WO2011102514A1 - Aromatic ring compound - Google Patents

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WO2011102514A1 PCT/JP2011/053740 JP2011053740W WO2011102514A1 WO 2011102514 A1 WO2011102514 A1 WO 2011102514A1 JP 2011053740 W JP2011053740 W JP 2011053740W WO 2011102514 A1 WO2011102514 A1 WO 2011102514A1
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泰輔 俵石
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武田薬品工業株式会社
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention has a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 (Elongation of long chain fatty acid family member 6; hereinafter abbreviated as “Elovl6”) inhibitory action, and is a fragrance useful for the prevention and treatment of diabetes and the like. It relates to a ring compound.
  • Elovl6 long-chain fatty acid elongation enzyme 6
  • fatty acids are ingested by biosynthesis or diet by fatty acid synthase (FASN, fatty acid synthase) in the cytoplasmic fraction, and a part thereof undergoes chain length extension reaction to become long chain fatty acids.
  • FSN fatty acid synthase
  • the chain-lengthening reaction of long-chain fatty acids is a long-chain fatty acid that becomes a substrate with malonyl-CoA by the Elovl family of enzyme groups consisting of seven subtypes of Elovl (Elongation of long fatty acids) 1-7 It is considered that the first-stage condensation reaction with -CoA is catalyzed, and through a further three-stage enzymatic reaction, a long-chain fatty acid-CoA reaction product with two added carbon chains is obtained (Non-patent Document) 1).
  • Elovl6 was identified as an Elovl family molecule that is particularly highly expressed in the liver of SREBP-1a (sterol regulatory element binding protein-1a) transgenic mice (Non-patent Documents 2 and 3). Elovl6 is known to localize in the endoplasmic reticulum and catalyze the condensation reaction with malonyl-CoA using fatty acid-CoA with a carbon chain number of 12 to 16 (C12 to C16) as a substrate. It is known that it is induced, decreases physiologically by fasting, and increases by refeeding.
  • SREBP-1a sterol regulatory element binding protein-1a
  • Elovl6 genetically deficient in Elovl6 have been reported to be highly resistant to the induction of hyperinsulinemia, hyperglycemia and hyperleptinemia due to dietary or genetic load (non-patented Reference 4).
  • Elovl6 genetic deficiency or decreased gene expression increases C16 fatty acids, especially palmitoleate (C16: 1n7, palmitoleate), C18 fatty acids stearic acid (C18: 0, stearate), oleic acid (C18: 1n9, oleate) These fatty acid composition changes are thought to function to improve insulin resistance, glucose tolerance, and leptin resistance.
  • Non-patent Document 5 There is also a report confirming that palmitoleic acid is one of the humoral factors that act on anti-inflammatory and insulin sensitivity enhancement. Therefore, a compound having an Elovl6 inhibitory action is useful for the prevention and treatment of diabetes and the like.
  • Patent Document 1 (WO2009 / 13165) describes a compound of formula (I) as an LCE (Elovl6) inhibitor.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, or R 1 and R 2 together Forming a nitrogen-containing heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached,
  • the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl or nitrogen-containing heterocycle is hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cyclo Alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6
  • any hydrogen atom in formula (II-1) to formula (II-4) may be substituted with C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl
  • Z is a hydrogen atom, hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, amino (wherein the amino is optionally substituted by C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl ), Carbamoyl (the carbamoyl may be 1 to 2 substituted with C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), sulfanyl (the sulfanyl (the sulfany
  • Patent Document 2 discloses an LCE (Elovl6) inhibitor as a compound of formula (I)
  • R 1 is optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted.
  • R 2 represents optionally substituted phenyl or optionally substituted heteroaryl, wherein the phenyl or heteroaryl is halogen, C 1-6 alkyl, haloC Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyloxy, phenyl and nitrogen-containing heteroaryl
  • Q represents N or CH
  • M 1 and M 2 each independently represent a hydrogen atom
  • Patent Document 3 reports the following compounds as beta-3 adenoreceptor agonists.
  • Patent Document 4 (WO2005 / 000797) describes a method for producing the following compound.
  • R 1 is hydrogen, — (CH 2 ) p -heterocyclyl or a hydrocarbon group, wherein the latter two groups are halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -haloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, substituted with one or more groups selected from the group consisting of cyano and nitro, or unsubstituted;
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 2- C 6 ) -alkenyloxy, wherein the latter five groups are one or more selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylthio Sub
  • Patent Document 5 (US6251827) describes the following compounds.
  • R 1 is a hydrogen, heterocyclyl or hydrocarbon group, the latter two groups optionally being halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, carboxy, CHO, CONH 2 , SO 2 NH 2 and Z a —R a Substituted with one or more identical or different groups selected from the group consisting of: R 2 is hydrogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 2 -C 6 ) -alkenyloxy, the latter five groups optionally being halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 )- Substituted with one or more identical or different groups selected from the group consisting of: R 2 is hydrogen,
  • Valence unit; Z b and Z c are each independently a direct bond, or O, S, CO, CS, C (O) O, C (O) S, SO, SO 2 , NR d , SO 2 NR d or C (O )
  • R d is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -haloalkyl;
  • n is an integer of 0 to 4; and
  • m is an integer of 0 to 5 when X is CH, or an integer of 0 to 4 when X is N, or a compound thereof Salts such as the following compounds:
  • Patent Document 6 (US370917) and Patent Document 7 (US3828054) describe compounds useful as gout therapeutic agents, for example, the following compounds.
  • R is lower alkyl containing 1-4 carbon atoms, cycloalkyl containing 5-6 ring carbon atoms, cycloalkylalkyl (wherein the cycloalkyl contains 5-6 ring carbon atoms) ), Alkenyl, alkynyl, halo lower alkyl containing 1-2 carbon atoms, polyhalo lower alkyl containing 1-3 carbon atoms, aryl, aralkyl, dialkylsulfamoyl substituted aryl or 5-6 membered heterocycle
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl of 1-4 carbon atoms, or cycloalkyl of 5-6 ring carbon atoms
  • R 2 is lower alkyl of 1-6 carbon atoms or 5-6
  • Cycloalkyl of the ring carbon atom of X is a halo, lower alkyl, nitro, trihalomethyl, cyano or carboxy, or a hydrogen atom containing 3-4 carbon atoms between the points
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 63-057570 describes the following compounds useful as agricultural and horticultural fungicides.
  • X represents a halogen atom excluding a chlorine atom, a methylthio group, a lower alkoxy group
  • Y represents a hydrogen atom or a chlorine atom
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group or a methylsulfonyl group
  • n represents an integer of 1 to 3.
  • a salt thereof for example, the following compounds.
  • Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 62-161761 describes the following compounds useful as agricultural and horticultural fungicides.
  • X and Y represent the same or different hydrogen atom or chlorine atom
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an allyl group
  • Z represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a methoxy group, a methylthio group, a methylsulfonyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, a phenoxy group, or a COOR ′ group (R ′ represents a methyl group or an ethyl group).
  • n represents an integer from 1 to 3.
  • X, Y, and R are simultaneously a hydrogen atom and Z is a methyl group is excluded.
  • a salt thereof for example, the following compounds.
  • Patent Document 10 Japanese Patent Laid-Open No. 59-140450 describes compounds such as the following, which are useful as phenolic cyan couplers for silver halide photographic materials.
  • Ring A includes a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and a substituted A 5- or 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from optionally amino groups;
  • Ring B is 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted hydroxy group.
  • a 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
  • X 1 represents a bond or NR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group);
  • X 2 is CO or SO 2 ;
  • X 3 represents N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group or does not exist);
  • R 1 represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted monocyclic heterocyclic group, a substituted hydroxy group, or an optionally substituted amino group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group;
  • R 3 represents an optionally substituted C 1 1- A 6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 may form an optional
  • Ring A is further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, and a cyano group, respectively.
  • a salt thereof according to the above [1], which is a benzene ring or a pyridine ring
  • Ring B may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • [4] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [3] above, wherein X 1 is a bond or NH; [5] The compound or a salt thereof according to any one of the above [1] to [4], wherein X 2 is CO; [6] The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [5] above, wherein
  • Ring A is further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms and a cyano group, respectively.
  • Ring B is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • X 1 is a bond or NH
  • X 2 is CO
  • X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or does not exist)
  • R 1 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, (4) a monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups, (5) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, (6) an amino group optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group and (b) a C 3-10 cycl
  • Compound (I) has an Elovl6 inhibitory action and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and the like. Detailed Description of the Invention
  • halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl unless otherwise specified. It means propyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl group examples include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- It means methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
  • C 2-6 alkynyl group means ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl unless otherwise specified. , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl group in the present specification means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like, unless otherwise specified. Of these, a C 3-6 cycloalkyl group is preferable.
  • C 3-10 cycloalkenyl group in the present specification includes, for example, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. Is mentioned.
  • C 4-10 cycloalkadienyl group in the present specification includes, for example, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadiene-1 -Il and the like.
  • C 6-14 aryl group is, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like, unless otherwise specified. Is mentioned.
  • the C 6-14 aryl may be partially saturated, and examples of the partially saturated C 6-14 aryl include tetrahydronaphthyl and the like.
  • C 7-16 aralkyl group in the present specification includes, for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3- Examples include phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl and the like.
  • Examples of the “C 8-16 arylalkenyl group” in the present specification include styryl and the like.
  • C 1-3 alkylenedioxy group in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy and the like, unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkoxy group in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group in the present specification means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like, unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group in the present specification means acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanoyl and the like, unless otherwise specified.
  • Ring A includes a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and a substituted A 5- or 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from the optionally selected amino groups.
  • substituted (I ′) is bonded to each other.
  • substituent (I ′) is bonded to each other.
  • examples of the “5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A include benzene or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocycle includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 4 is mentioned.
  • the 5-membered aromatic heterocycle include, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole (eg, 1,2,4-oxadi Azole, 1,3,4-oxadiazole), thiadiazole (eg, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole (eg, 1,2,3-triazole, 1,3, 4-triazole) and the like.
  • 6-membered aromatic heterocycle examples include, for example, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine (eg, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5 -Triazine etc.).
  • the “5- or 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A is preferably (1) benzene, or (2) a 6-membered aromatic heterocycle, More preferred is benzene or pyridine.
  • the “5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A is substituted with a halogen atom, a cyano group, a nitro group, or a substituted group.
  • substituents selected from an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted amino group May further be included.
  • the “C 1-6 alkoxy group” as the substituent of ring A may have a substituent (eg, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position.
  • a substituent eg, 1 to 5, preferably 1 to 3
  • substituents include [Substituent group ⁇ ] described later.
  • each substituent may be the same or different.
  • [Substituent group ⁇ ] (1) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) C 6- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. 14 aryl groups (eg, phenyl, naphthyl);
  • a cyclic group eg, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl); (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a non-aromatic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms
  • a heterocyclic group eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl);
  • a C 1-6 alkylsulfonyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl); (9) a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (10) a thiocarbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (11) a sulfamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
  • a C 2-6 alkenyloxy group eg, ethenyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenyloxy, naphthyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy
  • a C 6-14 aryl-carbonyl group eg, benzoyl
  • a non-aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, Pyrrolidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, 1,1-dioxidethiomorpholinylcarbonyl); (20) a mercapto group; (21) a C 1-6 alkylthio group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, ethylthio); (22) C 7-13 aralkylthio group (eg, benzylthio); (23) C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio); (24) a cyano group; (25) a nitro group; (26) a halogen atom; (27) a C 1-3 alkylenedioxy group;
  • C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1
  • Aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, pyrazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl) , Isoxazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, thiazolylcarbonyl
  • (30) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) an aromatic complex which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • a ring oxy group eg, thienyloxy, furyloxy, pyridyloxy, pyrazolyloxy, imidazolyloxy, tetrazolyloxy, oxazolyloxy, thiazolyloxy, oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy;
  • (31) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a non-aromatic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms Heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrofuryloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy); etc. .
  • halogen atoms Heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrofuryloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperazinyloxy
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent of ring A examples include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 8-16 arylalkenyl group, etc. It is done.
  • C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkadienyl group may each form a condensed ring group with a benzene ring, and such a condensed ring group Examples thereof include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • the C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group and C 2-10 alkynyl group exemplified as the “hydrocarbon group” above may be substituted at a substitutable position (eg 1 to 5, preferably 1 to 3).
  • a substitutable position eg 1 to 5, preferably 1 to 3
  • substituents include the same as those in the above [Substituent group ⁇ ].
  • each substituent may be the same or different.
  • the C 8-16 arylalkenyl group may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position.
  • substituents include [Substituent group ⁇ ] described later. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent for ring A is preferably a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • heterogroup of the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of ring A examples include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group is, for example, a 4- to 7-membered (preferably 5- or 5-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, And a group derived from a ring condensed with 1 to 2 rings selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom or oxygen atom and a benzene ring.
  • “aromatic heterocyclic group” for example, Furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl) 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (Eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl
  • Quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 3-isoquinolyl
  • quinazolyl eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl
  • quinoxalyl eg, 2-quinoxalyl
  • benzofuranyl eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl
  • benzothienyl eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl
  • benzoxazolyl eg, 2-benzoxazolyl
  • Benzisoxazolyl eg, 7-benzisoxazolyl
  • benzothiazolyl eg, 2-benzothiazolyl
  • benzimidazolyl eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5- Yl
  • benzotriazolyl eg
  • non-aromatic heterocyclic group is, for example, a 3- to 8-membered (preferably 5-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to carbon atoms.
  • a 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group examples include a ring corresponding to the 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and 1 to 2 selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • non-aromatic heterocyclic group for example, Aziridinyl (eg, 1-aziridinyl, 2-aziridinyl), azetidinyl (eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino, 2 -Piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, , Hexamethyleneimin-1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-
  • Dihydroindolyl eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl
  • dihydroisoindolyl eg, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl
  • dihydrobenzofuranyl eg, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
  • dihydrobenzodioxinyl eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl
  • dihydrobenzodioxepinyl eg, 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl
  • tetrahydrobenzofuranyl eg, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-yl
  • chromenyl eg, 4H-chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl
  • dihydroquinolinyl eg, 1,2-d
  • heterocyclic group may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position.
  • substituent include the same ones as in the above [Substituent group ⁇ ].
  • an oxo group is further included as a substituent.
  • each substituent may be the same or different.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of ring A includes a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups. preferable.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” as the substituent for ring A include (1-a) an optionally substituted hydrocarbon group, (2-a) an optionally substituted heterocyclic group, (3-a) An amino group which may be substituted with one or two substituents selected from an acyl group and the like. When there are two substituents, the substituents may be the same or different.
  • acyl group in (3-a) include, for example, the formula: —COR A1 , —CO—OR A1 , —SO 3 R A1 , —SO 2 R A1 , —SOR A1 , —CO—NR A2 R B2 , —SO 2 —NR A2 R B2 , —CS—NR A2 R B2 [wherein R A1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; , R A2 and R B2 independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R A2 and R B2 together with an adjacent nitrogen atom And a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted may be formed].
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R A2 and R B2 together with the adjacent nitrogen atom is, for example, at least one nitrogen other than a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • nitrogen-containing heterocycle in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R A2 and R B2 together with the adjacent nitrogen atom is, for example, at least one nitrogen other than a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Examples thereof include a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which contains an atom and may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing heterocycle include azetidine, aziridine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those similar to the above [Substituent group ⁇ ] and oxo groups. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • acyl group examples include formyl group, carboxy group, carbamoyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group, C 6 -14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, Mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group, mono- or di-C 3-8 cycloalkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group , C 6-14 arylsulfonyl group, nitrogen-containing heterocyclic - carbonyl group, C 1-6 alkyl
  • the “optionally substituted amino group” as the substituent for ring A is preferably an amino group which may be substituted with one or two C 1-6 alkyl groups.
  • Ring A is preferably a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), 1 to 5 selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, and a cyano group.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • 1 to 5 selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, and a cyano group.
  • a 6-membered aromatic hydrocarbon eg, benzene
  • a 6-membered aromatic heterocycle eg, pyridine
  • substituents more preferably 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or 6-membered optionally substituted by 1 to 4 substituents selected from a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom) and a cyano group
  • An aromatic heterocyclic ring eg, pyridine).
  • Ring B is 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted hydroxy group. Furthermore, the 6-membered aromatic ring which may be substituted is shown.
  • substituted aromatic ring B (In this specification, it may be abbreviated as “substituent (I ′ ′′)”) is bonded to each other at the para position.
  • substituent (I ′ ′′) is bonded to each other at the para position.
  • examples of the “6-membered aromatic ring” represented by ring B include benzene or a 6-membered aromatic heterocycle.
  • Examples of the “6-membered aromatic heterocyclic ring” include those having a 6-membered ring among the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring” as the “5- or 6-membered aromatic ring” represented by the ring A. It is done.
  • the “6-membered aromatic ring” represented by ring B may be substituted with a halogen atom, a cyano group or a substituted position. It may further have 1 to 4 substituents selected from a hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted hydroxy group.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent of ring B is a C 1-6 alkyl group (eg, optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom)).
  • a methyl group is preferred.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of ring B includes a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups. preferable.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” as the substituent of ring B include (1-b) an optionally substituted hydrocarbon group, (2-b) an optionally substituted heterocyclic group, (3-b) a hydroxy group which may be substituted with a substituent selected from an acyl group and the like.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” in the above (1-b) and the “optionally substituted heterocyclic group” in the above (2-b) are each represented by “ Examples thereof include the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • Examples of the “acyl group” in (3-b) include the same “acyl group” in (3-a).
  • the “optionally substituted hydroxy group” as the substituent of ring B is a C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms. And a C 6-14 aryloxy group is preferred.
  • Ring B is preferably selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl group, trifluoromethyl group
  • a 6-membered aromatic ring eg, benzene which may be further substituted with 1 to 4 substituents.
  • X 1 represents a bond or NR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group).
  • the “C 1-6 alkyl group” represented by R 4 may have a substituent (eg, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. Examples of such a substituent include the same as those in the above [Substituent group ⁇ ]. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • X 1 is preferably a bond or NH, more preferably a bond.
  • X 2 represents CO or SO 2 .
  • X 2 is preferably CO.
  • X 3 represents N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group or does not exist).
  • X 3 is preferably N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent).
  • R 1 represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted monocyclic heterocyclic group, a substituted hydroxy group, or an optionally substituted amino group.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl group, ethyl group, tert-butyl group
  • 1 to 5 halogen atoms eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • a phenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from halogen atoms is preferred
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl group, ethyl group, tert-butyl group
  • 1 to 5 halogen atoms eg, fluorine atom, chlorine atom
  • R 1 1 or 2 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, isopropyl group) and (b) a C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl group)
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl group, isopropyl group
  • a C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group eg, cyclopropylcarbonyl group
  • An optionally substituted amino group is preferred.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of ring A can be Among the “heterocyclic groups”, monocyclic ones can be mentioned.
  • the “monocyclic heterocyclic group” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. Examples of such a substituent include the same ones as in the above [Substituent group ⁇ ].
  • an oxo group is further included as a substituent.
  • each substituent may be the same or different.
  • the “optionally substituted monocyclic heterocyclic group” represented by R 1 is a 5- or 6-membered optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group).
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl group
  • the “substituted hydroxy group” represented by R 1 includes (1-c) an optionally substituted hydrocarbon group, (2-c) an optionally substituted heterocyclic group, (3-c) Examples thereof include a hydroxy group substituted with a substituent selected from an acyl group and the like.
  • acyl group examples include the same “acyl group” in (3-a).
  • the “substituted hydroxy group” represented by R 1 is a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom). Ethoxy groups) are preferred.
  • R 1 is preferably (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, tert-butyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), (4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group), (5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), (6) 1 or 2 substituents selected from (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, isopropyl group) and (b) C 3-10 cycloalkylcarbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group
  • R 3 represents an optionally substituted C 1 1- A 6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 may form an optionally substituted 3- to 8-membered ring.
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” represented by R 2 or R 3 may have a substituent (eg, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position.
  • a substituent eg, 1 to 5, preferably 1 to 3
  • substituents include those similar to the above [Substituent group ⁇ ] and oxo groups.
  • each substituent may be the same or different.
  • the "3 to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring" R 2 and R 3 form together with X 3 adjacent, for example, at least in addition to carbon atoms as ring atoms 1
  • Examples thereof include a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle containing 1 nitrogen atom and further containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include azetidine, aziridine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine, homopiperidine, homopiperazine, homomorpholine, thiohomomorpholine, azocane Etc.
  • the “3- to 8-membered non-aromatic ring” formed by R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 includes 3- to 8-membered non-aromatic cyclic hydrocarbon and 3 to 8 membered non-aromatic heterocycle is mentioned.
  • Examples of the “3- to 8-membered non-aromatic cyclic hydrocarbon” include C 3-8 cycloalkane, C 3-8 cycloalkene, C 4-8 cycloalkadiene and the like.
  • C 3-8 cycloalkane examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] octane and the like. Of these, C 3-6 cycloalkane is preferred.
  • C 3-8 cycloalkene examples include cyclopentene, cyclohexene and the like.
  • C 4-8 cycloalkadiene examples include 2,4-cyclopentadiene, 2,4-cyclohexadiene, 2,5-cyclohexadiene, and the like.
  • Examples of the “3- to 8-membered non-aromatic heterocycle” include, for example, a 3- to 8-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom ( Preferred is a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring.
  • Examples of the “3- to 8-membered non-aromatic heterocycle” include, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, hexamethyleneimine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, oxazoline, thiazoline, imidazoline, dioxol, Dioxolane, dihydrooxadiazole, 2-thioxo-1,3-oxazolidine, pyran, tetrahydropyran, thiopyran, tetrahydrothiopyran, 1-oxidetetrahydrothiopyran, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyran, tetrahydrofuran, pyrazolidine, pyrazoline , Tetrahydropyrimidine, dihydrotriazole, tetrahydrotriazole, homopiperidine, homopiperazine
  • the “3- to 8-membered ring” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position.
  • a substituent for example, 1 to 5, preferably 1 to 3
  • substituents include the same ones as in the above [Substituent group ⁇ ].
  • an oxo group is further included as a substituent.
  • each substituent may be the same or different.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group), R 3 is preferably 1 selected from (1) (a) a hydroxy group and (b) an amino group (eg, dimethylamino group) optionally substituted by 1 or 2 C 1-6 alkyl groups.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group
  • a C 3-10 cycloalkyl group eg, , A cyclopropyl group
  • R 2 and R 3 are formed together with adjacent X 3 , (1) an oxo group, (2) a hydroxy group and (3) an optionally substituted C 1 1 to 3 hydroxy group
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine
  • 5 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a -6 alkyl group (eg, methyl group)
  • a 6-membered aromatic ring for example, benzene
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, a methyl group)
  • R 3 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, or (2) C 3 A 3-10 cycloalkyl group (eg, a cyclopropyl group), or R 2 and R 3 are formed together with adjacent X 3 , (1) a hydroxy group and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, A 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine) or a 5- or 6-membered aromatic ring (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from methyl group)
  • Example: benzene benzene
  • Ring A is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, methyl group, trifluoromethyl group) And a 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine), each of which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a cyano group; Ring 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • 1 to 5 halogen atoms eg, methyl
  • a 6-membered aromatic ring (eg, benzene) optionally further substituted with one substituent;
  • X 1 is a bond or NH;
  • X 2 is CO;
  • X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent);
  • R 1 is (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), (4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group), (5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), or
  • Ring A is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, methyl group, trifluoromethyl group) And a 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine), each of which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a cyano group; Ring 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • 1 to 5 halogen atoms eg,
  • a 6-membered aromatic ring (eg, benzene) optionally further substituted with one substituent;
  • X 1 is a bond or NH (preferably a bond);
  • X 2 is CO;
  • X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent);
  • R 1 is (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), (4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group), (5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluor
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine
  • 6 alkyl groups eg, methyl group
  • 6-membered aromatic ring eg, benzene
  • Ring A is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, methyl group, trifluoromethyl group) And a 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine), each of which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a cyano group; Ring 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • 1 to 5 halogen atoms eg,
  • a 6-membered aromatic ring (eg, benzene) optionally further substituted with one substituent;
  • X 1 is a bond or NH (preferably a bond);
  • X 2 is CO;
  • X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent);
  • R 1 is (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), (4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group), (5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluor
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine
  • 6 alkyl groups eg, methyl group
  • 6-membered aromatic ring eg, benzene
  • Ring A is a 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom) and a cyano group, respectively. Or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine); Ring 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • a halogen atom eg, chlorine atom, bromine atom
  • a cyano group e.g, a 6-membered aromatic heterocycle
  • Ring 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
  • a 6-membered aromatic ring (eg, benzene) optionally further substituted with one substituent;
  • X 1 is a bond or NH (preferably a bond);
  • X 2 is CO;
  • X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent);
  • R 1 is (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), (4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group), (5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluor
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic, acidic Examples include salts with amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (I) may be a solvate (for example, an anhydride) or a solvate (for example, a hydrate). Further, the compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I). Further, a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • an isotope eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I.
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by known synthesis methods and separation methods, respectively. Can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • isomers are known per se synthesis methods, separation methods (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), optical resolution methods (eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, etc.) ) Etc., each can be obtained as a single item.
  • the compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). Means a crystalline substance composed of a solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • the prodrug of the compound (I) is a compound that is converted to the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • the prodrug of compound (I) is a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, the following methods A to E, L, or a method analogous thereto.
  • the raw material compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound represented by the formula (I) are used.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as it is in the reaction solution or after obtaining as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, recrystallization, distillation, It can be easily purified by separation means such as chromatography.
  • compound (I-1) can be produced by subjecting compound (II) to a condensation reaction. This reaction is carried out using a method known per se, for example, a method of directly condensing compound (II) and compound (III) or a method of reacting a reactive derivative of compound (III) with compound (II). Is called.
  • the reactive derivative of compound (III) for example, acid halide (for example, acid chloride, acid bromide), imidazolide, mixed acid anhydride (for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, benzenesulfonic acid, Mixed acid anhydride with 2-methyl-6-nitrobenzoic acid, etc.).
  • acid halide for example, acid chloride, acid bromide
  • imidazolide for example, mixed acid anhydride (for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, benzenesulfonic acid, Mixed acid anhydride with 2-methyl-6-nitrobenzoic acid, etc.).
  • mixed acid anhydride for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, benzenesulfonic acid, Mixed acid anhydride with 2-methyl-6-nitrobenzoic acid, etc.
  • the method of directly condensing compound (II) and compound (III) is performed in the presence of a condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • condensing agent examples include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- [3- (dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide and hydrochloride thereof; diethyl cyanophosphate, diphenyl azidophosphate
  • phosphoric acid condensation reagents such as 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride, N, N′-carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate, etc.
  • a condensing agent is mentioned.
  • solvents examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether
  • acetonitrile ethyl acetate and the like.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • an appropriate condensing accelerator for example, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzoic acid
  • triazole N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 4-dimethylaminopyridine, etc.
  • the reaction efficiency can be improved.
  • a phosphoric acid-based condensing reagent or 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride is used as the condensing agent, the reaction efficiency is usually increased by adding an organic amine base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine. Can be improved.
  • the amount of the condensation accelerator or organic amine base used is usually 0.05 to 10 mol, preferably 0.05 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
  • compound (III) is reacted with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, phosphoryl chloride, oxalyl chloride, etc.) in a solvent that does not adversely affect the reaction, and Bases (eg, amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate And inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate) and the compound (II).
  • a halogenating agent eg, thionyl chloride, phosphoryl chloride, oxalyl chloride, etc.
  • Bases eg, amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diaza
  • solvents that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1-50 mol, preferably 1-10 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction can be promoted by adding N, N-dimethylformamide.
  • the amount of N, N-dimethylformamide to be used is usually 0.001 to 0.5 mol with respect to 1 mol of compound (III).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • compound (III) When a mixed acid anhydride is used as the reactive derivative of compound (III), compound (III) and chlorocarbonate (for example, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate) are used in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • chlorocarbonate for example, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate
  • solvents that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of chlorocarbonate, acid anhydride and sulfonyl halide to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • compound (III) When imidazolide is used as a reactive derivative of compound (III), compound (III) is reacted with N, N′-carbonyldiimidazole in a solvent that does not adversely influence the reaction, and further a base (for example, triethylamine, N , N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. In the presence of an inorganic base).
  • a base for example, triethylamine, N , N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • a base for example
  • solvents that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate and the like. Is mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of N, N′-carbonyldiimidazole to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • Compound (II) can be produced, for example, according to Method F described later or a method analogous thereto.
  • Compound (III) can be produced according to a known method.
  • compound (I-2) can be produced by reacting compound (II) with compound (IV). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (II), if necessary.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • Amines such as aminopyridine
  • inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride and the like.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, acetone, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (IV) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • Compound (IV) can be produced according to a method known per se.
  • L 1 and L 2 each independently represent a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • the leaving group represented by L 1 or L 2 include a hydroxy group, a halogen atom, an imidazolyl group, a succinimidooxy group, —OSO 2 R 6 (R 6 is a C 1-4 alkyl group (preferably Represents methyl), a C 6-10 aryl group (preferably tolyl) which may be substituted with a C 1-4 alkyl group, and the like.
  • Examples of the compound (VI) include N, N′-carbonyldiimidazole, diphosgene, triphosgene and the like.
  • compound (I-3) can be produced by sequentially reacting compound (V) and compound (II) with compound (V).
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, by reacting compound (V) and compound (VI) in a solvent that does not adversely influence the reaction, and then reacting the resulting compound with compound (II).
  • the reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (V), if necessary.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • Amines such as aminopyridine
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydride, sodium hydride and the like.
  • solvents examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, pyridine and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether
  • acetonitrile ethyl acetate, pyridine and the like.
  • the amount of compound (VI) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 2 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the amount of compound (II) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • the compound (V) and the compound (VI) can be produced according to a method known per se.
  • compound (I-4) can be produced by reacting compound (II) with compound (VII). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. If necessary, this reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (II).
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride, and the like.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether
  • acetonitrile pyridine, eth
  • the amount of compound (VII) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
  • Compound (VII) can be produced according to a method known per se.
  • compound (I-5) can be produced by reacting compound (II) with compound (VIII). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. If necessary, this reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (II).
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride, and the like.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether
  • acetonitrile pyridine, eth
  • the amount of compound (VIII) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
  • Compound (VIII) can be produced according to a method known per se.
  • Compound (II) used as a raw material compound in the methods A to E is produced, for example, by the following method F. [F method]
  • compound (II) can be produced by reacting compound (IX) with ammonia. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of ammonia used is usually an excess amount relative to 1 mol of compound (IX).
  • the amount is 10 to 100 mol with respect to 1 mol of compound (IX).
  • solvents that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.01 to 30 hours.
  • the compound represented by the formula (IX) is produced, for example, by the following method G1 or G2. [G1 method]
  • L 3 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by L 3 include a halogen atom. Of these, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
  • compound (X-2) can be produced by subjecting compound (X-1) and phenylmethanethiol to a coupling reaction.
  • This reaction is performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction, and may be performed in the presence of an organometallic catalyst or a metal catalyst and a phosphine ligand, if necessary. In addition, you may mix and use these catalysts in a suitable ratio.
  • Organometallic catalysts include palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), [1,1 '-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane adduct and the like.
  • metal catalyst examples include copper (I) iodide, copper (I) chloride, copper (II) bromide, copper (II) oxide, copper powder, and zinc powder.
  • phosphine ligand examples include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, And 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and the like.
  • solvents examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; methanol, ethanol, 2-propanol Alcohols such as tert-butanol and ethylene glycol; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • the reaction is preferably performed in an inert gas.
  • the inert gas include argon.
  • the amount of phenylmethanethiol to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (X-1).
  • the amount of the organic metal catalyst or metal catalyst used is usually 0.001 to 5 mol, preferably 0.01 to 1 mol, per 1 mol of compound (X-1).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (X-1).
  • the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 3 mol, per 1 mol of compound (X-1).
  • the reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 50 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually 0.05 to 50 hours.
  • Compound (X-1) can be produced, for example, according to Method H, Method I described later, or a method analogous thereto.
  • compound (IX) can be produced by subjecting compound (X-2) to a reaction with chlorine gas or N-chlorosuccinimide. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of chlorine gas used is usually a large excess with respect to 1 mol of compound (X-2).
  • the amount of N-chlorosuccinimide to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (X-2).
  • solvents that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; organic acids such as acetic acid and formic acid, acetonitrile, water, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.01 to 30 hours.
  • compound (X-4) can be produced by subjecting compound (X-3) to a reduction reaction.
  • This reaction can be carried out, for example, by using a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, iron powder (optionally added calcium chloride), zinc powder, etc. and hydrogen
  • a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, iron powder (optionally added calcium chloride), zinc powder, etc. and hydrogen
  • the reaction is carried out in the presence of a source in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 5 mol, per 1 mol of compound (X-3).
  • Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, formic acid amine salt, phosphoric acid, hydrazine and the like.
  • the amount of hydrogen gas used is usually a large excess with respect to 1 mol of compound (X-3).
  • the amount of formic acid, formic acid amine salt, phosphoric acid and hydrazine to be used is generally 1-1000 mol per 1 mol of compound (X-3).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-tetrachloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; ethyl acetate, acetic acid
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • Compound (X-3) can be produced, for example, according to Method J, Method K described later, or a method analogous thereto.
  • Step 2 the compound (X-4) is first subjected to a diazotization reaction with sodium nitrite in the presence of hydrochloric acid, and then reacted with sodium hydrogen sulfite in the presence of copper (II) sulfate.
  • IX can be produced. This reaction is performed in an aqueous solution.
  • the amount of hydrochloric acid used is usually a large excess relative to 1 mol of compound (X-4).
  • the amount of sodium nitrite to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (X-4).
  • the amount of copper (II) sulfate used is usually 0.01 to 5 mol per 1 mol of compound (X-4).
  • the amount of sodium hydrogen sulfite to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (X-4).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
  • compound (X-1a) can be produced by reacting compound (XI) with compound (XII). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (XI), if necessary.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride, and the like.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether
  • acetonitrile pyridine, eth
  • the amount of compound (XII) to be used is generally 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (XI).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • Compound (XI) and compound (XII) can be produced according to a method known per se.
  • L 4 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by L 4 include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like.
  • a halogen atom a bromine atom and an iodine atom are preferable.
  • compound (XIII-2) can be produced by reacting compound (XIII-1) with compound (XIV). This reaction is performed in the presence of 1 to 5 mol of a base in 1 mol of compound (XIII-1) in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride, and the like.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether
  • acetonitrile pyridine, eth
  • the amount of compound (XIV) to be used is generally 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (XIII-1).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • Compound (XIII-1) and compound (XIV) can be produced according to a method known per se.
  • compound (X-1b) can be produced by subjecting compound (XIII-2) to an oxidation reaction. This reaction is performed in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • oxidizing agent examples include 3-chloroperbenzoic acid, Oxone (trade name), hydrogen peroxide, peracetic acid and the like.
  • the amount of the oxidizing agent used is usually 2 to 10 mol per 1 mol of compound (XIII-2).
  • solvents that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and tert-butanol; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; acetone, ethyl acetate, acetic acid, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 120 ° C., preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
  • Compound (X-3a), which is compound (X-3) used as a raw material compound in Method G2 and X 3 is N, is produced, for example, by Method J below. [J method]
  • compound (X-3a) can be produced by reacting compound (XV) with compound (XII). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Method H above.
  • Compound (XV) can be produced according to a method known per se.
  • L 5 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by L 5 include a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • a halogen atom a bromine atom and an iodine atom are preferable.
  • compound (XVI-3) can be produced by reacting compound (XVI-1) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method I above.
  • Compound (XVI-1) can be produced according to a method known per se.
  • compound (XVI-3) can be produced by subjecting compound (XVI-2) and compound (XVII) to a coupling reaction. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method G1.
  • Compound (XVI-2) and compound (XVII) can be produced according to a method known per se.
  • Step 3 compound (X-3b) can be produced by subjecting compound (XVI-3) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method I above.
  • the compound (I-6) in which X 3 is N and the compound (I-7) in which X 3 is CR 5 can also be produced, for example, by the following Method L. [L method]
  • compound (XVIII-1) can be produced by reacting compound (XI) with ammonia. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Method F above.
  • Step 2 compound (XVIII-2) can be produced by subjecting compound (XVIII-1) to a condensation reaction. This reaction is carried out in the same manner as described in the above methods A to E.
  • Step 3 compound (XVIII-3) can be produced by subjecting compound (XVIII-2) and phenylmethanethiol to a coupling reaction. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method G1.
  • compound (XVIII-3) can be produced by subjecting compound (XVIII-3) to reaction with chlorine gas or N-chlorosuccinimide. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method G1.
  • compound (I-6) can be produced by reacting compound (XVIII-4) with compound (XII). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Method H above.
  • Step 6 compound (XVIII-5) can be produced by subjecting compound (XVIII-2) and compound (XVII) to a coupling reaction. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method G1.
  • Step 7 compound (I-7) can be produced by subjecting compound (XVIII-5) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method I above.
  • the raw material compound when the raw material compound has an amino group, a carboxy group, a hydroxy group or the like as a substituent, these groups may be protected with a protecting group that is generally used in peptide chemistry or the like. .
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl).
  • Benzoyl group C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) ) And the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkyl-acetal) and the like.
  • Examples of the protecting group for the mercapto group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7- 10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, C 1-6 alkylamino-carbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected
  • the compound (I) obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. Moreover, each raw material compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above. On the other hand, you may use these raw material compounds as a reaction mixture as it is as a raw material for the next step without isolation.
  • Compound (I) and prodrugs thereof have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), and have side effects
  • toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity
  • it can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below or a diagnostic agent for mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats).
  • the compound of the present invention has an excellent long-chain fatty acid elongation enzyme 6 (Elovl6) inhibitory action.
  • the compound of the present invention has a higher inhibitory effect on Elovl6 than an inhibitory effect on other Elovl subtypes such as Elovl3. That is, the compound of the present invention has a highly selective inhibitory action on Elovl6.
  • the compound of the present invention can be used as an Elovl6 inhibitor.
  • Elovl6 inhibitor increases palmitoleic acid (C16: 1n7, palmitoleate) among C16 fatty acids in total fatty acids in the liver, and is a C18 fatty acid, stearic acid (C18: 0, stearate), oleic acid (C18: 1n9). , oleate) (reducing the elongation index, which is the ratio of oleic acid as the numerator and palmitoleic acid as the denominator).
  • the compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action, a leptin resistance improving action and the like.
  • the compound of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases related to Elovl6.
  • diseases related to Elovl6 include diseases caused by lifestyle habits and genetic background.
  • obesity eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes
  • postprandial hyperglycemia hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, high LDL cholesterol blood) Syndrome, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipidemia)
  • metabolic syndrome accordinging to the diagnostic criteria in Japanese reported in 2005 by the Japanese Society of Obesity, etc., metabolic syndrome is an abdominal circumference of 85 cm for men and 90 cm for women
  • fasting blood glucose level glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher.
  • 75 gOGTT 75 g oral glucose tolerance test
  • glucose level in venous plasma is less than 110 mg / dl or 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl.
  • a state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
  • diabetes is a diabetes-like symptom (polyuria, heavy drinking, overeating, overwork, weight loss, foggy vision, growth disorder), and anytime blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) It is a state in which 200 mg / dl or more, fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 126 mg / dl or more, and 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl or more. .
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. It is the state which shows.
  • glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • the IFG is a state where the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose intolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • cardiovascular events such as myocardial infarction
  • the compound of the present invention is used as a prophylactic / therapeutic agent for fatty liver (eg, non-alcoholic fatty liver (NAFLD)), steatohepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), or an agent for improving these pathological conditions.
  • fatty liver eg, non-alcoholic fatty liver (NAFLD)
  • steatohepatitis eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
  • an agent for improving these pathological conditions can do.
  • the medicament containing the compound of the present invention can be used alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • pills powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches Agent, syrup, solution, emulsion, suspension, controlled release formulation (eg, immediate release formulation, sustained release formulation, sustained release microcapsule), aerosol, film agent (eg, orally disintegrating film, Oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), drip, transdermal preparation, ointment, lotion, patch, sitting Suppositories (eg, rectal suppositories) Vaginal suppositories), pellets,
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, Examples include solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, and soothing agents.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used as necessary in the formulation.
  • excipients examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC).
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, and corn oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, and D-mannitol.
  • buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, And water-soluble edible tar pigments) and natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2
  • water-insoluble lake dyes eg, And water-soluble edible tar pigments
  • natural pigments eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • adsorbent examples include porous starch, calcium silicate (trade name: FLORITE RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: neucillin), and light anhydrous silicic acid (trade name: silicia).
  • wetting agent examples include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is, for example, about 0.1 to 100% by weight of the whole pharmaceutical composition.
  • the dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the daily dose is about 0.1 to about 500 mg, preferably about 1 to about 100 mg, more preferably about 5 To about 100 mg, which can be administered in 1 to several divided doses per day.
  • the compound of the present invention is used for the purpose of, for example, enhancing the action of the compound of the present invention (therapeutic effect of diabetes, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc.), reducing the amount of the compound of the present invention used, etc.
  • concomitant drugs examples include “diabetes therapeutics”, “diabetic complications”, “anti-obesity drugs”, “hypertension drugs”, “hyperlipidemic drugs”, “anti-arteriosclerosis” Drugs, “antithrombotic drugs”, “arthritis therapeutic drugs”, “anti-anxiety drugs”, “antidepressant drugs”, “psycho-neural drugs”, “sleep-inducing drugs” and the like.
  • These concomitant drugs may be low molecular weight compounds, or may be polymer proteins, polypeptides, antibodies or vaccines.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation
  • insulin resistance improving agent eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate)
  • Metaglidasen AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Riboglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN-2034 , GFT-505, THR-0921, WO2007 / 013694, WO2007 / 018314, WO2008 / 093639 or WO2008 / 0997 94
  • ⁇ -glucosidase inhibitors eg,
  • diabetic complication therapeutic agents include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), ridressat), neurotrophic factor and its increase drug (Eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole), compounds described in WO2004 / 039365), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors (eg, ALT946, N-phenol) Nasyl thiazolium bromide (ALT766), EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), GABA receptor .
  • anti-obesity agents include monoamine uptake inhibitors (eg, phentermine, sibutramine, mazindol, floxetine, tesofensin), serotonin 2C receptor agonists (eg, lorcaserin), serotonin 6 receptor antagonist, histamine H3 receptor Body, GABA modulator (eg, topiramate), neuropeptide Y antagonist (eg, Berneperit), cannabinoid receptor antagonist (eg, rimonabant, taranaban), ghrelin antagonist, ghrelin receptor antagonist, ghrelin acylating enzyme Inhibitor, opioid receptor antagonist (eg, GSK-1521498), orexin receptor antagonist, melanocortin 4 receptor agonist, 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, AZD-4017), pancreatic lipase inhibitor (eg, , Orlistat, cetilistat), ⁇ 3 agonists (eg, phentermine, si
  • FGF21 preparations eg, extracted from bovine, porcine pancreas
  • Animal FGF21 preparations Animal FGF21 preparations
  • human FGF21 preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast
  • fragments or derivatives of FGF21 antifeedants (eg, P-57) and the like.
  • hypotensive agent examples include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan , Irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan, medoxomil, azilsartan, azilsartan, medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, sinyldipine, etc.), ⁇ -blockers (eg, metoprolol, atelolol, atelolol) Carvedilol, pindol, pind
  • diuretic examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • Azosemide is
  • an HMG-CoA reductase inhibitor eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • Squalene synthase inhibitors eg, compounds described in pamphlet of WO97 / 10224, for example, N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro- 5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds (Eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), anion exchange resin
  • anti-arteriosclerotic agents include acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors (eg, K-604), LpPLA2 inhibitors (eg, dalapradiv, rilapradib etc.), FLAP inhibitors (eg, AM103, AM803), 5LO inhibitors (eg, VIA-2291), sPLA2 inhibitors (eg, A-002), apoAI mimetic peptides (eg, D4F), HDL preparations (eg, CSL-111), etc.
  • ACAT acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase
  • LpPLA2 inhibitors eg, dalapradiv, rilapradib etc.
  • FLAP inhibitors eg, AM103, AM803
  • 5LO inhibitors eg, VIA-2291
  • sPLA2 inhibitors eg, A-002
  • apoAI mimetic peptides eg, D
  • antithrombotic agents include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, enoxaparin sodium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban) (aragatroban), dabigatran), FXa inhibitors (eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, WO02 / 06234, WO2004 / 048363, WO2005 / 030740, WO2005 / 058823 or WO2005 / 113504 compounds), thrombolytic drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitors (eg , Ticlopidine hydrochloride, clopidogrel, prasugre
  • Examples of the “arthritis therapeutic agent” include ibuprofen and the like.
  • Examples of the above-mentioned ⁇ anti-anxiety drugs '' include alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirone, cloxazolam, clothiazepam, dipotassium chlorazepate, chlordiazepoxide, diazepam, fludiazepam, flutazolam, flutopazepam, prazepam, brozepampampazemaze, prazepam , Ethyl loflazepate, lorazepam and the like.
  • antidepressant examples include tricyclic antidepressants (eg, imipramine, trimipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline, amoxapine, lofepramine, dosrepin, desipramine), tetracyclic antidepressants (eg, maprotiline, Mianserin, seriprine), selective serotonin uptake inhibitors (eg, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, escitalopram), serotonin and noradrenaline uptake inhibitors (eg, milnacipran, duloxetine, venlafaxine), trazodone, mirtazapine , Moclobecdo and the like.
  • tricyclic antidepressants eg, imipramine, trimipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline, amoxapine, lofepramine, dosrepin, des
  • mental nerve agent examples include, for example, typical antipsychotic drugs (eg, clocapramine, chlorpromazine, phenobarbital, sultopride, thioprid, thioridazine, fluropamide, mosapramine, moperon, oxypertin, carpipramine, spiperone, sulpiride, zotepine, timiperone, Nemonapride, haloperidol, pimozide, prochlorperazine, propericazine, bromperidol, perphenazine, fluphenazine maleate, mizoribine, levomepromazine), atypical antipsychotics (eg, perospirone, olanzapine, quetiapine, risperidone, clozapine, Aripiprazole, ziprasidone, blonanserin, lurasidone) and the like.
  • typical antipsychotic drugs eg
  • the “sleep inducer” include, for example, ramelteon, GABA hypnotic (eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, eszopicone, zolpidem, zolepidin, Non-GABA hypnotics (eg, eprivaserin, purvanserin, diphenhydramine, trazodone, doxepin) and the like.
  • GABA hypnotic eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, eszopicone, zolpidem,
  • the administration time of the aforementioned concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such dosage forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Root temperature in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C., but is not particularly limited.
  • the mixing ratio of the liquid indicates a volume ratio.
  • % Indicates weight percent unless otherwise specified. However, the yield indicates mol / mol%.
  • the proton NMR spectrum which cannot be confirmed by broad such as OH or NH proton is not described in the data.
  • Silica gel column chromatography was performed using MERCK silica gel 60 (0.063-0.200 mm) or Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. Chromatorex (trade name) NH (described as basic silica gel column chromatography).
  • Mass spectra were measured using Waters ZMD, Waters ZQ2000 or Agilent Agilent G6100 series.
  • ionization method an electron impact ionization method (Electron Spray Ionization: ESI) or an atmospheric pressure chemical ionization method (APCI) was used, and ESI was used unless otherwise specified.
  • ESI Electrode Spray Ionization: ESI
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization method
  • the melting point was measured using a Yanagimoto micro melting point measuring apparatus or a Buchi micro melting point measuring apparatus (B-545), and was described without correction.
  • the melting point may vary depending on the measurement equipment, measurement conditions, and the like.
  • the crystal in the present specification may be a crystal having a value different from the melting point described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • 1 H-NMR spectrum uses tetramethylsilane as an internal standard, Varian Gemini-200 (200 MHz) type, Mercury-300 (300 MHz) type spectrum meter, Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) or JNM-AL400 type (400 MHz) nuclear magnetic field. It measured using the resonance apparatus JEOL DATUM (JEOL datum).
  • N-[(4-bromophenyl) sulfonyl] -4- (trifluoromethyl) benzamide 300 mg
  • propane-2-thiol 112 mg
  • N, N-diisopropylethylamine 286 mg
  • tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) 33.7 mg
  • 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene 42.5 mg
  • N-[(4-Bromophenyl) sulfonyl] -4- (trifluoromethyl) benzamide 300 mg
  • butane-1-thiol 99.1 mg
  • N, N-diisopropylethylamine 286 mg
  • toluene 3. 7 mL
  • tris dibenzylideneacetone
  • dipalladium (0) 33.7 mg
  • 4,5-bis diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (42.5 mg)
  • N- ⁇ [4- (phenylsulfanyl) phenyl] sulfonyl ⁇ -4- (trifluoromethyl) benzamide 300 mg) in acetone (6.8 mL) in water with Oxone (trade name) (843 mg) in water (4.6 mL) The solution was added at room temperature. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, a solution of acetone (6.8 mL) and Oxone (843 mg) in water (2.3 mL) was further added at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium thiosulfate were added, and the mixture was stirred for 1 hr.
  • 6- (trifluoromethyl) nicotinic acid (470 mg), 4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonamide (750 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (1.01 g ), 4-dimethylaminopyridine (300 mg), and triethylamine (760 mg) in acetonitrile (20 mL) were stirred at room temperature for 15 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and ethyl acetate was added. Extracted.
  • Elovl6 inhibitory activity of the compounds of the present invention was evaluated by the following method.
  • (1) Preparation of expression vector A vector for expressing human Elovl6 was prepared as follows. First, PCR was performed using the following primers 1 and 2 using pTriEx-3 (Novagen) as a template.
  • Primer 1 5′-CCTATTAATATAGTAATCAATTTACGGGGTCATTAG-3 ′ (SEQ ID NO: 1)
  • Primer 2 5'-CGCATGCCTTTCAGCAAAAAAACCCCCTCAAGACC-3 '(SEQ ID NO: 2)
  • the reaction was carried out using Pyrobest DNA Polymerase (Takara Bio) for 1 minute at 98 ° C., followed by 35 times of 98 ° C. for 10 seconds and 67 ° C. for 1 minute, followed by treatment at 72 ° C. for 5 minutes.
  • the 1.6 kbp PCR product was recovered by agarose gel electrophoresis.
  • This DNA fragment was inserted into pFastBac1 (Invitrogen) cleaved with Sna BI and Avr II (both Takara Bio) and blunt-ended using Blunting High (Toyobo), cloned into E. coli JM109 (Nippon Gene) and cloned into the expression vector pFastTriEx Was made.
  • Tag was introduced using synthetic DNA. Primer 3 and primer 4 were annealed to obtain a double-stranded DNA fragment HPA-F / HPA-R.
  • Primer 3 5'-TAAAATATACTATACTGTAAATTACATTTTATTTACAATCAAGGGAGTTAAC-3 '(SEQ ID NO: 3)
  • Primer 4 5'-CATGGGTTAACCCTCTTTGATTGTATAATAAAAATGTAATTTACAGTATAGTATTTATA-3 '(SEQ ID NO: 4)
  • primer 5 and primer 6, primer 7 and primer 8 were annealed to obtain FNCONHE-F / NCONHE-R and FNHENOT-F / NHENOT-R, respectively.
  • Primer 5 5′-CATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGGGATCCG-3 ′ (SEQ ID NO: 5)
  • Primer 6 5′-CTAGCGGATCCCCTGTCATCATGTCGTCCTTGTAGTC-3 ′ (SEQ ID NO: 6)
  • Primer 7 5′-CTAGCGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGGAGC-3 ′ (SEQ ID NO: 7)
  • Primer 8 5′-GGCCCGCTCACTTGTCCATCGTCGTCCTTGTTAGCG-3 ′ (SEQ ID NO: 8)
  • Three double-stranded DNA fragments HPA-F / HPA-R, FNCONHE-F / NCONHE-R and FNHENOT-F / NHENOT-R were cut with Pac I (New England Biolabs) and Not I (Takara Bio) The gene was inserted into pFastTriEx and cloned into E. coli JM109 to prepare an expression vector pFTF ( ⁇ ).
  • the human Elovl6 gene was obtained by PCR using P3xFLAG-CMV10-Elovl6 as a template with the following primer 9 and primer 10 using Pyrobest DNA Polymerase (Takara Bio).
  • Primer 9 5′-TATTATGGATCCCATGAACATGTCAGTGTTGAC-3 ′ (SEQ ID NO: 9)
  • Primer 10 5′-TATTATGCGGCCGCCTATTCAGCTTTTCGTTGTTTCCTC-3 ′ (SEQ ID NO: 10)
  • the obtained PCR product and pFTF ( ⁇ ) were digested with restriction enzymes BamH I and Not I and ligated to construct a FLAG-tagged vector pFTF ( ⁇ ) / FLAG-hElovl6.
  • Baculovirus was prepared from the expression plasmid pFTF ( ⁇ ) / FLAG-hElovl6 using a BacToBac baculovirus expression system (Invitrogen). Viral titer was measured by Real-Time PCR method using SYBR Green.
  • the p3xFLAG-CMV10-Elovl6 was obtained by PCR with the following primers 11 and 12 using human Marathon-Ready cDNA Library, liver (CLONTECH) as a template.
  • Primer 11 5′-ATTGCCGCCGCGATGAACAGTGCAGTGTTGAACTTT-3 ′ (SEQ ID NO: 11)
  • Primer 12 5′-CGGGATATCCTATTCAGCCTTTCGTTGTTTCCTC-3 ′ (SEQ ID NO: 12)
  • Elovl6 reaction measurement system by filter method 50 ⁇ L of a test compound diluted with an assay buffer is dispensed into 96-well plate (Corning) made of polypropylene, followed by 0.1 ⁇ g of microsomes diluted with a microsome buffer ((3) above) 50 ⁇ L of the recombinant protein-expressing insect cell membrane fraction obtained in step 1) was added. To this was added 50 ⁇ L of [ 14 C] malonyl CoA (PerkinElmer) and palmitoyl CoA (Sigma) diluted to 15 ⁇ mol / L with a substrate buffer to initiate the reaction. After reacting at 37 ° C.
  • Assay buffer 50 mmol / L K 2 PO 4 , 500 mmol / L NaCl, 0.01% ALBUMIN BOVINE Fatty Acid Free (BSA) (Sigma), 100 ⁇ mol / L DTT (Wako), pH 6.6
  • Microsome buffer 50 mmol / L K 2 PO 4 , 500 mmol / L NaCl, 0.01% BSA, 100 ⁇ mol / L DTT, 15 ⁇ mol / L Rotenone (Sigma), pH 6.6
  • Substrate buffer 50 mmol / L K 2 PO 4 , 500 mmol / L NaCl, 0.01% BSA, 100 ⁇ mol / L DTT, 1.5 mmol / L NADPH (oriental yeast), pH 6.6
  • the compound of the present invention has an excellent Elovl6 inhibitory action.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets
  • the compound of the present invention has an Elovl6 inhibitory action and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes and the like.
  • This application is based on Japanese Patent Application No. 2010-036099 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein. While the invention has been presented or described with reference to preferred embodiments thereof, various changes in form and detail have been made herein without departing from the scope of the invention as encompassed by the appended claims. It will be appreciated by those skilled in the art. All patents, patent publications and other publications shown or referenced herein are incorporated by reference in their entirety.

Abstract

A compound represented by formula (I) [wherein each symbol is as defined in the description], a salt thereof, or a prodrug of the compound or the salt, which has an excellent inhibitory activity on long chain fatty acids family member 6 elongase and is useful for the prevention or treatment of diabetes and others.

Description

芳香環化合物Aromatic ring compounds
　本発明は、長鎖脂肪酸伸長酵素６（Elongation of long chain fatty acids family member 6；以下、「Elovl6」と略記することがある。）阻害作用を有し、糖尿病等の予防・治療に有用な芳香環化合物に関する。
［発明の背景］ The present invention has a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 (Elongation of long chain fatty acid family member 6; hereinafter abbreviated as “Elovl6”) inhibitory action, and is a fragrance useful for the prevention and treatment of diabetes and the like. It relates to a ring compound.
[Background of the invention]
　ヒト生体内において、脂肪酸は、細胞質画分の脂肪酸合成酵素（FASN, fatty acid synthase）により生合成または食事により摂取され、その一部はさらに鎖長延長反応を受けて長鎖脂肪酸となる。長鎖脂肪酸の鎖長延長反応は小胞体に存在するElovl（Elongation of long chain fatty acids）１-７の７つのサブタイプから構成されるElovlファミリー酵素群によってマロニル-CoAと基質となる長鎖脂肪酸-CoAとの第一段階の縮合反応が触媒され、さらなる３段階の酵素反応を経て、炭素鎖が２個付加された長鎖脂肪酸-CoA反応生成物を与えると考えられている（非特許文献１）。 In the human body, fatty acids are ingested by biosynthesis or diet by fatty acid synthase (FASN, fatty acid synthase) in the cytoplasmic fraction, and a part thereof undergoes chain length extension reaction to become long chain fatty acids. The chain-lengthening reaction of long-chain fatty acids is a long-chain fatty acid that becomes a substrate with malonyl-CoA by the Elovl family of enzyme groups consisting of seven subtypes of Elovl (Elongation of long fatty acids) 1-7 It is considered that the first-stage condensation reaction with -CoA is catalyzed, and through a further three-stage enzymatic reaction, a long-chain fatty acid-CoA reaction product with two added carbon chains is obtained (Non-patent Document) 1).
　Elovl6はSREBP-1a（sterol regulatory element binding protein-1a）トランスジェニックマウス肝で特に高発現するElovlファミリー分子として同定された（非特許文献２、非特許文献３）。Elovl6は小胞体に局在し、炭素鎖数１２～１６（Ｃ１２～Ｃ１６）までの脂肪酸-CoAを基質としてマロニル-CoAとの縮合反応を触媒することが知られ、また肝臓における発現はSREBPによって誘導され、生理的には絶食によって減少し、再摂食によって亢進することが知られる。さらに、Elovl6を遺伝的に欠損したノックアウトマウスは食事性あるいは遺伝的負荷による高インスリン血症・高血糖・高レプチン血症の誘導に対して強い抵抗性を示すことが報告されている(非特許文献４)。Elovl6の遺伝的欠損あるいは遺伝子発現低下は、Ｃ１６脂肪酸の特にパルミトレイン酸（C16:1n7, palmitoleate）を増加し、Ｃ１８脂肪酸であるステアリン酸(C18:0, stearate)・オレイン酸(C18:1n9, oleate)を減少せしめ、これらの脂肪酸組成変化がインスリン抵抗性・耐糖能・レプチン抵抗性の改善に機能していると考えられている。パルミトレイン酸が抗炎症性・インスリン感受性亢進に働く液性因子の一つであることを裏付ける報告もある（非特許文献５）。
　従って、Elovl6阻害作用を有する化合物は、糖尿病等の予防および治療に有用である。 Elovl6 was identified as an Elovl family molecule that is particularly highly expressed in the liver of SREBP-1a (sterol regulatory element binding protein-1a) transgenic mice (Non-patent Documents 2 and 3). Elovl6 is known to localize in the endoplasmic reticulum and catalyze the condensation reaction with malonyl-CoA using fatty acid-CoA with a carbon chain number of 12 to 16 (C12 to C16) as a substrate. It is known that it is induced, decreases physiologically by fasting, and increases by refeeding. In addition, knockout mice genetically deficient in Elovl6 have been reported to be highly resistant to the induction of hyperinsulinemia, hyperglycemia and hyperleptinemia due to dietary or genetic load (non-patented Reference 4). Elovl6 genetic deficiency or decreased gene expression increases C16 fatty acids, especially palmitoleate (C16: 1n7, palmitoleate), C18 fatty acids stearic acid (C18: 0, stearate), oleic acid (C18: 1n9, oleate) These fatty acid composition changes are thought to function to improve insulin resistance, glucose tolerance, and leptin resistance. There is also a report confirming that palmitoleic acid is one of the humoral factors that act on anti-inflammatory and insulin sensitivity enhancement (Non-patent Document 5).
Therefore, a compound having an Elovl6 inhibitory action is useful for the prevention and treatment of diabetes and the like.
　一方、以下の化合物が報告されている。
（１）特許文献１（ＷＯ２００９／１３１０６５）には、LCE（Elovl6）阻害剤として、式（I） On the other hand, the following compounds have been reported.
(1) Patent Document 1 (WO2009 / 13165) describes a compound of formula (I) as an LCE (Elovl6) inhibitor.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
[式中、
Wは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は-N(R1)(R2)を表し、
R1およびR2は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、又はR1およびR2が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに含窒素複素環を形成し、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は含窒素複素環は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、アミノ(該アミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシおよびヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、該基は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、アミノ(該アミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシおよびヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Yは、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)又は式(II-4)を表し、 [Where
W represents C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl or —N (R 1 ) (R 2 ),
R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, or R 1 and R 2 together Forming a nitrogen-containing heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached,
The alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl or nitrogen-containing heterocycle is hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cyclo Alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, amino (the amino is C 1-6 Optionally substituted with alkyl, aryl or heteroaryl), carbamoyl (wherein the carbamoyl may be substituted 1-2 with C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), sulfanyl (which is sulfanyl) May be mono-substituted with C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), C 1-6 alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroaryl Sulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, sulfamoyl (wherein the sulfamoyl may be 1 to 2 substituted with C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), C 1-6 alkylsulfonyl Amino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, C 1-6 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, carbamoylamino (the carbamoylamino is C 1-6 alkyl, aryl or may be 1 or 2 substituted heteroaryl), C 1-6 alkoxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryl aryloxycarbonylamino, C 1-6 alkylcarbonyl Arylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonyl-amino, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, it may be substituted with a substituent selected from the group consisting of aralkyloxy and heteroaryl aralkyloxy,
X represents aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl, wherein the group is hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, amino (the amino is C 1-6 alkyl, aryl Or optionally substituted with heteroaryl 1 to 2), carbamoyl (wherein the carbamoyl may be substituted 1 to 2 with C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), sulfanyl (wherein the sulfanyl is C 1 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl may be monosubstituted), C 1-6 alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, C 1-6 alkyls Ruhoniru, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, a sulfamoyl (the sulfamoyl, C 1-6 alkyl, may be 1 or 2 substituted by an aryl or heteroaryl), C 1-6 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroaryl Arylsulfonylamino, C 1-6 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, carbamoylamino (the carbamoylamino is C 1-6 alkyl, aryl or Optionally substituted with 1 to 2 heteroaryl), C 1-6 alkoxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, C 1-6 alkylcarbonylamino, arylcarbonyl Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of ruamino, heteroarylcarbonylamino, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, aralkyloxy and heteroaralkyloxy;
Y represents the formula (II-1), the formula (II-2), the formula (II-3) or the formula (II-4);
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
(式中、n1、n2、n3およびn4は、それぞれ0又は1を表す)、
ここで、式(II-1)から式(II-4)における任意の水素原子は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルで置換されていてもよく、
Zは、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、アミノ(該アミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C1-6アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシおよびヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される基を表し、そして
A1、A2、A3およびA4は、各々独立して、CH又はNを表し、但し、A1、A2、A3およびA4のうち少なくとも3つはCHである]で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、例えば、下記化合物が報告されている。 (Wherein n1, n2, n3 and n4 each represents 0 or 1),
Here, any hydrogen atom in formula (II-1) to formula (II-4) may be substituted with C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl,
Z is a hydrogen atom, hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, amino (wherein the amino is optionally substituted by C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl ), Carbamoyl (the carbamoyl may be 1 to 2 substituted with C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), sulfanyl (the sulfanyl is monosubstituted with C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl) C 1-6 alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, sulf Amoyl (the sulfamoyl may be 1 or 2 substituted with C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), C 1-6 alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, C 1-6 alkyl Carbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, carbamoylamino (wherein the carbamoylamino is 1 to 2 substituted with C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl C 1-6 alkoxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, C 1-6 alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, aryl, heteroaryl Represents a group selected from the group consisting of aralkyl, aralkyl, heteroaralkyl, aralkyloxy and heteroaralkyloxy, and
A 1 , A 2 , A 3 and A 4 each independently represent CH or N, provided that at least three of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are CH. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, the following compounds have been reported.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（２）特許文献２（ＷＯ２００９／０３８０２１）には、LCE（Elovl6）阻害剤として、式(I) (2) Patent Document 2 (WO2009 / 038021) discloses an LCE (Elovl6) inhibitor as a compound of formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
[式中、
R1は、場合により置換基を有していてもよいC1-6アルキル、場合により置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、場合により置換基を有していてもよいアリール又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシおよびハロC1-6アルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
R2は、場合により置換基を有していてもよいフェニル又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、フェニルおよび含窒素ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Qは、N又はCHを表し、
M1およびM2は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか、或いはM1は、M2又はM3と一緒になって、-CH2-若しくは-CH2-CH2-を形成し、
M3およびM4は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルを表すか、或いはM4は、M2又はM3と一緒になって、-CH2-若しくは-CH2-CH2-を形成し、但し、M1、M2、M3およびM4は、それらのなかで1つの-CH2-又は-CH2-CH2-を形成するものとする]で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、例えば、下記化合物が報告されている。 [Where
R 1 is optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted. Represents aryl or optionally substituted heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl represents halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1- Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of 6 alkyl, C 1-6 alkyloxy and halo C 1-6 alkyloxy,
R 2 represents optionally substituted phenyl or optionally substituted heteroaryl, wherein the phenyl or heteroaryl is halogen, C 1-6 alkyl, haloC Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyloxy, phenyl and nitrogen-containing heteroaryl,
Q represents N or CH,
M 1 and M 2 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen, or M 1 together with M 2 or M 3 , -CH 2 -or -CH 2 -CH 2-
M 3 and M 4 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen, or M 4 together with M 2 or M 3 , -CH 2 -or -CH 2 -CH 2- , provided that M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are one of -CH 2 -or -CH 2 -CH 2- Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, the following compounds have been reported.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（３）特許文献３（ＷＯ２００２／０８５８９１）には、ベータ－３アデノレセプタ作動薬として、下記の化合物が報告されている。 (3) Patent Document 3 (WO 2002/085891) reports the following compounds as beta-3 adenoreceptor agonists.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（４）特許文献４（ＷＯ２００５／０００７９７）には下記の化合物の製造方法が記載されている。 (4) Patent Document 4 (WO2005 / 000797) describes a method for producing the following compound.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、R1は水素、-(CH2)p-ヘテロシクリル又は炭化水素基であり、ここにおいて後者の２つの基は、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルキル、(C1-C6)-アルコキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択された一つ又はそれ以上の基で置換されているか、又は非置換であり；
R2は、水素、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、(C2-C6)-アルケニルオキシであり、ここにおいて後者の５つの基は、ハロゲン、(C1-C4)-アルコキシおよび(C1-C4)-アルキルチオからなる群から選択された一つ又はそれ以上の基で置換されているか、又は非置換であり；又は
R1およびR2は、連結している窒素原子と一緒に、３ないし８員の飽和環又は不飽和環を形成し；
R3およびR5は、それぞれ互いに独立に、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルキル、(C1-C6)-アルコキシ、S(O)q-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、-CO-アリール、シアノ又はニトロであり；又は隣接する二個のR5基が-O-CH2CH2-部分を形成し;
R4は、水素、(C1-C4)-アルキル、(C2-C4)-アルケニル又は(C2-C4)-アルキニルであり;
ｎは０から４の整数であり、
ｍは０から５の整数であり、
ｐは０又は１であり；そして
ｑは０、１又は２である］で表される化合物又はその塩、例えば、下記化合物。 [Wherein R 1 is hydrogen, — (CH 2 ) p -heterocyclyl or a hydrocarbon group, wherein the latter two groups are halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -haloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, substituted with one or more groups selected from the group consisting of cyano and nitro, or unsubstituted;
R 2 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 2- C 6 ) -alkenyloxy, wherein the latter five groups are one or more selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylthio Substituted or unsubstituted with the above groups; or
R 1 and R 2 together with the connecting nitrogen atom form a 3- to 8-membered saturated or unsaturated ring;
R 3 and R 5 are each independently of each other halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -haloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, S (O) q- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, —CO-aryl, cyano or nitro; or two adjacent R 5 groups are —O—CH 2 CH 2 — Forming a part;
R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl or (C 2 -C 4 ) -alkynyl;
n is an integer from 0 to 4,
m is an integer from 0 to 5,
p is 0 or 1, and q is 0, 1 or 2.] or a salt thereof, for example, the following compound.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（５）特許文献５（ＵＳ６２５１８２７）には下記の化合物が記載されている。 (5) Patent Document 5 (US6251827) describes the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は水素、ヘテロサイクリルまたは炭化水素基であり、後者の２つの基は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2およびＺa－Ｒaからなる群より選択される１個以上の同一または異なる基により置換され；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、(Ｃ1－Ｃ6)－アルキル、(Ｃ2－Ｃ6)－アルケニル、(Ｃ2－Ｃ6)－アルキニル、(Ｃ1－Ｃ6)－アルコキシ、(Ｃ2－Ｃ6)－アルケニルオキシであり、後者の５つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1－Ｃ4)－アルキル、(Ｃ1－Ｃ4)－アルコキシおよび(Ｃ1－Ｃ4)－アルキルチオからなる群より選択される１個以上の同一または異なる基により置換され、またはＲ1およびＲ2は結合する窒素原子と一緒になって３ないし８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ3はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2またはＺb－Ｒbであり；
Ｒ4は水素、(Ｃ1－Ｃ4)－アルキル、(Ｃ2－Ｃ4)－アルケニルまたは(Ｃ2－Ｃ4)－アルキニルであり；
Ｒ5はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホスホリル、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2またはＺc－Ｒcであり；
Ｒaは炭化水素鎖が酸素原子により１度以上中断される(Ｃ2－Ｃ20)－アルキル、ヘテロサイクリル、または炭化水素基であり、後者の２つの基は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、モノ－およびジ－[(Ｃ1－Ｃ4)－アルキル］アミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる基により置換され；
Ｒb、Ｒcはそれぞれ独立して炭化水素鎖が酸素原子により１度以上中断される(Ｃ2－Ｃ20)－アルキル、ヘテロサイクリル、または炭化水素基であり、後者の２つの基は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホスホリル、(Ｃ1－Ｃ4)－ハロアルコキシ、モノ－およびジ－[(Ｃ1－Ｃ4)－アルキル]アミノからなる群より選択される１個以上の同一または異なる基により置換され；
ＺaはＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲd、Ｃ(Ｏ)ＮＲdまたはＳＯ2ＮＲdからなる群より選択される二価単位であり；
Ｚb、Ｚcはそれぞれ独立して直接結合、あるいはＯ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲd、ＳＯ2ＮＲdまたはＣ(Ｏ)ＮＲdからなる群より選択される二価単位であり；
Ｒdは水素、(Ｃ1－Ｃ4)－アルキルまたは(Ｃ1－Ｃ4)－ハロアルキルであり；
ｎは０～４の整数であり；そしてｍはＸがＣＨである場合は０～５の整数であり、ＸがＮである場合は０～４の整数である］で表される化合物又はその塩、例えば、下記化合物。 [Wherein X is CH or N;
R 1 is a hydrogen, heterocyclyl or hydrocarbon group, the latter two groups optionally being halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, carboxy, CHO, CONH 2 , SO 2 NH 2 and Z a —R a Substituted with one or more identical or different groups selected from the group consisting of:
R 2 is hydrogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 2 -C 6 ) -alkenyloxy, the latter five groups optionally being halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 )- Substituted with one or more identical or different groups selected from the group consisting of alkylthio, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 8-membered saturated or unsaturated ring;
R 3 is halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, carboxy, CHO, CONH 2 , SO 2 NH 2 or Z b —R b ;
R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl or (C 2 -C 4 ) -alkynyl;
R 5 is halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, carboxy, phosphoryl, CHO, CONH 2 , SO 2 NH 2 or Z c —R c ;
R a is a (C 2 -C 20 ) -alkyl, heterocyclyl, or hydrocarbon group whose hydrocarbon chain is interrupted at least once by an oxygen atom, the latter two groups optionally being halogen, cyano, nitro Substituted with one or more identical or different groups selected from the group consisting of amino, hydroxy, mono- and di-[(C 1 -C 4 ) -alkyl] amino;
R b and R c are each independently a (C 2 -C 20 ) -alkyl, heterocyclyl, or hydrocarbon group in which the hydrocarbon chain is interrupted at least once by an oxygen atom, the latter two groups being 1 optionally selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, phosphoryl, (C 1 -C 4 ) -haloalkoxy, mono- and di-[(C 1 -C 4 ) -alkyl] amino Substituted by two or more identical or different groups;
Z a is selected from the group consisting of O, S, CO, CS, C (O) O, C (O) S, SO, SO 2 , NR d , C (O) NR d, or SO 2 NR d. Valence unit;
Z b and Z c are each independently a direct bond, or O, S, CO, CS, C (O) O, C (O) S, SO, SO 2 , NR d , SO 2 NR d or C (O ) A divalent unit selected from the group consisting of NR d ;
R d is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -haloalkyl;
n is an integer of 0 to 4; and m is an integer of 0 to 5 when X is CH, or an integer of 0 to 4 when X is N, or a compound thereof Salts such as the following compounds:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（６）特許文献６（ＵＳ３７０９９１７）、および特許文献７（ＵＳ３８２８０５４）には痛風治療薬として有用な、例えば、下記の化合物が記載されている。 (6) Patent Document 6 (US370917) and Patent Document 7 (US3828054) describe compounds useful as gout therapeutic agents, for example, the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
Ｒは、１－４個の炭素原子を含む低級アルキル、５－６個の環炭素原子を含むシクロアルキル、シクロアルキルアルキル（ここで、該シクロアルキルは、５－６個の環炭素原子を含む）、アルケニル、アルキニル、１－２個の炭素原子を含むハロ低級アルキル、１－３個の炭素原子を含むポリハロ低級アルキル、アリール、アラルキル、ジアルキルスルファモイル置換アリール又は５ないし６員複素環を示し；
Ｒ１は、水素、１－４個の炭素原子の低級アルキル、又は５－６個の環炭素原子のシクロアルキル、およびＲ２は、１－６個の炭素原子の低級アルキル又は５－６個の環炭素原子のシクロアルキルを示し；
Ｘは、ハロ、低級アルキル、ニトロ、トリハロメチル、シアノ又はカルボキシ、又は隣接する炭素原子上の二つのＸ基が結合して、それらの結合点の間に３－４個の炭素原子を含むハイドロカルビレン鎖を形成してもよく；
Ｚは、カルボニル又はスルホニル；および
ｍは、０－４の価を有する整数を示す。］で表される化合物またはその塩、例えば、下記化合物。 [Where:
R is lower alkyl containing 1-4 carbon atoms, cycloalkyl containing 5-6 ring carbon atoms, cycloalkylalkyl (wherein the cycloalkyl contains 5-6 ring carbon atoms) ), Alkenyl, alkynyl, halo lower alkyl containing 1-2 carbon atoms, polyhalo lower alkyl containing 1-3 carbon atoms, aryl, aralkyl, dialkylsulfamoyl substituted aryl or 5-6 membered heterocycle Show;
R 1 is hydrogen, lower alkyl of 1-4 carbon atoms, or cycloalkyl of 5-6 ring carbon atoms, and R 2 is lower alkyl of 1-6 carbon atoms or 5-6 Cycloalkyl of the ring carbon atom of
X is a halo, lower alkyl, nitro, trihalomethyl, cyano or carboxy, or a hydrogen atom containing 3-4 carbon atoms between the points of attachment of two X groups on adjacent carbon atoms. May form a carbylene chain;
Z represents carbonyl or sulfonyl; and m represents an integer having a valence of 0-4. Or a salt thereof, for example, the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（７）特許文献８（特開昭６３－０５７５７０）には農園芸用殺菌剤として有用な下記の化合物が記載されている。 (7) Patent Document 8 (Japanese Patent Laid-Open No. 63-057570) describes the following compounds useful as agricultural and horticultural fungicides.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、
Ｘは、塩素原子を除くハロゲン原子、メチルチオ基、低級アルコキシ基を示し、
Ｙは、水素原子あるいは塩素原子を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基あるいはメチルスルホニル基を示し、
ｎは、１～３の整数を示す。］で表される化合物またはその塩、例えば、下記化合物。 [Where:
X represents a halogen atom excluding a chlorine atom, a methylthio group, a lower alkoxy group,
Y represents a hydrogen atom or a chlorine atom,
Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group or a methylsulfonyl group,
n represents an integer of 1 to 3. Or a salt thereof, for example, the following compounds.
（８）特許文献９（特開昭６２－１６１７６１）には農園芸用殺菌剤として有用な下記の化合物が記載されている。 (8) Patent Document 9 (Japanese Patent Laid-Open No. 62-161761) describes the following compounds useful as agricultural and horticultural fungicides.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｘ，Ｙは同一又は異なってもよい水素原子又は塩素原子を示し、
Ｒは、水素原子、低級アルキル基又はアリル基を示し、
Ｚは、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基又はＣＯＯＲ’基（Ｒ’はメチル基又はエチル基を示す）を示す。ｎは１～３に整数を示す。ただし，Ｘ，Ｙ，Ｒが同時に水素原子であり、Ｚがメチル基である場合は除く。］で表される化合物またはその塩、例えば、下記化合物。 [Wherein X and Y represent the same or different hydrogen atom or chlorine atom,
R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an allyl group,
Z represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a methoxy group, a methylthio group, a methylsulfonyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, a phenoxy group, or a COOR ′ group (R ′ represents a methyl group or an ethyl group). Show). n represents an integer from 1 to 3. However, the case where X, Y, and R are simultaneously a hydrogen atom and Z is a methyl group is excluded. Or a salt thereof, for example, the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（９）特許文献１０（特開昭５９－１４０４５０）にはハロゲン化銀写真感光材料のフェノール系シアンカプラーとして有用な、例えば、下記の化合物が記載されている。 (9) Patent Document 10 (Japanese Patent Laid-Open No. 59-140450) describes compounds such as the following, which are useful as phenolic cyan couplers for silver halide photographic materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
ＷＯ２００９／１３１０６５WO2009 / 131055 ＷＯ２００９／０３８０２１WO2009 / 038021 ＷＯ２００２／０８５８９１WO2002 / 085891 ＷＯ２００５／０００７９７WO2005 / 000797 ＵＳ６２５１８２７US6251827 ＵＳ３７０９９１７US3709917 ＵＳ３８２８０５４US3828054 特開昭６３－０５７５７０JP 63-057570 A 特開昭６２－１６１７６１JP-A-62-161761 特開昭５９－１４０４５０JP 59-140450 A
　Elovl6阻害作用を有しかつ毒性も低い、糖尿病等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。 Development of a compound that has an Elovl6 inhibitory action and has low toxicity and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes and the like is eagerly desired.
　本発明者は、種々検討した結果、下記式（Ｉ）で表される新規な化合物またはその塩の創製に初めて成功し、さらにこの化合物またはその塩が予想外にも優れたElovl6阻害作用を有し、糖尿病治療薬などの医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］式： As a result of various studies, the present inventor succeeded for the first time in creating a novel compound represented by the following formula (I) or a salt thereof, and further, this compound or a salt thereof has an unexpectedly superior Elovl6 inhibitory action. As a result, the present invention has been found to be useful as a medicine such as a therapeutic drug for diabetes.
That is, the present invention
[1] Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、
環Ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環を；
環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいヒドロキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環を；
Ｘ１は、結合手またはＮＲ４（Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）を；
Ｘ２は、ＣＯまたはＳＯ２を；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、あるいは存在しない。）を；
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい単環式複素環基、置換されたヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を；および
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を示すか、
Ｒ２およびＲ３は隣接するＸ３と一緒になって、置換されていてもよい３ないし８員環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）； [Where:
Ring A includes a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and a substituted A 5- or 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from optionally amino groups;
Ring B is 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted hydroxy group. A 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
X 1 represents a bond or NR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group);
X 2 is CO or SO 2 ;
X 3 represents N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group or does not exist);
R 1 represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted monocyclic heterocyclic group, a substituted hydroxy group, or an optionally substituted amino group;
R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group; and R 3 represents an optionally substituted C 1 1- A 6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 may form an optionally substituted 3- to 8-membered ring. ]
Or a salt thereof (may be abbreviated as “compound (I)” in the present specification);
［２］環Ａが、ハロゲン原子、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］環Ｂが、ハロゲン原子および１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｘ１が、結合手またはＮＨである上記［１］ないし［３］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［５］Ｘ２が、ＣＯである上記［１］ないし［４］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［６］Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子を示すか、あるいは存在しない）である上記［１］ないし［５］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［７］Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(4)１ないし５個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい単環式複素環基、
(5)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(6)(a)Ｃ１－６アルキル基および(b)Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(7)(a)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(b)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および(c)ハロゲン原子から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である
上記［１］ないし［６］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［８］Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、(1)(a)ヒドロキシ基および(b)１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基であるか；あるいは、
Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する、オキソ基、ヒドロキシ基および１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環または５または６員芳香環である
上記［１］ないし［７］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［９］環Ａが、ハロゲン原子、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
環Ｂが、ハロゲン原子および１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘ１が、結合手またはＮＨであり；
Ｘ２が、ＣＯであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子を示すか、あるいは存在しない）であり；
Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(4)１ないし５個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい単環式複素環基、
(5)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(6)(a)Ｃ１－６アルキル基および(b)Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(7)(a)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(b)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および(c)ハロゲン原子から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；および
Ｒ３が、(1)(a)ヒドロキシ基および(b)１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基であるか；あるいは、
Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する、(1)オキソ基、(2)ヒドロキシ基および(3)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環または５または６員芳香環である
上記［１］ないし［８］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［１０］Ｎ－（｛４－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩；
［１１］Ｎ－｛［４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドまたはその塩；
［１２］４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその塩；
［１２Ａ］上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［１３］上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬；
［１３Ａ］上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物あるいはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬；
［１４］長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤である、上記［１３］または［１３Ａ］記載の医薬；
［１５］長鎖脂肪酸伸長酵素６が関連する疾患の予防または治療剤である、上記［１３］または［１３Ａ］記載の医薬；
［１６］糖尿病の予防または治療剤である、上記［１３］または［１３Ａ］記載の医薬；
［１７］上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における長鎖脂肪酸伸長酵素６の阻害方法；
［１７Ａ］上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物あるいはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における長鎖脂肪酸伸長酵素６の阻害方法；
［１８］上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
［１８Ａ］上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物あるいはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
［１９］長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤を製造するための、上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩の使用；
［１９Ａ］長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤を製造するための、上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物あるいはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［２０］糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩の使用；
［２０Ａ］糖尿病の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物あるいはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［２１］長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害における使用のための、上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［２２］糖尿病の予防または治療における使用のための、上記［１］ないし［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
等に関する。 [2] Ring A is further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, and a cyano group, respectively. Or a salt thereof according to the above [1], which is a benzene ring or a pyridine ring;
[3] Ring B may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms Or a salt or a salt thereof according to the above [1] or [2];
[4] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [3] above, wherein X 1 is a bond or NH;
[5] The compound or a salt thereof according to any one of the above [1] to [4], wherein X 2 is CO;
[6] The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [5] above, wherein X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or does not exist);
[7] R 1 is
(1) a halogen atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
(4) a monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups,
(5) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
(6) an amino group optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group and (b) a C 3-10 cycloalkylcarbonyl, or
(7) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, (b) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms And (c) the compound or the salt thereof according to any one of the above [1] to [6], which is a phenyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from halogen atoms;
[8] R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
R 3 is further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) (a) a hydroxy group and (b) an amino group which may be substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups. An optionally substituted C 1-6 alkyl group, or (2) a C 3-10 cycloalkyl group; or
R 2 and R 3 form together with X 3 adjacent, oxo group, to 1 selected from hydroxy group and one to three C 1-6 alkyl group optionally substituted by a hydroxy group 3 The compound or salt thereof according to any one of the above [1] to [7], which is a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring or a 5- or 6-membered aromatic ring, each optionally substituted by one substituent;
[9] Ring A is further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms and a cyano group, respectively. A good benzene ring or pyridine ring;
Ring B is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms;
X 1 is a bond or NH;
X 2 is CO;
X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or does not exist);
R 1 is
(1) a halogen atom,
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
(4) a monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups,
(5) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
(6) an amino group optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group and (b) a C 3-10 cycloalkylcarbonyl, or
(7) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, (b) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms And (c) a phenyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from halogen atoms;
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and R 3 may be substituted with (1) (a) a hydroxy group and (b) 1 or 2 C 1-6 alkyl groups A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a good amino group, or (2) a C 3-10 cycloalkyl group;
R 1 and R 3 together with the adjacent X 3 form (1) an oxo group, (2) a hydroxy group and (3) an optionally substituted C 1 1 -3 hydroxy group Any one of the above-mentioned [1] to [8], which is a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring or a 5- or 6-membered aromatic ring, each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl groups The described compounds or salts thereof;
[10] N-({4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxamide or a salt thereof;
[11] N-{[4- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethoxy) benzamide or a salt thereof;
[12] 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -N-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} benzenesulfonamide or a salt thereof;
[12A] A prodrug of the compound according to any one of [1] to [12] above or a salt thereof;
[13] A medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [12] above;
[13A] A medicament comprising the compound according to any one of [1] to [12] above, a salt thereof or a prodrug thereof;
[14] The medicament according to [13] or [13A] above, which is a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor;
[15] The medicament according to [13] or [13A] above, which is a preventive or therapeutic agent for a disease associated with long-chain fatty acid elongation enzyme 6;
[16] The medicament according to [13] or [13A] above, which is a preventive or therapeutic agent for diabetes;
[17] A method for inhibiting long-chain fatty acid elongation enzyme 6 in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [12] to the mammal;
[17A] A long-chain fatty acid elongation enzyme 6 in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [12] above or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal. Inhibition method;
[18] A method for preventing or treating diabetes in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [12] above or a salt thereof to the mammal;
[18A] A method for preventing or treating diabetes in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of [1] to [12] above or a salt thereof or a prodrug thereof;
[19] Use of the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [12] above for producing a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor;
[19A] Use of the compound according to any one of [1] to [12] above or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor;
[20] Use of the compound according to any one of [1] to [12] above or a salt thereof for the manufacture of an agent for preventing or treating diabetes;
[20A] Use of the compound according to any one of [1] to [12] above or a salt thereof or a prodrug thereof for the manufacture of an agent for preventing or treating diabetes;
[21] The compound according to any one of [1] to [12] above or a salt thereof for use in inhibiting long-chain fatty acid elongation enzyme 6;
[22] The compound according to any one of [1] to [12] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of diabetes;
Etc.
　化合物（Ｉ）は、Elovl6阻害作用を有し、糖尿症等の予防・治療剤として有用である。
［発明の詳細な説明］ Compound (I) has an Elovl6 inhibitory action and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and the like.
Detailed Description of the Invention
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。 Hereinafter, the definition of each symbol in formula (I) will be described in detail.
The “halogen atom” in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を意味する。 In the present specification, “C 1-6 alkyl group” means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl unless otherwise specified. It means propyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等を意味する。 Examples of the “C 2-6 alkenyl group” in the present specification include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- It means methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ２－６アルキニル基」は、特に断りのない限り、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル等を意味する。 In the present specification, “C 2-6 alkynyl group” means ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl unless otherwise specified. , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を意味する。なかでも、Ｃ３－６シクロアルキル基が好ましい。 The “C 3-10 cycloalkyl group” in the present specification means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like, unless otherwise specified. Of these, a C 3-6 cycloalkyl group is preferable.
　本明細書中の「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」は、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル等が挙げられる。 The “C 3-10 cycloalkenyl group” in the present specification includes, for example, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. Is mentioned.
　本明細書中の「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基」は、例えば、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イル等が挙げられる。 The “C 4-10 cycloalkadienyl group” in the present specification includes, for example, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadiene-1 -Il and the like.
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、２－アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６－１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６－１４アリールとしては、例えば、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。 As used herein, “C 6-14 aryl group” is, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like, unless otherwise specified. Is mentioned. The C 6-14 aryl may be partially saturated, and examples of the partially saturated C 6-14 aryl include tetrahydronaphthyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル、２－ビフェニリルメチル、３－ビフェニリルメチル、４－ビフェニリルメチルなどが挙げられる。 Unless otherwise specified, the “C 7-16 aralkyl group” in the present specification includes, for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3- Examples include phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ８－１６アリールアルケニル基」は、例えば、スチリル等が挙げられる。 Examples of the “C 8-16 arylalkenyl group” in the present specification include styryl and the like.
　本明細書中の「Ｃ１－３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等を意味する。 The “C 1-3 alkylenedioxy group” in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等を意味する。 The “C 1-6 alkoxy group” in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like unless otherwise specified.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等を意味する。 The “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” in the present specification means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。 The “C 1-6 alkyl-carbonyl group” in the present specification means acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanoyl and the like, unless otherwise specified.
　環Ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示す。
　式 Ring A includes a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and a substituted A 5- or 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from the optionally selected amino groups.
formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
は、環Ａを構成する任意の二つの原子において、－Ｒ１で表される基および式： Is a group represented by —R 1 and a group represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表される基（本明細書中、「置換基（Ｉ’）」と略記する場合がある）がそれぞれ結合することを意味する。
　環Ａで示される「５または６員芳香環」としては、例えば、ベンゼン、又は５または６員の芳香族複素環が挙げられる。 (In this specification, it may be abbreviated as “substituent (I ′)”) is bonded to each other.
Examples of the “5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A include benzene or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring.
　５または６員の芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５または６員の芳香族複素環が挙げられる。 The 5- or 6-membered aromatic heterocycle includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 4 is mentioned.
　５員の芳香族複素環の好適な具体例としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール（例、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チアジアゾール（例、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール）等が挙げられる。 Preferable specific examples of the 5-membered aromatic heterocycle include, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole (eg, 1,2,4-oxadi Azole, 1,3,4-oxadiazole), thiadiazole (eg, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole (eg, 1,2,3-triazole, 1,3, 4-triazole) and the like.
　６員の芳香族複素環の好適な具体例としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン（例、１，２，３－トリアジン、１，２，４－トリアジン、１，３，５－トリアジン等）が挙げられる。 Preferable specific examples of the 6-membered aromatic heterocycle include, for example, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine (eg, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5 -Triazine etc.).
　環Ａで表される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」の「５または６員芳香環」は、好ましくは、
(1)ベンゼン、または
(2)６員の芳香族複素環であり、
より好ましくは、ベンゼンまたはピリジンである。 The “5- or 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A is preferably
(1) benzene, or
(2) a 6-membered aromatic heterocycle,
More preferred is benzene or pyridine.
　環Ａで示される「５または６員芳香環」は、－Ｒ１で表される基および置換基（Ｉ’）以外に、置換可能な位置に、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし４個の置換基をさらに有していてもよい。 In addition to the group represented by —R 1 and the substituent (I ′), the “5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A is substituted with a halogen atom, a cyano group, a nitro group, or a substituted group. 1 to 4 substituents selected from an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted amino group May further be included.
　環Ａの置換基としての「Ｃ１－６アルコキシ基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述の［置換基群α］が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The “C 1-6 alkoxy group” as the substituent of ring A may have a substituent (eg, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. Examples of such a substituent include [Substituent group α] described later. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
［置換基群α］
(1)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
(2)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　(b)ヒドロキシ基、
　(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）； [Substituent group α]
(1) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl);
(2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) C 6- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. 14 aryl groups (eg, phenyl, naphthyl);
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　(b)ヒドロキシ基、
　(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
(4)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　(b)ヒドロキシ基、
　(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）； (3) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) an aromatic complex which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. A cyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl);
(4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a non-aromatic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms A heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl);
(5)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、および
　(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
(7)(a)ハロゲン原子、および
　(b)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基； (5) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (c) a C 1-6 alkoxy-optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms. An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a carbonyl group;
(6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a C 1-6 alkoxy group;
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(10)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(11)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基； (8) a C 1-6 alkylsulfonyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl);
(9) a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(10) a thiocarbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(11) a sulfamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(12)カルボキシ基；
(13)ヒドロキシ基；
(14)(a)ハロゲン原子、
　　(b)カルボキシ基、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　(e)Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　(f)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　(g)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　　(h)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル）
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基； (12) a carboxy group;
(13) hydroxy group;
(14) (a) a halogen atom,
(b) a carboxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group,
(d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(e) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), and (h) aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl)
A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(15)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
(16)Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
(17)Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
(18)(a)ハロゲン原子、および
　　(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）； (15) a C 2-6 alkenyloxy group (eg, ethenyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
(16) C 6-14 aryloxy group (eg, phenyloxy, naphthyloxy);
(17) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy);
(18) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms A C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl);
(19)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
(20)メルカプト基；
(21)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(22)Ｃ７－１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
(23)Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
(24)シアノ基；
(25)ニトロ基；
(26)ハロゲン原子；
(27)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基； (19) a non-aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, Pyrrolidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, 1,1-dioxidethiomorpholinylcarbonyl);
(20) a mercapto group;
(21) a C 1-6 alkylthio group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, ethylthio);
(22) C 7-13 aralkylthio group (eg, benzylthio);
(23) C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio);
(24) a cyano group;
(25) a nitro group;
(26) a halogen atom;
(27) a C 1-3 alkylenedioxy group;
(28)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
(29)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；
(30)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　(b)ヒドロキシ基、
　　(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（例、チエニルオキシ、フリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ）； (28) Aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, pyrazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl) , Isoxazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, thiazolylcarbonyl);
(29) a hydroxyimino group which may be substituted with a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (eg, phenyl);
(30) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) an aromatic complex which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. A ring oxy group (eg, thienyloxy, furyloxy, pyridyloxy, pyrazolyloxy, imidazolyloxy, tetrazolyloxy, oxazolyloxy, thiazolyloxy, oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy);
(31)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　(b)ヒドロキシ基、
　　(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロフリルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ）；等。 (31) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a non-aromatic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms Heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrofuryloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy); etc. .
　環Ａの置換基としての「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましい。 As the "optionally substituted C 1-6 alkoxy group" as a substituent for ring A, 1 to 3 of a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a halogen atom.
　環Ａの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ８－１６アリールアルケニル基などが挙げられる。 Examples of the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent of ring A include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 8-16 arylalkenyl group, etc. It is done.
　上記のＣ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基およびＣ４－１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。 The above C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkadienyl group may each form a condensed ring group with a benzene ring, and such a condensed ring group Examples thereof include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
　上記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基およびＣ２－１０アルキニル基は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、前記［置換基群α］と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group and C 2-10 alkynyl group exemplified as the “hydrocarbon group” above may be substituted at a substitutable position (eg 1 to 5, preferably 1 to 3). Examples of such a substituent include the same as those in the above [Substituent group α]. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　上記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基およびＣ８－１６アリールアルケニル基は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。 C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, and the like exemplified as the above “hydrocarbon group” The C 8-16 arylalkenyl group may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position.
　このような置換基としては、例えば、後述の［置換基群β］が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 Examples of such substituent include [Substituent group β] described later. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
［置換基群β］
(1)前記環Ａの置換基としての「Ｃ１－６アルコキシ基」が有していてもよい置換基として例示した基；
(2)(a)ハロゲン原子、
　(b)カルボキシ基、
　(c)ヒドロキシ基、
　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　(e)Ｃ１－６アルコキシ基、
　(f)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
　(g)Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
(3)(a)ハロゲン原子、
　(b)カルボキシ基、
　(c)ヒドロキシ基、
　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　(e)Ｃ１－６アルコキシ基、
　(f)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
　(g)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、エテニル）；
(4)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（例、エチニル）；
(5)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　(b)ヒドロキシ基、
　(c)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）；等。 [Substituent group β]
(1) The groups exemplified as the substituents that the “C 1-6 alkoxy group” as the substituent for ring A may have;
(2) (a) a halogen atom,
(b) a carboxy group,
(c) a hydroxy group,
(d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(e) a C 1-6 alkoxy group,
(f) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, and (g) a C 3-10 cycloalkyloxy group (preferably cyclopropyloxy)
A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(3) (a) a halogen atom,
(b) a carboxy group,
(c) a hydroxy group,
(d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(e) a C 1-6 alkoxy group,
(f) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, and (g) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 2-6 alkenyl group (eg, ethenyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(4) (a) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl)
A C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(5) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group, and (d) a C 7-16 aralkyl group (eg, benzyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms;
　環Ａの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」としては、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基が好ましい。 The “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent for ring A is preferably a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms.
　環Ａの置換基としての「置換されていてもよい複素環基」の「複素基」としては、例えば、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。 Examples of the “heterogroup” of the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of ring A include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
　該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子または酸素原子を含む５員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個の環とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。 The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 4- to 7-membered (preferably 5- or 5-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, And a group derived from a ring condensed with 1 to 2 rings selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom or oxygen atom and a benzene ring.
　「芳香族複素環基」としては、例えば、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、５－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４－チアジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，３，５－トリアジン－２－イル、１，３，５－トリアジン－４－イル、１，２，３－トリアジン－４－イル、１，２，４－トリアジン－３－イル）等の５ないし６員単環式芳香族複素環基； As the “aromatic heterocyclic group”, for example,
Furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl) 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (Eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4 -Thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5- Sothiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazole) -5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4-yl, 1,2,3-thiadiazol-5-yl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl) 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetra Ril (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), triazinyl (eg, 1,3,5-triazin-2-yl, 1,3,5-triazin-4-yl, 1,2,3 A 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group such as -triazin-4-yl, 1,2,4-triazin-3-yl);
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。 Quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl) , 6-quinoxalyl), benzofuranyl (eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), Benzisoxazolyl (eg, 7-benzisoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5- Yl), benzotriazolyl (eg, 1H-1,2,3-benzotriazo Ruyl-5-yl), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, indol-5-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (Eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl), imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b ] Pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 2H-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), pyrazolopyridyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl), pyrazolothienyl (eg, 2H-pyrazolo [3,4-b ] Thiophene- - yl) pyrazolo triazinyl (e.g., pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-yl) fused aromatic heterocyclic groups such as;
Etc.
　該「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する３ないし８員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個の環とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。 The “non-aromatic heterocyclic group” is, for example, a 3- to 8-membered (preferably 5-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to carbon atoms. Or a 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group. Examples of the condensed non-aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and 1 to 2 selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. And a group derived from a ring in which a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing a hetero atom and 1 to 2 rings selected from a benzene ring are condensed.
　「非芳香族複素環基」としては、例えば、
アジリジニル（例、１－アジリジニル、２－アジリジニル）、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル、３－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、３－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン－１－イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－３－イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン－２－イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン－２－イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン－２－イル、イミダゾリン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、２－チオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル、ピラニル（例、４－ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４－チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１－オキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－３－イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン－１－イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）等の３ないし８員（好ましくは４ないし６員）単環式非芳香族複素環基； As the “non-aromatic heterocyclic group”, for example,
Aziridinyl (eg, 1-aziridinyl, 2-aziridinyl), azetidinyl (eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino, 2 -Piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, , Hexamethyleneimin-1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-3-yl) Oxazolinyl Examples, oxazolin-2-yl), thiazolinyl (eg, thiazolin-2-yl), imidazolinyl (eg, imidazolin-2-yl, imidazolin-3-yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxol-4-yl) ), Dioxolanyl (eg, 1,3-dioxolan-4-yl), dihydrooxadiazolyl (eg, 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl), 2-thioxo-1 , 3-Oxazolidin-5-yl, pyranyl (eg, 4-pyranyl), tetrahydropyranyl (eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl), thiopyranyl (eg, 4-thiopyranyl) ), Tetrahydrothiopyranyl (eg, 2-tetrahydrothiopyranyl, 3-tetrahydrothiopyranyl, 4-tetrahydride) Thiopyranyl), 1-oxidetetrahydrothiopyranyl (eg, 1-oxidetetrahydrothiopyran-4-yl), 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl (eg, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyran-4-yl) Yl), tetrahydrofuryl (eg, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrofuran-2-yl), pyrazolidinyl (eg, pyrazolidin-1-yl, pyrazolidin-3-yl), pyrazolinyl (eg, pyrazolin-1-yl), tetrahydro Pyrimidinyl (eg, tetrahydropyrimidin-1-yl), dihydrotriazolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl), tetrahydrotriazolyl (eg, 2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl) 3 to 8 membered (preferably 4 to 6 membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group;
ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－３－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。 Dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl), dihydrobenzofuranyl (eg, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl), dihydrobenzodioxinyl (eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl), dihydrobenzodioxepinyl (eg, 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl), tetrahydrobenzofuranyl (eg, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-yl), chromenyl (eg, 4H-chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl), dihydroquinolinyl (eg, 1,2-dihydroquinolin-4-yl), tetrahydroquinolinyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydro) Norin-4-yl), dihydroisoquinolinyl (eg, 1,2-dihydroisoquinolin-4-yl), tetrahydroisoquinolinyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) Condensed non-aromatic heterocyclic groups such as dihydrophthalazinyl (eg, 1,4-dihydrophthalazin-4-yl);
Etc.
　上記「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、前記［置換基群β］と同様のものが挙げられる。また、該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The above-mentioned “heterocyclic group” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. Examples of such a substituent include the same ones as in the above [Substituent group β]. When the heterocyclic group is a “non-aromatic heterocyclic group”, an oxo group is further included as a substituent. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　環Ａの置換基としての「置換されていてもよい複素環基」としては、１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基が好ましい。 The “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of ring A includes a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups. preferable.
　環Ａの置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」としては、（1-a）置換されていてもよい炭化水素基、（2-a）置換されていてもよい複素環基、（3-a）アシル基などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。置換基が２個である場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。 Examples of the “optionally substituted amino group” as the substituent for ring A include (1-a) an optionally substituted hydrocarbon group, (2-a) an optionally substituted heterocyclic group, (3-a) An amino group which may be substituted with one or two substituents selected from an acyl group and the like. When there are two substituents, the substituents may be the same or different.
　前記（1-a）の「置換されていてもよい炭化水素基」および前記（2-a）の「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、環Ａの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。 The “optionally substituted hydrocarbon group” in the above (1-a) and the “optionally substituted heterocyclic group” in the above (2-a) are each represented by “ Examples thereof include the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group”.
　前記（3-a）の「アシル基」としては、例えば、式：－ＣＯＲＡ１、－ＣＯ－ＯＲＡ１、－ＳＯ３ＲＡ１、－ＳＯ２ＲＡ１、－ＳＯＲＡ１、－ＣＯ－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＳＯ２－ＮＲＡ２ＲＢ２、－ＣＳ－ＮＲＡ２ＲＢ２［式中、ＲＡ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ＲＡ２およびＲＢ２は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ２およびＲＢ２は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。 Examples of the “acyl group” in (3-a) include, for example, the formula: —COR A1 , —CO—OR A1 , —SO 3 R A1 , —SO 2 R A1 , —SOR A1 , —CO—NR A2 R B2 , —SO 2 —NR A2 R B2 , —CS—NR A2 R B2 [wherein R A1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; , R A2 and R B2 independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R A2 and R B2 together with an adjacent nitrogen atom And a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted may be formed].
　ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＢ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、環Ａの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。 As the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R A1 , R A2 or R B2 , respectively, “substituted” as the substituent of ring A Examples thereof include the same as “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group”.
　ＲＡ２およびＲＢ２が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい３ないし８員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
　該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記［置換基群β］と同様のもの、およびオキソ基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R A2 and R B2 together with the adjacent nitrogen atom is, for example, at least one nitrogen other than a carbon atom as a ring-constituting atom. Examples thereof include a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which contains an atom and may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Preferable examples of the nitrogen-containing heterocycle include azetidine, aziridine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
The nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those similar to the above [Substituent group β] and oxo groups. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、モノ－又はジ－Ｃ３－８シクロアルキル－カルバモイル基、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、含窒素複素環－カルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ６－１４アリールスルフィニル基、チオカルバモイル基、スルファモイル基、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基、モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基などが挙げられる。 Preferable examples of the “acyl group” include formyl group, carboxy group, carbamoyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group, C 6 -14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, Mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group, mono- or di-C 3-8 cycloalkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group , C 6-14 arylsulfonyl group, nitrogen-containing heterocyclic - carbonyl group, C 1-6 alkylsulfinyl group, 6-14 arylsulfinyl group, thiocarbamoyl group, a sulfamoyl group, a mono- - or di -C 1-6 alkyl - sulfamoyl group, a mono- - or di -C 6-14 aryl - sulfamoyl group, a mono- - or di -C 7- And 16 aralkyl-sulfamoyl group.
　環Ａの置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」としては、１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基が好ましい。 The “optionally substituted amino group” as the substituent for ring A is preferably an amino group which may be substituted with one or two C 1-6 alkyl groups.
　環Ａは、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）又は６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり、さらに好ましくは、
ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）又は６員の芳香族複素環（例、ピリジン）である。 Ring A is preferably a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), 1 to 5 selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, and a cyano group. A 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine), each of which may be further substituted with 4 substituents, more preferably
6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or 6-membered optionally substituted by 1 to 4 substituents selected from a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom) and a cyano group An aromatic heterocyclic ring (eg, pyridine).
　環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいヒドロキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。 Ring B is 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted hydroxy group. Furthermore, the 6-membered aromatic ring which may be substituted is shown.
　式 Formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
は、環Ｂを構成する二つの原子において、 Are the two atoms that make up ring B,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
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で表される基（本明細書中、「置換基（Ｉ’’）」と略記する場合がある）および式： A group represented by the formula (sometimes abbreviated as “substituent (I ″)” in the present specification) and a formula:
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で表される基（本明細書中、「置換基（Ｉ’’’）」と略記する場合がある）が、それぞれパラ位で結合することを意味する。
　環Ｂで示される「６員芳香環」としては、例えば、ベンゼン、又は６員の芳香族複素環が挙げられる。 (In this specification, it may be abbreviated as “substituent (I ′ ″)”) is bonded to each other at the para position.
Examples of the “6-membered aromatic ring” represented by ring B include benzene or a 6-membered aromatic heterocycle.
　該「６員の芳香族複素環」としては、上記環Ａで示される「５または６員芳香環」としての「５または６員の芳香族複素環」のうち、６員環のものが挙げられる。 Examples of the “6-membered aromatic heterocyclic ring” include those having a 6-membered ring among the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring” as the “5- or 6-membered aromatic ring” represented by the ring A. It is done.
　環Ｂで示される「６員芳香環」は、置換基（Ｉ’’）および置換基（Ｉ’’’）以外に、置換可能な位置に、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいヒドロキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基をさらに有していてもよい。 In addition to the substituent (I ″) and the substituent (I ′ ″), the “6-membered aromatic ring” represented by ring B may be substituted with a halogen atom, a cyano group or a substituted position. It may further have 1 to 4 substituents selected from a hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted hydroxy group.
　環Ｂの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、環Ａの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。 As the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of the ring B, the “optionally substituted carbon group” as the substituent of the ring A, respectively. Examples thereof include the same as “hydrogen group” and “optionally substituted heterocyclic group”.
　環Ｂの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」としては、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基）が好ましい。 The “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent of ring B is a C 1-6 alkyl group (eg, optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom)). A methyl group) is preferred.
　環Ｂの置換基としての「置換されていてもよい複素環基」としては、１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基が好ましい。 The “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of ring B includes a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups. preferable.
　環Ｂの置換基としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、（1-b）置換されていてもよい炭化水素基、（2-b）置換されていてもよい複素環基、（3-b）アシル基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　前記（1-b）の「置換されていてもよい炭化水素基」および前記（2-b）の「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、環Ａの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
　前記（3-b）の「アシル基」としては、前記（3-a）の「アシル基」と同様のものが挙げられる。 Examples of the “optionally substituted hydroxy group” as the substituent of ring B include (1-b) an optionally substituted hydrocarbon group, (2-b) an optionally substituted heterocyclic group, (3-b) a hydroxy group which may be substituted with a substituent selected from an acyl group and the like.
The “optionally substituted hydrocarbon group” in the above (1-b) and the “optionally substituted heterocyclic group” in the above (2-b) are each represented by “ Examples thereof include the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group”.
Examples of the “acyl group” in (3-b) include the same “acyl group” in (3-a).
　環Ｂの置換基としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、Ｃ６－１４アリールオキシ基が好ましい。 The “optionally substituted hydroxy group” as the substituent of ring B is a C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms. And a C 6-14 aryloxy group is preferred.
　環Ｂは、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、トリフルオロメチル基）から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員の芳香環（例、ベンゼン）である。 Ring B is preferably selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. A 6-membered aromatic ring (eg, benzene) which may be further substituted with 1 to 4 substituents.
　Ｘ１は、結合手またはＮＲ４（Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）を示す。 X 1 represents a bond or NR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group).
　Ｒ４で示される「Ｃ１－６アルキル基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、前記［置換基群α］と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｘ１は、好ましくは、結合手またはＮＨであり、より好ましくは結合手である。 The “C 1-6 alkyl group” represented by R 4 may have a substituent (eg, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. Examples of such a substituent include the same as those in the above [Substituent group α]. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
X 1 is preferably a bond or NH, more preferably a bond.
　Ｘ２は、ＣＯまたはＳＯ２を示す。
　Ｘ２は、好ましくは、ＣＯである。 X 2 represents CO or SO 2 .
X 2 is preferably CO.
　Ｘ３は、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、あるいは存在しない。）を示す。 X 3 represents N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group or does not exist).
　Ｒ５で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、Ｒ４で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」と同様のものが挙げられる。 As the "optionally substituted C 1-6 alkyl group" represented by R 5, include those similar to the "optionally substituted C 1-6 alkyl group" represented by R 4.
　後述のＲ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する「置換されていてもよい３ないし８員環」の「３ないし８員環」がベンゼン環などの芳香環である場合、Ｒ５は存在しない。 When “3- to 8-membered ring” of “optionally substituted 3- to 8-membered ring” formed by R 2 and R 3 together with adjacent X 3 is an aromatic ring such as a benzene ring , R 5 is not present.
　Ｘ３は、好ましくは、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子を示すか、あるいは存在しない。）である。 X 3 is preferably N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent).
　Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい単環式複素環基、置換されたヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示す。 R 1 represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted monocyclic heterocyclic group, a substituted hydroxy group, or an optionally substituted amino group. .
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては、それぞれ、環Ａの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。 As the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted amino group” represented by R 1 , “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent of ring A, respectively. And the same as the “optionally substituted amino group”.
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、
１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、または
(a)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(b)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および(c)ハロゲン原子から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
が好ましく、
１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）がより好ましい。 As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 ,
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, tert-butyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom), or
(a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, (b) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, and ( c) a phenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from halogen atoms is preferred,
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, tert-butyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom) is more preferred.
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、
(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）および(b)Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル基）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が好ましい。 As the “optionally substituted amino group” represented by R 1 ,
1 or 2 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, isopropyl group) and (b) a C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl group) An optionally substituted amino group is preferred.
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい単環式複素環基」の「単環式複素環基」としては、環Ａの置換基としての「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」のうち、単環式のものが挙げられる。
　上記「単環式複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、前記［置換基群β］と同様のものが挙げられる。また、該単環式複素環基が「単環式非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 As the “monocyclic heterocyclic group” of the “optionally substituted monocyclic heterocyclic group” represented by R 1 , the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of ring A can be Among the “heterocyclic groups”, monocyclic ones can be mentioned.
The “monocyclic heterocyclic group” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. Examples of such a substituent include the same ones as in the above [Substituent group β]. When the monocyclic heterocyclic group is a “monocyclic non-aromatic heterocyclic group”, an oxo group is further included as a substituent. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい単環式複素環基」としては、１ないし５個のＣ１－６アルキル基（例、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル基）が好ましい。 The “optionally substituted monocyclic heterocyclic group” represented by R 1 is a 5- or 6-membered optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group). Are preferably monocyclic aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl group).
　Ｒ１で示される「置換されたヒドロキシ基」としては、（1-c）置換されていてもよい炭化水素基、（2-c）置換されていてもよい複素環基、（3-c）アシル基などから選ばれる置換基で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。 The “substituted hydroxy group” represented by R 1 includes (1-c) an optionally substituted hydrocarbon group, (2-c) an optionally substituted heterocyclic group, (3-c) Examples thereof include a hydroxy group substituted with a substituent selected from an acyl group and the like.
　前記（1-c）の「置換されていてもよい炭化水素基」および前記（2-c）の「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、環Ａの置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。 The “optionally substituted hydrocarbon group” in the above (1-c) and the “optionally substituted heterocyclic group” in the above (2-c) are, respectively, “ Examples thereof include the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group”.
　前記（3-c）の「アシル基」としては、前記（3-a）の「アシル基」と同様のものが挙げられる。 Examples of the “acyl group” in (3-c) include the same “acyl group” in (3-a).
　Ｒ１で示される「置換されたヒドロキシ基」としては、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）が好ましい。 The “substituted hydroxy group” represented by R 1 is a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom). Ethoxy groups) are preferred.
　Ｒ１は、好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) シアノ基、
(3) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、
(4) １ないし５個のＣ１－６アルキル基（例、メチル基）で置換されていてもよい単環式複素環基（例、ピラゾリル基）、
(5) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、
(6) (a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）および(b)Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル（例、シクロプロピルカルボニル基）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(7)(a)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(b)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および(c)ハロゲン原子から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) シアノ基、
(3) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、
(4) １ないし５個のＣ１－６アルキル基（例、メチル基）で置換されていてもよい単環式複素環基（例、ピラゾリル基）、
(5) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、または
(6) (a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）および(b)Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル（例、シクロプロピルカルボニル基）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である。 R 1 is preferably
(1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, tert-butyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group),
(5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(6) 1 or 2 substituents selected from (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, isopropyl group) and (b) C 3-10 cycloalkylcarbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl group) An amino group optionally substituted by
(7) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, (b) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms And (c) a phenyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from halogen atoms, more preferably
(1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, tert-butyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group),
(5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), or
(6) 1 or 2 substituents selected from (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, isopropyl group) and (b) C 3-10 cycloalkylcarbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl group) An amino group which may be substituted with
　Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を；および
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を示すか、
Ｒ２およびＲ３は隣接するＸ３と一緒になって、置換されていてもよい３ないし８員環を形成してもよい。 R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group; and R 3 represents an optionally substituted C 1 1- A 6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 may form an optionally substituted 3- to 8-membered ring.
　Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、上記Ｒ４で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」と同様のものが挙げられる。 R "optionally substituted C 1-6 alkyl group" represented by 2 or R 3, those similar to the "optionally substituted C 1-6 alkyl group" represented by the above R 4 Can be mentioned.
　Ｒ２またはＲ３で示される「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、前記［置換基群β］と同様のもの、およびオキソ基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The “C 3-10 cycloalkyl group” represented by R 2 or R 3 may have a substituent (eg, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. Examples of such a substituent include those similar to the above [Substituent group β] and oxo groups. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する「置換されていてもよい３ないし８員環」の「３ないし８員環」としては、
(1) Ｘ３がＮの場合は、該窒素原子とともに形成される「３ないし８員含窒素複素環」；および
(2) Ｘ３がＣＲ５の場合は、「５または６員芳香環」および「３ないし８員非芳香族環」が挙げられる。
　なお、Ｘ３がＣＲ５の場合に、Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する「置換されていてもよい３ないし８員環」の「３ないし８員環」がベンゼン環などの「５または６員芳香環」の場合は、Ｒ５は存在しない。 As the “3- to 8-membered ring” of the “optionally substituted 3- to 8-membered ring” formed by R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 ,
(1) when X 3 is N, a “3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” formed with the nitrogen atom; and
(2) When X 3 is CR 5 , “5- or 6-membered aromatic ring” and “3- to 8-membered non-aromatic ring” can be mentioned.
In addition, when X 3 is CR 5 , “3 to 8-membered ring” of “optionally substituted 3- to 8-membered ring” formed by R 2 and R 3 together with adjacent X 3 is In the case of a “5- or 6-membered aromatic ring” such as a benzene ring, R 5 is not present.
　Ｘ３がＮの場合に、Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する「３ないし８員含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい３ないし８員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、チオホモモルホリン、アゾカンなどが挙げられる。 When X 3 is N, the "3 to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring" R 2 and R 3 form together with X 3 adjacent, for example, at least in addition to carbon atoms as ring atoms 1 Examples thereof include a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle containing 1 nitrogen atom and further containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Preferred examples of the nitrogen-containing heterocycle include azetidine, aziridine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine, homopiperidine, homopiperazine, homomorpholine, thiohomomorpholine, azocane Etc.
　Ｘ３がＣＲ５の場合に、Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する「５または６員芳香環」としては、環Ａで示される「５または６員芳香環」と同様のものが挙げられる。 The “5- or 6-membered aromatic ring” formed by R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 when X 3 is CR 5 is the “5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A The same thing is mentioned.
　Ｘ３がＣＲ５の場合に、Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する「３ないし８員非芳香族環」としては、３ないし８員非芳香族環状炭化水素および３ないし８員非芳香族複素環が挙げられる。
　該「３ないし８員非芳香族環状炭化水素」としては、例えば、Ｃ３－８シクロアルカン、Ｃ３－８シクロアルケン、Ｃ４－８シクロアルカジエン等が挙げられる。 When X 3 is CR 5 , the “3- to 8-membered non-aromatic ring” formed by R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 includes 3- to 8-membered non-aromatic cyclic hydrocarbon and 3 to 8 membered non-aromatic heterocycle is mentioned.
Examples of the “3- to 8-membered non-aromatic cyclic hydrocarbon” include C 3-8 cycloalkane, C 3-8 cycloalkene, C 4-8 cycloalkadiene and the like.
　「Ｃ３－８シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、等が挙げられる。中でも、Ｃ３－６シクロアルカンが好ましい。 Examples of the “C 3-8 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] octane and the like. Of these, C 3-6 cycloalkane is preferred.
　「Ｃ３－８シクロアルケン」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。 Examples of “C 3-8 cycloalkene” include cyclopentene, cyclohexene and the like.
　「Ｃ４－８シクロアルカジエン」としては、例えば、２，４－シクロペンタジエン、２，４－シクロヘキサジエン、２，５－シクロヘキサジエン等が挙げられる。 Examples of “C 4-8 cycloalkadiene” include 2,4-cyclopentadiene, 2,4-cyclohexadiene, 2,5-cyclohexadiene, and the like.
　該「３ないし８員非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環が挙げられる。 Examples of the “3- to 8-membered non-aromatic heterocycle” include, for example, a 3- to 8-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom ( Preferred is a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring.
　「３ないし８員非芳香族複素環」としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、２－チオキソ－１，３－オキサゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、１－オキシドテトラヒドロチオピラン、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、チオホモモルホリン、アゾカン等の３ないし８員（好ましくは４ないし６員）非芳香族複素環等が挙げられる。 Examples of the “3- to 8-membered non-aromatic heterocycle” include, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, hexamethyleneimine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, oxazoline, thiazoline, imidazoline, dioxol, Dioxolane, dihydrooxadiazole, 2-thioxo-1,3-oxazolidine, pyran, tetrahydropyran, thiopyran, tetrahydrothiopyran, 1-oxidetetrahydrothiopyran, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyran, tetrahydrofuran, pyrazolidine, pyrazoline , Tetrahydropyrimidine, dihydrotriazole, tetrahydrotriazole, homopiperidine, homopiperazine, homomorpholine, thiohomomorpholine, 3 to 8-membered such Zokan like (preferably 4 to 6-membered) non-aromatic heterocycle and the like.
　該「３ないし８員環」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、前記［置換基群β］と同様のものが挙げられる。また、該「３ないし８員環」が「３ないし８員含窒素複素環」および「３ないし８員非芳香族環」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The “3- to 8-membered ring” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. Examples of such a substituent include the same ones as in the above [Substituent group β]. When the “3- to 8-membered ring” is “3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” and “3- to 8-membered non-aromatic ring”, an oxo group is further included as a substituent. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　Ｒ２として、好ましくは、水素原子、またはＣ１－６アルキル基（例、メチル基）であり、
Ｒ３として、好ましくは、(1)(a)ヒドロキシ基および(b)１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基）、または(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）であり、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は隣接するＸ３と一緒になって形成される、(1)オキソ基、(2)ヒドロキシ基および(3)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン）または５または６員芳香環（例、ベンゼン）が好ましい。
　さらに、好ましくは、
Ｒ２は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基（例、メチル基）であり、
Ｒ３は、(1)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基）、または(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）であり、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は隣接するＸ３と一緒になって形成される、(1)ヒドロキシ基および(2)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン）または５または６員芳香環（例、ベンゼン）である。 R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group),
R 3 is preferably 1 selected from (1) (a) a hydroxy group and (b) an amino group (eg, dimethylamino group) optionally substituted by 1 or 2 C 1-6 alkyl groups. Or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group) optionally substituted with three substituents, or (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, , A cyclopropyl group), or
R 2 and R 3 are formed together with adjacent X 3 , (1) an oxo group, (2) a hydroxy group and (3) an optionally substituted C 1 1 to 3 hydroxy group A 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine) or 5 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a -6 alkyl group (eg, methyl group) Or a 6-membered aromatic ring (for example, benzene) is preferable.
Furthermore, preferably,
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, a methyl group),
R 3 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, or (2) C 3 A 3-10 cycloalkyl group (eg, a cyclopropyl group), or
R 2 and R 3 are formed together with adjacent X 3 , (1) a hydroxy group and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, A 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine) or a 5- or 6-membered aromatic ring (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from methyl group) Example: benzene).
　化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好ましい。
［化合物（Ａ）］
　環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、トリフルオロメチル基）およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）又は６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、トリフルオロメチル基）から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員の芳香環（例、ベンゼン）であり；
Ｘ１が、結合手またはＮＨであり；
Ｘ２が、ＣＯであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子を示すか、あるいは存在しない。）であり；
　Ｒ１が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) シアノ基、
(3) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基）、
(4) １ないし５個のＣ１－６アルキル基（例、メチル基）で置換されていてもよい単環式複素環基（例、ピラゾリル基）、
(5) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、または
(6) １または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル基）で置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル基）であり；
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基、ｎ－プロピル基）であり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する、オキソ基およびＣ１－６アルキル基（例、メチル基）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン）または５または６員芳香環（例、ベンゼン）
である化合物（Ｉ）。 As compound (I), the following compounds are preferable.
[Compound (A)]
Ring A is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, methyl group, trifluoromethyl group) And a 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine), each of which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a cyano group;
Ring 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. A 6-membered aromatic ring (eg, benzene) optionally further substituted with one substituent;
X 1 is a bond or NH;
X 2 is CO;
X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent);
R 1 is
(1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group),
(5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), or
(6) an amino group optionally substituted by one or two C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group);
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, a methyl group);
R 3 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, n-propyl group); or
R 2 and R 3 may be each substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group) formed together with adjacent X 3 Good 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle (eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine) or 5- or 6-membered aromatic ring (eg, benzene)
Compound (I).
［化合物（Ｂ）］
　環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、トリフルオロメチル基）およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）又は６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、トリフルオロメチル基）から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員の芳香環（例、ベンゼン）であり；
Ｘ１が、結合手またはＮＨ（好ましくは、結合手）であり；
Ｘ２が、ＣＯであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子を示すか、あるいは存在しない。）であり；
　Ｒ１が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) シアノ基、
(3) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基）、
(4) １ないし５個のＣ１－６アルキル基（例、メチル基）で置換されていてもよい単環式複素環基（例、ピラゾリル基）、
(5) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、
(6) (a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）および(b)Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル（例、シクロプロピルカルボニル基）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
(7)(a)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(b)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および(c)ハロゲン原子から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル基）であり；
Ｒ３が、(1)(a)ヒドロキシ基および(b)１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基）、または(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）であり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は隣接するＸ３と一緒になって形成する、(1)オキソ基、(2)ヒドロキシ基および(3)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン）または５または６員芳香環（例、ベンゼン）
である化合物（Ｉ）。 [Compound (B)]
Ring A is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, methyl group, trifluoromethyl group) And a 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine), each of which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a cyano group;
Ring 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. A 6-membered aromatic ring (eg, benzene) optionally further substituted with one substituent;
X 1 is a bond or NH (preferably a bond);
X 2 is CO;
X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent);
R 1 is
(1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group),
(5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(6) 1 or 2 substituents selected from (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, isopropyl group) and (b) C 3-10 cycloalkylcarbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl group) An amino group optionally substituted by
(7) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, (b) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms And (c) a phenyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from halogen atoms;
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, a methyl group);
R 3 is 1 to 3 selected from (1) (a) a hydroxy group and (b) an amino group (eg, dimethylamino group) optionally substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups Or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group), or (2) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl group) Group); or
R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 form (1) an oxo group, (2) a hydroxy group and (3) an optionally substituted C 1 1 -3 hydroxy group. A 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine) or 5 or optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl groups (eg, methyl group) 6-membered aromatic ring (eg, benzene)
Compound (I).
［化合物（Ｃ）］
　環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、トリフルオロメチル基）およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）又は６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、トリフルオロメチル基）から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員の芳香環（例、ベンゼン）であり；
Ｘ１が、結合手またはＮＨ（好ましくは、結合手）であり；
Ｘ２が、ＣＯであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子を示すか、あるいは存在しない。）であり；
　Ｒ１が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) シアノ基、
(3) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基）、
(4) １ないし５個のＣ１－６アルキル基（例、メチル基）で置換されていてもよい単環式複素環基（例、ピラゾリル基）、
(5) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、または
(6) (a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）および(b)Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル（例、シクロプロピルカルボニル基）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル基）であり；
Ｒ３が、(1)(a)ヒドロキシ基および(b)１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基）、または(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）であり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は隣接するＸ３と一緒になって形成する、(1)オキソ基、(2)ヒドロキシ基および(3)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン）または５または６員芳香環（例、ベンゼン）
である化合物（Ｉ）。 [Compound (C)]
Ring A is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, methyl group, trifluoromethyl group) And a 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine), each of which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a cyano group;
Ring 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. A 6-membered aromatic ring (eg, benzene) optionally further substituted with one substituent;
X 1 is a bond or NH (preferably a bond);
X 2 is CO;
X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent);
R 1 is
(1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group),
(5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), or
(6) 1 or 2 substituents selected from (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, isopropyl group) and (b) C 3-10 cycloalkylcarbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl group) An amino group optionally substituted by
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, a methyl group);
R 3 is 1 to 3 selected from (1) (a) a hydroxy group and (b) an amino group (eg, dimethylamino group) optionally substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups Or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group), or (2) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl group) Group); or
R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 form (1) an oxo group, (2) a hydroxy group and (3) an optionally substituted C 1 1 -3 hydroxy group. A 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine) or 5 or optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl groups (eg, methyl group) 6-membered aromatic ring (eg, benzene)
Compound (I).
［化合物（Ｄ）］
　環Ａが、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素（例、ベンゼン）又は６員の芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、トリフルオロメチル基）から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員の芳香環（例、ベンゼン）であり；
Ｘ１が、結合手またはＮＨ（好ましくは、結合手）であり；
Ｘ２が、ＣＯであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子を示すか、あるいは存在しない。）であり；
　Ｒ１が、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) シアノ基、
(3) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基）、
(4) １ないし５個のＣ１－６アルキル基（例、メチル基）で置換されていてもよい単環式複素環基（例、ピラゾリル基）、
(5) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、または
(6) (a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル基、イソプロピル基）および(b)Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニル（例、シクロプロピルカルボニル基）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル基）であり；
Ｒ３は、(1)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基）、または(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル基）であり、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は隣接するＸ３と一緒になって形成される、(1)ヒドロキシ基および(2)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル基）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン）または５または６員芳香環（例、ベンゼン）
である化合物（Ｉ）。 [Compound (D)]
Ring A is a 6-membered aromatic hydrocarbon (eg, benzene) which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom) and a cyano group, respectively. Or a 6-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine);
Ring 1 to 4 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, trifluoromethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. A 6-membered aromatic ring (eg, benzene) optionally further substituted with one substituent;
X 1 is a bond or NH (preferably a bond);
X 2 is CO;
X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or is absent);
R 1 is
(1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(2) a cyano group,
(3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(4) a monocyclic heterocyclic group (eg, pyrazolyl group) optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl group),
(5) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group) optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom), or
(6) 1 or 2 substituents selected from (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, isopropyl group) and (b) C 3-10 cycloalkylcarbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl group) An amino group optionally substituted by
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, a methyl group);
R 3 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, or (2) C 3 A 3-10 cycloalkyl group (eg, a cyclopropyl group), or
R 2 and R 3 are formed together with adjacent X 3 , (1) a hydroxy group and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, A 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, azetidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine) or a 5- or 6-membered aromatic ring (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from methyl group) E.g. benzene)
Compound (I).
［化合物（Ｅ）］
・Ｎ－（｛４－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩。
・Ｎ－｛［４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドまたはその塩。
・４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその塩。 [Compound (E)]
N-({4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxamide or a salt thereof.
N-{[4- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethoxy) benzamide or a salt thereof.
4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -N-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} benzenesulfonamide or a salt thereof.
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 When the compound (I) is a salt, examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic, acidic Examples include salts with amino acids.
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。 Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
　これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
　化合物（Ｉ）は、無溶媒和物（例えば、無水物）、溶媒和物（例えば、水和物）のいずれであってもよい。
　さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。 Of these salts, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
Compound (I) may be a solvate (for example, an anhydride) or a solvate (for example, a hydrate).
Further, the compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I).
Further, a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。 When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by known synthesis methods and separation methods, respectively. Can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I). These isomers are known per se synthesis methods, separation methods (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), optical resolution methods (eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, etc.) ) Etc., each can be obtained as a single item.
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。 The compound (I) may be a crystal, and it is included in the compound (I) regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。 Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). Means a crystalline substance composed of a solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、テトラヒドロフラニル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等］；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。 The prodrug of the compound (I) is a compound that is converted to the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I). The prodrug of compound (I) is a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated. , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds, etc.]; Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated [eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, tetrahydroflavorated Nylated, alanylated or dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.]; Compound in which carboxy group of product (I) is esterified or amidated [eg, carboxy group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxy Methyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification or methylamidation Compound, etc.]. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
　化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に示すＡ法～Ｅ法、Ｌ法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。 Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, the following methods A to E, L, or a method analogous thereto. In each of the following production methods, the raw material compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound represented by the formula (I) are used.
　また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、または粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。 In addition, the compound obtained in each step can be used in the next reaction as it is in the reaction solution or after obtaining as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, recrystallization, distillation, It can be easily purified by separation means such as chromatography.
　式（Ｉ）中、Ｘ１が結合手、Ｘ２がＣＯである化合物（Ｉ－１）は、例えば、以下のＡ法によって製造される。
［Ａ法］ In formula (I), compound (I-1) wherein X 1 is a bond and X 2 is CO is produced, for example, by the following method A.
[Method A]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＩ）を縮合反応に付すことにより、化合物（Ｉ－１）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を直接縮合させる方法、または、化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体と化合物（ＩＩ）を反応させる方法等を用いて行われる。ここで、化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例えば、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸、ベンゼンスルホン酸、２－メチル－６－ニトロ安息香酸等との混合酸無水物等）等が挙げられる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-1) can be produced by subjecting compound (II) to a condensation reaction. This reaction is carried out using a method known per se, for example, a method of directly condensing compound (II) and compound (III) or a method of reacting a reactive derivative of compound (III) with compound (II). Is called. Here, as the reactive derivative of compound (III), for example, acid halide (for example, acid chloride, acid bromide), imidazolide, mixed acid anhydride (for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, benzenesulfonic acid, Mixed acid anhydride with 2-methyl-6-nitrobenzoic acid, etc.).
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を直接縮合させる方法は、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 The method of directly condensing compound (II) and compound (III) is performed in the presence of a condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミドおよびその塩酸塩等のカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、ジフェニルアジドホスファート等のりん酸系縮合試薬、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート等、一般に知られている縮合剤が挙げられる。 Examples of the condensing agent include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- [3- (dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide and hydrochloride thereof; diethyl cyanophosphate, diphenyl azidophosphate In general, phosphoric acid condensation reagents such as 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride, N, N′-carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate, etc. A condensing agent is mentioned.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．８～３モルである。 The amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
　縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of the condensing agent to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　縮合剤として、カルボジイミド系縮合試薬または２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド、４－ジメチルアミノピリジン等）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、りん酸系縮合試薬または２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物を用いる場合、通常、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
　縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．０５～１０モル、好ましくは０．０５～５モルである。 When a carbodiimide-based condensing reagent or 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride is used as the condensing agent, an appropriate condensing accelerator (for example, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzoic acid) is used as necessary. By using triazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 4-dimethylaminopyridine, etc., the reaction efficiency can be improved. When a phosphoric acid-based condensing reagent or 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride is used as the condensing agent, the reaction efficiency is usually increased by adding an organic amine base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine. Can be improved.
The amount of the condensation accelerator or organic amine base used is usually 0.05 to 10 mol, preferably 0.05 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．５～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
　化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩＩ）とハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、オキサリルクロリド等）を反応させ、さらに塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類）の存在下、化合物（ＩＩ）と反応させる。 When an acid halide is used as the reactive derivative of compound (III), compound (III) is reacted with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, phosphoryl chloride, oxalyl chloride, etc.) in a solvent that does not adversely affect the reaction, and Bases (eg, amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate And inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate) and the compound (II).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．８～３モルである。 The amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
　ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～５０モル、好ましくは１～１０モルである。 The amount of the halogenating agent to be used is generally 1-50 mol, preferably 1-10 mol, per 1 mol of compound (III).
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　また、化合物（ＩＩＩ）とハロゲン化剤の反応において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加することにより反応を促進することができる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの使用量は、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．００１～０．５モルである。 In addition, in the reaction of the compound (III) and the halogenating agent, the reaction can be promoted by adding N, N-dimethylformamide. The amount of N, N-dimethylformamide to be used is usually 0.001 to 0.5 mol with respect to 1 mol of compound (III).
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
　また、化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩＩ）とクロロ炭酸エステル（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等）、酸無水物（例えば、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物）もしくはスルホニルハライド（ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等）を、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類）の存在下に反応させ、さらに化合物（ＩＩ）と反応させる。 When a mixed acid anhydride is used as the reactive derivative of compound (III), compound (III) and chlorocarbonate (for example, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate) are used in a solvent that does not adversely influence the reaction. Etc.), acid anhydrides (eg 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride) or sulfonyl halides (benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride etc.) and bases (eg triethylamine, N, Reaction in the presence of amines such as N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine; inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate) Reaction with compound (II).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．８～３モルである。 The amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
　クロロ炭酸エステル、酸無水物およびスルホニルハライドの使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of chlorocarbonate, acid anhydride and sulfonyl halide to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
　また、化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としてイミダゾリドを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩＩ）とＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールを反応させ、さらに塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類）の存在下、化合物（ＩＩ）と反応させる。 When imidazolide is used as a reactive derivative of compound (III), compound (III) is reacted with N, N′-carbonyldiimidazole in a solvent that does not adversely influence the reaction, and further a base (for example, triethylamine, N , N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. In the presence of an inorganic base).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate and the like. Is mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．８～３モルである。 The amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
　Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of N, N′-carbonyldiimidazole to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
　なお、化合物（ＩＩ）は、例えば、後述するＦ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＩＩＩ）は、公知の方法に従って製造することができる。 Compound (II) can be produced, for example, according to Method F described later or a method analogous thereto. Compound (III) can be produced according to a known method.
　式（Ｉ）中、Ｘ１がＮＨ、Ｘ２がＣＯである化合物（Ｉ－２）は、例えば、以下のＢ法によって製造される。
［Ｂ法］ In formula (I), compound (I-2) in which X 1 is NH and X 2 is CO is produced, for example, by the following Method B.
[Method B]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－２）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は、必要に応じて、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１～５モルの塩基の存在下に行ってもよい。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-2) can be produced by reacting compound (II) with compound (IV). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (II), if necessary.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Amines such as aminopyridine; inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride and the like.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、アセトン、ピリジン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, acetone, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of compound (IV) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　反応温度は、通常、－３０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。
　なお、化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
Compound (IV) can be produced according to a method known per se.
　式（Ｉ）中、Ｘ１がＮＲ４、Ｘ２がＣＯである化合物（Ｉ－３）は、例えば、以下のＣ法によって製造される。
［Ｃ法］ In formula (I), compound (I-3) in which X 1 is NR 4 and X 2 is CO is produced, for example, by the following Method C.
[Method C]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、Ｌ１およびＬ２は、独立してそれぞれ脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　ここで、Ｌ１またはＬ２で示される脱離基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、イミダゾリル基、スクシンイミドオキシ基、－ＯＳＯ２Ｒ６（Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１－４アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、トリル）を示す）等が挙げられる。 [Wherein, L 1 and L 2 each independently represent a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Here, examples of the leaving group represented by L 1 or L 2 include a hydroxy group, a halogen atom, an imidazolyl group, a succinimidooxy group, —OSO 2 R 6 (R 6 is a C 1-4 alkyl group (preferably Represents methyl), a C 6-10 aryl group (preferably tolyl) which may be substituted with a C 1-4 alkyl group, and the like.
　化合物（ＶＩ）としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。 Examples of the compound (VI) include N, N′-carbonyldiimidazole, diphosgene, triphosgene and the like.
　本法では、化合物（Ｖ）に化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＩ）を順次反応させることによって、化合物（Ｉ－３）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させた後、得られる化合物と化合物（ＩＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させる方法により行われる。本反応は、必要に応じて、化合物（Ｖ）１モルに対して、１～５モルの塩基の存在下に行ってもよい。 In this method, compound (I-3) can be produced by sequentially reacting compound (V) and compound (II) with compound (V). This reaction is carried out by a method known per se, for example, by reacting compound (V) and compound (VI) in a solvent that does not adversely influence the reaction, and then reacting the resulting compound with compound (II). The reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (V), if necessary.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Amines such as aminopyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydride, sodium hydride and the like.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, pyridine and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．５～２モルである。 The amount of compound (VI) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 2 mol, per 1 mol of compound (V).
　化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of compound (II) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (V).
　反応温度は、通常、－１０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually −10 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
　なお、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 The compound (V) and the compound (VI) can be produced according to a method known per se.
　式（Ｉ）中、Ｘ１が結合手、Ｘ２がＳＯ２である化合物（Ｉ－４）は、例えば、以下のＤ法によって製造される。
［Ｄ法］ In formula (I), compound (I-4) wherein X 1 is a bond and X 2 is SO 2 is produced, for example, by the following method D.
[Method D]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－４）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は必要に応じ、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１～５モルの塩基の存在下に行ってもよい。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-4) can be produced by reacting compound (II) with compound (VII). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. If necessary, this reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (II).
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride, and the like.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．５～５モルである。 The amount of compound (VII) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　反応温度は、通常、－３０℃～１５０℃である。
　反応時間は、通常、０．５～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 150 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
　なお、化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (VII) can be produced according to a method known per se.
　式（Ｉ）中、Ｘ１がＮＲ４、Ｘ２がＳＯ２である化合物（Ｉ－５）は、例えば、以下のＥ法によって製造される。
［Ｅ法］ In formula (I), compound (I-5) in which X 1 is NR 4 and X 2 is SO 2 is produced, for example, by the following Method E.
[E method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－５）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は必要に応じ、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１～５モルの塩基の存在下に行ってもよい。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-5) can be produced by reacting compound (II) with compound (VIII). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. If necessary, this reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (II).
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride, and the like.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．５～５モルである。 The amount of compound (VIII) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　反応温度は、通常、－３０℃～１５０℃である。
　反応時間は、通常、０．５～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 150 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
　なお、化合物（ＶＩＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (VIII) can be produced according to a method known per se.
　前記Ａ法～Ｅ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）は、例えば、以下のＦ法によって製造される。
［Ｆ法］ Compound (II) used as a raw material compound in the methods A to E is produced, for example, by the following method F.
[F method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＸ）とアンモニアとを反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (II) can be produced by reacting compound (IX) with ammonia. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　アンモニアの使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常、過剰量である。好ましくは、化合物（ＩＸ）１モルに対して１０～１００モルである。 The amount of ammonia used is usually an excess amount relative to 1 mol of compound (IX). Preferably, the amount is 10 to 100 mol with respect to 1 mol of compound (IX).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－８０～１００℃、好ましくは－１０～６０℃である。
　反応時間は、通常、０．０１～３０時間である。 The reaction temperature is usually −80 to 100 ° C., preferably −10 to 60 ° C.
The reaction time is usually 0.01 to 30 hours.
　式（ＩＸ）で示される化合物は、例えば、以下のＧ１法、あるいはＧ２法によって製造される。
［Ｇ１法］ The compound represented by the formula (IX) is produced, for example, by the following method G1 or G2.
[G1 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、Ｌ３は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｌ３で示される脱離基としては、ハロゲン原子が挙げられる。なかでも、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。 [Wherein L 3 represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by L 3 include a halogen atom. Of these, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
　［工程１］
　本工程では、化合物（Ｘ－１）とフェニルメタンチオールとをカップリング反応に付すことにより、化合物（Ｘ－２）を製造することができる。本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、必要に応じて、有機金属触媒または金属触媒、さらにホスフィンリガンドの存在下に行ってもよい。なお、これらの触媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 [Step 1]
In this step, compound (X-2) can be produced by subjecting compound (X-1) and phenylmethanethiol to a coupling reaction. This reaction is performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction, and may be performed in the presence of an organometallic catalyst or a metal catalyst and a phosphine ligand, if necessary. In addition, you may mix and use these catalysts in a suitable ratio.
　有機金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン付加体等が挙げられる。 Organometallic catalysts include palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), [1,1 '-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane adduct and the like.
　金属触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、銅粉末、亜鉛粉末等が挙げられる。 Examples of the metal catalyst include copper (I) iodide, copper (I) chloride, copper (II) bromide, copper (II) oxide, copper powder, and zinc powder.
　ホスフィンリガンドとしては、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等が挙げられる。 Examples of the phosphine ligand include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, And 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and the like.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; methanol, ethanol, 2-propanol Alcohols such as tert-butanol and ethylene glycol; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　酸素に不安定な有機金属触媒、金属触媒およびホスフィンリガンドを用いるときは、不活性ガス中で反応を行うことが好ましい。不活性ガスとしては、アルゴン等が挙げられる。 When using an organometallic catalyst unstable to oxygen, a metal catalyst, and a phosphine ligand, the reaction is preferably performed in an inert gas. Examples of the inert gas include argon.
　フェニルメタンチオールの使用量は、化合物（Ｘ－１）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of phenylmethanethiol to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (X-1).
　有機金属触媒もしくは金属触媒の使用量は、化合物（Ｘ－１）１モルに対して、通常０．００１～５モル、好ましくは０．０１～１モルである。 The amount of the organic metal catalyst or metal catalyst used is usually 0.001 to 5 mol, preferably 0.01 to 1 mol, per 1 mol of compound (X-1).
　塩基の使用量は、化合物（Ｘ－１）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。 The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (X-1).
　ホスフィンリガンドの使用量は、化合物（Ｘ－１）１モルに対して、通常０．００１～１０モル、好ましくは０．０１～３モルである。 The amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 3 mol, per 1 mol of compound (X-1).
　反応温度は、通常、０～２５０℃、好ましくは５０～１８０℃である。
　反応時間は、通常、０．０５～５０時間である。 The reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 50 to 180 ° C.
The reaction time is usually 0.05 to 50 hours.
　なお、化合物（Ｘ－１）は、例えば、後述するＨ法、Ｉ法、またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。 Compound (X-1) can be produced, for example, according to Method H, Method I described later, or a method analogous thereto.
　［工程２］
　本工程では、化合物（Ｘ－２）を塩素ガスもしくはＮ－クロロスクシンイミドとの反応に付すことにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Step 2]
In this step, compound (IX) can be produced by subjecting compound (X-2) to a reaction with chlorine gas or N-chlorosuccinimide. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　塩素ガスの使用量は、化合物（Ｘ－２）１モルに対して、通常、大過剰量である。 The amount of chlorine gas used is usually a large excess with respect to 1 mol of compound (X-2).
　Ｎ－クロロスクシンイミドの使用量は、化合物（Ｘ－２）１モルに対して、通常１～２０モルである。 The amount of N-chlorosuccinimide to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (X-2).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸、ギ酸等の有機酸類、アセトニトリル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; organic acids such as acetic acid and formic acid, acetonitrile, water, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－５０～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．０１～３０時間である。
［Ｇ２法］ The reaction temperature is usually −50 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.01 to 30 hours.
[G2 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　［工程１］
　本工程では、化合物（Ｘ－３）を還元反応に付すことにより、化合物（Ｘ－４）を製造することができる。本反応は、例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金－パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト、鉄粉（場合により塩化カルシウムを添加）、亜鉛粉等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
[Step 1]
In this step, compound (X-4) can be produced by subjecting compound (X-3) to a reduction reaction. This reaction can be carried out, for example, by using a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, iron powder (optionally added calcium chloride), zinc powder, etc. and hydrogen The reaction is carried out in the presence of a source in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　金属触媒の使用量は、化合物（Ｘ－３）１モルに対して、通常０．００１～１０モル、好ましくは０．０１～５モルである。 The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 5 mol, per 1 mol of compound (X-3).
　水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、りん酸、ヒドラジン等が挙げられる。 Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, formic acid amine salt, phosphoric acid, hydrazine and the like.
　水素ガスの使用量は、化合物（Ｘ－３）１モルに対して、通常、大過剰量である。
　ギ酸、ギ酸アミン塩、りん酸、ヒドラジンの使用量は、化合物（Ｘ－３）１モルに対して、通常１～１０００モルである。 The amount of hydrogen gas used is usually a large excess with respect to 1 mol of compound (X-3).
The amount of formic acid, formic acid amine salt, phosphoric acid and hydrazine to be used is generally 1-1000 mol per 1 mol of compound (X-3).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，２，２－テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸、ギ酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-tetrachloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; ethyl acetate, acetic acid, formic acid and the like All It is. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、０～１２０℃、好ましくは１０～８０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
　なお、化合物（Ｘ－３）は、例えば、後述するＪ法、Ｋ法、またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
　［工程２］
　本工程では、最初に塩酸の存在下、化合物（Ｘ－４）を亜硝酸ナトリウムとのジアゾ化反応に付した後、硫酸銅（ＩＩ）の存在下、亜硫酸水素ナトリウムを反応させることにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。本反応は、水溶液中で行われる。 Compound (X-3) can be produced, for example, according to Method J, Method K described later, or a method analogous thereto.
[Step 2]
In this step, the compound (X-4) is first subjected to a diazotization reaction with sodium nitrite in the presence of hydrochloric acid, and then reacted with sodium hydrogen sulfite in the presence of copper (II) sulfate. (IX) can be produced. This reaction is performed in an aqueous solution.
　塩酸の使用量は、化合物（Ｘ－４）１モルに対して、通常、大過剰量である。 The amount of hydrochloric acid used is usually a large excess relative to 1 mol of compound (X-4).
　亜硝酸ナトリウムの使用量は、化合物（Ｘ－４）１モルに対して、通常１～１０モルである。 The amount of sodium nitrite to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (X-4).
　硫酸銅（ＩＩ）の使用量は、化合物（Ｘ－４）１モルに対して、通常０．０１～５モルである。 The amount of copper (II) sulfate used is usually 0.01 to 5 mol per 1 mol of compound (X-4).
　亜硫酸水素ナトリウムの使用量は、化合物（Ｘ－４）１モルに対して、通常１～２０モルである。 The amount of sodium hydrogen sulfite to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (X-4).
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～３０時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
　前記Ｇ１法で原料化合物として用いられる化合物（Ｘ－１）で、Ｘ３がＮである化合物（Ｘ－１ａ）は、例えば、以下のＨ法によって製造される。
［Ｈ法］ Compound (X-1a), which is compound (X-1) used as a starting material compound in Method G1 and X 3 is N, is produced, for example, by Method H below.
[Method H]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｘ－１ａ）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は、必要に応じて、化合物（ＸＩ）１モルに対して、１～５モルの塩基の存在下に行ってもよい。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (X-1a) can be produced by reacting compound (XI) with compound (XII). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (XI), if necessary.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride, and the like.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モルである。 The amount of compound (XII) to be used is generally 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (XI).
　反応温度は、通常、－３０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
　なお、化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (XI) and compound (XII) can be produced according to a method known per se.
　前記Ｇ１法で原料化合物として用いられる化合物（Ｘ－１）で、Ｘ３がＣＲ５である化合物（Ｘ－１ｂ）は、例えば、以下のＩ法によって製造される。
［Ｉ法］ Compound (X-1b), which is compound (X-1) used as a raw material compound in Method G1 and X 3 is CR 5 , is produced, for example, by Method I below.
[Method I]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、Ｌ４は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｌ４で示される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。 [Wherein L 4 represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by L 4 include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like. As a halogen atom, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
　［工程１］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－１）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ－２）を製造することができる。本反応は、化合物（ＸＩＩＩ－１）１モルに対して、１～５モルの塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Step 1]
In this step, compound (XIII-2) can be produced by reacting compound (XIII-1) with compound (XIV). This reaction is performed in the presence of 1 to 5 mol of a base in 1 mol of compound (XIII-1) in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydride, sodium hydride, and the like.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＸＩＶ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１）１モルに対して、通常０．５～１０モルである。 The amount of compound (XIV) to be used is generally 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (XIII-1).
　反応温度は、通常、０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually from 0 ° C to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
　なお、化合物（ＸＩＩＩ－１）および化合物（ＸＩＶ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (XIII-1) and compound (XIV) can be produced according to a method known per se.
　［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－２）を酸化反応に付すことにより、化合物（Ｘ－１ｂ）を製造することができる。本反応は、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Step 2]
In this step, compound (X-1b) can be produced by subjecting compound (XIII-2) to an oxidation reaction. This reaction is performed in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　酸化剤としては、例えば、３－クロロ過安息香酸、Ｏｘｏｎｅ(商品名)、過酸化水素、過酢酸等が挙げられる。 Examples of the oxidizing agent include 3-chloroperbenzoic acid, Oxone (trade name), hydrogen peroxide, peracetic acid and the like.
　酸化剤の使用量は、通常、化合物（ＸＩＩＩ－２）１モルに対して、通常２～１０モルである。 The amount of the oxidizing agent used is usually 2 to 10 mol per 1 mol of compound (XIII-2).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、酢酸エチル、酢酸、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and tert-butanol; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; acetone, ethyl acetate, acetic acid, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－３０～１２０℃、好ましくは－１０～５０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～５０時間である。 The reaction temperature is usually −30 to 120 ° C., preferably −10 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
　前記Ｇ２法で原料化合物として用いられる化合物（Ｘ－３）で、Ｘ３がＮである化合物（Ｘ－３ａ）は、例えば、以下のＪ法によって製造される。
［Ｊ法］ Compound (X-3a), which is compound (X-3) used as a raw material compound in Method G2 and X 3 is N, is produced, for example, by Method J below.
[J method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｘ－３ａ）を製造することができる。本反応は前記Ｈ法に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＶ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (X-3a) can be produced by reacting compound (XV) with compound (XII). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Method H above.
Compound (XV) can be produced according to a method known per se.
　前記Ｇ２法で原料化合物として用いられる化合物（Ｘ－３）で、Ｘ３がＣＲ５である化合物（Ｘ－３ｂ）は、例えば、以下のＫ法によって製造される。
［Ｋ法］ Compound (X-3b), which is compound (X-3) used as a starting compound in method G2 and in which X 3 is CR 5 , is produced, for example, by the following method K.
[K method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、Ｌ５は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｌ５で示される脱離基としては、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。 [Wherein L 5 represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by L 5 include a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group. As a halogen atom, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
　［工程１］
　本工程では、化合物（ＸＶＩ－１）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶＩ－３）を製造することができる。本反応は、前記Ｉ法の工程１に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＶＩ－１）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [Step 1]
In this step, compound (XVI-3) can be produced by reacting compound (XVI-1) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method I above.
Compound (XVI-1) can be produced according to a method known per se.
　［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＶＩ－２）と化合物（ＸＶＩＩ）とをカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩ－３）を製造することができる。本反応は、前記Ｇ１法の工程１に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＶＩ－２）および化合物（ＸＶＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [Step 2]
In this step, compound (XVI-3) can be produced by subjecting compound (XVI-2) and compound (XVII) to a coupling reaction. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method G1.
Compound (XVI-2) and compound (XVII) can be produced according to a method known per se.
　［工程３］
　本工程では、化合物（ＸＶＩ－３）を酸化反応に付すことにより、化合物（Ｘ－３ｂ）を製造することができる。本反応は、前記Ｉ法の工程２に記載した反応と同様に行われる。 [Step 3]
In this step, compound (X-3b) can be produced by subjecting compound (XVI-3) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method I above.
　また、式（Ｉ）中、Ｘ３がＮである化合物（Ｉ－６）、およびＸ３がＣＲ５である化合物（Ｉ－７）は、例えば、以下のＬ法によっても製造できる。
［Ｌ法］ In the formula (I), the compound (I-6) in which X 3 is N and the compound (I-7) in which X 3 is CR 5 can also be produced, for example, by the following Method L.
[L method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　［工程１］
　本工程では、化合物（ＸＩ）とアンモニアとを反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ－１）を製造することができる。本反応は、前記Ｆ法に記載した反応と同様に行われる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
[Step 1]
In this step, compound (XVIII-1) can be produced by reacting compound (XI) with ammonia. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Method F above.
　［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＶＩＩＩ－１）を縮合反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩＩ－２）を製造することができる。本反応は、前記Ａ～Ｅ法に記載した反応と同様に行われる。 [Step 2]
In this step, compound (XVIII-2) can be produced by subjecting compound (XVIII-1) to a condensation reaction. This reaction is carried out in the same manner as described in the above methods A to E.
　［工程３］
　本工程では、化合物（ＸＶＩＩＩ－２）とフェニルメタンチオールとをカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩＩ－３）を製造することができる。本反応は、前記Ｇ１法の工程１に記載した反応と同様に行われる。 [Step 3]
In this step, compound (XVIII-3) can be produced by subjecting compound (XVIII-2) and phenylmethanethiol to a coupling reaction. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method G1.
　［工程４］
　本工程では、化合物（ＸＶＩＩＩ－３）を塩素ガスもしくはＮ－クロロスクシンイミドとの反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩＩ－４）を製造することができる。本反応は、前記Ｇ１法の工程２に記載した反応と同様に行われる。 [Step 4]
In this step, compound (XVIII-3) can be produced by subjecting compound (XVIII-3) to reaction with chlorine gas or N-chlorosuccinimide. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method G1.
　［工程５］
　本工程では、化合物（ＸＶＩＩＩ－４）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－６）を製造することができる。本反応は、前記Ｈ法に記載した反応と同様に行われる。 [Step 5]
In this step, compound (I-6) can be produced by reacting compound (XVIII-4) with compound (XII). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Method H above.
　［工程６］
　本工程では、化合物（ＸＶＩＩＩ－２）と化合物（ＸＶＩＩ）とをカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩＩ－５）を製造することができる。本反応は、前記Ｇ１法の工程１に記載した反応と同様に行われる。 [Step 6]
In this step, compound (XVIII-5) can be produced by subjecting compound (XVIII-2) and compound (XVII) to a coupling reaction. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method G1.
　［工程７］
　本工程では、化合物（ＸＶＩＩＩ－５）を酸化反応に付すことにより、化合物（Ｉ－７）を製造することができる。本反応は、前記Ｉ法の工程２に記載した反応と同様に行われる。 [Step 7]
In this step, compound (I-7) can be produced by subjecting compound (XVIII-5) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method I above.
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基等を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In each of the above reactions, when the raw material compound has an amino group, a carboxy group, a hydroxy group or the like as a substituent, these groups may be protected with a protecting group that is generally used in peptide chemistry or the like. . In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl). ), Benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) ) And the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－６アルキル－アセタール）等が挙げられる。 Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkyl-acetal) and the like.
　メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、Ｃ１－６アルキルアミノ－カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the mercapto group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7- 10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, C 1-6 alkylamino-carbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
　これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）に記載の方法等に準じて行えばよい。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。 Introduction or removal of these protecting groups, a method known per se, for example, Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts Author) to What is necessary is just to follow according to the description method etc. Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), etc. are used. And a reduction method.
　上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。 The compound (I) obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. Moreover, each raw material compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above. On the other hand, you may use these raw material compounds as a reaction mixture as it is as a raw material for the next step without isolation.
　化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、後述する各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。 Compound (I) and prodrugs thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compounds of the present invention) have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), and have side effects However, it can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below or a diagnostic agent for mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats).
　本発明化合物は、優れた長鎖脂肪酸伸長酵素６(Elovl6)阻害作用を有する。
　本発明化合物は、Elovl3などの他のElovlサブタイプに対する阻害作用と比べ、Elovl6に対して高い阻害作用を有する。すなわち、本発明化合物はElovl6に対し、高選択的な阻害作用を有する。 The compound of the present invention has an excellent long-chain fatty acid elongation enzyme 6 (Elovl6) inhibitory action.
The compound of the present invention has a higher inhibitory effect on Elovl6 than an inhibitory effect on other Elovl subtypes such as Elovl3. That is, the compound of the present invention has a highly selective inhibitory action on Elovl6.
　本発明化合物は、Elovl6阻害剤として用いることができる。
　Elovl6阻害剤は、肝臓中総脂肪酸に占めるＣ１６脂肪酸の中でも、特にパルミトレイン酸（C16:1n7, palmitoleate）を増加させ、Ｃ１８脂肪酸であるステアリン酸(C18:0, stearate)・オレイン酸(C18:1n9, oleate)を減少させる（オレイン酸を分子とし、パルミトレイン酸を分母とした比であるエロンゲーションインデックス（Elongation Index）を低下させる）。 The compound of the present invention can be used as an Elovl6 inhibitor.
Elovl6 inhibitor increases palmitoleic acid (C16: 1n7, palmitoleate) among C16 fatty acids in total fatty acids in the liver, and is a C18 fatty acid, stearic acid (C18: 0, stearate), oleic acid (C18: 1n9). , oleate) (reducing the elongation index, which is the ratio of oleic acid as the numerator and palmitoleic acid as the denominator).
　さらに、本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用、レプチン抵抗性改善作用等を有する。 Furthermore, the compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action, a leptin resistance improving action and the like.
　本発明化合物は、Elovl6が関連する疾患の予防または治療剤として用いることができる。
　ここで、Elovl6が関連する疾患として、生活習慣や遺伝的背景を成因に持つ疾患が挙げられる。例えば、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、食後過血糖、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、メタボリックシンドローム（２００５年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性８５ｃｍ、女性９０ｃｍ以上を有し、かつ、収縮期血圧１３０以上または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、中性トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄｌ以上またはＨＤＬＣ４０ｍｇ／ｄｌ未満、および、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上、の３項目のうち２項目以上を有する場合を呼ぶ。）、高レムナント血症、高レプチン血症、痛風、高尿酸血症などの代謝性疾患；高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管障害、網膜症、加齢性黄班変性、下肢潰瘍、動脈硬化症、糖尿病性合併症（例、神経障害、腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害）などの循環器系疾患および代謝性疾患合併症；肥満症をリスク因子とする月経障害、性機能障害などの生殖系疾患；肝機能障害、膵炎、胆のう炎、炎症性腸疾患、クローン病、関節炎、歯周病、歯周炎などの炎症性疾患；アルツハイマー病；等が挙げられる。 The compound of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases related to Elovl6.
Here, diseases related to Elovl6 include diseases caused by lifestyle habits and genetic background. For example, obesity, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes), postprandial hyperglycemia, hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, high LDL cholesterol blood) Syndrome, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipidemia), metabolic syndrome (according to the diagnostic criteria in Japanese reported in 2005 by the Japanese Society of Obesity, etc., metabolic syndrome is an abdominal circumference of 85 cm for men and 90 cm for women And systolic blood pressure 130 or more or diastolic blood pressure 85 mmHg or more, neutral triglyceride 150 mg / dl or more or less than HDLC 40 mg / dl, and fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more, 3), which has 2 or more items)), hyperremnantemia Metabolic diseases such as hyperleptinemia, gout, hyperuricemia; hypertension, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, stroke, peripheral vascular disorder, retinopathy, age-related macular degeneration, leg ulcer, arteriosclerosis , Diabetic complications (eg, neuropathy, nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic cardiomyopathy, cataracts, macrovascular disorders, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infections (eg, respiratory infections) , Urinary tract infection, gastrointestinal infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder) and other metabolic diseases and metabolism Reproductive system diseases such as menstrual disorders and sexual dysfunction with obesity as risk factors; liver dysfunction, pancreatitis, cholecystitis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, arthritis, periodontal disease, periodontitis And inflammatory diseases such as Alzheimer's disease.
　糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
　この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。 Regarding the criteria for determining diabetes, the criteria was reported in 1999 by the Japan Diabetes Society.
According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least 200 mg / dl as needed. In addition, the above-mentioned diabetes does not apply, and “fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl. A state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
　また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、判定基準が報告されている。
　ＡＤＡの報告によれば、糖尿病とは、糖尿病様症状（多尿、多飲、過食、過労、体重減少、霧視、成長障害）を呈し、かつ、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。ＷＨＯの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、または、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。 In addition, as for the determination criteria for diabetes, the determination criteria were reported from ADA (American Diabetes Association) in 1997 and from WHO in 1998.
According to ADA reports, diabetes is a diabetes-like symptom (polyuria, heavy drinking, overeating, overwork, weight loss, foggy vision, growth disorder), and anytime blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) It is a state in which 200 mg / dl or more, fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 126 mg / dl or more, and 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl or more. . According to WHO reports, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. It is the state which shows.
　また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）と呼ぶ。 According to the above report, glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, the IFG (Impaired Fasting Glucose) is a state where the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
　本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）およびＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）またはＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。 The compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose intolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
　本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。 The compound of the present invention is also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
　本発明化合物は、脂肪肝（例、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ））、脂肪肝炎（例、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ））等の予防・治療剤またはこれらの病態の改善薬として用いることができる。 The compound of the present invention is used as a prophylactic / therapeutic agent for fatty liver (eg, non-alcoholic fatty liver (NAFLD)), steatohepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), or an agent for improving these pathological conditions. Can do.
　本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。 The medicament containing the compound of the present invention can be used alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). For example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches Agent, syrup, solution, emulsion, suspension, controlled release formulation (eg, immediate release formulation, sustained release formulation, sustained release microcapsule), aerosol, film agent (eg, orally disintegrating film, Oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), drip, transdermal preparation, ointment, lotion, patch, sitting Suppositories (eg, rectal suppositories) Vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, Ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, proximal to the tumor, etc. and direct administration to the lesion).
　ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。 Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, Examples include solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, and soothing agents. In addition, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used as necessary in the formulation.
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。 Examples of excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。 Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。 Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）が挙げられる。 Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC).
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。 Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, and corn oil.
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。 Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。 Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールが挙げられる。 Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, and D-mannitol.
　緩衝剤としては、例えば、りん酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。 Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。 Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
Examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
　着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。 Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, And water-soluble edible tar pigments) and natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara).
Examples of the sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
　吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。 Examples of the adsorbent include porous starch, calcium silicate (trade name: FLORITE RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: neucillin), and light anhydrous silicic acid (trade name: silicia).
　湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。 Examples of the wetting agent include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約０．１ないし１００重量％である。 In addition, the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is, for example, about 0.1 to 100% by weight of the whole pharmaceutical composition.
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。
　例えば、本発明化合物を、糖尿病の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。 The dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, when the compound of the present invention is orally administered to an adult patient with diabetes (body weight of about 60 kg), the daily dose is about 0.1 to about 500 mg, preferably about 1 to about 100 mg, more preferably about 5 To about 100 mg, which can be administered in 1 to several divided doses per day.
　本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（糖尿病、肥満症、高脂血症、動脈硬化症等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、また、合併症の予防・治療と生命予後改善を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない併用用薬剤と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでも良い。 The compound of the present invention is used for the purpose of, for example, enhancing the action of the compound of the present invention (therapeutic effect of diabetes, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc.), reducing the amount of the compound of the present invention used, etc. Can be used in combination with a concomitant drug that does not adversely affect the compound of the present invention for the purpose of prevention / treatment of symptoms and improvement of prognosis. Examples of such concomitant drugs include "diabetes therapeutics", "diabetic complications", "anti-obesity drugs", "hypertension drugs", "hyperlipidemic drugs", "anti-arteriosclerosis" Drugs, “antithrombotic drugs”, “arthritis therapeutic drugs”, “anti-anxiety drugs”, “antidepressant drugs”, “psycho-neural drugs”, “sleep-inducing drugs” and the like. These concomitant drugs may be low molecular weight compounds, or may be polymer proteins, polypeptides, antibodies or vaccines.
　上記「糖尿病治療薬」としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、MK-0599、ARRY-403、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。 Examples of the above-mentioned “diabetic therapeutic agent” include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation), insulin resistance improving agent (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) , Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Riboglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN-2034 , GFT-505, THR-0921, WO2007 / 013694, WO2007 / 018314, WO2008 / 093639 or WO2008 / 0997 94), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate), biguanides (eg, metformin, buformin or salts thereof (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)) , Insulin secretagogues (eg, sulfonylureas (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybazole), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate Product), dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, alogliptin or a salt thereof (preferably benzoate), vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin) (Saxagliptin), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2-[[6-[(3R) -3 -Amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2H) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile or a salt thereof), β3 agonist (eg, N -5984), GPR40 agonists (eg, compounds described in WO2004 / 041266, WO2004 / 106276, WO2005 / 063729, WO2005 / 063725, WO2005 / 087710, WO2005 / 095338, WO2007 / 013689 or WO2008 / 001931), GLP-1 receptor Agonist (eg, GLP-1, GLP-1MR agent, Liraglutide, Exenatide, AVE-0010, BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH 2 , CJC- 1131, Albiglutide), amylin agonist (eg, pramlintide), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, sodium vanadate), gluconeogenesis inhibitor (eg, glycogen phosphorylase inhibitor, gluco- -6-phosphatase inhibitor, glucagon antagonist, FBPase inhibitor), SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) inhibitor (eg, Depagliflozin, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, Remogliflozin, ASP1941), SGLT1 inhibition Drugs, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498, INCB-13739), adiponectin or agonists thereof, IKK inhibitors (eg, AS-2868), leptin resistance improvers, somatostatin receptor agonists, Glucokinase activator (eg, Piragliatin, AZD1656, AZD6370, TTP-355, MK-0599, ARRY-403, WO2006 / 112549, WO2007 / 028135, WO2008 / 047821, WO2008 / 050821, WO2008 / 136428 or WO2008 / 156757 Compound), GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), GPR119 agonist (eg, PSN821), FGF21, FGF analog and the like.
　上記「糖尿病合併症治療薬」としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。 The above-mentioned “diabetic complication therapeutic agents” include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), ridressat), neurotrophic factor and its increase drug (Eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole), compounds described in WO2004 / 039365), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors (eg, ALT946, N-phenol) Nasyl thiazolium bromide (ALT766), EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), GABA receptor agonists (eg, gabapentin, pregabalin), serotonin noradrenaline Uptake inhibitors (eg, duloxetine), sodium channel inhibitors (eg, lacosamide), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid), cerebral vasodilators (eg, thiaprid, mexiletine), somatostatin receptor agonists (eg, BIM23190), apoptosis signal regulating kinase-1 (ASK-1) inhibitor and the like.
　上記「抗肥満薬」としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。 The above-mentioned “anti-obesity agents” include monoamine uptake inhibitors (eg, phentermine, sibutramine, mazindol, floxetine, tesofensin), serotonin 2C receptor agonists (eg, lorcaserin), serotonin 6 receptor antagonist, histamine H3 receptor Body, GABA modulator (eg, topiramate), neuropeptide Y antagonist (eg, Berneperit), cannabinoid receptor antagonist (eg, rimonabant, taranaban), ghrelin antagonist, ghrelin receptor antagonist, ghrelin acylating enzyme Inhibitor, opioid receptor antagonist (eg, GSK-1521498), orexin receptor antagonist, melanocortin 4 receptor agonist, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, AZD-4017), pancreatic lipase inhibitor (eg, , Orlistat, cetilistat), β3 agonists (eg, N-5984 ), Diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1) inhibitor, acetyl CoA carboxylase (ACC) inhibitor, stearate CoA desaturase inhibitor, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor (eg, R-256918), Na-glucose cotransporter Carrier inhibitors (eg, JNJ-28431754, remogliflozin), NFκ inhibitors (eg, HE-3286), PPAR agonists (eg, GFT-505, DRF-11605), phosphotyrosine phosphatase inhibitors (eg, sodium vanadate, Trodaschemin) (Trodusquemin)), GPR119 agonist (eg, PSN-821), glucokinase activator (eg, AZD-1656), leptin, leptin derivative (eg, metreleptin), CNTF (ciliary neurotrophic factor), BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), cholecystokinin agonist, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) preparation (eg, extracted from bovine and porcine pancreas) Animal GLP-1 preparation; human GLP-1 preparation genetically engineered using E. coli and yeast; GLP-1 fragments or derivatives (eg, exenatide, liraglutide)), amylin preparation (eg, plumlintide, AC- 2307), neuropeptide Y agonists (eg, PYY3-36, derivatives of PYY3-36, obineptide, TM-30339, TM-30335), oxyntomodulin preparations: FGF21 preparations (eg, extracted from bovine, porcine pancreas) Animal FGF21 preparations; human FGF21 preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; fragments or derivatives of FGF21)), antifeedants (eg, P-57) and the like.
　上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン　カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン　メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン　メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。 Examples of the “hypertensive agent” include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan , Irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan, medoxomil, azilsartan, azilsartan, medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, sinyldipine, etc.), β-blockers (eg, metoprolol, atelolol, atelolol) Carvedilol, pindolol, etc.), clonidine and the like. Examples of the diuretic include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux. Thiazide, poly-5 thiazide, meticlotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.) ), Azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
　上記「高脂血症治療薬」としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤　(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid　ethyl esters 90）等が挙げられる。 As the above-mentioned “hyperlipidemic agent”, an HMG-CoA reductase inhibitor (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium salt)) Squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in pamphlet of WO97 / 10224, for example, N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro- 5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds (Eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), anion exchange resin (eg, cholestyramine), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niseritro) (Niceritrol), niaspan), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma-oryzanol), cholesterol absorption inhibitors (eg, zetia), CETP inhibitors (eg, Examples thereof include dalcetrapib, anacetrapib, and omega-3 fatty acid preparations (eg, omega-3-acid ethylesters 90).
　上記「抗動脈硬化薬」としては、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブなど）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291など）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4Fなど）、HDL製剤（例、CSL-111など）等が挙げられる。 The above-mentioned “anti-arteriosclerotic agents” include acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors (eg, K-604), LpPLA2 inhibitors (eg, dalapradiv, rilapradib etc.), FLAP inhibitors (eg, AM103, AM803), 5LO inhibitors (eg, VIA-2291), sPLA2 inhibitors (eg, A-002), apoAI mimetic peptides (eg, D4F), HDL preparations (eg, CSL-111), etc. Can be mentioned.
　上記「抗血栓薬」としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。 The above “antithrombotic agents” include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, enoxaparin sodium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban) (aragatroban), dabigatran), FXa inhibitors (eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, WO02 / 06234, WO2004 / 048363, WO2005 / 030740, WO2005 / 058823 or WO2005 / 113504 compounds), thrombolytic drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitors (eg , Ticlopidine hydrochloride, clopidogrel, prasugre , E5555, SHC530348, cilostazol (cilostazol), ethyl icosapentate, beraprost sodium (beraprost sodium), and the like sarpogrelate hydrochloride (sarpogrelate hydrochloride)) is.
　上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。
　上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。 Examples of the “arthritis therapeutic agent” include ibuprofen and the like.
Examples of the above-mentioned `` anti-anxiety drugs '' include alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirone, cloxazolam, clothiazepam, dipotassium chlorazepate, chlordiazepoxide, diazepam, fludiazepam, flutazolam, flutopazepam, prazepam, brozepampampazemaze, prazepam , Ethyl loflazepate, lorazepam and the like.
　上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セリプリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベクド等が挙げられる。 Examples of the “antidepressant” include tricyclic antidepressants (eg, imipramine, trimipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline, amoxapine, lofepramine, dosrepin, desipramine), tetracyclic antidepressants (eg, maprotiline, Mianserin, seriprine), selective serotonin uptake inhibitors (eg, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, escitalopram), serotonin and noradrenaline uptake inhibitors (eg, milnacipran, duloxetine, venlafaxine), trazodone, mirtazapine , Moclobecdo and the like.
　上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン、クロルプロマジン、フェノバルビタール、スルトプリド、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。 Examples of the above-mentioned “mental nerve agent” include, for example, typical antipsychotic drugs (eg, clocapramine, chlorpromazine, phenobarbital, sultopride, thioprid, thioridazine, fluropamide, mosapramine, moperon, oxypertin, carpipramine, spiperone, sulpiride, zotepine, timiperone, Nemonapride, haloperidol, pimozide, prochlorperazine, propericazine, bromperidol, perphenazine, fluphenazine maleate, mizoribine, levomepromazine), atypical antipsychotics (eg, perospirone, olanzapine, quetiapine, risperidone, clozapine, Aripiprazole, ziprasidone, blonanserin, lurasidone) and the like.
　上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。 Examples of the “sleep inducer” include, for example, ramelteon, GABA hypnotic (eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, eszopicone, zolpidem, zolepidin, Non-GABA hypnotics (eg, eprivaserin, purvanserin, diphenhydramine, trazodone, doxepin) and the like.
　前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。 The administration time of the aforementioned concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
　併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。 The administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such dosage forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately. Simultaneous administration of the two obtained preparations by the same administration route, 3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different times in the same administration route, 4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, 5) Obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug 2 Administration of different types of preparations at different time intervals (for example, administration in the order of the compound of the present invention and concomitant drugs, or administration in the reverse order) and the like.
　併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。 The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
　以下に参考例、実施例、試験例および製剤例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
　以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示すが、特に厳密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples, Examples, Test Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto.
“Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C., but is not particularly limited. The mixing ratio of the liquid indicates a volume ratio. “%” Indicates weight percent unless otherwise specified. However, the yield indicates mol / mol%. The proton NMR spectrum which cannot be confirmed by broad such as OH or NH proton is not described in the data.
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴 Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
brs: broaded singlet
J: Coupling constant
Hz: Hertz
CDCl 3 : deuterated chloroform DMSO-d 6 : deuterated dimethyl sulfoxide
1 H-NMR: proton nuclear magnetic resonance
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーはＭＥＲＣＫ社製シリカゲル６０（０．０６３－０．２００ｍｍ）あるいは富士シリシア化学（株）Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商品名）ＮＨ（塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載）を用いて実施した。 Silica gel column chromatography was performed using MERCK silica gel 60 (0.063-0.200 mm) or Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. Chromatorex (trade name) NH (described as basic silica gel column chromatography).
　分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件で行った。
機器：ウォーターズ社分取高速液体クロマトグラフィーシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃｏｌｕｍｎ　Ｃ１８　（３０×５０ｍｍ　Ｓ－５μｍ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル（Ｉ；１０－１００％）：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、７．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、７．０１分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、８．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
グラジエントサイクル（II；４０－１００％）：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、４．７５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、７．４０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、７．４１分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、８．５０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ Purification by preparative HPLC was performed under the following conditions.
Instrument: Waters preparative high performance liquid chromatography system Column: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5 μm)
Solvent: Liquid A; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile gradient cycle (I; 10-100%): 0.00 minutes (Liquid A / Liquid B = 90 / 10), 1.20 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 5.20 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 7.00 minutes (A liquid / B liquid = 0/100) ), 7.01 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 8.50 minutes (A liquid / B liquid = 90/10)
Gradient cycle (II; 40-100%): 0.00 minutes (liquid A / liquid B = 60/40), 1.00 minutes (liquid A / liquid B = 60/40), 4.75 minutes (liquid A) / B liquid = 0/100), 7.40 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 7.41 minutes (A liquid / B liquid = 60/40), 8.50 minutes (A liquid / B (Liquid = 60/40)
Flow rate: 70 mL / min
Detection method: UV 220 nm
　マススペクトルはウォーターズ社ＺＭＤ、ウォーターズ社ＺＱ２０００またはアジレント社Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｇ６１００　ｓｅｒｉｅｓを用いて測定した。イオン化法は、電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、または大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）も用い、特記なき場合は、ＥＳＩを用いた。 Mass spectra were measured using Waters ZMD, Waters ZQ2000 or Agilent Agilent G6100 series. As the ionization method, an electron impact ionization method (Electron Spray Ionization: ESI) or an atmospheric pressure chemical ionization method (APCI) was used, and ESI was used unless otherwise specified.
　融点は柳本微量融点測定装置またはＢｕｃｈｉ微量融点測定装置（Ｂ－５４５）を用いて測定し、補正は行わずに記載した。一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。 The melting point was measured using a Yanagimoto micro melting point measuring apparatus or a Buchi micro melting point measuring apparatus (B-545), and was described without correction. In general, the melting point may vary depending on the measurement equipment, measurement conditions, and the like. The crystal in the present specification may be a crystal having a value different from the melting point described in the present specification as long as it is within a normal error range.
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｖａｒｉａｎ　Ｇｅｍｉｎｉ－２００（２００ＭＨｚ）型、Ｍｅｒｃｕｒｙ－３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　ＡＶ３００（３００ＭＨｚ）またはＪＮＭ－ＡＬ４００型（４００ＭＨｚ）核磁気共鳴装置ＪＥＯＬ　ＤＡＴＵＭ（日本電子データム（株））を用いて測定した。 1 H-NMR spectrum uses tetramethylsilane as an internal standard, Varian Gemini-200 (200 MHz) type, Mercury-300 (300 MHz) type spectrum meter, Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) or JNM-AL400 type (400 MHz) nuclear magnetic field. It measured using the resonance apparatus JEOL DATUM (JEOL datum).
参考例１
４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference example 1
4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
　塩化４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル（２．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、２５％アンモニア水（３０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩基性シリカゲルショートカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した後、減圧濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（１．８３ｇ、収率６９％）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ２９１（ＭＨ＋）。 To a solution of 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride (2.85 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added 25% aqueous ammonia (30 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, subjected to basic silica gel short column chromatography (ethyl acetate), and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (1.83 g, yield 69%) as pale yellow crystals.
MS 291 (MH <+> ).
参考例２
１－［（３－メチル－４－ニトロフェニル）スルホニル］ピロリジン Reference example 2
1-[(3-Methyl-4-nitrophenyl) sulfonyl] pyrrolidine
　ピロリジン（４５３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（６４４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、塩化３－メチル－４－ニトロベンゼンスルホニル（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．６２ｇ、収率９４％）を橙色結晶として得た。
ＭＳ２７１（ＭＨ＋）。 A solution of pyrrolidine (453 mg) and triethylamine (644 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise to a solution of 3-methyl-4-nitrobenzenesulfonyl chloride (1.5 g) in tetrahydrofuran (10 mL) under ice-cooling. Stir for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 mol / L hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with hexane to give the title compound (1.62 g, yield 94%) as orange crystals.
MS 271 (MH <+> ).
参考例３
２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）アニリン Reference example 3
2-Methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) aniline
　１－［（３－メチル－４－ニトロフェニル）スルホニル］ピロリジン（１．０ｇ）、鉄粉（１．１ｇ）、塩化カルシウム（４４ｍｇ）、エタノール（２０ｍＬ）、および水（４ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶媒に溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色結晶をヘキサンで洗浄し、表題化合物（０．６７ｇ、収率７３％）を無色結晶として得た。
ＭＳ２４１（ＭＨ＋）。 A mixture of 1-[(3-methyl-4-nitrophenyl) sulfonyl] pyrrolidine (1.0 g), iron powder (1.1 g), calcium chloride (44 mg), ethanol (20 mL), and water (4 mL) was added. Stir at 0 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran and ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained colorless crystals were washed with hexane to give the title compound (0.67 g, yield 73%) as colorless crystals.
MS 241 (MH <+> ).
参考例４
塩化２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル Reference example 4
2-Methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
　亜硝酸ナトリウム（３８５ｍｇ）を水（２ｍＬ）に溶解し、２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）アニリン（６７０ｍｇ）、および濃塩酸（１０ｍＬ）の混合物に－５℃で滴下した。反応混合物を－１０℃で１時間撹拌し、硫酸銅（４５ｍｇ）、および濃塩酸（２ｍＬ）を加えた。水（５ｍＬ）に溶解した亜硫酸水素ナトリウム（３．１ｇ）を氷冷下滴下し、更に室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した黄色結晶を濾取し、表題化合物（７６０ｍｇ、収率８４％）を黄色結晶として得た。
ＭＳ３２４（ＭＨ＋）。 Sodium nitrite (385 mg) was dissolved in water (2 mL) and added dropwise at −5 ° C. to a mixture of 2-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) aniline (670 mg) and concentrated hydrochloric acid (10 mL). The reaction mixture was stirred at −10 ° C. for 1 hour, and copper sulfate (45 mg) and concentrated hydrochloric acid (2 mL) were added. Sodium bisulfite (3.1 g) dissolved in water (5 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated yellow crystals were collected by filtration to give the title compound (760 mg, yield 84%) as yellow crystals.
MS 324 (MH <+> ).
参考例５
２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 5
2-Methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
　塩化２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル（０．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を２５％アンモニア水（５ｍＬ）に氷冷下で加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５～６０：４０、容積比）で精製し、表題化合物（６８０ｍｇ、収率９５％）を淡橙色結晶として得た。
ＭＳ３０５（ＭＨ＋）。 A solution of 2-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl (0.76 g) in tetrahydrofuran (5 mL) was added to 25% aqueous ammonia (5 mL) under ice-cooling and stirred for 30 minutes under ice-cooling. did. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 5: 95-60: 40, volume ratio) to give the title compound (680 mg, yield 95%) as pale orange crystals.
MS 305 (MH <+> ).
参考例６
１－［（２－メチル－４－ニトロフェニル）スルホニル］ピロリジン Reference Example 6
1-[(2-Methyl-4-nitrophenyl) sulfonyl] pyrrolidine
　ピロリジン（１．３９ｇ）、およびトリエチルアミン（２．９７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、塩化２－メチル－４－ニトロベンゼンスルホニル（４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５～３０：７０、容積比）で精製し、得られた黄色結晶をヘキサンで洗浄することにより、表題化合物（２．４７ｇ、収率４７％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８８－２．０１（４Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．３２－３．４１（４Ｈ，ｍ），８．０３－８．２１（３Ｈ，ｍ）． A solution of pyrrolidine (1.39 g) and triethylamine (2.97 g) in tetrahydrofuran (5 mL) was added dropwise to a solution of 2-methyl-4-nitrobenzenesulfonyl chloride (4.6 g) in tetrahydrofuran (40 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 mol / L hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 5: 95-30: 70, volume ratio), and the obtained yellow crystals were washed with hexane to give the title compound (2.47 g, yield). 47%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.88-2.01 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.32-3.41 (4H, m), 8.03-8.21 (3H, m).
参考例７
３－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）アニリン Reference Example 7
3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) aniline
　１－［（２－メチル－４－ニトロフェニル）スルホニル］ピロリジン（２．０ｇ）、鉄粉（２．２ｇ）、塩化カルシウム（８８ｍｇ）、エタノール（４０ｍＬ）、および水（８ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をヘキサンとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物（１．８ｇ、収率８２％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８－１．９３（４Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．１２－３．３８（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４１－６．５８（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． A mixture of 1-[(2-methyl-4-nitrophenyl) sulfonyl] pyrrolidine (2.0 g), iron powder (2.2 g), calcium chloride (88 mg), ethanol (40 mL), and water (8 mL) was added. Stir at 0 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a mixed solvent of hexane and diethyl ether to give the title compound (1.8 g, yield 82%) as pale yellow crystals.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.78-1.93 (4H, m), 2.52 (3H, s), 3.12-3.38 (4H, m), 4.02 (2H, brs ), 6.41-6.58 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例８
塩化３－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル Reference Example 8
3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
　亜硝酸ナトリウム（８９０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶解し、３－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）アニリン（１．５５ｇ）、および濃塩酸（２３ｍＬ）の混合物に－５℃で滴下した。反応混合物を－１５℃で１時間撹拌し、硫酸銅（１０３ｍｇ）、および濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。水（１２ｍＬ）に溶解した亜硫酸水素ナトリウム（４．７ｇ）を氷冷下滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～２０：８０、容積比）で精製し、表題化合物（８２４ｍｇ、収率３９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９１－２．０２（４Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．３３－３．４４（４Ｈ，ｍ），７．９２－８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０７－８．１６（１Ｈ，ｍ）． Sodium nitrite (890 mg) was dissolved in water (5 mL) and added dropwise to a mixture of 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) aniline (1.55 g) and concentrated hydrochloric acid (23 mL) at −5 ° C. did. The reaction mixture was stirred at −15 ° C. for 1 hour, and copper sulfate (103 mg) and concentrated hydrochloric acid (5 mL) were added. Sodium bisulfite (4.7 g) dissolved in water (12 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90-20: 80, volume ratio) to give the title compound (824 mg, yield 39%) as colorless crystals.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.91-2.02 (4H, m), 2.77 (3H, s), 3.33-3.44 (4H, m), 7.92-8.01 (2H, m), 8.07-8.16 (1H, m).
参考例９
３－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 9
3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
　塩化３－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル（８２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（３ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物（６８７ｍｇ、収率８９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ３０５（ＭＨ＋）。 To a solution of 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl (824 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) was added 28% aqueous ammonia (3 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred under ice-cooling for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (687 mg, yield 89%) as colorless crystals.
MS 305 (MH <+> ).
参考例１０
Ｎ－［（４－ブロモフェニル）スルホニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Reference Example 10
N-[(4-Bromophenyl) sulfonyl] -4- (trifluoromethyl) benzamide
　４－（トリフルオロメチル）安息香酸（８．８６ｇ）、４－ブロモベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１７．５ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（５１８ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１２．９ｇ）のアセトニトリル（２１２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～８０：２０、容積比）で精製した後、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１０．２ｇ、収率５９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４０６、４０８（ＭＨ－）。 4- (trifluoromethyl) benzoic acid (8.86 g), 4-bromobenzenesulfonamide (10.0 g), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (17.5 g), 4-dimethylaminopyridine ( 518 mg) and a solution of triethylamine (12.9 g) in acetonitrile (212 mL) were stirred overnight at room temperature, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 1 mol / L hydrochloric acid and an aqueous ammonium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 20: 80 to 80:20, volume ratio), and recrystallized from a mixed solvent of diisopropyl ether and ethyl acetate to give the title compound (10.2 g Yield 59%) as colorless crystals.
MS406,408 (MH -).
参考例１１
Ｎ－｛［４－（フェニルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Reference Example 11
N-{[4- (phenylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
　Ｎ－［（４－ブロモフェニル）スルホニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０ｇ）、ベンゼンチオール（２７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５３ｍｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液を減圧下脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１１２ｍｇ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１４２ｍｇ）をアルゴン雰囲気下室温で加え、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～７０：３０、容積比）で精製して得られた油状物を、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、およびヘキサンの混合溶媒から結晶化させることにより、表題化合物（７２２ｍｇ、収率６７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４３６（ＭＨ－）。 A toluene (12 mL) solution of N-[(4-bromophenyl) sulfonyl] -4- (trifluoromethyl) benzamide (1.0 g), benzenethiol (270 mg), and N, N-diisopropylethylamine (953 mg) under reduced pressure After degassing below, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (112 mg) and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (142 mg) were added at room temperature under an argon atmosphere, Stir at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained by purifying the residue by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 20: 80 to 70:30, volume ratio) is crystallized from a mixed solvent of diisopropyl ether, ethyl acetate, and hexane. This gave the title compound (722 mg, 67% yield) as colorless crystals.
MS436 (MH -).
参考例１２
４－［（４－ニトロフェニル）スルホニル］チオモルホリン Reference Example 12
4-[(4-Nitrophenyl) sulfonyl] thiomorpholine
　塩化４－ニトロベンゼンスルホニル（４０．３ｇ）、および炭酸カリウム（７５．４ｇ）のアセトニトリル（６０９ｍＬ）懸濁液にチオモルホリン（３７．５ｇ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物（４６．８ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。
ＭＳ２８９（ＭＨ＋）。 To a suspension of 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (40.3 g) and potassium carbonate (75.4 g) in acetonitrile (609 mL), a solution of thiomorpholine (37.5 g) in acetonitrile (300 mL) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 0.5 mol / L hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (46.8 g, yield 89%) as a yellow solid. .
MS 289 (MH <+> ).
参考例１３
４－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）アニリン Reference Example 13
4- (Thiomorpholin-4-ylsulfonyl) aniline
　４－［（４－ニトロフェニル）スルホニル］チオモルホリン（２０．０ｇ）、鉄粉（２０．５ｇ）、塩化カルシウム（９２４ｍｇ）、エタノール（３５０ｍＬ）、および水（７０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～８０：２０、容積比）で精製し、表題化合物（１５．６ｇ、収率８７％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ２５９（ＭＨ＋）。 A mixture of 4-[(4-nitrophenyl) sulfonyl] thiomorpholine (20.0 g), iron powder (20.5 g), calcium chloride (924 mg), ethanol (350 mL), and water (70 mL) at 80 ° C. Stir for hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 50: 50-80: 20, volume ratio) to give the title compound (15.6 g, yield 87%) as a pale yellow solid.
MS 259 (MH <+> ).
参考例１４
塩化４－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル Reference Example 14
4- (Thiomorpholin-4-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
　亜硝酸ナトリウム（６．５ｇ）を水（５２ｍＬ）に溶解し、４－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）アニリン（１３．６ｇ）、および濃塩酸（１９５ｍＬ）の混合物に－１５℃で滴下した。反応混合物を－１５℃で１時間撹拌し、硫酸銅（８６０ｍｇ）および濃塩酸（４２ｍＬ）を加えた後、水（１００ｍＬ）に溶解した亜硫酸水素ナトリウム（５３ｇ）を氷冷下滴下し、更に室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～４０：６０、容積比）で精製し、表題化合物（５．４ｇ、収率３０％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６１－２．９１（４Ｈ，ｍ），３．３９－３．５６（４Ｈ，ｍ），７．９４－８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１６－８．２７（２Ｈ，ｍ）． Sodium nitrite (6.5 g) was dissolved in water (52 mL) and added dropwise at −15 ° C. to a mixture of 4- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) aniline (13.6 g) and concentrated hydrochloric acid (195 mL). . The reaction mixture was stirred at −15 ° C. for 1 hour, copper sulfate (860 mg) and concentrated hydrochloric acid (42 mL) were added, and then sodium hydrogen sulfite (53 g) dissolved in water (100 mL) was added dropwise under ice-cooling. For 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 20: 80-40: 60, volume ratio) to give the title compound (5.4 g, yield 30%) as a pale yellow powder.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 2.61-2.91 (4H, m), 3.39-3.56 (4H, m), 7.94-8.04 (2H, m), 8.16 -8.27 (2H, m).
参考例１５
４－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 15
4- (Thiomorpholin-4-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
　２５％アンモニア水（１２ｍＬ）に塩化４－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物（３．４ｇ、収率８９％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ３２３（ＭＨ＋） A solution of 4- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride (4.0 g) in 25% aqueous ammonia (12 mL) in tetrahydrofuran (40 mL) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.4 g, yield 89%) as a pale yellow powder.
MS323 (MH + )
参考例１６
１－［（４－ブロモフェニル）スルホニル］－２－メチルピロリジン Reference Example 16
1-[(4-Bromophenyl) sulfonyl] -2-methylpyrrolidine
　塩化４－ブロモベンゼンスルホニル（２．６０ｇ）、および炭酸カリウム（２．８１ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、２－メチルピロリジン（０．９４ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５、容積比）で精製し、表題化合物（２．９８ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４５－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６６－１．９５（２Ｈ，ｍ），３．０８－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．７５（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．７４（４Ｈ，ｍ）． To a solution of 4-bromobenzenesulfonyl chloride (2.60 g) and potassium carbonate (2.81 g) in acetonitrile (30 mL) was added a solution of 2-methylpyrrolidine (0.94 g) in acetonitrile (10 mL) under ice cooling. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 15: 85, volume ratio) to give the title compound (2.98 g, yield 97%) as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.31 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.45 to 1.65 (2H, m), 1.66-1.95 (2H, m), 3 .08-3.19 (1H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 7.62-7.74 (4H, m) .
参考例１７
１－｛［４－（ベンジルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－２－メチルピロリジン Reference Example 17
1-{[4- (Benzylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -2-methylpyrrolidine
　１－［（４－ブロモフェニル）スルホニル］－２－メチルピロリジン（２．９８ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８２ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を減圧下脱気した後、フェニルメタンチオール（１．２２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８０ｍｇ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２２６ｍｇ）を窒素雰囲気下室温で加え、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５、容積比）で精製し、表題化合物（３．３４ｇ、収率９８％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３－１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６２－１．９０（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．７４（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．２４－７．３８（７Ｈ，ｍ），７．６５－７．７１（２Ｈ，ｍ）． A toluene (30 mL) solution of 1-[(4-bromophenyl) sulfonyl] -2-methylpyrrolidine (2.98 g) and N, N-diisopropylethylamine (3.82 g) was degassed under reduced pressure, and then phenylmethanethiol. (1.22 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (180 mg), and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (226 mg) were added at room temperature under a nitrogen atmosphere, Stir at 100 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 25: 75, volume ratio) to give the title compound (3.34 g, yield 98%) as yellow crystals.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.62-1.90 (2H, m), 3 .05-3.18 (1H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 4.20 (2H, s), 7.24 -7.38 (7H, m), 7.65-7.71 (2H, m).
参考例１８
塩化４－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］ベンゼンスルホニル Reference Example 18
4-[(2-Methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonyl chloride
　１－｛［４－（ベンジルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－２－メチルピロリジン（３．３３ｇ）を、酢酸（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、Ｎ－クロロスクシンイミド（３．８３ｇ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０、容積比）で精製し、表題化合物（３．０２ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５０－１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７１－１．９８（２Ｈ，ｍ），３．１４－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８７（１Ｈ，ｍ），８．０５－８．１２（２Ｈ，ｍ），８．１６－８．２２（２Ｈ，ｍ）．　 1-{[4- (benzylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -2-methylpyrrolidine (3.33 g) was suspended in a mixed solvent of acetic acid (40 mL) and water (5 mL), and N-chlorosuccinimide (3.83 g) was suspended. ) Was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 20: 80, volume ratio) to give the title compound (3.02 g, yield 97%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.71-1.98 (2H, m), 3 .14-3.22 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.70-3.87 (1H, m), 8.05-8.12 (2H, m) , 8.16-8.22 (2H, m).
参考例１９
４－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド Reference Example 19
4-[(2-Methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonamide
　塩化４－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］ベンゼンスルホニル（２．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に２５％アンモニア水溶液（１４．６ｍＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１．９２ｇ、収率８８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４８－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．６８－１．９７（２Ｈ，ｍ），３．１０－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．９５－７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０５－８．０９（２Ｈ，ｍ）． To a solution of 4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonyl (2.32 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added 25% aqueous ammonia (14.6 mL) under ice-cooling, and under ice-cooling. Stir for 30 minutes. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (1.92 g, yield 88%) as colorless crystals.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.32 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.68-1.97 (2H, m), 3 .10-3.22 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 4.96 (2H, s), 7.95 -7.99 (2H, m), 8.05-8.09 (2H, m).
参考例２０
Ｎ－｛［４－（プロパン－２－イルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Reference Example 20
N-{[4- (propan-2-ylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
　Ｎ－［（４－ブロモフェニル）スルホニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ）、プロパン－２－チオール（１１２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８６ｍｇ）のトルエン（３．７ｍＬ）溶液を減圧下脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３３．７ｍｇ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４２．５ｍｇ）をアルゴン雰囲気下室温で加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～９０：１０、容積比）で精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ４０４（ＭＨ＋）。 N-[(4-bromophenyl) sulfonyl] -4- (trifluoromethyl) benzamide (300 mg), propane-2-thiol (112 mg), and N, N-diisopropylethylamine (286 mg) in toluene (3.7 mL) After degassing the solution under reduced pressure, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (33.7 mg) and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (42.5 mg) were added. It added at room temperature under argon atmosphere, and stirred at 100 degreeC for 3 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90-90: 10, volume ratio) to give the title compound (250 mg, yield 84%) as a yellow solid.
MS 404 (MH <+> ).
参考例２１
１－｛［４－（ベンジルスルファニル）フェニル］スルホニル｝アゼチジン Reference Example 21
1-{[4- (benzylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} azetidine
　１－［（４－ブロモフェニル）スルホニル］アゼチジン（５．５８ｇ）、フェニルメタンチオール（２．５１ｇ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．２２ｇ）のトルエン（１０１ｍＬ）溶液を減圧下脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５５５ｍｇ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７０１ｍｇ）をアルゴン雰囲気下室温で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、セライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（５．６１ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。
ＭＳ３２０（ＭＨ＋）。 A toluene (101 mL) solution of 1-[(4-bromophenyl) sulfonyl] azetidine (5.58 g), phenylmethanethiol (2.51 g), and N, N-diisopropylethylamine (5.22 g) was degassed under reduced pressure. Then, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (555 mg) and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (701 mg) were added at room temperature under an argon atmosphere at 100 ° C. Stir for 2 hours. The reaction mixture was returned to room temperature and filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with ethyl acetate to give the title compound (5.61 g, yield 87%) as a yellow solid.
MS 320 (MH <+> ).
参考例２２
塩化４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル Reference Example 22
4- (Azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
　１－｛［４－（ベンジルスルファニル）フェニル］スルホニル｝アゼチジン（５．６１ｇ）、酢酸（５９ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物にＮ－クロロスクシンイミド（７．０５ｇ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。酢酸（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を追加し、更に１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、得られた溶液をシリカゲルショートカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した後、減圧濃縮した。得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で洗浄し、表題化合物（４．７６ｇ、収率９１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．９２－２．０６（２Ｈ，ｍ），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７３－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８４－７．９２（２Ｈ，ｍ）． To a mixture of 1-{[4- (benzylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} azetidine (5.61 g), acetic acid (59 mL) and water (20 mL) was added N-chlorosuccinimide (7.05 g) at room temperature, and 1 at room temperature. Stir for hours. Acetic acid (60 mL) and water (20 mL) were added, and the mixture was further stirred for 1 hour, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the resulting solution was subjected to silica gel short column chromatography (ethyl acetate) and then concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with a mixed solution of ethyl acetate and hexane to give the title compound (4.76 g, yield 91%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.92-2.06 (2H, m), 3.65 (4H, t, J = 7.7 Hz), 7.73-7.80 (2H, m), 7.84-7.92 (2H, m).
参考例２３
４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 23
4- (Azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
　塩化４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル（４．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（１４．７ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗浄し、表題化合物（１．７８ｇ、収率４０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ２７５（ＭＨ－）。 To a solution of 4- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride (4.76 g) in tetrahydrofuran (54 mL) was added 28% aqueous ammonia (14.7 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. . The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with aqueous ammonium chloride solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with a mixed solution of hexane and ethyl acetate to give the title compound (1.78 g, yield 40%) as colorless crystals.
MS275 (MH -).
参考例２４
１－｛［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン Reference Example 24
1-{[4-Bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} pyrrolidine
　ピロリジン（２６４ｍｇ）、および炭酸カリウム（８５４ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１．０ｇ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５～１０：９０、容積比）で精製し、表題化合物（１．０４ｇ、収率９４％）を無色結晶として得た。
ＭＳ３５８，３６０（ＭＨ＋）。 4-Bromo-3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (1.0 g) was added dropwise at room temperature to a suspension of pyrrolidine (264 mg) and potassium carbonate (854 mg) in acetonitrile (10 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 5: 95-10: 90, volume ratio) to give the title compound (1.04 g, yield 94%) as colorless crystals.
MS 358, 360 (MH <+> ).
参考例２５
１－｛［４－（ベンジルスルファニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン Reference Example 25
1-{[4- (Benzylsulfanyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} pyrrolidine
　１－｛［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン（１．０ｇ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を減圧下脱気した後、フェニルメタンチオール（３６０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５３ｍｇ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（６７ｍｇ）を窒素雰囲気下室温で加え、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、塩基性シリカゲルショートカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、表題化合物（１．０ｇ、収率８６％）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ４０２（ＭＨ＋）。 A solution of 1-{[4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} pyrrolidine (1.0 g) and N, N-diisopropylethylamine (1.1 g) in toluene (10 mL) was degassed under reduced pressure. Thereafter, phenylmethanethiol (360 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (53 mg), and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (67 mg) were added at room temperature under a nitrogen atmosphere. And stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, subjected to basic silica gel short column chromatography (ethyl acetate), and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (1.0 g, yield 86%) as pale-yellow crystals.
MS 402 (MH <+> ).
参考例２６
塩化４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル Reference Example 26
4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride
　１－｛［４－（ベンジルスルファニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン（１．０ｇ）を、酢酸（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（９９８ｍｇ）を室温で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～２０：８０、容積比）で精製し、表題化合物（８８０ｍｇ、収率９４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３－１．９４（４Ｈ，ｍ），３．２９－３．４１（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），８．３２－８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４７－８．５７（１Ｈ，ｍ）． 1-{[4- (benzylsulfanyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} pyrrolidine (1.0 g) is dissolved in a mixed solvent of acetic acid (50 mL) and water (10 mL), and N-chlorosuccinimide (998 mg) was added at room temperature. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90-20: 80, volume ratio) to give the title compound (880 mg, yield 94%) as colorless crystals.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.83-1.94 (4H, m), 3.29-3.41 (4H, m), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 1. 9 Hz), 8.32-8.39 (1H, m), 8.47-8.57 (1H, m).
参考例２７
４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 27
4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide
　塩化４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に２５％アンモニア水（２ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物（１８１ｍｇ、収率９５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ３５９（ＭＨ＋）。 To a solution of 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (200 mg) in tetrahydrofuran (3 mL) was added 25% aqueous ammonia (2 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (181 mg, yield 95%) as colorless crystals.
MS 359 (MH <+> ).
参考例２８
Ｎ－｛［４－（ブチルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Reference Example 28
N-{[4- (butylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
　Ｎ－［（４－ブロモフェニル）スルホニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ）、ブタン－１－チオール（９９．１ｍｇ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８６ｍｇ）のトルエン（３．７ｍＬ）溶液を減圧下脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３３．７ｍｇ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４２．５ｍｇ）をアルゴン雰囲気下室温で加え、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５～９０：１０、容積比）で精製し、得られた油状物をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶液から結晶化し、表題化合物（１６９ｍｇ、収率５５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４１６（ＭＨ－）。 N-[(4-Bromophenyl) sulfonyl] -4- (trifluoromethyl) benzamide (300 mg), butane-1-thiol (99.1 mg), and N, N-diisopropylethylamine (286 mg) in toluene (3. 7 mL) solution was degassed under reduced pressure, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (33.7 mg), and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (42.5 mg) ) Was added at room temperature under an argon atmosphere and stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was returned to room temperature, neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 5: 95 to 90:10, volume ratio), and the obtained oil was crystallized from a mixed solution of diisopropyl ether and ethyl acetate to give the title compound (169 mg Yield 55%) as colorless crystals.
MS416 (MH -).
参考例２９
１－［（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）スルホニル］ピロリジン Reference Example 29
1-[(4-Bromo-3-fluorophenyl) sulfonyl] pyrrolidine
　ピロリジン（１７０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化４－ブロモ－３－フルオロベンゼンスルホニル（５４３ｍｇ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物（６１４ｍｇ、収率定量的）を無色結晶として得た。
ＭＳ３０８，３１０（ＭＨ＋）。 4-Bromo-3-fluorobenzenesulfonyl chloride (543 mg) was added dropwise at room temperature to a suspension of pyrrolidine (170 mg) and potassium carbonate (550 mg) in acetonitrile (10 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (614 mg, quantitative yield) as colorless crystals.
MS 308, 310 (MH <+> ).
参考例３０
１－｛［４－（ベンジルスルファニル）－３－フルオロフェニル］スルホニル｝ピロリジン Reference Example 30
1-{[4- (Benzylsulfanyl) -3-fluorophenyl] sulfonyl} pyrrolidine
　１－［（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）スルホニル］ピロリジン（６１４ｍｇ）、フェニルメタンチオール（２４７ｍｇ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７２ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を減圧下脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３６ｍｇ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４６ｍｇ）を窒素雰囲気下室温で加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～２０：８０、容積比）で精製し、表題化合物（６８１ｍｇ、収率９７％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７１－１．８４（４Ｈ，ｍ），３．１７－３．２９（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．２０－７．４１（６Ｈ，ｍ），７．４３－７．５２（２Ｈ，ｍ）． After degassing a solution of 1-[(4-bromo-3-fluorophenyl) sulfonyl] pyrrolidine (614 mg), phenylmethanethiol (247 mg), and N, N-diisopropylethylamine (772 mg) in toluene (10 mL) under reduced pressure. , Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (36 mg), and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (46 mg) were added at room temperature under a nitrogen atmosphere at 110 ° C. for 2 hours. Stir. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90-20: 80, volume ratio) to give the title compound (681 mg, yield 97%) as yellow crystals.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.71-1.84 (4H, m), 3.17-3.29 (4H, m), 4.19 (2H, s), 7.20-7.41 (6H, m), 7.43-7.52 (2H, m).
参考例３１
塩化２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル Reference Example 31
2-Fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
　１－｛［４－（ベンジルスルファニル）－３－フルオロフェニル］スルホニル｝ピロリジン（６８１ｍｇ）を、酢酸（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（７７７ｍｇ）を室温で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～２０：８０、容積比）で精製し、表題化合物（５８９ｍｇ、収率９３％）を無色結晶として得た。
ＭＳ３２８（ＭＨ＋）。 1-{[4- (Benzylsulfanyl) -3-fluorophenyl] sulfonyl} pyrrolidine (681 mg) is dissolved in a mixed solvent of acetic acid (20 mL) and water (5 mL), and N-chlorosuccinimide (777 mg) is dissolved at room temperature. added. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90-20: 80, volume ratio) to give the title compound (589 mg, yield 93%) as colorless crystals.
MS 328 (MH <+> ).
参考例３２
２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 32
2-Fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
　塩化２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニル（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に２５％アンモニア水（１ｍＬ）を室温で加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物（１４９ｍｇ、収率６４％）を無色結晶として得た。
ＭＳ３０９（ＭＨ＋）。 To a solution of 2-fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride (250 mg) in tetrahydrofuran (3 mL) was added 25% aqueous ammonia (1 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (149 mg, yield 64%) as colorless crystals.
MS 309 (MH <+> ).
参考例３３
Ｎ－［（４－ブロモフェニル）スルホニル］－４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド
　４－ブロモベンゼンスルホンアミド（４．２０ｇ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（３．１７ｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（９．１９ｇ）、トリエチルアミン（７．４４ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．２２ｇ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（３．０ｇ、４２％）を無色結晶として得た。
ＭＳ３９６（ＭＨ＋）。 Reference Example 33
N-[(4-Bromophenyl) sulfonyl] -4-tert-butylbenzamide 4-Bromobenzenesulfonamide (4.20 g), 4-tert-butylbenzoic acid (3.17 g), 2-methyl-6-nitro A mixture of benzoic anhydride (9.19 g), triethylamine (7.44 mL), 4-dimethylaminopyridine (0.22 g) and acetonitrile (100 mL) was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (3.0 g, 42%) as colorless crystals.
MS 396 (MH <+> ).
参考例３４
Ｎ－｛［４－（ベンジルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド
　Ｎ－［（４－ブロモフェニル）スルホニル］－４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド（５．３４ｇ）、フェニルメタンチオール（１．６７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２５ｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．３１ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５３ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～２５：７５、容積比）で精製し、表題化合物（４．０ｇ、６７％）を褐色固体として得た。
ＭＳ４４０（ＭＨ＋）。 Reference Example 34
N-{[4- (benzylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -4-tert-butylbenzamide N-[(4-bromophenyl) sulfonyl] -4-tert-butylbenzamide (5.34 g), phenylmethanethiol (1 .67 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.25 g), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (0.31 g), N, N-diisopropylethylamine A mixture of (3.53 mL) and toluene (50 mL) was stirred at 100 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90-25: 75, volume ratio) to give the title compound (4.0 g, 67%) as a brown solid.
MS 440 (MH <+> ).
参考例３５
塩化４－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルボニル］スルファモイル｝ベンゼンスルホニル
　Ｎ－｛［４－（ベンジルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド（２．６８ｇ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．４４ｇ）、酢酸（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～５０：５０、容積比）で精製し、表題化合物（１．０ｇ、３９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．２８（９Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）． Reference Example 35
4-{[(4-tert-butylphenyl) carbonyl] sulfamoyl} benzenesulfonyl chloride N-{[4- (benzylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -4-tert-butylbenzamide (2.68 g), N-chlorosuccinimide A mixture of (2.44 g), acetic acid (50 mL) and water (10 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90-50: 50, volume ratio) to give the title compound (1.0 g, 39%) as colorless crystals.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.28 (9H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (4H, dd, J = 8.3, 1. 9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.48 (1H, brs).
参考例３６
４－［（１－メチルエチル）アミノ］安息香酸メチル
　４－アミノ安息香酸メチル（５００ｍｇ）、酢酸（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合物にアセトン（９６１ｍｇ）を室温で加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１ｇ）を加えて、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～２０：８０、容積比）で精製し、表題化合物（６２７ｍｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６２－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４０－６．６２（２Ｈ，ｍ），７．７３－７．９５（２Ｈ，ｍ）． Reference Example 36
Methyl 4-[(1-methylethyl) amino] benzoate Acetone (961 mg) was added to a mixture of methyl 4-aminobenzoate (500 mg), acetic acid (2 mL) and tetrahydrofuran (7 mL) at room temperature, and the mixture at room temperature. Stir for 30 minutes. Subsequently, sodium triacetoxyborohydride (2.1 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90-20: 80, volume ratio) to give the title compound (627 mg, yield 98%) as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.23 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.62-3.78 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.96 (1H , Brs), 6.40-6.62 (2H, m), 7.73-7.95 (2H, m).
参考例３７
４－［（シクロプロピルカルボニル）（１－メチルエチル）アミノ］安息香酸メチル
　４－［（１－メチルエチル）アミノ］安息香酸メチル（６２７ｍｇ）、トリエチルアミン（４９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（３７３ｍｇ）を室温で加えて、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～２５：７５、容積比）で精製し、表題化合物（５１０ｍｇ、６０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ２６２（ＭＨ＋）。 Reference Example 37
Methyl 4-[(cyclopropylcarbonyl) (1-methylethyl) amino] benzoate Methyl 4-[(1-methylethyl) amino] benzoate (627 mg) and triethylamine (493 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) were mixed with chloride. Cyclopropanecarbonyl (373 mg) was added at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90 to 25:75, volume ratio) to give the title compound (510 mg, 60%) as colorless crystals.
MS 262 (MH <+> ).
参考例３８
４－［（シクロプロピルカルボニル）（１－メチルエチル）アミノ］安息香酸
　４－［（シクロプロピルカルボニル）（１－メチルエチル）アミノ］安息香酸メチル（５１０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を室温で加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性にした後、減圧濃縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、表題化合物（４３３ｍｇ、収率９０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ２４８（ＭＨ＋）。 Reference Example 38
4-[(Cyclopropylcarbonyl) (1-methylethyl) amino] benzoic acid Methyl 4-[(cyclopropylcarbonyl) (1-methylethyl) amino] benzoate (510 mg) in methanol (3 mL) and tetrahydrofuran (5 mL) To the mixed solution was added 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was acidified with 1 mol / L hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a mixed solvent of diisopropyl ether and ethyl acetate to give the title compound (433 mg, yield 90%) as colorless crystals.
MS 248 (MH <+> ).
実施例１
４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 1
4- (Difluoromethoxy) -N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１９０ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３５０ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（３１０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を室温で１５時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回（酢酸エチル～メタノール：酢酸エチル＝５：９５、および、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～８０：２０、容積比）精製して得られた結晶を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、アセトンとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１２０ｍｇ、収率２６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６１（ＭＨ＋）。融点２００－２０１℃。 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (190 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (300 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (350 mg), 4-dimethylaminopyridine ( 130 mg) and a solution of triethylamine (310 mg) in acetonitrile (10 mL) were stirred at room temperature for 15 hours, then an aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography twice (ethyl acetate to methanol: ethyl acetate = 5: 95, and ethyl acetate: hexane = 50: 50 to 80:20, volume ratio) to obtain crystals. The title compound (120 mg, yield 26%) was obtained as colorless crystals by washing with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate and recrystallization from a mixed solvent of acetone and hexane.
MS 461 (MH <+> ). Melting point 200-201 ° C.
実施例２
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 2
4-tert-butyl-N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（１８０ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３５０ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（３１０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０～７０：３０、容積比）で精製し、アセトンとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（２６０ｍｇ、収率５７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４５１（ＭＨ＋）。融点１５３－１５６℃。 4-tert-butylbenzoic acid (180 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (300 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (350 mg), 4-dimethylaminopyridine (130 mg) ), And a solution of triethylamine (310 mg) in acetonitrile (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours, an aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 30: 70 to 70:30, volume ratio) and recrystallized from a mixed solvent of acetone and hexane to give the title compound (260 mg, yield 57%). ) Was obtained as colorless crystals.
MS 451 (MH <+> ). Melting point 153-156 ° C.
実施例３
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 3
4-tert-butyl-N-{[2-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（９７ｍｇ）、２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２０４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５～６７：３３、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＩ）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（９４ｍｇ、収率４１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６５（ＭＨ＋）。融点１８８－１９０℃。 4-tert-butylbenzoic acid (97 mg), 2-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (204 mg), 4-dimethyl A solution of aminopyridine (6.0 mg) and triethylamine (150 mg) in acetonitrile (5 mL) was stirred at room temperature for 3 days, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 25: 75 to 67:33, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle I), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. Gave the title compound (94 mg, 41% yield) as colorless crystals.
MS 465 (MH <+> ). Melting point 188-190 ° C.
実施例４
４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 4
4- (Difluoromethoxy) -N-{[2-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１０２ｍｇ）、２－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２０４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～８０：２０、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＩ）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１５４ｍｇ、収率６６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４７５（ＭＨ＋）。融点１５８－１６１℃。 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (102 mg), 2-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (204 mg), 4- A solution of dimethylaminopyridine (6.0 mg) and triethylamine (150 mg) in acetonitrile (5 mL) was stirred at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 50: 50 to 80:20, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle I), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. Gave the title compound (154 mg, 66% yield) as colorless crystals.
MS 475 (MH <+> ). Melting point 158-161 ° C.
実施例５
Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 5
N-{[4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　２－（トリフルオロメチル）安息香酸（１０８ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～９０：１０、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＩ）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（９９ｍｇ、収率４１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６３（ＭＨ＋）。融点２０３－２０５℃。 2- (trifluoromethyl) benzoic acid (108 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (214 mg), 4-dimethylaminopyridine (6.3 mg) and a solution of triethylamine (157 mg) in acetonitrile (5 mL) were stirred at room temperature for 3 days, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 50: 50 to 90:10, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle I), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. Gave the title compound (99 mg, 41% yield) as colorless crystals.
MS 463 (MH <+> ). Mp 203-205 ° C.
実施例６
Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 6
N-{[4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -3- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　３－（トリフルオロメチル）安息香酸（１０８ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～９０：１０、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルII）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１１３ｍｇ、収率４７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６３（ＭＨ＋）。融点１８１－１８３℃。 3- (trifluoromethyl) benzoic acid (108 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (214 mg), 4-dimethylaminopyridine (6.3 mg) and a solution of triethylamine (157 mg) in acetonitrile (5 mL) were stirred at room temperature for 3 days, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 50: 50 to 90:10, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle II), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. Gave the title compound (113 mg, 47% yield) as colorless crystals.
MS 463 (MH <+> ). Mp 181-183 ° C.
実施例７
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 7
4- (Dimethylamino) -N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　４－（ジメチルアミノ）安息香酸（９４ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～５０：５０、容積比）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（８３ｍｇ、収率３７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４３８（ＭＨ＋）。融点２１５－２１７℃。 4- (dimethylamino) benzoic acid (94 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (214 mg), 4-dimethylaminopyridine ( After a solution of 6.3 mg) and triethylamine (157 mg) in acetonitrile (5 mL) was stirred at room temperature for 18 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 20: 80-50: 50, volume ratio) and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (83 mg, yield). 37%) was obtained as colorless crystals.
MS 438 (MH <+> ). Mp 215-217 ° C.
実施例８
Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 8
N-{[4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１０８ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～メタノール：酢酸エチル＝５：９５、容積比）で精製し、白色粉末を得た。得られた粉末を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（２２．８ｍｇ、収率９．５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６３（ＭＨ＋）。融点２４０－２４３℃。 4- (trifluoromethyl) benzoic acid (108 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (214 mg), 4-dimethylaminopyridine (6.3 mg) and a solution of triethylamine (157 mg) in acetonitrile (5 mL) were stirred at room temperature for 3 days, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate to methanol: ethyl acetate = 5: 95, volume ratio) to give a white powder. The obtained powder was dissolved in 1 mol / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (22.8 mg, yield 9.5%) as colorless crystals.
MS 463 (MH <+> ). Mp 240-243 ° C.
実施例９
２－フルオロ－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 9
2-Fluoro-N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１０８ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～９０：１０、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルII）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１４４ｍｇ、収率５８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４８１（ＭＨ＋）。融点２０６－２０８℃。 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoic acid (108 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (214 mg), 4 -A solution of dimethylaminopyridine (6.3 mg) and triethylamine (157 mg) in acetonitrile (5 mL) was stirred at room temperature for 18 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. did. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 50: 50 to 90:10, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle II), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. Gave the title compound (144 mg, 58% yield) as colorless crystals.
MS 481 (MH <+> ). Melting point 206-208 ° C.
実施例１０
４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［３－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 10
4- (Difluoromethoxy) -N-{[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１３６ｍｇ）、３－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２７１ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（８．０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１９９ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～９０：１０、容積比）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１７０ｍｇ、収率５４％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４７３（ＭＨ－）。融点１５３－１５５℃。 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (136 mg), 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (200 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (271 mg), 4- A solution of dimethylaminopyridine (8.0 mg) and triethylamine (199 mg) in acetonitrile (5 mL) was stirred at room temperature for 4 hours, an aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 50: 50 to 90:10, volume ratio) and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (170 mg, yield). 54%) was obtained as colorless crystals.
MS473 (MH -). Melting point 153-155 ° C.
実施例１１
４－クロロ－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 11
4-Chloro-N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　４－クロロ安息香酸（４１５ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（９９６ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）、およびトリエチルアミン（７３２ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～９０：１０、容積比）で精製し、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（４５７ｍｇ、収率４４％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４２９（ＭＨ＋）。融点２６３－２６６℃。 4-chlorobenzoic acid (415 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (700 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (996 mg), 4-dimethylaminopyridine (29 mg), After stirring a solution of triethylamine (732 mg) in acetonitrile (15 mL) at room temperature for 1 hour, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 50: 50 to 90:10, volume ratio) and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and ethanol to give the title compound (457 mg, yield 44). %) As colorless crystals.
MS 429 (MH <+> ). Mp 263-266 ° C.
実施例１２
３－ブロモ－４－シアノ－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 12
3-Bromo-4-cyano-N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　３－ブロモ－４－シアノ安息香酸（５９９ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（９９６ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）、およびトリエチルアミン（７３２ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～９０：１０、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルII）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（３４１ｍｇ、収率２８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４９８，５００（ＭＨ＋）。融点２１０－２１３℃。 3-bromo-4-cyanobenzoic acid (599 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (700 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (996 mg), 4-dimethylaminopyridine (29 mg) and a solution of triethylamine (732 mg) in acetonitrile (15 mL) were stirred at room temperature for 2 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 50: 50 to 90:10, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle II), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. Gave the title compound (341 mg, 28% yield) as colorless crystals.
MS 498,500 (MH <+> ). Mp 210-213 ° C.
実施例１３
Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 13
N-{[4- (Phenylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　Ｎ－｛［４－（フェニルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ）のアセトン（６．８ｍＬ）溶液にＯｘｏｎｅ（商品名）（８４３ｍｇ）の水（４．６ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、アセトン（６．８ｍＬ）、Ｏｘｏｎｅ（８４３ｍｇ）の水（２．３ｍＬ）溶液を室温で更に加えた。反応混合物を終夜撹拌した後、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０～酢酸エチル、容積比）で精製し、得られた油状物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から結晶化することにより、表題化合物（８１．９ｍｇ、収率２５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６８（ＭＨ－）。融点２１１－２１２℃。 N-{[4- (phenylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide (300 mg) in acetone (6.8 mL) in water with Oxone (trade name) (843 mg) in water (4.6 mL) The solution was added at room temperature. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, a solution of acetone (6.8 mL) and Oxone (843 mg) in water (2.3 mL) was further added at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium thiosulfate were added, and the mixture was stirred for 1 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 80: 20 to ethyl acetate, volume ratio), and the obtained oil was crystallized from a mixed solvent of hexane and ethyl acetate to give the title compound ( 81.9 mg, yield 25%) was obtained as colorless crystals.
MS468 (MH -). Melting point 211-212 ° C.
実施例１４
４－シアノ－Ｎ－｛［４－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 14
4-cyano-N-{[4- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　４－シアノ安息香酸（４５６ｍｇ）、４－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１．０７ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（３７９ｍｇ）、およびトリエチルアミン（９４１ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物（１．０７ｇ、収率７１％）を無色結晶として得た。得られた結晶をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶し無色結晶を得た。
融点２７３－２７６℃。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ２．５７－２．７６（４Ｈ，ｍ），３．１９－３．４０（４Ｈ，ｍ），７．９１－８．１１（６Ｈ，ｍ），８．１４－８．３１（２Ｈ，ｍ）． 4-cyanobenzoic acid (456 mg), 4- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (1.00 g), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (1.07 g), 4-dimethylamino A solution of pyridine (379 mg) and triethylamine (941 mg) in acetonitrile (30 mL) was stirred at room temperature for 16 hours, 1 mol / L hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1 mol / L hydrochloric acid and saturated brine. The insoluble material was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (1.07 g, yield 71%) as colorless crystals. The obtained crystals were recrystallized from a mixed solvent of acetonitrile and diisopropyl ether to obtain colorless crystals.
Melting point 273-276 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.57-2.76 (4H, m), 3.19-3.40 (4H, m), 7.91-8.11 (6H, m), 8 .14-8.31 (2H, m).
実施例１５
Ｎ－（｛４－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド Example 15
N-({4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４７０ｍｇ）、４－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド（７５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１．０１ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ）、およびトリエチルアミン（７６０ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を室温で１５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（９２４ｍｇ、収率７７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４７６（ＭＨ－）。融点２２４－２２５℃。 6- (trifluoromethyl) nicotinic acid (470 mg), 4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonamide (750 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (1.01 g ), 4-dimethylaminopyridine (300 mg), and triethylamine (760 mg) in acetonitrile (20 mL) were stirred at room temperature for 15 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and ethyl acetate was added. Extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and the obtained crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (924 mg, yield 77%) as colorless crystals. .
MS476 (MH -). Melting point 224-225 ° C.
実施例１６
Ｎ－（｛４－［（１－メチルエチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 16
N-({4-[(1-methylethyl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　Ｎ－｛［４－（プロパン－２－イルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５０ｍｇ）のアセトン（７ｍＬ）溶液にＯｘｏｎｅ（商品名）（１．５２ｇ）の水（４．０ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、得られた溶液をシリカゲルショートカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した後、減圧濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒により洗浄し、表題化合物（１９０ｍｇ、収率７０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４３４（ＭＨ－）。 N-{[4- (propan-2-ylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide (250 mg) in acetone (7 mL) in water with Oxone (trade name) (1.52 g) ( 4.0 mL) solution was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium thiosulfate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the resulting solution was subjected to silica gel short column chromatography (ethyl acetate) and then concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with a mixed solvent of diisopropyl ether and ethyl acetate to give the title compound (190 mg, yield 70%) as colorless crystals.
MS434 (MH -).
実施例１７
Ｎ－｛［４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（ペンタフルオロエチル）ベンズアミド Example 17
N-{[4- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (pentafluoroethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　４－（ペンタフルオロエチル）安息香酸（６６９ｍｇ）、４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１．０５ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（３０．９ｍｇ）、およびトリエチルアミン（７６７ｍｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルとテトラヒドロフランに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、塩化アンモニウム水溶液および、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～９０：１０、容積比）で精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（４４２ｍｇ、収率３５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４９９（ＭＨ＋）。融点２２３－２２４℃。 4- (pentafluoroethyl) benzoic acid (669 mg), 4- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (700 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (1.05 g), 4-dimethyl A solution of aminopyridine (30.9 mg) and triethylamine (767 mg) in acetonitrile (25 mL) was stirred overnight at room temperature, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and tetrahydrofuran, and washed with 1 mol / L hydrochloric acid, aqueous ammonium chloride solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 20: 80 to 90:10, volume ratio), and the obtained crystals were recrystallized from a mixed solvent of diisopropyl ether and ethyl acetate to give the title compound (442 mg, 35% yield) was obtained as colorless crystals.
MS 499 (MH <+> ). Melting point 223-224 [deg.] C.
実施例１８
Ｎ－｛［４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド Example 18
N-{[4- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５７５ｍｇ）、４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１．０５ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（３０．９ｍｇ）、およびトリエチルアミン（７６７ｍｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルとテトラヒドロフランに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、塩化アンモニウム水溶液および、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～９０：１０、容積比）で精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（６７９ｍｇ、収率５８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６５（ＭＨ＋）。融点１９８－２００℃。 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid (575 mg), 4- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (700 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (1.05 g), 4-dimethyl A solution of aminopyridine (30.9 mg) and triethylamine (767 mg) in acetonitrile (25 mL) was stirred overnight at room temperature, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and tetrahydrofuran, and washed with 1 mol / L hydrochloric acid, aqueous ammonium chloride solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 90 to 90:10, volume ratio), and the obtained crystals were recrystallized from a mixed solvent of diisopropyl ether and ethyl acetate to give the title compound (679 mg, yield 58%) was obtained as colorless crystals.
MS 465 (MH <+> ). Melting point 198-200 ° C.
実施例１９
４－シアノ－Ｎ－（｛４－［（１－オキシドチオモルホリン－４－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド Example 19
4-cyano-N-({4-[(1-oxidethiomorpholin-4-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　４－シアノ－Ｎ－｛［４－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド（１５０ｍｇ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液に、３－クロロ過安息香酸（６５％、１０６ｍｇ）を室温で加えて、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾取し酢酸エチルで洗浄することにより表題化合物（７３ｍｇ、収率４７％）を無色結晶として得た。得られた結晶をジメチルスルホキシドと水の混合溶媒から再結晶することにより無色結晶を得た。
ＭＳ４６８（ＭＨ＋）。融点２７５－２７７℃。 To a solution of 4-cyano-N-{[4- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide (150 mg) in acetone (60 mL) was added 3-chloroperbenzoic acid (65%, 106 mg) at room temperature. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (73 mg, yield 47%) as colorless crystals. The obtained crystals were recrystallized from a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and water to obtain colorless crystals.
MS 468 (MH <+> ). Mp 275-277 ° C.
実施例２０
４－シアノ－Ｎ－（｛４－［（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド Example 20
4-cyano-N-({4-[(1,1-dioxidethiomorpholin-4-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　４－シアノ－Ｎ－（｛４－［（１－オキシドチオモルホリン－４－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド（２００ｍｇ）をアセトン（１５０ｍＬ）と酢酸（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、３－クロロ過安息香酸（６５％、２５９ｍｇ）を室温で加えて、室温で６０時間撹拌した。沈殿物を濾取し酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物（１３６ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
融点３０２－３０３℃。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．２１－３．３７（４Ｈ，ｍ），３．４５－３．６３（４Ｈ，ｍ），７．８７－７．９８（２Ｈ，ｍ），７．９８－８．０８（４Ｈ，ｍ），８．１２－８．２８（２Ｈ，ｍ）． 4-Cyano-N-({4-[(1-oxidethiomorpholin-4-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) benzamide (200 mg) was dissolved in a mixed solvent of acetone (150 mL) and acetic acid (30 mL). Chloroperbenzoic acid (65%, 259 mg) was added at room temperature and stirred at room temperature for 60 hours. The precipitate was collected by filtration and washed with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (136 mg, yield 64%) as a white solid.
Mp 302-303 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.21-3.37 (4H, m), 3.45-3.63 (4H, m), 7.87-7.98 (2H, m), 7 .98-8.08 (4H, m), 8.12-8.28 (2H, m).
実施例２１
４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 21
4- (Difluoromethoxy) -N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１０５ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１８１ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２０９ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．２ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５３ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０～７０：３０、容積比）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１８５ｍｇ、収率６９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ５２９（ＭＨ＋）。融点２０９－２１１℃。 4- (Difluoromethoxy) benzoic acid (105 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide (181 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (209 mg) ), 4-dimethylaminopyridine (6.2 mg), and triethylamine (153 mg) in acetonitrile (5 mL) were stirred at room temperature for 3 days, the solvent was evaporated under reduced pressure, and aqueous ammonium chloride solution was added to the residue. Extracted with ethyl. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 30: 70 to 70:30, volume ratio) and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (185 mg, yield). 69%) was obtained as colorless crystals.
MS 529 (MH <+> ). Melting point 209-211 ° C.
実施例２２
Ｎ－｛［４－（ブチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 22
N-{[4- (Butylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　Ｎ－｛［４－（ブチルスルファニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３９ｍｇ）のアセトン（３．３ｍＬ）溶液にＯｘｏｎｅ（商品名）（８１６ｍｇ）の水（１．６ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、得られた溶液をシリカゲルショートカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した後、減圧濃縮した。得られた油状物を、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒から結晶化することにより、表題化合物（１０５ｍｇ、収率７１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４４８（ＭＨ－）。融点２３６－２３９℃。 N-{[4- (butylsulfanyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide (139 mg) in acetone (3.3 mL) solution in Oxone (trade name) (816 mg) in water (1.6 mL) The solution was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium thiosulfate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the resulting solution was subjected to silica gel short column chromatography (ethyl acetate) and then concentrated under reduced pressure. The obtained oil was crystallized from a mixed solvent of diisopropyl ether and ethyl acetate to give the title compound (105 mg, yield 71%) as colorless crystals.
MS448 (MH -). Mp 236-239 ° C.
実施例２３
４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 23
4- (3-Methyl-1H-pyrazol-1-yl) -N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸（１１５ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０～８０：２０、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルII）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１０１ｍｇ、収率４１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４７５（ＭＨ＋）。融点２２９－２３１℃。 4- (3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) benzoic acid (115 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride ( 214 mg), 4-dimethylaminopyridine (6.3 mg), and triethylamine (157 mg) in acetonitrile (5 mL) were stirred at room temperature for 3 hours, then the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue. Extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 30: 70-80: 20, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle II), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. Gave the title compound (101 mg, 41% yield) as colorless crystals.
MS 475 (MH <+> ). 229-231 ° C.
実施例２４
４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ベンゼンスルホンアミド Example 24
4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -N-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　水素化ナトリウム（３３ｍｇ，６０％油性）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ）、および１－イソシアナト－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４２ｍｇ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、溶媒を減圧留去した。残留物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０～７０：３０、容積比）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１４２ｍｇ、収率４３％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４７８（ＭＨ＋）。融点１９７－２００℃。 Sodium hydride (33 mg, 60% oily) was suspended in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5 mL) and N, N-dimethylformamide (2 mL), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (200 mg), and 1-Isocyanato-4- (trifluoromethyl) benzene (142 mg) was added at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 30: 70 to 70:30, volume ratio) and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (142 mg, yield). 43%) was obtained as colorless crystals.
MS 478 (MH <+> ). Melting point 197-200 ° C.
実施例２５
Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド Example 25
N-{[4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -5- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１４５ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２８５ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（８．４ｍｇ）、およびトリエチルアミン（２０９ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～メタノール：酢酸エチル＝５：９５、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルII）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（９３ｍｇ、収率２９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６４（ＭＨ＋）。融点２５０－２５３℃。 5- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid (145 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (200 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (285 mg), 4 -A solution of dimethylaminopyridine (8.4 mg) and triethylamine (209 mg) in acetonitrile (5 mL) was stirred at room temperature for 18 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate to methanol: ethyl acetate = 5: 95, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle II), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. The title compound (93 mg, 29% yield) was obtained as colorless crystals.
MS 464 (MH <+> ). Mp 250-253 ° C.
実施例２６
Ｎ－｛［２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 26
N-{[2-Fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１０１ｍｇ）、２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１４９ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２００ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（５．９ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１４７ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３３：６７～９０：１０、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルII）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１２５ｍｇ、収率５４％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４８１（ＭＨ＋）。融点２４９－２５１℃。 4- (trifluoromethyl) benzoic acid (101 mg), 2-fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (149 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (200 mg), 4 -A solution of dimethylaminopyridine (5.9 mg) and triethylamine (147 mg) in acetonitrile (10 mL) was stirred at room temperature for 18 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 33: 67 to 90:10, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle II), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. Gave the title compound (125 mg, 54% yield) as colorless crystals.
MS 481 (MH <+> ). Melting point 249-251 [deg.] C.
実施例２７
３，４－ジクロロ－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 27
3,4-dichloro-N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　３，４－ジクロロ安息香酸（１０９ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５～８０：２０、容積比）および分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルII）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１４７ｍｇ、収率６１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６３，４６５（ＭＨ＋）。融点２２６－２２８℃。 3,4-dichlorobenzoic acid (109 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (214 mg), 4-dimethylaminopyridine (6 .3 mg) and triethylamine (157 mg) in acetonitrile (5 mL) were stirred at room temperature for 18 hours, then the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 25: 75-80: 20, volume ratio) and preparative HPLC (gradient cycle II), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether. Gave the title compound (147 mg, 61% yield) as colorless crystals.
MS 463, 465 (MH <+> ). Mp 226-228 ° C.
実施例２８
４－［（シクロプロピルカルボニル）（１－メチルエチル）アミノ］－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 28
4-[(Cyclopropylcarbonyl) (1-methylethyl) amino] -N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　４－［（シクロプロピルカルボニル）（１－メチルエチル）アミノ］安息香酸（１４１ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１４ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１５７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０～８０：２０、容積比）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１４１ｍｇ、収率５３％）を無色結晶として得た。
ＭＳ５２０（ＭＨ＋）。融点２０４－２０６℃。 4-[(Cyclopropylcarbonyl) (1-methylethyl) amino] benzoic acid (141 mg), 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (150 mg), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (214 mg), 4-dimethylaminopyridine (6.3 mg), and triethylamine (157 mg) in acetonitrile (5 mL) were stirred at room temperature for 18 hours, then the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous ammonium chloride solution was added to the residue. And extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution, 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 30: 70-80: 20, volume ratio) and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (141 mg, yield). 53%) was obtained as colorless crystals.
MS 520 (MH <+> ). Mp 204-206 ° C.
実施例２９
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［４－（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 29
4-tert-butyl-N-{[4- (cyclopropylsulfamoyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　塩化４－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルボニル］スルファモイル｝ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ）、シクロプロピルアミン（４１ｍｇ）、炭酸カリウム（１９９ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物（１６０ｍｇ、７６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４３７（ＭＨ＋）。融点２６６－２７１℃。 A mixture of 4-{[(4-tert-butylphenyl) carbonyl] sulfamoyl} benzenesulfonyl (200 mg), cyclopropylamine (41 mg), potassium carbonate (199 mg) and acetonitrile (5 mL) was stirred at room temperature for 4 hours. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (160 mg, 76%) as colorless crystals.
MS 437 (MH <+> ). Melting point 266-271 [deg.] C.
実施例３０
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（｛４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド Example 30
4-tert-butyl-N-({4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　塩化４－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルボニル］スルファモイル｝ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（７９ｍｇ）、炭酸カリウム（１９９ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１４５ｍｇ、６６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４５３（ＭＨ＋）。融点２５９－２６０℃。 4-{[(4-tert-butylphenyl) carbonyl] sulfamoyl} benzenesulfonyl chloride (200 mg), azetidin-3-ol hydrochloride (79 mg), potassium carbonate (199 mg) and acetonitrile (5 mL) were mixed at room temperature with 4 Stir for hours. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (145 mg, 66%) as colorless crystals.
MS 453 (MH <+> ). Melting point 259-260 ° C.
実施例３１
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（４－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］スルファモイル｝フェニル）スルホニル］ベンズアミド Example 31
4-tert-Butyl-N-[(4-{[2- (dimethylamino) ethyl] sulfamoyl} phenyl) sulfonyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　塩化４－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルボニル］スルファモイル｝ベンゼンスルホニル（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（４８ｍｇ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え中和し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（６０ｍｇ、３５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４６８（ＭＨ＋）。融点２６７－２６９℃。 4-{[(4-tert-butylphenyl) carbonyl] sulfamoyl} benzenesulfonyl chloride (150 mg), N, N-dimethylethane-1,2-diamine (48 mg), potassium carbonate (150 mg) and acetonitrile (5 mL). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was neutralized by adding 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and ethanol to give the title compound (60 mg, 35%) as colorless crystals.
MS 468 (MH <+> ). Melting point 267-269 ° C.
実施例３２
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（｛４－［（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド Example 32
4-tert-butyl-N-({4-[(2-hydroxyethyl) sulfamoyl] phenyl} sulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　塩化４－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルボニル］スルファモイル｝ベンゼンスルホニル（１５０ｍｇ）、２－アミノエタノール塩酸塩（５３ｍｇ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～１００：０、容積比）で精製し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（５５ｍｇ、３５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ４４１（ＭＨ＋）。融点２０３－２０４℃。 A mixture of 4-{[(4-tert-butylphenyl) carbonyl] sulfamoyl} benzenesulfonyl chloride (150 mg), 2-aminoethanol hydrochloride (53 mg), potassium carbonate (150 mg) and acetonitrile (5 mL) was stirred at room temperature for 4 hours. Stir. The reaction mixture was neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 50: 50 to 100: 0, volume ratio) and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (55 mg, 35%) Was obtained as colorless crystals.
MS 441 (MH <+> ). Mp 203-204 ° C.
実施例３３
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（｛４－［（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルファモイル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド Example 33
4-tert-butyl-N-({4-[(2-hydroxy-1-methylethyl) sulfamoyl] phenyl} sulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　塩化４－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルボニル］スルファモイル｝ベンゼンスルホニル（１５０ｍｇ）、ＤＬ－２－アミノプロパン－１－オール（４１ｍｇ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥することにより、表題化合物（１３８ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＭＳ４５５（ＭＨ＋）。融点２７２－２９５℃。 A mixture of 4-{[(4-tert-butylphenyl) carbonyl] sulfamoyl} benzenesulfonyl (150 mg), DL-2-aminopropan-1-ol (41 mg), potassium carbonate (150 mg) and acetonitrile (3 mL) was added. Stir at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to give the title compound (138 mg, 84%) as a white solid.
MS 455 (MH <+> ). Melting point 272-295 ° C.
実施例３４
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（４－｛［２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］スルホニル｝フェニル）スルホニル］ベンズアミド Example 34
4-tert-butyl-N-[(4-{[2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] sulfonyl} phenyl) sulfonyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　塩化４－｛［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルボニル］スルファモイル｝ベンゼンスルホニル（１５０ｍｇ）、２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン（５５ｍｇ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取、乾燥することにより、表題化合物（１４４ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
ＭＳ４８１（ＭＨ＋）。融点２８１－２９５℃。 A mixture of 4-{[(4-tert-butylphenyl) carbonyl] sulfamoyl} benzenesulfonyl (150 mg), 2- (hydroxymethyl) pyrrolidine (55 mg), potassium carbonate (150 mg) and acetonitrile (3 mL) at room temperature was added. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to give the title compound (144 mg, 83%) as a white solid.
MS 481 (MH <+> ). Mp 281-295 ° C.
試験例
Ｅｌｏｖｌ６阻害活性の評価
　以下の方法により、本発明化合物のＥｌｏｖｌ６阻害活性を評価した。
（１）発現ベクターの作製
　ヒトＥｌｏｖｌ６を発現させるためのベクターは以下のように作製した。まずｐＴｒｉＥｘ－３（Ｎｏｖａｇｅｎ）を鋳型として下記のプライマー１およびプライマー２を用いてＰＣＲを行なった。
　プライマー１: ５’－ＣＣＴＡＴＴＡＡＴＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧ－３’（配列番号：１）
　プライマー２: ５’－ＣＧＣＡＴＧＣＴＴＴＣＡＧＣＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＴＣＡＡＧＡＣＣ－３’（配列番号：２）
　反応はＰｙｒｏｂｅｓｔ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅａｓｅ（タカラバイオ）を用いて９８℃で１分間処理後、９８℃で１０秒、６７℃で１分を３５回繰り返した後、７２℃で５分間処理し、得られた約１．６ｋｂｐのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動により回収した。このＤＮＡ断片を、Ｓｎａ ＢＩおよびＡｖｒ ＩＩ（ともにタカラバイオ）で切断しＢｌｕｎｔｉｎｇ Ｈｉｇｈ（東洋紡）を用いて平滑末端化したｐＦａｓｔＢａｃ１（インビトロジェン）に挿入し、大腸菌ＪＭ１０９（ニッポンジーン）にクローニングして発現ベクターｐＦａｓｔＴｒｉＥｘを作製した。
　次に合成ＤＮＡを用いてＴａｇの導入を行った。プライマー３およびプライマー４をアニールさせて２本鎖ＤＮＡ断片ＨＰＡ－Ｆ／ＨＰＡ－Ｒを得た。
　プライマー３: ５’－ＴＡＡＡＡＴＡＣＴＡＴＡＣＴＧＴＡＡＡＴＴＡＣＡＴＴＴＴＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＡＡＡＧＧＡＧＧＴＴＡＡＣ－３’（配列番号：３） 
　プライマー４: ５’－ＣＡＴＧＧＴＴＡＡＣＣＴＣＣＴＴＴＧＡＴＴＧＴＡＡＡＴＡＡＡＡＴＧＴＡＡＴＴＴＡＣＡＧＴＡＴＡＧＴＡＴＴＴＴＡＡＴ－３’（配列番号：４）
　同様にして下記のプライマー５およびプライマー６、プライマー７およびプライマー８をそれぞれアニールさせて、それぞれＦＮＣＯＮＨＥ－Ｆ／ＮＣＯＮＨＥ－ＲおよびＦＮＨＥＮＯＴ－Ｆ／ＮＨＥＮＯＴ－Ｒを得た。
　プライマー５: ５’－ＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＧＧＡＴＣＣＧ－３’（配列番号：５）
　プライマー６: ５’－ＣＴＡＧＣＧＧＡＴＣＣＣＴＴＧＴＣＡＴＣＧＴＣＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧＴＣ－３’（配列番号：６）
　プライマー７: ５’－ＣＴＡＧＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＣ－３’（配列番号：７）
　プライマー８: ５’－ＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣＴＴＧＴＣＡＴＣＧＴＣＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧＴＣＧ－３’（配列番号：８）
　３つの２本鎖ＤＮＡ断片ＨＰＡ－Ｆ／ＨＰＡ－Ｒ，ＦＮＣＯＮＨＥ－Ｆ／ＮＣＯＮＨＥ－ＲおよびＦＮＨＥＮＯＴ－Ｆ／ＮＨＥＮＯＴ－Ｒを、Ｐａｃ Ｉ（ニューイングランドバイオラブズ）およびＮｏｔ Ｉ（タカラバイオ）で切断したｐＦａｓｔＴｒｉＥｘに挿入し、大腸菌ＪＭ１０９にクローニングして発現ベクターｐＦＴＦ(－)を作製した。 Test Example Evaluation of Elovl6 Inhibitory Activity The Elovl6 inhibitory activity of the compounds of the present invention was evaluated by the following method.
(1) Preparation of expression vector A vector for expressing human Elovl6 was prepared as follows. First, PCR was performed using the following primers 1 and 2 using pTriEx-3 (Novagen) as a template.
Primer 1: 5′-CCTATTAATATAGTAATCAATTTACGGGGTCATTAG-3 ′ (SEQ ID NO: 1)
Primer 2: 5'-CGCATGCCTTTCAGCAAAAAAACCCCCTCAAGACC-3 '(SEQ ID NO: 2)
The reaction was carried out using Pyrobest DNA Polymerase (Takara Bio) for 1 minute at 98 ° C., followed by 35 times of 98 ° C. for 10 seconds and 67 ° C. for 1 minute, followed by treatment at 72 ° C. for 5 minutes. The 1.6 kbp PCR product was recovered by agarose gel electrophoresis. This DNA fragment was inserted into pFastBac1 (Invitrogen) cleaved with Sna BI and Avr II (both Takara Bio) and blunt-ended using Blunting High (Toyobo), cloned into E. coli JM109 (Nippon Gene) and cloned into the expression vector pFastTriEx Was made.
Next, Tag was introduced using synthetic DNA. Primer 3 and primer 4 were annealed to obtain a double-stranded DNA fragment HPA-F / HPA-R.
Primer 3: 5'-TAAAATATACTATACTGTAAATTACATTTTATTTACAATCAAGGGAGTTAAC-3 '(SEQ ID NO: 3)
Primer 4: 5'-CATGGGTTAACCCTCTTTGATTGTATAATAAAAATGTAATTTACAGTATAGTATTTATA-3 '(SEQ ID NO: 4)
Similarly, the following primer 5 and primer 6, primer 7 and primer 8 were annealed to obtain FNCONHE-F / NCONHE-R and FNHENOT-F / NHENOT-R, respectively.
Primer 5: 5′-CATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGGGATCCG-3 ′ (SEQ ID NO: 5)
Primer 6: 5′-CTAGCGGATCCCCTGTCATCATGTCGTCCTTGTAGTC-3 ′ (SEQ ID NO: 6)
Primer 7: 5′-CTAGCGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGGAGC-3 ′ (SEQ ID NO: 7)
Primer 8: 5′-GGCCCGCTCACTTGTCCATCGTCGTCCTTGTTAGCG-3 ′ (SEQ ID NO: 8)
Three double-stranded DNA fragments HPA-F / HPA-R, FNCONHE-F / NCONHE-R and FNHENOT-F / NHENOT-R were cut with Pac I (New England Biolabs) and Not I (Takara Bio) The gene was inserted into pFastTriEx and cloned into E. coli JM109 to prepare an expression vector pFTF (−).
（２）ヒトＥｌｏｖｌ６遺伝子は、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ１０－Ｅｌｏｖｌ６を鋳型として下記のプライマー９およびプライマー１０でＰｙｒｏｂｅｓｔ　ＤＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（タカラバイオ）を用いてＰＣＲにより取得した。
　プライマー９：５’－ＴＡＴＴＡＴＧＧＡＴＣＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＴＣＡＧＴＧＴＴＧＡＣ－３’（配列番号：９）
　プライマー１０：５’－ＴＡＴＴＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＣＴＡＴＴＣＡＧＣＴＴＴＣＧＴＴＧＴＴＴＴＣＣＴＣ－３’（配列番号：１０） (2) The human Elovl6 gene was obtained by PCR using P3xFLAG-CMV10-Elovl6 as a template with the following primer 9 and primer 10 using Pyrobest DNA Polymerase (Takara Bio).
Primer 9: 5′-TATTATGGATCCCATGAACATGTCAGTGTTGAC-3 ′ (SEQ ID NO: 9)
Primer 10: 5′-TATTATGCGGCCGCCTATTCAGCTTTTCGTTGTTTCCTC-3 ′ (SEQ ID NO: 10)
　得られたＰＣＲ産物とｐＦＴＦ（－）とを制限酵素ＢａｍＨ　ＩとＮｏｔ　Ｉで消化後、Ｌｉｇａｔｉｏｎして、ＦＬＡＧタグ付加ベクターｐＦＴＦ（－）／ＦＬＡＧ－ｈＥｌｏｖｌ６を構築した。 The obtained PCR product and pFTF (−) were digested with restriction enzymes BamH I and Not I and ligated to construct a FLAG-tagged vector pFTF (−) / FLAG-hElovl6.
　発現プラスミドｐＦＴＦ（－）／ＦＬＡＧ－ｈＥｌｏｖｌ６からのバキュロウィルスの調製は、ＢａｃＴｏＢａｃバキュロウィルス発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いた。ウィルスのタイターは、ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎを用いたＲｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ法で測定した。 Baculovirus was prepared from the expression plasmid pFTF (−) / FLAG-hElovl6 using a BacToBac baculovirus expression system (Invitrogen). Viral titer was measured by Real-Time PCR method using SYBR Green.
　なお、上記ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ１０－Ｅｌｏｖｌ６は、ｈｕｍａｎ　Ｍａｒａｔｈｏｎ－Ｒｅａｄｙ　ｃＤＮＡ　Ｌｉｂｒａｒｙ，ｌｉｖｅｒ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）を鋳型とし、下記のプライマー１１およびプライマー１２でＰＣＲを行い取得した。
　プライマー１１：５’－ＡＴＴＧＣＧＧＣＣＧＣＧＡＴＧＡＡＣＡＴＧＴＣＡＧＴＧＴＴＧＡＣＴＴＴＡＣ－３’（配列番号：１１）
　プライマー１２：５’－ＣＧＧＧＡＴＡＴＣＣＴＡＴＴＣＡＧＣＴＴＴＣＧＴＴＧＴＴＴＴＣＣＴＣ－３’（配列番号：１２） The p3xFLAG-CMV10-Elovl6 was obtained by PCR with the following primers 11 and 12 using human Marathon-Ready cDNA Library, liver (CLONTECH) as a template.
Primer 11: 5′-ATTGCCGCCGCGATGAACAGTGCAGTGTTGAACTTT-3 ′ (SEQ ID NO: 11)
Primer 12: 5′-CGGGATATCCTATTCAGCCTTTCGTTGTTTCCTC-3 ′ (SEQ ID NO: 12)
（３）昆虫細胞膜画分の調製法
　上記で得られたバキュロウィルスをＳｆ９細胞にＭｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ　Ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（ＭＯＩ）＝１で感染させて、２４時間培養した。Ｓｆ９細胞を回収後、２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．２５ｍｏｌ／Ｌ Ｓｕｃｒｏｓｅ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ（１ｔａｂｌｅｔ／５０ｍＬ）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザーを用い氷上で２００００ｒｐｍ、３０秒の破砕を２回繰り返した。この細胞破砕液を１０００×ｇで１０分、４℃で遠心後、上清を更に４００００ｒｐｍで３０分、４℃で超遠心して沈殿を回収した。得られた沈殿を上記で使用した溶液に懸濁して、リコンビナントタンパク質発現昆虫細胞膜画分を得た。たん白質濃度は、ＢＣＡ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓｓａｙ　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰＩＥＲＣＥ）を用いて測定した。 (3) Preparation method of insect cell membrane fraction Sf9 cells were infected with the above-obtained baculovirus with Multiplicity Of Infection (MOI) = 1 and cultured for 24 hours. After recovering Sf9 cells, the cells were suspended in 20 mmol / L Tris-HCl (pH 7.5), 0.25 mol / L Sucrose, Complete EDTA-free (1 table / 50 mL), and disrupted on ice at 20000 rpm for 30 seconds. Was repeated twice. The cell lysate was centrifuged at 1000 × g for 10 minutes at 4 ° C., and the supernatant was further ultracentrifuged at 40000 rpm for 30 minutes at 4 ° C. to recover the precipitate. The obtained precipitate was suspended in the solution used above to obtain a recombinant protein-expressing insect cell membrane fraction. The protein concentration was measured using BCA Protein assay Reagent (PIERCE).
（４）フィルター法によるＥｌｏｖｌ６反応測定系
　アッセイバッファーで希釈した被検化合物５０μＬをポリプロピレン製９６　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に分注し、続けてミクロソームバッファーで希釈した０．１μｇのミクロソーム（上記（３）で得られたリコンビナントタンパク質発現昆虫細胞膜画分）５０μＬを添加した。これに基質バッファーで１５μｍｏｌ／Ｌに希釈した［１４Ｃ］ｍａｌｏｎｙｌ　ＣｏＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）およびｐａｌｍｉｔｏｙｌ　ＣｏＡ（Ｓｉｇｍａ）を５０μＬ添加して反応を開始した。３７℃で３時間反応させた後、１００μＬの１２％　Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄを添加することで停止し、室温で１０分静置した。ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて吸引ろ過することにより、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ　ＧＦ／Ｃ　ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）上に反応生成物を回収し、さらに水で５回洗浄することで未反応のｍａｌｏｎｙｌ　ＣｏＡを除去した。プレートを乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ　０を２５μＬ添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射活性を測定した。被検化合物を添加していないｗｅｌｌの放射活性を０％、酵素反応を完全に阻害したｗｅｌｌの放射活性を１００％として、被検化合物を添加したｗｅｌｌの放射活性より阻害率（％）を算出した。各種バッファーは下記組成のものを用いた。 (4) Elovl6 reaction measurement system by filter method 50 μL of a test compound diluted with an assay buffer is dispensed into 96-well plate (Corning) made of polypropylene, followed by 0.1 μg of microsomes diluted with a microsome buffer ((3) above) 50 μL of the recombinant protein-expressing insect cell membrane fraction obtained in step 1) was added. To this was added 50 μL of [ 14 C] malonyl CoA (PerkinElmer) and palmitoyl CoA (Sigma) diluted to 15 μmol / L with a substrate buffer to initiate the reaction. After reacting at 37 ° C. for 3 hours, the reaction was stopped by adding 100 μL of 12% Trichloroacetic acid and allowed to stand at room temperature for 10 minutes. The reaction product was collected on Unifilter GF / C plate (Perkinelmer) by suction filtration using a FilterMate harvester (PerkinElmer), and further washed with water 5 times to remove unreacted malonyl CoA. After the plate was dried, 25 μL of Microscint 0 was added, and the radioactivity was measured with TopCount (PerkinElmer). The inhibition rate (%) is calculated from the radioactivity of the well to which the test compound is added, assuming that the radioactivity of the well to which the test compound is not added is 0% and the radioactivity of the well that completely inhibits the enzyme reaction is 100%. did. Various buffers having the following compositions were used.
アッセイバッファー：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｋ２ＰＯ４，５００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ，０．０１％　ＡＬＢＵＭＩＮ　ＢＯＶＩＮＥ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃｉｄ　Ｆｒｅｅ（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ），１００μｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ（Ｗａｋｏ），ｐＨ６．６
ミクロソームバッファー：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｋ２ＰＯ４，５００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ，０．０１％　ＢＳＡ，１００μｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ，１５μｍｏｌ／Ｌ　Ｒｏｔｅｎｏｎｅ（Ｓｉｇｍａ），ｐＨ６．６
基質バッファー：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｋ２ＰＯ４，５００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ，０．０１％ＢＳＡ，１００μｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ，１．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母），ｐＨ６．６ Assay buffer: 50 mmol / L K 2 PO 4 , 500 mmol / L NaCl, 0.01% ALBUMIN BOVINE Fatty Acid Free (BSA) (Sigma), 100 μmol / L DTT (Wako), pH 6.6
Microsome buffer: 50 mmol / L K 2 PO 4 , 500 mmol / L NaCl, 0.01% BSA, 100 μmol / L DTT, 15 μmol / L Rotenone (Sigma), pH 6.6
Substrate buffer: 50 mmol / L K 2 PO 4 , 500 mmol / L NaCl, 0.01% BSA, 100 μmol / L DTT, 1.5 mmol / L NADPH (oriental yeast), pH 6.6
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　表１に示されるように、本発明化合物は優れたElovl6阻害作用を有する。 As shown in Table 1, the compound of the present invention has an excellent Elovl6 inhibitory action.
製剤例１（カプセルの製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。 Formulation Example 1 (Manufacture of capsules)
1) 30 mg of the compound of Example 1
2) Fine powder cellulose 10 mg
3) Lactose 19 mg
4) Magnesium stearate 1 mg
60 mg total
1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
製剤例２（錠剤の製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。 Formulation Example 2 (Manufacture of tablets)
1) Compound of Example 1 30 g
2) Lactose 50 g
3) Corn starch 15 g
4) Carboxymethylcellulose calcium 44 g
5) Magnesium stearate 1 g
1000 tablets total 140 g
The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
　本発明化合物は、Elovl6阻害作用を有し、糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１０－０３６０９９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
　本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。 The compound of the present invention has an Elovl6 inhibitory action and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes and the like.
This application is based on Japanese Patent Application No. 2010-036099 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.
While the invention has been presented or described with reference to preferred embodiments thereof, various changes in form and detail have been made herein without departing from the scope of the invention as encompassed by the appended claims. It will be appreciated by those skilled in the art. All patents, patent publications and other publications shown or referenced herein are incorporated by reference in their entirety.

Claims (20)

  1. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    環Ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環を；
    環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよいヒドロキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環を；
    Ｘ１は、結合手またはＮＲ４（Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）を；
    Ｘ２は、ＣＯまたはＳＯ２を；
    Ｘ３は、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、あるいは存在しない。）を；
    Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい単環式複素環基、置換されたヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を；
    Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を；および
    Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基を示すか、
    Ｒ２およびＲ３は隣接するＸ３と一緒になって、置換されていてもよい３ないし８員環を形成してもよい。］
    で表される化合物またはその塩。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where:
    Ring A includes a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and a substituted A 5- or 6-membered aromatic ring which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from optionally amino groups;
    Ring B is 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted hydroxy group. A 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
    X 1 represents a bond or NR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group);
    X 2 is CO or SO 2 ;
    X 3 represents N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group or does not exist);
    R 1 represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted monocyclic heterocyclic group, a substituted hydroxy group, or an optionally substituted amino group;
    R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group; and R 3 represents an optionally substituted C 1 1- A 6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group,
    R 2 and R 3 together with the adjacent X 3 may form an optionally substituted 3- to 8-membered ring. ]
    Or a salt thereof.
  2. 　環Ａが、ハロゲン原子、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である請求項１記載の化合物またはその塩。 Ring A may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and a cyano group, respectively. The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a ring or a pyridine ring.
  3. 　環Ｂが、ハロゲン原子および１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。 Ring B is a benzene ring that may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group that may be substituted with 1 to 5 halogen atoms. Item 1. The compound according to Item 1 or a salt thereof.
  4. 　Ｘ１が、結合手またはＮＨである請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein X 1 is a bond or NH.
  5. 　Ｘ２が、ＣＯである請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein X 2 is CO.
  6. 　Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子を示すか、あるいは存在しない）である請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or does not exist).
  7. 　Ｒ１が、
    (1)ハロゲン原子、
    (2)シアノ基、
    (3)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (4)１ないし５個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい単環式複素環基、
    (5)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (6)(a)Ｃ１－６アルキル基および(b)Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
    (7)(a)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(b)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および(c)ハロゲン原子から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である
    請求項１記載の化合物またはその塩。     R 1 is
    (1) a halogen atom,
    (2) a cyano group,
    (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
    (4) a monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups,
    (5) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
    (6) an amino group optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group and (b) a C 3-10 cycloalkylcarbonyl, or
    (7) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, (b) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms And (c) a phenyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, or a salt thereof.
  8. 　Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ３が、(1)(a)ヒドロキシ基および(b)１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基であるか；あるいは、
    Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する、オキソ基、ヒドロキシ基および１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環または５または６員芳香環である
    請求項１記載の化合物またはその塩。     R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
    R 3 is further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) (a) a hydroxy group and (b) an amino group which may be substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups. An optionally substituted C 1-6 alkyl group, or (2) a C 3-10 cycloalkyl group; or
    R 2 and R 3 form together with X 3 adjacent, oxo group, to 1 selected from hydroxy group and one to three C 1-6 alkyl group optionally substituted by a hydroxy group 3 The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring or a 5- or 6-membered aromatic ring, each optionally substituted by one substituent.
  9. 　環Ａが、ハロゲン原子、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
    環Ｂが、ハロゲン原子および１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
    Ｘ１が、結合手またはＮＨであり；
    Ｘ２が、ＣＯであり；
    Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５（Ｒ５は、水素原子を示すか、あるいは存在しない）であり；
    Ｒ１が、
    (1)ハロゲン原子、
    (2)シアノ基、
    (3)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (4)１ないし５個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい単環式複素環基、
    (5)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (6)(a)Ｃ１－６アルキル基および(b)Ｃ３－１０シクロアルキルカルボニルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、または
    (7)(a)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、(b)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および(c)ハロゲン原子から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
    Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；および
    Ｒ３が、(1)(a)ヒドロキシ基および(b)１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基であるか；あるいは、
    Ｒ２およびＲ３が隣接するＸ３と一緒になって形成する、(1)オキソ基、(2)ヒドロキシ基および(3)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい３ないし８員含窒素複素環または５または６員芳香環である
    請求項１記載の化合物またはその塩。     Ring A may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and a cyano group, respectively. A ring or a pyridine ring;
    Ring B is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms;
    X 1 is a bond or NH;
    X 2 is CO;
    X 3 is N or CR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or does not exist);
    R 1 is
    (1) a halogen atom,
    (2) a cyano group,
    (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
    (4) a monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 C 1-6 alkyl groups,
    (5) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
    (6) an amino group optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group and (b) a C 3-10 cycloalkylcarbonyl, or
    (7) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, (b) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms And (c) a phenyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from halogen atoms;
    R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and R 3 may be substituted with (1) (a) a hydroxy group and (b) 1 or 2 C 1-6 alkyl groups A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a good amino group, or (2) a C 3-10 cycloalkyl group;
    R 1 and R 3 together with the adjacent X 3 form (1) an oxo group, (2) a hydroxy group and (3) an optionally substituted C 1 1 -3 hydroxy group The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring or a 5- or 6-membered aromatic ring, each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl groups.
  10. 　Ｎ－（｛４－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩。 N-({4-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxamide or a salt thereof.
  11. 　Ｎ－｛［４－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドまたはその塩。 N-{[4- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethoxy) benzamide or a salt thereof.
  12. 　４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその塩。 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -N-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} benzenesulfonamide or a salt thereof.
  13. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬。 A pharmaceutical comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  14. 　長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤である、請求項１３記載の医薬。 The medicament according to claim 13, which is a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor.
  15. 　長鎖脂肪酸伸長酵素６が関連する疾患の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。 The medicament according to claim 13, which is a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with long-chain fatty acid elongation enzyme 6.
  16. 　糖尿病の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。 The medicament according to claim 13, which is a preventive or therapeutic agent for diabetes.
  17. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における長鎖脂肪酸伸長酵素６の阻害方法。 A method for inhibiting long-chain fatty acid elongation enzyme 6 in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  18. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。 A method for preventing or treating diabetes in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound of claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  19. 　長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor.
  20. 　糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for diabetes.
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