WO2011129193A1 - センサ及び干渉物質の除去方法 - Google Patents

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WO2011129193A1
WO2011129193A1 PCT/JP2011/057641 JP2011057641W WO2011129193A1 WO 2011129193 A1 WO2011129193 A1 WO 2011129193A1 JP 2011057641 W JP2011057641 W JP 2011057641W WO 2011129193 A1 WO2011129193 A1 WO 2011129193A1
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裕章 白木
幸治 勝木
和也 池谷
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アークレイ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a sensor for measuring a target substance contained in a sample and a method for removing an interference substance adhering to the sensor.
  • an electrochemical sensor is known as a sensor for measuring a target substance (specific component) contained in a sample.
  • An electrochemical sensor is a sensor that can detect a very small amount of current using an electrochemical reaction.
  • glucose molecules present in a specimen reach an enzyme developed on an electrode, glucose is oxidized by an enzyme reaction.
  • the concentration of glucose in the body fluid can be estimated.
  • the sample include interstitial fluid existing outside the cells of the subcutaneous tissue.
  • the method of measuring the response current when glucose in a sample is reacted with a reagent enzyme of a measurement sensor is called “enzyme electrode method”. It is.
  • an optical detection method (“colorimetric method”) for measuring the intensity of the coloring wavelength by applying a coloring reagent enzyme (eg, hexokinase (HX)) that specifically reacts with the target substance contained in the sample.
  • a coloring reagent enzyme eg, hexokinase (HX)
  • HX hexokinase
  • a portion that is provided on the substrate of the measurement sensor and detects a target substance contained in a sample is referred to as a “detection unit”.
  • the detection reagent is held in the detection unit.
  • the body fluid contains microorganisms (bacteria, fungi, etc.), proteins, fibrin, lipids and the like.
  • microorganisms are present around the detection unit (for example, an electrode of a glucose sensor)
  • the enzyme developed on the electrode may be destroyed, or glucose, oxygen, and the like may be consumed, thereby degrading measurement accuracy.
  • Patent Document 1 a technique in which an antifungal agent, an antibiotic or the like is mixed in advance with an enzyme has been proposed (see, for example, Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 a mature FBC such as a vascular fibrous tissue is formed (see, for example, Non-Patent Document 1). If it does so, there exists a possibility of affecting the measurement of glucose concentration by becoming difficult for glucose to reach
  • a porous film covering the electrode which has a first film in which an electron donor site to which protein and fibrin easily adhere is formed, and is bonded to the electron donor site of the first film.
  • a biosensor including a second film having a bonding hydrogen atom donor composed of a phenyl ring has also been proposed (see, for example, Patent Document 2).
  • the above-described substances such as microorganisms, proteins, fibrin, and lipids are interfering substances that interfere (influence) the reaction between the target substance and the enzyme in the glucose sensor. Even if measures such as pre-mixing drugs such as antifungal agents and antibiotics with the enzyme or holding the drug on the membrane that covers the enzyme are taken so that the interfering substance does not adhere to the enzyme, the effect will increase over time. There is room for improvement.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and it is an object of the present invention to provide a sensor that measures a target substance contained in a sample, and that an interference substance contained in the sample adversely affects detection of the target substance in the detection unit. It is to provide a technology to suppress.
  • the present invention is a sensor for measuring a target substance contained in a sample, and includes a substrate, a detection unit that is provided on the substrate and detects the target substance, covers the detection unit, and A filter that permits permeation while restricting permeation of the interfering substance contained in the sample; and a removing unit that removes the interfering substance adhering to the filter.
  • the sensor in the present invention may be, for example, an electrochemical sensor provided with a detection unit in which a reagent enzyme is held on an electrode provided on a substrate.
  • the interference substance is a substance that interferes (influences) the detection of the target substance in the detection unit. For example, when a reagent enzyme that reacts with the target substance is held in the detection unit, a substance that interferes with the reaction between the reagent enzyme and the target substance can be exemplified as the interference substance.
  • the interfering substance since the interfering substance does not pass through the filter, the interfering substance does not reach the detection unit. For example, when the indwelling period under the skin extends for a long time, the interference substance contained in the sample gradually adheres and accumulates on the filter. If the amount (deposition amount) of the interfering substance on the filter becomes excessive, the target substance to the detection unit (for example, a reagent enzyme held in the detection unit) is detected, for example, the filter is completely blocked. Will be hindered.
  • the target substance to the detection unit for example, a reagent enzyme held in the detection unit
  • the interference substance adhering to the filter can be removed from the filter when the filter is exposed to the sample.
  • interference substance removal processing is executed at regular intervals or when the sensor according to the present invention is an electrochemical sensor, based on the monitoring result of the response current signal generated by the electrochemical sensor.
  • the sensor according to the present invention is an electrochemical sensor, based on the monitoring result of the response current signal generated by the electrochemical sensor.
  • the removing means in the sensor of the present invention may remove the interference substance adhering to the filter by vibrating the filter.
  • the removing unit includes a piezoelectric element that vibrates when a voltage is applied, and a vibration transmitting unit that is fixed to the piezoelectric element and transmits vibration energy of the piezoelectric element to the filter. May be. According to this, the interference substance adhering to the filter can be suitably removed from the filter.
  • the removing means in the sensor of the present invention may remove the interference substance adhering to the filter by supplying a chemical for decomposing the interference substance to the filter.
  • the removing means includes a piezoelectric element that vibrates when a voltage is applied, a housing case that houses the medicine, and a discharge hole that is formed in the housing case.
  • the medicine may be ejected from the ejection hole by transmitting energy to the housing case, and the medicine may be supplied to the filter.
  • the piezoelectric element vibrates, the vibration energy is transmitted to the storage case, so that the medicine stored in the storage case is discharged from the discharge hole toward the filter. According to this, the interference substance adhering to the filter can be suitably removed from the filter.
  • the removal means in the sensor of the present invention has at least a pair of removal electrodes arranged in contact with or in close proximity to the filter, and the removal performed by applying a voltage between the removal electrodes.
  • the interfering substance adhering to the filter may be removed by electrolytic cleaning of the working electrode.
  • the interference substance adhering to the filter can be suitably removed from the filter.
  • the removing electrode may be arranged so that the removing electrode and the interference substance attached to the filter are formed in a row.
  • the detection unit detection unit may be used by being placed under the skin.
  • the present invention can be grasped from the aspect of the interference substance removal method.
  • the present invention is a method applied to a sensor having a detection unit for detecting a target substance contained in a sample provided on a substrate, and allows the penetration of the target substance while being included in the sample.
  • the interference is adhered to the filter by covering the detection unit with a filter that restricts the penetration of the interference, and the interference that adheres to the filter is removed by a removing unit that removes the interference.
  • This is a method for removing a substance. According to this removing method, the interference substance adhering to the filter can be suitably removed from the filter.
  • interference substance removal method of the present invention described above can be applied to any of the sensors described above.
  • the means for solving the problems in the present invention can be combined as much as possible.
  • the present invention in the sensor for measuring the target substance contained in the sample, it is possible to suppress the detection of the target substance in the detection unit from being adversely affected by the interference substance contained in the sample.
  • FIG. 1 is an overall perspective view of an electrochemical sensor according to Example 1.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view taken along the line A-A ′ in FIG. 2.
  • 2 is an overall perspective view of an electrochemical sensor according to a first modification of Example 1.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view taken along the line B-B ′ of FIG. 4.
  • 6 is an overall perspective view of an electrochemical sensor according to Example 2.
  • FIG. 7 is a cross-sectional view taken along arrow C-C ′ in FIG. 6.
  • 6 is a diagram illustrating a detailed configuration example of a medicine storage case and a piezoelectric element in an interference substance removing unit according to Embodiment 2.
  • FIG. 6 is an overall perspective view of an electrochemical sensor according to Example 3.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view taken along the line A-A ′ in FIG. 2.
  • 2 is an overall perspective view of an electrochemical sensor according to a first modification of Example 1.
  • 5 is a cross-
  • the sensor according to the present embodiment will be described by taking an electrochemical sensor that measures a target substance using an electrochemical reaction as an example.
  • the configuration of the following example is an exemplification, and the electrochemical sensor according to the present embodiment is not limited to the configuration of the example.
  • the dimensions, materials, shapes, relative arrangements, and the like of the constituent elements in the embodiments are not intended to limit the technical scope of the invention to those unless otherwise specified.
  • the same number is attached
  • the description of each embodiment of the sensor according to the present invention described below also serves as a description of each embodiment of the interference substance removing method applied to the sensor according to the present invention.
  • Example 1 A first example of the electrochemical sensor according to this embodiment will be described.
  • FIG. 1 the schematic block diagram of the component continuous measurement apparatus 1 provided with the electrochemical sensor which concerns on Example 1 is shown.
  • the component continuous measurement apparatus 1 shown in FIG. 1 can continuously measure the concentration of a specific target substance (specific target component) in a sample.
  • the sample include blood and interstitial fluid.
  • the specific target substance include glucose, lactic acid, and bile acid.
  • the component continuous measurement apparatus 1 can be used by being worn on a human body.
  • the component continuous measurement apparatus 1 includes a housing 2, a circuit board 3, and an electrochemical sensor 4.
  • a case where glucose contained in an interstitial fluid is targeted as a specific target substance will be described as an example.
  • the housing 2 includes a cover 10 and a main body substrate 11.
  • the circuit board 3 is accommodated in a space defined by the cover 10 and the main body board 11.
  • the housing 2 is preferably waterproof or water resistant.
  • the cover 10 and the main body substrate 11 may be made of a material having extremely low water permeability such as metal or polypropylene resin.
  • the main body substrate 11 is a portion through which the electrochemical sensor 4 is inserted, and a part of the electrochemical sensor 4 is fixed.
  • An adhesive film 5 is fixed to the main body substrate 11.
  • the adhesive film 5 is used when the component continuous measuring apparatus 1 is fixed to the skin 6.
  • a tape having adhesiveness on both sides can be used as the adhesive film 5, for example, a tape having adhesiveness on both sides can be used.
  • the circuit board 3 is equipped with electronic components necessary for a predetermined operation (for example, voltage application, calculation of a specific target substance concentration, or communication with an external device) of the component continuous measurement apparatus 1.
  • the circuit board 3 includes a terminal 12 for electrical connection with the electrochemical sensor 4.
  • the terminal 12 is used to apply a voltage to the electrochemical sensor 4 and obtain a response current value from the electrochemical sensor 4.
  • the electrochemical sensor 4 is a sensor for obtaining a response corresponding to the concentration of a specific component in the specimen, here, glucose contained in the interstitial fluid.
  • a part of the electrochemical sensor 4 protrudes from the skin 6 and contacts the terminal 12 of the circuit board 3, and a part of the electrochemical sensor 4 is implanted and inserted in the skin 6. That is, the electrochemical sensor 4 is used while being partly placed inside the skin 6 (subcutaneously).
  • FIG. 2 is an overall perspective view of the electrochemical sensor 4 according to the first embodiment.
  • the electrochemical sensor 4 includes a sensor substrate 21, a detection unit detection unit 22, a lead wire 23, a terminal 24, and a filter 25.
  • the sensor substrate 21 has insulation and flexibility, and supports the detection unit 22.
  • a part including the end portion 21 ⁇ / b> A of the sensor substrate 21 is accommodated in the housing 2.
  • a part including the end 21 ⁇ / b> B opposite to the end 21 ⁇ / b> A of the sensor substrate 21 is inserted into the skin 6.
  • the end 21B of the sensor substrate 21 may have a sharp shape. By making the end 21B of the sensor substrate 21 into a sharp shape, the electrochemical sensor 4 can be easily inserted into the skin 6, and the pain of the subject who inserts the electrochemical sensor 4 can be reduced. .
  • the sensor substrate 21 can be made of a material having biocompatibility and insulation.
  • a resin such as polypropylene, polyimide, polyethylene terephthalate, polyether ether ketone, and polyethylene naphthalate can be used.
  • the longitudinal direction of the sensor substrate 21 refers to the direction from the end 21B of the sensor substrate 21 toward the end 21A of the sensor substrate 21 (the direction in which the sensor substrate 21 is accommodated in the housing 2), or the sensor substrate.
  • the direction from the end 21 ⁇ / b> A of 21 toward the end 21 ⁇ / b> B of the sensor substrate 21 (the direction in which the sensor substrate 21 is inserted into the skin 6).
  • the width direction of the sensor substrate 21 is a direction orthogonal to the longitudinal direction of the sensor substrate 21.
  • the end 21 ⁇ / b> A is also referred to as “tip 21 ⁇ / b> A”
  • the end 21 ⁇ / b> B is also referred to as “base 21 ⁇ / b> B”.
  • a recess 21C is formed on the front end side of the sensor substrate 21, and the detection unit detection unit 22 is provided on the surface of the recess 21C.
  • the detection unit 22 can be formed by, for example, vapor deposition, sputtering, printing (screen printing, gravure printing, etc.) or transfer.
  • the detection unit 22 includes a working electrode 22A and a counter electrode 22B.
  • the working electrode 22A is a part that exchanges electrons with a specific target substance in the specimen.
  • the counter electrode 22B is used for voltage application together with the working electrode 22A.
  • One end of a lead wire 23 is connected to the working electrode 22A and the counter electrode 22B, and a terminal 24 is connected to the other end of the lead wire 23.
  • the terminal 24 is in contact with the terminal 12 of the circuit board 3.
  • a reagent enzyme is formed on the surface of the working electrode 22A (for example, applied).
  • glucose oxidase GOD
  • glucose dehydrogenase GDH
  • lactate oxidase can be used as a reagent enzyme.
  • a method for immobilizing a reagent enzyme various known methods, for example, a method using a polymer gel, a polymer such as polyacrylamide or phosphorus, an MPC polymer in which a silane coupling agent is introduced into a phospholipid polymer, or a protein membrane are used. Can be adopted.
  • a filter 25 is provided on the sensor substrate 21 so as to cover the working electrode 22A and the counter electrode 22B. More specifically, the filter 25 is provided so as to cover the upper end opening so as to cover the entire recess 21 ⁇ / b> C formed in the sensor substrate 21. In addition, since the filter 25 is provided so as to cover the detection unit 22, when the electrochemical sensor 4 is inserted into the skin 6, the detection unit 22 does not directly contact the skin 6. Thus, the filter 25 also functions as a protective film that protects the detection unit 22.
  • glucose in the interstitial fluid is reduced (electrons are taken out) by the glucose oxidase immobilized on the working electrode 22A in the detection unit 22 and supplied to the working electrode 22A.
  • the amount of electrons supplied to the working electrode 22A is measured as a response current value.
  • an electric signal indicating a response current value at the time of voltage application is generated by the electrochemical sensor 4, and the electric signal is input to the circuit board 3 of the component continuous measurement apparatus 1.
  • the electric signal indicating the response current value is an electric signal correlated with the glucose concentration.
  • the circuit board 3 calculates the glucose concentration (blood glucose level) based on the response current value. Moreover, the calculation result of glucose concentration is transmitted to an external information terminal as needed.
  • this filter 25 permits the penetration of glucose, which is a specific target substance, into the recess 21C, the reaction between glucose oxidase, which is a reagent enzyme, and glucose, that is, the penetration of interfering substances that interfere with the enzymatic reaction of glucose oxidase is prevented. It is a member that functions to restrict (prohibit penetration) and collect the interference substance.
  • the interfering substances include microorganisms (bacteria, fungi, etc.), proteins, fibrin, lipids, etc. contained in the specimen. If microorganisms are present around the detection unit 22, glucose oxidase is destroyed by the microorganisms, or glucose and oxygen are consumed, affecting the enzyme reaction of glucose oxidase. In addition, when protein, fibrin, or the like adheres to the detection unit 22, it becomes difficult for glucose to reach the detection unit 22 due to the formation of the foreign substance capsule (FBC) described above, which also affects the enzyme reaction of glucose oxidase. If it does so, there exists a possibility of causing deterioration of the measurement precision of glucose concentration. Therefore, the filter 25 filters out interference substances such as proteins and microorganisms contained in the specimen to prevent the interference substances from reaching the detection unit 22 on which glucose oxidase is immobilized.
  • microorganisms bacteria, fungi, etc.
  • proteins fibrin, lipids, etc. contained in the specimen.
  • the electrochemical sensor 4 of this embodiment is a so-called subcutaneous indwelling type, and the measurement duration is set so that the glucose concentration is continuously measured over a relatively long period. For example, this measurement duration may be several weeks.
  • this measurement duration may be several weeks.
  • the electrochemical sensor 4 is configured to remove the interference substance adhering to the filter 25 by the interference substance removal unit 8 described below.
  • the interference substance removal unit 8 removes the interference substance while the filter 25 is exposed to the specimen (interstitial fluid), that is, during the indwelling period of the electrochemical sensor 4 under the skin.
  • the interference substance removing unit removes the interference substance by attaching the interference substance to the filter 25 by covering the detection unit 22 with the filter 25. 8 is characterized in that the interference substance adhering to the filter 25 is removed.
  • a biocompatible material can be used.
  • the filter 25 for example, polyurethane, silicon polymer (polysiloxane), cellulose acetate, hydrogel, polyvinyl alcohol, HEMA (hydroxyethyl methacrylate), a copolymer containing these, and the like can be used.
  • the filter 25 can be formed by, for example, spin coating, dip coating, drop coating, or the like.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view taken along the line A-A ′ of FIG. This sectional view shows a sectional structure when the concave portion 21C of the sensor substrate 21 is cut in the width direction.
  • the interference substance removing unit 8 vibrates the filter 25 to remove the interference substance deposited on the filter 25.
  • the interference substance removing unit 8 includes a piezoelectric element (piezo element) 81 and a vibration transmission member 82.
  • the piezoelectric element 81 is provided on the sensor substrate 21. In the example of FIG. 2, the shape of the upper end opening in the recess 21C is rectangular.
  • the piezoelectric element 81 is disposed at a position close to the filter 25 along one upper end opening edge in the recess 21C.
  • the piezoelectric element 81 includes a piezoelectric body 810 that deforms when a voltage is applied, and two electrodes 811 that are connected so as to sandwich the piezoelectric body 810.
  • a direction orthogonal to both the longitudinal direction and the width direction of the sensor substrate 21 is defined as “vertical direction”.
  • the casing 2 of the component continuous measurement apparatus 1 accommodates an AC power supply 7 for applying an AC voltage to the piezoelectric element 81.
  • the electrodes 811 and 811 of the piezoelectric element 81 are connected to the AC power source 7 via the lead wire 7A and the terminal 7B.
  • the lead wire 7 ⁇ / b> A and the AC power source 7 shown in FIG. 3 schematically represent the electrical connection relationship with the piezoelectric element 81.
  • the AC power supply 7 can output, for example, a voltage in the range of ⁇ 0.2 V to ⁇ 24 V and a frequency in the range of 0.001 Hz to 1000 MHz. However, these numerical ranges are exemplary.
  • the piezoelectric element 81 When an AC voltage from the AC power source 7 is applied to the piezoelectric element 81, the piezoelectric element 81 vibrates by periodically repeating expansion and contraction deformation. As shown in FIG. 3, the piezoelectric body 810 has electrodes 811 attached to the upper and lower surfaces thereof. Therefore, the piezoelectric element 81 repeats its expansion and contraction in the vertical direction.
  • the control related to the application of voltage by the AC power supply 7 is performed by the circuit board 3 in the continuous component measuring apparatus 1.
  • titanic acid, zirconic acid, lead (Pb (Zr, Ti) O3) or the like is preferably used, and is generally abbreviated as PZT (piezo).
  • PZT piezo
  • the filter 25 is vibrated via a vibration transmission member 82 described later by using the change in the length of the piezoelectric body 810 and the torque generated by applying a voltage between the electrodes 811, thereby attaching to the filter 25. It is possible to remove the interference substance.
  • the vibration transmission member 82 is a member that is connected to the piezoelectric element 81 and transmits the vibration energy of the piezoelectric element 81 to the filter 25.
  • the vibration transmitting member 82 is a thin plate-like member configured such that one end thereof is fixed to the piezoelectric element 81 and the other end is a free end.
  • the vibration transmission member 82 is disposed along the upper surface of the filter 25.
  • the vibration transmission member 82 may be arranged in such a manner that the vibration transmission member 82 is always in contact with the filter 25. Further, the vibration transmitting member 82 may be fixed to the lower surface in addition to the upper surface of the piezoelectric element 81. As a more specific aspect, the vibration transmitting member 82 may be sandwiched between the lower surface of the piezoelectric element 81 and the sensor substrate 21, for example. In any case, when the vibration transmitting member 82 vibrates, the vibration energy is transmitted to the filter 25, and the interference substance adhering to the filter 25 is suitably removed. In this embodiment, the vibration energy of the piezoelectric element 81 is transmitted to the filter 25 via the vibration transmitting member 82. However, the piezoelectric element 81 may directly vibrate the filter 25.
  • the interfering substance removing unit 8 when the interfering substance removing unit 8 is activated by the applied voltage from the AC power supply 7, the interfering substance attached to the filter 25 exposed to the specimen can be removed. Therefore, even when the indwelling period in the subcutaneous area of the electrochemical sensor 4 is long, for example, by periodically removing the interference substance, the adhesion amount (deposition amount) of the interference substance to the filter 25 is increased. Excessive increase is suppressed. Accordingly, it is possible to ensure a smooth reaction between the specific target substance glucose and the reagent enzyme. That is, when measuring the glucose concentration, it is possible to suppress the influence of the interference substance contained in the sample on the reaction between glucose and the reagent enzyme.
  • the control for removing the interference substance deposited on the filter 25 may be performed at regular intervals during the measurement duration of the glucose concentration. As a result, it is possible to suppress the amount of interference substances adhering to the filter 25 from becoming excessive. In addition, it is preferable that the interference substance removal control is executed when a sign indicating that it is difficult for the glucose to reach the detection unit 22 is recognized from the transition of the calculation result of the glucose concentration.
  • the execution timing of the interference substance removal control described here can be applied to other embodiments and modifications described later.
  • the interference substance removing unit 8 in this embodiment includes a plurality of vibration transmitting members 82.
  • vibration energy can be efficiently transmitted to the whole filter 25, and an interference substance can be removed more suitably.
  • the present embodiment is not limited to this, and vibration energy of the piezoelectric element 81 may be transmitted to the filter 25 using a single vibration transmission member 82.
  • the shape of the vibration transmitting member 82 is a thin plate, but other shapes may be adopted. For example, an elongated rod shape is also suitable.
  • a plurality of piezoelectric elements 81 are arranged so that each piezoelectric element 81 corresponds to each vibration transmission member 82. May be.
  • the recess 21C is formed on the tip side of the sensor substrate 21, and the detection unit 22 is disposed in the recess 21C.
  • the present embodiment is not limited to this. That is, the present invention can be suitably applied even if the recess 21C is not formed.
  • the detection unit 22 may be formed on the front end side of the flat sensor substrate 21, and the filter 25 may be provided so as to cover the detection unit 22. Even in such a form, the same effect as in the first embodiment can be obtained. The same applies to the following embodiments and modifications.
  • the present embodiment is not limited to this, and a plurality of detection units 22 may be provided on the sensor substrate 21. Further, a plurality of working electrodes 22A may be provided on the sensor substrate 21, or a plurality of counter electrodes 22B may be provided on the sensor substrate 21. By providing a plurality of working electrodes 22A on the sensor substrate 21, measurement of the glucose concentration in the interstitial fluid can be continued even if a failure such as a failure occurs in one working electrode 22A.
  • FIG. 4 is an overall perspective view of the electrochemical sensor 4A according to the first modification of the first embodiment.
  • Reference numeral 8A represents an interference substance removing unit according to the first modification.
  • the electrochemical sensor 4A in this modification is the same as the configuration according to the first embodiment except for the interference substance removing unit 8A.
  • the interference substance removing unit 8 ⁇ / b> A also removes the interference substance deposited on the filter 25 by vibrating the filter 25.
  • the interference substance removing unit 8A includes a piezoelectric element 81, a vibration transmitting member 82A, and a fixing member 83.
  • the detailed description is abbreviate
  • FIG. 4 the detailed description is abbreviate
  • FIG. 4 the detailed description is abbreviate
  • FIG. 5 is a cross-sectional view taken along the line B-B ′ of FIG.
  • the piezoelectric element 81 has two electrodes 811 attached to the side surface of the piezoelectric body 810. Each of the electrodes 811 and 811 is connected to the AC power supply 7 via a lead wire 7A and a terminal 7B. An AC voltage from the AC power supply 7 is applied to the piezoelectric element 81 configured as described above. Then, the piezoelectric element 81 repeats expansion / contraction deformation in the in-plane direction of the sensor substrate 21. In the arrangement example of FIG. 5, the piezoelectric element 81 repeats expansion and contraction in the width direction of the sensor substrate 21.
  • the shape of the vibration transmission member 82A is different from that of the vibration transmission member 82 in the first embodiment.
  • the vibration transmitting member 82A is a planar member having a grid structure or a mesh structure.
  • the vibration transmitting member 82A has a certain degree of rigidity.
  • the fixing member 83 is arranged along the upper end opening edge of the recess 21C so as to face the piezoelectric element 81 with the recess 21C interposed therebetween.
  • the fixing member 83 is a stationary member that is fixed to the sensor substrate 21.
  • the vibration transmitting member 82A is fixed to the upper surface of the piezoelectric element 81 and the upper surface of the fixing member 83.
  • the piezoelectric element 81 vibrates in the width direction of the sensor substrate 21 by the applied voltage from the AC power supply 7, the horizontal interval between the piezoelectric element 81 and the fixing member 83 changes. Since the rigidity of the vibration transmission member 82A is relatively high, the vibration transmission member 82A bends in the vertical direction and vibrates due to the change in the horizontal interval (the two-dot chain line in FIG. It is a schematic representation of how it vibrates in the direction). Then, the vibration transmitting member 82A periodically collides with the filter 25, and the vibration energy is transmitted to the filter 25. As a result, the interference substance adhering to the filter 25 can be peeled off, and the interference substance can be suitably removed.
  • the vibration transmitting member 82A is fixed to the upper surfaces of the piezoelectric element 81 and the fixing member 83, but the present invention is not limited to this.
  • the vibration transmission member 82 ⁇ / b> A may be sandwiched between the side surface of the piezoelectric element 81 and the side surface of the fixing member 83.
  • the vibration transmission member 82 ⁇ / b> A may be fixed to the lower surface of the piezoelectric element 81 and the lower surface of the fixing member 83 so as to be sandwiched between the sensor substrate 21.
  • the horizontal distance between the piezoelectric element 81 and the fixing member 83 is changed by the vibration of the piezoelectric element 81, and the vibration transmitting member 82A can be vibrated in the vertical direction.
  • the filter 25 and the vibration transmission member 82A may be integrated.
  • the filter 25 may be formed in the lattice of the vibration transmitting member 82A.
  • the piezoelectric element 81 and the filter 25 alone are arranged in contact with each other without using the vibration transmission member 82A, so that the vibration energy of the piezoelectric element 81 is directly transmitted to the filter 25, so that the filter 25 is vibrated. Also good.
  • a plurality of piezoelectric elements 81 may be arranged on the sensor substrate 21.
  • the vibration transmission member 82 in the first embodiment and the vibration transmission member 82A in the first modified example are similar to the biocompatible mesh structure described in, for example, JP-T-2004-524059 (P2004-524059A). It may be formed as a mesh that is woven from monofilament or multifilament fibers that are biocompatible, made of various organic and synthetic materials, and have pores of various sizes and geometries. Specifically, it may be formed from, for example, polypropylene, polytetrafluoroethylene, expanded polytetrafluoroethylene, polyethylene terephthalate, polyglycolic acid, polyglactin, dacron-polyten reinforced silicon, polyethylene or the like.
  • the vibration transmission member 82 and the vibration transmission member 82A may be manufactured by adopting various materials.
  • FIG. 6 is an overall perspective view of the electrochemical sensor 4B according to the second embodiment.
  • the electrochemical sensor 4B also includes an interference substance removing unit 8B for removing the interference substance in the specimen attached to the filter 25.
  • the interfering substance removing unit 8B removes the interfering substance attached to the filter 25 by supplying the filter 25 with a medicine for decomposing the interfering substance.
  • a specific configuration of the interference substance removing unit 8B in the present embodiment will be described.
  • FIG. 7 is a cross-sectional view taken along the line C-C ′ of FIG.
  • the interference substance removing unit 8B includes a piezoelectric element 81 and a medicine storage case 84.
  • the medicine storage case 84 is a case for storing a medicine for removing the interference substance therein.
  • the drug can include, for example, an anticoagulant, a protease (proteolytic enzyme), a lipase (lipolytic enzyme) and the like.
  • a medicine other than the above may be housed in the medicine housing case 84.
  • the medicine storage case 84 is disposed at a position close to the filter 25 along one upper end opening edge of the recess 21 ⁇ / b> C.
  • the medicine storage case 84 is formed with an opening 84A for discharging medicine stored therein toward the filter 25 as will be described later.
  • a plurality (three in the present embodiment) of discharge holes 84 ⁇ / b> A are formed in the medicine storage case 84 along the longitudinal direction of the sensor substrate 21. Each discharge hole 84A faces toward the filter 25 covering the recess 21C.
  • the piezoelectric element 81 is provided on the sensor substrate 21 so as to be in contact with the back surface of the medicine storage case 84.
  • the piezoelectric element 81 includes a piezoelectric body 810 and two electrodes 811 and 811 that sandwich the side surface of the piezoelectric band 810.
  • Each of the electrodes 811 and 811 is connected to the AC power supply 7 via a lead wire 7A and a terminal 7B.
  • an AC voltage from the AC power supply 7 is applied to the piezoelectric element 81.
  • the piezoelectric element 81 vibrates in the horizontal direction on the sensor substrate 21.
  • the vibration energy of the piezoelectric element 81 is transmitted to the medicine storage case 84 and the back surface thereof is pressed.
  • the medicine storage case 84 vibrates, and the medicine stored therein is discharged toward the filter 25 from the discharge hole 84A.
  • the medicine in the medicine housing case 84 is dispersed on the filter 25, so that the interfering substance attached to the filter 25 is decomposed and removed.
  • proteins deposited on the filter are degraded by proteases, and lipids are degraded by lipases.
  • a fresh medicine for removing the interfering substance can be supplied to the filter 25 at any time during the measurement continuation period (for example, the indwelling period under the skin). Accordingly, the interference substance can be removed more efficiently than in the case where the filter 25 is impregnated with the chemical in advance.
  • the number may be changed as a matter of course. For example, it may be determined based on parameters such as the surface area of the filter 25, the cross-sectional area of the discharge hole 84A, and the voltage applied to the piezoelectric element 81. Further, the inside of the medicine storage case 84 may be partitioned into a plurality of storage chambers. In that case, you may make it accommodate a different kind of chemical
  • FIG. 8 is a diagram illustrating a detailed configuration example of the medicine storage case 84 and the piezoelectric element 81 in the interference substance removing unit 8B.
  • the medicine container case 84 and the piezoelectric element 81 according to the present embodiment can have the same configuration as the liquid discharge head described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-25632 (P2011-25632A).
  • a piezoelectric element 81 is provided on the back side of the medicine storage case 84.
  • a medicine housing portion 840 that is a hollow space capable of housing medicine is formed inside the medicine housing case 84.
  • a discharge hole 84 ⁇ / b> A for discharging the medicine to the outside is formed in the front wall of the medicine storage case 84.
  • the medicine container 840 and the discharge hole 84A communicate with each other via the first medicine supply channel 841, the aperture 842, the liquid pressurizing chamber 843, and the second medicine supply channel 844.
  • the back surface of the medicine storage case 84 is an opening, and the opening is closed by the electric element 81 bonded to the medicine storage case 84.
  • the medicine storage case 84 has a laminated structure in which a plurality of plates are laminated as shown. These plates are a cavity plate 845, a supply plate 846, a receiving plate 847, a cover plate 848, and a nozzle plate 849 in this order from the piezoelectric element 81 side. A number of holes are formed in these plates. Each of the plates 845 to 849 is laminated via an adhesive layer so that the respective holes communicate with each other, whereby a medicine container 840, a first medicine supply channel 841, a squeeze 842, a liquid pressurizing chamber 843, A second medicine supply channel 844, a discharge hole 84A, and the like are formed. In the configuration example shown in FIG.
  • the liquid pressurizing chamber 843 has a depth of 10 to 200 ⁇ m, a width of 100 to 1000 ⁇ m, and a length of about 200 to 2000 ⁇ m. Further, the squeezing 842 has a depth of 0.05 to 1 ⁇ m, a width of 100 to 1000 ⁇ m, and a length of about 10 to 100 ⁇ m. However, it is not limited to the above dimensions.
  • the plates 845 to 849 are prepared by a rolling method or the like, and then the medicine container 840, the first medicine supply channel 841, the liquid pressurizing chamber 843, the second medicine supply channel 844, the discharge hole 84A, and the like.
  • the hole to be formed may be processed into a predetermined shape by etching, and the portion that becomes the aperture 842 may be formed by half etching.
  • Each of the plates 845 to 849 may be formed of at least one metal selected from the group consisting of Fe—Cr, Fe—Ni, and WC—TiC.
  • the piezoelectric element 81 has a laminated structure composed of two piezoelectric ceramic layers 810a and 810b. Each of these piezoelectric ceramic layers 810a and 810b has a thickness of about 20 ⁇ m. Therefore, the entire thickness of the piezoelectric element 81 is about 40 ⁇ m.
  • the piezoelectric ceramic layers 810a and 810b are made of, for example, a lead zirconate titanate (PZT) ceramic material having ferroelectricity.
  • the piezoelectric element 81 has a first electrode 811a made of a metal material such as Ag—Pd and a second electrode 811b made of a metal material such as Au.
  • the piezoelectric ceramic layer 810a, the first electrode 811a, the piezoelectric ceramic layer 810b, and the second electrode 811b are provided in this order from the side closer to the back surface of the medicine storage case 84. That is, the first electrode 811a and the second electrode 811b are arranged so as to sandwich only the piezoelectric ceramic layer 810b located on the outside.
  • a region sandwiched between the second electrode 811b and the first electrode 811a in the piezoelectric ceramic layer 810b is called an active portion, and the piezoelectric ceramic in that portion is polarized.
  • the piezoelectric element 81 in this configuration example only the outer piezoelectric ceramic layer 810b includes an active portion, and the piezoelectric ceramic 810a does not include an active portion and functions as a diaphragm. Therefore, the piezoelectric element 81 has a so-called unimorph type structure.
  • Bonding between the piezoelectric element 81 configured as described above and the medicine storage case 84 is performed, for example, through an adhesive layer.
  • an adhesive layer for example, an adhesive of a thermosetting resin such as an epoxy resin, a phenol resin, or a polyphenylene ether resin may be used.
  • the first electrode 811a and the second electrode 811b are connected to the AC power source 7 via the lead wire 7A and the terminal 7B, and the piezoelectric element 81 is connected to the AC power source 7 from the AC power source 7.
  • a voltage is applied.
  • the second electrode 811b is set to a potential different from that of the first electrode 811a and a voltage is applied to the piezoelectric ceramic layer 810b in the polarization direction, the portion to which this voltage is applied functions as an active portion that is distorted by the piezoelectric effect. .
  • the piezoelectric ceramic layer 810b expands or contracts in the thickness direction, that is, the stacking direction, and contracts or extends in the direction perpendicular to the stacking direction, that is, the plane direction, due to the piezoelectric lateral effect.
  • the remaining piezoelectric ceramic layer 810a is an inactive layer that does not have a region sandwiched between the second electrode 811b and the first electrode 811a, and therefore does not spontaneously deform. That is, since the piezoelectric ceramic layer 810a which is an inactive layer is not affected by an electric field, the piezoelectric ceramic layer 810a does not shrink spontaneously and tries to restrict deformation of the active portion.
  • the second electrode 811b is set to a potential higher than the first electrode 811a (hereinafter referred to as a high potential) in advance, and the second electrode 811b is temporarily set to the same potential (first potential) as the first electrode 811a every time there is a discharge request. Hereinafter, this is referred to as a low potential), and then the potential is set again at a predetermined timing.
  • the piezoelectric ceramic layers 810a and 810b return to their original shapes at the timing when the second electrode 811b becomes low potential, and the volume of the liquid pressurizing chamber 843 is compared with the initial state (the state where the potentials of both electrodes are different). Increase. At this time, a negative pressure is applied to the liquid pressurizing chamber 843, and the medicine is sucked into the liquid pressurizing chamber 843 from the medicine container 840 side.
  • the piezoelectric ceramic layers 810a and 810b are deformed so as to protrude toward the liquid pressurizing chamber 843.
  • the pressure in 843 becomes a positive pressure, and the medicine is discharged from the discharge hole 84A.
  • the medicine can be sprayed from the discharge hole 84A onto the filter 25 at a desired timing, and the interfering substance adhering to the filter 25 is decomposed and removed. Is possible.
  • the liquid pressurizing chamber 843 has a depth of 10 to 200 ⁇ m, a width of 100 to 1000 ⁇ m, and a length of about 200 to 2000 ⁇ m.
  • the squeezing 842 has a depth of 0.05 to 1 ⁇ m, a width of 100 to 1000 ⁇ m, and a length of about 10 to 100 ⁇ m.
  • it is not limited to the above dimensions.
  • the structure, constituent materials, and the like of the piezoelectric element 81 described with reference to FIG. 8 can be suitably applied to the piezoelectric elements 81 of other embodiments.
  • FIG. 9 is an overall perspective view of the electrochemical sensor 4C according to the third embodiment.
  • the electrochemical sensor 4C also includes an interference substance removing unit 8C for removing the interference substance collected in the filter.
  • the filter 35 in the present embodiment is similar to the filter 25 in that it has a function of permitting permeation of glucose, which is a specific target substance, while restricting permeation of interfering substances.
  • the filter 35 is configured so that its internal electrical resistance is higher than that of the specimen (here, interstitial fluid).
  • the filter 35 is made of an insulator.
  • the filter 35 can be formed using, for example, ceramics, glass, synthetic resin, or the like.
  • the interference substance removing unit 8C includes a pair of removal processing electrodes 85A and 85B used for removing the interference substance attached to the filter 35 from the filter 35.
  • the removal processing electrodes 85 ⁇ / b> A and 85 ⁇ / b> B are provided on the sensor substrate 21.
  • the removal processing electrodes 85A and 85B are arranged so as to sandwich the filter 35 from both sides and in contact with the filter 35. In this figure, removal processing electrodes 85A and 85B are provided along a pair of opposing upper end opening edges in the recess 21C.
  • the removal processing electrodes 85A and 85B are connected to the AC power source 7 via the lead wire 7A and the terminal 7B.
  • the removal processing electrodes 85A and 85B are, for example, platinum electrodes. However, the material of the removal processing electrodes 85A and 85B is not limited to this.
  • the filter 35 sandwiched between the removal processing electrodes 85A and 85B is an insulator, when an AC voltage is applied between the removal processing electrodes 85A and 85B by the AC power source 7, the electrical resistance is lower, Electricity flows through a path whose path length is shorter.
  • the filter 35 is sandwiched between the removal processing electrodes 85A and 85B, and electricity can flow through the surface of the filter 35 when a voltage is applied to the removal processing electrodes 85A and 85B by the AC power supply 7. The situation is high.
  • the interstitial liquid can be regarded as an electrolytic solution
  • the removal processing electrodes 85A and 85B are electrolyzed. That is, the interference substance adhering to the removal processing electrodes 85A and 85B is removed by the action of electrolytic cleaning. More specifically, when a voltage is applied between the removal processing electrodes 85A and 85B, anions are attracted to the anode (anode), and electrons are taken away from the interstitial liquid to cause oxidation. On the other hand, when a cation is attracted to the cathode (cathode), electrons are given to the interstitial liquid and reduction occurs.
  • the removal treatment electrodes 85A and 85B are electrolyzed by such a chemical action of redox, so that oxygen gas is generated locally (microscopically) from the anode, and hydrogen gas is generated locally from the cathode. become.
  • the interfering substance removing unit 8C in the present embodiment uses the force of gas bubbles generated from the removal processing electrodes 85A and 85B, for example, the physical effect due to the stirring action by the gas, to remove the removal processing electrodes 85A and 85B.
  • the interference substance adhering to is peeled off.
  • each of the removal processing electrodes 85A and 85B is arranged in contact with the filter 35, the removal processing electrodes 85A and 85B and the interference substances adhering to the filter 35 are formed in a lump.
  • the interference substances adhering to the removal processing electrodes 85A and 85B and the filter 35 are connected to form a foreign substance capsule (FBC).
  • FBC foreign substance capsule
  • the removal processing electrodes 85A and 85B and the filter are formed so that the removal processing electrodes 85A and 85B and the interference substance adhering to the filter 35 are formed continuously (connected). 35 are arranged in contact with each other.
  • the interference substance when the interference substance is peeled off from the removal processing electrodes 85A and 85B by performing the electrolytic cleaning on the removal processing electrodes 85A and 85B, the interference is also caused from the filter 35 in conjunction therewith. The material is peeled off. In this manner, in conjunction with the electrolytic cleaning of the removal processing electrodes 85A and 85B, the interference substance adhering to the filter 35 is removed, that is, the foreign substance capsule (FBC) formed on the filter 35 is removed. it can.
  • FBC foreign substance capsule
  • the removal processing electrodes 85A and 85B and the filter 35 are arranged in contact with each other, but the present embodiment is not limited to this.
  • the removal processing electrodes 85A and 85B and the filter 35 may be arranged close to each other as long as the removal processing electrodes 85A and 85B and the interference substance attached to the filter 35 are formed in a row.
  • the present invention has been described above, the technology relating to the electrochemical sensor according to the present invention is not limited to these, and can include combinations thereof as much as possible.
  • the present invention can be applied to sensors other than electrochemical sensors.
  • a coloring reagent enzyme that specifically reacts with the target substance is held in a detection unit that detects the target substance contained in the sample, and the target substance is measured by a colorimetric method that measures the intensity of the coloring wavelength with an optical device. It may be applied to a type of sensor.

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Abstract

　検体に含まれる目的物質を測定する電気化学センサにおいて、検体に含まれる干渉物質によって目的物質と試薬酵素との反応に影響が及ぶことを抑制する技術を提供する。センサは、基板と、基板上に設けられると共に目的物質を検出する検出部と、前記検出部を覆い且つ目的物質の浸透を許可する一方で試料に含まれる干渉物質の浸透を規制するフィルタと、フィルタに付着している干渉物質を除去する除去手段と、を備える。

Description

センサ及び干渉物質の除去方法
　本発明は、試料に含まれる目的物質を測定するセンサ、及び、センサに付着している干渉物質の除去方法に関する。
　試料に含まれる目的物質（特定成分）を測定するためのセンサとして、例えば電気化学センサが公知である。電気化学センサは、電気化学反応を利用して微量な電流を検出可能なセンサである。皮下留置型のグルコースセンサにおいて、検体中に存在するグルコース分子が電極上に展開された酵素に到達すると、酵素反応によってグルコースが酸化される。そのときに生じる過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を電気化学的に酸化することで得られる応答電流シグナルに基づき、体液中のグルコースの濃度を推定することができる。試料としては、例えば皮下組織の細胞外に存在する間質液などが挙げられる。このように、試料中のグルコースを測定センサの試薬酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ））など）に反応させたときの応答電流を測る方法は「酵素電極法」と呼ばれている。また、試料に含まれる目的物質と特異的に反応する発色試薬酵素（例えば、ヘキソキナーゼ（ＨＸ）など）を塗布しておき、発色波長の強度を測定する光学的検出方法（「比色法」と呼ばれる場合がある）を採用したセンサも公知である。
　本明細書において、測定センサの基板に設けられて且つ試料に含まれる目的物質を検出する部位を「検出部」と称する。この検出部には、例えば上記反応試薬が保持される。体液には、目的物質としてのグルコースの他に、微生物（バクテリア、真菌等）、タンパク質、フィブリン、脂質などが含まれている。例えば、微生物が検出部（例えば、グルコースセンサの電極）の周囲に存在すると、電極上に展開された酵素が破壊されたり、グルコース、酸素などが消費されることによって測定精度が悪化する虞がある。これに関連して、酵素に予め抗真菌剤、抗生物質などを混合しておく技術が提案されている（例えば、特許文献１を参照）。
　また、皮下への留置期間が長くなると、電極にタンパク質やフィブリンなどが徐々に付着し、異物カプセル化（ＦＢＣ）を誘発する。そして最終的には、脈管繊維状組織といったような成熟したＦＢＣが形成される（例えば、非特許文献１を参照）。そうすると、グルコースが電極に到達し難くなるなどしてグルコース濃度の測定に影響を及ぼす虞がある。これに関連して、電極を覆う多孔性を有する膜であって、その表面上にタンパク質およびフィブリンが付着し易い電子ドナー部位が形成された第１膜と、第１膜の電子ドナー部位に結合されて且つフェニル環で構成された結合性水素原子ドナーを有する第２膜と、を含むバイオセンサーも提案されている（例えば、特許文献２を参照）。
特表２００３－５１３２３０号公報 特表平１１－５１３９１４号公報
Inflammation and Biomaterials in Greco RS, ed. Implantation Biology: the Host Response and Biomedical Devices, pp 68-80, CRC Press (1994)
　上記した微生物、タンパク質、フィブリン、脂質などの物質は、グルコースセンサにおける目的物質と酵素との間の反応に干渉する（影響を及ぼす）干渉物質である。干渉物質が酵素に付着しないように、抗真菌剤や抗生物質などの薬剤を酵素に予め混合し、或いは酵素を覆う膜に薬剤を保持させるなどの対策を講じても、時間が経つにつれてその効果が低下することが考えられ、改善の余地がある。
　本発明は上記実情に鑑みてなされたものであり、その目的は、試料に含まれる目的物質を測定するセンサにおいて、試料に含まれる干渉物質によって検出部における目的物質の検出に悪影響が及ぶことを抑制する技術を提供することにある。
　本発明は、上記課題を解決するために、以下の手段を採用する。すなわち、本発明は試料に含まれる目的物質を測定するセンサであって、基板と、前記基板上に設けられると共に前記目的物質を検出する検出部と、前記検出部を覆い、且つ前記目的物質の浸透を許可する一方で前記試料に含まれる干渉物質の浸透を規制するフィルタと、前記フィルタに付着している干渉物質を除去する除去手段と、を備える。本発明におけるセンサは、例えば基板上に設けられた電極に試薬酵素を保持してなる検出部を備えた電気化学センサであってもよい。また、本発明において干渉物質とは、検出部における目的物質の検出に干渉する（影響を及ぼす）物質である。例えば、検出部に目的物質と反応する試薬酵素が保持されている場合、この試薬酵素と目的物質との間の反応に干渉する物質などが干渉物質として例示できる。
　本発明によれば、干渉物質がフィルタを透過しないため、検出部へと干渉物質が到達することがない。そして、例えば皮下への留置期間が長期に及ぶ場合、試料に含まれる干渉物質はフィルタ上に徐々に付着、堆積していくことになる。フィルタへの干渉物質の付着量（堆積量）が過剰になると、例えばフィルタが完全に閉塞するなどして、検出部（例えば、検出部に保持されている試薬酵素など）検出部への目的物質の円滑な到達が阻害されてしまう。
　これに対して、本発明では、フィルタが試料に晒されている状態において、フィルタ上に付着している干渉物質をフィルタから除去することができる。例えば、このような干渉物質の除去処理を、一定期間ごとに、或いは本発明におけるセンサが電気化学センサの場合には、該電気化学センサが生成する応答電流シグナルのモニタリング結果に基づいて実行することにより、フィルタへの干渉物質の付着量が過剰になることを抑制することができる。言い換えると、干渉物質の付着量が過度に増える前にその除去を行うことができる。従って、本発明によれば、試料に含まれる干渉物質によって検出部における目的物質の検出に悪影響が及ぶことを抑制できる。これにより、センサによる目的物質の測定精度が悪化することも抑制できる。
　本発明のセンサにおける前記除去手段は、前記フィルタを振動させることにより、該フィルタに付着している前記干渉物質を除去するようにしてもよい。この場合、例えば、前記除去手段は、電圧の印加により振動する圧電素子と、前記圧電素子に固定されて該圧電素子の振動エネルギーを前記フィルタに伝達させる振動伝達手段と、を有して構成されてもよい。これによれば、フィルタに付着している干渉物質を該フィルタから好適に除去することができる。
　本発明のセンサにおける前記除去手段は、前記干渉物質を分解するための薬剤を前記フィルタに供給することにより、該フィルタに付着している前記干渉物質を除去してもよい。この場合、例えば、前記除去手段は、電圧の印加により振動する圧電素子と、前記薬剤を収容する収容ケースと、前記収容ケースに開口形成された吐出孔と、を有し、前記圧電素子の振動エネルギーの前記収容ケースへの伝達により前記吐出孔から前記薬剤を吐出させ、該薬剤を前記フィルタに供給するように構成されてもよい。この構成では、圧電素子が振動した際にその振動エネルギーが収容ケースに伝達されることにより、収容ケースに収容されている薬剤が吐出孔からフィルタに向かって吐出される。これによれば、フィルタに付着している干渉物質を該フィルタから好適に除去することができる。
　本発明のセンサにおける前記除去手段は、前記フィルタと互いに接触または近接して配置して配置された少なくとも一対の除去用電極を有し、前記除去用電極間への電圧の印加によってなされる該除去用電極の電解洗浄により、前記フィルタに付着している前記干渉物質を除去するように構成されてもよい。これによれば、フィルタに付着している干渉物質を該フィルタから好適に除去することができる。ここで、前記除去用電極は、該除去用電極および前記フィルタに付着する前記干渉物質が連なって形成されるように配置されていてもよい。
　また、上述までの本発明のセンサにおいて、前記検出部検出部は、皮下に留置されて使用されてもよい。
　ここで、上記課題を解決すべく、本発明を干渉物質の除去方法の側面から捉えることも可能である。詳細には、本発明は、試料に含まれる目的物質を検出する検出部が基板上に設けられたセンサに適用される方法であって、前記目的物質の浸透を許可する一方で試料に含まれる干渉物質の浸透を規制するフィルタで前記検出部を覆うことによって該干渉物質を該フィルタに付着させておき、干渉物質を除去する除去手段によって該フィルタに付着している干渉物質を除去する、干渉物質の除去方法である。この除去方法によれば、フィルタに付着している干渉物質を該フィルタから好適に除去することができる。
　また、上記した本発明における干渉物質の除去方法は、上述までのセンサの何れかに適用することができる。また、本発明における課題を解決するための手段は、可能な限り組み合わせることができる。
　本発明によれば、試料に含まれる目的物質を測定するセンサにおいて、試料に含まれる干渉物質によって検出部における目的物質の検出に悪影響が及ぶことを抑制することができる。
実施例１に係る電気化学センサを備えた成分連続測定装置の概略構成を示す図である。 実施例１に係る電気化学センサの全体斜視図である。 図２におけるＡ－Ａ’矢視断面図である。 実施例１の第一変形例に係る電気化学センサの全体斜視図である。 図４のＢ－Ｂ’矢視断面図である。 実施例２に係る電気化学センサの全体斜視図である。 図６のＣ－Ｃ’矢視断面図である。 実施例２に係る干渉物質除去部における薬剤収容ケース及び圧電素子の詳細構成例を示す図である。 実施例３に係る電気化学センサの全体斜視図である。
　以下、図面を参照して本発明に係るセンサを説明する。本実施形態に係るセンサは、電気化学反応を利用して目的物質を測定する電気化学センサを例に説明する。以下の実施例の構成は例示であり、本実施形態に係る電気化学センサは実施例の構成に限定されない。例えば、各実施例における構成要素の寸法、材質、形状、その相対配置等は、特に特定的な記載がない限りは、発明の技術的範囲をそれらのみに限定する趣旨のものではない。また、以下の図面において、既述の図面に記載された部品と同様の部品には同じ番号を付す。また、以下に説明する本発明に係るセンサの各実施形態の説明は、本発明に係るセンサに適用される干渉物質の除去方法の各実施形態の説明を兼ねる。
＜実施例１＞
　本実施形態に係る電気化学センサの第１の実施例を説明する。図１に、実施例１に係る電気化学センサを備えた成分連続測定装置１の概略構成図を示す。図１に示す成分連続測定装置１は、試料中の特定目的物質（特定目的成分）の濃度を連続的に測定することが可能である。試料として、例えば、血液、間質液等がある。特定目的物質としては、例えば、グルコース、乳酸、胆汁酸等がある。成分連続測定装置１は、人体に装着して使用することが可能である。成分連続測定装置１は、筐体２、回路基板３及び電気化学センサ４を備えている。以下の実施例では、特定目的物質として間質液に含まれるグルコースを対象とする場合を例示的に説明する。
　筐体２は、カバー１０および本体基板１１を含む。カバー１０及び本体基板１１によって規定される空間に回路基板３が収容される。筐体２は、防水性あるいは耐水性を有しているのが好ましい。カバー１０及び本体基板１１は、金属やポリプロピレン樹脂などの透水性の極めて低い材料を用いてもよい。
　本体基板１１は、電気化学センサ４が挿通される部分であり、電気化学センサ４の一部を固定している。本体基板１１には、接着フィルム５が固定されている。接着フィルム５は、成分連続測定装置１を皮膚６に固定するときに利用されるものである。接着フィルム５としては、例えば両面に粘着性を有するテープを使用することができる。
　回路基板３は、成分連続測定装置１の所定の動作（例えば、電圧の印加、特定目的物質濃度の演算、或いは外部装置との通信）に必要な電子部品を搭載したものである。回路基板３は、電気化学センサ４と電気的に接続するための端子１２を備えている。端子１２は、電気化学センサ４に電圧を印加し、電気化学センサ４から応答電流値を得るために利用される。
　電気化学センサ４は、検体中の特定成分、ここでは間質液に含まれるグルコースの濃度に対応する応答を得るためのセンサである。電気化学センサ４の一部が、皮膚６から突出して回路基板３の端子１２に接触しているとともに、電気化学センサ４の一部が皮膚６に植え込まれて挿入されている。すなわち、電気化学センサ４は、その一部が皮膚６の内部（皮下）に留置されて使用される。
　図２は、実施例１に係る電気化学センサ４の全体斜視図である。電気化学センサ４は、センサ基板２１、検出部検出部２２、リード線２３、端子２４及びフィルタ２５を有している。
　センサ基板２１は、絶縁性及び可撓性を有しており、検出部２２を支持する。センサ基板２１の端部２１Ａを含む一部分が、筐体２の内部に収容される。センサ基板２１の端部２１Ａの反対側の端部２１Ｂを含む一部分が、皮膚６に挿入される。センサ基板２１の端部２１Ｂを鋭利な形状としてもよい。センサ基板２１の端部２１Ｂを鋭利な形状とすることにより、皮膚６に対する電気化学センサ４の挿入を容易に行うことができ、電気化学センサ４を挿入する対象者の痛みを低減することができる。
　センサ基板２１は、生体適合性及び絶縁性を有する材料を用いることができる。例えば、センサ基板２１として、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリエーテルエーテルケトン及びポリエチレンナフタレート等の樹脂を用いることができる。以下、センサ基板２１の長手方向とは、センサ基板２１の端部２１Ｂからセンサ基板２１の端部２１Ａに向かう方向（センサ基板２１が筐体２の内部に収容される方向）、又は、センサ基板２１の端部２１Ａからセンサ基板２１の端部２１Ｂに向かう方向（センサ基板２１が皮膚６に挿入される方向）である。センサ基板２１の幅方向とは、センサ基板２１の長手方向と直交する方向である。また、センサ基板２１のうち、端部２１Ａを「先端部２１Ａ」とも表記し、端部２１Ｂを「基端部２１Ｂ」とも表記する。
　センサ基板２１の先端側には凹部２１Ｃが形成されており、凹部２１Ｃ表面上に検出部検出部２２が設けられている。検出部２２は、例えば、蒸着、スパッタリング、印刷（スクリーン印刷、グラビア印刷等）又は転写等により形成することができる。検出部２２は、作用極２２Ａ及び対極２２Ｂを含んでいる。作用極２２Ａは、検体中の特定目的物質と電子授受を行う部分である。対極２２Ｂは、作用極２２Ａとともに電圧印加に利用される。
　作用極２２Ａ及び対極２２Ｂには、リード線２３の一方の端部が接続されており、リード線２３の他方の端部には、端子２４が接続されている。また、端子２４は、回路基板３の端子１２と接触している。
　作用極２２Ａの表面には試薬酵素が形成されている（例えば、塗布されている）。本実施例では、電気化学センサ４を用いて検体中のグルコースの濃度を測定するため、試薬酵素としては、グルコースを基質とするグルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）を採用している。また、この試薬酵素として、グルコースオキシダーゼの代わりにグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）を採用してもよい。なお、例えば、検体中の乳酸の濃度を測定する場合、試薬酵素として、乳酸オキシダーゼを使用することができる。試薬酵素の固定化方法として、公知の種々の方法、たとえば重合性ゲル、ポリアクリルアミドやリンなどの高分子、リン脂質ポリマーにシランカップリング剤を導入したＭＰＣ重合体あるいはタンパク質膜を利用する方法を採用することができる。
　図示のように、作用極２２Ａ、対極２２Ｂを覆うように、フィルタ２５がセンサ基板２１上に設けられている。より詳しくは、センサ基板２１に形成された凹部２１Ｃ全体を覆うように、その上端開口部を塞ぐようにフィルタ２５が設けられている。また、フィルタ２５は、検出部２２を覆うように設けられているため、皮膚６に電気化学センサ４を挿入した場合、検出部２２が皮膚６と直接接触しないことになる。このように、フィルタ２５は、検出部２２を保護する保護膜としても機能する。
　フィルタ２５の内部に浸透した間質液が作用極２２Ａの表面に到達すると、作用極２２Ａの表面に固定化されているグルコースオキシダーゼとグルコースとが反応する。作用極２２Ａ及び対極２２Ｂによってグルコースオキシダーゼに電圧が印加されることにより、間質液に含まれるグルコースと、作用極２２Ａとの間で電子の授受が行われる。
　すなわち、検出部２２における作用極２２Ａに固定化されたグルコースオキシダーゼによって間質液中のグルコースが還元され（電子が取り出され）、作用極２２Ａに供給される。そして、作用極２２Ａに供給された電子の量は、応答電流値として測定される。その結果、電圧印加時における応答電流値を示す電気信号が電気化学センサ４によって生成され、その電気信号が成分連続測定装置１の回路基板３に入力される。この応答電流値を示す電気信号は、グルコース濃度に相関する電気信号である。回路基板３は、この応答電流値に基づいてグルコース濃度（血糖値）を演算する。また、グルコース濃度の演算結果は、必要に応じて外部の情報端末に送信される。
　次に、フィルタ２５と、このフィルタ２５に関連する構成について詳しく説明する。このフィルタ２５は、特定目的物質であるグルコースの凹部２１Ｃ内部側への浸透を許可する一方、試薬酵素であるグルコースオキシダーゼとグルコースとの反応、即ちグルコースオキシダーゼの酵素反応に干渉する干渉物質の浸透は規制（浸透を禁止）するとともに該干渉物質を捕集する機能を有する部材である。
　上記干渉物質としては、検体に含まれる微生物（バクテリア、真菌等）、タンパク質、フィブリン、脂質などである。検出部２２の周囲に微生物が存在すると、グルコースオキシダーゼが微生物によって破壊され、或いはグルコースや酸素が消費されてしまい、グルコースオキシダーゼの酵素反応に影響が及ぶ。また、検出部２２にタンパク質やフィブリンなどが付着すると、上述した異物カプセル（ＦＢＣ）の形成などによってグルコースが検出部２２に到達し難くなり、やはりグルコースオキシダーゼの酵素反応に影響が及ぶ。そうすると、グルコース濃度の測定精度の悪化などを招く虞がある。そこで、フィルタ２５によって、検体に含まれるタンパク質や微生物などの干渉物質を濾過し、グルコースオキシダーゼが固定化されている検出部２２に、この干渉物質が到達することを防ぐようにしている。
　本実施例の電気化学センサ４はいわゆる皮下留置型であり、比較的長い期間に亘って継続的にグルコース濃度の測定を行うように、その測定継続期間が設定されている。例えば、この測定継続期間は、数週間に及ぶ場合もある。このように、電気化学センサ４の皮下への留置期間が長期に及ぶ場合、フィルタ２５による干渉物質の捕集量、すなわちフィルタ２５上における干渉物質の付着量（堆積量）が過剰になってしまい、フィルタ２５の目詰まり等を招く虞がある。その結果、検出部２２の作用極２２Ａに保持されているグルコースオキシダーゼへの、グルコースの円滑な到達が阻害されることが懸念される。そこで、電気化学センサ４は、以下に説明する干渉物質除去部８によって、フィルタ２５に付着している干渉物質を除去するようにした。干渉物質除去部８による干渉物質の除去は、フィルタ２５が検体（間質液）に晒されている状態、すなわち電気化学センサ４の皮下への留置期間中において行われる。本発明に係る電気化学センサ４に付着している干渉物質の除去方法は、フィルタ２５で検出部２２を覆うことによって干渉物質をフィルタ２５に付着させておき、干渉物質を除去する干渉物質除去部８によってフィルタ２５に付着している干渉物質を除去する方法を特徴としている。
　フィルタ２５としては、生体適合性を有する材料を用いることができる。フィルタ２５として、例えば、ポリウレタン、シリコン系ポリマー（ポリシロキサン）、セルロースアセテート、ハイドロゲル、ポリビニルアルコール、ＨＥＭＡ(ヒドロキシエチルメタクリレート)及びこれらを含むコポリマー等を用いることができる。フィルタ２５は、例えば、スピンコート、ディップコート又はドロップコート等により形成することができる。
　以下、実施例１に係る干渉物質除去部８の詳細構成について図２及び図３を参照して説明する。図３は、図２のＡ－Ａ’矢視断面図である。この断面図は、センサ基板２１の凹部２１Ｃを幅方向に切断したときの断面構造を表す。
　干渉物質除去部８は、フィルタ２５を振動させることにより、フィルタ２５上に堆積した干渉物質を除去する。干渉物質除去部８は、圧電素子（ピエゾ素子）８１と、振動伝達部材８２を有して構成されている。圧電素子８１は、センサ基板２１に設けられている。図２の例では、凹部２１Ｃにおける上端開口の形状が矩形となっている。圧電素子８１は、凹部２１Ｃにおける一の上端開口縁に沿って、フィルタ２５と近接した位置に配置されている。圧電素子８１は、電圧が印加されることで変形する圧電体８１０と、この圧電体８１０を挟み込むように接続された二つの電極８１１とから構成されている。圧電素子８１０は周知の素子であるため、その詳しい説明は省略する。なお、本明細書において、センサ基板２１の長手方向及び幅方向の双方に直交する方向（すなわち、センサ基板２１の面内方向に直交する方向である）を「上下方向」と定義する。
　成分連続測定装置１の筐体２には、圧電素子８１に交流電圧を印加するための交流電源７が収容されている。圧電素子８１の電極８１１，８１１は、リード線７Ａ、端子７Ｂを介して交流電源７と接続される。図３に示したリード線７Ａ、交流電源７は圧電素子８１との電気的な接続関係を模式的に表したものである。また、交流電源７は、例えば電圧を±０．２Ｖ～±２４Ｖの範囲、周波数を０．００１Ｈｚ～１０００ＭＨｚの範囲で出力することが可能である。但し、これらの数値範囲は例示的なものである。
　交流電源７からの交流電圧が圧電素子８１に印加されると、圧電素子８１は伸縮変形を周期的に繰り返すことで振動する。図３に示すように、圧電体８１０は、その上下面に電極８１１が貼り付けられている。従って、圧電素子８１は上下方向にその伸縮変形を繰り返すことになる。なお、交流電源７による電圧の印加に関する制御は、成分連続測定装置１における回路基板３によって行われる。
　ここで、ある特定の方向から結晶に向けて力を加えることで、電気分極が誘起されて正負の電荷が発生する現象を圧電効果と呼び、ある結晶に電圧を加えると電圧に比例してひずみが生じることを逆圧電効果と呼んでいる。本発明に係る実施形態においては、この逆圧電効果を利用しているものであり、分極方向に平行に電場を加えた場合、一直線に並んだ電気双極子に回転力が生じ、これにより単結晶中に長さの変化が生じ、結果として強いトルクを発生する。圧電体８１０に用いる材料としては、チタン酸・ジルコン酸・鉛(Pb(Zr,Ti)O3)等が好適に用いられ、PZT（ピエゾ）と一般に略されて呼ばれている。そして、電極８１１間への電圧の印加によって発生させた圧電体８１０の長さの変化とトルクを利用し、後述する振動伝達部材８２を介してフィルタ２５を振動させることで、このフィルタ２５に付着している上記干渉物質を除去することが可能になる。
　振動伝達部材８２は、圧電素子８１に接続され、圧電素子８１の振動エネルギーをフィルタ２５に伝達させる部材である。図示のように、振動伝達部材８２は、その一端が圧電素子８１に固定され、他端が自由端となるように構成された細板状の部材である。振動伝達部材８２は、フィルタ２５の上面に沿って配置されている。振動伝達部材８２が、圧電素子８１の伸縮変形に連動して図２の上下方向に振動すると、振動伝達部材８２がフィルタ２５に接近する方向に変位したときに、振動伝達部材８２がフィルタ２５に衝突する（図３中の二点鎖線は、振動伝達部材８２の振動の様子を模式的に示したものである）。これにより、圧電素子８１の振動エネルギーがフィルタ２５に伝達され、その衝撃によってフィルタ２５上に堆積している干渉物質がフィルタ２５から剥離する。
　なお、振動伝達部材８２がフィルタ２５に常に接するような態様で振動伝達部材８２を配置してもよい。また、振動伝達部材８２は、圧電素子８１の上面の他、下面に固定されても良い。より具体的な態様としては、振動伝達部材８２は、例えば圧電素子８１の下面とセンサ基板２１との間に挟持されてもよい。何れにしても、振動伝達部材８２が振動することによってその振動エネルギーがフィルタ２５に伝達され、フィルタ２５に付着している干渉物質が好適に除去される。また、この実施形態では、振動伝達部材８２を介して圧電素子８１の振動エネルギーをフィルタ２５に伝達させているが、圧電素子８１がフィルタ２５を直接振動させても良い。
　以上のように、交流電源７からの印加電圧によって干渉物質除去部８が作動すると、検体に晒された状態にあるフィルタ２５に付着している干渉物質を除去することができる。従って、電気化学センサ４における皮下への留置期間が長期に及ぶ場合であっても、例えば定期的に干渉物質の除去処理を行うことにより、フィルタ２５への干渉物質の付着量（堆積量）が過度に多くなることが抑制される。よって、特定目的物質であるグルコースと、試薬酵素との円滑な反応を確保することができる。つまり、グルコース濃度の測定に際して、試料に含まれる干渉物質によってグルコースと試薬酵素との反応に影響が及ぶことを抑制できる。
　フィルタ２５に堆積している干渉物質を除去する制御（以下、「干渉物質除去制御」という）は、グルコース濃度の測定継続期間中に一定期間ごとに実施してもよい。その結果、フィルタ２５に対する干渉物質の付着量が過剰になることを抑制できる。また、グルコースが検出部２２に到達し難くなっていることを示す兆候が、グルコース濃度の演算結果の推移から認められた場合に、干渉物質除去制御を実行するようにしても好適である。ここで述べた干渉物質除去制御の実行タイミングについては、後述する他の実施例や変形例に適用できる。
　また、図２に示したように、本実施例における干渉物質除去部８は、振動伝達部材８２を複数備えている。これにより、フィルタ２５全体に振動エネルギーを効率的に伝達することができ、干渉物質をより好適に除去することができる。但し、本実施形態は、これに限定されず、単一の振動伝達部材８２を用いて圧電素子８１の振動エネルギーをフィルタ２５に伝達させてもよい。また、本実施例では、振動伝達部材８２の形状を細板形状としているが、他の形状を採用してもよい。例えば、細長い棒形状としても好適である。また、本実施例では、センサ基板２１に圧電素子８１を一つだけ配置する例を説明したが、例えば、振動伝達部材８２ごとに圧電素子８１が対応するように、複数の圧電素子８１を配置してもよい。
　また、実施例１では、センサ基板２１の先端側に凹部２１Ｃを形成して、その凹部２１Ｃに検出部２２を配置しているが、本実施形態はこれに限定されない。すなわち、凹部２１Ｃが形成されていなくても、本発明を好適に適用することができる。その場合、例えば平坦なセンサ基板２１の先端側に検出部２２を形成し、この検出部２２を覆うようにフィルタ２５を設ければよい。このような形態によっても、実施例１と同様の効果を奏することができる。当該事項は、後続する実施例や変形例についても同様である。
　また、実施例１では、それぞれ一つの作用極２２Ａ及び対極２２Ｂを、センサ基板２１上に配置する例を説明した。しかし、本実施形態は、これに限定されず、複数の検出部２２をセンサ基板２１上に設けてもよい。また、複数の作用極２２Ａをセンサ基板２１上に設けるようにしてもよいし、複数の対極２２Ｂをセンサ基板２１上に設けるようにしてもよい。複数の作用極２２Ａをセンサ基板２１上に設けることにより、一つの作用極２２Ａに故障等の不具合が発生しても、間質液中のグルコース濃度の測定を継続することができる。また、複数の対極２２Ｂをセンサ基板２１上に設けることにより、一つの対極２２Ｂに故障等の不具合が発生しても、間質液中のグルコース濃度の測定を継続することができる。また、複数の対極２２Ｂをセンサ基板２１上に設けることにより、それぞれ異なる分析対象項目を測定することができる。すなわち、複数の対極２２Ｂをセンサ基板２１上に設けることにより、検体中に含まれる複数種類の特定成分の測定を行うことが可能となる。
　＜第一変形例＞
　実施例１の第一変形例について説明する。図４は、実施例１の第一変形例に係る電気化学センサ４Ａの全体斜視図である。符号８Ａは、第一変形例に係る干渉物質除去部を表す。本変形例における電気化学センサ４Ａは、干渉物質除去部８Ａを除いて実施例１に係る構成と同様である。干渉物質除去部８Ａも、フィルタ２５を振動させることにより、フィルタ２５上に堆積した干渉物質を除去する。干渉物質除去部８Ａは、圧電素子８１と、振動伝達部材８２Ａと、固定部材８３を有して構成されている。なお、図４に示した電気化学センサ４Ａにおいて、実施例１の電気化学センサ４と共通する部材には、共通の符号を付すことで、その詳しい説明は省略する。
　図５は、図４のＢ－Ｂ’矢視断面図である。図５に示すように、圧電素子８１は、二つの電極８１１が圧電体８１０の側面に貼付されている。電極８１１，８１１のそれぞれは、リード線７Ａ、端子７Ｂを介して交流電源７と接続されている。このように構成される圧電素子８１には、交流電源７からの交流電圧が印加される。そうすると、圧電素子８１は、センサ基板２１の面内方向への伸縮変形を繰り返す。図５の配置例では、圧電素子８１は、センサ基板２１の幅方向への伸縮変形を繰り返すことになる。
　振動伝達部材８２Ａは、実施例１における振動伝達部材８２と形状が異なる。振動伝達部材８２Ａは、グリッド（格子）構造、或いはメッシュ構造を有する面状部材である。振動伝達部材８２Ａは、ある程度の剛性を有している。また、固定部材８３は、凹部２１Ｃを挟んで圧電素子８１と対向するように、凹部２１Ｃの上端開口縁に沿って配置されている。固定部材８３は、センサ基板２１に固定された不動部材である。
　振動伝達部材８２Ａは、圧電素子８１の上面と固定部材８３の上面に固定されている。交流電源７からの印加電圧によって圧電素子８１がセンサ基板２１の幅方向に振動すると、圧電素子８１及び固定部材８３の水平間隔が変化する。振動伝達部材８２Ａの剛性は比較的高いため、上記水平間隔が変化することによって振動伝達部材８２Ａが上下方向に撓み、振動するに至る（図５中の二点鎖線は、振動伝達部材８２Ａが上下方向に振動する様子を模式的に表したものである）。そうすると、振動伝達部材８２Ａが周期的にフィルタ２５に衝突して、その振動エネルギーがフィルタ２５へと伝達される。その結果、フィルタ２５に付着している干渉物質を剥離することができ、干渉物質を好適に除去可能となる。
　本変形例では、圧電素子８１及び固定部材８３の上面に振動伝達部材８２Ａを固定しているが、これに限定されない。例えば、圧電素子８１の側面と固定部材８３の側面との間に振動伝達部材８２Ａを挟持してもよい。また、その他、振動伝達部材８２Ａを、圧電素子８１の下面と固定部材８３の下面に、センサ基板２１との間に挟まれる態様で固定されてもよい。このような態様によっても、圧電素子８１が振動することで圧電素子８１及び固定部材８３の水平間隔が変化し、振動伝達部材８２Ａを上下方向に振動させることができる。また、フィルタ２５と振動伝達部材８２Ａとは一体構造にしてもよい。例えば、振動伝達部材８２Ａの格子内にフィルタ２５を成膜してもよい。或いは、振動伝達部材８２Ａを介さずに、圧電素子８１とフィルタ２５単体とを接触させて配置することで、圧電素子８１の振動エネルギーをフィルタ２５に直接伝達させることで、フィルタ２５を振動させても良い。また、本実施形態において、センサ基板２１に複数の圧電素子８１を配置してもよい。
　上述までの実施例１における振動伝達部材８２、及び第一変形例における振動伝達部材８２Ａは、例えば特表２００４－５２４０５９号公報（Ｐ２００４－５２４０５９Ａ）に記載されている生体適合性メッシュ構造と同様に、生体適合性であり、種々の有機物（ｏｒｇａｎｉｃ）および合成の材料からなるモノフィラメントまたはマルチフィラメントの繊維を織り上げ、種々の寸法および幾何学的形態の孔を有するメッシュとして形成されてもよい。具体的には、例えば、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、発泡ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリグリコール酸、ポリグラクチン、ダクロン－ポリテン強化シリコン、ポリエチレン等から形成されてもよい。また、例えば特表２０１０－５０８８９７号公報（Ｐ２０１０－５０８８９７Ａ）に記載されているように、複数の間隙をそれらの間に形成する複数の相互連結したストランドから構成される生体適合性メッシュ構造と同様な材料を採用して振動伝達部材８２、振動伝達部材８２Ａを製造してもよい。
＜実施例２＞
　本実施形態に係る電気化学センサの第２の実施例を説明する。図６は、実施例２に係る電気化学センサ４Ｂの全体斜視図である。電気化学センサ４Ｂにおいて、電気化学センサ４，４Ａと共通する部材には共通の符号を付すことで、その詳しい説明を省略する。電気化学センサ４Ｂにおいても、フィルタ２５に付着している検体中の干渉物質を除去するための干渉物質除去部８Ｂを備えている。干渉物質除去部８Ｂは、干渉物質を分解するための薬剤をフィルタ２５に供給することにより、フィルタ２５に付着している干渉物質を除去する。以下、本実施例における干渉物質除去部８Ｂの具体的な構成について説明する。
　図７は、図６のＣ－Ｃ’矢視断面図である。干渉物質除去部８Ｂは、圧電素子８１と薬剤収容ケース８４とにより構成されている。薬剤収容ケース８４は、その内部に、干渉物質を除去するための薬剤を収容するケースである。この薬剤には、例えば、抗凝固剤、プロテアーゼ（タンパク質分解酵素）、リパーゼ（脂質分解酵素）等を含めることができる。但し、薬剤収容ケース８４には、上記以外の薬剤を収容してもよい。
　図６に示すように、薬剤収容ケース８４は、凹部２１Ｃにおける一の上端開口縁に沿って、且つ、フィルタ２５に近接する位置に配置されている。薬剤収容ケース８４には、内部に貯留している薬剤を、後述するようにフィルタ２５に向かって吐出するための吐出孔８４Ａが開口形成されている。薬剤収容ケース８４には、センサ基板２１の長手方向に沿って、複数（本実施例では三つ）の吐出孔８４Ａが形成されている。各吐出孔８４Ａは、凹部２１Ｃを覆うフィルタ２５に向かって臨んでいる。
　薬剤収容ケース８４のうち、吐出孔８４Ａが形成されている面を「正面」と称し、その逆側の面を「背面」と称する。圧電素子８１は、薬剤収容ケース８４の背面と接するように、センサ基板２１上に設けられている。圧電素子８１は、実施例１と同様、圧電体８１０と、圧電帯８１０の側面を挟む二枚の電極８１１，８１１によって構成されている。電極８１１，８１１のそれぞれは、リード線７Ａ、端子７Ｂを介して交流電源７と接続されている。そして、他の実施例と同様、圧電素子８１には交流電源７からの交流電圧が印加される。
　交流電源７によって交流電圧が圧電素子８１に印加されると、圧電素子８１は、センサ基板２１における水平方向に振動する。ここで、薬剤収容ケース８４の背面は、圧電素子８１の側面に当接しているため、圧電素子８１の振動エネルギーが薬剤収容ケース８４に伝達され、その背面が押圧されることになる。その結果、薬剤収容ケース８４が振動して、その内部に貯留されている薬剤が吐出孔８４Ａからフィルタ２５に向かって吐出される。その結果、薬剤収容ケース８４内の薬剤がフィルタ２５上に散布されることで、フィルタ２５に付着している干渉物質が分解、除去される。例えばフィルタ上に堆積しているタンパク質がプロテアーゼによって分解され、脂質がリパーゼによって分解される。
　本実施例における電気化学センサ４Ｂによれば、測定継続期間（例えば、皮下への留置期間）中において何時でも、干渉物質を除去するための新鮮な薬剤をフィルタ２５に供給することができる。これによって、予めフィルタ２５に薬剤を含浸させておく場合に比べて、干渉物質の除去を効率良く行うことができる。
　本実施例では、薬剤収容ケース８４に三つの吐出孔８４Ａを形成する例を説明したが、その数は変更してもよいのは勿論である。例えば、フィルタ２５の表面積、吐出孔８４Ａの断面積、圧電素子８１に印加する電圧などのパラメータに基づいて決定してもよい。また、薬剤収容ケース８４の内部を複数の収容室に区画してもよい。その場合、各収容室には、異なる種類の薬剤を収容するようにしてもよい。また、フィルタ２５を囲むように複数の薬剤収容ケース８４を、センサ基板２１上に配置してもよい。
　ここで、薬剤収容ケース８４と圧電素子８１の詳細構成例について説明する。図８は、干渉物質除去部８Ｂにおける薬剤収容ケース８４及び圧電素子８１の詳細構成例を示す図である。本実施例に係る薬剤収容ケース８４と圧電素子８１は、例えば特開２０１１－２５６３２号公報（Ｐ２０１１－２５６３２Ａ）に記載されている液体吐出ヘッドと同様な構成とすることができる。
　図示の例では、薬剤収容ケース８４の背面側は圧電素子８１が設けられている。薬剤収容ケース８４の内部には、薬剤を収容可能な中空空間である薬剤収容部８４０が形成されている。また、薬剤収容ケース８４の前面壁には、薬剤を外部に吐出する吐出孔８４Ａが形成されている。
　薬剤収容部８４０及び吐出孔８４Ａは、第１薬剤供給流路８４１、しぼり８４２、液体加圧室８４３、第２薬剤供給流路８４４を介して連通している。薬剤収容ケース８４の背面は開口となっており、薬剤収容ケース８４に接着される電素子８１によってこの開口が閉塞されている。
　薬剤収容ケース８４は、図示のように複数のプレートが積層されてなる積層構造を有している。これらのプレートは、圧電素子８１側から順に、キャビティプレート８４５、サプライプレート８４６、収容プレート８４７、カバープレート８４８、ノズルプレート８４９である。これらのプレートには多数の孔が形成されている。各プレート８４５～８４９は、それぞれの孔が互いに連通するように接着剤層を介して積層されることで、薬剤収容部８４０、第１薬剤供給流路８４１、しぼり８４２、液体加圧室８４３、第２薬剤供給流路８４４、吐出孔８４Ａ等が形成される。図８に示す構成例において、液体加圧室８４３は、その深さが１０～２００μｍ、幅が１００～１０００μｍ、長さが２００～２０００μｍ程度である。また、しぼり８４２は、その深さが０．０５～１μｍ、幅が１００～１０００μｍ、長さが１０～１００μｍ程度である。但し、上記の寸法に限定されるものではない。
　また、上記プレート８４５～８４９は、圧延法等によりプレートを作製した後、薬剤収容部８４０、第１薬剤供給流路８４１、液体加圧室８４３、第２薬剤供給流路８４４、吐出孔８４Ａとなる孔をエッチングにより所定の形状に加工し、しぼり８４２となる部分をハーフエッチングにより作製してもよい。また、各プレート８４５～８４９は、Ｆｅ―Ｃｒ系、Ｆｅ－Ｎｉ系、ＷＣ－ＴｉＣ系の群から選ばれる少なくとも１種の金属によって形成してもよい。
　次に、圧電素子８１は、２枚の圧電体である圧電セラミック層８１０ａ，８１０ｂからなる積層構造を有している。これら圧電セラミック層８１０ａ，８１０ｂは、それぞれ２０μｍ程度の厚さを有している。従って、圧電素子８１全体の厚さは約４０μｍ程度となっている。圧電セラミック層８１０ａ，８１０ｂは、例えば強誘電性を有するチタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）系のセラミックス材料からなる。
　また、圧電素子８１は、Ａｇ－Ｐｄ系などの金属材料からなる第１電極８１１ａとＡｕ系などの金属材料からなる第２電極８１１ｂを有している。この構成例では、薬剤収容ケース８４の背面に近い方から、圧電セラミック層８１０ａ、第１電極８１１ａ、圧電セラミック層８１０ｂ、第２電極８１１ｂの順に設けられている。つまり、第１電極８１１ａと第２電極８１１ｂは、外側に位置する圧電セラミック層８１０ｂのみを挟むように配置されている。圧電セラミック層８１０ｂにおける第２電極８１１ｂと第１電極８１１ａとに挟まれた領域は活性部と呼称され、その部分の圧電セラミックが分極する。この構成例における圧電素子８１では、外側の圧電セラミック層８１０ｂのみが活性部を含んでおり、圧電セラミック８１０ａは活性部を含んでおらず、振動板として働く。従って、この圧電素子８１はいわゆるユニモルフタイプの構造を有する。
　以上のように構成される圧電素子８１と薬剤収容ケース８４との接着は、例えば接着層を介して行なう。接着層としては、例えばエポキシ樹脂、フェノール樹脂、ポリフェニレンエーテル樹脂等の熱硬化性樹脂の接着剤を用いても良い。
　図７にも示した様に、第１電極８１１ａと第２電極８１１ｂには、リード線７Ａ、端子７Ｂを介して交流電源７と接続されており、圧電素子８１には交流電源７からの交流電圧が印加される。そして、第２電極８１１ｂを第１電極８１１ａと異なる電位にして圧電セラミック層８１０ｂに対してその分極方向に電圧を印加したとき、この電圧が印加された部分が、圧電効果により歪む活性部として働く。その際、圧電セラミック層８１０ｂは、その厚み方向すなわち積層方向に伸長または収縮し、圧電横効果により積層方向と垂直な方向すなわち面方向に収縮または伸長する。一方、残りの圧電セラミック層８１０ａは、第２電極８１１ｂと第１電極８１１ａとに挟まれた領域を持たない非活性層であるので、自発的に変形しない。すなわち、非活性層の圧電セラミック層８１０ａは電界の影響を受けないため、自発的には縮むことがなく活性部の変形を規制しようとする。この結果、圧電セラミック層８１０ｂと圧電セラミック層８１０ａとの間で分極方向への歪みに差が生じて、圧電セラミック層８１０ｂは液体加圧室８４３側へ凸となるように変形（ユニモルフ変形）する。
　薬剤収容ケース８４の内部に収容している薬剤を吐出孔８４Ａから吐出する際の具体的な制御内容を説明する。当該制御内容としては、予め第２電極８１１ｂを第１電極８１１ａより高い電位（以下高電位と称す）にしておき、吐出要求がある毎に第２電極８１１ｂを第１電極８１１ａと一旦同じ電位（以下低電位と称す）とし、その後所定のタイミングで再び高電位とする。これにより、第２電極８１１ｂが低電位になるタイミングで、圧電セラミック層８１０ａ、８１０ｂが元の形状に戻り、液体加圧室８４３の容積が初期状態（両電極の電位が異なる状態）と比較して増加する。このとき、液体加圧室８４３内に負圧が与えられ、薬剤が薬剤収容部８４０側から液体加圧室８４３内に吸い込まれる。
　その後、再び第２電極８１１ｂを高電位にしたタイミングで、圧電セラミック層８１０ａ、８１０ｂが液体加圧室８４３側へ凸となるように変形し、液体加圧室８４３の容積減少により液体加圧室８４３内の圧力が正圧となり、吐出孔８４Ａから薬剤が吐出される。このようにして、交流電源７による電力印加を制御することで、所望のタイミングで吐出孔８４Ａから薬剤をフィルタ２５上に散布することができ、フィルタ２５に付着している干渉物質を分解、除去することが可能である。
　また、図８に示す構成例において、液体加圧室８４３は、その深さが１０～２００μｍ、幅が１００～１０００μｍ、長さが２００～２０００μｍ程度である。また、しぼり８４２は、その深さが０．０５～１μｍ、幅が１００～１０００μｍ、長さが１０～１００μｍ程度である。但し、上記の寸法に限定されるものではない。
　なお、図８を参照して述べた圧電素子８１の構造、構成材料等は他の実施例の圧電素子８１においても好適に適用できるのは勿論である。
＜実施例３＞
　本実施形態に係る電気化学センサの第３の実施例を説明する。図９は、実施例３に係る電気化学センサ４Ｃの全体斜視図である。電気化学センサ４Ｃにおいて、電気化学センサ４，４Ａ，４Ｂと共通する部材には共通の符号を付すことで、詳しい説明を省略する。電気化学センサ４Ｃにおいても、フィルタに捕集されている干渉物質を除去するための干渉物質除去部８Ｃを備えている。
　本実施例におけるフィルタ３５は、特定目的物質であるグルコースの浸透を許可する一方、干渉物質の浸透は規制する機能を有する点で、フィルタ２５と同様である。フィルタ３５は、その内部の電気抵抗が検体（ここでは、間質液）の電気抵抗に比べて高くなるように構成されている。この実施例では、フィルタ３５を絶縁体によって構成している。フィルタ３５は、例えばセラミックス、ガラス、合成樹脂等を用いて形成することができる。
　干渉物質除去部８Ｃは、フィルタ３５に付着している干渉物質をフィルタ３５から除去するために使用される一組の除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂを備えている。除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂはセンサ基板２１に設けられる。そして、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂは、フィルタ３５をその両側から挟み込むように、且つフィルタ３５と接触した状態で配置されている。この図では、凹部２１Ｃにおける一組の対向する上端開口縁に沿うように、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂが設けられている。除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂは、リード線７Ａ、端子７Ｂを介して交流電源７と接続されている。除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂは、例えば白金電極である。但し、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂの材質はこれに限定されるものではない。
　除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂ間に挟まれているフィルタ３５は絶縁体であるため、交流電源７によって除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂ間に交流電圧を印加した場合、電気抵抗がより低く、また、その経路長がより短くなるような経路を電気が流れることになる。本実施例では、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂ間にフィルタ３５が挟まれており、交流電源７によって電圧が除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂに印加されると、フィルタ３５の表面を電気が流れる可能性が高い状況になっている。
　ところで間質液は電解液として捉えることができるため、間質液に浸漬された除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂ間に電圧が印加されると、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂが電解される。すなわち、電解洗浄の作用によって、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂに付着している干渉物質が除去される。より詳しく述べると、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂ間に電圧が印加されることにより、陽極（アノード）に対しては陰イオンが引き寄せられ、間質液から電子が奪われて酸化が起こる。一方、陰極（カソード）に対しては陽イオンが引き寄せられることで、間質液に電子が与えられて還元が起こる。このような酸化還元の化学的作用によって除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂが電解され、陽極からは局部的（微視的）に酸素ガスが発生し、陰極からは局部的に水素ガスが発生するようになる。
　そして、本実施例における干渉物質除去部８Ｃは、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂから発生したガスの泡の力、例えばガスによる撹拌作用による物理的効果を利用して、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂに付着している干渉物質を剥離する。ここで、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂの各々は、フィルタ３５に接触する態様で配置されているため、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂ及びフィルタ３５に付着する干渉物質が連なってひとまとまりに形成される。例えば、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂ及びフィルタ３５に付着する干渉物質は連なって異物カプセル（ＦＢＣ）が形成される。言い換えると、本実施例の電気化学センサ４Ｃでは、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂおよびフィルタ３５に付着する干渉物質が連なって（繋がって）形成されるように、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂおよびフィルタ３５は互いに接触して配置されている。
　従って、上記のように、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂに対して電解洗浄が行われることで除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂから干渉物質が剥離されると、それに連動して、フィルタ３５からも干渉物質が剥離される。このようにして、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂの電解洗浄に連動して、フィルタ３５に付着している干渉物質の除去、すなわちフィルタ３５に形成された異物カプセル（ＦＢＣ）の除去を行うことができる。
　更に、本実施例では、交流電源７からの交流電圧が除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂに印加されるため、双方の極性がパルス的に入れ替わる。そのため、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂの洗浄効率が向上し、最終的に、フィルタ３５に付着している干渉物質をより効率良く除去することができる。なお、本実施例の電気化学センサ４Ｃでは、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂおよびフィルタ３５を互いに接触して配置しているが、本実施形態はこれに限定されない。除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂおよびフィルタ３５に付着する干渉物質が連なって形成される態様であれば、除去処理用電極８５Ａ、８５Ｂおよびフィルタ３５を互いに近接して配置してもよい。
　以上本発明について説明したが、本発明に係る電気化学センサに関する技術はこれらに限らず、可能な限りこれらの組み合わせを含むことができる。また、本発明の本旨を逸脱しない範囲内において上記した実施形態には種々の変更を加えてもよい。例えば、本発明は電気化学センサ以外のセンサに適用することができる。例えば、試料に含まれる目的物質を検出する検出部に目的物質と特異的に反応する発色試薬酵素を保持しておき、光学装置によって発色波長の強度を測定する比色法によって目的物質を測定するタイプのセンサに適用してもよい。
１　　成分連続測定装置
２　　筐体
３　　回路基板
４，４Ａ，４Ｂ，４Ｃ　　電気化学センサ
５　　接着フィルム
６　　皮膚
７　　交流電源
８，８Ａ，８Ｂ，８Ｃ　　干渉物質除去部
２１　　センサ基板
２１Ｃ　　凹部
２２　　検出部
２２Ａ　　作用極
２２Ｂ　　対極
２５，３５　　フィルタ
８１　　圧電素子
８２　　振動伝達部材
８３　　固定部材
８４　　薬剤収容ケース
８４Ａ　　吐出孔

Claims (15)

  1. 　試料に含まれる目的物質を測定するセンサであって、
    　基板と、
    　前記基板上に設けられると共に前記目的物質を検出する検出部と、
    　前記検出部を覆い、且つ前記目的物質の浸透を許可する一方で前記試料に含まれる干渉物質の浸透を規制するフィルタと、
    　前記フィルタに付着している干渉物質を除去する除去手段と、
    を備えるセンサ。
  2. 　前記除去手段は、前記フィルタを振動させることにより、該フィルタに付着している前記干渉物質を除去する、
    　請求項１に記載のセンサ。
  3. 　前記除去手段は、
    　電圧の印加により振動する圧電素子と、
    　前記圧電素子に固定されて該圧電素子の振動エネルギーを前記フィルタに伝達させる振動伝達手段と、
    　を有する、請求項２に記載のセンサ。
  4. 　前記除去手段は、前記干渉物質を分解するための薬剤を前記フィルタに供給することにより、該フィルタに付着している前記干渉物質を除去する、
    　請求項１に記載のセンサ。
  5. 　前記除去手段は、
    　電圧の印加により振動する圧電素子と、
    　前記薬剤を収容する収容ケースと、
    　前記収容ケースに開口形成された吐出孔と、
    　を有し、
    　前記圧電素子の振動エネルギーの前記収容ケースへの伝達により前記吐出孔から前記薬剤を吐出させ、該薬剤を前記フィルタに供給する、
    　請求項４に記載のセンサ。
  6. 　前記除去手段は、前記フィルタと互いに接触または近接して配置して配置された少なくとも一対の除去用電極を有し、
    　前記除去用電極間への電圧の印加によってなされる該除去用電極の電解洗浄により、前記フィルタに付着している前記干渉物質を除去する、
    　請求項１に記載のセンサ。
  7. 　前記除去用電極は、該除去用電極および前記フィルタに付着する前記干渉物質が連なって形成されるように配置される、
    　請求項６に記載のセンサ。
  8. 　前記検出部検出部は、皮下に留置されて使用される請求項１から７の何れか一項に記載のセンサ。
  9. 　試料に含まれる目的物質を検出する検出部が基板上に設けられたセンサに適用される方法であって、
    　前記目的物質の浸透を許可する一方で試料に含まれる干渉物質の浸透を規制するフィルタで前記検出部を覆うことによって該干渉物質を該フィルタに付着させておき、干渉物質を除去する除去手段によって該フィルタに付着している干渉物質を除去する、干渉物質の除去方法。
  10. 　前記除去手段は、前記フィルタを振動させることにより、該フィルタに付着している前記干渉物質を除去する、
    　請求項９に記載の干渉物質の除去方法。
  11. 　前記除去手段は、
    　電圧の印加により振動する圧電素子と、
    　前記圧電素子に固定され、該圧電素子の振動エネルギーを前記フィルタに伝達させる振動伝達手段と、
    　を有する、請求項１０に記載の干渉物質の除去方法。
  12. 　前記除去手段は、前記干渉物質を分解するための薬剤を前記フィルタに供給することにより、該フィルタに付着している前記干渉物質を除去する、
    　請求項９に記載の干渉物質の除去方法。
  13. 　前記除去手段は、
    　電圧の印加により振動する圧電素子と、
    　前記薬剤を収容する収容ケースと、
    　前記収容ケースに開口形成された吐出孔と、
    　を有し、
    　前記圧電素子の振動エネルギーの前記収容ケースへの伝達により前記吐出孔から前記薬剤を吐出させ、該薬剤を前記フィルタに供給する、
    　請求項１２に記載の干渉物質の除去方法。
  14. 　前記除去手段は、前記フィルタと互いに接触または近接して配置して配置された少なくとも一対の除去用電極を有し、
    　前記除去用電極間への電圧の印加による該除去用電極の電解洗浄により、前記フィルタに付着している前記干渉物質を除去する、
    　請求項９に記載の干渉物質の除去方法。
  15. 　前記除去用電極は、該除去用電極および前記フィルタに付着する前記干渉物質が連なって形成されるように配置される、
    　請求項１４に記載の干渉物質の除去方法。
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