H), 4.88 (s， 1H), 4.22 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.49 (m， 2H), 1.76 (m， 2H), 1.62 (m， 2H), 1.40 (m， 3H), 1.34 (s， 9H)， 1.31 (m， 3H) 实施例 114
2- [3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，Γ-异吲哚啉] -2'-基） 乙酰基苯基] -2-甲基-丙酸氢溴酸盐
Figure imgf000191_0001
第一步
2-(3-乙酰基 -5-叔丁基 -苯基 )-2-甲基-丙酸甲酯 将 1-(3-溴 -5-叔丁基-苯基)乙酮 77d (4.27 g， 17 mmol),双 (二亚苄基丙酮)钯 (96 mg， 0.17 mmol)和氟化锌 (866 mg， 8.37 mmol)溶解于 40 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-甲氧基 -2-甲基小 (三甲基硅氧基)丙烯 (4.35 g， 25 mmol)和三叔丁基膦 (1.69 g， 0.84 mmol), 100°C下搅拌反应 16小时。 向反应液中加入 50 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(3-乙酰基 -5-叔丁基- 苯基) -2-甲基-丙酸甲酯 114a (1.68 g， 棕黄色油状物)， 产率： 36.2%。
第二步
2-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基 -苯基 ]-2-甲基-丙酸甲酯 将 2-(3-乙酰基 -5-叔丁基 -苯基 )-2-甲基-丙酸甲酯 114a (276 mg， 1 mmol)溶解 于 5 mL四氢呋喃中，加入苯基三甲基溴化铵 (376 mg， 1 mmol),搅拌反应 1小时。 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤 (10 mL)， 合并有机相， 减压浓縮， 用薄层层析色谱法 以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基-苯 基] -2-甲基-丙酸甲酯 114b C154 mg， 浅黄色液体)， 产率： 43.4%。
第三步
2-[3-叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基） 乙酰基]苯基] -2-甲基-丙酸氢溴酸盐
将 5'，6'-二乙氧基 -7-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (92 mg， 0.35 mmol)溶解于 3 mL 四氢呋喃中， 加入 2-[3-(2-溴乙酰基) -5-叔丁基 -苯基 ]-2-甲基- 丙酸甲酯 114b (124 mg， 0.35 mmol)和三乙胺 (0.5 mL, 0.35 mmol), 搅拌反应 8小 时。反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化， 得到标题产物 2-[3- 叔丁基 -5-[2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基） 乙酰 基]苯基] -2-甲基-丙酸氢溴酸盐 114 (13 mg， 黄色固体)， 产率： 6.2%。
MS m/z (ESI): 525.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6, ppm): δ 10.98 (br, 1H)， 8.19 (br, 1H)， 8.02 (br, 1H)， 7.48 (m， 2H), 7.30 (s, 1H), 6.88 (m， 1H), 5.24 (s, 2H), 4.16 (m， 2H), 4.02 (m， 2H), 1.90 (m， 2H), 1.55 (m， 2H), 1.53 (s, 6H)， 1.40-1.23 (m， 15H) 实施例 115
l-[3-叔丁基 -5-(2-羟基 -1，1-二甲基-乙基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺
[环 '-异¾ I哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
第一步
2-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基)苯基] -2-甲基-丙酸甲酯 将 2-(3-乙酰基 -5-叔丁基 -苯基 )-2-甲基-丙酸甲酯 114a (600 mg, 2.17 mmol)溶 解于 5 mL 甲醇中，加入三甲氧基甲烷 (714 uL, 6.51 mmol)和樟脑磺酸 (50 mg, 0.22 mmol), 搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 50 mL水和 40 mg碳酸钾， 用乙酸乙 酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸镁 干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 2-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基) 苯基] -2-甲基-丙酸甲酯 115a (676 mg， 棕红色油状物)， 产物不经纯化直接进行下 一步反应。
第二步
1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基 -U-二甲基-乙基)苯基]乙酮 将粗品 2-[3-叔丁基 -5-(1，1-二甲氧基乙基)苯基] -2-甲基-丙酸甲酯 115a (670 mg, 2.08 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中，冰浴下，加入锂铝氢 (87 mg, 2.29 mmol), 搅拌反应 10分钟。 向反应液中加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 加入 4 mL1.60 M氯化氢的二氧六环溶液， 搅拌反应 5分钟。 向反应液中 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗 涤 (100 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 1-[3- 叔丁基 -5-(2-羟基 -1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酮 115b (471 mg, 棕红色油状物)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-溴小 [3-叔丁基 -5-(2-羟基 -U-二甲基-乙基)苯基]乙酮 将粗品 1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基 -1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酮 115b (471 mg, 1.90 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 加入苯基三甲基溴化铵 (713 mg, 1.90 mmol), 搅 拌反应 0.5小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基 -U-二甲基-乙基)苯基]乙酮 115c (170 mg, 浅黄色液体)， 产率： 27.4%。
MS m/z (ESI): 327.0 [M+l]
第四步 l-[3-叔丁基 -5-(2-羟基 -1，1-二甲基-乙基)苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴酸盐 将 5'，6'-二乙氧基 -7'-氟-螺 [环丙烷 -1，3'-异吲哚啉] -Γ-亚胺 41g (120 mg， 0.46 mmol)溶解于 1 mL 四氢呋喃中， 加入 2-溴 -1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基 -1,1-二甲基-乙 基)苯基]乙酮 115c (164 mg， 0.50 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用四氢呋 喃洗涤 (l mL)， 真空干燥， 得到标题产物 1-[3-叔丁基 -5-(2-羟基 -U-二甲基-乙基） 苯基] -2-(5'，6'-二乙氧基 -4'-氟 -3'-亚氨基-螺 [环丙烷 -1，1'-异吲哚啉] -2'-基)乙酮氢溴 酸盐 115 (190 mg， 白色固体)， 产率： 70.6%。
MS m/z (ESI): 511.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 9.41 (br, 1H), 9.10 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H)， 7.76 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.23 (m， 2H), 4.12 (m， 2H), 3.49 (m， 2H), 1.76 (m， 2H), 1.66 (m， 2H), 1.40 (m， 3H), 1.35 (s， 9H)， 1.31 (m， 3H), 1.28 (m， 6H) 测试例：
生物学评价 例 1 钙离子转运抑制实验
以下方法可用来测定本发明化合物对 PARI 介导的钙离子转运的抑制作用。 通过使用中国仓鼠卵巢细胞 CHO-K1 (购于中国科学院上海生命科学研究院细胞 资源中心，目录号 GNHa 7), Fluo-4 NW calcium assay kit (invitrogen Cat. No F36206) 禾口 PARI 激动多肽 thrombin receptor activator peptide 6 (Sigma, T1573-5MG) 来测 定发明化合物对 PARI介导的钙离子转运的影响。
实验中所需的丙磺舒储备液 (probenecid stock solution) 和上样缓冲液 (loading buffer)可依照 Fluo-4 NW calcium assay kit试剂盒说明书配制。 实验步骤：
将 CHO-K1细胞用 DEME培养基 (Gibco)配以 10%胎牛血清作为完全培养基， 并以 25,000 个细胞 /孔的浓度接种到 96孔细胞培养板中在 37°C， 5%二氧化碳条 件下培养直至汇合。 随后弃去培养基， 向培养板各孔中加入 100 μ 配置好的 loading buffer, 在 37°C， 5 %二氧化碳条件下温育 45分钟。 测试化合物首先用二 甲亚砜溶解， 随后用分析缓冲液 (assay buffer) (；含 IX HBSS, 20mM HEPES, 2.5mM probenecid)稀释到实验所需浓度。随后向 96孔板上的测试组各孔中加入 lOOuL稀 释后的测试化合物样品， 阴性对照组加入同等体积的 assay buffer。 培养板随后在 室温下温育 30分钟，随后向各孔中加入 25 μ 用 buffer (IX HBSS, 20mM HEPES) 稀释至 20 μΜ的凝血酶受体激动多肽 6 (thrombin receptor activator peptide 6)。 在 激发波长 485 nm， 发射波长 525 nm下测定各孔的相对荧光强度， 计算化合物对 PARI介导的钙离子转运的抑制率。
测试化合物对 PARI的抑制率按以下公式计算：
Figure imgf000195_0001
FNC: 阴性对照组孔的荧光强度
FTC: 测试化合物孔的荧光强度
测试化合物的半数抑制浓度 IC5Q可以通过不同浓度下的抑制率计算得出。
Figure imgf000195_0002
90 0.01
93 0.013
96 0.033
97 0.035
100 0.058
101 0.077
102 0.038
103 0.046
104 0.03
108 0.029
109 0.042
115 0.025
116 0.003
120 0.014 结论： 本发明测试化合物的钙流抑制率的数值为 0.006〜0.099 μΜ， 本发明化 合物对 PARI介导的钙离子转运具有明显的抑制作用。 例 2 体外血小板凝集实验
以下方法可用来测定本发明化合物对血小板凝集的抑制活性。 实验方法简述 如下：
用 ACD作为抗凝剂， 以静脉穿刺方式从健康的雄性中国豚鼠 (购于上海生旺 实验动物养殖场 X体重 450〜600 g) 获取全血样品。 随后在室温下以 200 X g速度 离心 20分钟获得富含血小板的血浆。随后以 800 X g速度将血浆离心 10分钟得到 血小板沉淀。 用台氏液 Tyrode's buffer (含有 140 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 12 mM NaHC03, 0.76 mM NaHP04， 5.5 mM Glucose, 5 mM HEPES, 2 mg/mL bovine serum albumin, and pH 7.4, 20
Figure imgf000196_0001
apyrase) 洗涤两次后重新混悬血小板沉淀并计算， 最终稀释至 2〜3x l08个 /mL备用。
凝集实验在室温条件下进行。 先向 96孔板各孔中加入 90 \,血小板混悬液。 测试化合物用二甲亚砜溶解配制成实验所需浓度后， 向各测试组孔中加入 8 \, 化合物， 阴性对照组用同样体积的 DMSO代替。 化合物和血小板在 37°C下预温 育 6分钟， 随后向各孔中加入 2 μΐ,, 20 μΜ的凝血酶激动多肽 TRAP, 将 96孔至 于摇床上剧烈震荡启动凝集过程。 凝集率通过在 405 nm下测定各孔的透光率计 数得到。 测试化合物的血小板凝集率按以下公式计算：
AR = (Tc -T0)/(T100-T0) Tc: 测试化合物孔的透光率
TO: 阴性对照孔的透光率
T100: 空白孔的透光率 化合物的血小板抑制凝集 IC5Q值可以通过不同浓度下的凝集率计算得到。
Figure imgf000197_0001
结论： 本发明测试化合物对豚鼠血小板凝集具有明显的抑制作用。 药代动力学评价 测试例 1 本发明化合物的药代动力学测试
1、 摘要
研究本发明实施例 24、 35、 40、 44和 108化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。 研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 24、 35、 40、 44和 108化合物
2.2 试验动物
健康成年 SD大鼠 20只， 雌雄各半， 平均分成 5组， 购自上海西普尔 -必凯实验动 物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪） 2008-0016。
2.3 药物配制
称取适量药物， 加入 0.5% 羧甲基纤维素钠研磨至样品均匀混悬， 样品浓度为 2.0 mg/mL保留临用时配制。
2.4 给药
SD大鼠禁食过夜后分别灌胃给药， 给药剂量为 20.0 mg/kg保留 （以碱原形计)， 给药体积 10 mL/kg。
2.5 样品采集
各组动物分别于给药前及给药后 1.0, 2.0, 3.0, 4.0， 6.0， 8.0， 12.0, 24.0, 36.0, 48.0 小时由眼眶采血 0.1 mL，置于肝素化试管中， 3500转离心 10分钟分离血浆， -20°C 下保存。 给药后 2 小时进食。
3. 操作
取给药后各时刻的大鼠血浆各 20 L，加入内标溶液 (100 ng/mL， 甲醇配制） 50 μ , 甲醇 95 μL, 涡旋混合 3分钟， 离心 10分钟 (13500 转 /分钟)， 取上清液 10 μL 进行 LC-MS/MS分析。 主要药代动力学参数采用 DAS 2.0软件计算。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下表:
Figure imgf000198_0001
结论： 本发明测试的化合物在大鼠体内血药浓度及暴露水平均较高， 具有明 显的药代动力学优势。 药效测试
实验目的：
测定 PAR-1抑制剂实施例 44化合物对 TARP诱导的豚鼠血小板聚集率的作用。 实验药品：
实施例 44化合物； 前列腺素 I2、 TRAP由 Sigma公司提供。
实验方法：
药物剂量为 50 mg/kg (2.5ml/kg)，用 0.5% 羧甲基纤维素钠加 5%的吐温 -80制 成混悬液， 取雄性豚鼠体重 250 g〜350 g， 随机分组， 灌胃给药， 放回原笼 2小 时后，用 20%乌拉坦麻醉，豚鼠腹主动脉取血采用一次性的塑料注射器，内含 3.8% 枸橼酸钠 （1 :10容积， 一份枸橼酸和九份血液抗凝)。
富血小板血浆的制备：将豚鼠的腹主动脉血液用 200 g转速离心 10分钟后 (22°C)， 取出上层的富血小板血浆 1.5 mL。 血小板的洗涤法： 用 Tyrode's buffer 'solution (NaCl 129 mM， KC1 2.8 mM， KH2P04 0.8 mM， MgCl2 0.8 mM， NaHC03 8.9 mM， HEPEs 10 mM， glucose 5.5 mM)。
血小板聚集实验：用血小板聚集仪测定，将血小板缓冲液 291 加到透明塑料比 色皿内， 在比色皿中加入 3 缓冲液和 6 氯化钙 （50 μΜ)， 加入磁力搅拌器 在 37°C中预孵浴 2分钟， 然后加入 40 μΜ血小板聚集诱导剂 TRAP, 进行连续检 测 5min内聚集变化率 （1分钟， 3分钟， 5分钟， 最大聚集率）， 以评价药物对血 小板聚集抑制作用。 实验结果：
实施例 44化合物对 TRAP诱导的豚鼠 5分钟内血小板聚集功能有很强的抑制 作用， 与空白对照组比较， 实施例 85化合物 （10 mg/kg)在 3分钟、 5分钟时聚集 百分率减少的幅度为 47.47%和 45.21% (P<0.05, P<0.05); SHR130362 (30 mg/kg) 在 3分钟和 5分钟时聚集百分率减少的幅度为 57.63%和 48.57% (P<0.05, P<0.05); SHR130362 (50 mg/kg) 在 1分钟、 3分钟和 5分钟时聚集百分率减少的幅度为 69.96%、 82.55%和 78.51% (P<0.05， P<0.001， P<0.001)。 因此， 实施例 44化合 物具有较佳的抗凝血作用。

Claims

权利要求书：
1、 一种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐，
Figure imgf000200_0001
( I )
其中：
Ar选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个 Ra的取代基所取代；
Y选自 -CR12-或 N原子；
L选自 -CR13R14-或 -(CH2) m -;
R R2和 R3各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17或 -C(0)NR16R17的取代基所取代；
R1和 R2或 R2和 R3与相连接的碳原子一起形成芳基，其中所述的芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R4和 R5各自独立选自氰基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一 个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
或者， R4和 R5与相连接的碳原子一起形成环烷基， 其中所述的环烷基任选 进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂 环基或 -NR16R17的取代基所取代；
R6选自氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -C(0)R15或 -C(0)NR16R17， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基或杂芳基任 选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基或 杂环基的取代基所取代；
Ra可以相同或不同， 各自独立选自氢原子、 羟基、 卤素、 氰基、 硝基、 硅烷 基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述 的硅烷基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基、 羟烷基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R12选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环 烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R13和 R14各自独立选自烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 氰基或硝基的取代基所取代；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、 硝基、 烷氧基或烷基的取代基所取代；
R16和 R17各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19的取代基所取代；
或者， R16和 R17与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个N、 0或 S(0)p杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羟烷基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19 的取代基所取代；
R18和 R19各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基；
m选自 1、 2或 3 ;
n选自 1， 2或 3 ; 且
p选自 0， 1或 2。
2、 一种通式（Π)所示的化合物或其可药用的盐，
Figure imgf000202_0001
其巾 :
Y选自 -CR12-或 N原子；
L选自 -CR13R14-或 -(CH2) m -;
I 1、 R2和 R3各自独立选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17或 -C(0)NR16R17的取代基所取代；
R1和 R2或 R2和 R3与相连接的碳原子一起形成芳基，其中所述的芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R4和 R5各自独立选自氰基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一 个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
或者， R4和 R5与相连接的碳原子一起形成环烷基， 其中所述的环烷基任选 进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂 环基或 -NR16R17的取代基所取代；
R6选自氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -C(0)R15或 -C(0)NR16R17， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基或杂芳基任 选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基或 杂环基的取代基所取代；
R7、 R8、 R9、 R1Q和 R11各自独立选自氢原子、 羟基、 卤素、 氰基、 硝基、 硅 烷基、 烷氧基、 烷基、烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述 的硅烷基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基、 羟烷基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15 -0(CH2)nC(0)OR15 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与相连接的碳原子一起形成杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所 述的杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝 基、硅烷基、烷氧基、烷基、烯基、块基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15, -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基 所取代；
R12选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 烯基、 块基、 环 烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17， 其中所述的烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17的取代基所取代；
R13和 R14各自独立选自烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 氰基或硝基的取代基所取代；
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、 硝基、 烷氧基或烷基的取代基所取代；
R16和 R17各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19的取代基所取代；
或者， R16和 R17与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个N、 0或 S(0)p杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羟烷基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19 的取代基所取代；
R18和 R19各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基；
m选自 1、 2或 3;
n选自 1， 2或 3; 且
p选自 0， 1或 2。
3、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 Ar 选自 5元或 6元杂芳基， 优选为吡咯基或吡啶基。 4、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R4 和 R5选自烷基或芳基。
5、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R4 和 R5与相连接的碳原子一起形成环丙基。
6、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R6 为氢原子。
7、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R12 选自氢原子或卤素。
8、 根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 L选 自 -(CH2)m-， m为 1。 9、 根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中该化 合物选自：
Figure imgf000205_0001
OSSC.0/llOZN3/X3d 9ε60 /ΐΐΟΖ OAV
Figure imgf000206_0001
OSSC.0/llOZN3/X3d 9ε60 /ΐΐΟΖ OAV 90Z
Figure imgf000207_0001
OSSC.0/llOZN3/X3d 9ε60 /ΐΐΟΖ OAV
Figure imgf000208_0001
207
Figure imgf000209_0001
10、根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐，其中通式 ( I )化合物以游离态或者可药用的酸加成盐的形式存在， 所述酸加成盐包括盐酸 盐、 氢溴酸盐、 甲磺酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 柠檬酸盐、 乙酸盐或三氟乙酸盐， 优选为氢溴酸盐和盐酸盐。 11、根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐，其中该化 合物的盐选自：
Figure imgf000210_0001
Oil
Figure imgf000211_0001
OSSC.0/llOZN3/X3d 9ε60 /ΐΐΟΖ OAV
Figure imgf000212_0001
211
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
12、 一种制备通式（I )所示化合物的方法， 该方法包括:
将通式（ IA )化合物或 IB )化合物
与通式 (IC)化合物反
Figure imgf000215_0002
(IC)
其巾：
X选自卤素， 优选为氯原子或溴原子；
其中： L、 Y、 ^〜 11的定义如权利要求 1〜8中所述 c
13、一种通式（ IA )或（ IB )所示的化合物或其可药用的盐，其作为制备通式（ I ) 化合物的中间体，
Figure imgf000215_0003
(IA) (IB)
其中， R1 、 R2、 R3和 Y如权利要求 1所定义；
R4和 R5各自独立选自氰基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 优选为烷基或芳基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂 芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 芳基、 杂芳 基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或 -S(0)ONR16R17 的取代基所取代；
或者， R4和 R5与相连接的碳原子一起形成环烷基， 优选为环丙基， 其中所 述的环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷氧 基、 环烷基、 杂环基或 -NR16R17的取代基所取代；
R6选自氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -C(0)R15或 -C(0)NR16R17， 优选为氢原子， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 烷基、 烷 氧基、 环烷基或杂环基的取代基所取代。
R15选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、 硝基、 烷氧基或烷基的取代基所取代；
R16和 R17各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进 一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19的取代基所取代；
或者， R16和 R17与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个N、 0或 S(0)p杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羟烷基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -0(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)OR15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -S(0)pR15、 -NR18R19、 -OC(0)NR18R19、 -C(0)NR18R19或 -S(0)ONR18R19 的取代基所取代；
R18和 R19各自独立选自氢原子、 卤素、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基；
n选自 1， 2或 3; 且
p选自 0， 1或 2。
14、根据权利要求 12所述的通式（IA )或（IB )所示的化合物或其可药用的盐， 其中该化合物选自：
Figure imgf000216_0001
种制备通式 (； IA )或 (； IB 合物的方法， 该方法包括:
Figure imgf000217_0001
将通式（ III )化合物与氰化亚铜在催化剂存在下反应， 得到通式（ IA )或（ IB ) 化合物； 其中所述的催化剂优选为
Figure imgf000217_0002
或者， 将通式（IV )化合物与格 得到通式（IA )或（IB )化合物;
Figure imgf000217_0003
(V)
或者， 将通式（V )化合物与浓氨水反应， 得到通式（IA )或（IB )化合物;
Figure imgf000217_0004
(VI)
或者， 将通式（VI )化合物在水反应， 得到通式（ 1 ）或（ IB )化合物， 其中 R1 、 R2、 R3 、 R4 、 R5和 Y如权利要求 1所定义。
16、 一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求 1 所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
17、 如权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或如权利要 求 13所述的药物组合物在制备钙离子转运抑制剂中的用途。
18、如权利要求 1所述的化合物或其可药用的盐，或如权利要求 15所述的药 物组合物在制备凝血酶受体拮抗剂中用途。
19、根据权利要求 18所述的用途， 其中凝血酶受体拮抗剂是 PARI受体拮抗 剂。
20、如权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐，或如权利要 求 13所述的药物组合物在制备血小板凝集抑制剂中的用途。
21、 如权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或如权利要 求 13所述的药物组合物在制备平滑肌细胞增殖抑制剂中的用途。
22、 如权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或如权利要 求 15所述的药物组合物在制备治疗与凝血酶受体有关的疾病的药物中的用途。
23、 根据权利要求 22所述的用途， 其中所述的与凝血酶受体有关的疾病选自 血栓症、 血管再狭窄、 深部静脉血栓症、 肺栓塞症、 脑梗塞、 心脏疾病、 播种性 血管内血液凝固综合症、 高血压、 炎症性疾病、 风湿、 哮喘、 肾小球肾炎、 骨质 疏松症、 神经疾病和 /或恶性肿瘤。
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