WO2011121160A1 - Formulación farmacéutica a base de ibuprofeno y codeína de estabilidad mejorada - Google Patents

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codeine
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Carmen Trives Lombardero
Luis Alberto DEL RÍO ÁLVAREZ
Nuria SALAZAR SÁNCHEZ
Eduardo JÁUDENES SALAZAR
Tomás OLLEROS IZARD
Mª Rosario FERNÁNDEZ DE GATTA GARCÍA
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Farmasierra Manufacturing, S.L
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical formulations based on ibuprofen and codeine as active ingredients, with improved stability and safer effect, to the procedures for preparing such formulations, as well as their use in therapy.
  • the technical field in which the present invention is framed is that of the pharmaceutical industry and, in particular, that of the manufacture of medicaments.
  • Codeine whose chemical name is 7,8-dideshydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methyl-morphinan-6- ol, is a drug well known for being an opioid analgesic used, usually in the form of a Pharmaceutically acceptable salt, preferably phosphate, usually in hydrated form for the treatment or prophylaxis of pain, particularly the most severe pain.
  • Ibuprofen whose chemical name is 2 (RS) -2-4- (2-methylpropylphenyl) propionic acid, is well known as a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). It also has an antipyretic and analgesic action, and thus has been used, either in the form of the same acid or as a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment or prophylaxis of pain and inflammation, such as in rheumatoid arthritis. , headache, neuralgia, dysmenorrhea, to reduce platelet adhesion and for dental pain, among other conditions. Ibuprofen is an active ingredient that requires relatively high dosages and its compression when preparing formulations containing this active ingredient is hindered by its poor fluidity characteristics and its low melting point.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the Merck index (14 th edition MS & D, Whitehouse Station, NJ, USA) states that the melting point of ibuprofen is 70 ° C, which means that in the processes commonly used compression in the pharmaceutical industry, speeds standard manufacturing of 150,000 tablets / hour and with a machine effort of about 5 tons per tablet during a process of several hours, temperatures close to or higher than 70 ° C (melting temperature of ibuprofen) are produced, so traces of the mentioned drug they go away going and sticking on the surface of the punches throughout the process of compression, giving rise to that the appearance of the tablets is deformed.
  • the proposed solution was to use an alternative process: mixing one of the active ingredients with a binder and a filler; wet granulate the mixture thus produced in the presence of a solvent; dry the granulated mixture; sift the granulated mixture; and homegeneize the mixture with one or more other pharmacologically active components.
  • a multi-stage process the disadvantages associated with such a multi-stage process are self-evident, as the complexity of the process increases, the manufacturing time, the number of stages and the necessary equipment, etc.
  • European patent EP0274845 describes formulations of ibuprofen and codeine containing stearic acid and effective levels of cross-linked polyvinylpyrrolidone (PVP) excipients, carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium and especially sodium starch glycolate or mixture thereof. These formulations were stored at 50 ° C and observed regularly to determine discoloration and swelling. Only the compositions containing calcium carboxymethyl cellulose gave satisfactory results and the rest of the solutions showed unsatisfactory storage properties (color loss, degradation, swelling) over a period of 12 weeks.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the present invention proposes a new monophasic formulation based on ibuprofen and codeine, as active ingredients, or any of its pharmaceutically acceptable salts, in tablet form and the like, in association with a pharmaceutically acceptable excipient, said excipient comprising at least one diluent, a disintegrant, a fluidizer and a lubricant, the latter facilitating the compression process of said formulations by preventing the components of the formulation from sticking to the punches of the compression machines.
  • the presence of the sodium stearyl fumarate lubricant in the formulations makes, for example against formulations with the magnesium stearate lubricant, said formulations have a better compaction, during compression, a better and faster dissolution of the active ingredients from the form pharmaceutical in the body and better stability during storage of the formulations.
  • the production method of said formulation is technologically simpler than those described in the state of the art, by reducing the number of stages in its production process.
  • the formulations of the invention are more stable than those described in the state of the art, avoiding the presence of incompatible substances in the preparation thereof, managing to keep intact over time the physical and pharmacological properties of the formulation described in the invention, not being used as mentioned, ingredients that are declared novelly incompatible.
  • formulations are also effective and safe thanks to the achievement of a more integral potency than other formulations based on ibuprofen and codeine described in the prior art, without the presence of toxic concentrations of the ingredients used in the synthesis of same.
  • more integral potency we mean that one drug is so much more potent than another, the lower the dose administered in comparison to the second to achieve the same therapeutic action.
  • the present invention solves, from its origin, the technical problems present in the state of the art of formulations containing ibuprofen and codeine in the form of tablets or the like, considering the compatibility or incompatibility of the excipients included in said formulations, by studies of stability
  • the determination of incompatibilities between the different ingredients of the formulations provides the rational basis for selecting excipients that are compatible with each active ingredient and thus stabilize the future medication.
  • a relative level of risk should be assigned to each excipient within its functional class and through the design of specific experiments, establish prototype formulations, for example, binary mixtures of ingredients at various relationships with exposure to extreme conditions.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation, based on ibuprofen and codeine as active ingredients, improved, in terms of compressibility and compatibility of all the ingredients present therein, and of safer effect, thanks to studies of compatibility made between the active ingredients and the excipients used in their synthesis. DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • a single-phase pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine (or a pharmaceutically acceptable salt of any of them) is described, as active ingredients, in the form of tablets or the like, in association with pharmaceutically acceptable excipients, said excipients comprising less a diluent, a disintegrant, a fluidizer and a lubricant, the latter being sodium stearyl fumarate, and which facilitating the compression of all the ingredients and avoids the effect of sticking on the punches of the compression machines.
  • the formulation described in the present invention is technologically easier to prepare, by decreasing the number of processes and stages necessary for its production, more stable as well as effective and safe, by not using ingredients that we declare novelly incompatible, easily compressible and more favorably coating than those described in the state of the art.
  • the present invention also describes the methods for preparing said compositions, as well as their uses in therapy.
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention is useful in the treatment of pain associated with chronic medical conditions such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, seronegative arthropathies, bursitis, shoulder capsulitis, tenosynovitis or cancer.
  • the present invention uses the Differential Scanning Calorimetry or DSC technique , to avoid including in the composition of said formulations of the invention those ingredients that are declared incompatible by said technique.
  • the analyzes that were performed with DSC, in the present invention declare the compatibility of ibuprofen with the sodium stearyl fumarate lubricant and the incompatibility of ibuprofen with the magnesium stearate lubricant.
  • the present invention declares said active principle incompatible with the croscarmellose and povidone disintegrants, as the formulations containing them darken over time.
  • the formulation obtained by the method of the invention presents no degradation problems of either ibuprofen or codeine, thereby retaining its therapeutic activity.
  • Eutexia point it is the maximum temperature at which the highest crystallization of the solvent and solute can occur. It is also defined as the lowest temperature at which a mixture of solids A and B can melt, in the present invention, ibuprofen and codeine, with a fixed composition.
  • Melting point is the temperature at which the solid state and the liquid state of a substance coexist in thermal equilibrium at the pressure of 1 atmosphere.
  • Eutectic mixture it is the mixture of a solvent and a solute in which, at constant pressure, the addition of solute can no longer reduce the melting point. This causes the mixture to reach the lowest possible freezing point (in case of liquids, liquefaction) and both solidify at that temperature ⁇ eutectic temperature).
  • Safer effect or safer drug in the present invention a formulation or drug of safer effect is defined as that or one that does not produce adverse effects that are associated with the active ingredients and / or excipients that make up the formulation. These side effects can be among others, nausea, gastric intolerance, migraines, insomnia, etc.
  • Potency of a drug in the present invention it is defined as the amount or dose administered of a drug or formulation and the action it produces. Thus one formulation or drug is so much more potent than another, the lower the dose administered compared to the second to achieve the same action.
  • Single-phase formulation that formulation that includes the incorporation of the active ingredients of which it is composed in a single tablet
  • Biphasic formulation that formulation that is composed of two distinct parts.
  • Efficacy of the formulation refers to the maximum effect that this drug is capable of achieving. One drug will be more effective than another if it achieves a greater maximum effect. Efficacy is also related to the mechanism of the release of the active substance (s), either slowly, or instead of greater efficiency in white tissue, avoid damage to the patient by chemical interaction, solubilize insoluble substances, improve flavors , improve appearance, etc.
  • Technologically simpler it refers to those formulations that require a smaller number of stages in the process of their synthesis, without implying greater technological complexity.
  • Tablet It is a solid pharmaceutical form that contains one or several active ingredients with therapeutic activity and excipients, formulated in size and shape for proper use. It has great storage qualities and dose safety for patient use. Various types of tablets or the like are distinguished, such as: uncoated tablets, coated tablets, multilayer tablets, dragees, capsules, pills, tablets, etc.
  • Effective therapeutic concentration is the minimum effective concentration, above which a drug initiates its therapeutic effect.
  • Toxic ingredients are those ingredients that make up a formulation or drug and that when released in the body produce adverse side effects.
  • Extragranular functions are the functions exerted by different ingredients that are incorporated into previously manufactured granules.
  • FIG. 1 Analysis of the stability of different formulations based on ibuprofen and codeine (in the form of phosphate) together with different lubricants.
  • the figure shows the degree of loss of the original appearance of different formulations based on ibuprofen and codeine but which differ in the lubricants that have been used in their synthesis process, as detailed:
  • the percentage of loss of the original appearance has been studied over 1 month at a temperature of 40 ° C and 75% relative humidity.
  • the graph shows the degree of loss of the original appearance, as a percentage (Y axis) of the formulations studied.
  • FIG. 2 Thermogram of ibuprofen and sodium stearyl fumarate.
  • the graph shows the thermal non-incompatibility of the mixture in equal parts of both compounds.
  • neither the peak corresponding to ibuprofen (68.96 ° C) nor the peaks corresponding to sodium stearyl fumarate (92.76 and 115.22 ° C) disappear, therefore they do not present any physical incompatibility for the mixture of both of them.
  • On the X axis the temperature expressed in ° C is represented and on the Y axis the heat flux expressed as the thermal conductivity (W) / g.
  • FIG. 3 Thermogram of ibuprofen. The figure shows the characteristic temperature peak of ibuprofen at approximately 74 ° C. On the X axis the temperature expressed in ° C is represented and on the Y axis the heat flux expressed as the thermal conductivity (W) / g.
  • FIG. 4 Thermogram of magnesium stearate. The figure shows the characteristic temperature peaks of magnesium stearate at approximately 54 ° C, 111 ° C and 185 ° C. On the X axis the temperature expressed in ° C is represented and on the Y axis the heat flux expressed as the thermal conductivity (W) / g.
  • FIG. 5 Thermogram of ibuprofen and magnesium stearate. As can be seen in the graph, there is thermal incompatibility between ibuprofen and magnesium stearate due to physical disappearance of the characteristic peak of ibuprofen at 74 ° C. On the X axis the temperature expressed in ° C is represented and on the Y axis the heat flux expressed as the thermal conductivity (W) / g.
  • Figure 6 Thermogram of sodium stearyl fumarate. The figure shows the characteristic temperature peaks of sodium stearyl fumarate at approximately 121 ° C and 197 ° C. On the X axis the temperature expressed in ° C is represented and on the Y axis the heat flux expressed as the thermal conductivity (W) / g.
  • FIG. 7 Visual analysis of incompatibility in mixtures of codeine (such as phosphate hemihydrate) with the disintegrants povidone (A) and croscarmellose sodium (B) submitted for 6 months at 40 ° C and with 0% or 75% relative humidity. The photographs show a darkening of the mixtures with povidone and croscarmellose sodium, which implies incompatibility with the aforementioned two excipients.
  • codeine such as phosphate hemihydrate
  • the graph shows the compressibility of three formulations based on ibuprofen and codeine with different diluents added by 50% on the final weight of the formulation: mannitol ( ⁇ ), lactose ( ⁇ ) and microcrystalline cellulose PH101 ( ⁇ ).
  • the compression force expressed in KiloNewton (KN) is represented on the X axis and the breaking force expressed in Newton (N) on the Y axis.
  • FIG. 9 Disintegration analysis of formulations based on ibuprofen and codeine (phosphate) according to the type of diluent used in the preparation thereof.
  • the graph shows the disintegration of three formulations based on ibuprofen and codeine with different diluents added by 50% over the final weight of the formulation: mannitol ( ⁇ ), lactose ( ⁇ ) and microcrystalline cellulose PH101 ( ⁇ ).
  • mannitol ⁇
  • lactose ⁇
  • ⁇ microcrystalline cellulose PH101
  • FIG. 10 Compressibility analysis of formulations based on ibuprofen and codeine (phosphate) according to the type of disintegrant used in the preparation thereof.
  • the graph shows the compressibility of four formulations based on ibuprofen and codeine with different disintegrants added by 10% on the final weight of the formulation: starch glycolate (1), crospovidone (2), pregelatinized starch (3) and corn starch (4).
  • the breaking force expressed in newton (N) is represented on the Y axis.
  • FIG 11. Disintegration analysis of formulations based on ibuprofen and codeine (phosphate) according to the type of disintegrant used in the preparation thereof.
  • the graph shows the disintegration of four formulations based on ibuprofen and codeine with different disintegrants added by 10% on the final weight of the formulation: starch glycolate (1), crospovidone (2), pregelatinized starch (3) and corn starch (4).
  • the disintegration time expressed in seconds is represented on the Y axis.
  • Figure 12. Analysis of the stability of different formulations based on ibuprofen and codeine (in the form of phosphate) according to their finish or coating.
  • Formulation 1 has no coating
  • formulation 2 has a blue-colored coating (Sepifilm® LP 761 and Sepisperse® dry 1034 blue)
  • formulation 3 has a white coating (any type of coating in the absence of Sepisperse® dry)
  • formulation 4 has a yellow coating (Sepifilm® LP 761 and Sepisperse® dry 3024 yellow).
  • the degree of color change expressed as a percentage is represented on the Y axis.
  • Figure 13 Compactability analysis of different formulas of ibuprofen and codeine (phosphate) according to the type of compression procedure to which they are subjected.
  • Formulation 1 was subjected to the direct compression procedure.
  • Formulation 2 was subjected to the dry granulation process and composition 3 was subjected to the wet granulation procedure.
  • the breaking force expressed in newton (N) is represented on the Y axis.
  • FIG. 14 Analysis of the potency of different formulations based on ibuprofen and codeine (phosphate) over time.
  • the graph shows the power analysis, expressed as the percentage of richness in ibuprofen / codeine phosphate (Y-axis), of 3 different formulations of ibuprofen and codeine stored for 30 months at 25 ° C and with 60% humidity relative.
  • the symbol * corresponds to the formulation synthesized according to example 4.
  • the symbol ⁇ corresponds to the formulation of example 4 but without lubricant (sodium stearyl fumarate).
  • the symbol ⁇ corresponds to the formulation of example 4 but in which the lubricant of said formulation has been changed to magnesium stearate.
  • the time expressed in months is represented on the X axis.
  • the degree of richness of the composition (ibuprofen / codeine phosphate) is represented as a percentage on the Y axis.
  • the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets or the like, comprising a combination of ibuprofen and codeine (or any of its pharmaceutically acceptable salts), in association with a pharmaceutically acceptable excipient, said excipient comprising at least one diluent. , a disintegrant, a fluidizer and a lubricant, characterized in that the lubricant is sodium stearyl fumarate.
  • the formulation of the invention is technologically simpler, by reducing the number of stages and processes necessary for its production without implying greater technological complexity and with better efficiency, safety and stability, by not including excipients that are declared incompatible with the active ingredients of the formulation (demonstrated by DSC techniques), that the formulations based on ibuprofen and codeine described in the state of the art.
  • the present invention also describes the methods for preparing said formulations and their use in therapy.
  • salts are those commonly used in the art.
  • ibuprofen sodium or lysine salts are common.
  • the salts include hydrochloride, sulfate and, more preferably, phosphate.
  • the preferred combination employs the acidic form of ibuprofen, and codeine phosphate. It should be borne in mind that codeine phosphate is in the form of hemidrate.
  • the medicinal product For oral administration, the medicinal product must be ingested in the form of tablets, coated tablets, capsules, dragees, tablets and granulated or non-granular powders.
  • Ibuprofen and codeine may be present, for example, in the form of a pharmaceutically acceptable salt mentioned above in any therapeutically effective amount.
  • ibuprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present at a unit dose of 250 to 700 mg (expressed by weight of free acid) of ibuprofen, preferably 400 mg
  • codeine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may being present at a unit dose of 20 to 40 mg (expressed by weight of the anhydrous free base) of codeine, preferably 30 mg in the form of codeine phosphate hemidrate.
  • the formulations are administered in a manner that does not exceed the maximum recommended daily dose in humans for either of the two active ingredients. All amounts of ingredients or weights of the components given in the present invention are subject to the usual pharmaceutically acceptable tolerances. These tolerances are accepted to be ⁇ 5%. For example, preferred amounts of ibuprofen or codeine vary from 95-105% of the specified figures.
  • the first object of the present invention is a pharmaceutical formulation in the form of a tablet or the like comprising ibuprofen or one of its pharmaceutically acceptable salts and codeine or one of its pharmaceutically acceptable salts, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, said excipient comprising at least one diluent, a disintegrant, a fluidizer and a lubricant characterized in that the lubricant is sodium stearyl fumarate.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that the diluent is preferably added at a concentration of between 10-50% w / w over the total weight of the formulation and is preferably selected from lactose, monocrystalline cellulose, sorbitol, pregelatinized starch mannitol and various calcium phosphates, or mixture thereof; preferably mannitol and pregelatinized starch are used. Mannitol is preferably used at a concentration of 20% w / w over the total weight of the formulation and starch Pregelatinized is preferably used at a concentration of 10% of the total weight of the formulation.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that the disintegrant is preferably added at a concentration of between 2-20% w / w over the total weight of the formulation and is preferably selected from crospovidone, insoluble polyvinylpovidone and glycolate starch sodium, or mixture thereof, preferably using sodium starch glycolate.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that the fluidizer is added at a concentration preferably between 0.1-1% w / w over the total weight of the formulation and is preferably selected from talc and anhydrous colloidal silica or mixture thereof.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that the sodium stearyl fumarate is preferably added at a concentration ⁇ 2% on the weight of the formulation.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that it is free of povidone and croscarmellose sodium.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that it consists of a core comprising ibuprofen and codeine or one of its salts in combination with at least one diluent, a disintegrant, a diluent and sodium stearyl fumarate as a lubricant, coated by a film coating
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that the film coating is preferably formed by at least one film-forming polymer, a plasticizing agent and an opacifying or coloring agent, or mixtures thereof.
  • the film coating involves an increase in the weight of the formulation preferably between 1-5% w / w over the total weight of the formulation, more preferably an increase of 3% w / w.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that the film-forming polymers are preferably selected from modified cellulose ethers and acrylic and methacrylic acid derivatives, preferably modified cellulose ethers, such as hypromellose or hydroxypropyl methylcellulose, are used.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that the plasticizing agent is preferably at a ratio with the film-forming agent of 1/4 to 1/8, preferably that ratio of 1/6 and is preferably selected from macrogol 4000, macrogol 6000 or diethyl citrate.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that the opacifying or color agent is preferably at a relationship with the agent.
  • film former of 1/1 to 1/4, preferably titanium dioxide and preferably at a ratio of 1/3 and selected from or different commercial opacifiers.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that it comprises a concentration preferably from 250 mg to 750 mg of ibuprofen, more preferably 400 mg and a concentration preferably from 20 mg to 40 mg of codeine as a hemidrate phosphate, more preferably 30 mg, per dosage unit.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that it is preferably in the form of tablets or the like, the tablets being preferably single-phase and single-phase tablets coated.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is characterized in that the pharmaceutically acceptable excipients are preferably mannitol, pregelatinized starch, sodium starch glycolate, anhydrous colloidal silica and sodium stearyl fumarate.
  • Another object of the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulation described above in the treatment or prophylaxis of acute and chronic pain or inflammation, preferably headache, neuralgia, dysmenorrhea, dental pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, bursitis, shoulder capsules, tendinitis and cancer-associated pain.
  • Another object of the present invention relates to the method of treatment or prophylaxis of acute and chronic pain or inflammation consisting of oral administration to a patient of an effective amount of the pharmaceutical formulation of claims 1 to 20.
  • Another object of the present invention relates to the preparation process of the formulation described above characterized in that it can be selected between direct compression and dry granulation, preferably using the dry granulation method.
  • Compression phase compress the mixture obtained in the previous step in a rotary machine.
  • the tablet cores of the previous step can be coated by preferably applying an preferably aqueous suspension as an aerosol.
  • Compaction phase Mix ibuprofen with a disintegrant and subject them to a suitable pressure for compaction to obtain briquettes.
  • Regularization phase Submit the briquettes obtained in the previous step to a regularization procedure in a regulatory machine until obtaining granulated ibuprofen.
  • Premix phase Add the codeine and other excipients, with the exception of the lubricant, to the granulated ibuprofen obtained in the regularization phase and proceed to its sieving.
  • Mixing phase Add the lubricant to the mixture obtained in the premix phase.
  • Compression phase Compress the mixture obtained in the mixing phase in a compression machine.
  • the tablet cores of the previous step can be coated by preferably applying an preferably aqueous suspension as an aerosol.
  • Example 1 Detection of incompatibilities between the ingredients
  • various binary mixtures of the drugs with different excipients commonly used in the state of the technique to visually observe the color or analyze by specific tests the modification of its thermal properties by means of the DSC technique when said ingredients are mixed, and thus know which excipients are incompatible with the active principles of the present invention.
  • the excipients and active ingredients that have chemical interaction will be those whose mixture originates at least a different color from the original or there is a change in the melting points or eutexia of the two starting species, in both cases by the appearance of a new chemical species of different properties.
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • phase change occurs (or the appearance of incompatibility) if the expected temperature value varies above the considered environment of 10% with respect to its original. Said error is drawn from the typically produced in the analytical measurements ( ⁇ 5%, customary in terms of reproducibility), the uncertainty of equipment calibration ( ⁇ 1%), the accuracy of the micromix of ingredients achieved ( ⁇ 3%), and fast heating rates ( ⁇ 1% for heating> 1 ° C / min).
  • the DSC is widely used in the industry as a quality control instrument due to its applicability in assessing the purity of the samples and to study the curing of the polymers.
  • thermogram of sodium stearyl fumarate (Figure 6), defined in its thermogram by the appearance of a peak at 121, 99 ° C / 253.5 J / g and another of one of its by-products at 197, 35 ° C / 18.9 J / g that in the study of a mixture in equal parts with ibuprofen ( Figure 2), there is no physical incompatibility for ibuprofen, meaning that it is avoided in the production processes that the mixture sticks to the punches in the compressing machines.
  • excipients are widely used in formulations of pharmaceutical products in general and in formulations having as active ingredients, ibuprofen and codeine, in particular, but as shown in the present invention, such disintegrants are incompatible with formulations based on ibuprofen and codeine. , by producing a darkening of them.
  • a formulation is obtained in the form of tablets or the like based on ibuprofen and codeine (or a pharmaceutically acceptable salt of any of them) as active ingredients in association with a pharmaceutically acceptable excipient, said excipient comprising at least one lubricant, a disintegrant and a diluent characterized in that the lubricant is preferably solid stearyl fumarate and is added at a concentration preferably ⁇ 2%, and the disintegrant can be neither povidone nor croscarmellose sodium.
  • Diluents are mainly responsible for the phenomenon of compression.
  • a diluent is used that is directly compressible, that is, it has good compression characteristics, in addition to favoring the compression of the rest of the components present in the mixture.
  • diluents are preferably used at concentrations of between 10-50% w / w over the total of the formula and which are selected from lactose (chemically, 0-bD-galactopyranosyl- monohydrate (1-4) - aD-glucopiranose), pregelatinized starch, microcrystalline cellulose (partially depolymerized cellulose), sorbitol, mannitol and various calcium phosphates (of the Emcompres® type from JRS Pharma, Germany), or mixtures thereof.
  • lactose chemically, 0-bD-galactopyranosyl- monohydrate (1-4) - aD-glucopiranose
  • pregelatinized starch microcrystalline cellulose (partially depolymerized cellulose)
  • sorbitol sorbitol
  • mannitol and various calcium phosphates (of the Emcompres® type from JRS Pharma, Germany), or mixtures thereof.
  • Disintegrants contribute to the rapid disintegration of tablets or formulations in the gastrointestinal fluid.
  • the formulation described in the present invention also comprises a disintegrant that is selected from corn starch, crospovidone or insoluble polyvinylpovidone, pregelatinized starch and a starch glycolate salt such as sodium starch glycolate or mixture thereof and which are included in a 2-20% w / w ratio over the total weight of the formula.
  • disintegrants are preferably used at concentrations of 2-20% w / w over the total of the formula and are selected from insoluble crospovidone or polyvinylpolidone, by their intercrossed bonds, of the Kollidon® CL brand (BASF, Germany ), pregelatinized starch and a starch glycolate salt such as sodium starch glycolate (Explotab® from JRS Pharma, Germany) and mixtures thereof.
  • pregelatinized starch (Starch 1500® from Colorcon Co, USA) is preferably used at a concentration of 10% w / w over the total of the formula in order to achieve a faster therapeutic effect without compromising excellent compressibility. (Figure 10). This better availability of both active ingredients is demonstrated in various formulations of ibuprofen and codeine (phosphate) with the most favorable disintegration (Figure 11).
  • talc or anhydrous colloidal silica also called colloidal silicon dioxide (Aerosil® 200 from Degussa, Germany) is preferably used, in concentrations preferably 0.1 -10% w / w over the total formulation, preferably in a concentration of 0.5% w / w over the total formulation.
  • solid dose forms are preferred and the most preferred form is that of a single phase tablet.
  • Said tablets or the like are preferably formed of a tablet core according to the invention and a coating around it, preferably applied in the form of suspension, in order to facilitate swallowing and to avoid, if desired, the typical gastric irritation possessed by the two active ingredients object of the invention.
  • the film should have a thickness such that the added amount of the suspension on the tablets, once the solvent has volatilized, means a weight increase preferably between 1-5% w / w over the unit weight, typically 4%.
  • Said coating preferably comprises a film based on one or more polymers forming said film which assumes by weight over the dry total of the coating weight preferably 40-80%, more preferably 50%; a plasticizer that is in a ratio with the film agent preferably from 1: 4 to 1: 8, more preferably from 1: 6; and, an opacifying or colored agent, as well as any of its mixtures in a ratio with the film agent preferably from 1: 1 to 1: 4, more preferably 1: 3. It is preferred that the color be applied to the tablets during the coating process, rather than incorporating a coloring agent directly into the granules of the core before compression.
  • the polymer or polymers, film-forming polymers are preferably selected from various modified cellulose ethers, such as hypromellose or hydroxypropylmethylcellulose (Shinetsu, Japan) and which avoid direct contact of the codeine salt with the taste buds that would cause rejection in The patient swallowing. It is usually reinforced with the addition of an agent that prevents the polymer from cracking due to the stresses exerted on the surface of the core such as the so-called Macrogol 4000 or Macrogol 6000 and an opacifier such as titanium dioxide or white Opaspray® M- 1-7111 B of Colorcon Co. (USA).
  • an agent that prevents the polymer from cracking due to the stresses exerted on the surface of the core such as the so-called Macrogol 4000 or Macrogol 6000 and an opacifier such as titanium dioxide or white Opaspray® M- 1-7111 B of Colorcon Co. (USA).
  • Sepifilm ® from Safic-Alcan (France) based on Hydroxypropylmethylcellulose, cellulose, stearic acid and titanium dioxide in the form of suspensions already prepared in water between 10-15%, in particular types LP 770, LP 761 or, if you want to color, in a mixture of Sepifilm ® LP 761 with Sepisperse ® dry 1036 blue in proportions 0.7-1: 1-1, 3 and other similar types, such as Sepisperse ® dry 3024 yellow.
  • Safic-Alcan France
  • types LP 770, LP 761 or, if you want to color, in a mixture of Sepifilm ® LP 761 with Sepisperse ® dry 1036 blue in proportions 0.7-1: 1-1, 3 and other similar types, such as Sepisperse ® dry 3024 yellow.
  • a coating that can also be used is based on polymers derived from acrylic and methacrylic acids that are gastro-resistant because given the excellent absorption throughout the gastrointestinal tract of the invented drug, one of those can be used to avoid direct contact of the preparation with the stomach canceling only here its immediate dissolution and thus not produce diverse episodes of gastritis and frequent ulcers for this type of patient very medicated. These polymers then dissolve fully in the intestine without impairing their absorption.
  • the preferred coating of the invention is that sold by Rohm & Haas (Germany) under the name of Eudragit ® L reinforced with a plasticizing agent such as diethyl citrate and applied in the form of a 30% suspension of all previous solids in purified water.
  • a plasticizing agent such as diethyl citrate
  • the tablets may then be printed using a normal food grade ink. Alternatively, they can also be recorded.
  • Example 3 Methods of preparation of the ibuprofen and codeine formulations of the present invention.
  • the formulations can be prepared by any method known in the art.
  • monophasic tablets can be prepared by the direct compression method, where all the ingredients of the tablet core are sifted together, mixed and then compressed.
  • the choice of the starting formula requires a prior study of the compression of the diluents normally used, already mentioned above.
  • This direct compression method avoids the need for pretreatment of powdered ingredients.
  • the wet granulation technique does require a pre-treatment of the powdered ingredients and subsequently drying them or the dry granulation technique.
  • the amount of moisture present in the ingredients and during processing is kept to a minimum, more preferably, the moisture content is less than about 3.5% w / w over the total formulation, since as has been Above mentioned higher humidity percentages favor that the compression process does not occur satisfactorily.
  • the tablets according to the invention are prepared, they are conditioned in a suitable container such as a glass or plastic resin bottle of the high density polyethylene type, or preferably, the so-called "blister pack” based on a double aluminum sheet 20-40 ⁇ thick each heat sealed or a sheet of vinyl chloride 200-300 ⁇ heat sealed with an aluminum sheet 20-40 ⁇ thick.
  • a suitable container such as a glass or plastic resin bottle of the high density polyethylene type, or preferably, the so-called "blister pack” based on a double aluminum sheet 20-40 ⁇ thick each heat sealed or a sheet of vinyl chloride 200-300 ⁇ heat sealed with an aluminum sheet 20-40 ⁇ thick.
  • the pack is repackaged in a carton containing the patient instruction leaflet with information regarding the use and dosage of the formulation.
  • the present invention also provides the use of a formulation described in the invention in therapy, in particular in the treatment of chronic pain that may be present in pathologies such as: osteoarthritis, rheumatoid arthritis, spondylitis ankylosing, seronegative autopathies, bursitis, man capsulitis, tenosynovitis or cancer-associated pain.
  • the present invention therefore provides the use of a formulation according to it in the preparation of a medicament for use in a method for treating said condition, the method comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a pharmaceutical formulation according to the invention.
  • Example 4 Core Formulation I The formula followed for the preparation of this formulation is that described in Table I, where ibuprofen has an average particle size of 150 ⁇ . Table I
  • This example describes a manufacturing process for briquettes or compacted in a Bonals BMT eccentric compressing machine (Spain), using a round and flat 20 mm diameter matrix.
  • the formula followed is that described in Table II, where ibuprofen comes from Albermarle Corporation (USA) with an average particle size of 115 (90-140 m).
  • Pregelatin starch raised 67 10.0 8000.0
  • the dry granulation process is used by compacting ibuprofen powder and pregelatinized starch and subsequent regularization of the briquettes obtained in a 2 mm Frewitt oscillating granulator (Switzerland) of mesh light.
  • the process continues as shown in Scheme II, the rest of the ingredients are added and the mixing of all the raw materials is carried out in a V-type mixer except the lubricant, sodium stearyl fumarate, which is incorporated at the end for a shorter period of time to ensure their extragranular functions.
  • the mixture is obtained, it is compressed in a Kilian E-150, 26-station rotary machine (Germany) with 12mm diameter round biconvex punches.
  • Example 6 Formulation III core / coating.
  • Example 7 Formulation IV core / coating.
  • the elaboration of the cores based on ibuprofen and codeine, of the tablets according to the same process as that described in Example 5 is described, as well as their quantitative formula (Table III).
  • the cores are coated in it Equipment of Example 6.
  • the suspension is 30% in purified water applied in aerosol based on Eudragit ® L 30 D-55 and other ingredients according to the formula of Table IV and the process of Scheme IV.
  • the tablets thus coated, white, have a unit weight of> 670 mg, having increased their original weight by 2% (11.8 mg) with a gastro-resistant coating that prevents the gastrolesivity of ibuprofen.
  • EP0535841 Use of a combination ofiburofen and codeine for the treatment ofpain.
  • composition comprising anaigesic and anti-inflammatory agent.
  • EP0274845 Stabie solid pharmaceutical composition containing ibuprofen and codeine.
  • EP0777477 Improved pharmaceutical formulations containing ibuprofen and codeine

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Abstract

Formulación farmacéutica a base de ibuprofeno y codeínade estabilidad mejorada. La invención consiste en una nueva formulación farmacéuticaen forma de comprimidos o similaresque comprende un núcleo compuesto por una asociación de ibuprofeno y codeína como ingredientes activos, junto con un excipiente que incluye al menos un diluyente, un agente disgregante, un agente fluidificante y un lubricante que es estearil fumarato sódico. Dicho núcleo se recubre con una composición a base de uno o varios polímeros de diversos éteres de celulosa modificada y polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico, un plastificante y, un opacificante o de color y cualquiera de sus mezclas. Estas características hacen a los comprimidos de la invención más eficaces y seguros bajo la forma de preparados más estables, sin implicar este hecho una mayor complejidad tecnológica.

Description

FORMULACIÓN FARMACEÚTICA A BASE DE IBUPROFENO Y CODEÍNA DE ESTABILIDAD
MEJORADA.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas a base de ibuprofeno y codeína como ingredientes activos, de estabilidad mejorada y efecto más seguro , a l os procedimientos para preparar tales formulaciones, así como su uso en terapia. El campo técnico en el que se encuadra la presente invención es el de la industria farmacéutica y, en particular, el de la fabricación de medicamentos.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La codeína, cuyo nombre químico es 7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6- ol, es un fármaco bien conocido por ser un analgésico opiáceo utilizado, normalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente, el fosfato, por lo regular en forma hidratada para el tratamiento o profilaxis de dolor, particularmente el dolor más severo.
El ibuprofeno, cuyo nombre químico es ácido 2(RS)-2-4-(2-metilpropilfenil) propiónico, es bien conocido como fármaco anti-inflamatorio no esteroídico (AINE). Tiene además, acción antipirética y analgésica, y de esta manera ha sido utilizado, ya sea en la forma del mismo ácido o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o profilaxis del dolor y de la inflamación, tal como en la artritis reumatoide, dolor de cabeza, neuralgia, dismenorrea, para reducir la adhesión de plaquetas y para dolor dental, entre otras afecciones. El ibuprofeno es un principio activo que requiere relativamente altas dosificaciones y su compresión a la hora de preparar formulaciones que contengan este principio activo está dificultada por sus malas características de fluidez y por su bajo punto de fusión.
La combinación de ibuprofeno y codeína se ha sugerido que tiene un efecto particularmente benéfico como analgésico, ya que la suma de la analgesia obtenida con la asociación de ambos principios activos es superior a la obtenida de manera independiente por cada uno de ellos. En la patente europea EP0388125 se describe el uso de dicha combinación en el tratamiento del dolor agudo, tal como dolor de cabeza y dental y en la patente europea EP0535841 se describe el uso de dicha combinación en el tratamiento del dolor crónico, como el sufrido en osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, bursitis, tendinitis, y cáncer. Uno de los problemas que presentan las formulaciones en forma de comprimidos o similares que comprenden ibuprofeno se produce durante la fase de compresión, debido al bajo punto de fusión que presenta dicho principio activo. El índice Merck (14a edición MS&D, WhiteHouse Station, NJ, EEUU) precisa que el punto de fusión del ibuprofeno es de 70°C, lo que significa que en los procesos de compresión habituales en la industria farmacéutica, a velocidades de fabricación estándar de 150000 comprimidos/hora y con un esfuerzo de la máquina de unas 5 toneladas por cada comprimido durante un proceso de varias horas, se producen temperaturas cercanas o superiores a los 70°C (temperatura de fusión del ibuprofeno), por lo q ue trazas del citado fármaco se van fu nd iendo y pegando sobre la superficie de los punzones a lo largo del proceso de compresión, dando lugar a que el aspecto de los comprimidos vaya deformándose.
Otro problema que presentan estas formulaciones a base de ibuprofeno y codeína se produce durante su fase de al macenamiento, principal mente cuando se encuentran en forma de comprimidos, ya q ue con el paso del tiempo dichos comprimidos comienzan a decolorarse y a disgregarse. Por lo tanto, los problemas técnicos a solucionar en el campo de la fabricación de formulaciones a base de ibu profeno y codeína, es la producción de, por un lado comprimidos "blancos", es decir aquellos en los que los ingredientes que los formen tengan una buena estabilidad del color y no se decoloren o amaril leen con el paso del tie mpo o por la tem peratu ra, y q ue igualmente, no se disgreguen durante su fase de almacenamiento; y por otro lado, evitar la adherencia del ibuprofeno a los punzones durante la fase de compresión, que da lugar a comprimidos deformes.
El problema de la adherencia a los punzones durante la fase de compresión del ibuprofeno es abordado por Levina M y Rubinstein (Drug Dev. Ind. Pharm., 2002, 28:5, 495-514), aconsejando limitar el contenido en humedad al 3,5% durante la fase de compresión , ya q ue en el proceso de producción se detecta una resistencia hidrostática debida al exceso de humedad, lo que hace que se red uzcan las áreas de contacto y las fuerzas de ad hesión entre las partículas, d ificultando la compresión de las mismas y es por este motivo por lo que se recomienda la necesidad de granular. Por otro lado, Roberts et al. (J. Pharm. Pharmacol., 2004, 56:3, 299-305) analizan la influencia del lubricante estearato mag nésico en la ad herencia de u na mezcla de ibuprofeno y lactosa a los punzones durante el proceso de compresión d irecta, pon iendo en evidencia q ue el em pleo de estearato magnésico por encima del 1 % aumenta el fenómeno de adherencia a los mismos.
Este problema aumenta además, en el caso de comprimidos a base de pequeñas partículas de ibuprofeno cuando se req uiere u na dosis por comprimido alta (400 mg) , frente a las dosis habitualmente empleadas en farmacopea (200 mg). La ventaja de fabricar comprimidos con dosis altas de ibuprofeno es facil itar la pauta de dosificación al ser necesario, por ejem plo, solo un comprimido diario, frente a los dos ó tres necesarios con las actuales dosis existentes en el mercado. Especialmente en pacientes con problemas de memoria, facilitar la pauta de prescripción es una ventaja adicional para su mejor tratamiento.
El problema de la síntesis de comprimidos "blancos" a base de ibuprofeno y codeína es tratado insuficientemente en la patente americana US4839176 donde se describe un método de granulación en húmedo para ibuprofeno y fosfato de codeína en comprimidos. Sin embargo, al haber un contacto de los principios activos con el agua se inicia y acelera el proceso degradativo de los principios activos. La patente europea EP0159852, utiliza un procedimiento alternativo para solucionar el problema, al mezclar los principios activos con un aglutinante y un diluyente pero evitando el contacto físico íntimo entre los principios activos durante el proceso de granulación por vía húmeda. La solución propuesta fue usar un proceso alternativo: mezclar uno de los ingredientes activos con un aglutinante y un agente de relleno; granular por vía húmeda la mezcla así producida en presencia de un disolvente; secar la mezcla granulada; tamizar la mezcla granulada; y homegeneizar la mezcla con uno o más de otros componentes farmacológicamente activos. No obstante, las desventajas asociadas con dicho proceso en varias etapas son evidentes por sí mismas, al aumentar la complejidad del proceso, el tiempo de fabricación, el número de etapas y de equipos necesarios, etc.
Otra solución alternativa al problema de la síntesis de comprimidos "blancos" se describe en la patentes europeas EP0220805 y EP0535841 , que proponen una tableta bifásica en el primer caso y multifásica en el segundo, en la que cada principio activo se formula por separado en su fase respectiva, añadiendo preferentemente celulosa microcristalina como lubricante que facilita la compresión directa en la patente EP0220805 y celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio en la patente EP0535841 , en cada una de dichas fases correspondientes a cada principio activo. La producción de estas formulaciones bifásicas o multifásicas, respectivamente, además de garantizar la estabilidad de los comprimidos producidos durante su almacenamiento, no perjudica su disponibilidad por parte del paciente que lo ingiere como parte de su tratamiento. Sin embargo, esta solución complica y encarece el proceso de fabricación de estos comprimidos al necesitar de etapas diferenciadas para formar cada fase de la tableta final.
La patente europea EP0274845 describe formulaciones de ibuprofeno y codeína que contienen ácido esteárico y niveles efectivos de los excipientes polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, carboximetil celulosa, croscarmelosa de sodio y especialmente glicolato sódico de almidón o mezcla de los mismos. Estas formulaciones se almacenaron a 50°C y se observaron regularmente para determinar la decoloración y el hinchamiento. Solo las composiciones que conten ían carboximetilcelulosa de calcio dieron resultados satisfactorios y el resto de soluciones mostraron propiedades al almacenamiento insatisfactorias (pérdida de color, degradación, hinchamiento) en un periodo de 12 semanas. Esta patente puso de manifiesto los problemas producidos por el ácido esteárico/estearato en las formulaciones a base de ibuprofeno y codeína como principios activos, que hasta entonces se creía necesario para conseguir una formulación satisfactoria. Por lo tanto, el único modo de evitar hasta esa fecha la presencia del ácido esterárico/estearato en las formulaciones, era emplear una formulación de varias fases. En cambio en la patente europea EP0777477 se describe una formulación monofásica que comprende ibuprofeno y codeína, que no incluye en su composición ácido esteárico/estearato y que además presenta los excipientes arriba mencionados. Como lubricante emplea un aceite vegetal hidrogenado, obteniendo resultados satisfactorios en cuanto a que los comprimidos permanecen "blancos" y estables en el tiempo y temperatura (3 meses a 40°C), pero a tiempos más largos y mayores temperaturas, los resultados dejan de ser satisfactorios .
Sin embargo, ninguna de la soluciones propuestas en el estado de la técnica, encaminadas a optimizar la estabilidad de los comprimidos de ibuprofeno y codeína durante su almacenamiento, soluciona un problema inherente al propio proceso de compresión, como es la tendencia de todas las formulaciones con lubricantes y otros excipientes como los propuestos en el estado de la técnica: aceite vegetal hidrogenado, sales insolubles de carboximetil celulosa o celulosa microcristalina, a presentar problemas de adhesión a los punzones, e incluso en las paredes de las matrices de la máquina de comprimir. Este problema disminuye el rendimiento del proceso de obtención de comprimidos al dañar los punzones de compresión y afectar a otras partes de la máquina de comprimir, de forma no deseada, así como provocar, en algunos casos, exfoliaciones en los comprimidos producidos (capping). Obviamente la resolución de los problemas de almacenamiento y capping anteriormente enunciados no puede ir en menoscabo de otros parámetros que hacen que la formulación sea aplicable de forma eficaz en terapia. Nos estamos refiriendo, por ejemplo, a que los excipientes que se utilicen para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento prolongado de los comprimidos, no deben retrasar, por ejemplo la disponibilidad de los principios activos, evitar posibles afecciones negativas de alguno de los excipientes seleccionado, etc.
La presente invención propone una nueva formulación monofásica a base de ibuprofeno y codeína, como principios activos, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma de comprimido y similares, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente al menos un diluyente, un disgregante, un fluidificante y un lubricante, facilitando éste último el proceso de compresión de dichas formulaciones al evitar que se peguen los componentes de la formulación a los punzones de las máquinas de compresión. Adicionalmente, la presencia del lubricante estearil fumarato sódico en las formulaciones hace que, por ejemplo frente a formulaciones con el lubricante estearato magnésico, dichas formulaciones presenten una mejor compactación, durante la compresión, una mejor y más rápida disolución de los principios activos desde la forma farmacéutica en el organismo y una mejor estabilidad durante el almacenamiento, de las formulaciones. Además, el método de producción de dicha formulación es tecnológicamente más sencillo que los descritos en el estado de la técnica, al conseguir reducir el número de etapas en su proceso de producción. Las formulaciones de la invención son más estables que las descritas en el estado de la técnica, al evitarse la presencia de sustancias incompatibles en la preparación de las mismas, consiguiendo mantener intactas a lo largo del tiempo las propiedades físicas y farmacológicas de la formulación descrita en la invención, no empleándose como se ha mencionado, ingredientes que se declaran novedosamente incompatibles. Estas formulaciones son además, eficaces y seguras gracias a la consecución de una potencia más integra, que otras formulaciones a base de ibuprofeno y codeína descritas en el estado de la técnica, sin la presencia de concentraciones tóxicas de los ingredientes utilizados en la síntesis de las mismas. Con el término de potencia más integra nos referimos a que un fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis administrada del mismo en comparación con el segundo para conseguir la misma acción terapéutica.
La presente invención resuelve, desde su origen, los problemas técnicos presentes en el estado de la técnica de las formulaciones que contienen ibuprofeno y codeína en forma de comprimidos o similares, al considerar la compatibilidad o incompatibilidad de los excipientes incluidos en dichas formulaciones, mediante estudios de estabilidad. La determinación de incompatibilidades entre los diferentes ingredientes de las formulaciones, proporciona la base racional para seleccionar excipientes que sean compatibles con cada principio activo y estabilicen así al futuro medicamento. Se debe asignar un nivel de riesgo relativo a cada excipiente dentro de su clase funcional y mediante el diseño de experimentos específicos, establecer formulaciones prototipo, por ejemplo, mezclas binarias de ingredientes a diversas relaciones con exposición a condiciones extremas. Así, la predicción racional de la estabilidad del futuro producto desde la estructura química es posible cualitativamente pero cuantitativamente es todavía difícil puesto que existen demasiados factores afectando a la estabilidad del producto farmacéutico durante su ciclo de vida. Desarrollar una formulación estable requiere de una profunda investigación en la fase de preformulación con estudios térmicos o frente a diferentes condiciones de luz, presencia/ausencia de agua y fenómenos de oxidación, como los que se han llevado a cabo en la presente invención para el desarrollo de las formulaciones a base de ibuprofeno y codeína en forma de comprimidos o similares descritas en la misma.
Por todo ello, la presente invención provee una formulación farmacéutica, a base de ibuprofeno y codeína como principios activos, mejorada, en cuanto a compresibilidad y compatibilidad de todos los ingredientes presentes en la misma, y de efecto más seguro, gracias a los estudios de compatibilidad realizados entre los principios activos y los excipientes utilizados en la síntesis de las mismas. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Descripción breve de la invención
En la presente Invención se describe una formulación farmacéutica monofásica a base de ibuprofeno y codeína (o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos), como principios activos, en forma de comprimidos o similares, en asociación con excipientes farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dichos excipientes al menos un diluyente, un disgregante, un fluidificante y un lubricante, siendo éste último estearil fumarato sódico, y el cual facilitando la compresión de todos los ingredientes y evita el efecto de pegado en los punzones de las máquinas de compresión. La formulación descrita en la presente invención es tecnológicamente más sencilla de preparar, al disminuir el número de procesos y etapas necesarias para su producción, más estable a la par que eficaz y segura, al no emplear ingredientes que declaramos novedosamente incompatibles, fácilmente comprimible y más favorablemente recubrible que las descritas en el estado de la técnica. En la presente invención también se describen los métodos para preparar dichas composiciones, así como sus usos en terapia.
La formulación farmacéutica acorde a la presente invención es útil en el tratamiento del dolor asociado a condiciones médicas crónicas tales como osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artropatías seronegativas, bursitis, capsulitis del hombro, tenosinovitis o cáncer.
Las formulaciones de tipo comprimido y similares, a base de ibuprofeno y codeína deben cumplir los siguientes parámetros:
Dureza adecuada del comprimido
Estabilidad durante el almacenamiento (que no amarillee y que no se disgregue, ni cemente)
- Grado de humedad adecuada para comprimir
- Velocidad de disolución de cada principio activo acorde con los requisitos de farmacopea en vigor
- Tiempo de disgregación del comprimido acorde con los requisitos de farmacopea en vigor
No interacción entre los principios activos y el resto de ingredientes de la formulación
Para evitar el problema de pegado y de ausencia de estabilidad, sin perder de vista los parámetros que las formulaciones en forma de comprimidos o similares, a base de ibuprofeno y codeína deben cumplir, la presente invención utiliza la técnica de Calorimetría Diferencial de Barrido o DSC, para evitar incluir en la composición de dichas formulaciones de la invención aquellos ingredientes que mediante dicha técnica se declaran incompatibles. Los análisis que se realizaron con DSC, en la presente invención, declaran la compatibilidad del ibuprofeno con el lubricante estearil fumarato sódico y la incompatibilidad del ibuprofeno con el lubricante estearato de magnesio. En cuanto a la codeína, la presente invención declara incompatible dicho principio activo con los disgregantes croscarmelosa y povidona, al oscurecerse con el tiempo las formulaciones que los contenían. La incorporación de estearil fumarato sódico a la formulación de ibuprofeno y codeína en comprimidos o similares, no provocó retraso en la disgregación de los comprimidos durante su almacenamiento prolongado, ni afectó negativamente al resto de parámetros de la formulación anteriormente enumerados.
Los análisis de compresibilidad y disgregación de las formulaciones de ibuprofeno y codeína de la invención, según el diluyente y el disgregante utilizado, puso de manifiesto que los diluyentes preferentemente utilizados son manitol y almidón pregelatinizado y el disgregante glicolato sódico de almidón.
Es un objeto de la presente invención, por consiguiente, proporcionar una preparación estable en forma de comprimidos o similares, de la combinación de ibuprofeno y codeína (preferiblemente fosfato de codeína hemidrato) que resista condiciones de almacenamiento de los comprimidos de modo que no se decoloren, no se agrieten, expandan y que mantengan un nivel de disgregación y de disolución in vitro de los principios activos de acuerdo con lo exigido en la Farmacopea Europea, durante el período de validez establecido para el producto. La formulación obtenida mediante el método de la invención no presenta problemas de degradación ni del ibuprofeno ni de la codeína, reteniendo por tanto su actividad terapéutica.
A efectos de la presente invención, se hacen constar los siguientes términos: Punto de eutexia: es la máxima temperatura a la que puede producirse la mayor cristalización del solvente y soluto. También se define como la temperatura más baja a la cual puede fundir u na mezcla de sól idos A y B, en la presente invención, ibuprofeno y codeína, con una composición fija.
Punto de fusión: es la temperatura a la cual el estado sólido y el estado líquido de una sustancia, coexisten en equilibrio térmico a la presión de 1 atmósfera.
Mezcla eutéctica: es la mezcla de un solvente y un soluto en la que, a presión constante, la adición de soluto ya no logra disminuir más el punto de fusión. Esto hace que la mezcla alcance el punto de congelación (en caso de líquidos, licuefacción) más baja posible y ambos se solidifiquen a esa temperatura {temperatura eutéctica). Efecto más seguro ó fármaco más seguro: en la presente Invención se define una formulación o fármaco de efecto más seguro como aquella o aquel que no produce efectos adversos que van asociados a los principios activos y/o excipientes que componen la formulación. Estos efectos secundarios pueden ser entre otros, nauseas, intolerancia gástrica, jaquecas, insomnio, etc.
Potencia de un fármaco: en la presente invención se define como la cantidad o dosis administrada de un fármaco o formulación y la acción que produce. Así una formulación o fármaco es tanto más potente que otro, cuanto menor sea la dosis administrada en comparación con el segundo para conseguir la misma acción.
Formulación monofásica: aquélla formulación que comprende la incorporación de los principios activos de los que se compone en un comprimido único
Formulación bifásica: aquella formulación que se compone de dos partes diferenciadas.
Eficacia de la formulación: hace referencia al efecto máximo que ese fármaco es capaz de alcanzar. Un fármaco será más eficaz que otro si consigue un mayor efecto máximo. La eficacia está relacionada también con el mecanismo de la liberación del o de los principios activos, ya sea de manera lenta, o en su lugar de mayor eficiencia en el tejido blanco, evitar daños al paciente por interacción química, solubilizar sustancias insolubles, mejorar sabores, mejorar aspecto, etc.
Tecnológicamente más sencilla: se refiere a aquellas formulaciones que requieren un menor número de etapas en el procedimiento de su síntesis, sin implicar mayor complejidad tecnológica.
Comprimido: es una forma farmacéutica sólida que contiene uno o varios principios activos con actividad terapéutica y excipientes, formulado en tamaño y forma para un adecuado uso. Tiene grandes cualidades de almacenamiento y seguridad de dosis para el uso del paciente. Se distinguen varios tipos de comprimidos o similares, tales como: comprimidos no recubiertos, comprimidos recubiertos, de capas múltiples, grageas, cápsulas, pildoras, tabletas, etc.
Concentración terapéutica eficaz: es la concentración mínima efectiva, por encima de la cuál un fármaco inicia su efecto terapéutico.
Ingredientes tóxicos: son aquellos ingredientes que componen una formulación o fármaco y que cuando se liberan en el organismo producen efectos secundarios adversos.
Funciones extragranulares: son las funciones que ejercen diferentes ingredientes que se incorporan a unos gránulos fabricados previamente.
Descripción de las Figuras.
Figura 1. Análisis de la estabilidad de diferentes formulaciones a base de ibuprofeno y codeína (en forma de fosfato) junto con diferentes lubricantes. La figura muestra el grado de pérdida del aspecto original de diferentes formulaciones a base ibuprofeno y codeína pero que se diferencian en los lubricantes que se han utilizado en su proceso de síntesis, según se detalla:
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El porcentaje de pérdida del aspecto original se ha estudiado a lo largo de 1 mes a una temperatura de 40°C y un 75% de humedad relativa. En la gráfica se muestra el grado de pérdida del aspecto original, en forma de porcentaje (eje Y) de las formulaciones estudiadas.
Figura 2. Termograma del ibuprofeno y del estearil fumarato sódico. La gráfica pone de manifiesto la no incompatibilidad térmica de la mezcla a partes iguales de ambos compuestos. Como se aprecia en la gráfica no desaparece ni el pico correspondiente al ibuprofeno (68.96°C), ni los picos correspondientes al estearil fumarato sódico ( 92,76 y 115.22°C), por lo tanto no presentan incompatibilidad física alguna para la mezcla de ambos. En el eje X se representa la temperatura expresada en °C y en el eje Y el flujo de calor expresado como la conductividad térmica (W)/g.
Figura 3. Termograma del ibuprofeno. La figura muestra el pico de temperatura característico del ibuprofeno aproximadamente a unos 74°C. En el eje X se representa la temperatura expresada en °C y en el eje Y el flujo de calor expresado como la conductividad térmica (W)/g.
Figura 4. Termograma del Estearato de magnesio. La figura muestra los picos de temperatura característicos del estearato de magnesio aproximadamente a unos 54°C, 111 °C y 185 °C. En el eje X se representa la temperatura expresada en °C y en el eje Y el flujo de calor expresado como la conductividad térmica (W)/g.
Figura 5. Termograma del ibuprofeno y el Estearato de magnesio. Como se puede apreciar en la gráfica existe incompatibilidad térmica en entre el ibuprofeno y el estearato de magnesio por desaparición física del pico característico del ibuprofeno a los 74°C. En el eje X se representa la temperatura expresada en °C y en el eje Y el flujo de calor expresado como la conductividad térmica (W)/g. Figura 6. Termograma del Estearil fumarato sódico. La figura muestra los picos de temperatura característicos del estearil fumarato sódico aproximadamente a unos 121°C y 197°C. En el eje X se representa la temperatura expresada en °C y en el eje Y el flujo de calor expresado como la conductividad térmica (W)/g.
Figura 7. Análisis visual de incompatibilidad en mezclas de codeína (como fosfato hemihidrato) con los disgregantes povidona (A) y croscarmelosa sódica (B) sometidas durante 6 meses a 40°C y con un 0% o un 75% de humedad relativa. En las fotografías se aprecia un oscurecimiento de las mezclas con povidona y con croscarmelosa sódica, lo que implica incompatibilidad con los citados dos excipientes.
Figura 8. Análisis de compresibilidad de formulaciones a base de ibuprofeno y codeína
(fosfato) según el tipo de diluyente utilizado en la preparación de las mismas. La gráfica muestra la compresibilidad de tres formulaciones a base de ibuprofeno y codeína con diferentes diluyentes añadidos en un 50% sobre el peso final de la formulación: manitol (♦), lactosa (■) y celulosa microcristalina PH101 (Δ). En el eje X se representa la fuerza de compresión expresada en KiloNewton(KN) y en el eje Y la fuerza de rotura expresada en newton (N).
Figura 9. Análisis de disgregación de formulaciones a base de ibuprofeno y codeína (fosfato) según el tipo de diluyente utilizado en la preparación de las mismas. La gráfica muestra la disgregación de tres formulaciones a base de ibuprofeno y codeína con diferentes diluyentes añadidos en un 50% sobre el peso final de la formulación: manitol (♦), lactosa (■) y celulosa microcristalina PH101 (Δ). En el eje X se representa la fuerza de rotura (N) y en el eje Y el tiempo de disgregación RFE (Real Farmacopea Española) expresado en segundos.
Figura 10. Análisis de compresibilidad de formulaciones a base de ibuprofeno y codeína (fosfato) según el tipo de disgregante utilizado en la preparación de las mismas. La gráfica muestra la compresibilidad de cuatro formulaciones a base de ibuprofeno y codeína con diferentes disgregantes añadidos en un 10% sobre el peso final de la formulación: almidón glicolato (1), crospovidona (2), almidón pregelatinizado (3) y almidón de maíz (4). En el eje Y se representa la fuerza de rotura expresada en newton (N).
Figura 11. Análisis de disgregación de formulaciones a base de ibuprofeno y codeína (fosfato) según el tipo de disgregante utilizado en la preparación de las mismas. La gráfica muestra la disgregación de cuatro formulaciones a base de ibuprofeno y codeína con diferentes disgregantes añadidos en un 10% sobre el peso final de la formulación: almidón glicolato (1), crospovidona (2), almidón pregelatinizado (3) y almidón de maíz (4). En el eje Y se representa el tiempo de disgregación expresado en segundos. Figura 12. Análisis de la estabilidad de diferentes formulaciones a base de ibuprofeno y codeína (en forma de fosfato) según su acabado o recubrimiento. Se ha analizado la estabilidad de las diferentes formulaciones durante un periodo de 6 meses a una temperatura de 40°C y con un 75% de humedad relativa. La formulación 1 no lleva recubrimiento, la formulación 2 lleva un recubrimiento de coloración azul (Sepifilm® LP 761 y Sepisperse® dry 1034 blue), la formulación 3 lleva un recubrimiento de color blanco (cualquier tipo de recubrimiento en ausencia de Sepisperse® dry) y la formulación 4 lleva un recubrimiento de color amarillo (Sepifilm® LP 761 y Sepisperse® dry 3024 yellow) . En el eje Y se representa el grado de cambio de color expresado como porcentaje.
Figura 13. Análisis de compactabilidad de diferentes fórmulas de ibuprofeno y codeína (fosfato) según el tipo de procedimiento de compresión al que son sometidas. La formulación 1 fue sometida al procedimiento de compresión directa. La formulación 2 fue sometida al procedimiento de granulación por vía seca y la composición 3 fue sometida al procedimiento de granulación por vía húmeda. En el eje Y se representa la fuerza de rotura expresada en newton (N).
Figura 14. Análisis de la potencia de diferentes formulaciones a base de ibuprofeno y codeína (fosfato) a lo largo del tiempo. En la gráfica se muestra el análisis de la potencia, expresada como el porcentaje de riqueza en ibuprofeno/codeína fosfato (Eje Y), de 3 formulaciones diferentes de ibuprofeno y codeína almacenadas durante 30 meses a 25°C y con un 60% de humedad relativa. El símbolo *se corresponde con la formulación sintetizada de acuerdo al ejemplo 4. El símbolo■ se corresponde con la formulación del ejemplo 4 pero sin lubricante (estearil fumarato sódico). El símbolo Δ se corresponde con la formulación del ejemplo 4 pero en el que se ha cambiado el lubricante de dicha formulación por estearato de magnesio. En el eje X se representa el tiempo expresado en meses. En el eje Y se representa en forma de porcentaje el grado de riqueza de la composición (ibuprofeno/codeína fosfato). Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas en forma de comprimidos o similares, que comprenden una combinación de ibuprofeno y codeína (o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables), en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente al menos, un diluyente, un disgregante, un fluidificante y un lubricante, caracterizada porque el lubricante es estearil fumarato sódico. La formulación de la invención es tecnológicamente más sencilla, al disminuir el número de etapas y procesos necesarios para su producción sin implicar mayor complejidad tecnológica y con una mejor eficacia, seguridad y estabilidad, al no incluir excipientes que se declaran incompatibles con los principios activos de la formulación (demostrado mediante las técnicas de DSC), que las formulaciones a base de ibuprofeno y codeína descritas en el estado de la técnica. La presente invención también describen los métodos para preparar dichas formulaciones y el uso de las mismas en terapia.
Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas de uso habitual en la técnica. Así para ibuprofeno son habituales las sales sódicas o las de lisina. En el caso de codeína, las sales incluyen al clorhidrato, sulfato y, más preferiblemente, fosfato. La combinación preferida emplea la forma ácida de ibuprofeno, y el fosfato de codeína Se debe tener en cuenta que el fosfato de codeína se encuentra bajo la forma de hemidrato.
Para la administración oral, el medicamento se ha de ingerir en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, grageas, tabletas y polvos granulados o sin granular.
El ibuprofeno y la codeína pueden estar presentes por ejemplo, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable anteriormente citada en cualquier cantidad terapéuticamente eficaz. Por ejemplo el ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar presente a una dosis unitaria de 250 a 700 mg (expresado en peso del ácido libre) de ibuprofeno, preferentemente 400 mg, y la codeína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede estar presenta a una dosis unitaria de de 20 a 40 mg (expresado en peso de la base libre anhidra) de codeína, preferentemente 30 mg en forma de codeína fosfato hemidrato.
Las formulaciones se administran de manera que no se supere la dosis máxima diaria recomendada en humanos para ninguno de los dos principios activos Todas las cantidades de ingredientes o pesos de los componentes dados en la presente invención, están sometidos a las tolerancias usuales farmacéuticamente aceptables. Dichas tolerancias se aceptan para que sean ± 5%. Por ejemplo, las cantidades preferidas de ibuprofeno o de codeína varían de 95-105% de las cifras especificadas. Así, el primer objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica en forma de comprimido o similar que comprende ibuprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y codeína o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente al menos un diluyente, un disgregante, un fluidificante y un lubricante caracterizada porque el lubricante es estearil fumarato sódico.
En una realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque el diluyente se añade preferentemente a una concentración de entre el 10-50% p/p sobre el peso total de la formulación y se selecciona preferentemente entre lactosa, celulosa monocristalina, sorbitol, manitol almidón pregelatinizado y diversos fosfatos de calcio, o mezcla de los mismos; siendo preferentemente utilizados el manitol y el almidón pregelatinizado. El manitol se utiliza preferentemente a una concentración del 20% p/p sobre el peso total de la formulación y el almidón pregelatinizado se utiliza preferentemente a una concentración del 10% sobre el peso total de la formulación.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque el disgregante se añade preferentemente a una concentración de entre el 2-20% p/p sobre el peso total de la formulación y se selecciona preferentemente entre crospovidona, polivinilpovidona insoluble y almidón glicolato sódico, o mezcla de los mismos, utilizándose preferentemente almidón glicolato sódico.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque el fluidificante se añade a una concentración preferentemente de entre el 0.1-1% p/p sobre el peso total de la formulación y se selecciona preferentemente entre talco y sílice coloidal anhidra o mezcla de los mismos.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque el estearil fumarato sódico se añade preferentemente a una concentración≥ 2% sobre el peso de la formulación.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque está exenta de povidona y croscarmelosa sódica.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque consiste en un núcleo que comprende ibuprofeno y codeína o una de sus sales en combinación con al menos un diluyente, un disgregante, un diluyente y estearil fumarato sódico como lubricante, recubierto por un recubrimiento pelicular.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque el recubrimiento pelicular esta formado preferentemente por al menos un polímero formador de la película, un agente plastificante y un agente opacificante o de color, o mezclas de los mismos. El recubrimiento pelicular supone un incremento en el peso de la formulación preferentemente entre el 1- 5% p/p sobre el peso total de la formulación, más preferentemente un incremento del 3% p/p.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque los polímeros formadores de película se seleccionan preferentemente entre éteres de celulosa modificada y derivados de ácidos acrílico y metacrílicos, utilizándose preferentemente éteres de celulosa modificada, tales como hipromelosa o hidroxipropilmetilcelulosa.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque el agente plastificante se encuentra preferentemente a una relación con el agente formador de película de 1/4 a 1/8, siendo preferentemente esa relación de 1/6 y se selecciona preferentemente entre macrogol 4000, macrogol 6000 o citrato de dietilo.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque el agente opacificante o de color se encuentra preferentemente a una relación con el agente formador de película de 1/1 a 1/4, siendo preferentemente dióxido de titanio y a una relación preferentemente de 1/3 y se selecciona entre o diferentes opacificantes comerciales.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque comprende una concentración preferentemente de 250 mg a 750 mg de ibuprofeno, más preferentemente 400 mg y una concentración preferentemente de 20 mg a 40 mg de codeína como fosfato de hemidrato, más preferentemente 30 mg, por unidad de dosificación.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque el se presenta en forma preferentemente de comprimidos o similares, siendo los comprimidos preferentemente comprimidos monofásicos y monofásicos recubiertos.
En otra realización preferida la formulación farmacéutica de la invención se caracteriza porque los excipientes farmacéuticamente aceptables son preferentemente manitol, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, sílice coloidal anhidra y estearil fumarato sódico.
Otro objeto de la presente invención se refiere al uso de la formulación farmacéutica descrita anteriormente en el tratamiento o profilaxis del dolor agudo y crónico o inflamación, preferentemente del dolor de cabeza, neuralgia, dismenorrea, dolor dental, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, bursitis, capsulitas del hombro, tendinitis y dolor asociado al cáncer.
Otro objeto de la presente invención se refiere al método de tratamiento o profilaxis del dolor agudo y crónico o inflamación que consiste en la administración oral a un paciente de una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 20.
Otro objeto de la presente invención se refiere al procedimiento de preparación de la formulación descrita anteriormente caracterizado porque puede seleccionarse entre compresión directa y granulación seca, utilizándose preferentemente el método de granulación seca.
En una realización preferida el procedimiento de compresión directa consiste en:
Fase de premezcla:
a) Pulverización y tamización de la codeína.
b) Tamización del ibuprofeno junto con los excipientes, a excepción del lubricante, a través de un tamiz de luz de malla apropiado.
Fase de mezcla:
a) Mezclar la codeína pulverizada y tamizada en el paso anterior junto con el resto de ingredientes, ibuprofeno y excipientes, a excepción del lubricante, en un mezclador apropiado.
b) Añadir el lubricante.
Fase de compresión: comprimir la mezcla obtenida en el paso anterior en una máquina rotatoria. Y además opcionalmente los núcleos de comprimidos de la etapa anterior pueden recubrirse mediante la aplicación en forma preferentemente de aerosol de una suspensión preferentemente acuosa.
En otra realización preferida el procedimiento de granulación en seco consiste en:
Fase de compactación: Mezclar el ibuprofeno con un disgregante y someterlos a una presión adecuada para su compactación obteniéndose briquetas.
Fase de regularización: Someter a las briquetas obtenidas en el paso anterior a un procedimiento de regularización en una máquina reguladora hasta obtener ibuprofeno granulado.
Fase de premezcla: Añadir la codeína y el resto de excipientes, a excepción del lubricante, al ibuprofeno granulado obtenido en la fase de regularización y proceder a su tamización.
Fase de mezcla: Añadir el lubricante a la mezcla obtenida en la fase de premezcla. Fase de compresión: Comprimir la mezcla obtenida en la fase de mezcla en una maquina de compresión.
Y además opcionalmente los núcleos de comprimidos de la etapa anterior pueden recubrirse mediante la aplicación en forma preferentemente de aerosol de una suspensión preferentemente acuosa.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, y ponen de manifiesto una composición cuantitativa y cualitativa preferida de la invención y los ensayos satisfactorios medidos acerca de los parámetros de estabilidad del comprimido y de perfil de disolución de los principios activos, ibuprofeno y codeína, contenidos en la formulación. Los ejemplos no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención y otros procedimientos serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Detección de incompatibilidades entre los ingredientes Para la detección de incompatibilidades entre los principios activos y los excipientes que formarán parte de la formulación descrita en la presente invención, se realizan diversas mezclas binarias de los fármacos con diferentes excipientes empleados comúnmente en el estado de la técnica, para observar visualmente el color o analizar mediante ensayos específicos la modificación de sus propiedades térmicas mediante la técnica DSC cuando se mezclan dichos ingredientes, y así conocer qué excipientes son incompatibles con los principios activos de la presente invención. Los excipientes y principios activos que presenten interacción química, serán aquellos en cuya mezcla se origina al menos un color diferente al original o bien se produzca un cambio en los puntos de fusión o de eutexia de las dos especies de partida, en ambos casos por aparición de una especie química nueva de propiedades distintas.
1.- Ibuprofeno
En la presente invención se ha puesto de manifiesto sorprendentemente que, cuando en la fase de compresión se añade como lubricante estearil fumarato sódico a la mezcla de ibuprofeno y codeína, se obtienen resultados muy satisfactorios en cuanto a que los comprimidos permanecen blancos y estables en el tiempo a la temperatura ensayada (1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa), en contraste con otras formulaciones a base de ibuprofeno y codeína, pero que contienen lubricantes de naturaleza grasa (estearato magnésico, ácido esteárico y mezcla de ambos), como se muestra en la Figura 1. Por lo tanto, y al contrario de lo que se sugiere en el estado de la técnica, es posible preparar una formulación monofásica sin usar ácido esteárico/estearato, que sea, directamente compresible y que supere los problemas de estabilidad y almacenamiento previamente asociados con la presencia de ácido esteárico/estearato en las formulaciones a base de ibuprofeno y codeína, así incluyendo como lubricante, estearil fumarato sódico, se solucionan los problemas de compresión y almacenamiento descritos anteriormente.
Para la detección térmica de posibles incompatibilidades entre los ingredientes de la formulación farmacéutica descrita en la presente invención se ha empleado la técnica llamada de Calorimetría Diferencial de Barrido o DSC. Así, por medio del empleo de un Calorímetro Diferencial de Barrido, DSC-7 (Perkin-Elmer, USA) a una velocidad de calentamiento de las muestras de 5°C/min, se mide la cantidad de energía o entalpia que se necesita para mantener la muestra a la misma temperatura que la de referencia y eso a cada una de las temperaturas de ensayo. Si no se producen cambios físicos o químicos en la muestra, no varía sensiblemente la temperatura ni se consume energía para mantener una isoterma. Sin embargo, cuando se producen cambios de fase, la energía isotérmica requerida se registra como una señal eléctrica generada por unos termopares. Se entiende que se produce cambio de fase (o aparición de incompatibilidad) si el valor de temperatura esperado varia por encima del entorno considerado de un 10 % con respecto a su original. Dicho error se arrastra del producido típicamente en las medidas analíticas (± 5%, habitual en términos de reproducibilidad), la incertidumbre de calibración del equipo (± 1%), la precisión de la micromezcla de ingredientes conseguida (± 3%), y las velocidades de calentamiento rápidas (± 1% para calefacción >1°C/min). La DSC es utilizada ampliamente en la industria como instrumento de control de calidad debido a su aplicabilidad en valorar la pureza de las muestras y para estudiar el curado de los polímeros. Mediante dicha técnica se ha observado que la mezcla de ibuprofeno con uno de los lubricantes más utilizados en el estado de la técnica como es el estearato magnésico (Figura 5), hace que el punto de fusión del ibuprofeno disminuya de 74°C (Figura 3) a 54,4°C, debido a la formación de una mezcla eutéctica incompatible. Dicho hecho se comprueba fácilmente a partir del termograma binario de ibuprofeno (Figura 3) en donde se aprecia un pico característico de ibuprofeno a 74,12°C (135,6 J/g) que se corresponde con su punto de fusión (75-78°C) y otro muy poco definido (125-270°C aproximadamente) de productos de su descomposición; y de estearato magnésico (Figura 4) con un pico a 69,6°C (45,4 J/g) atribuible a ácido esteárico, otro a 116,9°C (96,50 J/g) como estearato magnésico, y otro a 185,9°C (46,72 J/g) de palmitato de magnesio ya que bajo la denominación comercial de estearato magnésico se suele encontrar una mezcla compuesta principalmente por estearato y palmitato de magnesio. En la mezcla simple física a partes iguales de ibuprofeno y estearato magnésico (Figura 5), se aprecia un primer pico con un máximo a 54,4°C por formación de un eutéctico de ibuprofeno con ácido esteárico como una sustancia nueva con mayor facilidad de pegarse en procesos productivos a los punzones de las máquinas de comprimir. El resto de los picos, aunque adelantados, se corresponden con la fusión de estearato magnésico (97,6°C/18,4 J/g), palmitato magnésico (173,3°C/107,1 J/g) y productos de la descomposición térmica de ibuprofeno.
Sin embargo, se comprueba a partir del termograma de estearil fumarato sódico (Figura 6), definido en su termograma por la aparición de un pico a 121 ,99°C/253,5 J/g y otro de uno de sus subproductos a 197,35°C/18,9 J/g que en el estudio de una mezcla a partes iguales con ibuprofeno (Figura 2), no se presenta incompatibilidad física alguna para ibuprofeno dándose a entender que se evita en los procesos productivos que la mezcla se pegue a los punzones en la máquinas de comprimir. Esto resulta en que los picos correspondientes a la fusión de ibuprofeno (68,96°C / 67,26 J/g) y estearil fumarato sódico (92,76°C/42,0 J/g y 115,22°C/19,19 J/g) se encuentran tan solo ligeramente adelantados (pero admisible quimiométricamente) y que se mantiene la entalpia de fusión en ibuprofeno proporcional a la realizada con la materia prima por separado. La desaparición del último pico de estearil fumarato sódico (esperable a 197,8°C) no es de trascendencia que afecte en la anticipada fusión de ibuprofeno.
Durante las pruebas de adherencia a los punzones de las máquinas de compactar realizadas con las diferentes formulaciones sintetizadas de ibuprofeno y codeína (fosfato) de acuerdo a la presente invención se han obtenido los mejores resultados empleando únicamente como lubricante un 2% p/p de estearil fumarato sódico en la formulación. Los resultados evidencian el menor grado de adhesión a los punzones que presentaron las formulaciones que incluían como lubricante estearil fumarato sódico al 2% p/p de la formulación, mientras que las formulaciones que presentaban estearato de magnesio en un porcentaje del 2% p/p mostraron un grado de adhesión a los punzones de las máquinas de compactar de aproximadamente un 70%. 2. - Codeína e ibuprofeno
En lo que respecta a las Incompatibilidades de la codeína (como fosfato hemidrato de codeína), ha sido de valor el examen visual o análisis de fases de la misma en condiciones forzadas reconocidas internacionalmente 6 meses a 40°C y 75% de humedad relativa (con su control en ausencia de humedad relativa) (Figura 7). En presencia de agentes disgregantes como povidona (químicamente, polímero lineal de 1 -etinilpirrolidin-2-ona) y croscarmelosa sódica (químicamente, sal sódica de una celulosa parcialmente entrelazada en enlaces O-carboximetilo) (Figura 7), se aprecia un oscurecimiento en las mezclas de ibuprofeno y codeína, lo que implica una incompatibilidad de los citados dos excipientes con los principios activos ibuprofeno y codeína. Ambos excipientes son ampliamente utilizados en formulaciones de productos farmacéuticos en general y en formulaciones que tienen como principios activos, ibuprofeno y codeína, en particular, pero como se muestra en la presente invención, dichos disgregantes son incompatibles con las formulaciones a base de ibuprofeno y codeína, al producir un oscurecimiento de las mismas.
Por lo tanto, y de acuerdo con los datos previos presentados en la presente invención, se obtiene una formulación en forma de comprimidos o similares a base de ibuprofeno y codeína (o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos) como principios activos en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente al menos un lubricante, un disgregante y un diluyente caracterizado porque el lubricante es preferentemente estearil fumarato sólido y se añade a una concentración preferentemente≥ 2%, y el disgregante no puede ser ni povidona ni croscarmelosa sódica.
3. - Diluyentes de compresión: excipientes utilizados para favorecer la compresión de principios activos que por sí solos carecen de la capacidad de formar compactados tras la aplicación de una fuerza externa.
Los diluyentes son los responsables mayoritarios del fenómeno de la compresión. En la presente invención se utiliza un diluyente que es directamente compresible, es decir, que el mismo presenta buenas características de compresión, además de favorecer la compresión del resto de componentes presentes en la mezcla.
Se realizaron pruebas de compresibilidad en formulaciones ya terminadas de ibuprofeno y codeína junto con diferentes diluyentes al 50% (manitol, lactosa y celulosa microcristalina PH101 o mezclas de los mismos). Las pruebas de compresibilidad se realizaron en función de la presión de la máquina ejercida sobre el granel (expresado como KN) y la dureza de los comprimidos obtenidos (expresado en N). En la Figura 8 se observa que los mejores resultados obtenidos en cuanto a compresibilidad (o comprimidos más resistentes o duros) se obtuvieron en las formulaciones a que incluían como diluyente manltol frente a las formulaciones que presentaban lactosa o celulosa microcristalina (Figura 8). Estos resultados de compresibilidad de las formulaciones que incluyen manitol como diluyente no llegan a poner en compromiso la facilidad que tienen los comprimidos a desintegrarse rápidamente, siendo incluso estas formulaciones las que menor tiempo de disgregación utilizan para ejercer su acción o eficacia farmacológica esperada, presentando por lo tanto una mayor eficacia que el resto de formulaciones que comprenden otros diluyentes (Figura 9).
Así en la presente invención se utilizan diluyentes preferentemente a concentraciones de entre el 10-50% p/p sobre el total de la fórmula y que se seleccionan entre lactosa (químicamente, monohidrato de 0-b-D-galactopiranosil-(1-4)-a-D-glucopiranosa), almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina (celulosa parcialmente despolimerizada), sorbitol, manitol y diversos fosfatos de calcio (del tipo de Emcompres® de JRS Pharma, Alemania), o mezclas de los mismos. Se prefiere manitol de la marca Pearlitol® 200 SD de Roquette SA (Francia) de mejoradas propiedades para comprimidos a una dosis preferentemente del 20% p/p sobre el peso total de la fórmula y/o almidón pregelatinizado de marca comercial Starch 1500® de Colorcon Co (EEUU) preferentemente a una concentración del 10%.
4.- Disgregantes
Los disgregantes contribuyen a la disgregación rápida de los comprimidos o formulaciones en el fluido gastrointestinal. La formulación descrita en la presente invención comprende también un disgregante que se selecciona entre almidón de maíz, crospovidona o polivinilpovidona insoluble, almidón pregelatinizado y una sal de glicolato de almidón tal como glicolato sódico de almidón o mezcla de los mismos y que se incluyen en una proporción del 2-20% p/p sobre el peso total de la fórmula.
Al igual que en el caso del análisis de los diluyentes, se realizaron pruebas de compresibilidad y disgregación en formulaciones ya terminadas de ibuprofeno y codeína que contenían diferentes agentes disgregantes (Figura 10) a un porcentaje del 10% p/p tales como: almidón glicolato sódico (formulación 1), crospovidona (formulación 2), almidón pregelatinizado (formulación 3) y almidón de maíz (formulación 4). Los mejores resultados en cuanto a compresibilidad de fórmulas de ibuprofeno y codeína según el tipo de disgregante se obtuvieron en las formulaciones que comprendían almidón pregelatinizado (Figura 10). Del mismo modo, en los ensayos de disgregación con dichas formulaciones se puso de evidencia que los comprimidos obtenidos con la mezcla de ibuprofeno y codeína con almidón pregelatinizado presentaban tiempos muy cortos de disgregación (Figura 11). Así en la presente Invención se utilizan disgregantes preferentemente a concentraciones de 2-20% p/p sobre el total de la fórmula y que se seleccionan de crospovidona o polivinilpolidona insoluble, por sus enlaces intercruzados, de la marca Kollidon® CL (BASF, Alemania), almidón pregelatinizado y una sal de glicolato de almidón tal como glicolato sódico de almidón (Explotab® de JRS Pharma, Alemania) y mezclas de los mismos. Más ventajosamente se utiliza, almidón pregelatinizado (Starch 1500® de Colorcon Co, EEUU) preferentemente a una concentración del 10% p/p sobre el total de la fórmula para así conseguir un efecto terapéutico de instauración más rápida sin poner en compromiso la excelente compresibilidad (Figura 10). Dicha mejor disponibilidad de ambos principios activos se demuestra en diversas formulaciones de ibuprofeno y codeína (fosfato) con la más favorable disgregación (Figura 11).
5. - Agentes fluidificantes.
Se pueden añadir otros ingredientes a la formulación tal como los usados convencionalmente en la técnica, por ejemplo un potenciador de la fluidez o fluidificante. Como agentes característicos que mejoran el flujo de los polvos y facilitan la velocidad del proceso de compresión se emplea preferentemente talco o bien sílice coloidal anhidra también llamada dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200 de Degussa, Alemania), en concentraciones preferentemente del 0,1-10% p/p sobre el total de la formulación, preferiblemente en una concentración del 0.5% p/p sobre el total de la formulación.
6. - Agentes estabilizantes
Es de destacar la supresión, por innecesaria, en la formulación descrita en la presente invención, de agentes estabilizantes químicos tales como los antioxidantes a base de sulfitos o bisulfitos de sodio puesto que es conocido que pueden provocar reacciones sensibilizantes en personas susceptibles y otra gran panoplia de coadyuvantes como tensioactivos o humectantes y agentes enmascaradores del sabor.
Ejemplo 2. Revestimiento de los comprimidos de las formulaciones de ibuprofeno y codeína
Como se puede apreciar de lo anterior, aunque se pueden adoptar diversas formas de la formulación, se prefieren las formas de dosis sólida y la forma más preferida es la de un comprimido monofásico. Dichos comprimidos o similares están formados preferiblemente de un núcleo de comprimido según la invención y un revestimiento a su alrededor, aplicado preferentemente en forma de suspensión, con la finalidad de facilitar la deglución y poder evitar, si así se desea, la típica irritación gástrica que poseen los dos principios activos objeto de la invención. La película debe tener un espesor tal que la cantidad adicionada de la suspensión sobre los comprimidos, una vez volatilizado el solvente, suponga un incremento del peso preferentemente entre un 1-5% p/p sobre el peso unitario, típicamente un 4%. Dicho revestimiento, preferiblemente comprende una película a base de uno o varios polímeros formadores de dicha película que supone en peso sobre el total seco del peso del recubrimiento preferentemente del 40-80%, más preferentemente un 50%; un plastificante que se encuentra en una relación con el agente pelicular preferentemente de 1 :4 a 1 :8, más preferentemente de 1 :6; y, un agente opacificante o de color, así como cualesquiera de sus mezclas en una relación con el agente pelicular preferentemente de 1 :1 a 1 :4, más preferentemente 1 :3. Se prefiere que el color sea aplicado a los comprimidos durante el proceso de revestimiento, en lugar de incorporar un agente colorante directamente a los gránulos del núcleo antes de la compresión.
El polímero o polímeros, formadores de la película, son preferentemente seleccionados entre diversos éteres de celulosas modificadas, tal como hipromelosa o hidroxipropilmetilcelulosa (Shinetsu, Japón) y que evitan el contacto directo de la sal de codeína con las papilas gustativas que provocaría un rechazo en el paciente en la deglución. Se suele reforzar con la adición de un agente que evite que el polímero se resquebraje por las tensiones que se ejercen sobre la superficie del núcleo como es el denominado Macrogol 4000 ó Macrogol 6000 y un opacificante como dióxido de titanio o bien Opaspray® blanco M-1-7111 B de Colorcon Co. (EEUU). Otro polímero que se puede utilizar es el Sepifilm® de la empresa Safic-Alcan (Francia) a base de Hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa, ácido esteárico y dióxido de titanio en forma de suspensiones ya preparadas en agua entre el 10-15%, en particular los tipos LP 770, LP 761 o bien, si se quiere dar color, en una mezcla de Sepifilm® LP 761 con Sepisperse® dry 1036 blue en proporciones 0,7-1 :1-1 ,3 y otros tipos similares, como Sepisperse® dry 3024 yellow. Un recubrimiento que también se puede utilizar es a base de polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico que sean gastrorresistentes pues dada la excelente absorción en todo el tracto gastrointestinal del medicamento inventado, se puede utilizar uno de aquellos para evitar el contacto directo del preparado con el estómago anulándose solo aquí su inmediata disolución y así no producir episodios diversos de gastritis y úlceras frecuente para este tipo de paciente muy medicados. Dichos polímeros luego se disuelven plenamente en el intestino sin menoscabo de su absorción.
El recubrimiento preferido de la invención es el comercializado por la casa Rohm & Haas (Alemania) con el nombre de Eudragit® L reforzado con un agente plastificante como el citrato de dietilo y aplicándose en forma de una suspensión al 30% de todos los sólidos anteriores en agua purificada. Sorprendentemente se ha comprobado mediante experimentos adicionales de estabilidad en condiciones aceleradas de almacenamiento (temperatura de 40°C y humedad relativa del 75%) que, a partir de una formulación idéntica de núcleos sin recubrir y tras llegar a ser recubierta con los recubrimientos descritos en la presente invención (recubrimiento amarillo o más exitosamente de otro azul (ver ejemplo 4)) puede mejorarse su aspecto debidamente, enmascarándose la aparición de un empardecimiento desagradable para el paciente (Figura 12).
Si se desea, los comprimidos pueden ser después impresos utilizando una tinta normal de grado alimenticio. Alternativamente, también pueden ser grabados. Ejemplo 3. Métodos de preparación de las formulaciones de ibuprofeno y codeína de la presente invención.
Las formulaciones pueden ser preparadas mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos monofásicos pueden ser preparados mediante el método de compresión directa, en donde todos los ingredientes del núcleo del comprimido son tamizados conjuntamente, mezclados y después comprimidos. La elección de la fórmula de partida requiere un estudio previo de la compresión de los diluyentes habitualmente empleados, ya mencionados con anterioridad. Este método de compresión directa evita la necesidad de un pretratamiento de los ingredientes en polvo. En cambio la técnica de la granulación en húmedo, sí requiere un pretratamiento previo de los ingredientes en polvo y posteriormente un secado de los mismos o la técnica de la granulación seca.
En el caso de que los ingredientes en polvos de la formulación presenten una mala aptitud a los procesos de compresión a altas velocidades, se suele realizar un tratamiento adicional de reagrupamiento de dichos ingredientes, como es la mencionada técnica de la granulación. Surge así, la granulación húmeda en donde los principios activos, en la presente invención, ibuprofeno y codeína, junto con los ingredientes mayoritarios, principalmente los diluyentes, se mojan con una solución aglutinante. Se ha apreciado que si se emplea como vehículo de tal disolución el agua, de principio, ésta tiende a inestabilizar la fórmula, hecho que no se remediaría, tampoco, sustituyéndola por un solvente hidrofílico, como es el alcohol y sus derivados, puesto que seguiría necesitando el agente "ligante" que tiene comprobada capacidad de inestabilizar la codeína bajo cualquiera de sus sales.
La otra alternativa viene siendo la granulación llamada "seca". En este caso, la reagrupación previa de los ingredientes (en polvo) se consigue por compactacion, sin necesidad de solventes o ligantes, pudiéndose decir que en realidad se lleva a cabo una doble compresión. En la presente invención, dicha técnica une a su adecuada estabilización de los fármacos, una compresión fuera de toda duda tal y como se muestra en la Figura 13, al elaborarse los comprimidos objeto de nuestra invención por compactación previa del ibuprofeno con almidón pregelatinizado a la manera de una típica granulación por vía seca. La posterior adición de los restantes ingredientes de la fórmula tomando en cuenta las apreciaciones anteriores de nuestra invención da lugar a comprimidos con mejor compresibilidad que por otra vía de granulación o la simple compresión directa.
Preferiblemente la cantidad de humedad presente en los ingredientes y durante el procesado se mantiene en el mínimo, más preferiblemente, el contenido de humedad es menor que aproximadamente el 3,5% p/p sobre el total de la formulación, ya que como se ha mencionado anteriormente porcentajes superiores de humedad favorecen que el proceso de compresión no se produzca satisfactoriamente.
Una vez preparados los comprimidos de acuerdo con la invención, son acondicionados en un recipiente adecuado tal como un frasco de vidrio o de resina plástica del tipo del polietileno de alta densidad, o preferiblemente, el así llamado paquete de "blister" a base de una doble hoja de aluminio de 20-40 μίτι de espesor cada una sellada con calor o de una hoja de cloruro de vinilo de 200-300 μνη de espesor selladas con calor con una hoja de aluminio de 20-40 μνη de espesor. En particular para proporcionar el denominado "envase para el paciente" se vuelve a envasar de nuevo el envase en un cartón que contiene el prospecto de instrucciones para el paciente con información referida al uso y dosificación de la formulación.
Como se comprenderá por los expertos en la técnica, la presente invención proporciona también el uso de una formulación descrita en la invención en terapia, en particular en el tratamiento del dolor crónico que puede estar presente en patologías tales como: osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, autopatías seronegativas, bursitis, capsulitis del hombreo, tenosinovitis o dolor asociado a cáncer.
La presente invención proporciona por ello el uso de una formulación conforme a la misma en la preparación de u n medicamento para usar en un procedimiento para tratar dicho estado, comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica conforme a la invención.
Ejemplo 4. Formulación I del núcleo La fórmula seguida para la preparación de esta formulación es la descrita en la Tabla I, donde el ibuprofeno tiene un tamaño de partícula medio de 150 μίη. Tabla I
Núcleo del comprimido Fórmula unitaria (mg) %
ibuprofeno 400 59,7
Fosfato de codeína hemidrato 30 4,5
Manitol 118,7 17,7
Almidón pregelatln Izado 72 10,7
Sílice coloidal anhidra 2,4 0,4
Almidón glicolato sódico 33,5 5,0
Estearil fumarato Na 13,4 2,0
TOTAL 670 100
El procedimiento llevado a cabo para la preparación de los núcleos de los comprimidos con los ingredientes de la Tabla I y de acuerdo a la presente invención, se realizó mediante el procedimiento de compresión directa, tal y como se describe en el Esquema I.
MATERIAS PRIMAS: jiPARAMETROS CONTROL:!
Codeína fosfato hemidrato Malla 0,4 mm
Ibuprofeno PREMEZCLA Malla 1,2 mm
Manitol Volumen contenedor
Almidón pregelatinizado Tiempo mezclado
Almidón glicolato sódico Velocidad mezclado
Sílice coloidal anhidra
Malla de 1.2 mm
Estearil fumarato Na MEZCLA FINAL Volumen contenedor
Tiempo mezclado
Velocidad mezclado
Tipo máquina de comprimir
COMPRESION Presión de compresión
Velocidad de compresión
Esquema I. Procedimiento de preparación de la Formulación I descrita en el Ejemplo 4 En primer lugar, en la fase de premezcla, se realiza una tamización previa de las materias primas a través de un tamiz de 1 ,2 mm de luz de malla con excepción de la codeína fosfato hemihidrato que requiere de una pulverización en un molino Stokes Tornado (Inglaterra) y de una tamización previa a un tamaño menor. Seguidamente se lleva a cabo la mezcla de todas las materias primas en un mezclador del tipo de V excepto el lubricante, estearil fumarato sódico, que se incorpora al final durante un período de tiempo inferior para asegurar sus funciones extragranulares. Una vez obtenida la mezcla, ésta se comprime en una máquina Rotatoria Kilian RT (Alemania) con punzones oblongos biconvexos de 16,3 x 7,2 mm. Ejemplo 5. Formulación II del núcleo
En este ejemplo se describe un procedimiento de fabricación de unas briquetas o compactados en una máquina de comprimir excéntrica Bonals BMT (España), empleando para ello una matriz redonda y plana de 20 mm de diámetro. La fórmula seguida es la descrita en la Tabla II, donde el ibuprofeno procede de Albermarle Corporation (EEUU) con un tamaño de partícula medio de 115 (90-140 m).
Tabla II
Núcleo del comprimido Fórmula unitaria (mg) % Fórmula lote (g)
Ibuprofeno 400 59,7 47760,0
Fosfato de codeína hemidrato 30 4,5 3600,0
Manitol 122,7 18,3 14640,0
Almidón pregelatin izado 67 10,0 8000,0
Sílice coloidal anhidra 3,4 0,5 400,0
Almidón glicolato sódico 33,5 5,0 4000,0
Estearil fumarato sódico 13,4 2,0 1600,0
TOTAL 670 100 80000,0
Para la elaboración de los comprimidos ejemplificados aquí se utiliza el procedimiento de granulación por vía seca mediante compactacion de ibuprofeno en polvo y almidón pregelatinizado y posterior regularización de las briquetas obtenidas en una granuladora oscilante Frewitt (Suiza) de 2 mm de luz de malla. Una vez obtenido el ibuprofeno granulado se continúa el proceso según se muestra en el Esquema II, se añaden el resto de ingredientes y se lleva a cabo la mezcla de todas las materias primas en un mezclador del tipo de V excepto el lubricante, estearil fumarato sódico, que se incorpora al final durante un período de tiempo inferior para asegurar sus funciones extragranulares. Una vez obtenida la mezcla, ésta se comprime en una máquina rotatoria Kilian E-150, de 26 estaciones (Alemania) con punzones redondos biconvexos de 12 mm de diámetro.
Las fases y parámetros de control se muestran en el Esquema II para un lote de tamaño industrial de 80 kg.
iMAIT-R!AS PRIMAS SFASESí íRARftME RQSseaH RÜES
Ibuprofeno COM PACTACION
Almidón pregelatinizado Malla 1,2 mm
Presión de compactad
Figure imgf000027_0001
REGU LARIZ ACIÓN
Codeína fosfato hemidrato PREM EZCLA Malla de 0,4 mm
Almidón glicolato sódico Malla de 1,2 mm
Sílice coloidal anhidra Volumen contenedor
Manitol Velocidad mezclador
Tiempo mezclado
Estearil fumarato sódico Malla de 1.2 mm
Volumen contenedor
Tiempo mezclado
Velocidad mezclado
Figure imgf000027_0002
Tipo maquina de comprimir
COM PRESION Presión de compresión
Velocidad de compresión
Esquema II. Procedimiento de preparación de la Formulación descrita en el Ejemplo 5
Ejemplo 6. Formulación III núcleo/recubrimiento.
En el presente ejemplo se describe la elaboración de los núcleos a base de ibuprofeno y codeína, de los comprimidos según los mismos ingredientes y mismo proceso de producción que el descrito en el Ejemplo 5, Esquema II. Una vez sintetizado el núcleo de los comprimidos se procedió al revestimiento del mismo en un bombo de recubrimiento de acero inoxidable GS modelo 2155-HT, que consta de una pala de extracción de aire, una pistola de atomización con cuatro boquillas de 1 ,2 mm y cuatro cápsulas del n° 3 (IMAJtalia). La suspensión para el revestimiento se realiza a base de Sepifilm® LP 761 y Sepisperse® dry 1036 blue según la fórmula de la Tabla III y de acuerdo al procedimiento descrito en el Esquema III, dando lugar a un recubrimiento de color azul. Dicha suspensión se encuentra al 13% en agua purificada y es aplicada en forma de aerosol. Los comprimidos así recubiertos presentan un peso unitario de 696,8 mg al haberse incrementado su peso original un 4% (26,8 mg).
Tabla III
Recubrimiento comprimido % p/p suspensión Dosis (mg) comprimido
'Sepifiímr'LP 761 7 15,4
Sepisperse® dry 1036 blue 5 11 ,4
Agua purificada 88 0,00
Total 100,00 26,8
Si se desea se puede cambiar el color del recubrimiento del comprimido, modificando únicamente el ingrediente Sepisperse® dry 1024 blue, por Sepisperse® dry 3024 yellow, consiguiendo un recubrimiento de color amarillo, o bien otro que resulte blanco, siempre retirando de la fórmula pigmento de color Sepisperse® dry antes mencionado.
MATERIAS PRIMAS F SES PARÁMETROS CCNTRCL
Agua purificada
Seplfi lrn LP 761 DISOLUCI ON
Seplsperse dry blue SUSPENSION
Núcleos RECUBRIMIENTO Ta aire ertrada: 35 -60° C
PELICULAR Ta núd eos: 30° C
Caudal pul veri zad din: 20 -25 rnl/rn Fluj o are: 10 rn f
Velocidad bombo: S -9 rprn Preg ón pulverizaci ón: 2 bar Velocidad pul v. : 3 -5g/rnin/kg Di standa pi std a -núdeos: 25 crn Ángulo pi stol a -núcleos: 90°
SECADO Temperatura: 40° C
Vi g ro cada 5 rn ¡ñutos
Esquema III. Preparación de la solución de revestimiento y posterior procedimiento de aplicación de la misma a los núcleos de las formulaciones del Ejemplo 7.
En los comprimidos sintetizados mediante el procedimiento descrito en este ejemplo se analizó la potencia (riqueza de ibuprofeno/codeína fosfato) de diferentes fórmulas de ibuprofeno y codeína fosfato recubiertas y almacenadas a 25°C y con un porcentaje de humedad relativa del 60%. Como puede observarse en la Figura 14 se pone en evidencia la mayor potencia de las formulaciones sintetizadas mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 frente a las mismas composiciones que las descritas en este mismo ejemplo pero en las que se ha eliminado de la fórmula el estearil fumarato sódico o bien ha sido sustituido por estearato magnésico.
Ejemplo 7. Formulación IV núcleo/recubrimiento.
En el presente ejemplo se describe la elaboración de los núcleos a base de ibuprofeno y codeína, de los comprimidos según el mismo proceso que el descrito en el Ejemplo 5 así como idéntica resulta su fórmula cuantitativa (Tabla III). Después, los núcleos se revisten en el mismo equipo del Ejemplo 6. La suspensión se encuentra al 30% en agua purificada aplicada en aerosol a base de Eudragit® L 30 D-55 y otros ingredientes según la fórmula de la Tabla IV y el proceso del Esquema IV. Los comprimidos así recubiertos, de color blanco, presentan un peso unitario de > 670 mg al haberse incrementado su peso original un 2% (11 ,8 mg) con una cubierta gastro-resistente que evita la gastrolesividad del ibuprofeno.
Tabla IV
Recubrimiento comprimido % p/p suspensión Fórmula lote (kg) Dosis (mg) comprimido
Eudragit® L 30 D-55 16,7% 6,66 6,55
Talco 6,3% 2,51 2,47
Dióxido de titanio 4,0% 1 ,60 1 ,56
Trietil citrato 2,82 1 ,12 1 ,11
Antiespumante de silicona 0,28% 0,11 0,11 Agua purificada 70,0 28,00 0,00
Total 100,00 40,00 11 ,8
í AIf RIAS PRIMAS íf ASlSí ÍRARAMf TROS CONTROL í
Agua purificada (50%)
Trietil citrato
Talco
Dióxido de titanio
Antiespumante de silicona
Figure imgf000031_0001
Agua purificada (50%)
Eudragit® L 30 D-55
Figure imgf000031_0002
úcleos RECUBRIMIENTO N° pistolas: 1
PELICULAR Ta aire entrada: 35-60°C
Ta núcleos: 30°C
Caudal pulverización: 15-20ml/min Flujo aire: 10 m3/h
Velocidad bombo: 8-9 rpm Presión pulverización: 1 bar Velocidad pulv.: 3-5 g/min/kg Distancia pistola-núcleos: 25 cm Ángulo pistola-núcleos: 90°
Temperatura: 40°C
¼ giro cada 5 minutos
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Esquema IV. Preparación de la solución de revestimiento y posterior procedimiento de aplicación de la misma a los núcleos de las formulaciones del Ejemplo 7
BIBLIOGRAFÍA
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9. EP0274845 Stabie solid pharmaceutical composition containing ibuprofen and codeine.
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11. Shah et al. Drug Development and Industrial Pharmacy, 1986, 12, 1329-1346)

Claims

REIVINDICACIONES
1. Formulación farmacéutica en forma de comprimido o similar que comprende ibuprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y codeína o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente al menos un diluyente, un disgregante, un fluidificante y un lubricante caracterizada porque el lubricante es estearil fumarato sódico.
2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque el diluyente se añade preferentemente a una concentración de entre el 10-50% p/p sobre el peso total de la formulación y se selecciona preferentemente entre lactosa, celulosa microcristalina, sorbitol, manitol almidón pregelatinizado y diversos fosfatos de calcio, o mezcla de los mismos.
3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 2 caracterizada porque los diluyentes preferentemente utilizados son manitol y/o almidón pregelatinizado.
4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 3 caracterizada porque el manitol se utiliza preferentemente a una concentración del 20% p/p sobre el peso total de la formulación y el almidón pregelatinizado se utiliza preferentemente a una concentración del 10% sobre el peso total de la formulación.
5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque el disgregante se añade preferentemente a una concentración de entre el 2-20% p/p sobre el peso total de la formulación y se selecciona preferentemente entre crospovidona, polivinilpovidona insoluble y almidón glicolato sódico, o mezcla de los mismos.
6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 5 caracterizado porque el agente disgregante utilizado es preferentemente almidón glicolato sódico.
7. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque la formulación comprende, además un fluidificante a una concentración preferentemente de entre el 0.1-1% p/p sobre el peso total de la formulación, seleccionado preferentemente entre talco y sílice coloidal anhidra o mezcla de los mismos.
8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque el estearil fumarato sódico se añade preferentemente a una concentración≥ 2% sobre el peso de la formulación.
9. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque está exenta de povidona y croscarmelosa sódica.
10. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que consiste en un núcleo cubierto con un recubrimiento pelicular en el que dicho núcleo comprende ibuprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y codeína o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente al menos un diluyente, un disgregante, un fluidificante y un lubricante siendo éste último estearil fumarato sódico.
11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 10 caracterizada porque el recubrimiento pelicular esta formado preferentemente por al menos un polímero formador de la película, un agente plastificante y un agente opacificante o de color, o mezclas de los mismos.
12. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11 caracterizada porque el recubrimiento pelicular supone un incremento en el peso de la formulación preferentemente entre el 1- 5% p/p sobre el peso total de la formulación, más preferentemente un incremento del 3% p/p.
13. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11 caracterizado porque los polímeros formadores de película se seleccionan preferentemente entre éteres de celulosa modificada y derivados de ácidos acrílico y metacrílicos.
14. Formulación farmacéutica según la reivindicación 13 caracterizada porque los éteres de celulosa modificada son preferentemente hipromelosa o hidroxipropilmetilcelulosa.
15. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11 caracterizado porque el agente plastificante se encuentra preferentemente a una relación con el agente formador de película de 1/4 a 1/8, siendo preferentemente esa relación de 1/6 y se selecciona preferentemente entre macrogol 4000, macrogol 6000 o citrato de dietilo.
16. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11 caracterizado porque el agente opacificante o de color se encuentra preferentemente a una relación con el agente formador de película de 1/1 a 1/4, siendo preferentemente dióxido de titanio y a una relación preferentemente de 1/3 y se selecciona entre los diferentes opacificantes comerciales.
17. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende una concentración preferentemente de 250 mg a 750 mg de ibuprofeno, más preferentemente 400 mg y una concentración preferentemente de 20 mg a 40 mg de codeína como fosfato de hemidrato, más preferentemente 30 mg, por unidad de dosificación.
18. Formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por presentarse en forma preferentemente de comprimidos o similares.
19. Formulación farmacéutica según la reivindicación 18 caracterizada porque los comprimidos son preferentemente comprimidos monofásicos y monofásicos recubiertos.
20. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables son preferentemente manitol, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, sílice coloidal anhidra y estearil fumarato sódico.
21. Uso de la formulación farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 20 en el tratamiento o profilaxis del dolor agudo y crónico o inflamación, preferentemente del dolor de cabeza, neuralgia, dismenorrea, dolor dental, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, bursitis, capsulitas del hombro, tendinitis y dolor asociado al cáncer.
22. Método de tratamiento o profilaxis del dolor agudo y crónico o inflamación que consiste en la administración oral a un paciente de una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 20.
23. Procedimiento de preparación de la formulación de las reivindicaciones 1 a 20 caracterizado porque puede seleccionarse entre compresión directa y granulación en seco, utilizándose preferentemente el método de granulación seca.
24. Procedimiento según la reivindicación 23 caracterizado porque el procedimiento de compresión directa consiste en una fase de premezcla, que comprende:
a) Pulverización y tamización de la codeína.
b) Tamización del ibuprofeno junto con los excipientes, a excepción del lubricante, a través de un tamiz de luz de malla apropiado
y una fase de mezcla, que comprende:
c) Mezclar la codeína pulverizada y tamizada en el paso anterior junto con el resto de ingredientes, ibuprofeno y excipientes, a excepción del lubricante, en un mezclador apropiado.
d) Añadir el lubricante, para posteriormente comprimir la mezcla obtenida en el paso anterior
y además, opcionalmente los núcleos de los comprimidos de la etapa anterior pueden recubrirse con una película.
25. - Procedimiento según la reivindicación 23 caracterizado porque el procedimiento de granulación en seco consiste en:
a) una fase de compactación que comprende mezclar el ibuprofeno con un disgregante y someterlos a una presión adecuada para su compactación obteniéndose briquetas, y además, b) una fase de regularización que comprende el someter a las briquetas obtenidas en el paso anterior a un procedimiento de regularización en una máquina reguladora hasta obtener ibuprofeno granulado,
c) una fase de premezcla que comprende añadir la codeína y el resto de excipientes, a excepción del lubricante, al ibuprofeno granulado obtenido en la fase de regularización y proceder a su tamización,
d) una fase de mezcla que comprende la adición del lubricante a la mezcla obtenida en la fase de premezcla y
e) una fase de compresión que comprende la compresión de la mezcla obtenida en la fase de mezcla en una maquina de compresión
y además, opcionalmente los núcleos de comprimidos de la etapa anterior pueden recubrirse mediante la aplicación en forma preferentemente de aerosol de una suspensión preferentemente en agua purificada.
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