WO2011113584A1 - Biodetektor - Google Patents

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WO2011113584A1
WO2011113584A1 PCT/EP2011/001293 EP2011001293W WO2011113584A1 WO 2011113584 A1 WO2011113584 A1 WO 2011113584A1 EP 2011001293 W EP2011001293 W EP 2011001293W WO 2011113584 A1 WO2011113584 A1 WO 2011113584A1
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biodetector
section
molecules
interior
detection
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PCT/EP2011/001293
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Ekkehardt Weber
Robert Niestroj
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Gilupi Gmbh
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Publication date
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Priority to ES11708742.9T priority patent/ES2540110T3/es
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    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40—Concentrating samples
    • G01N1/405—Concentrating samples by adsorption or absorption

Definitions

  • the invention relates to a biodetector with a functionalized surface for the isolation of molecules or cells from the human body.
  • Such a biodetector is known, for example, from WO 2006/131400 A1.
  • This biodetector is introduced into the human body for the purpose of isolating and enriching target molecules and target cells and, after a short period of residence, is removed from the human body.
  • the functionalized surface or material enriched thereon is easily rubbed off. It must also be ensured that the functionalized surface of the biodetector is biocompatible and, if possible, does not trigger any defense reactions.
  • the invention has for its object to improve a biodeter of the type mentioned in such a way that the functionalized surface of the biodetector or enriched thereon molecules or cells are exposed to lower abrasion, and the biocompatibility of the biodetector is improved.
  • the invention provides the biodetector with a functionalized surface for isolating molecules or cells from the human body according to claim 1, which is designed to remove a liquid from the human body and in to receive an interior of the biodetector, wherein the functionalized surface faces the interior of the biodetector.
  • a specific amount of body fluid can be taken and taken up in the biodetector and, if necessary, analyzed.
  • the functionalized surface as well as the target molecules or target cells enriched therewith are protected against abrasion in the interior of the biodetector.
  • a body fluid coming into contact with the functionalized surface is intended not to be returned to the body and is no longer part of an amount of fluid circulating in the body.
  • the use of human components on the functionalized surface is no longer required and all biocompatibility tests can be omitted.
  • antibodies preferably monoclonal antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, fragments of antibodies or amino acid structures or amino acid sequences, nucleic acid structures or nucleic acid sequences, carbohydrate structures or synthetic structures are used as detection molecules ,
  • the detection molecules are of non-human origin, preferably of animal origin, preferably of murine origin. Such detection molecules enable a larger spectrum for enrichment of target molecules and target cells than human detection molecules alone.
  • the detection molecules preferably by means of protein G, are attached to the functionalized surface in an oriented manner.
  • Protein G has high affinity for certain immunoglobulins.
  • the detection molecules are covalently attached to the functionalized surface.
  • the biodetector has a liquid removal section which fulfills at least one of the following requirements:
  • the liquid removal portion comprises an opening through which the liquid enters the interior of the biodetector.
  • the liquid removal section can itself absorb a certain amount of liquid.
  • the opening is formed at one end of the liquid removal portion.
  • the liquid removal portion is at least partially formed of a biocompatible material. As a result, a defense reaction of the human body can be largely prevented.
  • the liquid removal portion is at least partially made of plastic, metal or glass, preferably stainless steel, titanium or glass fiber, preferably a biocompatible plastic or a combination of these substances formed. Such materials are easily moldable.
  • the liquid removal portion is formed as a cannula. Needles are standardized in different sizes. By using standardized components, the production costs of the biodetector are reduced.
  • the liquid removal portion comprises an outer diameter of 0.25 to 3.5 mm, preferably 0.5 to 3.0 mm, more preferably 0.75 to 2.5 mm, preferably 1, 0 mm to 2.0 mm.
  • Such cannula sizes are particularly common.
  • the opening comprises a diameter of 0.2 to 3.0 mm, preferably 0.25 to 2.5 mm, more preferably 0.5 to 2.0 mm, preferably 0.75 mm to 1, 5 mm. Through an opening of this size, the amount of liquid absorbed can be controlled well.
  • the functionalized surface is located on an inner wall of the liquid removal portion.
  • the interior of the liquid removal section can already be used to enrich the target molecules or target cells.
  • an amount of liquid to be taken out to isolate molecules or cells from the human body can be reduced.
  • the liquid removal section consists, at least in sections, of a material which contains functional groups for the covalent attachment of the detection molecules and / or which contains groups cleavable chemically or enzymatically in order to simplify the quantitative recovery of bound target molecules or target cells, and / or which one Matrix, which prevents the binding of non-specific cells or interactions with body fluids.
  • the detection molecules can be attached directly or the enrichment and detachment of the target molecules or target cells from the functionalized surface can be simplified.
  • the biodetector has a line section which fulfills at least one of the following requirements:
  • An interior of the conduit section communicates with the opening and / or with the interior of the liquid removal portion.
  • the interior of the line section can absorb a quantity of liquid.
  • the line section is connected to the liquid removal portion, preferably releasably connected. Due to the modular design, the components of the biodetector can be easily replaced. In particular, the liquid extraction section or line section can be easily replaced, which is advantageous for hygienic reasons. Preferably, the parts to be joined comprise standardized connectors for medical applications.
  • the line section is designed as a flexible hose. As a result, the line section can be easily bent, which is comfortable for certain applications.
  • the line section has a larger inner diameter and / or outer diameter than the liquid removal portion.
  • the conduit section comprises an internal diameter of 0.25 to 3.5 mm, preferably 0.5 to 3.0 mm, more preferably 0.75 to 2.5 mm, preferably 1.0 to 2.0 mm. With this inner diameter, the ratio of the amount of liquid coming into contact with the functionalized surface to the amount of liquid received in the interior is particularly advantageous.
  • the line section includes at least one branch. By branching, the ratio of the amount of liquid coming into contact with the functionalized surface to the amount of liquid received in the interior can be further increased.
  • the line section comprises at least one open branch line and / or at least one short-circuited branch line and / or at least one branched branch line.
  • the open branch line has a dead end and is flowed through hardly or only at low speed.
  • the short-circuited branch line is connected at both ends to another line and is flowed through at a higher speed than the open branch line.
  • an open or shorted branch line may be useful.
  • a branch line again have one or more branches, so that an arbitrarily complex line system can be generated.
  • the line section comprises at least three branch lines extending in different planes.
  • the branch lines can be arranged particularly compact.
  • the line section comprises at least one cross-sectional change, preferably at least one cross-sectional widening and / or at least one cross-sectional reduction.
  • the flow conditions in particular the flow rate of the fluid received in the line section change. Especially there it can make sense to provide a functionalized surface.
  • the functionalized surface is located on an inner wall of the pipe section.
  • the interior of the line section can be used to enrich the target molecules or target cells.
  • the line section is designed as plastic, preferably a polymer, preferably polystyrene.
  • a polymer preferably polystyrene.
  • Such materials have advantageous properties for binding of detection molecules.
  • polystyrene antibodies can be adsorbed as detection molecules.
  • polymers for optimal linker chemistry There is a wide choice of polymers for optimal linker chemistry.
  • the line section consists at least in sections of a material containing functional groups for covalent attachment of the detection molecules, and / or containing chemically or enzymatically cleavable groups to facilitate the quantitative recovery of bound target molecules or target cells, and / or which forms a matrix which the connection unspecific cells or interactions with body fluids.
  • the detection molecules can be attached directly or the enrichment and detachment of the target molecules or target cells can be simplified.
  • the biodetector has a storage device which fulfills at least one of the following requirements:
  • the storage device comprises a variable volume. As a result, the amount of liquid absorbed in the biodetector can be finely adjusted.
  • the interior of the storage device communicates with the opening and / or with the interior of the liquid removal portion and / or the interior of the line section.
  • the storage device is connected to the line section, preferably releasably connected.
  • the modular design of the biodetector according to this embodiment facilitates the replacement of individual components for different applications.
  • the storage device is designed as a syringe.
  • the use of standardized components according to this embodiment reduces the production costs of the biodetector.
  • the functionalized surface is located on an inner wall of the storage device.
  • the interior of the storage device can be used to enrich the target molecules or target cells.
  • the storage device consists, at least in sections, of a material which contains functional groups for the covalent attachment of the detection molecules and / or which contains groups which can be cleaved chemically or enzymatically, in order to simplify the quantitative recovery of bound target molecules or target cells, and / or which forms a matrix which prevents binding of non-specific cells or interactions with body fluids. This allows the detection molecules directly on the functionalized surface of the Storage device can be connected or the enrichment and detachment of the target molecules or target cells can be simplified.
  • the biodetector on an Oetektionsvorraum which meets at least one of the following requirements:
  • the detection device is designed as a functionalized chip.
  • a more accurate analysis in particular a computer-aided recognition and / or determination of the enriched target molecules or target cells can already take place within the biosensor, for example with regard to the amount of the enriched target molecules or target cells per amount of the ingested liquid or the like.
  • the detection device has an interface for data transmission.
  • the detection device is the optical, preferably microscopically based recognition and / or determination of the target molecules or target cells.
  • the detection device preferably at least a part of the detection device which is provided with a functionalized surface is transparent or translucent.
  • This part of the detection device can preferably be input into an optical recognition device, for example a microscope, in such a way that the target molecules or target cells, which are optionally arranged in the detection device on the functionalized surface, can be recognized by the optical recognition device.
  • the detection device is used for the computer-assisted determination and / or determination of the target molecules or target cells.
  • the outlay for determining and / or determining the target molecules or target cells (for example the number of target molecules or target cells per amount of liquid) can be considerably reduced.
  • the detection device is integrated in the liquid removal section and / or in the line section and / or in the storage device.
  • the detection device is integrated in the line section.
  • the detection device can be easily coupled with standardized components such as cannula and syringe.
  • the interior of the detection device communicates with the opening and / or with the interior of the liquid removal section and / or with the interior raum of the line section and / or with the interior of the storage device. As a result, the detection device can be filled directly and without refilling with the fluid removed from the body.
  • the detection device is connected to the liquid removal portion and / or with the line section and / or with the storage device, preferably releasably connected.
  • the modular design of the biodetector according to this embodiment facilitates the replacement of individual components for different applications.
  • the detection device for detecting and / or determining the target molecules or target cells can be easily detached from the other components of the biodetector.
  • the functionalized surface is located on an inner wall of the detection device.
  • the target molecules or target cells can be enriched and analyzed in the detection device at the same time. Separation of the target molecules or cells from the detection molecules for the purpose of analysis is thus not required.
  • the detection device consists, at least in sections, of a material which contains functional groups for the covalent attachment of the detection molecules, and / or which contains groups which can be cleaved chemically or enzymatically, in order to simplify the quantitative recovery of bound target molecules or target cells, and / or which forms a matrix which prevents binding of non-specific cells or interactions with body fluids.
  • the detection molecules can be attached directly to the functionalized surface of the detection device or the enrichment and detachment of the target molecules or target cells can be simplified.
  • the biodetector has a secondary layer which fulfills at least one of the following requirements:
  • the secondary layer is formed as a polymer layer, preferably as a hydrogel layer.
  • the polymer layer facilitates the binding of the detection molecules.
  • a hydrogel layer By means of a hydrogel layer, a surface functionalized for the enrichment of the target molecules or target cells can be considerably enlarged.
  • the secondary layer contains functional groups for the covalent attachment of the detection molecules.
  • the secondary layer contains chemically or enzymatically cleavable groups to facilitate the quantitative recovery of bound target molecules or cells.
  • the secondary layer forms a matrix which prevents the binding of non-specific cells or interactions with body fluids.
  • the functionalized surface itself and / or the substrate on which the functionalized surface is to be provided may have a structuring.
  • the structuring may comprise protrusions and / or depressions, which may be, for example, cylindrical, spherical segment-shaped, conical or frustoconical, pyramidal or pyramidal-truncated.
  • at least one of the inner walls of the liquid extraction section and / or the line section and / or the storage device and / or the detection device has such a structuring.
  • Fig. 1 shows a schematic view of a first embodiment of the invention, wherein the biodetector is designed as a syringe with cannula.
  • Fig. 2 shows a schematic view of a second embodiment of the invention, wherein the biodetector is designed as a syringe with cannula and intermediate hose.
  • Fig. 1 shows a schematic view of a third embodiment of the invention, wherein the biodetector is designed as a syringe with cannula and intermediate tube with functionalized chip.
  • the biodetector 1 serves for the enrichment and isolation of molecules or cells from the human body.
  • the biodeterctor 1 is designed such that a liquid, in particular blood, can be taken out of the human body and taken up in an interior space 20, 30, 40, 50 of the biodetector 1.
  • a functionalized surface 21, 31, 41 which is occupied at least in sections with detection molecules, faces the interior 20, 30, 40, 50 of the biodetector 1.
  • the liquid accommodated in the interior 20, 30, 40, 50 of the biodetector 1 can come into direct contact with the detection molecules in order to be isolated or enriched there.
  • different functionalized areas 21, 31, 41, 51 are provided in different sections 2, 3, 4, 5 of the biodetector 1.
  • the preferred detection molecules or receptors or ligands on the functionalized surface are, for example, monoclonal antibodies of murine origin, chimeric antibodies, humanized antibodies, fragments of antibodies or amino acid structures or amino acid sequences, nucleic acid structures or nucleic acid sequences, Carbohydrate structures or synthetic structures with specific affinity for cell surfaces or molecules.
  • the detection molecules may be of non-human origin, in particular of animal origin.
  • the functionalized surface can also be filled with different types of detection molecules.
  • the detection molecules can be attached directly or indirectly (via one or more intermediate layers) to the functionalized surface 21, 31, 41, 51 (for simplicity, no distinction is made between a "functionalized surface” already having the detection molecules "and a" surface to be functionalized ", which is functionalized by binding the detection molecules).
  • the functionalized surface 21, 31, 41, 51 is optionally located in the region of the liquid removal section 2 and / or the line section 3 and / or the storage device 4 and / or the detection device 5.
  • a covalent secondary layer consisting of a functional, preferably biocompatible polymer, for example hydrogel, can be applied to the substrate by wet-chemical methods.
  • This functional polymer may have organic functional groups capable of covalently bonding ligands or receptors.
  • the nature of the functional groups of the secondary layer depends on the molecular properties of the specific ligands and receptors.
  • chemically or enzymatically cleavable groups can be included in this polymer to facilitate quantitative recovery of bound target molecules or cells. If necessary, the secondary layer can form a matrix which prevents binding of non-specific cells or interactions with body fluids.
  • the substrate (at least the part on which the functionalized surface is to be provided) should comprise at least one of the above-mentioned features of the secondary layer.
  • the functionalized surface itself and / or the substrate on which the functionalized surface is to be provided may have a structuring.
  • monoclonal antibodies of murine origin are covalently and covalently bound to the inner wall of the fluid extraction section 2 and / or the conduit section 3 and / or the storage device 4 and / or the detection device 5 as detection molecules.
  • the biodetector 1 comprises a liquid removal section 2, which is detachably connected to a storage device 4.
  • the functionalized surface is located on an inner wall 21 of the liquid removal section 2 and / or on the inner wall 41 of the storage device 4.
  • the liquid removal section 2 is designed as a cannula or hollow needle made of a biocompatible material, in particular stainless steel, titanium, glass fiber, a biocompatible plastic or a combination of these substances.
  • the appearance or shape of the liquid extraction section 2 can be variable and depends on the application.
  • the liquid removal section 2 is intended to cut through or puncture the skin and the tissue of a human body. Via an opening 10 at the front end, a liquid can pass from the human body into the interior 20, 40 of the biodetector 1.
  • the storage device 4 is designed as a syringe and is detachably connected to the liquid removal section 2 such that the interior 40 of the storage device 4 communicates with the opening 10 and with the interior 20 of the liquid removal section 2.
  • the inner space 40 of the storage device 4 has a variable volume. By enlarging the interior space 40 of the storage device 4, a negative pressure is generated via the communicating internal spaces 20, 40, so that a liquid from the human body passes through an opening 10 into the interior 20, 40 of the biodetector 1. By reducing the size of the inner space 40 of the storage device 4, the liquid can be ejected again from the inner space 20, 40 of the biodetector 1.
  • the second embodiment which is shown schematically in Fig. 2, largely corresponds to the first embodiment. Notwithstanding the first embodiment, a line section 3 is arranged between the liquid removal section 2 and the storage device 4. The functionalized surface is located on the inner wall 21 of the liquid removal section 2 and / or on the inner wall 31 of the conduit section 3 and / or on the inner wall 41 of the storage device 4.
  • the line section 3 is designed as a flexible polymer tube, in particular as a polystyrene tube, and detachably connected to the liquid removal section 2 and the storage device 4, so that an interior 30 of the line section 3 with the opening 10 and with the interior spaces 20, 40 of the liquid removal section 2 and the storage device 4 communicates. Notwithstanding the illustration in FIG. 2, the line section 3 may have a cross-sectional change and / or at least one branch with open, short-circuited and / or branched branch lines.
  • the third embodiment which is shown schematically in Fig. 3, largely corresponds to the second embodiment.
  • a detection device 5 is integrated into the conduit section 3 such that an interior 50 of the detection device 5 communicates with the opening 10 and with the interior spaces 20, 30, 40 of the fluid removal section 2, the conduit section 3 and the storage device 4.
  • the functionalized surface is located on the inner wall 21 of the liquid removal section 2 and / or on the inner wall 31 of the conduit section 3 and / or on the inner wall 41 of the storage device 4 and / or on the inner wall 51 of the detection device 5.
  • the detection device 5 is designed as a functionalized chip designed for optical or computer-assisted detection and determination of the target molecules and target cells.
  • the liquid removal portion 2 is intended to be inserted through the skin into a human body such that the opening 10 is inside the body and the other end of the liquid removal portion 2 is outside the body.
  • the opening 10 is within a bloodstream V.
  • a liquid is removed from the human body and conveyed via the opening 10 into the interior 20, 30, 40, 50 of the biodetector 1, so that the liquid with the functionalized surface 21, 31, 41, 51 comes into contact and the target molecules contained in the liquid and target cells on the functionalized surface 21, 31, 41, 51 can be enriched.
  • the inner space 40 of the storage device 4 is partially filled in each case with the liquid removed from the human body.
  • the biodetector 1 according to the invention is suitable for the recovery of rare cells from body fluids, in particular from the bloodstream.
  • These include the following application examples:
  • embryonic cells from the maternal bloodstream with, for example, specific antibody fragments (F (ab) fragments) and murine monoclonal Antibodies (IgG), which can recognize typical cell surface proteins of embryonic cells, such as HLA-G.
  • F (ab) fragments specific antibody fragments
  • IgG murine monoclonal Antibodies
  • the biodetector 1 according to the invention is also suitable for obtaining rare molecules from the bloodstream, in particular tumor markers or biomarkers.
  • the biodetector 1 according to the invention is also suitable for the elimination of drugs from the bloodstream. These include the following application examples:
  • a certain amount of body fluid in particular blood
  • the blood that comes into contact with the functionalized surface is not returned to the body of the subject and is no longer part of the bloodstream.
  • detection molecules of animal origin in particular monoclonal antibodies of murine origin, which are bound by means of protein G, can be used.
  • the blood can be slowly withdrawn through the cannula 2, so that no more problems with the negative effects of the shear forces, which can prevent cell binding in the flowing blood, are to be expected.
  • the blood can be pressed several times through the cannula 2 after removal, so that the amount of blood withdrawn is thus used twice for the binding of the target molecules and target cells.
  • the functionalized surface can be made arbitrarily large.
  • Corresponding measures for enlarging the functionalized area can be taken so that, with a comparatively small volume of liquid, more cells from the body fluid come into contact with the functionalized area.
  • branch lines fine ramifications (see human lung) and / or cross-sectional changes can be provided.
  • the functionalized surface and the enriched target molecules and target cells are well protected, whereby abrasion can be prevented by introducing the biodetector 1 into the body and then removing it.
  • the detected or isolated cells and molecules can be rinsed and lysed relatively easily.
  • the body fluid does not have to be sent to appropriate laboratories to isolate cells and molecules.
  • Experience and equipment for handling magnetic beads is not required.
  • the devices or utensils used can be easily handled and are not stationary and can be used everywhere.

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Biodetektor mit einer funktionalisierten Fläche zur Isolierung von Molekülen oder Zellen aus dem menschlichen Körper. Um einen Biodetektor der eingangs genannten Art derart zu verbessern, dass die funktionalisierte Fläche des Biodetektors bzw. darauf angereicherte Moleküle oder Zellen einem geringeren Abrieb ausgesetzt sind, und die Biokompatibilität des Biodetektors verbessert wird, ist der Biodetektor derart ausgebildet, um eine Flüssigkeit aus dem menschlichen Körper zu entnehmen und in einem Innenraum des Biodetektors aufzunehmen, wobei die funktionalisierte Fläche dem Innenraum des Biodetektors zugewandt ist.

Description

Biodetektor
Die Erfindung betrifft einen Biodetektor mit einer funktionalisierten Fläche zur Isolierung von Molekülen oder Zellen aus dem menschlichen Körper.
Ein derartiger Biodetektor ist beispielsweise aus der WO 2006/131400 A1 bekannt. Dieser Biodetektor wird zur Isolierung und Anreicherung von Zielmolekülen und Zielzellen in den menschlichen Körper eingebracht und nach kurzer Verweildauer wieder aus dem menschlichen Körper entnommen. Beim Einbringen des Biodetektors in den Körper oder bei der Entnahme des Biodetektors aus dem Körper wird die funktionalisierte Fläche bzw. darauf angereichertes Material leicht abgerieben. Ferner ist zu gewährleisten, dass die funktionalisierte Fläche des Biodetektors biokompatibel ist und möglichst keine Abwehrreaktionen auslöst.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Biodetektor der eingangs genannten Art derart zu verbessern, dass die funktionalisierte Fläche des Biodetektors bzw. darauf angereicherte Moleküle oder Zellen einem geringeren Abrieb ausgesetzt sind, und die Biokompatibilität des Biodetektors verbessert wird.
Um die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe zu lösen, stellt die Erfindung den Biodetektor mit einer funktionalisierten Fläche zur Isolierung von Molekülen oder Zellen aus dem menschlichen Körper nach Anspruch 1 bereit, welcher derart ausgebildet ist, um eine Flüssigkeit aus dem menschlichen Körper zu entnehmen und in einem Innenraum des Biodetektors aufzunehmen, wobei die funktionalisierte Fläche dem Innenraum des Biodetektors zugewandt ist. Durch den erfindungsgemäßen Biodetektor kann eine bestimmte Menge einer Körperflüssigkeit entnommen und im Biodetektor aufgenommen sowie ggf. analysiert werden. Die funktionalisierte Fläche sowie die daran angereichten Zielmoleküle oder Zielzellen sind im Innenraum des Biodetektors vor Abrieb geschützt. Ferner wird eine mit der funktionalisierten Fläche in Kontakt gelangende Körperflüssigkeit bestimmungsgemäß nicht wieder in den Körper zurückgeführt und ist nicht mehr Bestandteil einer im Körper zirkulierenden Flüssigkeitsmenge. Somit ist die Verwendung von humanen Bestandteilen auf der funktionalisierten Fläche nicht mehr erforderlich und sämtliche Biokompatibilitätstests können entfallen.
Bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstände der Unteransprüche Es kann sich als vorteilhaft erweisen, wenn die funktionalisierte Fläche zumindest abschnittsweise mit Detektionsmolekülen bzw. einem Rezeptor oder Liganden besetzt ist. Dadurch können ausgewählte Zielmoleküle und Zielzellen einfach angereichert werden.
Es wird weiter als vorteilhaft angesehen, wenn als Detektionsmoleküle Antikörper, vorzugsweise monoklonale Antikörper, Chimäre Antikörper, humanisierte Antikörper, Fragmente von Antikörpern oder Aminosäure-Strukturen bzw. Aminosäure-Sequenzen, Nukleinsäure-Strukturen bzw. Nukleinsäure-Sequenzen, Kohlehydratstrukturen oder synthetische Strukturen eingesetzt werden.
Es kann aber auch nützlich sein, wenn die Detektionsmoleküle nicht-humanen Ursprungs, vorzugsweise tierischen Ursprungs, bevorzugt murinen Ursprungs, sind. Derartige Detektionsmoleküle ermöglichen ein größeres Spektrum zur Anreicherung von Zielmolekülen und Zielzellen als humane Detektionsmoleküle alleine.
Es kann sich als hilfreich erweisen, wenn die Detektionsmoleküle, vorzugsweise mittels Protein G, orientiert an der funktionalisierten Fläche angebunden sind. Protein G weist für bestimmte Immunglobuline eine hohe Affinität auf.
Es wird aber auch als praktisch angesehen, wenn die Detektionsmoleküle kovalent an der funktionalisierten Fläche angebunden sind.
In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist der Biodetektor einen Flüssigkeitsentnahmeabschnitt auf, der zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt:
- Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt umfasst eine Öffnung, über welche die Flüssigkeit in den Innenraum des Biodetektors gelangt. Dadurch kann die Aufnahme der Flüssigkeit gut kontrolliert werden.
- Ein Innenraum des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts kommuniziert mit der Öffnung.
Dadurch kann der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt bereits selbst eine bestimmte Flüssigkeitsmenge aufnehmen.
- Die Öffnung ist an einem Ende des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts ausgebildet.
Dadurch wird die aufgenommene Flüssigkeitsmenge nur in einer Richtung durch den Flüssigkeitsentnahmeabschnitt geführt. Die Gefahr eines unkontrollierten Rückflie- ßens der aufgenommenen Flüssigkeit kann dadurch weitgehend verringert werden. - Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt ist zumindest abschnittsweise aus einem biokompatiblen Material ausgebildet. Dadurch kann eine Abwehrreaktion des menschlichen Körpers weitgehend verhindert werden.
- Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt ist zumindest abschnittsweise aus Kunststoff, Metall oder Glas, vorzugsweise Edelstahl, Titan oder Glasfaser, bevorzugt einem bioverträglichen Kunststoff oder einer Kombination aus diesen Substanzen, ausgebildet. Derartige Materialien sind leicht formbar.
- Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt ist als Kanüle ausgebildet. Kanülen sind standardisiert in verschiedenen Größen erhältlich. Durch Verwendung von standardisierten Komponenten verringern sich die Herstellungskosten des Biodetektors.
- Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt umfasst einen Außendurchmesser von 0,25 bis 3,5 mm, vorzugsweise 0,5 bis 3,0 mm, weiter vorzugsweise 0,75 bis 2,5 mm, bevorzugt 1 ,0 mm bis 2,0 mm. Derartige Kanülengrößen sind besonders gängig.
- Die Öffnung umfasst einen Durchmesser von 0,2 bis 3,0 mm, vorzugsweise 0,25 bis 2,5 mm, weiter vorzugsweise 0,5 bis 2,0 mm, bevorzugt 0,75 mm bis 1 ,5 mm. Durch eine Öffnung dieser Größe kann die aufgenommene Flüssigkeitsmenge gut kontrolliert werden.
- Die funktionalisierte Fläche befindet sich an einer Innenwand des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts. Dadurch kann bereits der Innenraum des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts zur Anreicherung der Zielmoleküle oder Zielzellen genutzt werden. Im Ergebnis kann eine zur Isolierung von Molekülen oder Zellen aus dem menschlichen Körper zu entnehmende Flüssigkeitsmenge verringert werden.
- Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt besteht zumindest abschnittsweise aus einem Material, welches funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der Detektionsmo- leküle enthält, und/oder welches chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen enthält, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen, und/oder welches eine Matrix bildet, welche die Anbindung un- spezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert. Dadurch können die Detektionsmoleküle unmittelbar angebunden werden oder die Anreicherung sowie Ablösung der Zielmoleküle oder Zielzellen von der funktionalisier- ten Fläche vereinfacht werden. In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist der Biodetektor einen Leitungsabschnitt auf, der zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt:
- Ein Innenraum des Leitungsabschnitts kommuniziert mit der Öffnung und/oder mit dem Innenraum des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts. Somit kann auch der Innenraum des Leitungsabschnitts eine Flüssigkeitsmenge aufnehmen.
- Der Leitungsabschnitt ist mit dem Flüssigkeitsentnahmeabschnitt verbunden, vorzugsweise lösbar verbunden. Durch den modularen Aufbau können die Bestandteile des Biodetektors leicht ausgetauscht werden. Insbesondere kann der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt oder Leitungsabschnitt leicht ausgetauscht werden, was aus hygienischen Gründen vorteilhaft ist. Vorzugsweise umfassen die zu verbindenden Teile standardisierte Verbindungsstücke für medizinische Anwendungen.
- Der Leitungsabschnitt ist als flexibler Schlauch ausgebildet. Dadurch kann der Leitungsabschnitt leicht gebogen werden, was für bestimmte Anwendungen komfortabel ist.
- Der Leitungsabschnitt weist einen größeren Innendurchmesser und/oder Außendurchmesser auf als der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt. Durch können der Leitungsabschnitt und der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt leicht ineinander gesteckt werden, wobei der Leitungsabschnitt vorzugsweise auf den Flüssigkeitsentnahmeabschnitt aufgesteckt oder aufgeschoben wird und durch alleine durch Reibungskräfte bzw. elastische Rückstellkräfte auf dem Flüssigkeitsentnahmeabschnitt hält.
Komplizierte Verbindungsmechanismen können entfallen.
- Der Leitungsabschnitt umfasst einen Innendurchmesser von 0,25 bis 3,5 mm, vorzugsweise 0,5 bis 3,0 mm, weiter vorzugsweise 0,75 bis 2,5 mm, bevorzugt 1 ,0 mm bis 2,0 mm. Bei diesem Innendurchmesser ist das Verhältnis der mit der funktionali- sierten Fläche in Kontakt gelangenden Flüssigkeitsmenge zu der im Innenraum aufgenommenen Flüssigkeitsmenge besonders vorteilhaft.
- Der Leitungsabschnitt umfasst wenigstens eine Verzweigung. Durch eine Verzweigung kann das Verhältnis der mit der funktionalisierten Fläche in Kontakt gelangenden Flüssigkeitsmenge zu der im Innenraum aufgenommenen Flüssigkeitsmenge weiter erhöht werden. - Der Leitungsabschnitt umfasst wenigstens eine offene Zweigleitung und/oder wenigstens eine kurzgeschlossene Zweigleitung und/oder wenigstens eine verzweigte Zweigleitung. Die offene Zweigleitung verfügt über ein totes Ende und wird kaum oder nur mit geringer Geschwindigkeit durchströmt. Die kurzgeschlossene Zweigleitung ist an beiden Enden mit einer anderen Leitung verbunden und wird mit höherer Geschwindigkeit durchströmt als die offene Zweigleitung. Je nach Anwendung kann eine offene oder kurzgeschlossene Zweigleitung sinnvoll sein. Natürlich kann auch eine Zweigleitung wieder eine oder mehrere Verzweigungen aufweisen, so dass ein beliebig komplexes Leitungssystem erzeugt werden kann.
- Der Leitungsabschnitt umfasst wenigstens drei Zweigleitungen, die sich in unterschiedlichen Ebenen erstrecken. Dadurch können die Zweigleitungen besonders kompakt angeordnet werden.
- Der Leitungsabschnitt umfasst wenigstens eine Querschnittsänderung, vorzugsweise wenigstens eine Querschnittserweiterung und/oder wenigstens eine Querschnittsverringerung. An einer Querschnittsänderung ändern sich die Strömungsverhältnisse, insbesondere die Strömungsgeschwindigkeit der im Leitungsabschnitt aufgenommenen Flüssigkeit. Gerade dort kann es sinnvoll sein, eine funktionalisier- te Fläche vorzusehen.
- Die funktionalisierte Fläche befindet sich an einer Innenwand des Leitungsabschnitts. Dadurch ist der Innenraum des Leitungsabschnitts zur Anreicherung der Zielmoleküle oder Zielzellen nutzbar.
- Der Leitungsabschnitt ist als aus Kunststoff, vorzugsweise einem Polymer, bevorzugt Polystyren, ausgebildet. Derartige Materialien weisen vorteilhafte Eigenschaften für Anbindung von Detektionsmolekülen auf. An Polystyren können Antikörper als Detektionsmoleküle adsorbiert werden. Es besteht eine große Auswahl an Polymeren für eine optimale Linkerchemie.
- Der Leitungsabschnitt besteht zumindest abschnittsweise aus einem Material, welches funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der Detektionsmoleküle enthält, und/oder welches chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen enthält, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen, und/oder welches eine Matrix bildet, welche die Anbindung unspezifi- scher Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert. Dadurch können die Detektionsmoleküle unmittelbar angebunden werden oder die Anreicherung sowie Ablösung der Zielmoleküle oder Zielzellen vereinfacht werden.
In einer anderen vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist der Biodetektor eine Speichervorrichtung auf, die zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt:
- Die Speichervorrichtung umfasst ein variables Volumen. Dadurch kann die im Biodetektor aufgenommene Flüssigkeitsmenge fein eingestellt werden.
- Der Innenraum der Speichervorrichtung kommuniziert mit der Öffnung und/oder mit dem Innenraum des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts und/oder dem Innenraum des Leitungsabschnitts. Durch Vergrößerung des Speichervolumens kann der gesamte Innenraum des Biodetektors mit der Flüssigkeit befüllt werden. Durch Verringerung des Speichervolumens kann der Innenraum des Biodetektors zumindest teilweise wieder entleert werden.
- Die Speichervorrichtung ist mit dem Leitungsabschnitt verbunden, vorzugsweise lösbar verbunden. Der modulare Aufbau des Biodetektors gemäß dieser Ausführung erleichtert den Austausch einzelner Komponenten für verschiedene Anwendungen.
- Die Speichervorrichtung ist als Spritze ausgebildet. Der Einsatz standardisierter Komponenten gemäß dieser Ausführung verringert die Herstellungskosten des Biodetektors.
- Die funktionalisierte Fläche befindet sich an einer Innenwand der Speichervorrichtung. Dadurch ist der Innenraum der Speichervorrichtung zur Anreicherung der Zielmoleküle oder Zielzellen nutzbar.
- Die Speichervorrichtung besteht zumindest abschnittsweise aus einem Material, welches funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der Detektionsmoleküle enthält, und/oder welches chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen enthält, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen, und/oder welches eine Matrix bildet, welche die Anbindung unspezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert. Dadurch können die Detektionsmoleküle unmittelbar an der funktionalisierten Fläche der Speichervorrichtung angebunden werden oder die Anreicherung sowie Ablösung der Zielmoleküle oder Zielzellen vereinfacht werden.
In noch einer anderen vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist der Biodetektor eine Oetektionsvorrichtung auf, die zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt:
- Die Detektionsvorrichtung ist als funktionalisierter Chip ausgebildet. Dadurch kann bereits innerhalb des Biosensors eine genauere Analyse, insbesondere eine computergestützten Erkennung und/oder Bestimmung der angereicherten Zielmoleküle oder Zielzellen stattfinden, bspw. im Hinblick auf die Menge der angereicherten Zielmoleküle oder Zielzellen pro Menge der aufgenommenen Flüssigkeit oder dergleichen. Vorzugsweise weist die Detektionsvorrichtung eine Schnittstelle zur Datenübertragung auf.
- Die Detektionsvorrichtung dient der optischen, vorzugsweise mikroskopisch gestützten Erkennung und/oder Bestimmung der Zielmoleküle oder Zielzellen. In diesem Fall ist vorzugsweise zumindest ein Teil der Detektionsvorrichtung, der mit einer funktionalisierten Fläche versehen ist, transparent oder transluzent ausgebildet. Dieser Teil der Detektionsvorrichtung kann vorzugsweise in eine optische Erkennungseinrichtung, beispielsweise ein Mikroskop, derart eingegeben werden, dass die Zielmoleküle oder Zielzellen, die ggf. in der Detektionsvorrichtung an der funktionalisierten Fläche angeordnet sind, durch die optische Erkennungseinrichtung erkannt werden können.
- Die Detektionsvorrichtung dient der computergestützten Ermittlung und/oder Bestimmung der Zielmoleküle oder Zielzellen. Dadurch kann der Aufwand zur Ermittlung und/oder Bestimmung der Zielmoleküle oder Zielzellen (z. B. Anzahl der Zielmoleküle oder Zielzellen pro Flüssigkeitsmenge) erheblich verringert werden.
- Die Detektionsvorrichtung ist in den Flüssigkeitsentnahmeabschnitt und/oder in den Leitungsabschnitt und/oder in die Speichervorrichtung integriert. Vorzugsweise ist die Detektionsvorrichtung in den Leitungsabschnitt integriert. Dadurch kann die Detektionsvorrichtung leicht mit standardisierten Bauteilen wie Kanüle und Spritze gekoppelt werden.
- Der Innenraum der Detektionsvorrichtung kommuniziert mit der Öffnung und/oder mit dem Innenraum des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts und/oder mit dem Innen- räum des Leitungsabschnitts und/oder mit dem Innenraum der Speichervorrichtung. Dadurch kann die Detektionsvorrichtung direkt und ohne Umfüllung mit der aus dem Körper entnommenen Flüssigkeit befüllt werden.
- Die Detektionsvorrichtung ist mit dem Flüssigkeitsentnahmeabschnitt und/oder mit dem Leitungsabschnitt und/oder mit der Speichervorrichtung verbunden, vorzugsweise lösbar verbunden. Der modulare Aufbau des Biodetektors gemäß dieser Ausführung erleichtert den Austausch einzelner Komponenten für verschiedene Anwendungen. Ferner kann die Detektionsvorrichtung zur Erkennung und/oder Bestimmung der Zielmoleküle oder Zielzellen einfach von den anderen Komponenten des Biodetektors gelöst werden.
- Die funktionalisierte Fläche befindet sich an einer Innenwand der Detektionsvorrichtung. Dadurch können die Zielmoleküle oder Zielzellen in der Detektionsvorrichtung zugleich angereichert und analysiert werden. Eine Trennung der Zielmoleküle oder Zielzellen von den Detektionsmolekülen zum Zweck der Analyse ist somit nicht erforderlich.
- Die Detektionsvorrichtung besteht zumindest abschnittsweise aus einem Material, welches funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der Detektionsmoleküle enthält, und/oder welches chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen enthält, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen, und/oder welches eine Matrix bildet, welche die Anbindung unspezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert. Dadurch können die Detektionsmoleküle unmittelbar an der funktionalisierten Fläche der Detektionsvorrichtung angebunden werden oder die Anreicherung sowie Ablösung der Zielmoleküle oder Zielzellen vereinfacht werden.
In noch einer anderen vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist der Biodetektor eine Sekundärschicht auf, die zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt:
- Die Sekundärschicht ist als Polymerschicht, vorzugsweise als Hydrogelschicht ausgebildet. Die Polymerschicht erleichtert die Anbindung der Detektionsmoleküle. Durch eine Hydrogelschicht kann eine zur Anreicherung der Zielmoleküle oder Zielzellen funktionalisierte Oberfläche erheblich vergrößert werden. - Die Sekundärschicht enthält funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der De- tektionsmoleküle.
- Die Sekundärschicht enthält chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen.
- Die Sekundärschicht bildet eine Matrix, welche die Anbindung unspezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert.
- An der Sekundärschicht sind Detektionsmoleküle kovalent angebunden.
Zur Verbesserung der Wirkung des Biodetektors und zur Vergrößerung der funktionalisier- ten Fläche, kann die funktionalisierte Fläche selbst und/oder der Untergrund, an welchem die funktionalisierte Fläche vorzusehen ist, eine Strukturierung aufweisen. Die Strukturierung kann Vorsprünge und/oder Vertiefungen umfassen, die beispielsweise zylindrisch, ku- gelabschnittsförmig, kegelförmig oder kegelstumpfförmig, pyramidenförmig oder pyrami- denstumpfförmig ausgebildet sein können. Möglich ist allerdings auch eine Strukturierung in Form von Furchen, insbesondere Längs- und/oder Querfurchen. Vorzugsweise weist wenigstens eine der Innenwände des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts und/oder des Leitungsabschnitts und/oder der Speichervorrichtung und/oder der Detektionsvorrichtung eine solche Strukturierung auf.
Weitere vorteilhafte Ausführungen der Erfindung ergeben sich durch Kombinationen der in den Ansprüchen genannten Merkmale oder Teilmerkmale.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Fig. 1 zeigt eine schematische Ansicht eines ersten Ausführungsbeispiels der Erfindung, wobei der Biodetektor als Spritze mit Kanüle ausgebildet ist.
Fig. 2 zeigt eine schematische Ansicht eines zweiten Ausführungsbeispiels der Erfindung, wobei der Biodetektor als Spritze mit Kanüle und zwischengeschaltetem Schlauch ausgebildet ist.
Fig. zeigt eine schematische Ansicht eines dritten Ausführungsbeispiels der Erfindung, wobei der Biodetektor als Spritze mit Kanüle und zwischengeschaltetem Schlauch mit funktionalisiertem Chip ausgebildet ist. Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
Der erfindungsgemäße Biodetektor 1 und dessen einzelne Bestandteile werden nachstehend mit Bezug auf die beiliegenden Zeichnungen im Detail beschrieben.
Biodetektor
Der erfindungsgemäße Biodetektor 1 dient der Anreicherung und Isolierung von Molekülen oder Zellen aus dem menschlichen Körper. Dazu ist der Biodetektor 1 derart ausgebildet, dass eine Flüssigkeit, insbesondere Blut, aus dem menschlichen Körper entnommen und in einem Innenraum 20, 30, 40, 50 des Biodetektors 1 aufgenommen werden kann. Erfindungsgemäß ist eine funktionalisierte Fläche 21 , 31 , 41 , die zumindest abschnittsweise mit Detektionsmolekülen besetzt ist, dem Innenraum 20, 30, 40, 50 des Biodetektors 1 zugewandt. Das bedeutet, dass die im Innenraum 20, 30, 40, 50 des Biodetektors 1 aufgenommene Flüssigkeit unmittelbar mit den Detektionsmolekülen in Kontakt gelangen kann, um dort isoliert bzw. angereichert zu werden. Vorzugsweise sind verschiedene funktionalisierte Flächen 21 , 31 , 41 , 51 , ggf. für verschiedene Zielmoleküle oder Zielzellen, in verschiedenen Abschnitten 2, 3, 4, 5 des Biodetektors 1 vorgesehen.
Funktionalisierte Fläche
Die bevorzugten Detektionsmoleküle bzw. Rezeptoren oder Liganden auf der funktionali- sierten Fläche sind zum Beispiel monoklonale Antikörper murinen Ursprungs, Chimäre Antikörper, humanisierte Antikörper, Fragmente von Antikörpern oder Aminosäure-Strukturen bzw. Aminosäure-Sequenzen, Nukleinsäure-Strukturen bzw. Nukleinsäure-Sequenzen, Kohlehydratstrukturen oder synthetische Strukturen mit spezifischer Affinität zu Zelloberflächen oder Molekülen. Die Detektionsmoleküle können nicht-humanen Ursprungs, insbesondere tierischen Ursprungs sein. Natürlich kann die funktionalisierte Fläche auch mit verschiedenartigen Detektionsmolekülen besetzt werden.
Anbindung der Detektionsmoleküle
Je nach dem Grundmaterial des entsprechenden Abschnitts 2, 3, 4, 5 des Biodetektors 1 können die Detektionsmoleküle unmittelbar oder mittelbar (über eine oder mehrere Zwischenschichten) an die funktionalisierte Fläche 21 , 31 , 41 , 51 angebunden werden (Der Einfachheit halber wird nicht unterschieden zwischen einer„funktionalisierten Fläche", welche die Detektionsmoleküle bereits aufweist", und einer„zu funktionalisierenden Fläche", die durch Anbindung der Detektionsmoleküle funktionalisiert wird). Die funktionalisierte Fläche 21 , 31 , 41 , 51 befindet sich wahlweise im Bereich des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2 und/oder des Leitungsabschnitts 3 und/oder der Speichervorrichtung 4 und/oder der De- tektionsvorrichtung 5.
Zur mittelbaren Anbindung der Detektionsmoleküle kann eine kovalente Sekundärschicht bestehend aus einem funktionalen, vorzugsweise biokompatiblen Polymer, bspw. Hydrogel, über nasschemische Verfahren auf den Untergrund aufgetragen werden. Dieses funktionale Polymer kann organische funktionelle Gruppen aufweisen, die in der Lage sind, Liganden oder Rezeptoren kovalent zu binden. Die Art der funktionellen Gruppen der Sekundärschicht richtet sich nach den Moleküleigenschaften der spezifischen Liganden und Rezeptoren. Zusätzlich können in diesem Polymer chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen enthalten sein, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen. Falls erforderlich kann die Sekundärschicht eine Matrix bilden, welche die Anbindung unspezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert.
Zur unmittelbaren Anbindung der Detektionsmoleküle an einem der Abschnitte 2, 3, 4, 5 des Biodetektors 1 sollte der Untergrund (zumindest der Teil, an welchem die funktionalisierte Fläche vorzusehen ist) zumindest eines der oben genannten Merkmale der Sekundärschicht umfassen. Zur Vergrößerung der funktionalisierten Fläche kann die funktionalisierte Fläche selbst und/oder der Untergrund, an welchem die funktionalisierte Fläche vorzusehen ist, eine Strukturierung aufweisen.
In einem Beispiel werden monoklonale Antikörper murinen Ursprungs als Detektionsmoleküle mittels Protein G kovalent und orientiert an der Innenwand des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2 und/oder des Leitungsabschnitts 3 und/oder der Speichervorrichtung 4 und/oder der Detektionsvorrichtung 5 angebunden.
Erstes Ausführungsbeispiel
Im ersten Ausführungsbeispiel, das schematisch in Fig. 1 dargestellt ist, umfasst der erfindungsgemäße Biodetektor 1 einen Flüssigkeitsentnahmeabschnitt 2, der lösbar mit einer Speichervorrichtung 4 verbunden ist. Die funktionalisierte Fläche befindet sich an einer Innenwand 21 des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2 und/oder an der Innenwand 41 der Speichervorrichtung 4. Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt 2 ist als Kanüle oder Hohlnadel aus einem biokompatiblem Material, insbesondere Edelstahl, Titan, Glasfaser, einem bioverträglichen Kunststoff oder einer Kombination aus diesen Substanzen ausgebildet. Das Aussehen bzw. die Form des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2 kann variabel sein und ist abhängig von der Anwendung. Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt 2 ist bestimmungsgemäß dafür vorgesehen, die Haut und das Gewebe eines menschlichen Körpers zu durchschneiden bzw. zu durchstechen. Über eine Öffnung 10 am vorderen Ende kann eine Flüssigkeit aus dem menschlichen Körper in den Innenraum 20, 40 des Biodetektors 1 gelangen.
Die Speichervorrichtung 4 ist als Spritze ausgebildet und derart lösbar mit dem Flüssigkeitsentnahmeabschnitt 2 verbunden, dass der Innenraum 40 der Speichervorrichtung 4 mit der Öffnung 10 und mit dem Innenraum 20 des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2 kommuniziert. Der Innenraum 40 der Speichervorrichtung 4 weist ein variables Volumen auf. Durch Vergrößerung des Innenraums 40 der Speichervorrichtung 4 wird über die kommunizierenden Innenräume 20, 40 ein Unterdruck erzeugt, so dass eine Flüssigkeit aus dem menschlichen Körper über eine Öffnung 10 in den Innenraum 20, 40 des Biodetektors 1 gelangt. Durch Verkleinerung des Innenraums 40 der Speichervorrichtung 4 kann die Flüssigkeit wieder aus dem Innenraum 20, 40 des Biodetektors 1 ausgestoßen werden.
Zweites Ausführungsbeispiel
Das zweite Ausführungsbeispiel, das schematisch in Fig. 2 dargestellt ist, entspricht weitgehend dem ersten Ausführungsbeispiel. Abweichend vom ersten Ausführungsbeispiel ist ein Leitungsabschnitt 3 zwischen dem Flüssigkeitsentnahmeabschnitt 2 und der Speichervorrichtung 4 angeordnet. Die funktionalisierte Fläche befindet sich an der Innenwand 21 des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2 und/oder an der Innenwand 31 des Leitungsabschnitts 3 und/oder an der Innenwand 41 der Speichervorrichtung 4.
Der Leitungsabschnitt 3 ist als flexibler Polymerschlauch, insbesondere als Polysty- renschlauch, ausgebildet und lösbar mit dem Flüssigkeitsentnahmeabschnitt 2 und der Speichervorrichtung 4 verbunden, so dass ein Innenraum 30 des Leitungsabschnitts 3 mit der Öffnung 10 sowie mit den Innenräumen 20, 40 des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2 und der Speichervorrichtung 4 kommuniziert. Abweichend von der Darstellung in Fig. 2 kann der Leitungsabschnitt 3 eine Querschnittsänderung und/oder wenigstens eine Verzweigung mit offenen, kurzgeschlossenen und/oder verzweigten Zweigleitungen aufweisen. Drittes Ausführungsbeispiel
Das dritte Ausführungsbeispiel, das schematisch in Fig. 3 dargestellt ist, entspricht weitgehend dem zweiten Ausführungsbeispiel. Abweichend vom zweiten Ausführungsbeispiel ist eine Detektionsvorrichtung 5 in den Leitungsabschnitt 3 derart integriert, dass ein Innenraum 50 der Detektionsvorrichtung 5 mit der Öffnung 10 und mit den Innenräumen 20, 30, 40 des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2, des Leitungsabschnitts 3 und der Speichervorrichtung 4 kommuniziert. Die funktionalisierte Fläche befindet sich an der Innenwand 21 des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2 und/oder an der Innenwand 31 des Leitungsabschnitts 3 und/oder an der Innenwand 41 der Speichervorrichtung 4 und/oder an der Innenwand 51 der Detektionsvorrichtung 5. Die Detektionsvorrichtung 5 ist als funktionalisierter Chip zur optischen oder computergestützten Erkennung und Bestimmung der Zielmoleküle und Zielzellen ausgebildet.
Anwendung des Biodetektors
Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt 2 wird bestimmungsgemäß derart durch die Haut in einen menschlichen Körper eingeführt, dass sich die Öffnung 10 innerhalb des Körpers und das andere Ende des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts 2 außerhalb des Körpers befinden. Vorzugsweise befindet sich die Öffnung 10 innerhalb einer Blutbahn V.
Durch Aufziehen der Spritze 4 und die damit verbundene Sogwirkung wird eine Flüssigkeit aus dem menschlichen Körper entnommen und über die Öffnung 10 in den Innenraum 20, 30, 40, 50 des Biodetektors 1 gefördert, so dass die Flüssigkeit mit der funktionalisierten Fläche 21 , 31 , 41 , 51 in Kontakt gelangt und die in der Flüssigkeit enthaltenen Zielmoleküle und Zielzellen an der funktionalisierten Fläche 21 , 31 , 41 , 51 angereichert werden können. In den Fig. 1 , 2 und 3 ist der Innenraum 40 der Speichervorrichtung 4 jeweils teilweise mit der aus dem menschlichen Körper entnommenen Flüssigkeit befüllt.
Anwendungsbeispiele
Der erfindungsgemäße Biodetektor 1 eignet sich für die Gewinnung seltener Zellen aus Körperflüssigkeiten, insbesondere aus dem Blutkreislauf. Hierzu zählen folgende Anwendungsbeispiele:
- Gewinnung von embryonalen Zellen aus dem mütterlichen Blutkreislauf mit z.B. spezifischen Antikörperfragmenten (F(ab)-Fragmenten) und murinen monoklonalen Antikörpern (IgG), welche typische Zelloberflächenproteine von embryonalen Zellen, wie z.B. HLA-G erkennen können.
- Gewinnung von disseminierten Tumorzellen, insbesondere von hämatogen metasta- sierenden Tumoren z.B. mit dem humanisierten Antikörper Anti-EpCAM, welcher das für viele Krebszellen typische Zelloberflächenprotein EpCAM erkennt.
Der erfindungsgemäße Biodetektor 1 eignet sich aber auch für die Gewinnung seltener Moleküle aus dem Blutkreislauf, insbesondere Tumormarkern oder Biomarkem.
Der erfindungsgemäße Biodetektor 1 eignet sich ferner auch für die Elimination von Arzneimitteln aus dem Blutkreislauf. Hierzu zählen folgende Anwendungsbeispiele:
- Elimination von radioaktiven Tracern für Diagnostik und Therapie.
- Elimination von Magnetobeads bzw. supraparamagnetischen Partikeln mit gekoppelten Arzneimitteln.
- Elimination von Toxinen.
Diese Anwendungsbeispiele werden lediglich beispielhaft genannt und sind nicht abschließend zu verstehen.
Vorteile der Erfindung
Durch den erfindungsgemäßen Biodetektor 1 kann eine bestimmte Menge einer Körperflüssigkeit, insbesondere Blut, aus dem menschlichen Körper entnommen und im Innenraum des Biodetektors aufgenommen sowie analysiert werden. Das mit der funktionalisierten Fläche in Kontakt gelangende Blut wird nicht in den Körper des Probanden zurückgeführt und ist nicht mehr Bestandteil des Blutkreislaufs. Somit ist die Verwendung von humanen De- tektionsmolekülen nicht mehr erforderlich und sämtliche Biokompatibilitätstests können entfallen. Bspw. können Detektionsmoleküle tierischen Ursprungs, insbesondere monoklonale Antikörper murinen Ursprungs, verwendet werden, die mittels Protein G orientiert angebunden werden. Das Blut kann langsam durch die Kanüle 2 entnommen werden, so dass keine Probleme mehr mit den negativen Effekten der shear forces, die im strömenden Blut Zellbindung verhindern können, zu erwarten sind. Ferner kann das Blut nach der Entnahme mehrmals durch die Kanüle 2 gedrückt werden, so dass die entnommene Blutmenge damit zweimal für die Anbindung der Zielmoleküle und Zielzellen genutzt wird. Durch den modula- ren Aufbau des erfindungsgemäßen Biodetektors 1 kann die funktionalisierte Fläche beliebig groß gestaltet werden. Entsprechende Maßnahmen zur Vergrößerung der funktionali- sierten Fläche können ergriffen werden, so dass bei einem vergleichsweise geringen Flüssigkeitsvolumen mehr Zellen aus der Körperflüssigkeit mit der funktionalisierten Fläche in Kontakt gelangen. Zu diesem Zweck können Zweigleitungen, feine Verästelungen (vgl. menschliche Lunge) und/oder Querschnittsänderungen vorgesehen werden. Im Inneren des Biodetektors 1 sind die funktionalisierte Fläche sowie die angereicherten Zielmoleküle und Zielzellen gut geschützt, wobei ein Abrieb durch das Einbringen des Biodetektors 1 in den Körper sowie durch anschließendes Herausnehmen verhindert werden kann. Dadurch ergeben sich weitere Vorteile bei der nachfolgenden Handhabung. Die detektierten bzw. isolierten Zellen und Moleküle können relativ einfach gespült und lysiert werden. Im Gegensatz zu alternativen Verfahren (Cell Search) muss die Körperflüssigkeit somit nicht an entsprechende Labors verschickt werden, um Zellen und Moleküle zu isolieren. Erfahrungen und Ausrüstungen für Umgang mit magnetic beads nicht erforderlich. Die eingesetzten Geräte bzw. Utensilien lassen sich problemlos handhaben und sind nicht ortsgebunden und überall einsetzbar.

Claims

Ansprüche
1. Biodetektor (1 ) mit einer funktionalisierten Fläche (21 , 31 , 41 , 51) zur Isolierung von Molekülen oder Zellen aus dem menschlichen Körper, dadurch gekennzeichnet, dass der Biodetektor (1) derart ausgebildet ist, um eine Flüssigkeit aus dem menschlichen Körper zu entnehmen und in einem Innenraum (20, 30, 40, 50) des Biodetektors (1) aufzunehmen, wobei die funktionalisierte Fläche (21 , 31 , 41 , 51) dem Innenraum (20, 30, 40, 50) des Biodetektors (1) zugewandt ist.
2. Biodetektor (1) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die funktionalisierte Fläche (21 , 31 , 41 , 51) zumindest abschnittsweise mit Detektionsmolekülen besetzt ist.
3. Biodetektor (1) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Detektionsmoleküle Antikörper, vorzugsweise monoklonale Antikörper, chimäre Antikörper, humanisierte Antikörper, Fragmente von Antikörpern oder Aminosäure-Strukturen bzw. Aminosäure-Sequenzen, Nukleinsäure-Strukturen bzw. Nukleinsäure-Sequenzen, Kohlehydratstrukturen oder synthetische Strukturen eingesetzt werden.
4. Biodetektor (1) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektionsmoleküle nicht-humanen Ursprungs, vorzugsweise tierischen Ursprungs, bevorzugt murinen Ursprungs, sind.
5. Biodetektor (1 ) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektionsmoleküle, vorzugsweise mittels Protein G, orientiert an der funktionalisierten Fläche (21 , 31 , 41 , 51) angebunden sind.
6. Biodetektor (1 ) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektionsmoleküle kovalent an der funktionalisierten Fläche (21 , 31 , 41 , 51 ) angebunden sind.
7. Biodetektor (1) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Biodetektor (1) einen Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) aufweist, der zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt: a. Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) umfasst eine Öffnung (10), über welche die Flüssigkeit in den Innenraum (20, 30, 40, 50) des Biodetektors (1 ) gelangt. b. Ein Innenraum (20) des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts (2) kommuniziert mit der Öffnung (10). c. Die Öffnung (10) ist an einem Ende des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts (2) ausgebildet. d. Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) ist aus einem biokompatiblen Material ausgebildet. e. Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) ist aus Kunststoff, Metall oder Glas, vorzugsweise Edelstahl, Titan oder Glasfaser, bevorzugt einem bioverträglichen Kunststoff oder einer Kombination aus diesen Substanzen, ausgebildet. f. Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) ist als Kanüle ausgebildet. g. Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) umfasst einen Außendurchmesser von 0,25 bis 3,5 mm, vorzugsweise 0,5 bis 3,0 mm, weiter vorzugsweise 0,75 bis 2,5 mm, bevorzugt 1 ,0 mm bis 2,0 mm. h. Die Öffnung (10) umfasst einen Durchmesser von 0,2 bis 3,0 mm, vorzugsweise 0,25 bis 2,5 mm, weiter vorzugsweise 0,5 bis 2,0 mm, bevorzugt 0,75 mm bis 1 ,5 mm. i. Die funktionalisierte Fläche befindet sich an einer Innenwand (21 ) des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts (2). j. Der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) besteht zumindest abschnittsweise aus einem Material, welches funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der Detektionsmoleküle enthält, und/oder welches chemisch oder enzyma- tisch spaltbare Gruppen enthält, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen, und/oder welches eine Matrix bildet, welche die Anbindung unspezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert.
8. Biodetektor (1 ) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Biodetektor (1 ) einen Leitungsabschnitt (3) aufweist, der zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt: a. Ein Innenraum (30) des Leitungsabschnitts (3) kommuniziert mit der Öffnung (10) und/oder mit dem Innenraum (20) des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts (2). b. Der Leitungsabschnitt (3) ist mit dem Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) verbunden, vorzugsweise lösbar verbunden. c. Der Leitungsabschnitt (3) ist als flexibler Schlauch ausgebildet. d. Der Leitungsabschnitt (3) weist einen größeren Innendurchmesser und/oder Außendurchmesser auf als der Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2). e. Der Leitungsabschnitt (3) umfasst einen Innendurchmesser von 0,25 bis 3,5 mm, vorzugsweise 0,5 bis 3,0 mm, weiter vorzugsweise 0,75 bis 2,5 mm, bevorzugt 1 ,0 mm bis 2,0 mm. f. Der Leitungsabschnitt (3) umfasst wenigstens eine Verzweigung. g. Der Leitungsabschnitt (3) umfasst wenigstens eine offene Zweigleitung
und/oder wenigstens eine kurzgeschlossene Zweigleitung und/oder wenigstens eine verzweigte Zweigleitung. h. Der Leitungsabschnitt (3) umfasst wenigstens drei Zweigleitungen, die sich in unterschiedlichen Ebenen erstrecken. i. Der Leitungsabschnitt (3) umfasst wenigstens eine Querschnittsänderung, vorzugsweise wenigstens eine Querschnittserweiterung und/oder wenigstens eine Querschnittsverringerung. j. Die funktionalisierte Fläche befindet sich an einer Innenwand (31 ) des Leitungsabschnitts (3). k. Der Leitungsabschnitt (3) ist als aus Kunststoff, vorzugsweise einem Polymer, bevorzugt Polystyren, ausgebildet. I. Der Leitungsabschnitt (3) besteht zumindest abschnittsweise aus einem Material, welches funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der Detekti- onsmoleküle enthält, und/oder welches chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen enthält, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen, und/oder welches eine Matrix bildet, welche die Anbindung unspezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert.
9. Biodetektor (1 ) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Biodetektor (1 ) eine Speichervorrichtung (4) aufweist, die zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt: a. Die Speichervorrichtung (4) umfasst ein variables Volumen. b. Der Innenraum (40) der Speichervorrichtung (4) kommuniziert mit der Öffnung (10) und/oder mit dem Innenraum (20) des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts (2) und/oder dem Innenraum (30) des Leitungsabschnitts (3). c. Die Speichervorrichtung (4) ist mit dem Leitungsabschnitt (3) und/oder mit dem Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) verbunden, vorzugsweise lösbar verbunden. d. Die Speichervorrichtung (4) ist als Spritze ausgebildet. e. Die funktionalisierte Fläche befindet sich an einer Innenwand (41 ) der Speichervorrichtung (4). f. Die Speichervorrichtung (4) besteht zumindest abschnittsweise aus einem Material, welches funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der Detek- tionsmoleküle enthält, und/oder welches chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen enthält, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen, und/oder welches eine Matrix bildet, welche die Anbindung unspezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert.
10. Biodetektor (1 ) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Biodetektor (1 ) eine Detektionsvorrichtung (5) aufweist, die zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt: a. Die Detektionsvorrichtung (5) ist als funktionalisierter Chip ausgebildet. b. Die Detektionsvorrichtung (5) dient der optischen, vorzugsweise mikroskopisch gestützten Erkennung und/oder Bestimmung der Zielmoleküle oder Zielzellen. c. Die Detektionsvorrichtung (5) dient der computergestützten Erkennung
und/oder Bestimmung der Zielmoleküle oder Zielzellen. d. Die Detektionsvorrichtung (5) ist in den Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) und/oder in den Leitungsabschnitt (3) und/oder in die Speichervorrichtung (4) integriert. e. Der Innenraum (50) der Detektionsvorrichtung (5) kommuniziert mit der Öffnung (10) und/oder mit dem Innenraum (20) des Flüssigkeitsentnahmeabschnitts (2) und/oder dem Innenraum (30) des Leitungsabschnitts (3) und/oder mit dem Innenraum (40) der Speichervorrichtung (4). f. Die Detektionsvorrichtung (5) ist mit dem Flüssigkeitsentnahmeabschnitt (2) und/oder mit dem Leitungsabschnitt (3) und/oder mit der Speichervorrichtung (4) verbunden, vorzugsweise lösbar verbunden. g. Die funktionalisierte Fläche befindet sich an einer Innenwand (51 ) der Detektionsvorrichtung (5). h. Die Detektionsvorrichtung (5) besteht zumindest abschnittsweise aus einem Material, welches funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der Detek- tionsmoleküle enthält, und/oder welches chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen enthält, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen, und/oder welches eine Matrix bildet, welche die Anbindung unspezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert. Biodetektor (1 ) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Biodetektor (1 ) eine Sekundärschicht aufweist, die zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllt: a. Die Sekundärschicht ist als Polymerschicht, vorzugsweise als Hydrogel- schicht ausgebildet. b. Die Sekundärschicht enthält funktionelle Gruppen zur kovalenten Anbindung der Detektionsmoleküle. c. Die Sekundärschicht enthält chemisch oder enzymatisch spaltbare Gruppen, um die quantitative Gewinnung von gebundenen Zielmolekülen oder Zielzellen zu vereinfachen. d. Die Sekundärschicht bildet eine Matrix, welche die Anbindung unspezifischer Zellen oder Wechselwirkungen mit Körperflüssigkeiten verhindert. e. An der Sekundärschicht sind Detektionsmoleküle kovalent angebunden.
12. Biodetektor (1) nach zumindest einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die funktionalisierte Fläche eine Strukturierung aufweist, wobei die Strukturierung vorzugsweise Vorsprünge und/oder Vertiefungen umfasst, die bevorzugt zylindrisch, kugelabschnittsförmig, kegelförmig oder kegelstumpfförmig, pyramidenförmig oder pyramidenstumpfförmig, oder als Stege oder Furchen ausgebildet sind.
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