WO2011059042A1 - Aromatic ring compound - Google Patents

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泰輔 俵石
智也 湯川
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has an inhibitory action on long-chain fatty acid elongation enzyme 6 (Elongation of long chain fatty acids family ⁇ member 6; hereinafter abbreviated as "Elovl6”) and is useful for the prevention and treatment of diabetes and the like. It relates to a ring compound.
  • Elovl6 long-chain fatty acid elongation enzyme 6
  • fatty acids are ingested by biosynthesis or diet by fatty acid synthase (FASN) of cytoplasmic fraction, and a part thereof undergoes chain length extension reaction to become long chain fatty acids.
  • the long chain fatty acid is a long chain fatty acid that becomes a substrate by malonyl-CoA by the Elovl family enzyme group consisting of seven subtypes of Elovl (Elongation of long chain fatty acids) 1-7 present in the endoplasmic reticulum.
  • Elovl6 was identified as an Elovl family molecule that is particularly highly expressed in the liver of SREBP-1a (sterol regulatory element binding protein-1a) transgenic mice (J. Biol. Chem. 276 (2001) 45358-45366, J. Lipid Res. 43 (2002) 911-920). Elovl6 is known to localize in the endoplasmic reticulum and catalyze the condensation reaction with malonyl-CoA using fatty acid-CoA with a carbon chain number of 12 to 16 (C12 to C16) as a substrate. It is known that it is induced, decreases physiologically by fasting, and increases by refeeding.
  • SREBP-1a sterol regulatory element binding protein-1a
  • Elovl6 genetically deficient in Elovl6 have been reported to be highly resistant to the induction of hyperinsulinemia, hyperglycemia and hyperleptinemia due to dietary or genetic load (Nature Medicine 13 (2007) 1193-1202).
  • Elovl6 genetic deficiency or decreased gene expression increases C16 fatty acids, especially palmitoleate (C16: 1n7, palmitoleate), C18 fatty acids stearic acid (C18: 0, stearate), oleic acid (C18: 1n9, oleate) These fatty acid composition changes are thought to function to improve insulin resistance, glucose tolerance, and leptin resistance.
  • R 1 is optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted.
  • R 2 represents optionally substituted phenyl or optionally substituted heteroaryl, wherein the phenyl or heteroaryl is halogen, C 1-6 alkyl, haloC May be substituted with a substituent selected from the group consisting of 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyloxy, phenyl and nitrogen-containing heteroaryl
  • Q represents N or CH
  • M 1 and M 2 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted.
  • WO 2006/073361 reports that, as P2Y12 inhibitors, for example, the following compounds are useful for the treatment of angina, arteriosclerosis, stroke and the like.
  • CXCR1 or CXCR2 chemokine antagonists for example, it is reported that the following compounds are useful for the treatment of inflammatory diseases, diabetic retinopathy and the like.
  • EP620202, EP610653, JP-A-5-286253, EP542556, and EP5355887 report, for example, the following compounds as developers.
  • EP42731 reports, for example, the following compounds as insecticides.
  • Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: -NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- , -X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- , —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 — (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ).
  • Cy represents an optionally substituted cyclic group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and
  • ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted.
  • a group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted.
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; X 1 is CO; and X 2 is SO 2 . And Cy is a substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group. ) Or a group represented by (2) Formula:
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 is O, S, NR 4 (where R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are independently A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and Ring B is a further substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic ring.
  • Ring A is (1) benzene optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) a non-aromatic heterocyclic group, or [2]
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, X 1 is CO and X 2 is SO 2 .
  • Cy is (A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups, (2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, (3) a cyano group, (4) a halogen atom, (5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (7) a C 6-14 aryl group, (8) C 1-3 alkylenedioxy group, (9) a non-aromatic heterocyclic group, and (10) C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 is O, S, or NR 4 (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group)
  • ring B is (1) a C 1-6 alkyl group and (2) benzene which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • a salt thereof according to any one of [1] to [3] above, which is a group represented by
  • R B is (1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (b) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms C 6-14 aryl, (2) 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) an oxo group Group, or (3) The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [4] above, which is C 3-10 cycloalkyl;
  • Ring A is (1) benzene optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) a non-aromatic heterocyclic group, or (2) a 5-membered aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a halogen atom;
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, X 1 is CO and X 2 is SO 2 .
  • Cy is (A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups, (2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, (3) a cyano group, (4) a halogen atom, (5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (7) a C 6-14 aryl group, (8) C 1-3 alkylenedioxy group, (9) a non-aromatic heterocyclic group, and (10) C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 is O, S, or NR 4 (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group)
  • ring B is (1) a C 1-6 alkyl group and (2) benzene which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • R B is (1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (b) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms C 6-14 aryl, (2) 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) an oxo group A ring group, or (3) The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [5] above, which is C 3-10 cycloalkyl;
  • R A is Formula: Cy-X 1 -NR 1 -X 2- (Wherein R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, X 1 is CO, X 2 is SO 2 and Cy is (A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups, (2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, (3) a cyano group, (4) a halogen atom, (5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (7) a C 6-14 aryl group, (8) C
  • Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: -X 1 -NR 1 -X 2- , -NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- , —X 1 —NR 1 —X 2 —NR 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 — (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ).
  • Cy represents an optionally substituted cyclic group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and
  • ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted.
  • a group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted.
  • a salt thereof sometimes abbreviated as “compound (I)” in this specification
  • a prodrug thereof a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; X 1 is CO; and X 2 is SO 2 . And Cy is a substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group. ) Or a group represented by (2) Formula:
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 is O, S, NR 4 (where R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are independently A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and Ring B is a further substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic ring.
  • Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: -NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- , -X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- , —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 — (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ).
  • Cy represents an optionally substituted cyclic group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and
  • ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted.
  • a group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted.
  • a method for inhibiting long-chain fatty acid elongation enzyme 6 in a mammal comprising administering an effective amount of the compound represented by the formula: [18] A formula for producing a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor:
  • Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: -NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- , -X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- , —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 — (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ).
  • Cy represents an optionally substituted cyclic group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and
  • ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted.
  • R B represents a cyclic group which may be substituted.
  • Compound (I) has an Elovl6 inhibitory action and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes and the like.
  • Halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl unless otherwise specified. It means propyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl group examples include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- It means methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
  • C 2-6 alkynyl group means ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl unless otherwise specified. , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl group in the present specification means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like, unless otherwise specified. Of these, a C 3-6 cycloalkyl group is preferable.
  • C 1-3 alkylenedioxy group in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy and the like, unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkoxy group in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group in the present specification means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like, unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group in the present specification means acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanoyl and the like, unless otherwise specified.
  • Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted.
  • the three adjacent atoms constituting the ring A are not particularly limited as long as they are atoms constituting the ring A, and may be arbitrarily selected from, for example, a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, etc. You can choose.
  • ring A is represented by the formula:
  • Y 1 and Y 3 are the same or different and each is preferably a carbon atom or a nitrogen atom, and Y 2 is preferably a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A is, for example, benzene, or 5- or 6-membered An aromatic heterocyclic ring is mentioned.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocycle includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 4 is mentioned.
  • the 5-membered aromatic heterocycle include, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole (eg, 1,2,4-oxadi Azole, 1,3,4-oxadiazole), thiadiazole (eg, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole (eg, 1,2,3-triazole, 1,3, 4-triazole) and the like.
  • 6-membered aromatic heterocycle examples include, for example, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine (eg, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5 -Triazine etc.).
  • the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A is preferably (1) benzene, or (2) a 5-membered aromatic heterocycle (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole), More preferred is benzene or thiophene.
  • the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A has 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may have a substituent.
  • a substituent for example, (1) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 6- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
  • aryl groups eg, phenyl, naphthyl
  • (3) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) an aromatic complex which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • a cyclic group eg, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl; (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a non-aromatic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms
  • a heterocyclic group eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl); (5) (a) a C
  • a sulfamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (12) a carboxy group; (13) hydroxy group; (14) (a) a halogen atom, (b) a carboxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, (d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (e) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), and (h) aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl) A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1
  • a C 1-6 alkylthio group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, ethylthio); (22) C 7-13 aralkylthio group (eg, benzylthio); (23) C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio); (24) a cyano group; (25) a nitro group; (26) a halogen atom; (27) a C 1-3 alkylenedioxy group; (28) Aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, pyrazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl) , Isoxazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, thiazolylcarbonyl); (29) a hydroxyimino group which may be substituted with a C hal
  • (31) (a) a halogen atom, (b) a carboxy group, (c) a hydroxy group, (d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (e) a C 1-6 alkoxy group, (f) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, and (g) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) A C 2-6 alkenyl group (eg, ethenyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (32) (a) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) A C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (33) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b)
  • a ring oxy group (eg, thienyloxy, furyloxy, pyridyloxy, pyrazolyloxy, imidazolyloxy, tetrazolyloxy, oxazolyloxy, thiazolyloxy, oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy); (35) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a non-aromatic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms A heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrofuryloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, t
  • ring A When the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A is benzene, (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (3) Non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) Etc. are preferable.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • halogen atoms eg, fluorine atoms, chlorine atoms
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, pyrrolidinyl
  • the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle
  • a substituent (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (2) halogen atoms (eg, chlorine atoms), Etc. are preferable.
  • Ring A is preferably (1) benzene which may be further substituted, (2) an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring (preferably, thiophene, pyrrole, furan, pyrazole), etc. More preferably, (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (b) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (c) a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) Benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from: (2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a halogen atom (eg, chlorine atom) A 5-membered aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole, more preferably thiophene) optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from: Particularly preferably, (1) (a)
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: -NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- , -X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- , —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 — (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group. ) Or a group represented by (2) Formula:
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted.
  • L is preferably —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 , more preferably X 1 is CO; and X 2 is SO 2 . ).
  • C 1-6 alkyl group represented by R 1 and R 2 is preferably methyl, ethyl or the like.
  • R 1 and R 2 are independently preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or the like.
  • Examples of the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy include an aromatic group and a non-aromatic cyclic group.
  • Examples of the “aromatic group” include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include C 6-14 aryl.
  • Examples of “C 6-14 aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like. Of these, C 6-10 aryl is preferable.
  • Said C 6-14 aryl, (As the C 3-10 cycloalkane, ring are exemplified corresponding to the above C 3-10 cycloalkyl) C 3-10 cycloalkane and may be fused, the Examples of such a condensing group include tetrahydronaphthyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group is, for example, a 4- to 7-membered (preferably 5- or 5-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, And a group derived from a ring fused with 1 to 2 rings selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom and a benzene ring.
  • “aromatic heterocyclic group” for example, Furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl) 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (Eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl
  • Quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 3-isoquinolyl
  • quinazolyl eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl
  • quinoxalyl eg, 2-quinoxalyl
  • benzofuranyl eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl
  • benzothienyl eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl
  • benzoxazolyl eg, 2-benzoxazolyl
  • Benzisoxazolyl eg, 7-benzisoxazolyl
  • benzothiazolyl eg, 2-benzothiazolyl
  • benzimidazolyl eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5- Yl
  • benzotriazolyl eg
  • non-aromatic cyclic group examples include non-aromatic cyclic hydrocarbon groups and non-aromatic heterocyclic groups.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon group examples include C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl which may be condensed with a benzene ring, respectively. It is done.
  • C 3-10 cycloalkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [ 3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like Is mentioned. Of these, C 3-6 cycloalkyl is preferable.
  • the C 3-10 cycloalkyl may be condensed with a benzene ring, and examples of such a condensed group include indanyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkenyl examples include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like.
  • the C 3-10 cycloalkenyl may be condensed with a benzene ring, and examples of such a condensed group include indenyl.
  • C 4-10 cycloalkadienyl examples include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, and the like. It is done.
  • the C 4-10 cycloalkadienyl may be condensed with a benzene ring.
  • non-aromatic heterocyclic group is, for example, a 4- to 7-membered (preferably 5-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and 1 to 2 selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • non-aromatic heterocyclic group for example, Azetidinyl (eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), morpholinyl (Eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimin-1-yl), oxazolidinyl (eg, Oxazolidin-2-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-yl), imidazolidinyl (e
  • Dihydroindolyl eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl
  • dihydroisoindolyl eg, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl
  • dihydrobenzofuranyl eg, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
  • dihydrobenzodioxinyl eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl
  • dihydrobenzodioxepinyl eg, 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl
  • tetrahydrobenzofuranyl eg, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-yl
  • chromenyl eg, 4H-chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl
  • dihydroquinolinyl eg, 1,2-d
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy is preferably (1) C 6-14 aryl, (2) an aromatic heterocyclic group, or (3) is a non-aromatic cyclic hydrocarbon group, more preferably, (1) C 6-14 aryl (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl), (2-1) a monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.), (2-2) a condensed aromatic heterocyclic group (preferably indolyl, benzimidazolyl), or (3) C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl) It is.
  • C 6-14 aryl preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl
  • the “cyclic group” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position.
  • a substituent for example, 1 to 5, preferably 1 to 3
  • the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by the ring A has The thing similar to the substituent which you may have is mentioned.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy is a non-aromatic ring, in addition to the above substituents, it may have an oxo group or imino group as a substituent. . When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • cyclic group of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy is C 6-14 aryl, as the substituent, (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from: (2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom); (3) a cyano group; (4) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom); (5) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl,
  • cyclic group of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy is an aromatic heterocyclic group, as the substituent, (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); (3) aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl); (4) C 6-14 aryl group (eg, phenyl); (5) non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl); (6) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, ethylenedioxy); (7) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrothiopyranyloxy) Etc.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl, tert-
  • Cy is a non-aromatic cyclic hydrocarbon group (particularly, C 3-10 cycloalkyl), C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom) Etc.
  • Cy is preferably (1) optionally substituted C 6-14 aryl, (2) an aromatic heterocyclic group which may be substituted, or (3) is an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group, more preferably (1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl), (2-1) an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl), (2-2) an optionally substituted condensed aromatic heterocyclic group (preferably indolyl, benzimidazolyl), or (3) optionally substituted C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl), more preferably
  • A (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from: (2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom); (3) a cyano group; (4) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom); (5) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) An amino group which may be
  • a substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group and more preferably, (1) a substituted C 6-14 aryl group (preferably phenyl), or (2) an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, more preferably (A) (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from: (2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom); (3) a cyano group;
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, ethyl or the like.
  • X 3 is preferably O, S or NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group).
  • R 4 is preferably methyl or the like.
  • the “C 1-6 alkyl group” for R 5 and R 6 is preferably methyl, ethyl or the like.
  • R 5 and R 6 are independently preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or the like.
  • the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring B is, for example, benzene, or 5- or 6-membered An aromatic heterocyclic ring is mentioned.
  • Examples of the 5- or 6-membered aromatic heterocycle include, for example, “5- or 6-membered monocyclic” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by the ring A. Examples thereof include those similar to the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” exemplified as the “aromatic ring”.
  • the 5-membered aromatic heterocycle include, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole (eg, 1,2,3-oxadiazole).
  • oxadiazole eg, 1,2,3-oxadiazole
  • Azole, 1,2,5-oxadiazole), thiadiazole eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole
  • triazole eg, 1,2,3-triazole
  • 6-membered aromatic heterocycles include pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, and triazine (eg, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, etc.).
  • ring C the rings represented by the formula
  • the side of ring B and the side of ring C that are involved in the formation of the bicyclic ring have the same multiplicity.
  • ring B is “benzene”.
  • the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring B is preferably benzene.
  • the above “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position.
  • a substituent for example, 1 to 5, preferably 1 to 3
  • the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by the ring A has The thing similar to the substituent which you may have is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • substituent of the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring B (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl); (2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms) Etc.
  • Ring B is preferably benzene which may be further substituted, more preferably (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) and (2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms) Benzene which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • ring B is a further substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring, more preferably Substituted benzene, more preferably (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) and (2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms) Benzene substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • R B represents an optionally substituted cyclic group.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R B is, for example, the same as the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy. Things.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R B is preferably, (1) C 6-14 aryl, (2) a non-aromatic heterocyclic group, or (3) is a non-aromatic cyclic hydrocarbon group, more preferably, (1) C 6-14 aryl (preferably phenyl), (2) a monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl), or (3) C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclopropyl) It is.
  • the “cyclic group” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position.
  • substituents include the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by the ring A.
  • R B is a non-aromatic ring, in addition to the above substituents, it may have an oxo group or imino group as a substituent. Good.
  • each substituent may be the same or different.
  • substituent of the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R B (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); (2) Halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms); (3) An oxo group and the like can be mentioned.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, trifluoromethyl
  • Halogen atoms eg, fluorine atoms, chlorine atoms
  • An oxo group and the like can be mentioned.
  • R B is preferably (1) optionally substituted C 6-14 aryl, (2) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group), or (3) is an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group, more preferably (1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl), (2) an optionally substituted monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, etc.), or (3) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl (preferably, cyclopropyl) And more preferably (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (
  • Ring A is (1) benzene which may be further substituted, or (2) an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole);
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ).
  • Cy is (1) optionally substituted C 6-14 aryl, (2) an aromatic heterocyclic group which may be substituted, or (3) an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group [more preferably, (1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl), (2-1) an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl), (2-2) an optionally substituted condensed aromatic heterocyclic group (preferably indolyl, benzimidazolyl), or (3) C 3-10 cycloalkyl which may be substituted (preferably cyclohexyl)] Indicates. ) Or a group represented by (2) Formula:
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group)
  • ring B is a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring (preferably benzene), which may be further substituted Indicates.
  • R B is preferably (1) optionally substituted C 6-14 aryl, (2) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, or (3) a non-aromatic cyclic hydrocarbon group which may be substituted (more preferably (1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl), (2) an optionally substituted monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, more preferably 5 or 6-membered non-aromatic heterocyclic group), or (3) C 3-10 cycloalkyl which may be substituted (preferably cyclopropyl)) Compound (I).
  • Ring A is (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (b) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (c) a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) Benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from: (2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a halogen atom (eg, chlorine atom)
  • a 5-membered aromatic heterocyclic ring preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole, particularly preferably thiophene
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — Wherein R 1 and R 2 independently represent
  • a cyclic aromatic heterocyclic group) or a condensed aromatic heterocyclic group preferably indolyl, benzimidazolyl (more preferably a 5- or 6-membered single group optionally substituted by 1 to 3 substituents).
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • methyl, trifluoromethyl optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl) Indicates.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably ethyl);
  • X 3 represents a group represented by O, S, or NR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl));
  • Ring B is ,further (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) and (2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms) Benzene which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from A group represented by:
  • R B is (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) a halogen atom (eg, Fluorine atom, chlorine atom) C 6-14 aryl (preferably phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (a
  • Ring A is (1) benzene which may be further substituted, or (2) an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole);
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ).
  • Cy is A substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group [more preferably, (1) substituted phenyl, or (2) substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, indolyl, or benzimidazolyl] Indicates. ) Or a group represented by (2) Formula:
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • X 3 is O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are independently And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and
  • ring B represents a further substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring (preferably benzene).
  • R B is preferably (1) optionally substituted C 6-14 aryl, (2) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, or (3) a non-aromatic cyclic hydrocarbon group which may be substituted (more preferably (1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl), (2) an optionally substituted monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, more preferably 5 or 6-membered non-aromatic heterocyclic group), or (3) C 3-10 cycloalkyl which may be substituted (preferably cyclopropyl)) Compound (I).
  • Ring A is (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (b) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (c) a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) Benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from: (2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a halogen atom (eg, chlorine atom)
  • a 5-membered aromatic heterocyclic ring preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole, particularly preferably thiophene
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — Wherein R 1 and R 2 independently represent
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably ethyl);
  • X 3 represents a group represented by O, S, or NR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl));
  • Ring B is ,further (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) and (2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms) Benzene substituted with 1 to 3 substituents selected from A group represented by:
  • R B is (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) a halogen atom (eg, Fluorine atom, chlorine atom) C 6-14 aryl (preferably phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (a) a
  • R A is Formula: Cy-X 1 -NR 1 -X 2- (Wherein R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, X 1 is CO, X 2 is SO 2 and Cy is (A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups, (2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, (3) a cyano group, (4) a halogen atom, (5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (7) a C 6-14 aryl group,
  • Ring A is (1) benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or (2) a 5-membered aromatic heterocycle optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a halogen atom (eg, chlorine atom) (preferably , Thiophene);
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —CO—NR 1 —SO 2 — (Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl)); and Cy represents (A) (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl
  • R B is (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) a halogen atom (eg, Fluorine atom, chlorine atom) C 6-14 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably phenyl), or (2) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (b) halogen atom (eg, fluorine atom) A monocyclic non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and the like; Compound (I) which is preferably a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • halogen atoms e
  • Ring A is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (b) a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) Benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from: (2) a 5-membered aromatic heterocycle optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a halogen atom (eg, chlorine atom) (preferably Thiophene, pyrrole, furan, pyrazole);
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —SO 2 —NR 1 —CO— (Wherein R 1 represents a hydrogen atom); and Cy represents (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and
  • Ring A is (1) benzene optionally substituted by 1 or 2 halogen atoms (eg, chlorine atom), or (2) a 5-membered aromatic heterocycle optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a halogen atom (eg, chlorine atom) (preferably , Thiophene, furan);
  • R A is (1) Formula: Cy-L- (Where L is the formula: —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — (Wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 (preferably X 1 is CO; and X 2 is , SO 2 ))); and Cy is (A) (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl) and (2) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) C 6-14 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic, acidic Examples include salts with amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these salts, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • Compound (I) may be a solvate (eg, anhydride) or a solvate (eg, hydrate).
  • the compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I).
  • an isotope eg, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I.
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by a known synthesis method and separation method, respectively. Can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of the compound (I) is a compound that is converted to the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • the prodrug of compound (I) is a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, the following methods A to K, O, P, or a method analogous thereto.
  • the raw material compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound represented by the formula (I) are used.
  • compound (I-1a) can be produced by subjecting compound (II) to a condensation reaction. This reaction is carried out using a method known per se, for example, a method of directly condensing compound (II) and compound (III) or a method of reacting a reactive derivative of compound (III) with compound (II). Is called.
  • the reactive derivative of compound (III) for example, acid halide (for example, acid chloride, acid bromide), imidazolide, mixed acid anhydride (for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, benzenesulfonic acid, Mixed acid anhydrides with 2-methyl-6-nitrobenzoic acid, etc.).
  • acid halide for example, acid chloride, acid bromide
  • imidazolide for example, imidazolide
  • mixed acid anhydride for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, benzenesulfonic acid, Mixed acid anhydrides with 2-methyl-6-nitrobenzoic acid, etc.
  • the method of directly condensing compound (II) and compound (III) is performed in the presence of a condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • condensing agent examples include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- [3- (dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide, and hydrochloride thereof; diethyl cyanophosphate, diphenyl-azide phosphate Phosphoric acid condensation reagents such as 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride, N, N'-carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate Agents.
  • carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- [3- (dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide, and hydroch
  • solvents examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether
  • acetonitrile ethyl acetate and the like.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • an appropriate condensing accelerator for example, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzoic acid
  • the reaction efficiency can be improved by using triazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • a phosphoric acid-based condensing reagent or 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride is used as the condensing agent, the reaction efficiency is usually increased by adding an organic amine base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine. Can be improved.
  • the amount of the condensation accelerator and organic amine base used is usually 0.05 to 10 mol, preferably 0.05 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
  • compound (III) is reacted with a halogenating agent (for example, thionyl chloride, phosphoryl chloride, oxalyl chloride, etc.) in a solvent that does not adversely influence the reaction, and Bases (eg, amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate In the presence of an alkali metal salt such as sodium carbonate or potassium carbonate).
  • a halogenating agent for example, thionyl chloride, phosphoryl chloride, oxalyl chloride, etc.
  • Bases eg, amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo
  • solvents that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1-50 mol, preferably 1-10 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction can be promoted by adding N, N-dimethylformamide.
  • the amount of N, N-dimethylformamide to be used is usually 0.001 to 0.5 mol with respect to 1 mol of compound (III).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
  • compound (III) When a mixed acid anhydride is used as the reactive derivative of compound (III), compound (III) and chlorocarbonate (for example, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate) are used in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • chlorocarbonate for example, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate
  • solvents that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of chlorocarbonate, acid anhydride and sulfonyl halide to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • compound (III) When imidazolide is used as a reactive derivative of compound (III), compound (III) is reacted with N, N′-carbonyldiimidazole in a solvent that does not adversely influence the reaction, and further a base (for example, triethylamine, N , N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. In the presence of an alkali metal salt of (II).
  • a base for example, triethylamine, N , N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • solvents that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of N, N′-carbonyldiimidazole to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III). *
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
  • Compound (II) can be produced, for example, according to Method L described later or a method analogous thereto.
  • Compound (III) can be produced, for example, according to the R method described later, a method analogous thereto, or a method known per se.
  • compound (I-1b) can be produced by reacting compound (IV) or a reactive derivative thereof with compound (V). This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Method A above.
  • Compound (IV) can be produced, for example, according to the N1 method to N5 method described later or a method analogous thereto.
  • Compound (V) can be produced according to a method known per se.
  • Q 1 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • examples of the leaving group represented by Q 1 include a hydroxy group, a halogen atom, an imidazolyl group, a succinimidooxy group, —OSO 2 R C (R C represents a C 1-4 alkyl group (preferably a methyl group). And a C 6-10 aryl group (preferably tolyl) which may be substituted with a C 1-4 alkyl group).
  • compound (I-1) can be produced by reacting compound (I-1c) with compound (VI-1). This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
  • solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane; aromatic carbon such as benzene, toluene and nitrobenzene Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Acetone, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane
  • aromatic carbon such as benzene, toluene and nitrobenzene Hydrogens
  • Amides such as N, N-dimethylformamide
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • the amount of compound (VI-1) to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (I-1c).
  • the amount of base used is usually 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (I-1c).
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
  • Compound (I-1c) can be produced, for example, according to Method A, Method B or a method analogous thereto.
  • Compound (VI-1) can be produced according to a method known per se.
  • R A is Cy—NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — (each symbol is as defined above), and X 1 is CO, X 2 is SO 2 , R Compound (I-2a) in which 1 is a hydrogen atom is produced, for example, by the following method D. [Method D]
  • compound (I-2a) can be produced by reacting compound (II) with compound (VII). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (II), if necessary.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, acetone, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether
  • acetonitrile acetone
  • pyridine ethy
  • the amount of compound (VII) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
  • Compound (VII) can be produced according to a method known per se.
  • compound (I-2b) can be produced by reacting compound (IV) or a reactive derivative thereof with compound (VIII). This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Method A above.
  • Compound (VIII) can be produced, for example, according to Method Q described later or a method analogous thereto, or a method known per se.
  • R A represents formula
  • compound (I-3) can be produced by reacting compound (IX) with compound (X). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base per 1 mol of compound (IX), if necessary.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
  • solvents examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether
  • acetonitrile pyridine, ethyl acetate, water and the like.
  • the amount of compound (X) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
  • Compound (IX) can be produced, for example, according to Method M1 to Method M5 described later or a method analogous thereto.
  • Compound (X) can be produced according to a method known per se. [G method]
  • Q 2 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • the leaving group for Q 2 those exemplified for the aforementioned Q 1 can be mentioned. Of these, a halogen atom is preferable.
  • compound (I-3) can be produced by reacting compound (I-3a) with compound (VI-2). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in the above Method C.
  • Compound (I-3a) can be produced according to the above Method F or a method analogous thereto.
  • Compound (VI-2) can be produced according to a method known per se.
  • the compound represented by the formula (I) is produced, for example, by the following Method H. [Method H]
  • Q 3 represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and other symbols are as defined above.
  • compound (XI-2) can be produced by subjecting compound (XI-1) and compound (XII-1) to a coupling reaction.
  • This reaction is performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction, and may be performed in the presence of an organometallic catalyst or a metal catalyst and a phosphine ligand, if necessary. In addition, you may mix and use these catalysts in a suitable ratio.
  • organometallic catalysts include palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride, dichloromethane complex and the like.
  • metal catalyst examples include copper (I) iodide, copper (I) chloride, copper (II) bromide, copper (II) oxide, copper powder, and zinc powder.
  • phosphine ligand examples include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, And 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and the like.
  • solvents examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; methanol, ethanol, 2-propanol Alcohols such as tert-butanol and ethylene glycol; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • the reaction is preferably performed in an inert gas.
  • the inert gas include argon.
  • the amount of compound (XII-1) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XI-1).
  • the amount of the organic metal catalyst or metal catalyst used is usually 0.001 to 5 mol, preferably 0.01 to 1 mol, per 1 mol of compound (XI-1).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (XI-1).
  • the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 3 mol, per 1 mol of compound (XI-1).
  • the reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 50 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually 0.05 to 50 hours.
  • Compound (XI-1) can be produced, for example, according to Method S described later or a method analogous thereto.
  • Compound (XII-1) can be produced according to a method known per se.
  • compound (I) can be produced by subjecting compound (XI-2) to an oxidation reaction. This reaction is performed in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • oxidizing agent examples include 3-chloroperbenzoic acid, Oxone (R) , hydrogen peroxide, peracetic acid and the like.
  • the amount of the oxidizing agent used is usually 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (XI-2).
  • solvents examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and tert-butanol; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; acetone, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • R A represents formula
  • ring D represents an optionally substituted cyclic group
  • R 10 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • R 11 represents a methyl group or an ethyl group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (I-5) represented by the formula can be produced, for example, by the following method I. [Method I]
  • Examples of the cyclic group in the “optionally substituted cyclic group” represented by ring D include those exemplified as the aforementioned Cy.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted cyclic group” represented by ring D include those exemplified as the substituent of Cy.
  • compound (I-5) can be produced by subjecting compound (I-4) to an alkylation reaction. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • alkylating agent examples include methyl magnesium chloride, methyl magnesium bromide, methyl lithium, ethyl magnesium chloride, ethyl magnesium bromide and the like.
  • the amount of the alkylating agent to be used is generally 0.5 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (I-4).
  • solvents examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, And ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
  • Compound (I-4) can be produced, for example, according to Method A to Method E, Method H, Method K, Method O, Method P described later or a method analogous thereto.
  • R A represents formula
  • P 1 represents a hydroxyl-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • Examples of the protecting group in the “hydroxyl protecting group” represented by P 1 include trimethylsilyl groups, organosilicon groups such as tert-butyl (dimethyl) silyl groups, and acetyl groups.
  • compound (I-7) can be produced by subjecting compound (I-6) to a deprotection reaction. This reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a fluorine compound when P 1 is an organosilicon group or a base when P 1 is an acetyl group or the like.
  • fluorine compounds examples include tetrabutylammonium fluoride.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Can be mentioned.
  • the amount of the fluorine compound or base used is usually 0.5 to 20 mol with respect to 1 mol of compound (I-6).
  • solvents examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; alcohols such as methanol and ethanol; acetone, acetonitrile, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
  • Compound (I-6) can be produced, for example, according to Method A to Method E, Method H, Method K, Method O, Method P described later or a method analogous thereto.
  • the compound (I-9) in which R B is a 1-oxidethiomorpholin-4-yl group or a 1,1-dioxidethiomorpholin-4-yl group can be obtained by, for example, the following K method. Manufactured. [K method]
  • compound (I-9) can be produced by subjecting compound (I-8) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Method H step 2 above.
  • Compound (I-8) can be produced, for example, according to Method A to Method G, Method O, Method P described below, or a method analogous thereto.
  • compound (II) used as a starting compound in methods A and D compound (II-1) in which R 1 is a hydrogen atom is produced, for example, by the following method L. [L method]
  • compound (II-1) can be produced by reacting compound (IX) with ammonia. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of ammonia used is usually an excess amount relative to 1 mol of compound (IX).
  • the amount is 10 to 100 mol with respect to 1 mol of compound (IX).
  • solvents that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.01 to 30 hours.
  • Compound (IX) can be produced, for example, according to Method M1 to Method M5 described later or a method analogous thereto.
  • Q 4 is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by Q 4 include a halogen atom. Of these, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
  • compound (XIII-2) can be produced by first subjecting compound (XIII-1) to a halogen-metal exchange reaction with an organometallic reagent and then reacting compound (XII-2). It can. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organometallic reagent examples include n-butyllithium, tert-butyllithium, methyllithium, methylmagnesium chloride, isopropylmagnesium chloride and the like.
  • the amount of the organometallic reagent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XIII-1).
  • the amount of compound (XII-2) to be used is generally 0.5 to 5 mol per 1 mol of compound (XIII-1).
  • solvents examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, And ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
  • Compound (XIII-1) and compound (XII-2) can be produced according to a method known per se.
  • Step 2 compound (XIII-3) can be produced by subjecting compound (XIII-2) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method H above.
  • compound (IX) can be produced by subjecting compound (XIII-3) to a chlorosulfonyl group introduction reaction.
  • This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, and may be performed in the presence of phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride as necessary.
  • phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Examples of the reagent used for introducing the chlorosulfonyl group include chlorosulfonic acid, sulfuryl chloride and the like, and the amount used is usually 1 to 20 mol with respect to 1 mol of the compound (XIII-3).
  • the amount of phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride used is usually 1 to 5 moles per mole of compound (XIII-3).
  • solvents that does not adversely influence the reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; And halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane.
  • R B is the formula
  • ring E represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the compound (IX-1) represented by the formula can be produced, for example, by the following methods M2 to M5. [M2 method]
  • nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by ring E include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, azetidine and the like.
  • compound (IX-1) can be produced by reacting compound (XIII-4) with compound (XIV). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (XIII-4), if necessary.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • Amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; ant potassium metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
  • solvents examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether
  • acetonitrile pyridine, ethyl acetate, water and the like.
  • the amount of compound (XIV) to be used is generally 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (XIII-4).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • compound (XIII-6) can be produced by reacting compound (XIII-5) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
  • Compound (XIII-5) can be produced according to a method known per se.
  • compound (IX-1) can be produced by subjecting compound (XIII-6) to a chlorosulfonyl group introduction reaction. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Step 3 of Method M1. [M4 method]
  • compound (XIII-8) can be produced by reacting compound (XIII-7) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
  • Compound (XIII-7) can be produced according to a method known per se.
  • Step 2 compound (XIII-9) can be produced by reacting compound (XIII-8) with phenylmethanethiol. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method H above.
  • compound (IX-1) can be produced by subjecting compound (XIII-9) to a reaction with chlorine gas or N-chlorosuccinimide. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of chlorine gas used is usually a large excess with respect to 1 mole of compound (XIII-9).
  • the amount of N-chlorosuccinimide to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (XIII-9).
  • solvents that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; organic acids such as acetic acid and formic acid, acetonitrile, water, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.01 to 30 hours.
  • Step 1 In this step, compound (XIII-11) can be produced by reacting compound (XIII-10) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2. Compound (XIII-10) can be produced according to a method known per se.
  • compound (XIII-12) can be produced by subjecting compound (XIII-11) to a reduction reaction.
  • This reaction has an adverse effect on the reaction in the presence of a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, iron powder, zinc powder, and a hydrogen source.
  • a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, iron powder, zinc powder, and a hydrogen source.
  • a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, iron powder, zinc powder, and a hydrogen source.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 5 mol, per 1 mol of compound (XIII-11).
  • Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, amine formate, phosphinate, hydrazine and the like.
  • the amount of hydrogen gas used is usually a large excess relative to 1 mole of compound (XIII-11).
  • the amount of formic acid, formic acid amine salt, phosphinate, and hydrazine used is usually 1 to 1000 mol per 1 mol of compound (XIII-11).
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-tetrachloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; ethyl acetate, acetic acid
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
  • Step 3 the compound (XIII-12) is first subjected to a diazotization reaction with sodium nitrite in the presence of an acid, and then reacted with sodium hydrogen sulfite in the presence of copper (II) sulfate to give a compound ( IX-1) can be produced.
  • This reaction is performed in an aqueous solution.
  • Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, and the amount used is usually a large excess with respect to 1 mol of the compound (XIII-12).
  • the amount of sodium nitrite to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (XIII-12).
  • the amount of copper (II) sulfate used is usually 0.01 to 5 mol per 1 mol of compound (XIII-12).
  • the amount of sodium hydrogen sulfite to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (XIII-12).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
  • Q 5 represents a leaving group
  • R 7 represents a C 1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • the leaving group for Q 5 those exemplified as the aforementioned Q 3 can be mentioned. Of these, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
  • the “C 1-6 alkyl group” for R 7 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • compound (XV-2) can be produced by reacting compound (XV-1) with compound (XII-1). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method H above.
  • Compound (XV-1) can be produced according to a method known per se.
  • Step 2 compound (XV-3) can be produced by subjecting compound (XV-2) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method H above.
  • compound (IV) can be produced by subjecting compound (XV-3) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base.
  • Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Can be mentioned.
  • the amount of acid or base used is usually a large excess relative to 1 mol of compound (XV-3).
  • the amount of the acid used is 1 to 50 mol with respect to 1 mol of the compound (XV-3), and the amount of the base used is 1 to 5 mol with respect to 1 mol of the compound (XV-3). .
  • hydrous solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; a mixed solvent of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide, acetone and the like.
  • R B is the formula
  • compound (XV-5) can be produced by reacting compound (XV-4) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
  • Compound (XV-4) can be produced according to a method known per se.
  • compound (IV-1) can be produced by subjecting compound (XV-5) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 3 of Method N1.
  • ring A is of formula
  • ring G represents an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring.
  • the compound (IV-2) represented by the formula is produced, for example, by the following N3 method. [N3 method]
  • nitrogen-containing aromatic heterocycle in the “optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring G include pyrrole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole and the like.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” represented by ring G include those exemplified as the substituent of the ring A.
  • compound (XV-7) can be produced by reacting compound (XV-6) with compound (XVI). This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
  • solvents examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether
  • acetonitrile pyridine, ethyl acetate, water and the like.
  • the amount of compound (XVI) to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (XV-6).
  • the amount of base used is usually 1 to 10 mol per 1 mol of compound (XV-6).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
  • Compound (XV-6) and compound (XVI) can be produced according to a method known per se.
  • compound (IV-2) can be produced by subjecting compound (XV-7) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 3 of Method N1. [N4 method]
  • compound (XV-1) can be produced by reacting compound (XV-8) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
  • Compound (XV-8) can be produced according to a method known per se.
  • ring A is of the formula
  • ring J represents a 6-membered monocyclic aromatic ring which may be substituted, and other symbols are as defined above.
  • the compound (IV-3) represented by the formula is produced, for example, by the following N5 method. [N5 method]
  • Q 6 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by Q 6 include a halogen atom. Of these, a fluorine atom is preferable.
  • Examples of the “6-membered monocyclic aromatic ring” in the “optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring J include benzene and the like.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring J include those exemplified as the substituent of the ring A.
  • compound (XV-3) can be produced by reacting compound (XV-9) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
  • Compound (XV-9) can be produced according to a method known per se.
  • R A is Cy—X 1 —NR 1 —X 2 —NR 2 — (each symbol is as defined above), and X 1 is SO 2 , X 2 is CO, R Compound (I-10) in which 1 is a hydrogen atom is produced, for example, by the following method O. [O method]
  • compound (I-10) can be produced by reacting compound (XVII) with compound (XVIII). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in the above Method D.
  • Compound (XVII) can be produced, for example, according to method M5 or a method analogous thereto, or a method known per se.
  • Compound (XVIII) can be produced according to a method known per se.
  • the compound (I-11) in which R A is Cy—NR 1 —SO 2 —NR 2 — (each symbol is as defined above) is produced by, for example, the following P method The [P method]
  • compound (I-11) can be produced by reacting compound (XVII) with compound (XIX). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
  • Compound (XIX) can be produced according to a method known per se.
  • Q 7 is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • the leaving group for Q 7 those exemplified as the aforementioned Q 3 can be mentioned.
  • a halogen atom is preferable, and a chlorine atom is particularly preferable.
  • compound (VIII-2) can be produced from benzyl alcohol.
  • benzyl alcohol and compound (XX-1) are reacted in a solvent that does not adversely influence the reaction at a reaction temperature of ⁇ 10 ° C. to 100 ° C. for 0.1 to 10 hours.
  • the resulting compound and compound (XX-2) are reacted in a solvent that does not adversely influence the reaction at ⁇ 10 ° C. to 100 ° C. for 0.1 to 50 hours.
  • This reaction may be carried out in the presence of 1 to 10 mol of base per 1 mol of benzyl alcohol.
  • Examples of the compound (XX-1) include chlorosulfonyl isocyanate.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl.
  • Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • solvents examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (XX-1) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of benzyl alcohol.
  • the amount of compound (XX-2) to be used is generally 0.5-30 mol, preferably 1-10 mol, per 1 mol of benzyl alcohol.
  • Compound (XX-1) and compound (XX-2) can be produced according to a method known per se.
  • Step 2 compound (VIII-1) can be produced by subjecting compound (VIII-2) to a reduction reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method M5.
  • Cy is a formula
  • ring M represents an optionally substituted aromatic ring group.
  • the compound (III-1) represented by the formula is produced, for example, by the following R method. [R method]
  • R 9 represents a C 1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • the “C 1-6 alkyl group” represented by R 9 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • aromatic ring group in the “optionally substituted aromatic ring group” represented by ring M include benzene, isoxazole and the like.
  • substituents of “optionally substituted aromatic ring group” represented by ring M include those exemplified as the substituent of Cy.
  • compound (III-1b) can be produced by reacting compound (III-1a) with tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis page 1 (1981) or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic phosphorus compound examples include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • electrophilic agent examples include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbonyldipiperazine, and the like.
  • the amount of the organophosphorus compound and electrophilic agent used is usually 1 to 20 mol per 1 mol of compound (III-1a).
  • the amount of tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (III-1a).
  • solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N Amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • N N Amides such as dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 50 hours.
  • Compound (III-1a) can be produced according to a method known per se.
  • Step 2 compound (III-1) can be produced by subjecting compound (III-1b) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 3 of Method N1.
  • compound (XI-1a) can be produced by reacting compound (XI-2) with compound (V). This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Method A above.
  • Compound (XI-2) can be produced according to a method known per se.
  • the functional group in the molecule can be converted into the target functional group by combining a chemical reaction known per se.
  • the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an amidation reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, and a deprotection reaction.
  • the raw material compound has an amino group, carboxyl group, hydroxy group, carbonyl group or mercapto group as a substituent
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl).
  • Benzoyl group C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) ) And the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkyl-acetal) and the like.
  • Examples of the protecting group for the mercapto group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7- 10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, C 1-6 alkylamino-carbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected
  • the method for removing the protecting group described above can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Group in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), etc. . Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), etc. are used. And a reduction method.
  • a method known per se for example, the method described in Protective Group in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), etc. .
  • Compound (I) can be isolated and purified by known means such as solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the starting compound of compound (I) or a salt thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but is used as a starting material as a starting material for the next step without isolation. Also good.
  • Compound (I) and prodrugs thereof have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), and have side effects
  • toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity
  • it can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below or a diagnostic agent for mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats).
  • the compound of the present invention has an excellent long-chain fatty acid elongation enzyme 6 (Elovl6) inhibitory action.
  • Elovl6 inhibitor increases palmitoleic acid (C16: 1n7, palmitoleate) among C16 fatty acids in total fatty acids in the liver, and is a C18 fatty acid, stearic acid (C18: 0, stearate), oleic acid (C18: 1n9).
  • oleate (reducing the elongation index, which is the ratio of oleic acid as the numerator and palmitoleic acid as the denominator).
  • the compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action, a leptin resistance improving action and the like.
  • the compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obese type diabetes); a prophylactic / therapeutic agent for glucose intolerance (IGT (Impaired Glucose Tolerance)); fatty liver ( Eg, non-alcoholic fatty liver (NAFLD)), prophylactic / therapeutic agents for steatohepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), or improvement of these conditions; inhibitors for the transition from impaired glucose tolerance to diabetes, etc.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obese type diabetes
  • IIGT glucose intolerance
  • fatty liver Eg, non-alcoholic fatty liver (NAFLD)
  • prophylactic / therapeutic agents for steatohepatitis eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • the compound of the present invention can be used as an Elovl6 inhibitor.
  • the compound of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases related to Elovl6.
  • diseases related to Elovl6 include diseases with lifestyle or genetic background as a cause.
  • obesity eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes
  • postprandial hyperglycemia hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, high LDL cholesterol blood) Syndrome, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipidemia)
  • metabolic syndrome accordinging to the diagnostic criteria in Japanese reported in 2005 by the Japanese Society of Obesity, etc., metabolic syndrome means that the waist circumference is 85 cm for men and 90 cm for women
  • fasting blood glucose level glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more, The case of having two or more items among the three items is called.)
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher.
  • 75 gOGTT 75 g oral glucose tolerance test
  • a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl.
  • a state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
  • diabetes is a diabetes-like symptom (polyuria, heavy drinking, overeating, overwork, weight loss, foggy vision, growth disorder), and anytime blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) It is a state in which 200 mg / dl or more, fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 126 mg / dl or more, and 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl or more. .
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. It is the state which shows.
  • glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • the IFG is a state where the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose intolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • cardiovascular events such as myocardial infarction
  • the compound of the present invention is used for the purpose of, for example, enhancing the action of the compound of the present invention (therapeutic effect of diabetes, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc.), reducing the amount of the compound of the present invention used, etc.
  • concomitant drugs examples include “diabetes therapeutics”, “diabetic complications”, “anti-obesity drugs”, “hypertension drugs”, “hyperlipidemic drugs”, “anti-arteriosclerosis” Drugs, “antithrombotic drugs”, “arthritis therapeutic drugs”, “anti-anxiety drugs”, “antidepressant drugs”, “psycho-neural drugs”, “sleep-inducing drugs” and the like.
  • These concomitant drugs may be low molecular weight compounds, or may be polymer proteins, polypeptides, antibodies or vaccines.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation
  • insulin resistance improving agent eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate)
  • Metaglidasen AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Riboglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN-2034 , GFT-505, THR-0921, WO2007 / 013694, WO2007 / 018314, WO2008 / 093639 or WO2008 / 0997 94
  • ⁇ -glucosidase inhibitors eg,
  • diabetic complication therapeutic agents include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), ridressat), neurotrophic factor and its increase drug (Eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole), compounds described in WO2004 / 039365), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors (eg, ALT946, N-phenol) Nasyl thiazolium bromide (ALT766), EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), GABA receptor .
  • anti-obesity agents include monoamine uptake inhibitors (eg, phentermine, sibutramine, mazindol, floxetine, tesofensin), serotonin 2C receptor agonists (eg, lorcaserin), serotonin 6 receptor antagonist, histamine H3 receptor Body, GABA modulator (eg, topiramate), neuropeptide Y antagonist (eg, Berneperit), cannabinoid receptor antagonist (eg, rimonabant, taranaban), ghrelin antagonist, ghrelin receptor antagonist, ghrelin acylating enzyme Inhibitor, opioid receptor antagonist (eg, GSK-1521498), orexin receptor antagonist, melanocortin 4 receptor agonist, 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, AZD-4017), pancreatic lipase inhibitor (eg, , Orlistat, cetilistat), ⁇ 3 agonists (eg, phentermine, si
  • FGF21 preparations eg, extracted from bovine, porcine pancreas
  • Animal FGF21 preparations Animal FGF21 preparations
  • human FGF21 preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast
  • fragments or derivatives of FGF21 antifeedants (eg, P-57) and the like.
  • hypotensive agent examples include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan , Irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan, medoxomil, azilsartan, azilsartan, medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, sinyldipine, etc.), ⁇ -blockers (eg, metoprolol, atelolol, atelolol) Carvedilol, pindol, pind
  • diuretic examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • Azosemide is
  • an HMG-CoA reductase inhibitor eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • Squalene synthase inhibitors eg, compounds described in pamphlet of WO97 / 10224, for example, N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro- 5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds (Eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), anion exchange resin
  • anti-arteriosclerotic agents examples include acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors (eg, K-604), LpPLA2 inhibitors (eg, dalapradiv, rilapradib etc.), FLAP inhibitors (eg, AM103, AM803), 5LO inhibitors (eg, VIA-2291), sPLA2 inhibitors (eg, A-002), apoAI mimetic peptides (eg, D4F), HDL preparations (eg, CSL-111), etc.
  • ACAT acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase
  • LpPLA2 inhibitors eg, dalapradiv, rilapradib etc.
  • FLAP inhibitors eg, AM103, AM803
  • 5LO inhibitors eg, VIA-2291
  • sPLA2 inhibitors eg, A-002
  • apoAI mimetic peptides eg,
  • antithrombotic agents include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, enoxaparin sodium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban) (aragatroban), dabigatran), FXa inhibitors (eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, WO02 / 06234, WO2004 / 048363, WO2005 / 030740, WO2005 / 058823 or WO2005 / 113504 compounds), thrombolytic drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitors (eg , Ticlopidine hydrochloride, clopidogrel, prasugre
  • Examples of the “arthritis therapeutic agent” include ibuprofen and the like.
  • Examples of the above-mentioned ⁇ anti-anxiety drugs '' include alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirone, cloxazolam, clothiazepam, dipotassium chlorazepate, chlordiazepoxide, diazepam, fludiazepam, flutazolam, flutopazepam, prazepam, brozepampampazemaze, prazepam , Ethyl loflazepate, lorazepam and the like.
  • antidepressant examples include tricyclic antidepressants (eg, imipramine, trimipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline, amoxapine, lofepramine, dosrepin, desipramine), tetracyclic antidepressants (eg, maprotiline, Mianserin, seriprine), selective serotonin uptake inhibitors (eg, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, escitalopram), serotonin and noradrenaline uptake inhibitors (eg, milnacipran, duloxetine, venlafaxine), trazodone, mirtazapine , Moclobecdo and the like.
  • tricyclic antidepressants eg, imipramine, trimipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline, amoxapine, lofepramine, dosrepin, des
  • psychotic nerve agent examples include, for example, typical antipsychotic drugs (eg, clocapramine, chlorpromazine, phenobarbital, sultopride, tiapride, thioridazine, fluropipamide, mosapramine, moperon, oxypertin, carpipramine, spiperone, sulpiride, zotepine, timiperone, Nemonapride, haloperidol, pimozide, prochlorperazine, propericazine, bromperidol, perphenazine, fluphenazine maleate, mizoribine, levomepromazine), atypical antipsychotics (eg, perospirone, olanzapine, quetiapine, risperidone, clozapine, Aripiprazole, ziprasidone, blonanserin, lurasidone) and
  • typical antipsychotic drugs
  • the “sleep inducer” include, for example, ramelteon, GABA hypnotic (eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, eszopicone, zolpidem, zolepidin, Non-GABA hypnotics (eg, eprivaserin, purvanserin, diphenhydramine, trazodone, doxepin) and the like.
  • GABA hypnotic eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, eszopicone, zolpidem,
  • the administration time of the aforementioned concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such dosage forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the compound of the present invention can be used as a pharmaceutical composition by formulation as it is or with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, Examples include solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, and soothing agents.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used as necessary in the formulation.
  • excipients examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC).
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, and corn oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, and D-mannitol.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • antioxidant examples include sulfite and ascorbic acid.
  • colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, And water-soluble edible tar pigments) and natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
  • sweetening agents examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • adsorbent examples include porous starch, calcium silicate (trade name: FLORITE RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: neucillin), and light anhydrous silicic acid (trade name: silicia).
  • wetting agent examples include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
  • the medicament containing the compound of the present invention can be used alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • pills powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches Agent, syrup, solution, emulsion, suspension, controlled release formulation (eg, immediate release formulation, sustained release formulation, sustained release microcapsule), aerosol, film agent (eg, orally disintegrating film, Oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), drip, transdermal preparation, ointment, lotion, patch, sitting Suppositories (eg, rectal suppositories) Vaginal suppositories), pellets,
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is, for example, about 0.1 to 100% by weight of the whole pharmaceutical composition.
  • the dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the daily dose is about 0.1 to about 500 mg, preferably about 1 to about 100 mg, more preferably about 5 To about 100 mg, which can be administered in 1 to several divided doses per day.
  • the melting point means, for example, a value measured using a precision melting point measuring apparatus (Yanako, MP-500D or Buchi, B-545).
  • the melting point varies depending on the measurement device, measurement conditions, and the like.
  • the crystals herein may exhibit different melting points than those described herein as long as they are within a general error range.
  • the crystal of the present invention is excellent in physicochemical properties (for example, melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (for example, pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, excretion), expression of medicinal effects, etc.) Very useful.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). Means a crystalline substance composed of a solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • room temperature in the following Reference Examples and Examples generally indicates a range of about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the yield is mol / mol%
  • the solvent used in the chromatography is volume%
  • the other “%” is weight%. OH protons and NH protons in the proton NMR spectrum that could not be confirmed due to the broad peak are not included in the data.
  • microwave synthesizer and the nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) were measured under the following conditions.
  • Microwave synthesizer Biotage initiator NMR measuring apparatus: Varian Varian Gemini 300 (300 MHz), Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 MHz), AVANCE 500 (500 MHz).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • LC-MS LC-mass spectrum
  • Method C Measuring apparatus: Agilent G6100 series, LC / MSD Single-Q SL G6130AA (mass detector), ESI source G1978B, HTS PAL auto sampler G1367C, Diode Array Detector G1315C Column; ZORBAX Extended-C18 Rapid Resolution HT (3.0 ⁇ 30 mm, 1.8 microns, 600 bar)
  • A: B 90: 10 (0.00 minutes) ⁇ 90: 10 (0.20 minutes) ⁇ 0: 100 (1.50 minutes) ⁇ 90: 10 (2.00 minutes)
  • Flow rate 1.2 mL / min detection; UV 220 nm
  • Method B Measuring apparatus; Waters, preparative HPLC system 2525 Binary Gradient Module, 2996 UV Detector, 2767 Sample manager Column; Waters SunFire column C18 OBD 5 ⁇ m (30 ⁇ 50 mm)
  • A: B 90: 10 (0.00 minutes) ⁇ 90: 10 (1.20 minutes) ⁇ 0: 100 (5.20 minutes) ⁇ 0: 100 (7.00 minutes) ⁇ 90: 10 (7. 01 minutes) ⁇ 90: 10 (8.50 minutes)
  • Flow rate 70 mL / min detection; UV 220 nm
  • Methyl 3-hydroxyisoxazole-5-carboxylate (1.50 g, 10.5 mmol), tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol (1.36 g, 11.5 mmol) and triphenylphosphine (3.58 g, 13 0.7 mmol) in tetrahydrofuran (53 mL) was added 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (6.20 mL, 13.7 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Phosphorus pentachloride (1.20 g, 5.77 mmol) was added to chlorosulfonic acid (1.28 mL, 19.3 mmol) under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and then 1- (thiophen-3-ylsulfonyl) pyrrolidine (836 mg, 3.85 mmol) obtained in Reference Example 18 was added. After the mixture was stirred at 60 ° C. overnight, ice water and ethyl acetate were added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (10.4 mL, 22.9 mmol) After the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (10.4 mL, 22.9 mmol) and triphenylphosphine (6.01 g, 22.9 mmol) were added.
  • Chlorosulfonic acid (3.29 g, 28.2 mmol) was added to phosphorus pentachloride (1.76 g, 8.45 mmol) at room temperature and the mixture was cooled to 0 ° C. before 2-bromo-3-methylthiophene (1. 00 g, 5.65 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Chlorosulfonic acid (3.29 g, 28.2 mmol) was added to phosphorus pentachloride (1.76 g, 8.45 mmol) at room temperature and the mixture was cooled to 0 ° C. before 2-bromo-3-methylthiophene (1. 00 g, 5.65 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • N-[(5-Bromo-4-methylthiophen-2-yl) sulfonyl] -4- (difluoromethoxy) benzamide 300 mg, 0.704 mmol obtained in Reference Example 54, phenylmethanethiol (83 ⁇ L,. 703 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (364 ⁇ L, 2.11 mmol) in toluene (5 mL) were degassed under reduced pressure and then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (32.2 mg, 0.035 mmol) under an argon atmosphere.
  • N- ⁇ [5- (Benzylsulfanyl) -4-methylthiophen-2-yl] sulfonyl ⁇ -4- (difluoromethoxy) benzamide (330 mg, 0.704 mmol) obtained in Reference Example 55 in acetic acid (8 mL) and To the water (2 mL) mixture was added N-chlorosuccinimide (376 mg, 2.81 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 14 In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and pyridine-4-carboxylic acid. ESI MS m / z409 [M + H] + .
  • Example 14 In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid. Got. ESI MS m / z505 [M + H] + .
  • Example 47 In the same manner as in Example 47, the title compound was converted from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 4- (trifluoromethoxy) benzoyl chloride to an off-white solid (165 mg, 69 %).
  • Oxalyl chloride (219 mg, 1.72 mmol) was added dropwise at room temperature over 5 minutes to a stirred solution of 4-acetylbenzoic acid (202 mg, 1.23 mmol) and N, N-dimethylformamide (2 drops) in tetrahydrofuran (4.5 mL). did. After the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated to give 4-acetylbenzoyl chloride as a solid.
  • Example 14 In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide and 6- (1H-pyrazol-1-yl) pyridine-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 3. Got. ESI MS m / z462 [M + H] + .

Abstract

Disclosed is a compound represented by formula (I) (wherein the symbols are as defined in the description) or a salt thereof, which exhibits excellent long chain fatty acid elongase 6 inhibitory activity and is useful for prevention and treatment of diabetes and the like.

Description

芳香環化合物Aromatic ring compounds
　本発明は、長鎖脂肪酸伸長酵素６（Elongation of long chain fatty acids family member 6；以下、「Elovl6」と略記することがある。）阻害作用を有し、糖尿病等の予防・治療に有用な芳香環化合物に関する。 The present invention has an inhibitory action on long-chain fatty acid elongation enzyme 6 (Elongation of long chain fatty acids family 以下 member 6; hereinafter abbreviated as "Elovl6") and is useful for the prevention and treatment of diabetes and the like. It relates to a ring compound.
（発明の背景）
　ヒト生体内において、脂肪酸は、細胞質画分の脂肪酸合成酵素（FASN, fatty acid synthase）により生合成または食事により摂取され、その一部はさらに鎖長延長反応を受けて長鎖脂肪酸となる。長鎖脂肪酸の鎖長延長反応は小胞体に存在するElovl（Elongation of long chain fatty acids）１-７の７つのサブタイプから構成されるElovlファミリー酵素群によってマロニル-CoAと基質となる長鎖脂肪酸-CoAとの第一段階の縮合反応が触媒され、さらなる３段階の酵素反応を経て、炭素鎖が２個付加された長鎖脂肪酸-CoA反応生成物を与えると考えられている（Progress in Lipid Research 45 (2006) 237-249）。 (Background of the Invention)
In the human body, fatty acids are ingested by biosynthesis or diet by fatty acid synthase (FASN) of cytoplasmic fraction, and a part thereof undergoes chain length extension reaction to become long chain fatty acids. The long chain fatty acid is a long chain fatty acid that becomes a substrate by malonyl-CoA by the Elovl family enzyme group consisting of seven subtypes of Elovl (Elongation of long chain fatty acids) 1-7 present in the endoplasmic reticulum. It is believed that the first-stage condensation reaction with -CoA is catalyzed, and through a further three-stage enzymatic reaction, a long-chain fatty acid-CoA reaction product with two added carbon chains is obtained (Progress in Lipid Research 45 (2006) 237-249).
　Elovl6はSREBP-1a（sterol regulatory element binding protein-1a）トランスジェニックマウス肝で特に高発現するElovlファミリー分子として同定された（J. Biol. Chem. 276 (2001) 45358-45366、J. Lipid Res. 43 (2002) 911-920）。Elovl6は小胞体に局在し、炭素鎖数１２～１６（Ｃ１２～Ｃ１６）までの脂肪酸-CoAを基質としてマロニル-CoAとの縮合反応を触媒することが知られ、また肝臓における発現はSREBPによって誘導され、生理的には絶食によって減少し、再摂食によって亢進することが知られる。さらに、Elovl6を遺伝的に欠損したノックアウトマウスは食事性あるいは遺伝的負荷による高インスリン血症・高血糖・高レプチン血症の誘導に対して強い抵抗性を示すことが報告されている（Nature Medicine 13 (2007) 1193-1202）。Elovl6の遺伝的欠損あるいは遺伝子発現低下は、Ｃ１６脂肪酸の特にパルミトレイン酸（C16:1n7, palmitoleate）を増加し、Ｃ１８脂肪酸であるステアリン酸（C18:0, stearate)・オレイン酸（C18:1n9, oleate）を減少せしめ、これらの脂肪酸組成変化がインスリン抵抗性・耐糖能・レプチン抵抗性の改善に機能していると考えられている。パルミトレイン酸が抗炎症性・インスリン感受性亢進に働く液性因子の一つであることを裏付ける報告もある（Cell 134 (2008) 933-944）。
　従って、Elovl6阻害作用を有する化合物は、糖尿病等の予防および治療に有用である。 Elovl6 was identified as an Elovl family molecule that is particularly highly expressed in the liver of SREBP-1a (sterol regulatory element binding protein-1a) transgenic mice (J. Biol. Chem. 276 (2001) 45358-45366, J. Lipid Res. 43 (2002) 911-920). Elovl6 is known to localize in the endoplasmic reticulum and catalyze the condensation reaction with malonyl-CoA using fatty acid-CoA with a carbon chain number of 12 to 16 (C12 to C16) as a substrate. It is known that it is induced, decreases physiologically by fasting, and increases by refeeding. Furthermore, knockout mice genetically deficient in Elovl6 have been reported to be highly resistant to the induction of hyperinsulinemia, hyperglycemia and hyperleptinemia due to dietary or genetic load (Nature Medicine 13 (2007) 1193-1202). Elovl6 genetic deficiency or decreased gene expression increases C16 fatty acids, especially palmitoleate (C16: 1n7, palmitoleate), C18 fatty acids stearic acid (C18: 0, stearate), oleic acid (C18: 1n9, oleate) These fatty acid composition changes are thought to function to improve insulin resistance, glucose tolerance, and leptin resistance. There is also a report confirming that palmitoleic acid is one of the humoral factors that act on anti-inflammatory and insulin sensitivity (Cell 134 (2008) 933-944).
Therefore, a compound having an Elovl6 inhibitory action is useful for the prevention and treatment of diabetes and the like.
　Elovl6阻害作用を有する化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（１）ＷＯ２００９／０３８０２１には、LCE（Elovl6）阻害剤として、式
(I) The following compounds have been reported as compounds having Elovl6 inhibitory action.
(1) WO2009 / 038021 describes LCE (Elovl6) inhibitors as formulas
(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
[式中、
Ｒ１は、場合により置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、場合により置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル、場合により置換基を有していてもよいアリール又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシ及びハロＣ１－６アルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、場合により置換基を有していてもよいフェニル又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルオキシ、フェニル及び含窒素ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＭ１は、Ｍ２又はＭ３と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、
Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＭ４は、Ｍ２又はＭ３と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、但し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それらのなかで１つの－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するものとする］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、例えば、下記化合物。 [Where
R 1 is optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted. Represents aryl or optionally substituted heteroaryl, wherein said C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl is halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1- Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of 6 alkyl, C 1-6 alkyloxy and halo C 1-6 alkyloxy,
R 2 represents optionally substituted phenyl or optionally substituted heteroaryl, wherein the phenyl or heteroaryl is halogen, C 1-6 alkyl, haloC May be substituted with a substituent selected from the group consisting of 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyloxy, phenyl and nitrogen-containing heteroaryl,
Q represents N or CH;
M 1 and M 2 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen, or M 1 together with M 2 or M 3 , Form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —,
M 3 and M 4 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen, or M 4 together with M 2 or M 3 , —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —, provided that M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are one of them —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, the following compound.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　一方、芳香環化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（２）ＷＯ２００６／１２４８７５には、secreted frizzled-related protein-1（SFRP1）のモデュレーターとして、例えば、下記の化合物が骨粗鬆症等の治療に有用であることが報告されている。 On the other hand, the following compounds have been reported as aromatic ring compounds.
(2) In WO2006 / 124875, as a modulator of secreted frizzled-related protein-1 (SFRP1), for example, it is reported that the following compounds are useful for the treatment of osteoporosis and the like.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（３）ＷＯ２００６／０７３３６１には、P2Y12阻害剤として、例えば、下記の化合物が狭心症、動脈硬化、脳卒中等の治療に有用であることが報告されている。 (3) WO 2006/073361 reports that, as P2Y12 inhibitors, for example, the following compounds are useful for the treatment of angina, arteriosclerosis, stroke and the like.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（４）ＷＯ２００５／１１３５３４には、CXCR1またはCXCR2ケモカインアンタゴニストとして、例えば、下記の化合物が炎症性疾患、糖尿病網膜症等の治療に有用であることが報告されている。 (4) In WO2005 / 113534, as CXCR1 or CXCR2 chemokine antagonists, for example, it is reported that the following compounds are useful for the treatment of inflammatory diseases, diabetic retinopathy and the like.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（５）ＵＳ２００４／１９８７４２には、glycogen phosphorylase阻害剤として、例えば、下記の化合物が糖尿病等の治療に有用であることが報告されている。 (5) US 2004/198742 reports that, for example, the following compounds are useful for the treatment of diabetes and the like as glycogen phosphorylase inhibitors.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（６）特開２００２－２０５４６４には、呈色剤として、例えば、下記の化合物が報告されている。 (6) In JP-A-2002-205464, for example, the following compounds are reported as colorants.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（７）Science of synthesis, 13, 415-601（2004）、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002), (2), 211-216、およびChemistry of Heterocyclic Compounds (2001), 37(5), 560-566には、下記の化合物の合成法が報告されている。 (7) Science of synthesis, 13, 415-601 (2004), Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002), (2), 211-216, and Chemistry of Heterocyclic Compounds (2001), 37 (5) , 560-566, reports the synthesis method of the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（８）ＣＮ１２８１８５１には、下記の化合物が報告されている。 (8) CN1281851 reports the following compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（９）ＥＰ６２０１２２、ＥＰ６１０６５３、特開平５－２８６２５３、ＥＰ５４２５５６、およびＥＰ５３５８８７には、顕色剤として、例えば、下記の化合物が報告されている。 (9) EP620202, EP610653, JP-A-5-286253, EP542556, and EP5355887 report, for example, the following compounds as developers.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（１０）ＥＰ４２７３１には、殺虫剤として、例えば、下記の化合物が報告されている。 (10) EP42731 reports, for example, the following compounds as insecticides.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（１１）ＤＥ９６４９７４には、例えば、下記の化合物が報告されている。 (11) DE 964974 reports the following compounds, for example.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（１２）ＵＳ２００９／０１４３４３９には、Fructose-1,6-bisphosphatase（FBPase）阻害剤として、例えば、下記の化合物が糖尿病等の治療に有用であることが報告されている。 (12) US2009 / 0143439 reports that, for example, the following compounds are useful for the treatment of diabetes as Fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase) inhibitors.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
ＷＯ２００９／０３８０２１WO2009 / 038021 ＷＯ２００６／１２４８７５WO2006 / 124875 ＷＯ２００６／０７３３６１WO2006 / 077331 ＷＯ２００５／１１３５３４WO2005 / 113534 ＵＳ２００４／１９８７４２US2004 / 198742 特開２００２－２０５４６４JP 2002-205464 A ＣＮ１２８１８５１CN1281851 ＥＰ６２０１２２EP620122 ＥＰ６１０６５３EP610653 特開平５－２８６２５３JP-A-5-286253 ＥＰ５４２５５６EP542556 ＥＰ５３５８８７EP535858 ＥＰ４２７３１EP42731 ＤＥ９６４９７４DE964974 ＵＳ２００９／０１４３４３９US2009 / 0143439
　Elovl6阻害作用を有しかつ毒性も低い、糖尿病等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。 Development of a compound that has an Elovl6 inhibitory action and has low toxicity and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes and the like is eagerly desired.
　本発明者らは、種々検討した結果、下記式（Ｉ）で表される新規な化合物またはその塩の創製に初めて成功し、さらにこの化合物またはその塩が予想外にも優れたElovl6阻害作用を有し、糖尿病治療薬などの医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］式： As a result of various studies, the present inventors have succeeded for the first time in the creation of a novel compound represented by the following formula (I) or a salt thereof, and further, this compound or a salt thereof has unexpectedly superior Elovl6 inhibitory action. It has been found that it is useful as a medicine such as a therapeutic drug for diabetes, and the present invention has been completed.
That is, the present invention
[1] Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示し、
ＲＡは、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、置換されていてもよい環状基を示す。
但し、
(i) Ｌが、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－である場合、Ｃｙは、４－クロロフェニルおよび４－メチルフェニルではなく；
(ii) Ｌが、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－である場合、Ｃｙは、フェニルおよび２－クロロ－４，５－ジフルオロフェニルではなく；
(iii) Ｌが、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ－である場合、Ｃｙは、２－クロロ－３－チエニルではなく；
(iv) Ｌが、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－である場合、Ｃｙは、１－メチル－４－ニトロ－３－プロピル－１Ｈ－ピラゾリルではなく；および
(v) Ｌが、－ＳＯ２－ＮＨ－ＳＯ２－である場合、Ｃｙは、２－アミノフェニルではない。）で表される基を示すか、または、
（２）式： [Where:
Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
-NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- ,
-X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- ,
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 —
(Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group.
However,
(i) when L is —SO 2 —NH—CO—NH—, Cy is not 4-chlorophenyl and 4-methylphenyl;
(ii) when L is —CO—NH—CO—NH—, Cy is not phenyl and 2-chloro-4,5-difluorophenyl;
(iii) when L is —NH—SO 2 —NH—, Cy is not 2-chloro-3-thienyl;
(iv) when L is —CO—NH—CO—, Cy is not 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1H-pyrazolyl; and
(v) When L is —SO 2 —NH—SO 2 —, Cy is not 2-aminophenyl. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；および
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。）で表される基を示し；および
ＲＢは、置換されていてもよい環状基を示す。］
で表される化合物
（但し、
N-({5-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]チオフェン-2-イル}スルホニル)-N-メチルベンズアミド、
N-({5-[(4-クロロフェニル)スルホニル]チオフェン-2-イル}スルホニル)-N-メチルベンズアミド、
N-({5-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-メチルフェニル}スルホニル)ベンズアミド、
N-{[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]スルホニル}ベンズアミド、
エチル 6-{3-[({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチルチオフェン-2-イル}スルホニル)カルバモイル]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボキシラート、
tert-ブチル 4-({[5-(フェニルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
N-{[5-(フェニルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド、
5-ヒドロキシ-N,1-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、および
3,3'-スルホニルビス{N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ベンズアミド}
を除く。）またはその塩； (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted. A group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted. ]
A compound represented by (however,
N-({5-[(4-bromophenyl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) -N-methylbenzamide,
N-({5-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) -N-methylbenzamide,
N-({5-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2-methylphenyl} sulfonyl) benzamide,
N-{[2-methyl-5- (phenylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide,
Ethyl 6- {3-[({4-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -3-methylthiophen-2-yl} sulfonyl) carbamoyl] azetidin-1-yl} -5-cyano-2-methylpyridine-3 -Carboxylate,
tert-butyl 4-({[5- (phenylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} carbamoyl) piperidine-1-carboxylate,
N-{[5- (phenylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} piperidine-4-carboxamide,
5-hydroxy-N, 1-bis [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, and
3,3'-sulfonylbis {N-[(4-methylphenyl) sulfonyl] benzamide}
except for. ) Or a salt thereof;
［２］ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌが、式：
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；Ｘ１が、ＣＯであり；およびＸ２が、ＳＯ２である。）で表される基であり；および
Ｃｙが、置換された５または６員の単環式芳香族環状基である。）で表される基であるか、または、
（２）式： [2] R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; X 1 is CO; and X 2 is SO 2 . And Cy is a substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４が、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり；および
　環Ｂが、さらに置換された５または６員の単環式芳香環である。）で表される基である、上記［１］記載の化合物またはその塩； Wherein R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
X 3 is O, S, NR 4 (where R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are independently A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and Ring B is a further substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic ring. A compound represented by the above [1] or a salt thereof;
［３］環Ａが、
(1)(a)Ｃ１－６アルキル基、(b)ハロゲン原子、および(c)非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)ハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩； [3] Ring A is
(1) benzene optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) a non-aromatic heterocyclic group, or
[2] The above [1], which is a 5-membered aromatic heterocyclic ring optionally substituted with (1) a C 1-6 alkyl group, and (b) one or two substituents selected from a halogen atom Or the compound or salt thereof according to [2];
［４］ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌが、式：
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
Ｘ１が、ＣＯであり、および
Ｘ２が、ＳＯ２である。）で表される基であり、および
Ｃｙが、
(A)(1)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子、
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
(7)Ｃ６－１４アリール基、
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、
(9)非芳香族複素環基、および
(10)非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール、
(B)(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基、
(3)芳香族複素環基、
(4)Ｃ６－１４アリール基、
(5)非芳香族複素環基、
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、および
(7)非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員芳香族複素環基、インドリル、またはベンズイミダゾリル、または
(C)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
である。）で表される基であるか、または、
（２）式： [4] R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
X 1 is CO and X 2 is SO 2 . ) And Cy is
(A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups,
(2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
(3) a cyano group,
(4) a halogen atom,
(5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(7) a C 6-14 aryl group,
(8) C 1-3 alkylenedioxy group,
(9) a non-aromatic heterocyclic group, and
(10) C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups,
(B) (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(2) a C 3-10 cycloalkyl group,
(3) an aromatic heterocyclic group,
(4) a C 6-14 aryl group,
(5) non-aromatic heterocyclic group,
(6) a C 1-3 alkylenedioxy group, and
(7) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, indolyl, or benzimidazolyl, each optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups, or
(C) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり、および
　環Ｂが、
(1)Ｃ１－６アルキル基および
(2)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン
である。）で表される基である、上記［１］ないし［３］のいずれか１記載の化合物またはその塩； (Wherein R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
X 3 is O, S, or NR 4 (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), and ring B is
(1) a C 1-6 alkyl group and
(2) benzene which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. Or a salt thereof according to any one of [1] to [3] above, which is a group represented by
［５］ＲＢが、
(1)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および(b)ハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール、
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基、(b)ハロゲン原子、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていもよい４ないし６員非芳香族複素環基、または
(3)Ｃ３－１０シクロアルキル
である、上記［１］ないし［４］のいずれか１記載の化合物またはその塩； [5] R B is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (b) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms C 6-14 aryl,
(2) 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) an oxo group Group, or
(3) The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [4] above, which is C 3-10 cycloalkyl;
［６］環Ａが、
(1)(a)Ｃ１－６アルキル基、(b)ハロゲン原子、および(c)非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)ハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環であり；
ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌが、式：
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
Ｘ１が、ＣＯであり、および
Ｘ２が、ＳＯ２である。）で表される基であり、および
Ｃｙが、
(A)(1)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子、
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
(7)Ｃ６－１４アリール基、
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、
(9)非芳香族複素環基、および
(10)非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール、
(B)(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基、
(3)芳香族複素環基、
(4)Ｃ６－１４アリール基、
(5)非芳香族複素環基、
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、および
(7)非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員芳香族複素環基、インドリル、またはベンズイミダゾリル、または
(C)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
である。）で表される基であるか、または、
（２）式： [6] Ring A is
(1) benzene optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) a non-aromatic heterocyclic group, or
(2) a 5-membered aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a halogen atom;
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
X 1 is CO and X 2 is SO 2 . ) And Cy is
(A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups,
(2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
(3) a cyano group,
(4) a halogen atom,
(5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(7) a C 6-14 aryl group,
(8) C 1-3 alkylenedioxy group,
(9) a non-aromatic heterocyclic group, and
(10) C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups,
(B) (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(2) a C 3-10 cycloalkyl group,
(3) an aromatic heterocyclic group,
(4) a C 6-14 aryl group,
(5) non-aromatic heterocyclic group,
(6) a C 1-3 alkylenedioxy group, and
(7) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, indolyl, or benzimidazolyl, each optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups, or
(C) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり、および
　環Ｂが、
(1)Ｃ１－６アルキル基および
(2)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン
である。）で表される基であり；
ＲＢが、
(1)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および(b)ハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール、
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基、(b)ハロゲン原子、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員非芳香族複素環基、または
(3)Ｃ３－１０シクロアルキル
である、上記［１］ないし［５］のいずれか１記載の化合物またはその塩； (Wherein R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
X 3 is O, S, or NR 4 (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), and ring B is
(1) a C 1-6 alkyl group and
(2) benzene which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. A group represented by:
R B is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (b) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms C 6-14 aryl,
(2) 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) an oxo group A ring group, or
(3) The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [5] above, which is C 3-10 cycloalkyl;
［７］ＲＡが、
式：Ｃｙ－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－
（式中、Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
Ｘ１が、ＣＯであり、
Ｘ２が、ＳＯ２であり、および
Ｃｙが、
(A)(1)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子、
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
(7)Ｃ６－１４アリール基、
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、
(9)非芳香族複素環基、および
(10)非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール、または
(B)(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基、
(3)芳香族複素環基、
(4)Ｃ６－１４アリール基、
(5)非芳香族複素環基、
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、および
(7)非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５または６員芳香族複素環基
である。）で表される基である、上記［６］記載の化合物またはその塩； [7] R A is
Formula: Cy-X 1 -NR 1 -X 2-
(Wherein R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
X 1 is CO,
X 2 is SO 2 and Cy is
(A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups,
(2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
(3) a cyano group,
(4) a halogen atom,
(5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(7) a C 6-14 aryl group,
(8) C 1-3 alkylenedioxy group,
(9) a non-aromatic heterocyclic group, and
(10) C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups, or
(B) (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(2) a C 3-10 cycloalkyl group,
(3) an aromatic heterocyclic group,
(4) a C 6-14 aryl group,
(5) non-aromatic heterocyclic group,
(6) a C 1-3 alkylenedioxy group, and
(7) A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups. Or a salt thereof, which is a group represented by the formula:
［８］Ｎ－［６－（１－メチルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたはその塩； 
［９］４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミドまたはその塩； 
［１０］Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルバモイル］－４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドまたはその塩； 
［１１］上記［１］ないし［１０］のいずれか１記載の化合物のプロドラッグ；
［１２］上記［１］ないし［１０］のいずれか１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬；
［１３］長鎖脂肪酸伸長酵素６が関連する疾患の予防または治療剤である、上記［１２］記載の医薬；
［１４］糖尿病の予防または治療剤である、上記［１２］記載の医薬； [8] N- [6- (1-methylethyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -3- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide or a salt thereof;
[9] 4- (Difluoromethoxy) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide or a salt thereof;
[10] N-[(4-tert-butylphenyl) carbamoyl] -4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide or a salt thereof;
[11] A prodrug of the compound according to any one of [1] to [10] above;
[12] A medicament comprising the compound according to any one of [1] to [10] above or a prodrug thereof;
[13] The medicament according to [12] above, which is a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with long-chain fatty acid elongation enzyme 6;
[14] The medicament of the above-mentioned [12], which is a preventive or therapeutic agent for diabetes;
［１５］式： [15] Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示し、
ＲＡは、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－、または
－ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、置換されていてもよい環状基を示す。）で表される基を示すか、または、
（２）式： [Where:
Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
-X 1 -NR 1 -X 2- ,
-NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- ,
—X 1 —NR 1 —X 2 —NR 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 —
(Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；および
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。）で表される基を示し；および
ＲＢは、置換されていてもよい環状基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）またはそのプロドラッグを含有してなる、長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤； (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted. A group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted. ]
Or a salt thereof (sometimes abbreviated as “compound (I)” in this specification) or a prodrug thereof, a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor;
［１６］ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌが、式：
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；Ｘ１が、ＣＯであり；およびＸ２が、ＳＯ２である。）で表される基であり；および
Ｃｙが、置換された５または６員の単環式芳香族環状基である。）で表される基であるか、または、
（２）式： [16] R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; X 1 is CO; and X 2 is SO 2 . And Cy is a substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４が、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり；および
　環Ｂが、さらに置換された５または６員の単環式芳香環である。）で表される基である、上記［１５］記載の長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤；
［１７］式： Wherein R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
X 3 is O, S, NR 4 (where R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are independently A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and Ring B is a further substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic ring. A long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor according to [15] above, which is a group represented by:
[17] Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示し、
ＲＡは、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、置換されていてもよい環状基を示す。）で表される基を示すか、または、
（２）式： [Where:
Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
-NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- ,
-X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- ,
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 —
(Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；および
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。）で表される基を示し；および
ＲＢは、置換されていてもよい環状基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における長鎖脂肪酸伸長酵素６の阻害方法；
［１８］長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤を製造するための、式： (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted. A group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted. ]
A method for inhibiting long-chain fatty acid elongation enzyme 6 in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound represented by the formula:
[18] A formula for producing a long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示し、
ＲＡは、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、置換されていてもよい環状基を示す。）で表される基を示すか、または、
（２）式： [Where:
Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
-NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- ,
-X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- ,
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 —
(Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；および
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。）で表される基を示し；および
ＲＢは、置換されていてもよい環状基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。 (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted. A group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted. ]
Or a salt thereof or a prodrug thereof;
Etc.
　化合物（Ｉ）は、Elovl6阻害作用を有し、糖尿症等の予防・治療剤として有用である。 Compound (I) has an Elovl6 inhibitory action and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes and the like.
（発明の詳細な説明）
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。 (Detailed description of the invention)
Hereinafter, the definition of each symbol in formula (I) will be described in detail.
　本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。 “Halogen atom” in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を意味する。 In the present specification, “C 1-6 alkyl group” means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl unless otherwise specified. It means propyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等を意味する。 Examples of the “C 2-6 alkenyl group” in the present specification include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- It means methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ２－６アルキニル基」は、特に断りのない限り、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル等を意味する。 In the present specification, “C 2-6 alkynyl group” means ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl unless otherwise specified. , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
　本明細書中の「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を意味する。なかでも、Ｃ３－６シクロアルキル基が好ましい。 The “C 3-10 cycloalkyl group” in the present specification means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like, unless otherwise specified. Of these, a C 3-6 cycloalkyl group is preferable.
　本明細書中の「Ｃ１－３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等を意味する。 The “C 1-3 alkylenedioxy group” in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等を意味する。 The “C 1-6 alkoxy group” in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like unless otherwise specified.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等を意味する。 The “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” in the present specification means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。 The “C 1-6 alkyl-carbonyl group” in the present specification means acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanoyl and the like, unless otherwise specified.
　環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。
　式 Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted.
formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
は、環Ａを構成する隣接する３つの原子において、中心の原子を挟んで両端の原子に式：－ＲＡで表される基および式：－ＳＯ２－ＲＢで表される基がそれぞれ結合すること（例えば、環Ａがベンゼン環である場合は、メタ置換）を意味する。 Is a group represented by the formula: -R A and a group represented by the formula: -SO 2 -R B at the atoms at both ends of the three adjacent atoms constituting the ring A, respectively. It means to be bonded (for example, when ring A is a benzene ring, meta substitution).
　上記環Ａを構成する隣接する３つの原子は、環Ａを構成する原子である限り特に限定されず、許容される範囲において、例えば、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等から任意に選択することができる。
　例えば、環Ａが式： The three adjacent atoms constituting the ring A are not particularly limited as long as they are atoms constituting the ring A, and may be arbitrarily selected from, for example, a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, etc. You can choose.
For example, ring A is represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で表される場合、Ｙ１およびＹ３は、同一または異なって、それぞれ炭素原子または窒素原子が好ましく、Ｙ２は、炭素原子、酸素原子、窒素原子または硫黄原子が好ましい。 Y 1 and Y 3 are the same or different and each is preferably a carbon atom or a nitrogen atom, and Y 2 is preferably a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」としては、例えば、ベンゼン、又は５または６員の芳香族複素環が挙げられる。 The “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A is, for example, benzene, or 5- or 6-membered An aromatic heterocyclic ring is mentioned.
　５または６員の芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５または６員の芳香族複素環が挙げられる。 The 5- or 6-membered aromatic heterocycle includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 4 is mentioned.
　５員の芳香族複素環の好適な具体例としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール（例、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チアジアゾール（例、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール）等が挙げられる。 Preferable specific examples of the 5-membered aromatic heterocycle include, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole (eg, 1,2,4-oxadi Azole, 1,3,4-oxadiazole), thiadiazole (eg, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole (eg, 1,2,3-triazole, 1,3, 4-triazole) and the like.
　６員の芳香族複素環の好適な具体例としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン（例、１，２，３－トリアジン、１，２，４－トリアジン、１，３，５－トリアジン等）が挙げられる。 Preferable specific examples of the 6-membered aromatic heterocycle include, for example, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine (eg, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5 -Triazine etc.).
　環Ａで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」は、好ましくは、
(1)ベンゼン、または
(2)５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール）であり、
より好ましくは、ベンゼンまたはチオフェンである。 The “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A is preferably
(1) benzene, or
(2) a 5-membered aromatic heterocycle (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole),
More preferred is benzene or thiophene.
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」は、置換可能な位置に、１～３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
(1)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
(2)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (b)ヒドロキシ基、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　 (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (b)ヒドロキシ基、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　 (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
(4)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (b)ヒドロキシ基、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　 (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル）；
(5)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、および
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
(7)(a)ハロゲン原子、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(10)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基； The “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A has 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may have a substituent. As such a substituent, for example,
(1) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl);
(2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 6- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. 14 aryl groups (eg, phenyl, naphthyl);
(3) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) an aromatic complex which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. A cyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl);
(4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a non-aromatic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms A heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl);
(5) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (c) a C 1-6 alkoxy-optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms. An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a carbonyl group;
(6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a C 1-6 alkoxy group;
(8) a C 1-6 alkylsulfonyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl);
(9) a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(10) a thiocarbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(11)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(12)カルボキシ基；
(13)ヒドロキシ基；
(14)(a)ハロゲン原子、
　　(b)カルボキシ基、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　(e)Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　(f)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　(g)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　　(h)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル）
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
(15)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
(16)Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
(17)Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
(18)(a)ハロゲン原子、および
　　(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）；
(19)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
(20)メルカプト基； (11) a sulfamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(12) a carboxy group;
(13) hydroxy group;
(14) (a) a halogen atom,
(b) a carboxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group,
(d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(e) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), and (h) aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl)
A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(15) a C 2-6 alkenyloxy group (eg, ethenyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
(16) C 6-14 aryloxy group (eg, phenyloxy, naphthyloxy);
(17) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy);
(18) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms A C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl);
(19) a non-aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, Pyrrolidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, 1,1-dioxidethiomorpholinylcarbonyl);
(20) a mercapto group;
(21)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(22)Ｃ７－１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
(23)Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
(24)シアノ基；
(25)ニトロ基；
(26)ハロゲン原子；
(27)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基；
(28)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
(29)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；
(30)(a)ハロゲン原子、
　　(b)カルボキシ基、
　　(c)ヒドロキシ基、
　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　(e)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　(f)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
　  (g)Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基； (21) a C 1-6 alkylthio group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, ethylthio);
(22) C 7-13 aralkylthio group (eg, benzylthio);
(23) C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio);
(24) a cyano group;
(25) a nitro group;
(26) a halogen atom;
(27) a C 1-3 alkylenedioxy group;
(28) Aromatic heterocyclic carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, pyrazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl) , Isoxazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, thiazolylcarbonyl);
(29) a hydroxyimino group which may be substituted with a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (eg, phenyl);
(30) (a) a halogen atom,
(b) a carboxy group,
(c) a hydroxy group,
(d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(e) a C 1-6 alkoxy group,
(f) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, and (g) a C 3-10 cycloalkyloxy group (preferably cyclopropyloxy)
A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(31)(a)ハロゲン原子、
　　(b)カルボキシ基、
　　(c)ヒドロキシ基、
　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　(e)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　(f)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
　　(g)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、エテニル）；
(32)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（例、エチニル）；
(33)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　(b)ヒドロキシ基、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）；
(34)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　  (b)ヒドロキシ基、
　  (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　  (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（例、チエニルオキシ、フリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ）；
(35)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　  (b)ヒドロキシ基、
　  (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　  (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロフリルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ）；
等が挙げられる。
　置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 (31) (a) a halogen atom,
(b) a carboxy group,
(c) a hydroxy group,
(d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(e) a C 1-6 alkoxy group,
(f) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, and (g) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 2-6 alkenyl group (eg, ethenyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(32) (a) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl)
A C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(33) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group, and (d) a C 7-13 aralkyl group (eg, benzyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms;
(34) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) an aromatic complex which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. A ring oxy group (eg, thienyloxy, furyloxy, pyridyloxy, pyrazolyloxy, imidazolyloxy, tetrazolyloxy, oxazolyloxy, thiazolyloxy, oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy);
(35) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a non-aromatic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms A heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrofuryloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperazinyloxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy);
Etc.
When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」が、ベンゼンである場合、置換基としては、
(1)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3)非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
等が好ましい。 When the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A is benzene,
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(2) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms),
(3) Non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
Etc. are preferable.
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」が、５または６員の芳香族複素環である場合、置換基としては、
(1)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
等が好ましい。 The “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle In this case, as a substituent,
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(2) halogen atoms (eg, chlorine atoms),
Etc. are preferable.
　環Ａは、好ましくは、
(1)さらに置換されていてもよいベンゼン、
(2)さらに置換されていてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール）等であり、
より好ましくは、
(1)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
　 (c)非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール、より好ましくはチオフェン）であり、
特に好ましくは、
(1)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
　 (c)４ないし７員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいチオフェンである。 Ring A is preferably
(1) benzene which may be further substituted,
(2) an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic ring (preferably, thiophene, pyrrole, furan, pyrazole), etc.
More preferably,
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (c) a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
Benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from:
(2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a halogen atom (eg, chlorine atom)
A 5-membered aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole, more preferably thiophene) optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from:
Particularly preferably,
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (c) a 4- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
Benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from:
(2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a halogen atom (eg, chlorine atom)
Thiophene which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from:
　ＲＡは、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、置換されていてもよい環状基を示す。）で表される基を示すか、または、
（２）式： R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
-NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- ,
-X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- ,
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 —
(Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；および
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。）で表される基を示す。 (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted. ) Is represented.
　Ｌは、好ましくは、
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示し、より好ましくは、
Ｘ１が、ＣＯであり；およびＸ２が、ＳＯ２である。）である。 L is preferably
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 , more preferably
X 1 is CO; and X 2 is SO 2 . ).
　ここで、Ｒ１およびＲ２で示される「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチル、エチルなどが好ましい。
　Ｒ１およびＲ２としては、独立して、水素原子、メチル、エチルなどが好ましい。 Here, the “C 1-6 alkyl group” represented by R 1 and R 2 is preferably methyl, ethyl or the like.
R 1 and R 2 are independently preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or the like.
　Ｃｙで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、芳香族基および非芳香族環状基が挙げられる。 Examples of the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy include an aromatic group and a non-aromatic cyclic group.
　「芳香族基」としては、芳香族炭化水素基および芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ６－１４アリール等が挙げられる。
　「Ｃ６－１４アリール」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、ビフェニリル、２－アンスリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６－１０アリールが好ましい。上記Ｃ６－１４アリールは、Ｃ３－１０シクロアルカン（当該Ｃ３－１０シクロアルカンとしては、上記のＣ３－１０シクロアルキルに対応する環が挙げられる）と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。 Examples of the “aromatic group” include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include C 6-14 aryl.
Examples of “C 6-14 aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like. Of these, C 6-10 aryl is preferable. Said C 6-14 aryl, (As the C 3-10 cycloalkane, ring are exemplified corresponding to the above C 3-10 cycloalkyl) C 3-10 cycloalkane and may be fused, the Examples of such a condensing group include tetrahydronaphthyl and the like.
　該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個の環とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。 The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 4- to 7-membered (preferably 5- or 5-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, And a group derived from a ring fused with 1 to 2 rings selected from a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom and a benzene ring.
　「芳香族複素環基」としては、例えば、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４－チアジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，３，５－トリアジン－２－イル、１，３，５－トリアジン－４－イル、１，２，３－トリアジン－４－イル、１，２，４－トリアジン－３－イル）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式芳香族複素環基； As the “aromatic heterocyclic group”, for example,
Furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl) 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (Eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5 -Thiazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl) Oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazole-5- Yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,3 -Thiadiazol-4-yl, 1,2,3-thiadiazol-5-yl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1, 2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, teto Zol-1-yl, tetrazol-5-yl), triazinyl (eg, 1,3,5-triazin-2-yl, 1,3,5-triazin-4-yl, 1,2,3-triazine-4) 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group such as -yl, 1,2,4-triazin-3-yl);
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。 Quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl) , 6-quinoxalyl), benzofuranyl (eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), Benzisoxazolyl (eg, 7-benzisoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5- Yl), benzotriazolyl (eg, 1H-1,2,3-benzotriazo Ruyl-5-yl), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, indol-5-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (Eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl), imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b ] Pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 2H-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), pyrazolopyridyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl), pyrazolothienyl (eg, 2H-pyrazolo [3,4-b ] Thiophene- - yl) pyrazolo triazinyl (e.g., pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-yl) fused aromatic heterocyclic groups such as;
Etc.
　「非芳香族環状基」としては、非芳香族環状炭化水素基および非芳香族複素環基が挙げられる。 Examples of the “non-aromatic cyclic group” include non-aromatic cyclic hydrocarbon groups and non-aromatic heterocyclic groups.
　該「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、それぞれベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル等が挙げられる。 Examples of the “non-aromatic cyclic hydrocarbon group” include C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl which may be condensed with a benzene ring, respectively. It is done.
　「Ｃ３－１０シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３－６シクロアルキルが好ましい。上記Ｃ３－１０シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。 Examples of “C 3-10 cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [ 3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like Is mentioned. Of these, C 3-6 cycloalkyl is preferable. The C 3-10 cycloalkyl may be condensed with a benzene ring, and examples of such a condensed group include indanyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
　「Ｃ３－１０シクロアルケニル」としては、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル等が挙げられる。上記Ｃ３－１０シクロアルケニルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インデニル等が挙げられる。 Examples of “C 3-10 cycloalkenyl” include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. The C 3-10 cycloalkenyl may be condensed with a benzene ring, and examples of such a condensed group include indenyl.
　「Ｃ４－１０シクロアルカジエニル」としては、例えば、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イル等が挙げられる。上記Ｃ４－１０シクロアルカジエニルは、ベンゼン環と縮合していてもよい。 Examples of “C 4-10 cycloalkadienyl” include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, and the like. It is done. The C 4-10 cycloalkadienyl may be condensed with a benzene ring.
　該「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５または６員複素環およびベンゼン環から選ばれる１ないし２個の環とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。 The “non-aromatic heterocyclic group” is, for example, a 4- to 7-membered (preferably 5-membered) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or a 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group. Examples of the condensed non-aromatic heterocyclic group include, for example, a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and 1 to 2 selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. And a group derived from a ring in which a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing a hetero atom and 1 to 2 rings selected from a benzene ring are condensed.
　「非芳香族複素環基」としては、例えば、
アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル、３－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、３－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン－１－イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－３－イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン－２－イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン－２－イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン－２－イル、イミダゾリン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、２－チオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル、ピラニル（例、４－ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４－チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１－オキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－３－イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン－１－イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）等の４ないし７員（好ましくは４ないし６員）単環式非芳香族複素環基； As the “non-aromatic heterocyclic group”, for example,
Azetidinyl (eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), morpholinyl (Eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimin-1-yl), oxazolidinyl (eg, Oxazolidin-2-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-3-yl), oxazolinyl (eg, oxazolin-2-yl), thiazolinyl (Eg, thiazo -2-yl), imidazolinyl (eg, imidazolin-2-yl, imidazolin-3-yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxol-4-yl), dioxolanyl (eg, 1,3-dioxolane-4) -Yl), dihydrooxadiazolyl (eg, 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl), 2-thioxo-1,3-oxazolidine-5-yl, pyranyl (eg, 4-pyranyl), tetrahydropyranyl (eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl), thiopyranyl (eg, 4-thiopyranyl), tetrahydrothiopyranyl (eg, 2-tetrahydrothio) Pyranyl, 3-tetrahydrothiopyranyl, 4-tetrahydrothiopyranyl), 1-oxidetetrahydrothiopyranyl ( 1-oxidetetrahydrothiopyran-4-yl), 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl (eg, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyran-4-yl), tetrahydrofuryl (eg, tetrahydrofuran-3- Yl, tetrahydrofuran-2-yl), pyrazolidinyl (eg, pyrazolidin-1-yl, pyrazolidin-3-yl), pyrazolinyl (eg, pyrazolin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (eg, tetrahydropyrimidin-1-yl), Dihydrotriazolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl), tetrahydrotriazolyl (eg, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,2) , 3-triazol-1-yl), etc., 4-7 membered (preferably 4-6 membered) monocyclic non-aromatic hetero A ring group;
ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－３－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。 Dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl), dihydrobenzofuranyl (eg, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl), dihydrobenzodioxinyl (eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl), dihydrobenzodioxepinyl (eg, 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl), tetrahydrobenzofuranyl (eg, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-yl), chromenyl (eg, 4H-chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl), dihydroquinolinyl (eg, 1,2-dihydroquinolin-4-yl), tetrahydroquinolinyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydro) Norin-4-yl), dihydroisoquinolinyl (eg, 1,2-dihydroisoquinolin-4-yl), tetrahydroisoquinolinyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl) Condensed non-aromatic heterocyclic groups such as dihydrophthalazinyl (eg, 1,4-dihydrophthalazin-4-yl);
Etc.
　Ｃｙで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、好ましくは、
(1)Ｃ６－１４アリール、
(2)芳香族複素環基、または
(3)非芳香族環状炭化水素基
であり、より好ましくは、
(1)Ｃ６－１４アリール（好ましくは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）、
(2-1)単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル等の５または６員の芳香族複素環基）、
(2-2)縮合芳香族複素環基（好ましくは、インドリル、ベンズイミダゾリル）、または
(3)Ｃ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）
である。 The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy is preferably
(1) C 6-14 aryl,
(2) an aromatic heterocyclic group, or
(3) is a non-aromatic cyclic hydrocarbon group, more preferably,
(1) C 6-14 aryl (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl),
(2-1) a monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.),
(2-2) a condensed aromatic heterocyclic group (preferably indolyl, benzimidazolyl), or
(3) C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl)
It is.
　上記「環状基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、前記環Ａで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また、Ｃｙで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」が、非芳香環の場合、上記置換基以外に、置換基としてオキソ基、イミノ基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The “cyclic group” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. As such a substituent, the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by the ring A has The thing similar to the substituent which you may have is mentioned. Further, when the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy is a non-aromatic ring, in addition to the above substituents, it may have an oxo group or imino group as a substituent. . When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　Ｃｙで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」がＣ６－１４アリールである場合、置換基としては、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)ヒドロキシ基、および
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）；
(2)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
(3)シアノ基；
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(7)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
(9)非芳香族複素環基（例、モルホリニル）；
(10)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ）；
等が挙げられる。 When the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy is C 6-14 aryl, as the substituent,
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(3) a cyano group;
(4) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(5) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl)
An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
(6) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(7) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(8) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
(9) non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl);
(10) non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy);
Etc.
　Ｃｙで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」が芳香族複素環基である場合、置換基としては、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル）；
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
(3)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）；
(4)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(5)非芳香族複素環基（例、ピペリジル）；
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、エチレンジオキシ）；
(7)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
等が挙げられる。 When the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy is an aromatic heterocyclic group, as the substituent,
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl);
(3) aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl);
(4) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(5) non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl);
(6) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, ethylenedioxy);
(7) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrothiopyranyloxy)
Etc.
　Ｃｙで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」が非芳香族環状炭化水素基（特に、Ｃ３－１０シクロアルキル）である場合、置換基としては、
１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
等が挙げられる。 When the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy is a non-aromatic cyclic hydrocarbon group (particularly, C 3-10 cycloalkyl),
C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom)
Etc.
　Ｃｙは、好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール、
(2)置換されていてもよい芳香族複素環基、または
(3)置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基
であり、より好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）、
(2-1)置換されていてもよい単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル等の５または６員の芳香族複素環基）、
(2-2)置換されていてもよい縮合芳香族複素環基（好ましくは、インドリル、ベンズイミダゾリル）、または
(3)置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）であり、さらに好ましくは、 Cy is preferably
(1) optionally substituted C 6-14 aryl,
(2) an aromatic heterocyclic group which may be substituted, or
(3) is an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group, more preferably
(1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl),
(2-1) an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl),
(2-2) an optionally substituted condensed aromatic heterocyclic group (preferably indolyl, benzimidazolyl), or
(3) optionally substituted C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl), more preferably
(A)
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)ヒドロキシ基、および
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）；
(2)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
(3)シアノ基；
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(7)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
(9)非芳香族複素環基（例、モルホリニル）；および
(10)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）（より好ましくは、１～３個の当該置換基で置換されたＣ６－１４アリール）;
(B)
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル）；
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
(3)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）；
(4)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(5)非芳香族複素環基（例、ピペリジル）；
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、エチレンジオキシ）；および
(7)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル）または縮合芳香族複素環基（好ましくは、インドリル、ベンズイミダゾリル）(好ましくは、５または６員芳香族複素環基、インドリル、またはベンゾイミダゾリル)；または
(C)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で１ないし３個置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）である。 (A)
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(3) a cyano group;
(4) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(5) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl)
An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
(6) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(7) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(8) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
(9) a non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl); and
(10) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy)
C 6-14 aryl (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (more preferably with 1 to 3 such substituents Substituted C 6-14 aryl);
(B)
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl);
(3) aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl);
(4) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(5) non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl);
(6) a C 1-3 alkylenedioxy group (eg, ethylenedioxy); and
(7) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrothiopyranyloxy)
A monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl) each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from A group (preferably indolyl, benzimidazolyl) (preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, indolyl, or benzimidazolyl); or
(C) C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom) (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl).
　Ｃｙの好ましい別の態様としては、
置換された５または６員の単環式芳香族環状基が挙げられ、より好ましくは、
(1)置換されたＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）、または
(2)置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基
であり、さらに好ましくは、
(A)
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)ヒドロキシ基、および
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）；
(2)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
(3)シアノ基；
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(7)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
(9)非芳香族複素環基（例、モルホリニル）；および
(10)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）；または
(B)
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル）；
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
(3)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）；
(4)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(5)非芳香族複素環基（例、ピペリジル）；
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、エチレンジオキシ）；および
(7)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル）である。 As another preferable aspect of Cy,
And a substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group, and more preferably,
(1) a substituted C 6-14 aryl group (preferably phenyl), or
(2) an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, more preferably
(A)
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(3) a cyano group;
(4) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(5) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl)
An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
(6) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(7) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(8) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
(9) a non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl); and
(10) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy)
A C 6-14 aryl group substituted with 1 to 3 substituents selected from: (preferably phenyl); or
(B)
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl);
(3) aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl);
(4) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(5) non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl);
(6) a C 1-3 alkylenedioxy group (eg, ethylenedioxy); and
(7) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrothiopyranyloxy)
A 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from is there.
　式： Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
において、Ｘ３がＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が、水素原子である場合は、互変異性体を形成しうる。たとえば、下記式 In the above, when X 3 is CR 5 R 6 and at least one of R 5 and R 6 is a hydrogen atom, a tautomer may be formed. For example, the following formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
は、その互変異性体である下式 Is the tautomer thereof,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
をも包含する。
　Ｒ３で示される「Ｃ１－６アルキル基」としては、エチルなどが好ましい。
　Ｒ３としては、水素原子、エチルなどが好ましい。
　Ｘ３としては、Ｏ、ＳまたはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）が好ましい。
　Ｒ４で示される「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチルなどが好ましい。
　Ｒ４としては、メチルなどが好ましい。
　Ｒ５およびＲ６で示される「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチル、エチルなどが好ましい。
　Ｒ５およびＲ６としては、独立して、水素原子、メチル、エチルなどが好ましい。 Is also included.
As the “C 1-6 alkyl group” for R 3 , ethyl and the like are preferable.
R 3 is preferably a hydrogen atom, ethyl or the like.
X 3 is preferably O, S or NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group).
As the “C 1-6 alkyl group” for R 4 , methyl and the like are preferable.
R 4 is preferably methyl or the like.
The “C 1-6 alkyl group” for R 5 and R 6 is preferably methyl, ethyl or the like.
R 5 and R 6 are independently preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or the like.
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」としては、例えば、ベンゼン、又は５または６員の芳香族複素環が挙げられる。 The “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring B is, for example, benzene, or 5- or 6-membered An aromatic heterocyclic ring is mentioned.
　５または６員の芳香族複素環としては、例えば、前記環Ａで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」として例示した「５または６員の芳香族複素環」と同様のものが挙げられる。 Examples of the 5- or 6-membered aromatic heterocycle include, for example, “5- or 6-membered monocyclic” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by the ring A. Examples thereof include those similar to the “5- or 6-membered aromatic heterocycle” exemplified as the “aromatic ring”.
　５員の芳香族複素環の好適な具体例としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール）、チアジアゾール（例、１，２，３－チアジアゾール、１，２，５－チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３－トリアゾール）等が挙げられる。 Preferable specific examples of the 5-membered aromatic heterocycle include, for example, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole (eg, 1,2,3-oxadiazole). Azole, 1,2,5-oxadiazole), thiadiazole (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole), triazole (eg, 1,2,3-triazole), etc. .
　６員の芳香族複素環の好適な具体例としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン（例、１，２，３－トリアジン、１，２，４－トリアジン等）が挙げられる。
　式 Specific examples of suitable 6-membered aromatic heterocycles include pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, and triazine (eg, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, etc.).
formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
で表される基（式中の各記号は、前記と同意義を示す）を構成する、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
Comprising the group represented by the formula (wherein each symbol is as defined above)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
で表される基（式中の各記号は、前記と同意義を示す）は、環Ｂと式 A group represented by formula (wherein each symbol is as defined above), ring B and formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で表される環（以下、環Ｃと言う場合がある。）が、それぞれの環の辺を、互いに１つ共有して（即ち、縮合して）形成する二環式環から誘導される基を意味する。ここで、該二環式環の形成に関与する環Ｂの辺と環Ｃの辺は、同じ多重度の結合とする。例えば、 A group derived from a bicyclic ring in which the rings represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as ring C) are formed by sharing (ie, condensing with) one side of each ring. Means. Here, the side of ring B and the side of ring C that are involved in the formation of the bicyclic ring have the same multiplicity. For example,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
である場合は、環Ｂは「ベンゼン」である。 In this case, ring B is “benzene”.
　環Ｂで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」は、好ましくは、ベンゼンである。 The “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring B is preferably benzene.
　上記「５または６員の単環式芳香環」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、前記環Ａで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The above “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. As such a substituent, the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by the ring A has The thing similar to the substituent which you may have is mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　環Ｂで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」の置換基としては、
(1)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）；
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）
等が挙げられる。 As the substituent of the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring B,
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl);
(2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms)
Etc.
　環Ｂは、好ましくは、さらに置換されていてもよいベンゼンであり、より好ましくは、
(1)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）および
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである。 Ring B is preferably benzene which may be further substituted, more preferably
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) and
(2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms)
Benzene which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
　環Ｂの別の好ましい態様としては、さらに置換された５または６員の単環式芳香環であり、より好ましくは、
置換されたベンゼンであり、さらに好ましくは、
(1)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）および
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されたベンゼンである。 Another preferred embodiment of ring B is a further substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring, more preferably
Substituted benzene, more preferably
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) and
(2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms)
Benzene substituted with 1 to 3 substituents selected from
　ＲＢは、置換されていてもよい環状基を示す。
　ＲＢで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、前記Ｃｙで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」と同様のものが挙げられる。 R B represents an optionally substituted cyclic group.
The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R B is, for example, the same as the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by Cy. Things.
　ＲＢで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、好ましくは、
(1)Ｃ６－１４アリール、
(2)非芳香族複素環基、または
(3)非芳香族環状炭化水素基
であり、より好ましくは、
(1)Ｃ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、
(2)単環式非芳香族複素環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の４ないし６員の非芳香族複素環基）、または
(3)Ｃ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）
である。 The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R B is preferably,
(1) C 6-14 aryl,
(2) a non-aromatic heterocyclic group, or
(3) is a non-aromatic cyclic hydrocarbon group, more preferably,
(1) C 6-14 aryl (preferably phenyl),
(2) a monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl), or
(3) C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclopropyl)
It is.
　上記「環状基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。このような置換基としては、前記環Ａで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環」の「５または６員の単環式芳香環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また、ＲＢで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」が、非芳香環の場合、上記置換基以外に、置換基としてオキソ基、イミノ基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The “cyclic group” may have a substituent (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) at a substitutable position. Examples of such a substituent include the “5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by the ring A. The thing similar to the substituent which you may have is mentioned. In addition, when the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R B is a non-aromatic ring, in addition to the above substituents, it may have an oxo group or imino group as a substituent. Good. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
　ＲＢで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」の置換基としては、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）；
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
(3)オキソ基
等が挙げられる。 As the substituent of the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R B ,
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(2) Halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms);
(3) An oxo group and the like can be mentioned.
　ＲＢは、好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール、
(2)置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし６員の非芳香族複素環基）、または
(3)置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基
であり、より好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、
(2)置換されていてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の４ないし６員の非芳香族複素環基）、または
(3)置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）
であり、さらに好ましくは、
(1)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）および
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）および
　 (c)オキソ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の４ないし６員の非芳香族複素環基、より好ましくは５または６員の非芳香族複素環基）、または
(3)Ｃ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）である。 R B is preferably
(1) optionally substituted C 6-14 aryl,
(2) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group), or
(3) is an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group, more preferably
(1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl),
(2) an optionally substituted monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, etc.), or
(3) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl (preferably, cyclopropyl)
And more preferably
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) a halogen atom (eg, Fluorine atom, chlorine atom)
C 6-14 aryl (preferably phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably azetidinyl, pyrrolidinyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms) and (c) oxo groups , Piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, etc., 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, more preferably 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group), or
(3) C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclopropyl).
　化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好ましい。
［化合物（Ａ）］
　環Ａが、
(1)さらに置換されていてもよいベンゼン、または
(2)さらに置換されていてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール）であり；
ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール、
(2)置換されていてもよい芳香族複素環基、または
(3)置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基
〔より好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）、
(2-1)置換されていてもよい単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル等の５または６員の芳香族複素環基）、
(2-2)置換されていてもよい縮合芳香族複素環基（好ましくは、インドリル、ベンズイミダゾリル）、または
(3)置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）〕
を示す。）で表される基を示すか、または、
（２）式： As compound (I), the following compounds are preferable.
[Compound (A)]
Ring A is
(1) benzene which may be further substituted, or
(2) an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole);
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
(Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy is
(1) optionally substituted C 6-14 aryl,
(2) an aromatic heterocyclic group which may be substituted, or
(3) an optionally substituted non-aromatic cyclic hydrocarbon group [more preferably,
(1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl),
(2-1) an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl),
(2-2) an optionally substituted condensed aromatic heterocyclic group (preferably indolyl, benzimidazolyl), or
(3) C 3-10 cycloalkyl which may be substituted (preferably cyclohexyl)]
Indicates. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）で表される基を示し；および
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環（好ましくは、ベンゼン）を示す。）で表される基であり；
　ＲＢは、好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール、
(2)置換されていてもよい非芳香族複素環基、または
(3)置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基
（より好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、
(2)置換されていてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の４ないし６員の非芳香族複素環基、より好ましくは５または６員の非芳香族複素環基）、または
(3)置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル））
である化合物（Ｉ）。 (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B is a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring (preferably benzene), which may be further substituted Indicates. A group represented by:
R B is preferably
(1) optionally substituted C 6-14 aryl,
(2) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, or
(3) a non-aromatic cyclic hydrocarbon group which may be substituted (more preferably
(1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl),
(2) an optionally substituted monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, more preferably 5 or 6-membered non-aromatic heterocyclic group), or
(3) C 3-10 cycloalkyl which may be substituted (preferably cyclopropyl))
Compound (I).
［化合物（Ｂ）］
　環Ａが、
(1)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
　 (c)非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール、特に好ましくは、チオフェン）であり；
ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す（好ましくは、Ｘ１が、ＣＯであり；およびＸ２が、ＳＯ２である）。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、
(A)
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)ヒドロキシ基、および
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）；
(2)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
(3)シアノ基；
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(7)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
(9)非芳香族複素環基（例、モルホリニル）；および
(10)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）（より好ましくは１～３個の当該置換基で置換されたＣ６－１４アリール）;
(B)
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル）；
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
(3)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）；
(4)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(5)非芳香族複素環基（例、ピペリジル）；
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、エチレンジオキシ）；および
(7)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル等の５または６員の単環式芳香族複素環基）または、縮合芳香族複素環基（好ましくは、インドリル、ベンズイミダゾリル）（より好ましくは、１～３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基、インドリル、またはベンズイミダゾリル）；または
(C)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で１ないし３個置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）
を示す。）で表される基を示すか、または、
（２）式： [Compound (B)]
Ring A is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (c) a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
Benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from:
(2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a halogen atom (eg, chlorine atom)
A 5-membered aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole, particularly preferably thiophene) which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from:
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl); and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 (preferably X 1 is CO; and X 2 is SO 2 ); and Cy is
(A)
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(3) a cyano group;
(4) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(5) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl)
An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
(6) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(7) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(8) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
(9) a non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl); and
(10) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy)
C 6-14 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl) (more preferably substituted with 1 to 3 such substituents) C 6-14 aryl);
(B)
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl);
(3) aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl);
(4) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(5) non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl);
(6) a C 1-3 alkylenedioxy group (eg, ethylenedioxy); and
(7) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrothiopyranyloxy)
A monocyclic aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (preferably, 5- or 6-membered monocyclic such as furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, etc. A cyclic aromatic heterocyclic group) or a condensed aromatic heterocyclic group (preferably indolyl, benzimidazolyl) (more preferably a 5- or 6-membered single group optionally substituted by 1 to 3 substituents). A cyclic aromatic heterocyclic group, indolyl, or benzimidazolyl); or
(C) C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom) (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl)
Indicates. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、エチル）を示し；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示す。）で表される基を示し；および
　環Ｂは、さらに
(1)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）および
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン
を示す。）で表される基であり；
ＲＢが、
(1)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）および
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）および
　 (c)オキソ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の４ないし６員の非芳香族複素環基、より好ましくは５または６員の非芳香族複素環基）、または
(3)Ｃ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）である化合物（Ｉ）。 (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably ethyl);
X 3 represents a group represented by O, S, or NR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl)); and Ring B is ,further
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) and
(2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms)
Benzene which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from A group represented by:
R B is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) a halogen atom (eg, Fluorine atom, chlorine atom)
C 6-14 aryl (preferably phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably azetidinyl, pyrrolidinyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms) and (c) oxo groups , Piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, etc., 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, more preferably 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group), or
(3) Compound (I) which is C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclopropyl).
［化合物（Ｃ）］
　環Ａが、
(1)さらに置換されていてもよいベンゼン、または
(2)さらに置換されていてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール）であり；
ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、
置換された５または６員の単環式芳香族環状基
〔より好ましくは、
(1)置換されたフェニル、または
(2)置換された５または６員の芳香族複素環基、インドリル、またはベンズイミダゾリル〕
を示す。）で表される基を示すか、または、
（２）式： [Compound (C)]
Ring A is
(1) benzene which may be further substituted, or
(2) an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole);
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
(Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy is
A substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group [more preferably,
(1) substituted phenyl, or
(2) substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, indolyl, or benzimidazolyl]
Indicates. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）で表される基を示し；および
　環Ｂは、さらに置換された５または６員の単環式芳香環（好ましくは、ベンゼン）を示す。）で表される基であり；
　ＲＢは、好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール、
(2)置換されていてもよい非芳香族複素環基、または
(3)置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素基
（より好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、
(2)置換されていてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の４ないし６員の非芳香族複素環基、より好ましくは５または６員の非芳香族複素環基）、または
(3)置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル））
である化合物（Ｉ）。 (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
X 3 is O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are independently And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a further substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring (preferably benzene). A group represented by:
R B is preferably
(1) optionally substituted C 6-14 aryl,
(2) an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, or
(3) a non-aromatic cyclic hydrocarbon group which may be substituted (more preferably
(1) optionally substituted C 6-14 aryl (preferably phenyl),
(2) an optionally substituted monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, more preferably 5 or 6-membered non-aromatic heterocyclic group), or
(3) C 3-10 cycloalkyl which may be substituted (preferably cyclopropyl))
Compound (I).
［化合物（Ｄ）］
　環Ａが、
(1)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
　 (c)非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール、特に好ましくは、チオフェン）であり；
ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す（好ましくは、Ｘ１が、ＣＯであり；およびＸ２が、ＳＯ２である）。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、
(A)
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)ヒドロキシ基、および
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）；
(2)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
(3)シアノ基；
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(7)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
(9)非芳香族複素環基（例、モルホリニル）；および
(10)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
(B)
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル）；
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
(3)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）；
(4)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(5)非芳香族複素環基（例、ピペリジル）；
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、エチレンジオキシ）；および
(7)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル）、インドリル、またはベンズイミダゾリル；または
(C)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で１ないし３個置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）
を示す。）で表される基を示すか、または、
（２）式： [Compound (D)]
Ring A is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (c) a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
Benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from:
(2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a halogen atom (eg, chlorine atom)
A 5-membered aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene, pyrrole, furan, pyrazole, particularly preferably thiophene) which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from:
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl); and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 (preferably X 1 is CO; and X 2 is SO 2 ); and Cy is
(A)
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(3) a cyano group;
(4) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(5) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl)
An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
(6) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(7) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(8) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
(9) a non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl); and
(10) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy)
A C 6-14 aryl group (preferably phenyl) substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(B)
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl);
(3) aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl);
(4) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(5) non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl);
(6) a C 1-3 alkylenedioxy group (eg, ethylenedioxy); and
(7) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrothiopyranyloxy)
5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl), indolyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from Or benzimidazolyl; or
(C) C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom) (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl)
Indicates. ) Or a group represented by
(2) Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、エチル）を示し；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示す。）で表される基を示し；および
　環Ｂは、さらに
(1)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）および
(2)ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されたベンゼン
を示す。）で表される基であり；
ＲＢが、
(1)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）および
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）および
　 (c)オキソ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の４ないし６員の非芳香族複素環基、より好ましくは５または６員の非芳香族複素環基）、または
(3)Ｃ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）である化合物（Ｉ）。 (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably ethyl);
X 3 represents a group represented by O, S, or NR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl)); and Ring B is ,further
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) and
(2) Halogen atoms (eg, chlorine atoms)
Benzene substituted with 1 to 3 substituents selected from A group represented by:
R B is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) a halogen atom (eg, Fluorine atom, chlorine atom)
C 6-14 aryl (preferably phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(b) a monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably azetidinyl, pyrrolidinyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms) and (c) oxo groups , Piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, etc., 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, more preferably 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group), or
(3) Compound (I) which is C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclopropyl).
［化合物（Ｅ）］
　ＲＡが、
式：Ｃｙ－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－
（式中、Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
Ｘ１が、ＣＯであり、
Ｘ２が、ＳＯ２であり、および
Ｃｙが、
(A)(1)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子、
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
(7)Ｃ６－１４アリール基、
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、
(9)非芳香族複素環基、および
(10)非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール、または
(B)(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基、
(3)芳香族複素環基、
(4)Ｃ６－１４アリール基、
(5)非芳香族複素環基、
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、および
(7)非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５または６員芳香族複素環基
である。）で表される基である、化合物（Ｄ）。 [Compound (E)]
R A is
Formula: Cy-X 1 -NR 1 -X 2-
(Wherein R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
X 1 is CO,
X 2 is SO 2 and Cy is
(A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups,
(2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
(3) a cyano group,
(4) a halogen atom,
(5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(7) a C 6-14 aryl group,
(8) C 1-3 alkylenedioxy group,
(9) a non-aromatic heterocyclic group, and
(10) C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups, or
(B) (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(2) a C 3-10 cycloalkyl group,
(3) an aromatic heterocyclic group,
(4) a C 6-14 aryl group,
(5) non-aromatic heterocyclic group,
(6) a C 1-3 alkylenedioxy group, and
(7) A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups. The compound (D) which is group represented by this.
［化合物（Ｆ）］
　環Ａが、
(1)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン）であり；
ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－ＣＯ－ＮＲ１－ＳＯ２－
（式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を示す。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、
(A)
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)ヒドロキシ基、および
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）；
(2)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；
(3)シアノ基；
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(7)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
(9)非芳香族複素環基（例、モルホリニル）；および
(10)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）;
(B)
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル）；
(2)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
(3)芳香族複素環基（例、ピラゾリル）；
(4)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
(5)非芳香族複素環基（例、ピペリジル）；
(6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、エチレンジオキシ）；および
(7)非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル）、または縮合芳香族複素環基（好ましくは、インドリル、ベンズイミダゾリル）(好ましくは、５または６員芳香族複素環基、インドリル、またはベンゾイミダゾリル)；または
(C)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で１ないし３個置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）
を示す。）で表される基であり；
ＲＢが、
(1)(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）および
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、または
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等の４ないし６員の非芳香族複素環基、より好ましくは５または６員の非芳香族複素環基）である化合物（Ｉ）。 [Compound (F)]
Ring A is
(1) benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or
(2) a 5-membered aromatic heterocycle optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a halogen atom (eg, chlorine atom) (preferably , Thiophene);
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—CO—NR 1 —SO 2 —
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl)); and Cy represents
(A)
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl),
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(3) a cyano group;
(4) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(5) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl)
An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
(6) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(7) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(8) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
(9) a non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl); and
(10) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy)
C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from: (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl);
(B)
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl);
(3) aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl);
(4) C 6-14 aryl group (eg, phenyl);
(5) non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidyl);
(6) a C 1-3 alkylenedioxy group (eg, ethylenedioxy); and
(7) Non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, tetrahydrothiopyranyloxy)
A monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: or a condensed aromatic heterocyclic ring A group (preferably indolyl, benzimidazolyl) (preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, indolyl, or benzimidazolyl); or
(C) C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine atom) (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl)
Indicates. A group represented by:
R B is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and (b) a halogen atom (eg, Fluorine atom, chlorine atom)
C 6-14 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably phenyl), or
(2) (a) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (b) halogen atom (eg, fluorine atom)
A monocyclic non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and the like; Compound (I) which is preferably a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group.
［化合物（Ｇ）］
　環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
　 (b)非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール）であり；
ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－ＳＯ２－ＮＲ１－ＣＯ－
（式中、Ｒ１は、水素原子を示す。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）および
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）；
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）を示す。）で表される基であり；
ＲＢが、
(1)１～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、
(2)１～３個のオキソ基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、または
(3)Ｃ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）である化合物（Ｉ）。 [Compound (G)]
Ring A is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (b) a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
Benzene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from:
(2) a 5-membered aromatic heterocycle optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a halogen atom (eg, chlorine atom) (preferably Thiophene, pyrrole, furan, pyrazole);
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—SO 2 —NR 1 —CO—
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom); and Cy represents
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) and
(2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, isopropoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
C 6-14 aryl (preferably phenyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from A group represented by:
R B is
(1) C 6-14 aryl (preferably phenyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
(2) a monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl) optionally substituted with 1 to 3 oxo groups, or
(3) Compound (I) which is C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclopropyl).
［化合物（Ｈ）］
　環Ａが、
(1)１または２個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびハロゲン原子（例、塩素原子）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン、フラン）であり；
ＲＡが、
（１）式：Ｃｙ－Ｌ－
（式中、Ｌは、式：
－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を示し；および
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す（好ましくは、Ｘ１が、ＣＯであり；およびＸ２が、ＳＯ２である）。）で表される基を示し；および
Ｃｙは、
(A)
(1)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル）および
(2)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）；または
(B)Ｃ３－１０シクロアルキル（好ましくは、シクロヘキシル）
を示す。）で表される基であり；
ＲＢが、
(1)Ｃ６－１４アリール（好ましくは、フェニル）、または
(2)単環式非芳香族複素環基（好ましくは、ピロリジニル）である化合物（Ｉ）。 [Compound (H)]
Ring A is
(1) benzene optionally substituted by 1 or 2 halogen atoms (eg, chlorine atom), or
(2) a 5-membered aromatic heterocycle optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a halogen atom (eg, chlorine atom) (preferably , Thiophene, furan);
R A is
(1) Formula: Cy-L-
(Where L is the formula:
—NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
(Wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 (preferably X 1 is CO; and X 2 is , SO 2 ))); and Cy is
(A)
(1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, tert-butyl) and
(2) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
C 6-14 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably phenyl); or
(B) C 3-10 cycloalkyl (preferably cyclohexyl)
Indicates. A group represented by:
R B is
(1) C 6-14 aryl (preferably phenyl), or
(2) Compound (I) which is a monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably pyrrolidinyl).
　さらに、後掲の実施例１～１７８に記載した化合物が好ましく、特に、
Ｎ－［６－（１－メチルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたはその塩（実施例３）；
４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミドまたはその塩（実施例１０）；
Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルバモイル］－４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドまたはその塩（実施例１３）等が好ましい。 Furthermore, the compounds described in Examples 1 to 178 below are preferred,
N- [6- (1-methylethyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -3- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide or a salt thereof (Example 3);
4- (difluoromethoxy) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide or a salt thereof (Example 10);
N-[(4-tert-butylphenyl) carbamoyl] -4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide or a salt thereof (Example 13) is preferred.
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 When the compound (I) is a salt, examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic, acidic Examples include salts with amino acids.
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。 Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。 Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
Of these salts, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
　化合物（Ｉ）は、無溶媒和物（例えば、無水物）、溶媒和物（例えば、水和物）のいずれであってもよい。 Compound (I) may be a solvate (eg, anhydride) or a solvate (eg, hydrate).
　さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。 Furthermore, the compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I).
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。 Further, a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。 When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by a known synthesis method and separation method, respectively. Can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
The optical isomer can be produced by a method known per se.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、テトラヒドロフラニル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等］；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。 The prodrug of the compound (I) is a compound that is converted to the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I). The prodrug of compound (I) is a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated. , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds, etc.]; Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated [eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, tetrahydroflavorated Nylated, alanylated or dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.]; Compound in which carboxyl group of product (I) is esterified or amidated [eg, carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxy Methyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification or methylamidation Compound, etc.]. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
　化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に示すＡ法～Ｋ法、Ｏ法、Ｐ法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。 Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, the following methods A to K, O, P, or a method analogous thereto. In each of the following production methods, the raw material compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound represented by the formula (I) are used.
　下記のＡ法～Ｋ法、Ｏ法、Ｐ法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック　ファンクショナル　グループ　プレパレーションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション　（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）　ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法などが挙げられる。 When performing alkylation reaction, hydrolysis reaction, amination reaction, amidation reaction, esterification reaction, etherification reaction, oxidation reaction, reduction reaction, etc. in the following A method to K method, O method, and P method This reaction is carried out according to a method known per se. Such methods include, for example, Organic Functional Group Preparations 2nd edition, Academic Press, Inc., 1989; Comprehensive Organic Transformation (Comprehensive Organics) (Comprehensive Organic Transformation (Comprehensive Organic Transformation). ) VCH Publishers Inc. , 1989, and the like.
　式（Ｉ）中、ＲＡがＣｙ－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－（各記号は前記と同意義を示す）であり、かつＸ１がＣＯ、Ｘ２がＳＯ２である化合物（Ｉ－１ａ）は、例えば、以下のＡ法によって製造される。
［Ａ法］ In the formula (I), a compound in which R A is Cy—X 1 —NR 1 —X 2 — (each symbol is as defined above), X 1 is CO, and X 2 is SO 2 -1a) is produced, for example, by the following method A.
[Method A]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＩ）を縮合反応に付すことにより、化合物（Ｉ－１ａ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を直接縮合させる方法、または、化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体と化合物（ＩＩ）を反応させる方法等を用いて行われる。ここで、化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例えば、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸、ベンゼンスルホン酸、２－メチル－６－ニトロ安息香酸等との混合酸無水物など）等が挙げられる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-1a) can be produced by subjecting compound (II) to a condensation reaction. This reaction is carried out using a method known per se, for example, a method of directly condensing compound (II) and compound (III) or a method of reacting a reactive derivative of compound (III) with compound (II). Is called. Here, as the reactive derivative of compound (III), for example, acid halide (for example, acid chloride, acid bromide), imidazolide, mixed acid anhydride (for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, benzenesulfonic acid, Mixed acid anhydrides with 2-methyl-6-nitrobenzoic acid, etc.).
　化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を直接縮合させる方法は、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 The method of directly condensing compound (II) and compound (III) is performed in the presence of a condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミドおよびその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、ジフェニル アジドホスファートなどのりん酸系縮合試薬、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなど一般に知られている縮合剤が挙げられる。 Examples of the condensing agent include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- [3- (dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide, and hydrochloride thereof; diethyl cyanophosphate, diphenyl-azide phosphate Phosphoric acid condensation reagents such as 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride, N, N'-carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate Agents.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．８～３モルである。 The amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
　縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of the condensing agent to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　縮合剤として、カルボジイミド系縮合試薬または２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド、４－ジメチルアミノピリジンなど）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、りん酸系縮合試薬または２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物を用いる場合、通常、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。 When a carbodiimide-based condensing reagent or 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride is used as the condensing agent, an appropriate condensing accelerator (for example, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzoic acid) is used as necessary. The reaction efficiency can be improved by using triazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 4-dimethylaminopyridine and the like. When a phosphoric acid-based condensing reagent or 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride is used as the condensing agent, the reaction efficiency is usually increased by adding an organic amine base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine. Can be improved.
　縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．０５～１０モル、好ましくは０．０５～５モルである。 The amount of the condensation accelerator and organic amine base used is usually 0.05 to 10 mol, preferably 0.05 to 5 mol, relative to 1 mol of compound (II).
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．５～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
　化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩＩ）とハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、オキサリルクロリドなど）を反応させ、さらに塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下、化合物（ＩＩ）と反応させる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 When an acid halide is used as the reactive derivative of compound (III), compound (III) is reacted with a halogenating agent (for example, thionyl chloride, phosphoryl chloride, oxalyl chloride, etc.) in a solvent that does not adversely influence the reaction, and Bases (eg, amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate In the presence of an alkali metal salt such as sodium carbonate or potassium carbonate).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．８～３モルである。 The amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
　ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～５０モル、好ましくは１～１０モルである。 The amount of the halogenating agent to be used is generally 1-50 mol, preferably 1-10 mol, per 1 mol of compound (III).
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　また、化合物（ＩＩＩ）とハロゲン化剤の反応において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加することにより反応を促進することができる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの使用量は、通常、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．００１～０．５モルである。 In addition, in the reaction of the compound (III) and the halogenating agent, the reaction can be promoted by adding N, N-dimethylformamide. The amount of N, N-dimethylformamide to be used is usually 0.001 to 0.5 mol with respect to 1 mol of compound (III).
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～３０時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
　また、化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩＩ）とクロロ炭酸エステル（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）、酸無水物（例えば、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物）もしくはスルホニルハライド（ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドなど）を、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下に反応させ、さらに化合物（ＩＩ）と反応させる。 When a mixed acid anhydride is used as the reactive derivative of compound (III), compound (III) and chlorocarbonate (for example, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate) are used in a solvent that does not adversely influence the reaction. Etc.), acid anhydrides (eg 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride) or sulfonyl halides (benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride etc.) and bases (eg triethylamine, N, Reaction in the presence of amines such as N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine; alkali metal salts such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate) Reacted with compound (II) That.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．８～３モルである。 The amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
　クロロ炭酸エステル、酸無水物およびスルホニルハライドの使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of chlorocarbonate, acid anhydride and sulfonyl halide to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
　また、化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としてイミダゾリドを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩＩ）とＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールを反応させ、さらに塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下、化合物（ＩＩ）と反応させる。 When imidazolide is used as a reactive derivative of compound (III), compound (III) is reacted with N, N′-carbonyldiimidazole in a solvent that does not adversely influence the reaction, and further a base (for example, triethylamine, N , N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. In the presence of an alkali metal salt of (II).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．８～３モルである。 The amount of compound (III) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
　Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of N, N′-carbonyldiimidazole to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III).
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～５モルである。　 The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (III). *
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～３０時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
　なお、化合物（ＩＩ）は、例えば、後述するＬ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＩＩＩ）は、例えば、後述するＲ法またはこれに準ずる方法、もしくは自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (II) can be produced, for example, according to Method L described later or a method analogous thereto. Compound (III) can be produced, for example, according to the R method described later, a method analogous thereto, or a method known per se.
　式（Ｉ）中、ＲＡがＣｙ－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－（各記号は前記と同意義を示す）であり、かつＸ１がＳＯ２、Ｘ２がＣＯである化合物（Ｉ－１ｂ）は、例えば、以下のＢ法によって製造される。
［Ｂ法］ In the formula (I), a compound in which R A is Cy—X 1 —NR 1 —X 2 — (each symbol is as defined above), X 1 is SO 2 , and X 2 is CO -1b) is produced, for example, by the following method B.
[Method B]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＶ）またはその反応性誘導体と化合物（Ｖ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－１ｂ）を製造することができる。本反応は、前記Ａ法に記載した反応と同様に行われる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-1b) can be produced by reacting compound (IV) or a reactive derivative thereof with compound (V). This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Method A above.
　なお、化合物（ＩＶ）は、例えば、後述するＮ１法～Ｎ５法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｖ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (IV) can be produced, for example, according to the N1 method to N5 method described later or a method analogous thereto. Compound (V) can be produced according to a method known per se.
　式（Ｉ）中、ＲＡがＣｙ－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－（各記号は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ－１）は、例えば、以下のＣ法によって製造される。
［Ｃ法］ In the formula (I), the compound (I-1) in which R A is Cy—X 1 —NR 1 —X 2 — (each symbol is as defined above) is produced by, for example, the following Method C The
[Method C]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
［式中、Ｑ１は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　ここで、Ｑ１で示される脱離基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、イミダゾリル基、スクシンイミドオキシ基、－ＯＳＯ２ＲＣ（ＲＣは、Ｃ１－４アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１－４アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（好ましくは、トリル）を示す）等が挙げられる。
　本法では、化合物（Ｉ－１ｃ）と化合物（ＶＩ－１）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－１）を製造することができる。本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Wherein, Q 1 represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Here, examples of the leaving group represented by Q 1 include a hydroxy group, a halogen atom, an imidazolyl group, a succinimidooxy group, —OSO 2 R C (R C represents a C 1-4 alkyl group (preferably a methyl group). And a C 6-10 aryl group (preferably tolyl) which may be substituted with a C 1-4 alkyl group).
In this method, compound (I-1) can be produced by reacting compound (I-1c) with compound (VI-1). This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；水素化カリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン、酢酸エチル、水が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane; aromatic carbon such as benzene, toluene and nitrobenzene Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Acetone, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＶＩ－１）の使用量は、化合物（Ｉ－１ｃ）１モルに対して、通常１～１０モルである。 The amount of compound (VI-1) to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (I-1c).
　塩基の使用量は、化合物（Ｉ－１ｃ）１モルに対して、通常０．５～１０モルである。 The amount of base used is usually 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (I-1c).
　反応温度は、通常、０～１２０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～５０時間である。 The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
　なお、化合物（Ｉ－１ｃ）は、例えば、前記Ａ法、Ｂ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＶＩ－１）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (I-1c) can be produced, for example, according to Method A, Method B or a method analogous thereto. Compound (VI-1) can be produced according to a method known per se.
　式（Ｉ）中、ＲＡがＣｙ－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－（各記号は前記と同意義を示す）であり、かつＸ１がＣＯ、Ｘ２がＳＯ２、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ－２ａ）は、例えば、以下のＤ法によって製造される。
［Ｄ法］ In the formula (I), R A is Cy—NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — (each symbol is as defined above), and X 1 is CO, X 2 is SO 2 , R Compound (I-2a) in which 1 is a hydrogen atom is produced, for example, by the following method D.
[Method D]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－２ａ）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は、必要に応じて、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１～５モルの塩基の存在下に行ってもよい。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-2a) can be produced by reacting compound (II) with compound (VII). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (II), if necessary.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；水素化カリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、アセトン、ピリジン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, acetone, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of compound (VII) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
　反応温度は、通常、－３０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～３０時間である。
　なお、化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
Compound (VII) can be produced according to a method known per se.
　式（Ｉ）中、ＲＡがＣｙ－ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－（各記号は前記と同意義を示す）であり、かつＸ２がＣＯである化合物（Ｉ－２ｂ）は、例えば、以下のＥ法によって製造される。
［Ｅ法］ In the formula (I), compounds wherein R A is Cy—NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 — (each symbol is as defined above) and X 2 is CO (I-2b) Is produced, for example, by the following E method.
[E method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＶ）またはその反応性誘導体と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－２ｂ）を製造することができる。本反応は、前記Ａ法に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば、後述するＱ法またはこれに準ずる方法、もしくは自体公知の方法に従って製造することができる。
　式（Ｉ）中、ＲＡが式 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-2b) can be produced by reacting compound (IV) or a reactive derivative thereof with compound (VIII). This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Method A above.
Compound (VIII) can be produced, for example, according to Method Q described later or a method analogous thereto, or a method known per se.
In formula (I), R A represents formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物（Ｉ－３）は、例えば、以下のＦ法またはＧ法によって製造される。
［Ｆ法］ [The symbols in the formula are as defined above. The compound (I-3) represented by the formula is produced, for example, by the following Method F or Method G.
[F method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－３）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は必要に応じ、化合物（ＩＸ）１モルに対して、１～５モルの塩基の存在下に行ってもよい。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-3) can be produced by reacting compound (IX) with compound (X). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base per 1 mol of compound (IX), if necessary.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；水素化カリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．５～５モルである。 The amount of compound (X) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of compound (IX).
　反応温度は、通常、－３０℃～１５０℃である。
　反応時間は、通常、０．５～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 150 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
　なお、化合物（ＩＸ）は、例えば、後述するＭ１法～Ｍ５法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｘ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
［Ｇ法］ Compound (IX) can be produced, for example, according to Method M1 to Method M5 described later or a method analogous thereto. Compound (X) can be produced according to a method known per se.
[G method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
［式中、Ｑ２は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｑ２で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましい。 [Wherein Q 2 represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
As the leaving group for Q 2 , those exemplified for the aforementioned Q 1 can be mentioned. Of these, a halogen atom is preferable.
　本法では、化合物（Ｉ－３ａ）と化合物（ＶＩ－２）とを反応させることにより、化合物（Ｉ－３）を製造することができる。本反応は、前記Ｃ法に記載した反応と同様に行われる。 In this method, compound (I-3) can be produced by reacting compound (I-3a) with compound (VI-2). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in the above Method C.
　なお、化合物（Ｉ－３ａ）は、前記Ｆ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＶＩ－２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下のＨ法によって製造される。
［Ｈ法］ Compound (I-3a) can be produced according to the above Method F or a method analogous thereto. Compound (VI-2) can be produced according to a method known per se.
The compound represented by the formula (I) is produced, for example, by the following Method H.
[Method H]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
［式中、Ｑ３はハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］ [Wherein Q 3 represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and other symbols are as defined above. ]
[工程１]
　本工程では、化合物（ＸＩ－１）と化合物（ＸＩＩ－１）をカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＩ－２）を製造することができる。本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、必要に応じて、有機金属触媒または金属触媒、さらにホスフィンリガンドの存在下に行ってもよい。なお、これらの触媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 [Process 1]
In this step, compound (XI-2) can be produced by subjecting compound (XI-1) and compound (XII-1) to a coupling reaction. This reaction is performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction, and may be performed in the presence of an organometallic catalyst or a metal catalyst and a phosphine ligand, if necessary. In addition, you may mix and use these catalysts in a suitable ratio.
　有機金属触媒としては、酢酸パラジウム(II)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン　コンプレックス等が挙げられる。 Examples of organometallic catalysts include palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride, dichloromethane complex and the like.
　金属触媒としては、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、臭化銅(II)、酸化銅(II)、銅粉末、亜鉛粉末等が挙げられる。 Examples of the metal catalyst include copper (I) iodide, copper (I) chloride, copper (II) bromide, copper (II) oxide, copper powder, and zinc powder.
　ホスフィンリガンドとしては、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等が挙げられる。 Examples of the phosphine ligand include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), triphenylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, bis (diphenylphosphino) ferrocene, And 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos).
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and the like.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; methanol, ethanol, 2-propanol Alcohols such as tert-butanol and ethylene glycol; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　酸素に不安定な有機金属触媒、金属触媒およびホスフィンリガンドを用いるときは、不活性ガス中で反応を行うことが好ましい。不活性ガスとしては、アルゴン等が挙げられる。 When using an organometallic catalyst unstable to oxygen, a metal catalyst, and a phosphine ligand, the reaction is preferably performed in an inert gas. Examples of the inert gas include argon.
　化合物（ＸＩＩ－１）の使用量は、化合物（ＸＩ－１）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of compound (XII-1) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XI-1).
　有機金属触媒もしくは金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩ－１）１モルに対して、通常０．００１～５モル、好ましくは０．０１～１モルである。 The amount of the organic metal catalyst or metal catalyst used is usually 0.001 to 5 mol, preferably 0.01 to 1 mol, per 1 mol of compound (XI-1).
　塩基の使用量は、化合物（ＸＩ－１）１モルに対して、通常１～２０モル、好ましくは１～１０モルである。 The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (XI-1).
　ホスフィンリガンドの使用量は、化合物（ＸＩ－１）１モルに対して、通常０．００１～１０モル、好ましくは０．０１～３モルである。 The amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 3 mol, per 1 mol of compound (XI-1).
　反応温度は、通常、０～２５０℃、好ましくは５０～１８０℃である。
　反応時間は、通常、０．０５～５０時間である。 The reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 50 to 180 ° C.
The reaction time is usually 0.05 to 50 hours.
　なお、化合物（ＸＩ－１）は、例えば、後述するＳ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＸＩＩ－１）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (XI-1) can be produced, for example, according to Method S described later or a method analogous thereto. Compound (XII-1) can be produced according to a method known per se.
[工程２]
　本工程では、化合物（ＸＩ－２）を酸化反応に付すことにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。本反応は、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Process 2]
In this step, compound (I) can be produced by subjecting compound (XI-2) to an oxidation reaction. This reaction is performed in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　酸化剤としては、例えば、３－クロロ過安息香酸、Oxone(R)、過酸化水素、過酢酸等が挙げられる。 Examples of the oxidizing agent include 3-chloroperbenzoic acid, Oxone (R) , hydrogen peroxide, peracetic acid and the like.
　酸化剤の使用量は、通常、化合物（ＸＩ－２）１モルに対して、通常０．５～１０モルである。 The amount of the oxidizing agent used is usually 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (XI-2).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and tert-butanol; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; acetone, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－３０～１２０℃、好ましくは－１０～５０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～５０時間である。
　式（Ｉ）中、ＲＡが式 The reaction temperature is usually −30 to 120 ° C., preferably −10 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
In formula (I), R A represents formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
［式中、環Ｄは置換されていてもよい環状基を、Ｒ１０は水素原子、メチル基またはエチル基を、Ｒ１１はメチル基またはエチル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物（Ｉ－５）は、例えば、以下のＩ法によって製造される。
［Ｉ法］ [Wherein, ring D represents an optionally substituted cyclic group, R 10 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, R 11 represents a methyl group or an ethyl group, and other symbols have the same meanings as described above. . The compound (I-5) represented by the formula can be produced, for example, by the following method I.
[Method I]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　環Ｄで示される「置換されていてもよい環状基」における環状基としては、前記Ｃｙとして例示したものが挙げられる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
Examples of the cyclic group in the “optionally substituted cyclic group” represented by ring D include those exemplified as the aforementioned Cy.
　環Ｄで示される「置換されていてもよい環状基」の置換基としては、前記Ｃｙの置換基として例示したものが挙げられる。 Examples of the substituent of the “optionally substituted cyclic group” represented by ring D include those exemplified as the substituent of Cy.
　本法では、化合物（Ｉ－４）をアルキル化反応に付すことにより、化合物（Ｉ－５）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 In this method, compound (I-5) can be produced by subjecting compound (I-4) to an alkylation reaction. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　アルキル化剤としては、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルリチウム、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。 Examples of the alkylating agent include methyl magnesium chloride, methyl magnesium bromide, methyl lithium, ethyl magnesium chloride, ethyl magnesium bromide and the like.
　アルキル化剤の使用量は、化合物（Ｉ－４）１モルに対して、通常０．５～２０モル、好ましくは１～１０モルである。 The amount of the alkylating agent to be used is generally 0.5 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (I-4).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, And ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－８０～１００℃、好ましくは－１０～６０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～３０時間である。 The reaction temperature is usually −80 to 100 ° C., preferably −10 to 60 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
　なお、化合物（Ｉ－４）は、例えば、前記Ａ法～Ｅ法、Ｈ法、もしくは後述するＫ法、Ｏ法、Ｐ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
　式（Ｉ）中、ＲＡが式 Compound (I-4) can be produced, for example, according to Method A to Method E, Method H, Method K, Method O, Method P described later or a method analogous thereto.
In formula (I), R A represents formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物（Ｉ－７）は、例えば、以下のＪ法によって製造される。
［Ｊ法］ [The symbols in the formula are as defined above. The compound (I-7) represented by the formula is produced, for example, by the following method J.
[J method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
［式中、Ｐ１は水酸基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｐ１で示される「水酸基の保護基」における保護基としては、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル基等の有機ケイ素基、アセチル基等が挙げられる。 [Wherein, P 1 represents a hydroxyl-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Examples of the protecting group in the “hydroxyl protecting group” represented by P 1 include trimethylsilyl groups, organosilicon groups such as tert-butyl (dimethyl) silyl groups, and acetyl groups.
　本法では、化合物（Ｉ－６）を脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ－７）を製造することができる。本反応は、Ｐ１が有機ケイ素基である場合はフッ素化合物またはＰ１がアセチル基等である場合は塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 In this method, compound (I-7) can be produced by subjecting compound (I-6) to a deprotection reaction. This reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a fluorine compound when P 1 is an organosilicon group or a base when P 1 is an acetyl group or the like.
　フッ素化合物としては、テトラブチルアンモニウムフロリド等が挙げられる。 Examples of fluorine compounds include tetrabutylammonium fluoride.
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。 Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Can be mentioned.
　フッ素化合物もしくは塩基の使用量は、化合物（Ｉ－６）１モルに対して、通常０．５～２０モルである。 The amount of the fluorine compound or base used is usually 0.5 to 20 mol with respect to 1 mol of compound (I-6).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; alcohols such as methanol and ethanol; acetone, acetonitrile, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－８０～１００℃、好ましくは－１０～６０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～３０時間である。 The reaction temperature is usually −80 to 100 ° C., preferably −10 to 60 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
　なお、化合物（Ｉ－６）は、例えば、前記Ａ法～Ｅ法、Ｈ法、もしくは後述するＫ法、Ｏ法、Ｐ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。 Compound (I-6) can be produced, for example, according to Method A to Method E, Method H, Method K, Method O, Method P described later or a method analogous thereto.
　式（Ｉ）中、ＲＢが１－オキシドチオモルホリン－４－イル基もしくは１,１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル基である化合物（Ｉ－９）は、例えば、以下のＫ法によって製造される。
［Ｋ法］ In the formula (I), the compound (I-9) in which R B is a 1-oxidethiomorpholin-4-yl group or a 1,1-dioxidethiomorpholin-4-yl group can be obtained by, for example, the following K method. Manufactured.
[K method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
［式中、ｍは１または２の整数を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（Ｉ－８）を酸化反応に付すことにより、化合物（Ｉ－９）を製造することができる。本反応は、前記Ｈ法工程２に記載した反応と同様に行われる。 [Wherein, m represents an integer of 1 or 2, and other symbols are as defined above. ]
In this method, compound (I-9) can be produced by subjecting compound (I-8) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Method H step 2 above.
　なお、化合物（Ｉ－８）は、例えば、前記Ａ法～Ｇ法、もしくは後述するＯ法、Ｐ法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。 Compound (I-8) can be produced, for example, according to Method A to Method G, Method O, Method P described below, or a method analogous thereto.
　前記Ａ法およびＤ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）について、Ｒ１が水素原子である化合物（ＩＩ－１）は、例えば、以下のＬ法によって製造される。
［Ｌ法］ Regarding compound (II) used as a starting compound in methods A and D, compound (II-1) in which R 1 is a hydrogen atom is produced, for example, by the following method L.
[L method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＩＸ）とアンモニアとを反応させることにより、化合物（ＩＩ－１）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (II-1) can be produced by reacting compound (IX) with ammonia. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　アンモニアの使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常、過剰量である。好ましくは、化合物（ＩＸ）１モルに対して１０～１００モルである。 The amount of ammonia used is usually an excess amount relative to 1 mol of compound (IX). Preferably, the amount is 10 to 100 mol with respect to 1 mol of compound (IX).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, and water. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－８０～１００℃、好ましくは－１０～６０℃である。
　反応時間は、通常、０．０１～３０時間である。 The reaction temperature is usually −80 to 100 ° C., preferably −10 to 60 ° C.
The reaction time is usually 0.01 to 30 hours.
　なお、化合物（ＩＸ）は、例えば、後述するＭ１法～Ｍ５法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。 Compound (IX) can be produced, for example, according to Method M1 to Method M5 described later or a method analogous thereto.
　前記Ｆ法およびＬ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＸ）は、例えば、以下のＭ１法～Ｍ５法によって製造される。
［Ｍ１法］ Compound (IX) used as a raw material compound in the above-mentioned methods F and L is produced, for example, by the following methods M1 to M5.
[M1 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
［式中、Ｑ４は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｑ４で示される脱離基としては、ハロゲン原子が挙げられる。なかでも、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。 [Wherein, Q 4 is a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by Q 4 include a halogen atom. Of these, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
［工程１］
　本工程では、まず化合物（ＸＩＩＩ－１）を有機金属試薬とのハロゲン－金属交換反応に付した後、化合物（ＸＩＩ－２）を反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ－２）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Step 1]
In this step, compound (XIII-2) can be produced by first subjecting compound (XIII-1) to a halogen-metal exchange reaction with an organometallic reagent and then reacting compound (XII-2). it can. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　有機金属試薬としては、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウム、メチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド等が挙げられる。 Examples of the organometallic reagent include n-butyllithium, tert-butyllithium, methyllithium, methylmagnesium chloride, isopropylmagnesium chloride and the like.
　有機金属試薬の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１）１モルに対して、通常１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of the organometallic reagent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XIII-1).
　化合物（ＸＩＩ－２）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１）１モルに対して、通常０．５～５モルである。 The amount of compound (XII-2) to be used is generally 0.5 to 5 mol per 1 mol of compound (XIII-1).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, And ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－８０～１５０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～５０時間である。 The reaction temperature is usually −80 to 150 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
　なお、化合物（ＸＩＩＩ－１）および化合物（ＸＩＩ－２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (XIII-1) and compound (XII-2) can be produced according to a method known per se.
［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－２）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＩ－３）を製造することができる。本反応は、前記Ｈ法の工程２に記載した反応と同様に行われる。 [Step 2]
In this step, compound (XIII-3) can be produced by subjecting compound (XIII-2) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method H above.
［工程３］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－３）をクロロスルホニル基の導入反応に付すことにより、化合物（ＩＸ）を製造することができる。本反応は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、必要に応じて、五塩化リンもしくはオキシ塩化リンの存在下に行ってもよい。なお、五塩化リンおよびオキシ塩化リンは、適宜の割合で混合して用いてもよい。 [Step 3]
In this step, compound (IX) can be produced by subjecting compound (XIII-3) to a chlorosulfonyl group introduction reaction. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, and may be performed in the presence of phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride as necessary. Note that phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride may be mixed and used at an appropriate ratio.
　クロロスルホニル基の導入に用いる試薬としては、クロロスルホン酸、スルフリルクロリド等が挙げられ、その使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－３）１モルに対して、通常１～２０モルである。 Examples of the reagent used for introducing the chlorosulfonyl group include chlorosulfonic acid, sulfuryl chloride and the like, and the amount used is usually 1 to 20 mol with respect to 1 mol of the compound (XIII-3).
　五塩化リンもしくはオキシ塩化リンの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－３）１モルに対して、通常１～５モルである。 The amount of phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride used is usually 1 to 5 moles per mole of compound (XIII-3).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; And halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－８０～１５０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～５０時間である。
　化合物（ＩＸ）について、ＲＢが式 The reaction temperature is usually −80 to 150 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
For Compound (IX), R B is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
［式中、環Ｅは置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。］で表される化合物（ＩＸ－１）は、例えば、以下のＭ２法～Ｍ５法によって製造される。
［Ｍ２法］ [Wherein, ring E represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. The compound (IX-1) represented by the formula can be produced, for example, by the following methods M2 to M5.
[M2 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　環Ｅで示される「置換されていてもよい含窒素複素環基」における「含窒素複素環基」としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン等が挙げられる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
Examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by ring E include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, azetidine and the like.
　環Ｅで示される「置換されていてもよい含窒素複素環基」の置換基としては、前記ＲＢの置換基として例示したものが挙げられる。 The substituent of the "optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group" for ring E, may be mentioned those exemplified as the substituent of the R B.
　本法では、化合物（ＸＩＩＩ－４）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより、化合物（ＩＸ－１）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は、必要に応じて、化合物（ＸＩＩＩ－４）１モルに対して、１～５モルの塩基の存在下に行ってもよい。 In this method, compound (IX-1) can be produced by reacting compound (XIII-4) with compound (XIV). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (XIII-4), if necessary.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；水素化カリウム、水素化ナトリウム等のアリカリ金属水素化物等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; ant potassium metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＸＩＶ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－４）１モルに対して、通常０．５～１０モルである。 The amount of compound (XIV) to be used is generally 0.5 to 10 mol per 1 mol of compound (XIII-4).
　反応温度は、通常、－３０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
　なお、化合物（ＸＩＩＩ－４）および化合物（ＸＩＶ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
［Ｍ３法］ Compound (XIII-4) and compound (XIV) can be produced according to a method known per se.
[M3 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
［工程１］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－５）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ－６）を製造することができる。本反応は、前記Ｍ２法に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＩＩＩ－５）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
[Step 1]
In this step, compound (XIII-6) can be produced by reacting compound (XIII-5) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
Compound (XIII-5) can be produced according to a method known per se.
［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－６）をクロロスルホニル基の導入反応に付すことにより、化合物（ＩＸ－１）を製造することができる。本反応は、前記Ｍ１法の工程３に記載した反応と同様に行われる。
［Ｍ４法］ [Step 2]
In this step, compound (IX-1) can be produced by subjecting compound (XIII-6) to a chlorosulfonyl group introduction reaction. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Step 3 of Method M1.
[M4 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
［工程１］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－７）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ－８）を製造することができる。本反応は、前記Ｍ２法に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＩＩＩ－７）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
[Step 1]
In this step, compound (XIII-8) can be produced by reacting compound (XIII-7) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
Compound (XIII-7) can be produced according to a method known per se.
［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－８）とフェニルメタンチオールとを反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ－９）を製造することができる。本反応は、前記Ｈ法の工程１に記載した反応と同様に行われる。 [Step 2]
In this step, compound (XIII-9) can be produced by reacting compound (XIII-8) with phenylmethanethiol. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method H above.
［工程３］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－９）を塩素ガスもしくはＮ－クロロスクシンイミドとの反応に付すことにより、化合物（ＩＸ－１）を製造することができる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Step 3]
In this step, compound (IX-1) can be produced by subjecting compound (XIII-9) to a reaction with chlorine gas or N-chlorosuccinimide. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　塩素ガスの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－９）１モルに対して、通常、大過剰量である。 The amount of chlorine gas used is usually a large excess with respect to 1 mole of compound (XIII-9).
　Ｎ－クロロスクシンイミドの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－９）１モルに対して、通常１～２０モルである。 The amount of N-chlorosuccinimide to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (XIII-9).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸、ギ酸などの有機酸類、アセトニトリル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; organic acids such as acetic acid and formic acid, acetonitrile, water, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－５０～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．０１～３０時間である。
［Ｍ５法］ The reaction temperature is usually −50 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.01 to 30 hours.
[M5 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
［工程１］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－１０）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ－１１）を製造することができる。本反応は、前記Ｍ２法に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＩＩＩ－１０）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
[Step 1]
In this step, compound (XIII-11) can be produced by reacting compound (XIII-10) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
Compound (XIII-10) can be produced according to a method known per se.
［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＩＩＩ－１１）を還元反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＩ－１２）を製造することができる。本反応は、例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金－パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト、鉄粉、亜鉛粉等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Step 2]
In this step, compound (XIII-12) can be produced by subjecting compound (XIII-11) to a reduction reaction. This reaction has an adverse effect on the reaction in the presence of a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, iron powder, zinc powder, and a hydrogen source. In a solvent that does not affect
　金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１１）１モルに対して、通常０．００１～１０モル、好ましくは０．０１～５モルである。 The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 10 mol, preferably 0.01 to 5 mol, per 1 mol of compound (XIII-11).
　水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。 Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, amine formate, phosphinate, hydrazine and the like.
　水素ガスの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１１）１モルに対して、通常、大過剰量である。 The amount of hydrogen gas used is usually a large excess relative to 1 mole of compound (XIII-11).
　ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１１）１モルに対して、通常１～１０００モルである。 The amount of formic acid, formic acid amine salt, phosphinate, and hydrazine used is usually 1 to 1000 mol per 1 mol of compound (XIII-11).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，２，２－テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸、ギ酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-tetrachloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; ethyl acetate, acetic acid, formic acid and the like All It is. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、０～１２０℃、好ましくは１０～８０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。 The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
［工程３］
　本工程では、まず酸の存在下、化合物（ＸＩＩＩ－１２）を亜硝酸ナトリウムとのジアゾ化反応に付した後、硫酸銅(II)の存在下、亜硫酸水素ナトリウムを反応させることにより、化合物（ＩＸ－１）を製造することができる。本反応は、水溶液中で行われる。 [Step 3]
In this step, the compound (XIII-12) is first subjected to a diazotization reaction with sodium nitrite in the presence of an acid, and then reacted with sodium hydrogen sulfite in the presence of copper (II) sulfate to give a compound ( IX-1) can be produced. This reaction is performed in an aqueous solution.
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類が挙げられ、その使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１２）１モルに対して、通常、大過剰量である。 Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, and the amount used is usually a large excess with respect to 1 mol of the compound (XIII-12).
　亜硝酸ナトリウムの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１２）１モルに対して、通常１～１０モルである。 The amount of sodium nitrite to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (XIII-12).
　硫酸銅(II)の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１２）１モルに対して、通常０．０１～５モルである。 The amount of copper (II) sulfate used is usually 0.01 to 5 mol per 1 mol of compound (XIII-12).
　亜硫酸水素ナトリウムの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ－１２）１モルに対して、通常１～２０モルである。 The amount of sodium hydrogen sulfite to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (XIII-12).
　反応温度は、通常、－３０℃～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～３０時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
　前記Ｂ法およびＥ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＶ）は、例えば、以下のＮ１法～Ｎ５法によって製造される。
［Ｎ１法］ Compound (IV) used as a raw material compound in the above-mentioned methods B and E is produced, for example, by the following methods N1 to N5.
[N1 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
［式中、Ｑ５は脱離基を、Ｒ７はＣ１－６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｑ５で示される脱離基としては、前記Ｑ３として例示したものが挙げられる。なかでも、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。 [Wherein Q 5 represents a leaving group, R 7 represents a C 1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above. ]
As the leaving group for Q 5 , those exemplified as the aforementioned Q 3 can be mentioned. Of these, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
　Ｒ７で示される「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチル基もしくはエチル基が好ましい。 The “C 1-6 alkyl group” for R 7 is preferably a methyl group or an ethyl group.
［工程１］
　本工程では、化合物（ＸＶ－１）と化合物（ＸＩＩ－１）とを反応させることにより、化合物（ＸＶ－２）を製造することができる。本反応は、前記Ｈ法の工程１に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＶ－１）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [Step 1]
In this step, compound (XV-2) can be produced by reacting compound (XV-1) with compound (XII-1). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method H above.
Compound (XV-1) can be produced according to a method known per se.
［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＶ－２）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＶ－３）を製造することができる。本反応は、前記Ｈ法の工程２に記載した反応と同様に行われる。 [Step 2]
In this step, compound (XV-3) can be produced by subjecting compound (XV-2) to an oxidation reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method H above.
［工程３］
　本工程では、化合物（ＸＶ－３）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＩＶ）を製造することができる。本反応は、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。 [Step 3]
In this step, compound (IV) can be produced by subjecting compound (XV-3) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base.
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類等が挙げられる。 Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属Ｃ１－６アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。 Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Can be mentioned.
　酸または塩基の使用量は、化合物（ＸＶ－３）１モルに対して、通常、大過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（ＸＶ－３）１モルに対して、１～５０モル、塩基の使用量は、化合物（ＸＶ－３）１モルに対して、１～５モルである。 The amount of acid or base used is usually a large excess relative to 1 mol of compound (XV-3). Preferably, the amount of the acid used is 1 to 50 mol with respect to 1 mol of the compound (XV-3), and the amount of the base used is 1 to 5 mol with respect to 1 mol of the compound (XV-3). .
　含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド、アセトン等から選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。 Examples of the hydrous solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; a mixed solvent of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide, acetone and the like.
　反応温度は、通常、－３０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．１～１００時間である。
　化合物（ＩＶ）について、ＲＢが式 The reaction temperature is usually −30 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
For compound (IV), R B is the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物（ＩＶ－１）は、例えば、以下のＮ２法によって製造される。
［Ｎ２法］ [The symbols in the formula are as defined above. The compound (IV-1) represented by the formula is produced, for example, by the following N2 method.
[N2 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
［工程１］
　本工程では、化合物（ＸＶ－４）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶ－５）を製造することができる。本反応は、前記Ｍ２法に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＶ－４）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
[Step 1]
In this step, compound (XV-5) can be produced by reacting compound (XV-4) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
Compound (XV-4) can be produced according to a method known per se.
［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＶ－５）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＩＶ－１）を製造することができる。本反応は、前記Ｎ１法の工程３に記載した反応と同様に行われる。
　化合物（ＩＶ）について、環Ａが式 [Step 2]
In this step, compound (IV-1) can be produced by subjecting compound (XV-5) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 3 of Method N1.
For compound (IV), ring A is of formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
［式中、環Ｇは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示す。］で表される化合物（ＩＶ－２）は、例えば、以下のＮ３法によって製造される。
［Ｎ３法］ [In the formula, ring G represents an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring. The compound (IV-2) represented by the formula is produced, for example, by the following N3 method.
[N3 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　環Ｇで示される「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」における「含窒素芳香族複素環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール等が挙げられる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
Examples of the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring G include pyrrole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole and the like.
　環Ｇで示される「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基」の置換基としては、前記環Ａの置換基として例示したものが挙げられる。 Examples of the substituent of the “optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” represented by ring G include those exemplified as the substituent of the ring A.
［工程１］
　本工程では、化合物（ＸＶ－６）と化合物（ＸＶＩ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶ－７）を製造することができる。本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Step 1]
In this step, compound (XV-7) can be produced by reacting compound (XV-6) with compound (XVI). This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩；水素化カリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, pyridine, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＸＶＩ）の使用量は、化合物（ＸＶ－６）１モルに対して、通常１～１０モルである。 The amount of compound (XVI) to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (XV-6).
　塩基の使用量は、化合物（ＸＶ－６）１モルに対して、通常１～１０モルである。 The amount of base used is usually 1 to 10 mol per 1 mol of compound (XV-6).
　反応温度は、通常、－３０℃～１２０℃である。
　反応時間は、通常、０．１～５０時間である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
　なお、化合物（ＸＶ－６）および化合物（ＸＶＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (XV-6) and compound (XVI) can be produced according to a method known per se.
［工程２］
　本工程では、化合物（ＸＶ－７）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＩＶ－２）を製造することができる。本反応は、前記Ｎ１法の工程３に記載した反応と同様に行われる。
［Ｎ４法］ [Step 2]
In this step, compound (IV-2) can be produced by subjecting compound (XV-7) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 3 of Method N1.
[N4 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＸＶ－８）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより化合物（ＸＶ－１）を製造することができる。本反応は、前記Ｍ２法に記載した反応と同様に行われる。 [The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (XV-1) can be produced by reacting compound (XV-8) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
　なお、化合物（ＸＶ－８）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（ＩＶ－１）について、環Ａが式 Compound (XV-8) can be produced according to a method known per se.
For compound (IV-1), ring A is of the formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
［式中、環Ｊは置換されていてもよい６員の単環式芳香環を、その他の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物（ＩＶ－３）は、例えば、以下のＮ５法によって製造される。
［Ｎ５法］ [Wherein, ring J represents a 6-membered monocyclic aromatic ring which may be substituted, and other symbols are as defined above. The compound (IV-3) represented by the formula is produced, for example, by the following N5 method.
[N5 method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
［式中、Ｑ６は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｑ６で示される脱離基としては、ハロゲン原子が挙げられる。なかでも、フッ素原子が好ましい。 [Wherein Q 6 represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by Q 6 include a halogen atom. Of these, a fluorine atom is preferable.
　環Ｊで示される「置換されていてもよい６員の単環式芳香環」における「６員の単環式芳香環」としては、ベンゼン等が挙げられる。 Examples of the “6-membered monocyclic aromatic ring” in the “optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring J include benzene and the like.
　環Ｊで示される「置換されていてもよい６員の単環式芳香環」の置換基としては、前記環Ａの置換基として例示したものが挙げられる。 Examples of the substituent of the “optionally substituted 6-membered monocyclic aromatic ring” represented by ring J include those exemplified as the substituent of the ring A.
　本法では、化合物（ＸＶ－９）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより化合物（ＸＶ－３）を製造することができる。本反応は、前記Ｍ２法に記載した反応と同様に行われる。 In this method, compound (XV-3) can be produced by reacting compound (XV-9) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
　なお、化合物（ＸＶ－９）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　式（Ｉ）中、ＲＡがＣｙ－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－（各記号は前記と同意義を示す）であり、かつＸ１がＳＯ２、Ｘ２がＣＯ、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ－１０）は、例えば、以下のＯ法によって製造される。
［Ｏ法］ Compound (XV-9) can be produced according to a method known per se.
In the formula (I), R A is Cy—X 1 —NR 1 —X 2 —NR 2 — (each symbol is as defined above), and X 1 is SO 2 , X 2 is CO, R Compound (I-10) in which 1 is a hydrogen atom is produced, for example, by the following method O.
[O method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを反応させることにより化合物（Ｉ－１０）を製造することができる。本反応は、前記Ｄ法に記載した反応と同様に行われる。 [Each symbol in the formula is as defined above. ]
In this method, compound (I-10) can be produced by reacting compound (XVII) with compound (XVIII). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in the above Method D.
　なお、化合物（ＸＶＩＩ）は、例えば、前記Ｍ５法またはこれに準ずる方法、もしくは自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (XVII) can be produced, for example, according to method M5 or a method analogous thereto, or a method known per se.
　なお、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
　式（Ｉ）中、ＲＡがＣｙ－ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－（各記号は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ－１１）は、例えば、以下のＰ法によって製造される。
［Ｐ法］ Compound (XVIII) can be produced according to a method known per se.
In the formula (I), the compound (I-11) in which R A is Cy—NR 1 —SO 2 —NR 2 — (each symbol is as defined above) is produced by, for example, the following P method The
[P method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）とを反応させることにより化合物（Ｉ－１１）を製造することができる。本反応は、前記Ｍ２法に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＩＸ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [Each symbol in the formula is as defined above. ]
In this method, compound (I-11) can be produced by reacting compound (XVII) with compound (XIX). This reaction is carried out in the same manner as described in the above method M2.
Compound (XIX) can be produced according to a method known per se.
　前記Ｅ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ）について、Ｘ１がＳＯ２であり、Ｒ２が水素原子である化合物（ＶＩＩＩ－１）は、例えば、以下のＱ法によって製造される。
［Ｑ法］ With respect to compound (VIII) used as a starting compound in method E, compound (VIII-1) in which X 1 is SO 2 and R 2 is a hydrogen atom is produced, for example, by the following method Q.
[Q method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
［式中、Ｑ７は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｑ７で示される脱離基としては、前記Ｑ３として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。 [Wherein, Q 7 is a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
As the leaving group for Q 7 , those exemplified as the aforementioned Q 3 can be mentioned. Of these, a halogen atom is preferable, and a chlorine atom is particularly preferable.
［工程１］
　本工程では、ベンジルアルコールから化合物（ＶＩＩＩ－２）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、ベンジルアルコールと化合物（ＸＸ－１）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度－１０℃～１００℃で０．１～１０時間反応させた後、得られる化合物と化合物（ＸＸ－２）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、－１０℃～１００℃で０．１～５０時間反応させる方法により行われる。 [Step 1]
In this step, compound (VIII-2) can be produced from benzyl alcohol. In this reaction, for example, benzyl alcohol and compound (XX-1) are reacted in a solvent that does not adversely influence the reaction at a reaction temperature of −10 ° C. to 100 ° C. for 0.1 to 10 hours. Thereafter, the resulting compound and compound (XX-2) are reacted in a solvent that does not adversely influence the reaction at −10 ° C. to 100 ° C. for 0.1 to 50 hours.
　本反応は、ベンジルアルコール１モルに対して、１～１０モルの塩基の存在下に行ってもよい。 This reaction may be carried out in the presence of 1 to 10 mol of base per 1 mol of benzyl alcohol.
　化合物（ＸＸ－１）としては、イソシアン酸クロロスルホニル等が挙げられる。 Examples of the compound (XX-1) include chlorosulfonyl isocyanate.
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　化合物（ＸＸ－１）の使用量は、ベンジルアルコール１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは１～５モルである。 The amount of compound (XX-1) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of benzyl alcohol.
　化合物（ＸＸ－２）の使用量は、ベンジルアルコール１モルに対して、通常０．５～３０モル、好ましくは１～１０モルである。 The amount of compound (XX-2) to be used is generally 0.5-30 mol, preferably 1-10 mol, per 1 mol of benzyl alcohol.
　なお、化合物（ＸＸ－１）および化合物（ＸＸ－２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (XX-1) and compound (XX-2) can be produced according to a method known per se.
［工程２］
　本工程では、化合物（ＶＩＩＩ－２）を還元反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ－１）を製造することができる。本反応は、前記Ｍ５法の工程２に記載した反応と同様に行われる。
　前記Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩＩ）について、Ｃｙが式 [Step 2]
In this step, compound (VIII-1) can be produced by subjecting compound (VIII-2) to a reduction reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 2 of Method M5.
For compound (III) used as a raw material compound in Method A, Cy is a formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
［式中、環Ｍは置換されていてもよい芳香環基を示す。］で表される化合物（ＩＩＩ－１）は、例えば、以下のＲ法によって製造される。
［Ｒ法］ [Wherein, ring M represents an optionally substituted aromatic ring group. The compound (III-1) represented by the formula is produced, for example, by the following R method.
[R method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
［式中、Ｒ９はＣ１－６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
　Ｒ９で示される「Ｃ１－６アルキル基」としては、好ましくは、メチル基もしくはエチル基である。 [Wherein R 9 represents a C 1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above. ]
The “C 1-6 alkyl group” represented by R 9 is preferably a methyl group or an ethyl group.
　環Ｍで示される「置換されていてもよい芳香環基」における「芳香環基」としては、ベンゼン、イソキサゾール等が挙げられる。 Examples of the “aromatic ring group” in the “optionally substituted aromatic ring group” represented by ring M include benzene, isoxazole and the like.
　環Ｍで示される「置換されていてもよい芳香環基」の置換基としては、前記Ｃｙの置換基として例示したものが挙げられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted aromatic ring group” represented by ring M include those exemplified as the substituent of Cy.
［工程１］
　本工程では、化合物（ＩＩＩ－１ａ）とテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オールとを反応させることにより、化合物（ＩＩＩ－１ｂ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１頁（１９８１年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [Step 1]
In this step, compound (III-1b) can be produced by reacting compound (III-1a) with tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol. This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis page 1 (1981) or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
　有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。 Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
　親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン等が挙げられる。
　有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ、化合物（ＩＩＩ－１ａ）１モルに対して、通常１～２０モルである。 Examples of the electrophilic agent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbonyldipiperazine, and the like.
The amount of the organophosphorus compound and electrophilic agent used is usually 1 to 20 mol per 1 mol of compound (III-1a).
　テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オールの使用量は、化合物（ＩＩＩ－１ａ）１モルに対して、通常１～１０モルである。 The amount of tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (III-1a).
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N Amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　反応温度は、通常、－８０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃である。
　反応時間は、通常、０．５～５０時間である。 The reaction temperature is usually −80 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 50 hours.
　なお、化合物（ＩＩＩ－１ａ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (III-1a) can be produced according to a method known per se.
［工程２］
　本工程では、化合物（ＩＩＩ－１ｂ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ－１）を製造することができる。本反応は、前記Ｎ１法の工程３に記載した反応と同様に行われる。 [Step 2]
In this step, compound (III-1) can be produced by subjecting compound (III-1b) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 3 of Method N1.
　前記Ｈ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＩ－１）について、ＲＡがＣｙ－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－（各記号は前記と同意義を示す）であり、かつＸ１がＳＯ２、Ｘ２がＣＯである化合物（ＸＩ－１ａ）は、例えば、以下のＳ法によって製造される。
［Ｓ法］ With respect to compound (XI-1) used as a starting compound in Method H, R A is Cy-X 1 —NR 1 —X 2 — (each symbol is as defined above), and X 1 is SO 2 , Compound (XI-1a) in which X 2 is CO is produced, for example, by the following Method S.
[S method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
　本法では、化合物（ＸＩ－２）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより、化合物（ＸＩ－１ａ）を製造することができる。本反応は、前記Ａ法に記載した反応と同様に行われる。
　なお、化合物（ＸＩ－２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 [Each symbol in the formula is as defined above. ]
In this method, compound (XI-1a) can be produced by reacting compound (XI-2) with compound (V). This reaction is performed in the same manner as the reaction described in Method A above.
Compound (XI-2) can be produced according to a method known per se.
　かくして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。 In the compound (I) thus obtained, the functional group in the molecule can be converted into the target functional group by combining a chemical reaction known per se. Examples of the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an amidation reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, and a deprotection reaction.
　上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In the above production method, when the raw material compound has an amino group, carboxyl group, hydroxy group, carbonyl group or mercapto group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl). ), Benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) ) And the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－６アルキル－アセタール）等が挙げられる。 Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkyl-acetal) and the like.
　メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、Ｃ１－６アルキルアミノ－カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the mercapto group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7- 10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, C 1-6 alkylamino-carbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
　上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。 The method for removing the protecting group described above can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Group in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), etc. . Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), etc. are used. And a reduction method.
　化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、化合物（Ｉ）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として原料として次の工程に供されてもよい。 Compound (I) can be isolated and purified by known means such as solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. In addition, the starting compound of compound (I) or a salt thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but is used as a starting material as a starting material for the next step without isolation. Also good.
　化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、後述する各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。 Compound (I) and prodrugs thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compounds of the present invention) have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), and have side effects However, it can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below or a diagnostic agent for mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats).
　本発明化合物は、優れた長鎖脂肪酸伸長酵素６(Elovl6)阻害作用を有する。
　Elovl6阻害剤は、肝臓中総脂肪酸に占めるＣ１６脂肪酸の中でも、特にパルミトレイン酸（C16:1n7, palmitoleate）を増加させ、Ｃ１８脂肪酸であるステアリン酸(C18:0, stearate)・オレイン酸(C18:1n9, oleate)を減少させる（オレイン酸を分子とし、パルミトレイン酸を分母とした比であるエロンゲーションインデックス（Elongation Index）を低下させる）。 The compound of the present invention has an excellent long-chain fatty acid elongation enzyme 6 (Elovl6) inhibitory action.
Elovl6 inhibitor increases palmitoleic acid (C16: 1n7, palmitoleate) among C16 fatty acids in total fatty acids in the liver, and is a C18 fatty acid, stearic acid (C18: 0, stearate), oleic acid (C18: 1n9). , oleate) (reducing the elongation index, which is the ratio of oleic acid as the numerator and palmitoleic acid as the denominator).
　本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用、レプチン抵抗性改善作用等を有する。 The compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action, a leptin resistance improving action and the like.
　本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；耐糖能不全（ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance））の予防・治療剤；脂肪肝（例、非アルコール性脂肪肝（NAFLD）)、脂肪肝炎（例、非アルコール性脂肪肝炎（NASH)）等の予防・治療剤またはこれらの病態の改善；耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤等として用いることができる。 The compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obese type diabetes); a prophylactic / therapeutic agent for glucose intolerance (IGT (Impaired Glucose Tolerance)); fatty liver ( Eg, non-alcoholic fatty liver (NAFLD)), prophylactic / therapeutic agents for steatohepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), or improvement of these conditions; inhibitors for the transition from impaired glucose tolerance to diabetes, etc. Can be used as
　本発明化合物は、Elovl6阻害剤として用いることができる。
　本発明化合物は、Elovl6が関連する疾患の予防または治療剤として用いることができる。 The compound of the present invention can be used as an Elovl6 inhibitor.
The compound of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases related to Elovl6.
　ここで、Elovl6が関連する疾患として、生活習慣や遺伝的背景を成因に持つ疾患が挙げられる。例えば、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、食後過血糖、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、メタボリックシンドローム（２００５年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性８５ｃｍ、女性９０ｃｍ以上を有し、かつ、収縮期血圧１３０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、中性トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄｌ以上またはＨＤＬｃ４０ｍｇ／ｄｌ未満、および、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上、の３項目のうち２項目以上を有する場合を呼ぶ。）、高レムナント血症、高レプチン血症、通風、高尿酸血症などの代謝性疾患；高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管障害、網膜症、加齢性黄班変性、下肢潰瘍、動脈硬化症、糖尿病性合併症（例、神経障害、腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害）などの循環器系疾患および代謝性疾患合併症；肥満症をリスク因子とする月経障害、性機能障害などの生殖系疾患；肝機能障害、膵炎、胆のう炎、炎症性腸疾患、クローン病、関節炎、歯周病、歯周炎などの炎症性疾患；アルツハイマー病；等が挙げられる。 Here, diseases related to Elovl6 include diseases with lifestyle or genetic background as a cause. For example, obesity, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes), postprandial hyperglycemia, hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, high LDL cholesterol blood) Syndrome, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipidemia), metabolic syndrome (according to the diagnostic criteria in Japanese reported in 2005 by the Japanese Society of Obesity, etc., metabolic syndrome means that the waist circumference is 85 cm for men and 90 cm for women And systolic blood pressure 130 mmHg or more or diastolic blood pressure 85 mmHg or more, neutral triglyceride 150 mg / dl or more or HDLc less than 40 mg / dl, and fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more, The case of having two or more items among the three items is called.), High Remna Metabolic disorders such as hypertension, hyperleptinemia, ventilation, hyperuricemia; hypertension, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, stroke, peripheral vascular disorder, retinopathy, age-related macular degeneration, leg ulcer , Arteriosclerosis, diabetic complications (eg, neuropathy, nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic cardiomyopathy, cataracts, macrovascular disorders, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infections (eg, Circulatory organs such as respiratory infection, urinary tract infection, gastrointestinal infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder) Reproductive system diseases such as menstrual disorders and sexual dysfunctions with obesity as risk factors; liver dysfunction, pancreatitis, cholecystitis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, arthritis, periodontal disease And inflammatory diseases such as periodontitis; Alzheimer's disease and the like.
　糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。 Regarding the criteria for determining diabetes, the criteria was reported in 1999 by the Japan Diabetes Society.
　この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。 According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least 200 mg / dl as needed. In addition, it does not correspond to the above-mentioned diabetes, and “a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl. A state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
　また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、判定基準が報告されている。 In addition, as for the criteria for determining diabetes, the criteria were reported from ADA (American Diabetes Association) in 1997 and from WHO in 1998.
　ＡＤＡの報告によれば、糖尿病とは、糖尿病様症状（多尿、多飲、過食、過労、体重減少、霧視、成長障害）を呈し、かつ、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。ＷＨＯの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、または、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。 According to ADA reports, diabetes is a diabetes-like symptom (polyuria, heavy drinking, overeating, overwork, weight loss, foggy vision, growth disorder), and anytime blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) It is a state in which 200 mg / dl or more, fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 126 mg / dl or more, and 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl or more. . According to WHO reports, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. It is the state which shows.
　また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）と呼ぶ。 According to the above report, glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, the IFG (Impaired Fasting Glucose) is a state where the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
　本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）およびＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glucose）またはＩＦＧ（Impaired　Fasting　Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。 The compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose intolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
　本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。 The compound of the present invention is also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
　本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（糖尿病、肥満症、高脂血症、動脈硬化症等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、また、合併症の予防・治療と生命予後改善を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない併用用薬剤と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでも良い。 The compound of the present invention is used for the purpose of, for example, enhancing the action of the compound of the present invention (therapeutic effect of diabetes, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc.), reducing the amount of the compound of the present invention used, etc. Can be used in combination with a concomitant drug that does not adversely affect the compound of the present invention for the purpose of prevention / treatment of symptoms and improvement of prognosis. Examples of such concomitant drugs include "diabetes therapeutics", "diabetic complications", "anti-obesity drugs", "hypertension drugs", "hyperlipidemic drugs", "anti-arteriosclerosis" Drugs, “antithrombotic drugs”, “arthritis therapeutic drugs”, “anti-anxiety drugs”, “antidepressant drugs”, “psycho-neural drugs”, “sleep-inducing drugs” and the like. These concomitant drugs may be low molecular weight compounds, or may be polymer proteins, polypeptides, antibodies or vaccines.
　上記「糖尿病治療薬」としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン（Depagliflozin）、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン（Remogliflozin）、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン（Piragliatin）、AZD1656、AZD6370、TTP-355、MK-0599、ARRY-403、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。 Examples of the above-mentioned “diabetic therapeutic agent” include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation), insulin resistance improving agent (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) , Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Riboglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN-2034 , GFT-505, THR-0921, WO2007 / 013694, WO2007 / 018314, WO2008 / 093639 or WO2008 / 0997 94), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate), biguanides (eg, metformin, buformin or salts thereof (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)) , Insulin secretagogues (eg, sulfonylureas (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybazole), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate Product), dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, alogliptin or a salt thereof (preferably benzoate), vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin) (Saxagliptin), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2-[[6-[(3R) -3 -Amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2H) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile or a salt thereof), β3 agonist (eg, N -5984), GPR40 agonists (eg, compounds described in WO2004 / 041266, WO2004 / 106276, WO2005 / 063729, WO2005 / 063725, WO2005 / 087710, WO2005 / 095338, WO2007 / 013689 or WO2008 / 001931), GLP-1 receptor Agonist (eg, GLP-1, GLP-1MR agent, Liraglutide, Exenatide, AVE-0010, BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH 2 , CJC- 1131, Albiglutide), amylin agonist (eg, pramlintide), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, sodium vanadate), gluconeogenesis inhibitor (eg, glycogen phosphorylase inhibitor, gluco- -6-phosphatase inhibitor, glucagon antagonist, FBPase inhibitor), SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) inhibitor (eg, depagliflozin), AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, remogliflozin ( Remogliflozin), ASP1941), SGLT1 inhibitor, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, BVT-3498, INCB-13739), adiponectin or its agonist, IKK inhibitor (eg, AS-2868), improved leptin resistance Drugs, somatostatin receptor agonists, glucokinase activators (eg, Piragliatin, AZD1656, AZD6370, TTP-355, MK-0599, ARRY-403, WO2006 / 112549, WO2007 / 028135, WO2008 / 047821, WO2008 / 050821, compounds described in WO2008 / 136428 or WO2008 / 156757), GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), GPR119 agonists (eg, PSN821), FGF21, FGF analogs and the like.
　上記「糖尿病合併症治療薬」としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。 The above-mentioned “diabetic complication therapeutic agents” include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), ridressat), neurotrophic factor and its increase drug (Eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole), compounds described in WO2004 / 039365), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors (eg, ALT946, N-phenol) Nasyl thiazolium bromide (ALT766), EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), GABA receptor agonists (eg, gabapentin, pregabalin), serotonin noradrenaline Uptake inhibitors (eg, duloxetine), sodium channel inhibitors (eg, lacosamide), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid), cerebral vasodilators (eg, thiaprid, mexiletine), somatostatin receptor agonists (eg, BIM23190), apoptosis signal regulating kinase-1 (ASK-1) inhibitor and the like.
　上記「抗肥満薬」としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。 The above-mentioned “anti-obesity agents” include monoamine uptake inhibitors (eg, phentermine, sibutramine, mazindol, floxetine, tesofensin), serotonin 2C receptor agonists (eg, lorcaserin), serotonin 6 receptor antagonist, histamine H3 receptor Body, GABA modulator (eg, topiramate), neuropeptide Y antagonist (eg, Berneperit), cannabinoid receptor antagonist (eg, rimonabant, taranaban), ghrelin antagonist, ghrelin receptor antagonist, ghrelin acylating enzyme Inhibitor, opioid receptor antagonist (eg, GSK-1521498), orexin receptor antagonist, melanocortin 4 receptor agonist, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, AZD-4017), pancreatic lipase inhibitor (eg, , Orlistat, cetilistat), β3 agonists (eg, N-5984 ), Diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1) inhibitor, acetyl CoA carboxylase (ACC) inhibitor, stearate CoA desaturase inhibitor, microsomal triglyceride transfer protein inhibitor (eg, R-256918), Na-glucose cotransporter Carrier inhibitors (eg, JNJ-28431754, remogliflozin), NFκ inhibitors (eg, HE-3286), PPAR agonists (eg, GFT-505, DRF-11605), phosphotyrosine phosphatase inhibitors (eg, sodium vanadate, Trodaschemin) (Trodusquemin)), GPR119 agonist (eg, PSN-821), glucokinase activator (eg, AZD-1656), leptin, leptin derivative (eg, metreleptin), CNTF (ciliary neurotrophic factor), BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), cholecystokinin agonist, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) preparation (eg, extracted from bovine and porcine pancreas) Animal GLP-1 preparation; human GLP-1 preparation genetically engineered using E. coli and yeast; GLP-1 fragments or derivatives (eg, exenatide, liraglutide)), amylin preparation (eg, plumlintide, AC- 2307), neuropeptide Y agonists (eg, PYY3-36, derivatives of PYY3-36, obineptide, TM-30339, TM-30335), oxyntomodulin preparations: FGF21 preparations (eg, extracted from bovine, porcine pancreas) Animal FGF21 preparations; human FGF21 preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; fragments or derivatives of FGF21)), antifeedants (eg, P-57) and the like.
　上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン　カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン　メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン　メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。 Examples of the “hypertensive agent” include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan , Irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan, medoxomil, azilsartan, azilsartan, medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, sinyldipine, etc.), β-blockers (eg, metoprolol, atelolol, atelolol) Carvedilol, pindolol, etc.), clonidine and the like. Examples of the diuretic include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux. Thiazide, poly-5 thiazide, meticlotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.) ), Azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
　上記「高脂血症治療薬」としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤　(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid　ethyl esters 90）等が挙げられる。 As the above-mentioned “hyperlipidemic agent”, an HMG-CoA reductase inhibitor (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium salt)) Squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in pamphlet of WO97 / 10224, for example, N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro- 5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds (Eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), anion exchange resin (eg, cholestyramine), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niseritro) (Niceritrol), niaspan), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma-oryzanol), cholesterol absorption inhibitors (eg, zetia), CETP inhibitors (eg, Examples thereof include dalcetrapib, anacetrapib, and omega-3 fatty acid preparations (eg, omega-3-acid ethylesters 90).
　上記「抗動脈硬化薬」としては、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブなど）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291など）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4Fなど）、HDL製剤（例、CSL-111など）等が挙げられる。 Examples of the above-mentioned “anti-arteriosclerotic agents” include acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors (eg, K-604), LpPLA2 inhibitors (eg, dalapradiv, rilapradib etc.), FLAP inhibitors (eg, AM103, AM803), 5LO inhibitors (eg, VIA-2291), sPLA2 inhibitors (eg, A-002), apoAI mimetic peptides (eg, D4F), HDL preparations (eg, CSL-111), etc. Can be mentioned.
　上記「抗血栓薬」としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。 The above “antithrombotic agents” include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, enoxaparin sodium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban) (aragatroban), dabigatran), FXa inhibitors (eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, WO02 / 06234, WO2004 / 048363, WO2005 / 030740, WO2005 / 058823 or WO2005 / 113504 compounds), thrombolytic drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitors (eg , Ticlopidine hydrochloride, clopidogrel, prasugre , E5555, SHC530348, cilostazol (cilostazol), ethyl icosapentate, beraprost sodium (beraprost sodium), and the like sarpogrelate hydrochloride (sarpogrelate hydrochloride)) is.
　上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。
　上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。 Examples of the “arthritis therapeutic agent” include ibuprofen and the like.
Examples of the above-mentioned `` anti-anxiety drugs '' include alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirone, cloxazolam, clothiazepam, dipotassium chlorazepate, chlordiazepoxide, diazepam, fludiazepam, flutazolam, flutopazepam, prazepam, brozepampampazemaze, prazepam , Ethyl loflazepate, lorazepam and the like.
　上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セリプリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベクド等が挙げられる。 Examples of the “antidepressant” include tricyclic antidepressants (eg, imipramine, trimipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline, amoxapine, lofepramine, dosrepin, desipramine), tetracyclic antidepressants (eg, maprotiline, Mianserin, seriprine), selective serotonin uptake inhibitors (eg, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, escitalopram), serotonin and noradrenaline uptake inhibitors (eg, milnacipran, duloxetine, venlafaxine), trazodone, mirtazapine , Moclobecdo and the like.
　上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン 、クロルプロマジン 、フェノバルビタール、スルトプリド 、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン 、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド 、ハロペリドール、ピモジド 、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。 Examples of the above-mentioned “psychotic nerve agent” include, for example, typical antipsychotic drugs (eg, clocapramine, chlorpromazine, phenobarbital, sultopride, tiapride, thioridazine, fluropipamide, mosapramine, moperon, oxypertin, carpipramine, spiperone, sulpiride, zotepine, timiperone, Nemonapride, haloperidol, pimozide, prochlorperazine, propericazine, bromperidol, perphenazine, fluphenazine maleate, mizoribine, levomepromazine), atypical antipsychotics (eg, perospirone, olanzapine, quetiapine, risperidone, clozapine, Aripiprazole, ziprasidone, blonanserin, lurasidone) and the like.
　上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。 Examples of the “sleep inducer” include, for example, ramelteon, GABA hypnotic (eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, eszopicone, zolpidem, zolepidin, Non-GABA hypnotics (eg, eprivaserin, purvanserin, diphenhydramine, trazodone, doxepin) and the like.
　前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。 The administration time of the aforementioned concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
　併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。 The administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such dosage forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately. Simultaneous administration of the two obtained preparations by the same administration route, 3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different times in the same administration route, 4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, 5) Obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug 2 Administration of different types of preparations at different time intervals (for example, administration in the order of the compound of the present invention and concomitant drugs, or administration in the reverse order) and the like.
　本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。 The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
　本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物として用いられる。 The compound of the present invention can be used as a pharmaceutical composition by formulation as it is or with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia.
　ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。 Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, Examples include solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, and soothing agents. In addition, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used as necessary in the formulation.
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。 Examples of excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。 Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。 Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）が挙げられる。 Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC).
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。 Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, and corn oil.
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。 Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。 Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールが挙げられる。 Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, and D-mannitol.
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。 Examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。 Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。
　着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。 Examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, And water-soluble edible tar pigments) and natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara).
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。 Examples of sweetening agents include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
　吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。 Examples of the adsorbent include porous starch, calcium silicate (trade name: FLORITE RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: neucillin), and light anhydrous silicic acid (trade name: silicia).
　湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。 Examples of the wetting agent include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
　本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。 The medicament containing the compound of the present invention can be used alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). For example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches Agent, syrup, solution, emulsion, suspension, controlled release formulation (eg, immediate release formulation, sustained release formulation, sustained release microcapsule), aerosol, film agent (eg, orally disintegrating film, Oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), drip, transdermal preparation, ointment, lotion, patch, sitting Suppositories (eg, rectal suppositories) Vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, Ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, proximal to the tumor, etc. and direct administration to the lesion).
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約０．１ないし１００重量％である。 In addition, the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is, for example, about 0.1 to 100% by weight of the whole pharmaceutical composition.
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。 The dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
　例えば、本発明化合物を、糖尿病の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。 For example, when the compound of the present invention is orally administered to an adult patient with diabetes (body weight of about 60 kg), the daily dose is about 0.1 to about 500 mg, preferably about 1 to about 100 mg, more preferably about 5 To about 100 mg, which can be administered in 1 to several divided doses per day.
　本発明において、融点とは、例えば、精密融点測定装置（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ又はＢｕｃｈｉ、Ｂ－５４５）などを用いて測定されたものを言う。 In the present invention, the melting point means, for example, a value measured using a precision melting point measuring apparatus (Yanako, MP-500D or Buchi, B-545).
　一般に、融点は、測定装置、測定条件などによって変化する。本明細書における結晶は、一般的な誤差範囲内であるかぎり、本明細書に記載されたものと異なる融点を示してもよい。 In general, the melting point varies depending on the measurement device, measurement conditions, and the like. The crystals herein may exhibit different melting points than those described herein as long as they are within a general error range.
　本発明の結晶は、物理化学的性質（例えば、融点、溶解度、安定性など）及び生物学的性質（例えば、薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬品として極めて有用である。 The crystal of the present invention is excellent in physicochemical properties (for example, melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (for example, pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, excretion), expression of medicinal effects, etc.) Very useful.
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。 Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). Means a crystalline substance composed of a solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
　以下の参考例、実施例、試験例及び製剤例を参照して、以下に本発明を詳細に説明するが、これに限定されるものではない。加えて、本発明は、発明の範囲を逸脱することなく、改変されてもよい。 The present invention will be described in detail below with reference to the following Reference Examples, Examples, Test Examples and Formulation Examples, but is not limited thereto. In addition, the present invention may be modified without departing from the scope of the invention.
　以下の参考例及び実施例における用語「室温」は、一般的に約１０℃から約３５℃の範囲を示す。「％」に関して、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％、クロマトグラフィーに使用させる溶媒は容量％、他の「％」は重量％を示す。ブロードピークのために確認できなかったプロトンＮＭＲスペクトルのＯＨプロトン、ＮＨプロトン等はデータに含まれていない。 The term “room temperature” in the following Reference Examples and Examples generally indicates a range of about 10 ° C. to about 35 ° C. Regarding “%”, the yield is mol / mol%, the solvent used in the chromatography is volume%, and the other “%” is weight%. OH protons and NH protons in the proton NMR spectrum that could not be confirmed due to the broad peak are not included in the data.
　本明細書で使用される他の記号は、以下を意味する。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：ジメチルスルホキシド－ｄ６
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Other symbols used herein mean the following:
s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet m: multiplet br: broad J: coupling constant Hz: hertz CDCl 3 : deuterated chloroform DMSO-d 6 : dimethyl sulfoxide-d 6
1 H-NMR: proton nuclear magnetic resonance TFA: trifluoroacetic acid
　以下の参考例及び実施例において、マイクロ波合成装置及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、以下の条件で測定された。 In the following Reference Examples and Examples, the microwave synthesizer and the nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) were measured under the following conditions.
　マイクロ波合成装置：Ｂｉｏｔａｇｅ製ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
　ＮＭＲ測定装置：Ｖａｒｉａｎ社　Ｖａｒｉａｎ　Ｇｅｍｉｎｉ ３００（３００ＭＨｚ），Ｂｒｕｋｅｒ　ＢｉｏＳｐｉｎ社　ＡＶＡＮＣＥ３００（３００ＭＨｚ），ＡＶＡＮＣＥ５００（５００ＭＨｚ）． Microwave synthesizer: Biotage initiator
NMR measuring apparatus: Varian Varian Gemini 300 (300 MHz), Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 MHz), AVANCE 500 (500 MHz).
　以下の参考例及び実施例において、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）－質量スペクトル（ＬＣ－ＭＳ）は、以下の条件で測定された。 In the following Reference Examples and Examples, high performance liquid chromatography (HPLC) -mass spectrum (LC-MS) was measured under the following conditions.
Ａ法；
測定装置；Ｗａｔｅｒｓ，ＭＵＸシステム
カラム；資生堂株式会社，Ｃａｐｃｅｌｐａｋ　Ｃ１８　ＵＧ－１２０，１．５×３５ｍｍ，３μｍ
移動相；Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム／２％アセトニトリル／水，Ｂ：５ｍＭ酢酸アンモニウム／９５％アセトニトリル／水
Ａ：Ｂ＝１００：０（０．００分）→０：１００（２．００分）→０：１００（３．００分）→１００：０（３．０１分）→１００：０（３．８０分）
流速；０．５ｍＬ／分
検出；ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化法；エレクトロンスプレーイオン化（ＥＳＩ） Method A;
Measuring device; Waters, MUX system column; Shiseido Co., Ltd., Capcelpak C18 UG-120, 1.5 × 35 mm, 3 μm
Mobile phase: A: 5 mM ammonium acetate / 2% acetonitrile / water, B: 5 mM ammonium acetate / 95% acetonitrile / water A: B = 100: 0 (0.00 minutes) → 0: 100 (2.00 minutes) → 0: 100 (3.00 minutes) → 100: 0 (3.01 minutes) → 100: 0 (3.80 minutes)
Flow rate; 0.5 mL / min detection; UV 220 nm
Ionization method; Electron spray ionization (ESI)
Ｂ法；
測定装置；Ｇｉｌｓｏｎ　２１５　ｌｉｑｕｉｄ　ｈａｎｄｌｅｒ，Ａｇｉｌｅｎｔ　１１００シリーズ（ＬＣ，ＵＶ），ＺＱ２０００（ＭＳ）
カラム；資生堂株式会社，Ｃａｐｃｅｌｐａｋ　Ｃ１８　ＵＧ－１２０，１．５×３５ｍｍ，３μｍ
移動相；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ），Ｂ：アセトニトリル（０．０４％ＴＦＡ）
Ａ：Ｂ＝９０：１０（０．００分）→９０：１０（０．０１分）→５：９５（２．００分）→５：９５（２．７５分）→９０：１０（２．７６分）→９０：１０（３．４５分）
流速；０．５ｍＬ／分
検出；ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化法；エレクトロンスプレーイオン化（ＥＳＩ） Method B;
Measuring device; Gilson 215 liquid handler, Agilent 1100 series (LC, UV), ZQ2000 (MS)
Column; Shiseido Co., Ltd., Capcelpak C18 UG-120, 1.5 × 35 mm, 3 μm
Mobile phase: A: H 2 O (0.05% TFA), B: acetonitrile (0.04% TFA)
A: B = 90: 10 (0.00 minutes) → 90: 10 (0.01 minutes) → 5: 95 (2.00 minutes) → 5: 95 (2.75 minutes) → 90: 10 (2. 76 minutes) → 90: 10 (3.45 minutes)
Flow rate; 0.5 mL / min detection; UV 220 nm
Ionization method; Electron spray ionization (ESI)
Ｃ法；
測定装置；Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｇ６１００シリーズ，ＬＣ／ＭＳＤ　Ｓｉｎｇｌｅ－Ｑ　ＳＬ　Ｇ６１３０ＡＡ（質量検出器），ＥＳＩ　ｓｏｕｒｃｅ　Ｇ１９７８Ｂ，ＨＴＳ　ＰＡＬ　ａｕｔｏ　ｓａｍｐｌｅｒ　Ｇ１３６７Ｃ，Ｄｉｏｄｅ　Ａｒｒａｙ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ　Ｇ１３１５Ｃ
カラム；ＺＯＲＢＡＸ　Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８　Ｒａｐｉｄ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＨＴ（３．０×３０ｍｍ，１．８ミクロン，６００ｂａｒ）
移動相；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム），Ｂ：アセトニトリル（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）
Ａ：Ｂ＝９０：１０（０．００分）→９０：１０（０．２０分）→０：１００（１．５０分）→９０：１０（２．００分）
流速；１．２ｍＬ／分
検出；ＵＶ２２０ｎｍ Method C;
Measuring apparatus: Agilent G6100 series, LC / MSD Single-Q SL G6130AA (mass detector), ESI source G1978B, HTS PAL auto sampler G1367C, Diode Array Detector G1315C
Column; ZORBAX Extended-C18 Rapid Resolution HT (3.0 × 30 mm, 1.8 microns, 600 bar)
Mobile phase: A: H 2 O (0.01 M ammonium acetate), B: Acetonitrile (0.01 M ammonium acetate)
A: B = 90: 10 (0.00 minutes) → 90: 10 (0.20 minutes) → 0: 100 (1.50 minutes) → 90: 10 (2.00 minutes)
Flow rate; 1.2 mL / min detection; UV 220 nm
Ｄ法；
測定装置：Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社　Ｓｃｉｅｘ　１００　ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＡＰＣＩ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、ＬＣ-ＭＳ ｍａｓｓ　Ｖａｒｉａｎ　１２００Ｌ　ｓｉｎｇｌｅ　ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＳＩ）又はＡｇｉｌｅｎｔ　６１３０　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＳＩ，ＡＰＣＩ，ＭｕｌｔｉＭｏｄｅ　ｓｏｕｒｃｅ）
Ｖａｒｉａｎを用いた分析条件；
カラム；Ｓｕｎｆｉｒｅ　Ｃ１８（２）ｃｏｌｕｍｎ　（４．６×５０ｍｍ，５μｍ），ｏｎ　ｃｏｌｕｍｎ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
移動相；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ），Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）
Ａ：Ｂ＝９０：１０（０．００分）→９０：１０（６．００分）、総実行時間７分
流速；２ｍＬ／分
Ａｇｉｌｅｎｔを用いた分析条件；
カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８　ｃｏｌｕｍｎ　（４．６×５０ｍｍ，２．５μｍ），ｏｎ　ｃｏｌｕｍｎ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ又は水／メタノール（１：１）を溶離液とするｆｌｏｗ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
移動相；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ），Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）
Ａ：Ｂ＝９０：１０（０．００分）→９０：１０（６．００分）、総実行時間７分
流速；１．２５ｍＬ／分 Method D;
Measuring device: Perkin Elmer Sciex 100 atomic pressure chemical ionization (APCI) spectrometer, LC-MS mass Varian 1200L single quadrupole mass spectrometer (ESI) or ESI
Analytical conditions using Varian;
Column; Sunfire C18 (2) column (4.6 × 50 mm, 5 μm), on column injection
Mobile phase; A: H 2 O (0.05% TFA), B: acetonitrile (0.05% TFA)
A: B = 90: 10 (0.00 min) → 90: 10 (6.00 min), total run time 7 min flow rate; analysis conditions using 2 mL / min Agilent;
Column; XBridge C18 column (4.6 × 50 mm, 2.5 μm), on column injection or flow injection with water / methanol (1: 1) as eluent
Mobile phase; A: H 2 O (0.05% TFA), B: acetonitrile (0.05% TFA)
A: B = 90: 10 (0.00 minutes) → 90: 10 (6.00 minutes), total run time 7 minutes Flow rate; 1.25 mL / min
　以下の参考例及び実施例において、分取ＨＰＬＣによる精製は、以下の条件で行われた。塩基性官能基を有する化合物の場合は、トリフルオロ酢酸がこの操作に用いられたとき、フリー体の化合物を得るために、中和等が必要となる場合もある。 In the following Reference Examples and Examples, purification by preparative HPLC was performed under the following conditions. In the case of a compound having a basic functional group, neutralization or the like may be required to obtain a free compound when trifluoroacetic acid is used in this operation.
Ａ法；
測定装置；Ｇｉｌｓｏｎ社，分取ＨＰＬＣシステム
カラム；ＹＭＣ　Ｃｏｍｂｉ－Ｐｒｅｐ　Ｐｒｏ－Ｃ１８　ＲＳ　５μｍ　５０×１９ｍｍ
移動相；アセトニトリル：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ＝５：９５：０．１（０．０分）→５：９５：０．１（１．１分）→１００：０：０．１（５．０分）→１００：０：０．１（６．４分）→５：９５：０．１（６．５分）
流速；２０ｍＬ／分
検出；ＵＶ２２０ｎｍ Method A;
Measuring apparatus; Gilson, preparative HPLC system column; YMC Combi-Prep Pro-C18 RS 5 μm 50 × 19 mm
Mobile phase; acetonitrile: H 2 O: TFA = 5: 95: 0.1 (0.0 minutes) → 5: 95: 0.1 (1.1 minutes) → 100: 0: 0.1 (5.0 Min) → 100: 0: 0.1 (6.4 min) → 5: 95: 0.1 (6.5 min)
Flow rate; 20 mL / min detection; UV 220 nm
Ｂ法；
測定装置；Ｗａｔｅｒｓ，分取ＨＰＬＣシステム
２５２５　Ｂｉｎａｒｙ　Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｍｏｄｕｌｅ，２９９６　ＵＶ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，２７６７　Ｓａｍｐｌｅ　ｍａｎａｇｅｒ
カラム；Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅカラムＣ１８　ＯＢＤ　５μｍ（３０×５０ｍｍ）
移動相；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ），Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）
Ａ：Ｂ＝９０：１０（０．００分）→９０：１０（１．２０分）→０：１００（５．２０分）→０：１００（７．００分）→９０：１０（７．０１分）→９０：１０（８．５０分）
流速；７０ｍＬ／分
検出；ＵＶ２２０ｎｍ Method B;
Measuring apparatus; Waters, preparative HPLC system 2525 Binary Gradient Module, 2996 UV Detector, 2767 Sample manager
Column; Waters SunFire column C18 OBD 5 μm (30 × 50 mm)
Mobile phase: A: H 2 O (0.1% TFA), B: Acetonitrile (0.1% TFA)
A: B = 90: 10 (0.00 minutes) → 90: 10 (1.20 minutes) → 0: 100 (5.20 minutes) → 0: 100 (7.00 minutes) → 90: 10 (7. 01 minutes) → 90: 10 (8.50 minutes)
Flow rate; 70 mL / min detection; UV 220 nm
Ｃ法；
測定装置；　Ｖａｒｉａｎ社，分取ＨＰＬＣシステム
カラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｌｕｎａ　Ｃ１８（２）カラム（４．６×２５０ｍｍ）
移動相；Ａ：Ｈ２Ｏ：アセトニトリル＝９５：５（０．０５％ＴＦＡ），Ｂ：アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝５：９５（０．０５％ＴＦＡ）
Ａ：Ｂ＝５０：５０（０分）→０：１００（１５分）→０：１００（１８分）
流速；１ｍＬ／分
検出；ＵＶ２２３ｎｍ Method C;
Measuring apparatus; Varian, preparative HPLC system column; Phenomenex Luna C18 (2) column (4.6 × 250 mm)
Mobile phase: A: H 2 O: acetonitrile = 95: 5 (0.05% TFA), B: acetonitrile: H 2 O = 5: 95 (0.05% TFA)
A: B = 50: 50 (0 minutes) → 0: 100 (15 minutes) → 0: 100 (18 minutes)
Flow rate; 1 mL / min detection; UV 223 nm
参考例１　３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド Reference Example 1 3- (Piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　ベンゼン－１，３－ジスルホニルジクロリド（６．００ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５．２３ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）撹拌懸濁液にピペリジン（１．３２ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を０℃で３０分間かけて滴下し、混合物を０℃で６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　６０：４０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（２．００ｇ，４０％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.49 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 4H), 3.04-3.08 (m, 4H), 7.83 (dd, J= 8.0, 8,0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). Piperidine (1.32 g, 15.5 mmol) was stirred into a stirred suspension of benzene-1,3-disulfonyldichloride (6.00 g, 21.8 mmol) and sodium bicarbonate (5.23 g, 62.2 mmol) in acetonitrile (40 mL). ) In acetonitrile (30 mL) was added dropwise at 0 ° C. over 30 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 6 hours. After filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 60:40, v / v) to give the title compound (2.00 g, 40%) as colorless crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43-1.49 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 4H), 3.04-3.08 (m, 4H), 7.83 (dd, J = 8.0, 8,0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
参考例２　３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド Reference Example 2 3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　参考例１と同様の方法により、ベンゼン－１，３－ジスルホニルジクロリドとピロリジンから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-1.86 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.17-8.26 (m, 2H), 8.47-8.48 (m, 1H).  In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from benzene-1,3-disulfonyldichloride and pyrrolidine.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.81-1.86 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.17-8.26 (m, 2H), 8.47-8.48 (m, 1H).
参考例３　３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 3 3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　参考例２で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）撹拌溶液に３０％アンモニア水溶液（２．５２ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（４５０ｍｇ，９６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.28 (t, J= 6.9 Hz, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.71 (dd, J= 8.1, 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H). To a stirred solution of 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride (500 mg, 1.61 mmol) obtained in Reference Example 2 in tetrahydrofuran (4 mL) was added 30% aqueous ammonia (2.52 g, 44.4 mmol) at room temperature. Added in. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (450 mg, 96%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.81 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
参考例４　４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 4 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホニルクロリド（８００ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）撹拌溶液に３０％アンモニア水溶液（３．０８ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をヘキサン－テトラヒドロフランから結晶化させることにより、表題化合物（６４０ｍｇ，８５％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.11 (s, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H). To a stirred solution of 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonyl chloride (800 mg, 2.47 mmol) in tetrahydrofuran (8 mL) was added 30% aqueous ammonia (3.08 g, 54.3 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from hexane-tetrahydrofuran to give the title compound (640 mg, 85%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.11 (s, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.27 ( d, J = 1.5 Hz, 1H).
参考例５　２－クロロ－５－（フェニルスルファニル）安息香酸 Reference Example 5 2-Chloro-5- (phenylsulfanyl) benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　チオフェノール（０．７９３ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－ヨード安息香酸（２．００ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．８９２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１０ｍＬ）懸濁液を加えたマイクロ波反応容器にヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で１０分間マイクロ波反応条件に付した。混合物を室温に冷却し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮することにより、表題化合物（１．８７ｇ，９９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.46 (m, 6H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 13.56 (s, 1H). Thiophenol (0.793 g, 7.19 mmol), 2-chloro-5-iodobenzoic acid (2.00 g, 7.08 mmol), ethylene glycol (0.892 g, 14.3 mmol) and potassium carbonate (1.95 g, 14.1 mmol) of 2-propanol (10 mL) suspension was added to a microwave reaction vessel to which copper (I) iodide (70 mg, 0.367 mmol) was added and the mixture was subjected to microwave reaction conditions at 150 ° C. for 10 minutes. It was attached. The mixture was cooled to room temperature and neutralized with 1.0 M aqueous sodium hydroxide. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (1.87 g, 99%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35-7.46 (m, 6H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 13.56 (s, 1H).
参考例６　２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）安息香酸 Reference Example 6 2-Chloro-5- (phenylsulfonyl) benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　参考例５で得られた２－クロロ－５－（フェニルスルファニル）安息香酸（１．８６ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＯｘｏｎｅO（１７．２ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）と水（４０ｍＬ）の混合物を室温で加え、混合物を室温で３０時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮することにより、表題化合物（１．８４ｇ，８８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.67 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 13.97 (s, 1H). To a stirred solution of 2-chloro-5- (phenylsulfanyl) benzoic acid (1.86 g, 7.02 mmol) obtained in Reference Example 5 in methanol (40 mL) was added Oxone O (17.2 g, 27.9 mmol) and water. A mixture of (40 mL) was added at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. After filtration, the filtrate was concentrated and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (1.84 g, 88%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.62-7.67 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.05 -8.09 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 13.97 (s, 1H).
参考例７　３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド Reference Example 7 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例１と同様の方法により、ベンゼン－１，３－ジスルホニルジクロリドとアゼチジンから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-2.08 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 4H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H).  In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from benzene-1,3-disulfonyldichloride and azetidine.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.94-2.08 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 4H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.92 -7.99 (m, 2H).
参考例８　３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 8 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例３と同様の方法により、参考例７で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97-2.10 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 7.88-8.00 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H).  The title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride obtained in Reference Example 7 by a method similar to that of Reference Example 3.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.97-2.10 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 7.88-8.00 (m, 1H), 8.03 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H).
参考例９　エチル　４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート Reference Example 9 Ethyl 4-methyl-1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　エチル　４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（０．８００ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）撹拌溶液に６０％水素化ナトリウム（油性，０．２５５ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。当該混合物にベンゼンスルホニルクロリド（１．１１ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　８５：１５，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１．４５ｇ，９４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.20 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.1, 0.9 Hz, 2H). ESI MS m/z 294 [M + H]+. To a stirred solution of ethyl 4-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (0.800 g, 5.22 mmol) in N, N-dimethylformamide (8 mL) was added 60% sodium hydride (oil, 0.255 g, 6.37 mmol). ) Was added at 0 ° C. and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 30 minutes. Benzenesulfonyl chloride (1.11 g, 6.28 mmol) was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 85:15, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (1.45 g, 94%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (dd , J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 2H). ESI MS m / z 294 [M + H] + .
参考例１０　４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸 Reference Example 10 4-Methyl-1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　参考例９で得られたエチル　４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（４００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１１５ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）の混合物を室温で加えた。混合物を室温で９０時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を硫酸水素カリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　６０：４０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（７４ｍｇ，２０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.65-7.81 (m, 4H), 8.03-8.06 (m, 2H), 12.41 (s, 1H). To a stirred solution of ethyl 4-methyl-1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate (400 mg, 1.36 mmol) obtained in Reference Example 9 in tetrahydrofuran (3 mL), lithium hydroxide monohydrate ( 115 mg, 2.74 mmol) and water (2 mL) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 90 hours. After the mixture was concentrated, the residue was neutralized with aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 60:40, v / v) to obtain the title compound (74 mg, 20%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.65-7.81 (m, 4H), 8.03-8.06 (m, 2H ), 12.41 (s, 1H).
参考例１１　エチル　１－（シクロプロピルスルホニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート Reference Example 11 Ethyl 1- (cyclopropylsulfonyl) -4-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　参考例９と同様の方法により、エチル　４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート及びシクロプロパンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.17 (m, 2H), 1.32-1.41 (m, 5H), 2.27 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.52-2.61 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), ESI MS m/z258 [M + H]+. In the same manner as in Reference Example 9, the title compound was obtained from ethyl 4-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate and cyclopropanesulfonyl chloride.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.11-1.17 (m, 2H), 1.32-1.41 (m, 5H), 2.27 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.52-2.61 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), ESI MS m / z258 [M + H] + .
参考例１２　１－（シクロプロパンスルホニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸 Reference Example 12 1- (cyclopropanesulfonyl) -4-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考例１１で得られたエチル　１－（シクロプロピルスルホニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（４７５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）の溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を硫酸水素カリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（３６５ｍｇ，８６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.21 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 2.17 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 12.43 (s, 1H), ESI MS m/z230 [M + H]+. To a solution of ethyl 1- (cyclopropylsulfonyl) -4-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (475 mg, 1.84 mmol) obtained in Reference Example 11 in tetrahydrofuran (6 mL) and ethanol (3 mL) A 0M aqueous sodium hydroxide solution (3.8 mL, 3.8 mmol) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. After the mixture was concentrated, the residue was neutralized with aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (365 mg, 86%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13-1.21 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 2.17 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H ), 7.12 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.43 (s, 1H), ESI MS m / z230 [M + H] + .
参考例１３　メチル　２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フラン－３－カルボキシラート Reference Example 13 Methyl 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) furan-3-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　メチル　５－（クロロスルホニル）－２－メチルフラン－３－カルボキシラート（１．００ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）撹拌溶液にピロリジン（８９４ｍｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　９０：１０～６０：４０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１．０４ｇ，９０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-1.86 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.24 (s, 1H). ESI MS m/z 274 [M + H]+. To a stirred solution of methyl 5- (chlorosulfonyl) -2-methylfuran-3-carboxylate (1.00 g, 4.19 mmol) in methylene chloride (20 mL) was added pyrrolidine (894 mg, 12.6 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, then diluted with methylene chloride (100 mL) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 90: 10-60: 40, v / v) to give the title compound (1.04 g, 90%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.81-1.86 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.24 (s, 1H). ESI MS m / z 274 [M + H] + .
参考例１４　２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フラン－３－カルボン酸 Reference Example 14 2-Methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) furan-3-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　参考例１３で得られたメチル　２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フラン－３－カルボキシラート（１．０４ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１７６ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分液し、分離した。水層を６．０Ｍ塩酸でｐＨ４以下の酸性とし、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮することにより、表題化合物（９６４ｍｇ，９７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.91 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 4H), 7.24 (s, 1H). ESI MS m/z 260 [M + H]+. To a stirred solution of methyl 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) furan-3-carboxylate (1.04 g, 3.81 mmol) obtained in Reference Example 13 in tetrahydrofuran (20 mL) and methanol (5 mL). A solution of lithium hydroxide monohydrate (176 mg, 4.19 mmol) in water (3 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, the residue was partitioned between methylene chloride (50 mL) and water (50 mL) and separated. The aqueous layer was acidified with 6.0 M hydrochloric acid to pH 4 or lower, and extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (964 mg, 97%) as white crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.77-1.91 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 4H), 7.24 (s, 1H). ESI MS m / z 260 [ M + H] + .
参考例１５　Ｎ－［（３－ブロモフェニル）スルホニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド Reference Example 15 N-[(3-bromophenyl) sulfonyl] -4- (difluoromethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　３－ブロモベンゼンスルホンアミド（２．０５ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１．８０ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３．５８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．１７ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８７ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３．６４ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を１．０Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（９６５ｍｇ，２７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J= 65.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89-8.04 (m, 4H), 8.10 (s, 1H). ESI MS m/z404, 406 [M -H]-. 3-bromobenzenesulfonamide (2.05 g, 8.67 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (1.80 g, 9.54 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (3.58 g, Triethylamine (3.64 mL, 26.0 mmol) was added at room temperature to a stirred suspension of 10.4 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (1.17 g, 9.54 mmol) in acetonitrile (87 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with 1.0 M hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (965 mg, 27%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (t, J = 65.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 -8.04 (m, 4H), 8.10 (s, 1H). ESI MS m / z404, 406 [M -H] - .
参考例１６　メチル　３－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）イソキサゾール－５－カルボキシラート Reference Example 16 Methyl 3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) isoxazole-5-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　メチル　３－ヒドロキシイソキサゾール－５－カルボキシラート（１．５０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール（１．３６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．５８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５３ｍＬ）混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（６．２０ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～６０：４０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１．５４ｇ，６０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.15 (m, 2H), 2.22-2.39 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.71-4.87 (m, 1H), 6.53 (s, 1H). ESI MS m/z244 [M + H]+. Methyl 3-hydroxyisoxazole-5-carboxylate (1.50 g, 10.5 mmol), tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol (1.36 g, 11.5 mmol) and triphenylphosphine (3.58 g, 13 0.7 mmol) in tetrahydrofuran (53 mL) was added 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (6.20 mL, 13.7 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, the residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5 to 60:40, v / v) to give the title compound (1.54 g, 60%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.97-2.15 (m, 2H), 2.22-2.39 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 2H), 3.95 (s , 3H), 4.71-4.87 (m, 1H), 6.53 (s, 1H). ESI MS m / z244 [M + H] + .
参考例１７　３－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）イソキサゾール－５－カルボン酸 Reference Example 17 3- (Tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) isoxazole-5-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　参考例１６で得られたメチル　３－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）イソキサゾール－５－カルボキシラート（１．５４ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１．０Ｍ塩酸で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（８１２ｍｇ，５６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.93 (m, 2H), 2.18-2.33 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 4H), 4.60-4.75 (m, 1H), 6.96 (s, 1H). To a solution of methyl 3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) isoxazole-5-carboxylate (1.54 g, 6.32 mmol) obtained in Reference Example 16 in tetrahydrofuran (40 mL) and methanol (20 mL), A 0M aqueous sodium hydroxide solution (19 mL, 19 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and neutralized with 1.0 M hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (812 mg, 56%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.75-1.93 (m, 2H), 2.18-2.33 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 4H), 4.60-4.75 (m, 1H), 6.96 (s, 1H).
参考例１８　１－（チオフェン－３－イルスルホニル）ピロリジン Reference Example 18 1- (thiophen-3-ylsulfonyl) pyrrolidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　チオフェン－３－スルホニルクロリド（１．００ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（６８３μＬ，８．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）混合物に炭酸カリウム（２．２７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（９６６ｍｇ，８１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.71 (m, 4H), 3.07-3.22 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H). To a mixture of thiophene-3-sulfonyl chloride (1.00 g, 5.47 mmol) and pyrrolidine (683 μL, 8.21 mmol) in acetonitrile (27 mL) was added potassium carbonate (2.27 g, 16.4 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (966 mg, 81%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.57-1.71 (m, 4H), 3.07-3.22 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 5.3, 3.0 Hz , 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
参考例１９　４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホニルクロリド Reference Example 19 4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　五塩化リン（１．２０ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（１．２８ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで参考例１８で得られた１－（チオフェン－３－イルスルホニル）ピロリジン（８３６ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した後、氷水及び酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～７０：３０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化することにより、表題化合物（２４２ｍｇ，２０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.75 (m, 4H), 3.08-3.21 (m, 4H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H). Phosphorus pentachloride (1.20 g, 5.77 mmol) was added to chlorosulfonic acid (1.28 mL, 19.3 mmol) under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and then 1- (thiophen-3-ylsulfonyl) pyrrolidine (836 mg, 3.85 mmol) obtained in Reference Example 18 was added. After the mixture was stirred at 60 ° C. overnight, ice water and ethyl acetate were added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-70: 30, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (242 mg, 20%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.62-1.75 (m, 4H), 3.08-3.21 (m, 4H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
参考例２０　４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 20 4- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　参考例１９で得られた４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホニルクロリド（２４３ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）撹拌溶液に２８％アンモニア水溶液（９３５μＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１７５ｍｇ，７７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.93 (m, 4H), 3.22-3.36 (m, 4H), 5.09 (br s, 2H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.5 Hz, 1H). To a stirred solution of 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonyl chloride (243 mg, 0.768 mmol) obtained in Reference Example 19 in tetrahydrofuran (2.6 mL) was added 28% aqueous ammonia solution (935 μL, 15.4 mmol). ) Was added at room temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (175 mg, 77%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.78-1.93 (m, 4H), 3.22-3.36 (m, 4H), 5.09 (br s, 2H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
参考例２１　３－［（４－クロロフェニル）スルホニル］チオフェン Reference Example 21 3-[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] thiophene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　３－ブロモチオフェン（４．０８ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，２９．５ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌して、白色懸濁液を得た。当該混合物に１，１’－ジスルファンジイルビス（４－クロロベンゼン）（７．３９ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）混合物を－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃から室温に徐々に昇温し終夜撹拌し、次いで氷水でクエンチした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９８：２～９０：１０，ｖ／ｖ）に付し、油状物（８．７６ｇ）を得た。当該油状物（８．７６ｇ）の酢酸エチル（２１５ｍＬ）溶液に３－クロロ過安息香酸（７０％水性，４２．９ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を０℃から室温に徐々に昇温し終夜撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～６７：３３，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１．９８ｇ，１８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.86-7.94 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H). To a solution of 3-bromothiophene (4.08 mL, 42.9 mmol) in diethyl ether (24 mL), n-butyl lithium (1.6 M hexane solution, 29.5 mL, 47.2 mmol) was added dropwise at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere. did. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour to obtain a white suspension. A mixture of 1,1′-disulfanediylbis (4-chlorobenzene) (7.39 g, 25.7 mmol) in diethyl ether (40 mL) was added dropwise to the mixture at −78 ° C. The reaction mixture was gradually warmed from −78 ° C. to room temperature, stirred overnight, and then quenched with ice water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 98: 2 to 90:10, v / v) to give an oil (8.76 g). To a solution of the oil (8.76 g) in ethyl acetate (215 mL), 3-chloroperbenzoic acid (70% aqueous, 42.9 g, 172 mmol) was added little by little at 0 ° C. The resulting mixture was gradually warmed from 0 ° C. to room temperature, stirred overnight, and quenched with aqueous sodium thiosulfate solution. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-67: 33, v / v) to give the title compound (1.98 g, 18%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.32 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.86- 7.94 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H).
参考例２２　４－［（４－クロロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホニルクロリド Reference Example 22 4-[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　クロロスルホン酸（１．２２ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下、五塩化リン（１．６０ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、参考例２１で得られた３－［（４－クロロフェニル）スルホニル］チオフェン（１．９８ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで氷水及び酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１．８６ｇ，６８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H). Under nitrogen atmosphere, phosphorus pentachloride (1.60 g, 7.67 mmol) was added little by little to chlorosulfonic acid (1.22 mL, 18.4 mmol), and the resulting solution was stirred at room temperature for 10 minutes. Subsequently, 3-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] thiophene (1.98 g, 7.67 mmol) obtained in Reference Example 21 was added little by little. The mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes, then ice water and ethyl acetate were added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (1.86 g, 68%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d , J = 1.5 Hz, 1H).
参考例２３　４－［（４－クロロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 23 4-[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　参考例２０と同様の方法により、参考例２２で得られた４－［（４－クロロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.90 (m, 5H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H). The title compound was obtained from 4-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonyl chloride obtained in Reference Example 22 by a method similar to that of Reference Example 20.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66-7.90 (m, 5H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H).
参考例２４　３－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］チオフェン Reference Example 24 3-[(3-Fluorophenyl) sulfonyl] thiophene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　参考例２１と同様の方法により、３－ブルモチオフェン及び１，１’－ジスルファンジイルビス（３－フルオロベンゼン）から表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.39 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.46-7.58 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.0 Hz, 1H). In the same manner as in Reference Example 21, the title compound was obtained from 3-bromomothiophene and 1,1′-disulfanediylbis (3-fluorobenzene).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.27-7.39 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.46-7.58 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H ), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
参考例２５　４－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホニルクロリド Reference Example 25 4-[(3-Fluorophenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　参考例２２と同様の方法により、参考例２４で得られた３－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］チオフェンから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.45 (m, 1H), 7.54-7.66 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H). The title compound was obtained from 3-[(3-fluorophenyl) sulfonyl] thiophene obtained in Reference Example 24 by a method similar to that of Reference Example 22.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.33-7.45 (m, 1H), 7.54-7.66 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
参考例２６　４－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 26 4-[(3-Fluorophenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　参考例２０と同様の方法により、参考例２５で得られた４－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57-7.68 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.82-7.98 (m, 5H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H). In the same manner as in Reference Example 20, the title compound was obtained from 4-[(3-fluorophenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonyl chloride obtained in Reference Example 25.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57-7.68 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.82-7.98 (m, 5H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H ).
参考例２７　３－メチル－４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン Reference Example 27 3-methyl-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] thiophene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　参考例２１と同様の方法により、３－ブロモ－４－メチルチオフェン及び１，１’－ジスルファンジイルビス（４－メチルベンゼン）から表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H). ESI MS m/z 253 [M + H]+. In the same manner as in Reference Example 21, the title compound was obtained from 3-bromo-4-methylthiophene and 1,1′-disulfanediylbis (4-methylbenzene).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.25 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H). ESI MS m / z 253 [M + H] + .
参考例２８　３－メチル－４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホニルクロリド Reference Example 28 3-methyl-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　参考例２２と同様の方法により、参考例２７で得られた３－メチル－４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェンから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H). The title compound was obtained from 3-methyl-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] thiophene obtained in Reference Example 27 by a method similar to that of Reference Example 22.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.28 (s, 1H).
参考例２９　３－メチル－４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 29 3-methyl-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　参考例２０と同様の方法により、参考例２８で得られた３－メチル－４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.35 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H). ESI MS m/z330 [M -H]-. In the same manner as in Reference Example 20, the title compound was obtained from 3-methyl-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonyl chloride obtained in Reference Example 28.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.44 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H). ESI MS m / z330 [M -H] - .
参考例３０　４，４－ジフルオロ－１－（チオフェン－３－イルスルホニル）ピペリジン Reference Example 30 4,4-difluoro-1- (thiophen-3-ylsulfonyl) piperidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
        
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
        
　チオフェン－３－スルホニルクロリド（５００ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（４９７ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）混合物に炭酸カリウム（１．５１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（６０１ｍｇ，８２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.19 (m, 4H), 3.18-3.31 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H). ESI MS m/z 268 [M + H]+.  To a mixture of thiophene-3-sulfonyl chloride (500 mg, 2.74 mmol) and 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (497 mg, 4.11 mmol) in acetonitrile (14 mL) was added potassium carbonate (1.51 g, 11.0 mmol). . The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (601 mg, 82%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.99-2.19 (m, 4H), 3.18-3.31 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H ), 7.90-7.98 (m, 1H). ESI MS m / z 268 [M + H] + .
参考例３１　４－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル］チオフェン－２－スルホニルクロリド Reference Example 31 4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　参考例２２と同様の方法により、参考例３０で得られた４，４－ジフルオロ－１－（チオフェン－３－イルスルホニル）ピペリジンから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.19 (m, 4H), 2.98-3.19 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). ESI MS m/z 364 [M -H]-. The title compound was obtained from 4,4-difluoro-1- (thiophen-3-ylsulfonyl) piperidine obtained in Reference Example 30 by a method similar to that of Reference Example 22.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.00-2.19 (m, 4H), 2.98-3.19 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). ESI MS m / z 364 [M -H] - .
参考例３２　４－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 32 4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　参考例２０と同様の方法により、参考例３１で得られた４－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル］チオフェン－２－スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.20 (m, 4H), 3.15 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 7.70 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.92 (br s, 2H), 8.52 (d, J= 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z 345 [M -H]-.  The title compound was obtained from 4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonyl chloride obtained in Reference Example 31 by a method similar to that of Reference Example 20.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.01-2.20 (m, 4H), 3.15 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (br s , 2H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z 345 [M -H] - .
参考例３３　Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルファミド Reference Example 33 N- (4-tert-butylphenyl) sulfamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　ベンジルアルコール（３．０４ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）撹拌溶液にクロロスルホニルイソシアナート（４．７８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。当該混合物にピリジン（４．４９ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。当該撹拌混合物に４－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン（５．５５ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をヘキサン－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、ベンジル［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルファモイル］カルバマート（１０．１ｇ）を無色結晶として得た。当該結晶をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）に溶解させて、当該溶液に１０％パラジウム炭素（９５０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（３．９７ｇ，６８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 4.61 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H). ESI MS m/z229 [M + H]+. To a stirred solution of benzyl alcohol (3.04 g, 28.1 mmol) in acetonitrile (200 mL) was added chlorosulfonyl isocyanate (4.78 g, 33.8 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To the mixture was added pyridine (4.49 g, 56.8 mmol) and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for an additional hour. To the stirred mixture 4-tert-butylaniline (5.55 g, 33.8 mmol) was added at 0 ° C. and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After the mixture was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1.0 M hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from hexane-diisopropyl ether to give benzyl [(4-tert-butylphenyl) sulfamoyl] carbamate (10.1 g) as colorless crystals. The crystals were dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) and ethanol (100 mL), and 10% palladium carbon (950 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), and then the filtrate was concentrated. The residue was crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (3.97 g, 68%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.31 (s, 9H), 4.61 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H). ESI MS m / z229 [M + H] + .
参考例３４　２－クロロ－４－フルオロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）安息香酸 Reference Example 34 2-Chloro-4-fluoro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　２－クロロ－５－（クロロスルホニル）－４－フルオロ安息香酸（２．１０ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）撹拌溶液にピロリジン（１．６８ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１８ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を室温で加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を１．０Ｍ塩酸でｐＨ４以下の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（４１１ｍｇ，１７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.84 (m, 4H), 3.19-3.28 (m, 4H), 7.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 13.85 (s, 1H). ESI MS m/z 308 [M + H]+. To a stirred solution of 2-chloro-5- (chlorosulfonyl) -4-fluorobenzoic acid (2.10 g, 7.69 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL) was added pyrrolidine (1.68 g, 23.6 mmol) and triethylamine (3.18 g, 31.4 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After concentrating the mixture, the residue was acidified to pH 4 or less with 1.0 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50:50, v / v) and crystallized from diisopropyl ether to give the title compound (411 mg, 17%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.70-1.84 (m, 4H), 3.19-3.28 (m, 4H), 7.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 13.85 (s, 1H). ESI MS m / z 308 [M + H] + .
参考例３５　２－クロロ－４－ピロリジン－１－イル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）安息香酸 Reference Example 35 2-Chloro-4-pyrrolidin-1-yl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　参考例３４と同じ方法により、２－クロロ－５－（クロロスルホニル）－４－フルオロ安息香酸とピロリジンから表題化合物を参考例３４より低極性の無色結晶（３２９ｍｇ，１１％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.97 (m, 8H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.84 (s, 1H). ESI MS m/z 359 [M + H]+. In the same manner as in Reference Example 34, the title compound was obtained as lower polar colorless crystals (329 mg, 11%) from Reference Example 34 from 2-chloro-5- (chlorosulfonyl) -4-fluorobenzoic acid and pyrrolidine.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.87-1.97 (m, 8H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 8.09 (s , 1H), 12.84 (s, 1H). ESI MS m / z 359 [M + H] + .
参考例３６　１－［（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル］ピロリジン Reference Example 36 1-[(5-Bromothiophen-2-yl) sulfonyl] pyrrolidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　５－ブロモチオフェン－２－スルホニルクロリド（５．００ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．１８ｍＬ，３８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９６ｍＬ）混合物に炭酸カリウム（７．９２ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（３．７４ｇ，６６％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.89 (m, 4H), 3.23-3.37 (m, 4H), 7.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H). To a mixture of 5-bromothiophene-2-sulfonyl chloride (5.00 g, 19.1 mmol) and pyrrolidine (3.18 mL, 38.2 mmol) in acetonitrile (96 mL) was added potassium carbonate (7.92 g, 57.3 mmol). . The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (3.74 g, 66%) as pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.76-1.89 (m, 4H), 3.23-3.37 (m, 4H), 7.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
参考例３７　１－｛［５－（ベンジルスルファニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ピロリジン Reference Example 37 1-{[5- (benzylsulfanyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} pyrrolidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　参考例３６で得られた１－［（５－ブロモチオフェン－２－イル）スルホニル］ピロリジン（１．００ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（５９４μＬ，５．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍＬ）混合物に、アルゴン雰囲気下トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０９ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３９１ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した後、室温に冷却し、セライトOで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～８０：２０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１．１８ｇ，１００％）を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.85 (m, 4H), 3.18-3.32 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H). ESI MS m/z 340 [M + H]+.  1-[(5-Bromothiophen-2-yl) sulfonyl] pyrrolidine (1.00 g, 3.38 mmol), phenylmethanethiol (594 μL, 5.06 mmol) and N, N-diisopropylethylamine obtained in Reference Example 36 (1.75 mL, 10.1 mmol) in toluene (17 mL) was added tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (309 mg, 0.338 mmol) and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9 under an argon atmosphere. -Dimethylxanthene (391 mg, 0.676 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ° C. overnight, then cooled to room temperature, filtered through Celite O and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5 to 80:20, v / v) to give the title compound (1.18 g, 100%) as a pale orange oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.72-1.85 (m, 4H), 3.18-3.32 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.14- 7.24 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H). ESI MS m / z 340 [M + H] + .
参考例３８　５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホニルクロリド Reference Example 38 5- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　参考例３７で得られた１－｛［５－（ベンジルスルファニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ピロリジン（５９０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の酢酸（５．６ｍＬ）及び水（１．９ｍＬ）混合物にＮ－クロロスクシンイミド（９０３ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～６７：３３，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（４９９ｍｇ，９４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.79 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 4H), 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H). ESI MS m/z 316 [M + H]+.  To a mixture of 1-{[5- (benzylsulfanyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} pyrrolidine (590 mg, 1.69 mmol) obtained in Reference Example 37 with acetic acid (5.6 mL) and water (1.9 mL) was added N. -Chlorosuccinimide (903 mg, 6.76 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-67: 33, v / v) to give the title compound (499 mg, 94%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.64-1.79 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 4H), 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H). ESI MS m / z 316 [M + H] + .
参考例３９　５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 39 5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　参考例２０と同様の方法により、参考例３８で得られた５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホニルクロリドから表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.77 (m, 4H), 3.17-3.28 (m, 4H), 7.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H). ESI MS m/z 297 [M + H]+. In the same manner as in Reference Example 20, the title compound was obtained from 5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonyl chloride obtained in Reference Example 38.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.68-1.77 (m, 4H), 3.17-3.28 (m, 4H), 7.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H). ESI MS m / z 297 [M + H] + .
参考例４０　４－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）安息香酸メチル Reference Example 40 methyl 4- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　４－ヒドロキシ安息香酸メチル（２．６８ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール（２．２９ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．０１ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８８ｍＬ）混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１０．４ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１０．４ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．０１ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～７０：３０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（３．３２ｇ，７５％）を薄赤色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.13 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H), 2.51-2.69 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.40-4.52 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.93-8.02 (m, 2H). ESI MS m/z 253 [M + H]+. Tetrahydrofuran of methyl 4-hydroxybenzoate (2.68 g, 17.6 mmol), tetrahydro-2H-thiopyran-4-ol (2.29 g, 19.4 mmol) and triphenylphosphine (6.01 g, 22.9 mmol) 88 mL) To the mixture was added a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (10.4 mL, 22.9 mmol). After the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (10.4 mL, 22.9 mmol) and triphenylphosphine (6.01 g, 22.9 mmol) were added. After the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-70: 30, v / v) to give the title compound (3.32 g, 75%) as a pale red oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.96-2.13 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 2H), 2.51-2.69 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.88 (s , 3H), 4.40-4.52 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.93-8.02 (m, 2H). ESI MS m / z 253 [M + H] + .
参考例４１　４－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）安息香酸 Reference Example 41 4- (Tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　参考例４０で得られた４－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）安息香酸メチル（３．３２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８２ｍＬ）及びメタノール（４１ｍＬ）混合溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３９．５ｍＬ，３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、１．０Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（２．５６ｇ，８１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.98?2.13 (m, 2H), 2.15?2.30 (m, 2H), 2.52?2.67 (m, 2H), 2.85?3.01 (m, 2H), 4.42?4.55 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H). ESI MS m/z 239 [M + H]+. To a mixed solution of methyl 4- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) benzoate (3.32 g, 13.2 mmol) obtained in Reference Example 40 in tetrahydrofuran (82 mL) and methanol (41 mL), 1.0 M hydroxide was added. Aqueous sodium solution (39.5 mL, 39.5 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then neutralized with 1.0 M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (2.56 g, 81%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.98 to 2.13 (m, 2H), 2.15 to 2.30 (m, 2H), 2.52 to 2.67 (m, 2H), 2.85 to 3.01 (m, 2H), 4.42 to 4.55 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H). ESI MS m / z 239 [M + H] + .
参考例４２　２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド Reference Example 42 2-Methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）アニリン（４００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（６ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（２３０ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を、反応温度を０℃以下に保ちながら加えた。混合物を－５℃で３０分間撹拌した後、濃塩酸（１ｍＬ）及び硫酸銅（ＩＩ）（２７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで６５％亜硫酸水素ナトリウム（１．９ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をさらに室温で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残留結晶をヘキサン－ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２８０ｍｇ，５２％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.88 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 4H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J =1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z 324 [M + H]+. To a mixture of 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) aniline (400 mg, 1.67 mmol) and concentrated hydrochloric acid (6 mL), a solution of sodium nitrite (230 mg, 3.34 mmol) in water (2 mL) was added. It added, keeping reaction temperature below 0 degreeC. After the mixture was stirred at −5 ° C. for 30 minutes, concentrated hydrochloric acid (1 mL) and copper (II) sulfate (27 mg, 0.17 mmol) were added. Then 65% sodium bisulfite (1.9 g, 11.7 mmol) in water (5 mL) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h. After the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residual crystals were washed with hexane-diethyl ether to give the title compound (280 mg, 52%) as pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.79-1.88 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 ( dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z 324 [M + H] + .
参考例４３　２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 43 2-Methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　参考例４２で得られた２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（８９０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を２５％アンモニア水溶液（８ｍＬ）に０℃で加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（７２０ｍｇ，８６％）を淡橙色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.86 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.21-3.31 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J =1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z 303 [M -H]-. A solution of 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride (890 mg, 2.75 mmol) obtained in Reference Example 42 in tetrahydrofuran (5 mL) was added to a 25% aqueous ammonia solution (8 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (720 mg, 86%) as pale orange crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.73-1.86 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.21-3.31 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z 303 [M -H] - .
参考例４４　２－メチル－１－［（４－メチル－３－ニトロフェニル）スルホニル］ピロリジン Reference Example 44 2-methyl-1-[(4-methyl-3-nitrophenyl) sulfonyl] pyrrolidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　４－メチル－３－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）及び２－メチルピロリジン塩酸塩（１．０３ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物に０℃でトリエチルアミン（２．３６ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４０分間撹拌した。室温でさらに１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残留粉末をヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．９６ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.49-1.70 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.40-3.59 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z285 [M + H]+. To a mixture of 4-methyl-3-nitrobenzenesulfonyl chloride (2.0 g, 8.48 mmol) and 2-methylpyrrolidine hydrochloride (1.03 g, 8.48 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) at 0 ° C. was added triethylamine (2.36 mL, 17.0 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 40 min. After stirring for an additional hour at room temperature, the mixture was concentrated. Water was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residual powder was washed with hexane to give the title compound (1.96 g, 81%) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.49-1.70 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.13- 3.21 (m, 1H), 3.40-3.59 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z285 [M + H] + .
参考例４５　２－メチル－５－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］アニリン Reference Example 45 2-Methyl-5-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] aniline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
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　参考例４４で得られた２－メチル－１－［（４－メチル－３－ニトロフェニル）スルホニル］ピロリジン（１．９６ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）混合物に５％パラジウム炭素（０．４５ｇ）を加え、混合物を室温で水素雰囲気下４時間撹拌した。混合物をセライトOで濾過し、濾液を濃縮した。残留粉末をヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．７１ｇ，９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.63-1.89 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.10-3.23 (m, 1H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.80 (br s, 2H), 7.08-7.16 (m, 3H). ESI MS m/z 255 [M + H]+. To a mixture of 2-methyl-1-[(4-methyl-3-nitrophenyl) sulfonyl] pyrrolidine (1.96 g, 6.9 mmol) obtained in Reference Example 44 in tetrahydrofuran (30 mL) and methanol (30 mL), 5% Palladium on carbon (0.45 g) was added and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The mixture was filtered through Celite O and the filtrate was concentrated. The residual powder was washed with hexane to give the title compound (1.71 g, 98%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.63-1.89 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.10- 3.23 (m, 1H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.80 (br s, 2H), 7.08-7.16 (m, 3H). ESI MS m / z 255 [M + H] + .
参考例４６　２－メチル－５－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］ベンゼンスルホニルクロリド Reference Example 46 2-methyl-5-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　参考例４５で得られた２－メチル－５－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］アニリン（１．７１ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１６ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（０．９３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を、反応温度を０℃以下に保ちながら加えた。混合物を－１０℃で３０分間撹拌した後、濃塩酸（６ｍＬ）及び硫酸銅（ＩＩ）（１０７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで６５％亜硫酸水素ナトリウム（７．５ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．７８ｇ，７８％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45-1.99 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.69-3.86 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z338 [M + H]+. To a mixture of 2-methyl-5-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] aniline (1.71 g, 6.72 mmol) obtained in Reference Example 45 and concentrated hydrochloric acid (16 mL), sodium nitrite ( 0.93 g, 13.5 mmol) in water (2 mL) was added while keeping the reaction temperature below 0 ° C. After the mixture was stirred at −10 ° C. for 30 minutes, concentrated hydrochloric acid (6 mL) and copper (II) sulfate (107 mg, 0.67 mmol) were added. A solution of 65% sodium bisulfite (7.5 g, 47.0 mmol) in water (13 mL) was then added at 0 ° C. After the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from diethyl ether and washed with hexane to give the title compound (1.78 g, 78%) as yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45-1.99 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 1H), 3.42- 3.54 (m, 1H), 3.69-3.86 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz , 1H). ESI MS m / z338 [M + H] + .
参考例４７　２－メチル－５－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド Reference Example 47 2-methyl-5-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　参考例４６で得られた２－メチル－５－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］ベンゼンスルホニルクロリド（１．７８ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を２５％アンモニア水溶液（１５ｍＬ）に０℃で加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９０：１０～４０：６０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１．３０ｇ，７７％）を淡橙色非結晶性固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.47-1.68 (m, 2H), 1.69-1.98 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z319 [M + H]+. A solution of 2-methyl-5-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonyl chloride (1.78 g, 5.27 mmol) obtained in Reference Example 46 in tetrahydrofuran (10 mL) was added to a 25% aqueous ammonia solution ( 15 mL) at 0 ° C. and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 min. Water was added to the mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 90: 10-40: 60, v / v) to give the title compound (1.30 g, 77%) as a pale orange amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.47-1.68 (m, 2H), 1.69-1.98 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.11- 3.19 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z319 [M + H] + .
参考例４８　２－メチル－５－（モルホリン－４－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド Reference Example 48 2-Methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
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　２－メチル－５－（モルホリン－１－イルスルホニル）アニリン（１．９５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１６ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（１．０５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を、反応温度を０℃以下に保ちながら加えた。混合物を－１０℃で３０分間撹拌した後、濃塩酸（３ｍＬ）及び硫酸銅（ＩＩ）（１２１．３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。－１０℃で６５％亜硫酸水素ナトリウム（８．４ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温に昇温し５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮することにより、表題化合物（２．２３ｇ，８６％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.90 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 4H), 3.74-3.80 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H). To a mixture of 2-methyl-5- (morpholin-1-ylsulfonyl) aniline (1.95 g, 7.6 mmol) and concentrated hydrochloric acid (16 mL) was added sodium nitrite (1.05 g, 15.2 mmol) in water (2 mL). ) The solution was added while keeping the reaction temperature below 0 ° C. After the mixture was stirred at −10 ° C. for 30 minutes, concentrated hydrochloric acid (3 mL) and copper (II) sulfate (121.3 mg, 0.76 mmol) were added. A solution of 65% sodium bisulfite (8.4 g, 52.4 mmol) in water (13 mL) was added at −10 ° C., the mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 hours, and then the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (2.23 g, 86%) as a brown oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.90 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 4H), 3.74-3.80 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 ( dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
参考例４９　２－メチル－５－（モルホリン－４－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Reference Example 49 2-Methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
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　参考例４８で得られた２－メチル－５－（モルホリン－４－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．２３ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を２５％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９０：１０～４０：６０，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製することにより、表題化合物（１．６０ｇ，７６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 4H), 3.57-3.70 (m, 4H), 7.65-7.75 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H). A solution of 2-methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride (2.23 g, 6.57 mmol) obtained in Reference Example 48 in tetrahydrofuran (20 mL) was added to a 25% aqueous ammonia solution (20 mL) at 0 ° C. And the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 90: 10-40: 60, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to give the title compound (1.60 g, 76%). Was obtained as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.70 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 4H), 3.57-3.70 (m, 4H), 7.65-7.75 (m, 3H), 7.84 (dd , J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
参考例５０　１－［（５－ブロモ－４－メチルチオフェン－２－イル）スルホニル］ピロリジン Reference Example 50 1-[(5-Bromo-4-methylthiophen-2-yl) sulfonyl] pyrrolidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　クロロスルホン酸（３．２９ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を五塩化リン（１．７６ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）に室温で加え、混合物を０℃に冷却した後、２－ブロモ－３－メチルチオフェン（１．００ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に昇温し２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～９０：１０，ｖ／ｖ）に付し、５－ブロモ－４－メチルチオフェン－２－スルホニルクロリド（１．４３ｇ）を黄色油状物として得た。当該油状物及び炭酸カリウム（１．４３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）混合物にピロリジン（４４３ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９０：１０～８０：２０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１．３２ｇ，８２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.89 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.24-3.34 (m, 4H), 7.25 (s, 1H). ESI MS m/z 310 [M + H]+.  Chlorosulfonic acid (3.29 g, 28.2 mmol) was added to phosphorus pentachloride (1.76 g, 8.45 mmol) at room temperature and the mixture was cooled to 0 ° C. before 2-bromo-3-methylthiophene (1. 00 g, 5.65 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-90: 10, v / v) to give 5-bromo-4-methylthiophene-2-sulfonyl chloride (1.43 g) as a yellow oil. It was. To a mixture of the oil and potassium carbonate (1.43 g, 10.3 mmol) in acetonitrile (15 mL) was added pyrrolidine (443 mg, 6.22 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 90: 10-80: 20, v / v) to give the title compound (1.32 g, 82%) as a yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.77-1.89 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.24-3.34 (m, 4H), 7.25 (s, 1H). ESI MS m / z 310 [ M + H] + .
参考例５１　１－｛［５－（ベンジルスルファニル）－４－メチルチオフェン－２－イル］スルホニル｝ピロリジン Reference Example 51 1-{[5- (benzylsulfanyl) -4-methylthiophen-2-yl] sulfonyl} pyrrolidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　参考例５０で得られた１－［（５－ブロモ－４－メチルチオフェン－２－イル）スルホニル］ピロリジン（１．３２ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（４９９μＬ，４．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ，８．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）混合物を減圧下脱気した後、アルゴン雰囲気下トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９４ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２４６ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９０：１０～８０：２０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１．４３ｇ，９５％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.87 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 3.14-3.32 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 7.02-7.16 (m, 2H), 7.16-7.32 (m, 4H). ESI MS m/z354 [M + H]+.  1-[(5-Bromo-4-methylthiophen-2-yl) sulfonyl] pyrrolidine (1.32 g, 4.25 mmol), phenylmethanethiol (499 μL, 4.25 mmol) and N, obtained in Reference Example 50 A toluene (15 mL) mixture of N-diisopropylethylamine (1.46 mL, 8.47 mmol) was degassed under reduced pressure, and then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (194 mg, 0.211 mmol) and 4,5- Bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (246 mg, 0.425 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. After the mixture was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 90: 10-80: 20, v / v) to give the title compound (1.43 g, 95%) as a pale yellow oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.71-1.87 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 3.14-3.32 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 7.02-7.16 (m, 2H ), 7.16-7.32 (m, 4H). ESI MS m / z354 [M + H] + .
参考例５２　３－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 52 3-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　参考例５１で得られた１－｛［５－（ベンジルスルファニル）－４－メチルチオフェン－２－イル］スルホニル｝ピロリジン（１．４３ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）混合物にＮ－クロロスクシンイミド（２．１６ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。当該溶液に２８％アンモニア水溶液（５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温に昇温し１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチル（８０：２０，ｖ／ｖ）で洗浄し、表題化合物（１．１９ｇ，９５％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.91 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 3.24-3.36 (m, 4H), 5.16 (br s, 2H), 7.33 (s, 1H). ESI MS m/z 311 [M + H]+.  1-{[5- (benzylsulfanyl) -4-methylthiophen-2-yl] sulfonyl} pyrrolidine (1.43 g, 4.05 mmol) obtained in Reference Example 51 in a mixture of acetic acid (12 mL) and water (4 mL) Was added N-chlorosuccinimide (2.16 g, 16.1 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL). To the solution was added 28% aqueous ammonia solution (5 mL) at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-50: 50, v / v) and washed with diisopropyl ether-ethyl acetate (80:20, v / v) to give the title compound (1.19 g , 95%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.80-1.91 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 3.24-3.36 (m, 4H), 5.16 (br s, 2H), 7.33 (s, 1H) ESI MS m / z 311 [M + H] + .
参考例５３　５－ブロモ－４－メチルチオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 53 5-Bromo-4-methylthiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　クロロスルホン酸（３．２９ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を五塩化リン（１．７６ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）に室温で加え、混合物を０℃に冷却した後、２－ブロモ－３－メチルチオフェン（１．００ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に昇温し２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、当該溶液に２８％アンモニア水溶液（３ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温に昇温し１５分間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル－ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．１３ｇ，７８％）を黄色固体として得た。 
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 4.93 (br s, 2H), 7.35 (s, 1H). ESI MS m/z256 [M -H]-.  Chlorosulfonic acid (3.29 g, 28.2 mmol) was added to phosphorus pentachloride (1.76 g, 8.45 mmol) at room temperature and the mixture was cooled to 0 ° C. before 2-bromo-3-methylthiophene (1. 00 g, 5.65 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), 28% aqueous ammonia (3 mL) was added to the solution at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 min. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was washed with diisopropyl ether-hexane to give the title compound (1.13 g, 78%) as a yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.21 (s, 3H), 4.93 (br s, 2H), 7.35 (s, 1H). ESI MS m / z256 [M -H] - .
参考例５４　Ｎ－［（５－ブロモ－４－メチルチオフェン－２－イル）スルホニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド Reference Example 54 N-[(5-bromo-4-methylthiophen-2-yl) sulfonyl] -4- (difluoromethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　参考例５３で得られた５－ブロモ－４－メチルチオフェン－２－スルホンアミド（５００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（４７７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（８０５ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２３．８ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（７９８μＬ，５．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　３３：６７～１０：９０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（５７２ｍｇ，６９％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 3H), 6.59 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.76-7.92 (m, 2H), 8.74 (br s, 1H). ESI MS m/z426, 428 [M + H]+.  5-Bromo-4-methylthiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 53 (500 mg, 1.95 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (477 mg, 2.53 mmol), 2-methyl-6- To a stirred suspension of nitrobenzoic anhydride (805 mg, 2.33 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (23.8 mg, 0.194 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added triethylamine (798 μL, 5.72 mmol) at room temperature. added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 33: 67-10: 90, v / v) and washed with hexane-ethyl acetate to give the title compound (572 mg, 69%) as a pale yellow powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.23 (s, 3H), 6.59 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.76-7.92 ( m, 2H), 8.74 (br s, 1H). ESI MS m / z426, 428 [M + H] + .
参考例５５　Ｎ－｛［５－（ベンジルスルファニル）－４－メチルチオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド Reference Example 55 N-{[5- (benzylsulfanyl) -4-methylthiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (difluoromethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　参考例５４で得られたＮ－［（５－ブロモ－４－メチルチオフェン－２－イル）スルホニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（８３μＬ，０．７０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６４μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を減圧下脱気した後、アルゴン雰囲気下トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２．２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４０．７ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物に１．０Ｍ塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　６７：３３～２５：７５，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（３３０ｍｇ，９９％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.02 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 6.59 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 8.79 (br s, 1H). ESI MS m/z 470 [M + H]+.  N-[(5-Bromo-4-methylthiophen-2-yl) sulfonyl] -4- (difluoromethoxy) benzamide (300 mg, 0.704 mmol) obtained in Reference Example 54, phenylmethanethiol (83 μL,. 703 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (364 μL, 2.11 mmol) in toluene (5 mL) were degassed under reduced pressure and then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (32.2 mg, 0.035 mmol) under an argon atmosphere. And 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (40.7 mg, 0.070 mmol) were added. The mixture was stirred at 100 ° C. for 18 hours. The mixture was neutralized with 1.0M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 67: 33-25: 75, v / v) to give the title compound (330 mg, 99%) as a brown solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.02 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 6.59 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.17-7.25 ( m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 8.79 (br s, 1H). ESI MS m / z 470 [M + H] + .
参考例５６　５－（｛［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝スルファモイル）－３－メチルチオフェン－２－スルホニルクロリド Reference Example 56 5-({[4- (Difluoromethoxy) phenyl] carbonyl} sulfamoyl) -3-methylthiophene-2-sulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　参考例５５で得られたＮ－｛［５－（ベンジルスルファニル）－４－メチルチオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（３３０ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物にＮ－クロロスクシンイミド（３７６ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル　１００％）に付し、表題化合物（３１０ｍｇ，９９％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.63 (s, 3H), 6.60 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H). N-{[5- (Benzylsulfanyl) -4-methylthiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (difluoromethoxy) benzamide (330 mg, 0.704 mmol) obtained in Reference Example 55 in acetic acid (8 mL) and To the water (2 mL) mixture was added N-chlorosuccinimide (376 mg, 2.81 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate 100%) to give the title compound (310 mg, 99%) as pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.63 (s, 3H), 6.60 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
参考例５７　１－［（５－ブロモ－４－クロロチオフェン－２－イル）スルホニル］ピロリジン Reference Example 57 1-[(5-Bromo-4-chlorothiophen-2-yl) sulfonyl] pyrrolidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　クロロスルホン酸（１．７７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）及び五塩化リン（９４６ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－ブロモ－３－クロロチオフェン（５９１ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温に昇温し２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～９０：１０，ｖ／ｖ）に付し、５－ブロモ－４－クロロチオフェン－２－スルホニルクロリド（６４２ｍｇ）を褐色油状物として得た。当該油状物及び炭酸カリウム（５９９ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物にピロリジン（１８５ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～８７：１３，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（５１９ｍｇ，５２％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.91 (m, 4H), 3.23-3.37 (m, 4H), 7.34 (s, 1H). ESI MS m/z330, 332 [M + H]+. To a mixture of chlorosulfonic acid (1.77 g, 15.2 mmol) and phosphorus pentachloride (946 mg, 4.54 mmol) was added 2-bromo-3-chlorothiophene (591 mg, 3.03 mmol) at 0 ° C. and the mixture was The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-90: 10, v / v) to give 5-bromo-4-chlorothiophene-2-sulfonyl chloride (642 mg) as a brown oil. To a mixture of the oil and potassium carbonate (599 mg, 4.33 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added pyrrolidine (185 mg, 2.60 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-87: 13, v / v) to give the title compound (519 mg, 52%) as pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.79-1.91 (m, 4H), 3.23-3.37 (m, 4H), 7.34 (s, 1H). ESI MS m / z330, 332 [M + H] + .
参考例５８　１－｛［５－（ベンジルスルファニル）－４－クロロチオフェン－２－イル］スルホニル｝ピロリジン Reference Example 58 1-{[5- (benzylsulfanyl) -4-chlorothiophen-2-yl] sulfonyl} pyrrolidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　参考例５７で得られた１－［（５－ブロモ－４－クロロチオフェン－２－イル）スルホニル］ピロリジン（５１９ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（１８４μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４１μＬ，３．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を減圧下脱気した後、アルゴン雰囲気下トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７１．９ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（９０．８ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～９０：１０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（５２０ｍｇ，８９％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.86 (m, 4H), 3.15-3.27 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.36 (s, 1H). ESI MS m/z 374 [M + H]+.  1-[(5-Bromo-4-chlorothiophen-2-yl) sulfonyl] pyrrolidine (519 mg, 1.57 mmol), phenylmethanethiol (184 μL, 1.57 mmol) and N, N— obtained in Reference Example 57 A toluene (5 mL) mixture of diisopropylethylamine (541 μL, 3.13 mmol) was degassed under reduced pressure, and then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (71.9 mg, 0.078 mmol) and 4,5-bis ( Diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (90.8 mg, 0.156 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-90: 10, v / v) to give the title compound (520 mg, 89%) as a pale yellow oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.74-1.86 (m, 4H), 3.15-3.27 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.36 (s, 1H ). ESI MS m / z 374 [M + H] + .
参考例５９　３－クロロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホニルクロリド Reference Example 59 3-Chloro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　参考例５８で得られた１－｛［５－（ベンジルスルファニル）－４－クロロチオフェン－２－イル］スルホニル｝ピロリジン（５２０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物にＮ－クロロスクシンイミド（７４２ｍｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９０：１０～８０：２０，ｖ／ｖ）に付し、ジイソプロピルエーテル－ヘキサンで洗浄し、表題化合物（３８２ｍｇ，７９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (dt, J = 6.6, 3.5 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 7.48 (s, 1H). To a mixture of 1-{[5- (benzylsulfanyl) -4-chlorothiophen-2-yl] sulfonyl} pyrrolidine (520 mg, 1.39 mmol) obtained in Reference Example 58 with acetic acid (5 mL) and water (2 mL), N -Chlorosuccinimide (742 mg, 5.55 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 90: 10-80: 20, v / v) and washed with diisopropyl ether-hexane to give the title compound (382 mg, 79%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.92 (dt, J = 6.6, 3.5 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 7.48 (s, 1H).
参考例６０　３－クロロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド Reference Example 60 3-chloro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
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　参考例５９で得られた３－クロロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホニルクロリド（３８２ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水溶液（１ｍＬ）を室温で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（３１０ｍｇ，８６％）を無色結晶として得た。 
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83-1.95 (m, 4H), 3.27-3.40 (m, 4H), 5.26 (br s, 2H), 7.44 (s, 1H). ESI MS m/z 331 [M + H]+. To a solution of 3-chloro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonyl chloride (382 mg, 1.09 mmol) obtained in Reference Example 59 in tetrahydrofuran (5 mL), 28% aqueous ammonia (1 mL) was added. At room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound (310 mg, 86%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.83-1.95 (m, 4H), 3.27-3.40 (m, 4H), 5.26 (br s, 2H), 7.44 (s, 1H). ESI MS m / z 331 [M + H] + .
実施例１　Ｎ－（６－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Example 1 N- (6-Methyl-1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　６－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２０５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）撹拌溶液に参考例１で得られた３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　４０：６０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（４５６ｍｇ，８２％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.42 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.89-2.93 (m, 4H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI MS m/z452 [M + H]+. 3- (Piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride obtained in Reference Example 1 was added to a stirred solution of 6-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine (205 mg, 1.24 mmol) in pyridine (4 mL). 400 mg, 1.23 mmol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 18 h. After the mixture was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 40:60, v / v) and crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (456 mg, 82%) as pale yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.33-1.42 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.89-2.93 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s , 1H). ESI MS m / z452 [M + H] + .
実施例２　Ｎ－（５－クロロ－１，３－ベンズオキサゾール－２－イル）－３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Example 2 N- (5-Chloro-1,3-benzoxazol-2-yl) -3- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　２－アミノ－５－クロロ－１，３－ベンズオキサゾール（１３０ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）撹拌溶液に参考例１で得られた３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　７０：３０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（１３２ｍｇ，３７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.48 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 3.00-3.04 (m, 4H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 10.50 (s, 1H). ESI MS m/z 456 [M + H]+. 3- (Piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride obtained in Reference Example 1 was added to a stirred solution of 2-amino-5-chloro-1,3-benzoxazole (130 mg, 0.771 mmol) in pyridine (4 mL). 250 mg, 0.772 mmol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 15 h. After the mixture was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 70:30, v / v) and crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (132 mg, 37%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.38-1.48 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 3.00-3.04 (m, 4H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 10.50 (s, 1H). ESI MS m / z 456 [M + H ] + .
実施例３　Ｎ－［６－（１－メチルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Example 3 N- [6- (1-Methylethyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -3- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　６－（１－メチルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１９８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）撹拌溶液に参考例１で得られた３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　４０：６０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（２８８ｍｇ，６４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 4H), 2.89-3.02 (m, 5H), 7.29 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.41 (s, 1H). ESI MS m/z480 [M + H]+. 3- (Piperidin-1-ylsulfonyl) obtained in Reference Example 1 was added to a stirred solution of 6- (1-methylethyl) -1,3-benzothiazol-2-amine (198 mg, 1.03 mmol) in pyridine (4 mL). ) Benzenesulfonyl chloride (300 mg, 0.926 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours. After the mixture was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 40:60, v / v) and crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (288 mg, 64%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 4H), 2.89-3.02 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.41 (s, 1H). ESI MS m / z480 [M + H] + .
実施例４　Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Example 4 N- (1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -3- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
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　２－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール（１１１ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）撹拌溶液に参考例１で得られた３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　７０：３０，ｖ／ｖ）に付し、ジエチルエーテル－メタノールから結晶化させることにより、表題化合物（３０ｍｇ，９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.44 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 4H), 2.97-3.01 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 7.15-7.31 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.34 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H). ESI MS m/z435 [M + H]+. 3- (Piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride (250 mg, obtained in Reference Example 1) was stirred in a stirred solution of 2-amino-1-methyl-1H-benzimidazole (111 mg, 0.754 mmol) in pyridine (6 mL). 0.772 mmol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 22 hours. After the mixture was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 70:30, v / v) and crystallized from diethyl ether-methanol to give the title compound (30 mg, 9%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.37-1.44 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 4H), 2.97-3.01 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 7.15-7.31 (m , 4H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H). ESI MS m / z435 [M + H] + .
実施例５　４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 5 4-tert-butyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
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　参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（１３８ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３０８ｍｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（９６ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２１０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ジエチルエーテル－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１２５ｍｇ，４０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 1.78-1.80(m, 4H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56-8.57 (m, 2H). ESI MS m/z 451 [M + H]+. 3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 (200 mg, 0.688 mmol), 4-tert-butylbenzoic acid (138 mg, 0.774 mmol), 2-methyl-6-nitro To a stirred suspension of benzoic anhydride (308 mg, 0.894 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (96 mg, 0.785 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added triethylamine (210 mg, 2.07 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 50:50, v / v) and crystallized from diethyl ether-ethyl acetate to give the title compound (125 mg, 40%) as colorless crystals.
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.31 (s, 9H), 1.78-1.80 (m, 4H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.56-8.57 (m, 2H). ESI MS m / z 451 [M + H] + .
実施例６　Ｎ－（６－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Example 6 N- (6-Methyl-1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　６－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（２６０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）撹拌溶液に参考例２で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（４９０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　４０：６０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－テトラヒドロフランから結晶化させることにより、表題化合物（１３４ｍｇ，１９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 1.71-1.75 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.00 (s, 1H). ESI MS m/z 438 [M + H]+. 3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride obtained in Reference Example 2 was added to a stirred solution of 6-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine (260 mg, 1.58 mmol) in pyridine (6 mL) ( 490 mg, 1.58 mmol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 18 h. After the mixture was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 40:60, v / v) and crystallized from hexane-tetrahydrofuran to give the title compound (134 mg, 19%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz CDCl 3 ) δ 1.71-1.75 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.36 (s, 1H) , 7.55-7.66 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.00 (s, 1H). ESI MS m / z 438 [M + H] + .
実施例７　Ｎ－（６－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド Example 7 N- (6-Methyl-1,3-benzothiazol-2-yl) -4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　６－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１１４ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）撹拌溶液に４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホニルクロリド（２６０ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－テトラヒドロフランから結晶化させることにより、表題化合物（２３ｍｇ，７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (s, 3H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 13.46 (s, 1H). ESI MS m/z 451 [M + H]+. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonyl chloride (260 mg, 0.805 mmol) was added to a stirred solution of 6-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine (114 mg, 0.694 mmol) in pyridine (3 mL) at room temperature. And the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 18 hours. After the mixture was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 50:50, v / v) and crystallized from hexane-tetrahydrofuran to give the title compound (23 mg, 7%) as colorless crystals.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.36 (s, 3H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 13.46 (s, 1H). ESI MS m / z 451 [M + H] + .
実施例８　４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 8 4-tert-butyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
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　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（２５０ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（１５８ｍｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３６８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１０８ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（２２０ｍｇ，５７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.71 (m, 4H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.44 (d, J= 1.8 Hz, 1H). ESI MS m/z464 [M + H]+. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (250 mg, 0.824 mmol), 4-tert-butylbenzoic acid (158 mg, 0.886 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic acid obtained in Reference Example 4 To a stirred suspension of acid anhydride (368 mg, 1.06 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (108 mg, 0.884 mmol) in acetonitrile (8 mL) was added triethylamine (300 mg, 2.96 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (220 mg, 57%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.26 (s, 9H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.71 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H). ESI MS m / z464 [M + H] + .
実施例９　４－（１－メチルエトキシ）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 9 4- (1-Methylethoxy) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１７２ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、４－イソプロポキシ安息香酸（１０１ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２５３ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８５ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２５０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　１０：９０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（１７５ｍｇ，６７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.66-4.74 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H). ESI MS m/z 466 [M + H]+. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (172 mg, 0.566 mmol), 4-isopropoxybenzoic acid (101 mg, 0.560 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic acid obtained in Reference Example 4 To a stirred suspension of anhydride (253 mg, 0.734 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (85 mg, 0.695 mmol) in acetonitrile (6 mL) was added triethylamine (250 mg, 2.47 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 10:90, v / v) and crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (175 mg, 67%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.66-4.74 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.68 ( m, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H). ESI MS m / z 466 [M + H] + .
実施例１０　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 10 4- (Difluoromethoxy) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１５８ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（９７ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２３８ｍｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６３ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２０５ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（１５０ｍｇ，６１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 4H), 7.92-8.00 (m, 4H), 8.55 (s, 1H). ESI MS m/z 474 [M + H]+. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (158 mg, 0.520 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (97 mg, 0.515 mmol), 2-methyl-6-nitro obtained in Reference Example 4 To a stirred suspension of benzoic anhydride (238 mg, 0.691 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (63 mg, 0.515 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added triethylamine (205 mg, 2.02 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (150 mg, 61%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 4H), 7.92-8.00 ( m, 4H), 8.55 (s, 1H). ESI MS m / z 474 [M + H] + .
実施例１１　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］－２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）ベンズアミド Example 11 N-[(4-tert-butylphenyl) sulfonyl] -2-chloro-5- (phenylsulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
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　４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）安息香酸（１７４ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２６８ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７４ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２３５ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（２７７ｍｇ，９６％）を無色非結晶性固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 7.48-7.60 (m, 6H), 7.83-7.96 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H). ESI MS m/z 493 [M + H]+. 4-tert-butylbenzenesulfonamide (125 mg, 0.586 mmol), 2-chloro-5- (phenylsulfonyl) benzoic acid (174 mg, 0.586 mmol) obtained in Reference Example 6, 2-methyl-6-nitro To a stirred suspension of benzoic anhydride (268 mg, 0.778 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (74 mg, 0.605 mmol) in acetonitrile (6 mL) was added triethylamine (235 mg, 2.32 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 50:50, v / v) to obtain the title compound (277 mg, 96%) as a colorless amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.35 (s, 9H), 7.48-7.60 (m, 6H), 7.83-7.96 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 ( s, 1H). ESI MS m / z 493 [M + H] + .
実施例１２　２－クロロ－Ｎ－｛［４－（１－メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝－５－（フェニルスルホニル）ベンズアミド Example 12 2-Chloro-N-{[4- (1-methylethoxy) phenyl] sulfonyl} -5- (phenylsulfonyl) benzamide
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　４－（１－メチルエトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）安息香酸（１８０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２７５ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７５ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２３６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　４０：６０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１５７ｍｇ，５２％）を無色非結晶性固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.62-4.70 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.62 (m, 4H), 7.87-7.94 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H). ESI MS m/z 495 [M + H]+. 4- (1-methylethoxy) benzenesulfonamide (130 mg, 0.603 mmol), 2-chloro-5- (phenylsulfonyl) benzoic acid obtained in Reference Example 6 (180 mg, 0.606 mmol), 2-methyl- Triethylamine (236 mg, 2.33 mmol) was added to a stirred suspension of 6-nitrobenzoic anhydride (275 mg, 0.798 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (75 mg, 0.614 mmol) in acetonitrile (6 mL) at room temperature. added. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 40:60, v / v) to obtain the title compound (157 mg, 52%) as a colorless amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.62-4.70 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.62 (m, 4H), 7.87-7.94 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H). ESI MS m / z 495 [M + H] + .
実施例１３　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルバモイル］－４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド Example 13 N-[(4-tert-butylphenyl) carbamoyl] -4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
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　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１８７ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）撹拌溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）、次いで４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルイソシアナート（２２０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１．０Ｍ塩酸（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（２２３ｍｇ，７５％）を無色非結晶性固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 9H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.62-7.76 (m, 3H), 7.97-8.04 (m, 3H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H). ESI MS m/z 479 [M + H]+. To a stirred solution of 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (187 mg, 0.616 mmol) obtained in Reference Example 4 in acetone (3 mL), 1.0 M aqueous sodium hydroxide solution (0.85 mL, 0.85 mmol) was added. Then 4-tert-butylphenyl isocyanate (220 mg, 1.25 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1.0M hydrochloric acid (1.5 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 50:50, v / v) to obtain the title compound (223 mg, 75%) as a colorless amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.24 (s, 9H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.62-7.76 (m, 3H), 7.97-8.04 (m, 3H), 8.79 (d , J = 1.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H). ESI MS m / z 479 [M + H] + .
実施例１４　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 14 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
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　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１８ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８．５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００μＬ）撹拌溶液に２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物の０．０７８Ｍアセトニトリル溶液（１ｍＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）及び安息香酸の０．１３６Ｍアセトニトリル溶液（５００μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３．５ｍＬ）で抽出し、２％重曹水溶液（１．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ａ法）に付し、表題化合物（１２．１ｍｇ，４９％）を無色非結晶性固体として得た。
ESI MS m/z408 [M + H]+. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (18 mg, 0.060 mmol), 4- (dimethylamino) pyridine (8.5 mg, 0.069 mmol), triethylamine (20 mg, 0. 2 mmol) in acetonitrile (500 μL) in a stirred solution of 0.078 M acetonitrile in 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (1 mL, 0.078 mmol) and 0.136 M acetonitrile in benzoic acid (500 μL, 0.068 mmol). Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, extracted with ethyl acetate (3.5 mL), and washed with 2% aqueous sodium bicarbonate (1.0 mL). The organic layer was concentrated and the residue was subjected to reverse phase preparative HPLC (Method A) to give the title compound (12.1 mg, 49%) as a colorless amorphous solid.
ESI MS m / z408 [M + H] + .
実施例１５　４－シアノ－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 15 4-cyano-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
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　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－シアノ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z433 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4-cyanobenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z433 [M + H] + .
実施例１６　４－クロロ－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 16 4-Chloro-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－クロロ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z442 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4-chlorobenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z442 [M + H] + .
実施例１７　４－ブロモ－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 17 4-Bromo-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
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　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－ブロモ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z486 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4-bromobenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z486 [M + H] + .
実施例１８　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 18 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z476 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4- (trifluoromethyl) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z476 [M + H] + .
実施例１９　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 19 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -3- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと３－（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z476 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 3- (trifluoromethyl) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z476 [M + H] + .
実施例２０　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 20 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと２－（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z476 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 2- (trifluoromethyl) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z476 [M + H] + .
実施例２１　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド Example 21 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (trifluoromethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z492 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z492 [M + H] + .
実施例２２　３，４－ジメトキシ－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 22 3,4-Dimethoxy-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと３，４－ジメトキシ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z468 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 3,4-dimethoxybenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z468 [M + H] + .
実施例２３　４－メチル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 23 4-Methyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－メチル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z422 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4-methylbenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z422 [M + H] + .
実施例２４　２－メチル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 24 2-Methyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと２－メチル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z422 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 2-methylbenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z422 [M + H] + .
実施例２５　４－メトキシ－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 25 4-methoxy-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－メトキシ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z438 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4-methoxybenzoic acid.
ESI MS m / z438 [M + H] + .
実施例２６　４－（アセチルアミノ）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 26 4- (acetylamino) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－（アセチルアミノ）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z465 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide and 4- (acetylamino) benzoic acid obtained in Reference Example 4.
ESI MS m / z465 [M + H] + .
実施例２７　４－アセチル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 27 4-acetyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（３５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、４－アセチル安息香酸（１８９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（４７５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１４０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３８５ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をジエチルエーテル－テトラヒドロフランから結晶化させることにより、表題化合物（３８１ｍｇ，７３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (s, 3H), 7.61-7.74 (m, 4H), 7.89-8.00 (m, 6H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H). ESI MSm/z 450 [M + H]+. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (350 mg, 1.15 mmol), 4-acetylbenzoic acid (189 mg, 1.15 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride obtained in Reference Example 4 To a stirred suspension of the product (475 mg, 1.37 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (140 mg, 1.14 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added triethylamine (385 mg, 3.80 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from diethyl ether-tetrahydrofuran to give the title compound (381 mg, 73%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.58 (s, 3H), 7.61-7.74 (m, 4H), 7.89-8.00 (m, 6H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H). ESI MSm / z 450 [M + H] + .
実施例２８　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ビフェニル－４－カルボキサミド Example 28 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} biphenyl-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドとビフェニル－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z484 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and biphenyl-4-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z484 [M + H] + .
実施例２９　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ビフェニル－２－カルボキサミド Example 29 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} biphenyl-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
  
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドとビフェニル－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z484 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and biphenyl-2-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z484 [M + H] + .
実施例３０　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ナフタレン－１－カルボキサミド Example 30 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} naphthalene-1-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドとナフタレン－１－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z458 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and naphthalene-1-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z458 [M + H] + .
実施例３１　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ナフタレン－２－カルボキサミド Example 31 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} naphthalene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドとナフタレン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z458 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and naphthalene-2-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z458 [M + H] + .
実施例３２　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ピリジン－４－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 32 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} pyridine-4-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドとピリジン－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z409 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and pyridine-4-carboxylic acid.
ESI MS m / z409 [M + H] + .
実施例３３　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 33 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} pyridine-2-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドとピリジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z409 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and pyridine-2-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z409 [M + H] + .
実施例３４　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ピラジン－２－カルボキサミド Example 34 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} pyrazine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドとピラジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z410 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and pyrazine-2-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z410 [M + H] + .
実施例３５　４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 35 4- (Dimethylamino) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－（ジメチルアミノ）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z451 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4- (dimethylamino) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z451 [M + H] + .
実施例３６　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド Example 36 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -1H-indole-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと１Ｈ－インドール－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z447 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 1H-indole-3-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z447 [M + H] + .
実施例３７　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド Example 37 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -1,3-benzodioxole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z452 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid.
ESI MS m / z452 [M + H] + .
実施例３８　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－１，２，３－チアジアゾール－４－カルボキサミド Example 38 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -1,2,3-thiadiazole-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと１，２，３－チアジアゾール－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z416 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 1,2,3-thiadiazole-4-carboxylic acid.
ESI MS m / z416 [M + H] + .
実施例３９　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝フラン－２－カルボキサミド Example 39 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} furan-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドとフラン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z398 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and furan-2-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z398 [M + H] + .
実施例４０　３－メチル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝イソキサゾール－５－カルボキサミド Example 40 3-Methyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} isoxazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと３－メチルイソキサゾール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z413 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 3-methylisoxazole-5-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z413 [M + H] + .
実施例４１　４－モルホリン－４－イル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 41 4-morpholin-4-yl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－モルホリン－４－イル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z493 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4-morpholin-4-ylbenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z493 [M + H] + .
実施例４２　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 42 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -6- (1H-pyrazol-1-yl) pyridine-3-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z475 [M + H]+. The title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 6- (1H-pyrazol-1-yl) pyridine-3-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14. Obtained.
ESI MS m / z475 [M + H] + .
実施例４３　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－６－ピペリジン－１－イルピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 43 N-{[4- (Phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -6-piperidin-1-ylpyridin-3-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと６－ピペリジン－１－イルピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z492 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide and 6-piperidin-1-ylpyridine-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 4.
ESI MS m / z492 [M + H] + .
実施例４４　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボキサミド Example 44 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z472 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5- The title compound was obtained from carboxylic acid.
ESI MS m / z472 [M + H] + .
実施例４５　４－メチル－２－フェニル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド Example 45 4-Methyl-2-phenyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -1,3-thiazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　実施例１４と同様の方法により、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドと４－メチル－２－フェニル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z505 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 and 4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid. Got.
ESI MS m / z505 [M + H] + .
実施例４６　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 46 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z395 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and benzoic acid.
ESI MS m / z395 [M + H] + .
実施例４７　４－シアノ－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 47 4-cyano-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１４５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）撹拌溶液に４－シアノベンゾイルクロリド（８９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温に昇温し１６時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール　９６：４～９２：８，ｖ／ｖ）に付し、無色油状物を得た。当該油状物を１．０Ｍ塩酸で結晶化させた後、得られた固体を濾集、乾燥することにより、表題化合物（１７５ｍｇ，８３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.61 (m, 4H), 3.15-3.18 (m, 4H), 7.88 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H). APCI MS m/z418 [M -H]-. 4-Cyanobenzoyl chloride was added to a stirred solution of 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (145 mg, 0.50 mmol) and triethylamine (152 mg, 1.50 mmol) obtained in Reference Example 3 in methylene chloride. (89 mg, 0.53 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. The mixture was diluted with methylene chloride (5 mL), washed with 1.0 M hydrochloric acid (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate-methanol 96: 4 to 92: 8, v / v) to give a colorless oil. The oil was crystallized from 1.0M hydrochloric acid, and the resulting solid was collected by filtration and dried to give the title compound (175 mg, 83%) as colorless crystals.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.59-1.61 (m, 4H), 3.15-3.18 (m, 4H), 7.88 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H). APCI MS m / z418 [M -H] - .
実施例４８　４－クロロ－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 48 4-Chloro-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　実施例４７と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－クロロベンゾイルクロリドから表題化合物をオフホワイト固体（１０６ｍｇ，５０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.61 (m, 4H), 3.15-3.17 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H). APCI MS m/z429 [M + H]+. In the same manner as in Example 47, the title compound was obtained as an off-white solid (106 mg, 50%) from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 4-chlorobenzoyl chloride. It was.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.58-1.61 (m, 4H), 3.15-3.17 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H). APCI MS m / z429 [M + H] + .
実施例４９　４－ブロモ－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 49 4-Bromo-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－ブロモ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z473 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 4-bromobenzoic acid.
ESI MS m / z473 [M + H] + .
実施例５０　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 50 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）安息香酸（７２０ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１．４２ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４２ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１．０４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０～１０：９０，ｖ／ｖ）に付し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（３６４ｍｇ，２３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (dt, J = 6.4, 3.6 Hz, 4H), 3.13-3.22 (m, 4H), 7.82-7.97 (m, 3H), 8.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.09-8.18 (m, 1H), 8.24-8.32 (m, 1H), 8.33-8.41 (m, 1H). ESI MS m/z 463 [M + H]+. 3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (1.00 g, 3.44 mmol), 4- (trifluoromethyl) benzoic acid (720 mg, 3.78 mmol), 2-methyl obtained in Reference Example 3 Triethylamine (1.04 g, 10.4) was added to a stirred suspension of -6-nitrobenzoic anhydride (1.42 g, 4.12 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (42 mg, 0.342 mmol) in acetonitrile (20 mL). 3 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1.0 M hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 50-10: 90, v / v) and crystallized from diisopropyl ether-ethyl acetate to give the title compound (364 mg, 23%) as colorless crystals. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.60 (dt, J = 6.4, 3.6 Hz, 4H), 3.13-3.22 (m, 4H), 7.82-7.97 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09-8.18 (m, 1H), 8.24-8.32 (m, 1H), 8.33-8.41 (m, 1H). ESI MS m / z 463 [M + H] + .
実施例５１　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 51 N-{[3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -3- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと３－（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z463 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 3- (trifluoromethyl) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z463 [M + H] + .
実施例５２　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 52 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと２－（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z463 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 2- (trifluoromethyl) benzoic acid.
ESI MS m / z463 [M + H] + .
実施例５３　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド Example 53 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　実施例４７と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドから表題化合物をオフホワイト固体（１６５ｍｇ，６９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.62 (m, 4H), 3.13-3.17 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H). APCI MS m/z 477 [M -H]-.  In the same manner as in Example 47, the title compound was converted from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 4- (trifluoromethoxy) benzoyl chloride to an off-white solid (165 mg, 69 %).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.58-1.62 (m, 4H), 3.13-3.17 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.0 , 7.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H ). APCI MS m / z 477 [M -H] - .
実施例５４　３，４－ジメトキシ－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 54 3,4-dimethoxy-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと３，４－ジメトキシ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z455 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 3,4-dimethoxybenzoic acid.
ESI MS m / z455 [M + H] + .
実施例５５　４－メチル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 55 4-methyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－メチル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z409 [M + H]+.  The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 4-methylbenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z409 [M + H] + .
実施例５６　２－メチル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 56 2-Methyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと２－メチル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z409 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 2-methylbenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z409 [M + H] + .
実施例５７　４－メトキシ－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 57 4-Methoxy-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－メトキシ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z425 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 4-methoxybenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z425 [M + H] + .
実施例５８　４－（アセチルアミノ）－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 58 4- (acetylamino) -N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－（アセチルアミノ）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z452 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 4- (acetylamino) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z452 [M + H] + .
実施例５９　４－アセチル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 59 4-acetyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　４－アセチル安息香酸（２０２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）撹拌溶液にオキサリルクロリド（２１９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、４－アセチルベンゾイルクロリドを固体として得た。当該固体を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解させ、当該溶液を参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８７ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。添加終了後、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を１．０Ｍ塩酸、水、およびアセトニトリル／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４：１）でトリチュレーションし、濾集、乾燥することにより、表題化合物（３９０ｍｇ，７４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.62 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 4H), 7.90 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). APCI MS m/z 435 [M -H]-. Oxalyl chloride (219 mg, 1.72 mmol) was added dropwise at room temperature over 5 minutes to a stirred solution of 4-acetylbenzoic acid (202 mg, 1.23 mmol) and N, N-dimethylformamide (2 drops) in tetrahydrofuran (4.5 mL). did. After the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated to give 4-acetylbenzoyl chloride as a solid. The solid was dissolved in methylene chloride (2 mL) and the solution was dissolved in 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (350 mg, 1.21 mmol) and triethylamine (487 mg, 4.8 mmol) obtained in Reference Example 3. ) In methylene chloride (4 mL) at 0 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After concentrating the mixture, the residue was triturated with 1.0 M hydrochloric acid, water, and acetonitrile / methyl tert-butyl ether (4: 1), filtered and dried to give the title compound (390 mg, 74%). Obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.58-1.62 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 4H), 7.90 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H ), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). APCI MS m / z 435 [M -H] - .
実施例６０　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ビフェニル－４－カルボキサミド Example 60 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} biphenyl-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとビフェニル－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z471 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and biphenyl-4-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z471 [M + H] + .
実施例６１　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ビフェニル－２－カルボキサミド Example 61 N-{[3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} biphenyl-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとビフェニル－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z471 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and biphenyl-2-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z471 [M + H] + .
実施例６２　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ナフタレン－１－カルボキサミド Example 62 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} naphthalene-1-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとナフタレン－１－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z445 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and naphthalene-1-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z445 [M + H] + .
実施例６３　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ナフタレン－２－カルボキサミド Example 63 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} naphthalene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとナフタレン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z445 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and naphthalene-2-carboxylic acid.
ESI MS m / z445 [M + H] + .
実施例６４　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－４－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 64 N-{[3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} pyridine-4-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとピリジン－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z396 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and pyridine-4-carboxylic acid.
ESI MS m / z396 [M + H] + .
実施例６５　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 65 N-{[3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} pyridine-2-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとピリジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z396 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and pyridine-2-carboxylic acid.
ESI MS m / z396 [M + H] + .
実施例６６　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ピラジン－２－カルボキサミド Example 66 N-{[3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} pyrazine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとピラジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z397 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and pyrazine-2-carboxylic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z397 [M + H] + .
実施例６７　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド Example 67 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -1,3-benzodioxole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z439 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid.
ESI MS m / z439 [M + H] + .
実施例６８　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－１，２，３－チアジアゾール－４－カルボキサミド Example 68 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -1,2,3-thiadiazole-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと１，２，３－チアジアゾール－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z403 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 1,2,3-thiadiazole-4-carboxylic acid.
ESI MS m / z403 [M + H] + .
実施例６９　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝フラン－２－カルボキサミド Example 69 N-{[3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} furan-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとフラン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z385 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and furan-2-carboxylic acid.
ESI MS m / z385 [M + H] + .
実施例７０　３－メチル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝イソキサゾール－５－カルボキサミド Example 70 3-methyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} isoxazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと３－メチルイソキサゾール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z400 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 3-methylisoxazole-5-carboxylic acid.
ESI MS m / z400 [M + H] + .
実施例７１　４－モルホリン－４－イル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 71 4-morpholin-4-yl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－モルホリン－４－イル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z480 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 4-morpholin-4-ylbenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z480 [M + H] + .
実施例７２　６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 72 6- (1H-pyrazol-1-yl) -N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} pyridine-3-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z462 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide and 6- (1H-pyrazol-1-yl) pyridine-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 3. Got.
ESI MS m / z462 [M + H] + .
実施例７３　Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボキサミド Example 73 N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z459 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5 The title compound was obtained from the carboxylic acid.
ESI MS m / z459 [M + H] + .
実施例７４　４－メチル－２－フェニル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド Example 74 4-Methyl-2-phenyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -1,3-thiazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　実施例１４と同様の方法により、参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－メチル－２－フェニル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z492 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title was obtained from 3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 and 4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid. A compound was obtained.
ESI MS m / z492 [M + H] + .
実施例７５　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 75 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z381 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and benzoic acid.
ESI MS m / z381 [M + H] + .
実施例７６　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－シアノベンズアミド Example 76 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4-cyanobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－シアノ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z406 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4-cyanobenzoic acid.
ESI MS m / z406 [M + H] + .
実施例７７　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－クロロベンズアミド Example 77 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4-chlorobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－クロロ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z415 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4-chlorobenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z415 [M + H] + .
実施例７８　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミド Example 78 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4-tert-butylbenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z437 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4-tert-butylbenzoic acid.
ESI MS m / z437 [M + H] + .
実施例７９　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－ブロモベンズアミド Example 79 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4-bromobenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－ブロモ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z459 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4-bromobenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z459 [M + H] + .
実施例８０　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 80 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z449 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4- (trifluoromethyl) benzoic acid.
ESI MS m / z449 [M + H] + .
実施例８１　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 81 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -3- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと３－（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z449 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 3- (trifluoromethyl) benzoic acid.
ESI MS m / z449 [M + H] + .
実施例８２　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 82 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -2- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと２－（トリフルオロメチル）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z449 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 2- (trifluoromethyl) benzoic acid.
ESI MS m / z449 [M + H] + .
実施例８３　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド Example 83 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (trifluoromethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z465 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z465 [M + H] + .
実施例８４　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－３，４－ジメトキシベンズアミド Example 84 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -3,4-dimethoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと３，４－ジメトキシ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z441 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 3,4-dimethoxybenzoic acid.
ESI MS m / z441 [M + H] + .
実施例８５　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－メチルベンズアミド Example 85 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4-methylbenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－メチル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z395 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4-methylbenzoic acid.
ESI MS m / z395 [M + H] + .
実施例８６　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－２－メチルベンズアミド Example 86 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -2-methylbenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと２－メチル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z395 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 2-methylbenzoic acid.
ESI MS m / z395 [M + H] + .
実施例８７　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－メトキシベンズアミド Example 87 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4-methoxybenzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－メトキシ安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z411 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4-methoxybenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z411 [M + H] + .
実施例８８　４－（アセチルアミノ）－Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 88 4- (acetylamino) -N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－（アセチルアミノ）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z438 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4- (acetylamino) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z438 [M + H] + .
実施例８９　４－アセチル－Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 89 4-acetyl-N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－アセチル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z423 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4-acetylbenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z423 [M + H] + .
実施例９０　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ビフェニル－４－カルボキサミド Example 90 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} biphenyl-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとビフェニル－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z457 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide and biphenyl-4-carboxylic acid obtained in Reference Example 8.
ESI MS m / z457 [M + H] + .
実施例９１　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ビフェニル－２－カルボキサミド Example 91 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} biphenyl-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとビフェニル－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z457 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide and biphenyl-2-carboxylic acid obtained in Reference Example 8.
ESI MS m / z457 [M + H] + .
実施例９２　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ナフタレン－１－カルボキサミド Example 92 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} naphthalene-1-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとナフタレン－１－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z431 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and naphthalene-1-carboxylic acid.
ESI MS m / z431 [M + H] + .
実施例９３　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ナフタレン－２－カルボキサミド Example 93 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} naphthalene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとナフタレン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z431 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and naphthalene-2-carboxylic acid.
ESI MS m / z431 [M + H] + .
実施例９４　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－４－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 94 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} pyridine-4-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとピリジン－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z382 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and pyridine-4-carboxylic acid.
ESI MS m / z382 [M + H] + .
実施例９５　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 95 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} pyridine-2-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとピリジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z382 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and pyridine-2-carboxylic acid.
ESI MS m / z382 [M + H] + .
実施例９６　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ピラジン－２－カルボキサミド Example 96 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} pyrazine-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとピラジン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z383 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and pyrazine-2-carboxylic acid.
ESI MS m / z383 [M + H] + .
実施例９７　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－（ジメチルアミノ）ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 97 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4- (dimethylamino) benzamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－（ジメチルアミノ）安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z424 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4- (dimethylamino) benzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z424 [M + H] + .
実施例９８　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド Example 98 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -1,3-benzodioxole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z425 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid.
ESI MS m / z425 [M + H] + .
実施例９９　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－１，２，３－チアジアゾール－４－カルボキサミド Example 99 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -1,2,3-thiadiazole-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと１，２，３－チアジアゾール－４－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z389 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 1,2,3-thiadiazole-4-carboxylic acid.
ESI MS m / z389 [M + H] + .
実施例１００　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝フラン－２－カルボキサミド Example 100 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} furan-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドとフラン－２－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z371 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and furan-2-carboxylic acid.
ESI MS m / z371 [M + H] + .
実施例１０１　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－３－メチルイソキサゾール－５－カルボキサミド Example 101 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -3-methylisoxazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと３－メチルイソキサゾール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z386 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 3-methylisoxazole-5-carboxylic acid.
ESI MS m / z386 [M + H] + .
実施例１０２　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－モルホリン－４－イルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 102 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4-morpholin-4-ylbenzamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－モルホリン－４－イル安息香酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z466 [M + H]+. The title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4-morpholin-4-ylbenzoic acid by a method similar to that in Example 14.
ESI MS m / z466 [M + H] + .
実施例１０３　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 103 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -6- (1H-pyrazol-1-yl) pyridine-3-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z448 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide and 6- (1H-pyrazol-1-yl) pyridine-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 8. Got.
ESI MS m / z448 [M + H] + .
実施例１０４　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－６－ピペリジン－１－イルピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩 Example 104 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -6-piperidin-1-ylpyridine-3-carboxamide trifluoroacetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと６－ピペリジン－１－イルピリジン－３－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z465 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title compound was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide and 6-piperidin-1-ylpyridine-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 8.
ESI MS m / z465 [M + H] + .
実施例１０５　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボキサミド Example 105 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z445 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 2,3-dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxin-5 The title compound was obtained from the carboxylic acid.
ESI MS m / z445 [M + H] + .
実施例１０６　Ｎ－｛［３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－４－メチル－２－フェニル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド Example 106 N-{[3- (azetidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　実施例１４と同様の方法により、参考例８で得られた３－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドと４－メチル－２－フェニル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸から表題化合物を得た。
ESI MS m/z478 [M + H]+. In the same manner as in Example 14, the title was obtained from 3- (azetidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 8 and 4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid. A compound was obtained.
ESI MS m / z478 [M + H] + .
実施例１０７　Ｎ－［（４－メトキシフェニル）カルバモイル］－４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド Example 107 N-[(4-methoxyphenyl) carbamoyl] -4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１６８ｍｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）撹拌溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）次いで４－メトキシフェニルイソシアナート（１７３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１．０Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル　１００％）に付し、ジイソプロピルエーテル－テトラヒドロフランから結晶化させることにより、表題化合物（６６ｍｇ，２６％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (s, 3H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63-7.77 (m, 3H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 11.20 (s, 1H). ESI MS m/z 453 [M + H]+. To a stirred solution of 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (168 mg, 0.553 mmol) obtained in Reference Example 4 in acetone (4 mL), 1.0 M aqueous sodium hydroxide solution (0.60 mL, 0.60 mmol) 4-Methoxyphenyl isocyanate (173 mg, 1.16 mmol) was then added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1.0M hydrochloric acid (2 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate 100%) and crystallized from diisopropyl ether-tetrahydrofuran to give the title compound (66 mg, 26%) as pale brown crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.70 (s, 3H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63-7.77 (m, 3H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 11.20 (s, 1H). ESI MS m / z 453 [M + H] + .
実施例１０８　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］－４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド Example 108 N-[(4-tert-butylphenyl) sulfonyl] -4-methyl-1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　参考例１０で得られた４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（８８ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１０９ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１８７ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５３ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１３０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　７０：３０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１３４ｍｇ，７０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.15 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 6.89-6.90 (m, 1H), 7.49-7.66 (m, 6H), 7.85-7.88 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H). ESI MS m/z 461 [M + H]+. 4-methyl-1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 10 (88 mg, 0.412 mmol), 4-tert-butylbenzenesulfonamide (109 mg, 0.410 mmol), Triethylamine (130 mg, 1.28 mmol) was stirred in acetonitrile (4 mL) of 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (187 mg, 0.543 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (53 mg, 0.433 mmol). ) Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 70:30, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (134 mg, 70%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.33 (s, 9H), 2.15 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 6.89-6.90 (m, 1H), 7.49-7.66 (m, 6H), 7.85- 7.88 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H). ESI MS m / z 461 [M + H] + .
実施例１０９　４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－エチル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 109 4-tert-butyl-N-ethyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　実施例５で得られた４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド（１７７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１２３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を加えたマイクロ波反応容器を、マイクロ波反応条件（７０℃，１時間；８０℃，１時間；１００℃，２時間）に付した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した後、１．０Ｍ塩酸（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　７０：３０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（９９ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.77-1.80 (m, 4H), 3.27-3.29 (m, 4H), 3.89 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 4H), 7.68-7.72 (m, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m/z 479 [M + H]+. 4-tert-butyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide (177 mg, 0.39 mmol), potassium carbonate (215 mg, 1.56 mmol) obtained in Example 5 and A microwave reaction vessel containing a mixture of iodoethane (123 mg, 0.79 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was subjected to microwave reaction conditions (70 ° C., 1 hour; 80 ° C., 1 hour; ) The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (25 mL), and then washed with 1.0 M hydrochloric acid (5 mL), water (5 mL), and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 70:30, v / v) to obtain the title compound (99 mg, 53%) as a pale yellow solid.
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.77-1.80 (m, 4H), 3.27-3.29 (m, 4H), 3.89 ( q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 4H), 7.68-7.72 (m, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m / z 479 [M + H] + .
実施例１１０　４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 110 4-tert-butyl-N-methyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　実施例５で得られた４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド（１７７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１３５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を封管中、６０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した後、１．０Ｍ塩酸（５ｍＬ），水（５ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　７０：３０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（１４３ｍｇ，７９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 1.78-1.81 (m, 4H), 3.28-3.31 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m/z 465 [M + H]+. 4-tert-butyl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide (177 mg, 0.39 mmol), potassium carbonate (215 mg, 1.56 mmol) obtained in Example 5 and A mixture of iodomethane (135 mg, 0.95 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was stirred in a sealed tube at 60 ° C. for 23 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (25 mL), and washed with 1.0 M hydrochloric acid (5 mL), water (5 mL) and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 70:30, v / v) to obtain the title compound (143 mg, 79%) as colorless crystals.
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.32 (s, 9H), 1.78-1.81 (m, 4H), 3.28-3.31 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m / z 465 [M + H] + .
実施例１１１　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］－１－（シクロプロピルスルホニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド Example 111 N-[(4-tert-butylphenyl) sulfonyl] -1- (cyclopropylsulfonyl) -4-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　参考例１２で得られた１－（シクロプロパンスルホニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１３４ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１２４ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２４２ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７２ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　６０：４０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１８９ｍｇ，７６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.19 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.35-1.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.34 (br s, 1H). ESI MS m/z 425 [M + H]+. 1- (cyclopropanesulfonyl) -4-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 12 (134 mg, 0.584 mmol), 4-tert-butylbenzenesulfonamide (124 mg, 0.581 mmol) , 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (242 mg, 0.702 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (72 mg, 0.589 mmol) in acetonitrile (4 mL) with a stirred suspension of triethylamine (200 mg, 1. 97 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 60:40, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (189 mg, 76%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.12-1.19 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.35-1.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H ), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.34 (br s, 1H). ESI MS m / z 425 [ M + H] + .
実施例１１２　Ｎ－エチル－Ｎ－［６－（１－メチルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド Example 112 N-ethyl-N- [6- (1-methylethyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -3- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　実施例３で得られたＮ－［６－（１－メチルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）撹拌溶液に６０％水素化ナトリウム（油性，３０ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードエタン（１２５ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　６５：３５，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（７１ｍｇ，３３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.32 (m, 9H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 5H), 4.23 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). ESI MSm/z 508 [M + H]+. N- [6- (1-methylethyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -3- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (200 mg, 0.416 mmol) obtained in Example 3 ) To a stirred solution of N, N-dimethylformamide (3 mL) was added 60% sodium hydride (oil, 30 mg, 0.750 mmol) at room temperature. After the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, iodoethane (125 mg, 0.801 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was quenched with water and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 65:35, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (71 mg, 33%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.25-1.32 (m, 9H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 5H), 4.23 (q , J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). ESI MSm / z 508 [M + H] + .
実施例１１３　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 113 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
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　実施例２７で得られた４－アセチル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド（２５２ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）撹拌溶液にメチルマグネシウムブロミドの３．０Ｍジエチルエーテル溶液（０．８５ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に昇温し５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル　１００％）に付し、ヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（１３０ｍｇ，５０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (s, 6H), 5.02 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H). ESI MS m/z 488 [M + Na]+. To a stirred solution of 4-acetyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide (252 mg, 0.560 mmol) obtained in Example 27 in tetrahydrofuran (9 mL) was added methyl magnesium bromide 3 0.0 M diethyl ether solution (0.85 mL, 2.55 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, then warmed to room temperature and stirred for 5 hours. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate 100%) and crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (130 mg, 50%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.44 (s, 6H), 5.02 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H). ESI MS m / z 488 [M + Na] + .
実施例１１４　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルファモイル］－２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）ベンズアミド Example 114 N-[(4-tert-butylphenyl) sulfamoyl] -2-chloro-5- (phenylsulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
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　参考例６で得られた２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）安息香酸（１８０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）、参考例３３で得られたＮ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルファミド（１３９ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２６０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７９ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２５０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　６０：４０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１１２ｍｇ，３６％）を無色結晶として得た。
ESI MSm/z 507 [M + H]+. 融点 177-180℃. 2-Chloro-5- (phenylsulfonyl) benzoic acid obtained in Reference Example 6 (180 mg, 0.606 mmol), N- (4-tert-butylphenyl) sulfamide obtained in Reference Example 33 (139 mg, 0. 6). 608 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (260 mg, 0.755 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (79 mg, 0.646 mmol) in acetonitrile (4 mL) with a stirred suspension of triethylamine (250 mg, 2.47 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 60:40, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (112 mg, 36%) as colorless crystals.
ESI MSm / z 507 [M + H] + . Melting point 177-180 ℃.
実施例１１５　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド Example 115 N-[(4-tert-butylphenyl) sulfonyl] -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
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　１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（０．５００ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）撹拌懸濁液にベンゼンスルホニルクロリド（１．６５ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に１時間かけて昇温した。当該混合物に４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣をジエチルエーテル（７５ｍＬ）及び１．０Ｍ塩酸で分層した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　７０：３０～３０：７０，ｖ／ｖ）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－テトラヒドロフラン　８０：２０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（３０８ｍｇ，１５％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 6.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 4H), 7.73-7.75 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 4H), 8.12-8.13 (m, 1H), 9.18 (s, 1H). ESI MS m/z 448 [M + H]+. To a stirred suspension of 1H-pyrazole-3-carboxylic acid (0.500 g, 4.46 mmol) and triethylamine (1.81 g, 17.8 mmol) in methylene chloride (20 mL) was added benzenesulfonyl chloride (1.65 g, 9.37 mmol). ) Was added at 0 ° C. and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then warmed to room temperature over 1 hour. To the mixture was added 4-tert-butylbenzenesulfonamide (1.00 g, 4.68 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. After concentrating the mixture, the residue was partitioned between diethyl ether (75 mL) and 1.0 M hydrochloric acid. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 70: 30-30: 70, v / v) followed by silica gel chromatography (heptane-tetrahydrofuran 80: 20-0: 100, v / v) to give the title compound (308 mg, 15%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.33 (s, 9H), 6.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 4H), 7.73-7.75 (m, 1H), 8.03- 8.06 (m, 4H), 8.12-8.13 (m, 1H), 9.18 (s, 1H). ESI MS m / z 448 [M + H] + .
実施例１１６　２－クロロ－Ｎ－［（４－メチルフェニル）スルファモイル］－５－（フェニルスルホニル）ベンズアミド Example 116 2-chloro-N-[(4-methylphenyl) sulfamoyl] -5- (phenylsulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
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　参考例６で得られた２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）安息香酸（２８０ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルフェニル）スルファミド（１７７ｍｇ，０．９５０ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３９２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１１７ｍｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２９２ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（１８２ｍｇ，４１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.42 (s, 1H). ESI MS m/z 465 [M + H]+. 2-Chloro-5- (phenylsulfonyl) benzoic acid obtained in Reference Example 6 (280 mg, 0.943 mmol), N- (4-methylphenyl) sulfamide (177 mg, 0.950 mmol), 2-methyl-6- To a stirred suspension of nitrobenzoic anhydride (392 mg, 1.13 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (117 mg, 0.957 mmol) in acetonitrile (6 mL) was added triethylamine (292 mg, 2.88 mmol) at room temperature. . The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 50-20: 80, v / v) and crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (182 mg, 41%) as colorless crystals. .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.29 (s, 3H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.42 (s, 1H). ESI MS m / z 465 [M + H] + .
実施例１１７　４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 117 4- (Dimethylamino) -N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）安息香酸（３１２ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（７１０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２１ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（５２２ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　７５：２５～５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチル－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（３３９ｍｇ，４５％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.64(m, 4H), 2.99 (s, 6H), 3.12-3.23 (m, 4H), 6.63-6.77 (m, 2H), 7.64-7.78 (m, 2H), 7.85-7.98 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 12.18 (br s, 1H). ESI MS m/z 438 [M + H]+. 3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 3 (500 mg, 1.72 mmol), 4- (dimethylamino) benzoic acid (312 mg, 1.88 mmol), 2-methyl-6- To a stirred suspension of nitrobenzoic anhydride (710 mg, 2.06 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (21 mg, 0.171 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added triethylamine (522 mg, 5.15 mmol) at room temperature. . The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 75: 25-50: 50, v / v) and crystallized from diisopropyl ether-ethyl acetate-ethanol to give the title compound (339 mg, 45%) Obtained as yellow crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.56-1.64 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 3.12-3.23 (m, 4H), 6.63-6.77 (m, 2H), 7.64-7.78 (m, 2H), 7.85-7.98 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 12.18 (br s, 1H). ESI MS m / z 438 [M + H] + .
実施例１１８　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルファモイル］－２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フラン－３－カルボキサミド Example 118 N-[(4-tert-butylphenyl) sulfamoyl] -2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) furan-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　参考例１４で得られた２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フラン－３－カルボン酸（５００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）撹拌溶液にオキサリルクロリド（４８９ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、二等分した。分割した酸クロリド中間体（０．９６４ｍｍｏｌ）の一方の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２０５ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）及び参考例３３で得られたＮ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルファミド（２３１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－［９９．４％酢酸エチル＋０．５％メタノール＋０．１％酢酸］　１００：０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ法）により精製することにより、表題化合物（１５３ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 9H), 1.84-1.87 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). ESI MS m/z470 [M + H]+. To a stirred solution of 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) furan-3-carboxylic acid (500 mg, 1.93 mmol) obtained in Reference Example 14 in methylene chloride (20 mL), oxalyl chloride (489 mg, 3. 86 mmol) and N, N-dimethylformamide (50 mg, 0.68 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the mixture, the residue was diluted with methylene chloride (20 mL) and bisected. One methylene chloride (10 mL) solution of the resolved acid chloride intermediate (0.964 mmol) was added to triethylamine (205 mg, 2.02 mmol) and N- (4-tert-butylphenyl) sulfamide (Reference Example 33). 231 mg, 1.01 mmol) in methylene chloride (10 mL) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was washed with 1.0 M hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane- [99.4% ethyl acetate + 0.5% methanol + 0.1% acetic acid] 100: 0 to 0: 100, v / v), and preparative HPLC (Method C) To give the title compound (153 mg, 34%) as a white solid.
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.29 (s, 9H), 1.84-1.87 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). ESI MS m / z470 [M + H] + .
実施例１１９　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］－２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フラン－３－カルボキサミド Example 119 N-[(4-tert-butylphenyl) sulfonyl] -2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) furan-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　実施例１１８と同様の方法により、参考例１４で得られた２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フラン－３－カルボン酸および４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミドから表題化合物（１４１ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 1.82-1.87 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.78 (s, 1H). ESI MS m/z 455 [M + H]+. In the same manner as in Example 118, the title compound (141 mg) was obtained from 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) furan-3-carboxylic acid and 4-tert-butylbenzenesulfonamide obtained in Reference Example 14. , 32%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.35 (s, 9H), 1.82-1.87 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.78 (s, 1H). ESI MS m / z 455 [M + H] + .
実施例１２０　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル］－１－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド Example 120 N-[(4-tert-butylphenyl) sulfonyl] -1-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
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　１－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（２２０ｍｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルホンアミド（１８２ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３８４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１０８ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２５８ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４０時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（２９０ｍｇ，７５％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 1.76-1.81 (m, 4H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H). 融点 272-275℃. 1-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid (220 mg, 0.851 mmol), 4-tert-butylbenzenesulfonamide (182 mg, 0.852 mmol), 2-methyl Triethylamine (258 mg, 2.54 mmol) was added to a stirred suspension of -6-nitrobenzoic anhydride (384 mg, 1.11 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (108 mg, 0.884 mmol) in acetonitrile (6 mL) at room temperature. Added in. The mixture was stirred at room temperature for 40 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (290 mg, 75%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.34 (s, 9H), 1.76-1.81 (m, 4H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H). Melting point 272 -275 ° C.
実施例１２１　２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－｛［４－（１－メチルエチル）フェニル］スルホニル｝－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンズアミド Example 121 2-Chloro-4-fluoro-N-{[4- (1-methylethyl) phenyl] sulfonyl} -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
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　参考例３４で得られた２－クロロ－４－フルオロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）安息香酸（１７０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）、４－（１－メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（１１３ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２５０ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６９ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１６９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　６５：３５，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製することにより、表題化合物（１９０ｍｇ，７０％）を無色非結晶性固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.91 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 4H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H). ESI MS m/z 489 [M + H]+. 2-Chloro-4-fluoro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzoic acid (170 mg, 0.552 mmol), 4- (1-methylethyl) benzenesulfonamide (113 mg, 0) obtained in Reference Example 34 .567 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (250 mg, 0.726 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (69 mg, 0.564 mmol) in acetonitrile (4 mL) with a stirred suspension of triethylamine (169 mg). , 1.67 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 65:35, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to give the title compound (190 mg, 70%) as a colorless amorphous solid. Got as.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.91 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 4H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 ( br s, 1H). ESI MS m / z 489 [M + H] + .
実施例１２２　２－クロロ－Ｎ－｛［４－（１－メチルエチル）フェニル］スルホニル｝－４－ピロリジン－１－イル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンズアミド Example 122 2-Chloro-N-{[4- (1-methylethyl) phenyl] sulfonyl} -4-pyrrolidin-1-yl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
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　参考例３５で得られた２－クロロ－４－ピロリジン－１－イル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）安息香酸（２００ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）、４－（１－メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２７３ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８０ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２３１ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（２５０ｍｇ，７１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.94-2.08 (m, 8H), 2.90-3.07 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 4H), 3.63-3.70 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.35 (s, 1H). ESI MS m/z541 [M + H]+. 2-Chloro-4-pyrrolidin-1-yl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzoic acid (200 mg, 0.649 mmol), 4- (1-methylethyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 35 (130 mg, 0.652 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (273 mg, 0.792 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (80 mg, 0.654 mmol) in acetonitrile (4 mL) stirred suspension Was added triethylamine (231 mg, 2.28 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50:50, v / v) and crystallized from hexane-ethanol to give the title compound (250 mg, 71%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.94-2.08 (m, 8H), 2.90-3.07 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 4H), 3.63-3.70 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 9.35 (s , 1H). ESI MS m / z541 [M + H] + .
実施例１２３　１－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド Example 123 1-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -N-{[4- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} -1H-pyrrole-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
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　１－メチル－４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１６０ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２５５ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７７ｍｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１９２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１７６ｍｇ，５９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.84 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.93 (s, 1H). ESI MS m/z 482 [M + H]+. 1-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid (160 mg, 0.619 mmol), 4- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide (150 mg, 0.621 mmol), 2 Triethylamine (192 mg, 1.89 mmol) in a stirred suspension of 4-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (255 mg, 0.740 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (77 mg, 0.630 mmol) in acetonitrile (4 mL) Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50:50, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (176 mg, 59%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.78-1.84 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 ( d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.93 (s, 1H). ESI MS m / z 482 [M + H] + .
実施例１２４　２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 124 2-chloro-5- (phenylsulfonyl) -N-{[4- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
　４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）安息香酸（１７０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２４０ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７４ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１８３ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　４０：６０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（２５６ｍｇ，８６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45-7.66 (m, 4H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.94-8.03 (m, 1H), 8.16-8.26 (m, 3H), 8.92 (s, 1H). 融点 122-124℃. 4- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide (138 mg, 0.572 mmol), 2-chloro-5- (phenylsulfonyl) benzoic acid (170 mg, 0.572 mmol) obtained in Reference Example 6, 2-methyl-6 -Triethylamine (183 mg, 1.80 mmol) was added to a stirred suspension of nitrobenzoic anhydride (240 mg, 0.697 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (74 mg, 0.605 mmol) in acetonitrile (4 mL) at room temperature. It was. The mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 40:60, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (256 mg, 86%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45-7.66 (m, 4H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.94-8.03 (m, 1H), 8.16-8.26 (m, 3H), 8.92 (s, 1H). Melting point 122-124 ° C.
実施例１２５　６－ピペリジン－１－イル－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ピリジン－３－カルボキサミド Example 125 6-piperidin-1-yl-N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} pyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
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　参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２０５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、６－ピペリジン－１－イルピリジン－３－カルボン酸（１６０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３１６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１２９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２８５ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を塩化メチレンに溶解させ、水及び１．０Ｍ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル　２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（２７４ｍｇ，８１％）を無色非結晶性固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.70 (m, 6H), 1.76-1.80 (m, 4H), 3.27-3.31 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 4H), 6.59 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H). APCI MS m/z 479 [M + H]+. 3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (205 mg, 0.71 mmol), 6-piperidin-1-ylpyridine-3-carboxylic acid (160 mg, 0.78 mmol) obtained in Reference Example 3, Triethylamine (285 mg, 2.82 mmol) was added to a stirred suspension of methyl-6-nitrobenzoic anhydride (316 mg, 0.92 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (129 mg, 1.06 mmol) in acetonitrile (3 mL). Added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and 1.0 M hydrochloric acid, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (heptane-ethyl acetate 20:80, v / v) to obtain the title compound (274 mg, 81%) as a colorless amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.63-1.70 (m, 6H), 1.76-1.80 (m, 4H), 3.27-3.31 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 4H), 6.59 (d , J = 9.3 Hz, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H) APCI MS m / z 479 [M + H] + .
実施例１２６　２－クロロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 126 2-chloro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -N-{[4- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）安息香酸（１８０ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２５６ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７９ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１９５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（２６０ｍｇ，８１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.83 (m, 4H), 3.16-3.31 (m, 4H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.03 (br s, 1H). ESI MS m/z 513 [M + H]+. 4- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide (150 mg, 0.621 mmol), 2-chloro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzoic acid (180 mg, 0.621 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic acid To a stirred suspension of acid anhydride (256 mg, 0.743 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (79 mg, 0.645 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added triethylamine (195 mg, 1.92 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50:50, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (260 mg, 81%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.74-1.83 (m, 4H), 3.16-3.31 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.03 (br s, 1H). ESI MS m / z 513 [M + H] + .
実施例１２７　２－クロロ－Ｎ－｛［４－（１－メチルエチル）フェニル］スルホニル｝－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンズアミド Example 127 2-Chloro-N-{[4- (1-methylethyl) phenyl] sulfonyl} -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　４－（１－メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（１２３ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）安息香酸（１８０ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２５６ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７６ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１９３ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（２３８ｍｇ，８１％）を無色非結晶性固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.70-1.80 (m, 4H), 2.94-3.06 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H). ESI MS m/z 471 [M + H]+. 4- (1-methylethyl) benzenesulfonamide (123 mg, 0.617 mmol), 2-chloro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzoic acid (180 mg, 0.621 mmol), 2-methyl-6-nitro To a stirred suspension of benzoic anhydride (256 mg, 0.743 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (76 mg, 0.622 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added triethylamine (193 mg, 1.90 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50:50, v / v) to give the title compound (238 mg, 81%) as a colorless amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.70-1.80 (m, 4H), 2.94-3.06 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H). ESI MS m / z 471 [M + H] + .
実施例１２８　６－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ピリジン－３－カルボキサミド Example 128 6-tert-butyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} pyridine-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（２００ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）、６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２７２ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８８．６ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．６ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２７６μＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を１．０Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、エタノール－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１３５ｍｇ，４４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 7.58-7.84 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H). ESI MS m/z 465 [M + H]+.  4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (200 mg, 0.659 mmol), 6-tert-butylpyridine-3-carboxylic acid (130 mg, 0.725 mmol) obtained in Reference Example 4, 2-methyl- Triethylamine (276 μL, 1.99 mmol) was stirred into a stirred suspension of 6-nitrobenzoic anhydride (272 mg, 0.791 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (88.6 mg, 0.725 mmol) in acetonitrile (6.6 mL). ) Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with 1.0 M hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-0: 100, v / v) and crystallized from ethanol-hexane to give the title compound (135 mg, 44%) as colorless crystals. .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.37 (s, 9H), 7.58-7.84 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H). ESI MS m / z 465 [M + H] + .
実施例１２９　メチル　２－メチル－２－［４－（｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝カルバモイル）フェニル］プロピオネート Example 129 Methyl 2-methyl-2- [4-({[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} carbamoyl) phenyl] propionate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（２００ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）、４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）安息香酸（１６１ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２７２ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８８．６ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．６ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２７６μＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を１．０Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、エタノール－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（２２９ｍｇ，６８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.71 (m, 2H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.95-8.08 (m, 3H), 8.81 (s, 1H). ESI MS m/z 508 [M + H]+. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (200 mg, 0.659 mmol), 4- (1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) benzoic acid obtained in Reference Example 4 ( 161 mg, 0.725 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (272 mg, 0.791 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (88.6 mg, 0.725 mmol) in acetonitrile (6.6 mL) To the suspension was added triethylamine (276 μL, 1.99 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with 1.0 M hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-0: 100, v / v) and crystallized from ethanol-hexane to give the title compound (229 mg, 68%) as colorless crystals. .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.51 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.71 (m, 2H), 7.71- 7.81 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95-8.08 (m, 3H), 8.81 (s, 1H). ESI MS m / z 508 [M + H] + .
実施例１３０　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド Example 130 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（２００ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）、４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）安息香酸（１７３ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２７２ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８８．６ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．６ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２７６μＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を１．０Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１９６ｍｇ，５７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (tt, J= 51.9, 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61-7.81 (m, 3H), 7.94-8.09 (m, 5H), 8.79 (s, 1H). ESI MS m/z 522 [M -H]-. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (200 mg, 0.659 mmol), 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) benzoic acid (173 mg, 0.725 mmol) obtained in Reference Example 4 ), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (272 mg, 0.791 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (88.6 mg, 0.725 mmol) in acetonitrile (6.6 mL) stirred suspension of triethylamine (276 μL, 1.99 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with 1.0 M hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-0: 100, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (196 mg, 57%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.84 (tt, J = 51.9, 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61-7.81 (m, 3H), 7.94- 8.09 (m, 5H), 8.79 (s, 1H). ESI MS m / z 522 [M -H] - .
実施例１３１　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［５－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 131 4- (difluoromethoxy) -N-{[5- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
　５－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１５０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１０２ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２０４ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６６．５ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．９ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２０７μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、固体を得た。当該固体を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１４５ｍｇ，６２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (t, J= 73.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.59-7.79 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H). ESI MS m/z 472 [M -H]-. 5- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (150 mg, 0.494 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (102 mg, 0.544 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (204 mg, To a stirred suspension of 0.593 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (66.5 mg, 0.544 mmol) in acetonitrile (4.9 mL) was added triethylamine (207 μL, 1.48 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-0: 100, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to obtain a solid. The solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (145 mg, 62%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.59 -7.79 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H). ESI MS m / z 472 [M -H] - .
実施例１３２　２－クロロ－Ｎ－｛［４－（１－メチルエチル）フェニル］スルホニル｝－５－（チオホルホリン－４－イルスルホニル）ベンズアミド Example 132 2-Chloro-N-{[4- (1-methylethyl) phenyl] sulfonyl} -5- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　２－クロロ－５－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）安息香酸（１８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、４－（１－メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（１１２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２３１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～４０：６０，ｖ／ｖ）に付し、得られた非結晶性固体をジイソプロピルエーテル－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（２３０ｍｇ，８２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.61-2.70 (m, 4H), 2.93-3.08 (m, 1H), 3.18-3.29 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.98 (m, 5H). ESI MSm/z 503 [M + H]+. 2-chloro-5- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) benzoic acid (180 mg, 0.56 mmol), 4- (1-methylethyl) benzenesulfonamide (112 mg, 0.56 mmol), 2-methyl-6- To a stirred mixture of nitrobenzoic anhydride (231 mg, 0.67 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (68 mg, 0.56 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added triethylamine (0.23 mL, 1.68 mmol) at room temperature. . The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-40: 60, v / v), and the resulting amorphous solid was crystallized from diisopropyl ether-ethyl acetate to give the title compound (230 mg 82%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.61-2.70 (m, 4H), 2.93-3.08 (m, 1H), 3.18-3.29 (m, 4H ), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.98 (m, 5H). ESI MSm / z 503 [M + H] + .
実施例１３３　２－クロロ－５－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 133 2-Chloro-5- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) -N-{[4- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　２－クロロ－５－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）安息香酸（１６４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１２３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～４０：６０，ｖ／ｖ）に付し、得られた油状物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（２４４ｍｇ，８８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61-2.72 (m, 4H), 3.12-3.29 (m, 4H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.69-7.84 (m, 3H), 8.08 (d, J= 8.7 Hz, 2H). ESI MS m/z 545 [M + H]+. 2-chloro-5- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) benzoic acid (164 mg, 0.51 mmol), 4- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide (123 mg, 0.51 mmol), 2-methyl-6-nitro To a stirred mixture of benzoic anhydride (210 mg, 0.61 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (62 mg, 0.51 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added triethylamine (0.21 mL, 1.53 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-40: 60, v / v), and the obtained oil was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (244 mg, 88% ) Was obtained as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.61-2.72 (m, 4H), 3.12-3.29 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69-7.84 (m, 3H ), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H). ESI MS m / z 545 [M + H] + .
実施例１３４　２－クロロ－Ｎ－（シクロヘキシルスルファモイル）－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンズアミド Example 134 2-Chloro-N- (cyclohexylsulfamoyl) -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
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　Ｎ－シクロヘキシルスルファミド（１１５ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）安息香酸（１８０ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２６３ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７９ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１９６ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－テトラヒドロフランから結晶化させることにより、表題化合物（２３０ｍｇ，８２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.35 (m, 5H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.64-1.72 (m. 6H), 1.79-1.90 (m, 2H), 3.13-3.30 (m, 5H), 7.74 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H). 融点 210-211.5℃. N-cyclohexylsulfamide (115 mg, 0.645 mmol), 2-chloro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzoic acid (180 mg, 0.621 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride ( To a stirred suspension of 263 mg, 0.763 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (79 mg, 0.646 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added triethylamine (196 mg, 1.93 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50:50, v / v) and crystallized from hexane-tetrahydrofuran to give the title compound (230 mg, 82%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.16-1.35 (m, 5H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.64-1.72 (m. 6H), 1.79-1.90 (m, 2H), 3.13 -3.30 (m, 5H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H). Melting point 210-211.5 ℃.
実施例１３５　Ｎ－｛［５－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 135 N-{[5- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
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　５－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１５０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１０３ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２０４ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６６．５ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．９ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２０７μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１０９ｍｇ，４６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.61-7.77 (m, 6H), 8.00 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H). ESI MS m/z 474 [M -H]-. 5- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (150 mg, 0.494 mmol), 4- (trifluoromethyl) benzoic acid (103 mg, 0.544 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (204 mg , 0.593 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (66.5 mg, 0.544 mmol) in acetonitrile (4.9 mL) stirred suspension was added triethylamine (207 μL, 1.48 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-0: 100, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (109 mg, 46%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.61-7.77 (m, 6H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H). ESI MS m / z 474 [M -H] - .
実施例１３６　４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［５－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 136 4-tert-butyl-N-{[5- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　５－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１５０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（９７．０ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２０４ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６６．５ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．９ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２０７μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、固体を得た。当該固体を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１０２ｍｇ，４４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.59-7.78 (m, 4H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H). ESI MS m/z 462 [M -H]-. 5- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (150 mg, 0.494 mmol), 4-tert-butylbenzoic acid (97.0 mg, 0.544 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (204 mg , 0.593 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (66.5 mg, 0.544 mmol) in acetonitrile (4.9 mL) stirred suspension was added triethylamine (207 μL, 1.48 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-0: 100, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to obtain a solid. The solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (102 mg, 44%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 9H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.59-7.78 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H). ESI MS m / z 462 [M -H] - .
実施例１３７　４－（３－ヒドロキシ－１，１－ジメチルプロピル）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 137 4- (3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
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　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（４００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、４－（４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－メチルブタン－２－イル）安息香酸（４６８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（５４５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１７７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（５５３μＬ，３．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を１．０Ｍ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンでトリチュレーションすることにより、白色固体（４２７ｍｇ）を得た。当該固体をテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．０５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチした後、混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製して、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１７０ｍｇ，４９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 6H), 1.72-1.84 (m, 2H), 3.09-3.21 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.76 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92-8.02 (m, 2H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m/z 492 [M -H]-. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (400 mg, 1.32 mmol), 4- (4-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2-methylbutane-2 obtained in Reference Example 4 -Yl) benzoic acid (468 mg, 1.45 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (545 mg, 1.58 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (177 mg, 1.45 mmol) in acetonitrile (13 mL) ) Triethylamine (553 μL, 3.96 mmol) was added to the stirred suspension at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with 1.0 M hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-0: 100, v / v) and triturated with ethyl acetate-hexane to give a white solid (427 mg). The solid was dissolved in tetrahydrofuran (3.5 mL), and a 1.0 M tetrahydrofuran solution (1.05 mL, 1.05 mmol) of tetrabutylammonium fluoride was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was quenched with water, ethyl acetate was added to the mixture. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method B) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (170 mg, 49%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.25 (s, 6H), 1.72-1.84 (m, 2H), 3.09-3.21 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.76 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92-8.02 (m, 2H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz , 1H). ESI MS m / z 492 [M -H] - .
実施例１３８　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 138 4- (difluoromethoxy) -N-methyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
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　実施例１０で得られた４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１９７μＬ，３．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（１３１ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９０：１０～５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、表題化合物（７５．５ｍｇ，４９％）を無色非結晶性固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 7.41 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.67-7.83 (m, 5H), 8.08 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.92 (s, 1H). ESI MS m/z488 [M + H]+. 4- (difluoromethoxy) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide (150 mg, 0.317 mmol) and iodomethane (197 μL, 3.17 mmol) obtained in Example 10 To a mixture of N, N-dimethylformamide (1.6 mL) was added potassium carbonate (131 mg, 0.951 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours, then cooled to room temperature, neutralized with saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 90: 10-50: 50, v / v) to give the title compound (75.5 mg, 49%) as a colorless amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.26 (s, 3H), 7.41 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67-7.83 (m, 5H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.92 (s, 1H). ESI MS m / z488 [M + H] + .
実施例１３９　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）イソキサゾール－５－カルボキサミド Example 139 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) isoxazole-5-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）、参考例１７で得られた３－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）イソキサゾール－５－カルボン酸２４９ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（４０９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．９ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（４１５μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（２２４ｍｇ，４４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.88 (m, 2H), 2.16-2.33 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 4H), 4.51-4.66 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.59-7.78 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m/z 515 [M + H]+. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (300 mg, 0.989 mmol) obtained in Reference Example 4 and 3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) isoxazole-5 obtained in Reference Example 17 -Carboxylic acid 249 mg, 1.09 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (409 mg, 1.19 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (133 mg, 1.09 mmol) in acetonitrile (9.9 mL) Triethylamine (415 μL, 2.97 mmol) was added to the stirred suspension at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-0: 100, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (224 mg, 44%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.71-1.88 (m, 2H), 2.16-2.33 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 4H), 4.51-4.66 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.59-7.78 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m / z 515 [M + H] + .
実施例１４０　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 140 4- (difluoromethoxy) -N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
　参考例２０で得られた４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（８４３ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（５８９ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１．１７ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３４．７ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２８ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１．１９ｍＬ，８．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、固体を得た。当該固体をヘプタン－酢酸エチルから結晶化することにより、表題化合物（７１０ｍｇ，５４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55?1.78 (m, 4H), 3.12?3.23 (m, 4H), 7.38 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87?8.05 (m, 3H), 8.60 (s, 1H). ESI MS m/z 467 [M + H]+. 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (843 mg, 2.84 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (589 mg, 3.13 mmol), 2-methyl obtained in Reference Example 20 To a stirred suspension of -6-nitrobenzoic anhydride (1.17 g, 3.41 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (34.7 mg, 0.284 mmol) in acetonitrile (28 mL) was triethylamine (1.19 mL, 8.52 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50:50 to 20:80, v / v) and triturated with hexane-ethyl acetate to obtain a solid. The solid was crystallized from heptane-ethyl acetate to give the title compound (710 mg, 54%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.55? 1.78 (m, 4H), 3.12? 3.23 (m, 4H), 7.38 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87? 8.05 (m, 3H), 8.60 (s, 1H). ESI MS m / z 467 [M + H] + .
実施例１４１　２－クロロ－Ｎ－｛［４－（１－メチルエチル）フェニル］スルホニル｝－５－［（１－オキシドチオモルホリン－４－イル）スルホニル］ベンズアミド Example 141 2-Chloro-N-{[4- (1-methylethyl) phenyl] sulfonyl} -5-[(1-oxidethiomorpholin-4-yl) sulfonyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
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　実施例１３２で得られた２－クロロ－Ｎ－｛［４－（１－メチルエチル）フェニル］スルホニル｝－５－（チオホルホリン－４－イルスルホニル）ベンズアミド（１２２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に３－クロロ過安息香酸（７０％水性，４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）０℃で加えた。混合物を室温で５時間撹拌した後、３－クロロ過安息香酸（７０％水性，１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水を混合物に加えた。得られた白色懸濁液を濾過し、白色固体を濾集した。当該固体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール　１００：０～９０：１０，ｖ／ｖ）に付し、エタノール－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（８０ｍｇ，６５％）を無色結晶として得た。
1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.81-3.18 (m, 7H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73-7.99 (m, 5H). ESI MSm/z 519 [M + H]+. 2-Chloro-N-{[4- (1-methylethyl) phenyl] sulfonyl} -5- (thiophorin-4-ylsulfonyl) benzamide (122 mg, 0.24 mmol) obtained in Example 132 in acetone (5 mL) ) To the solution was added 3-chloroperbenzoic acid (70% aqueous, 42 mg, 0.24 mmol) at 0 ° C. After the mixture was stirred at room temperature for 5 hours, 3-chloroperbenzoic acid (70% aqueous, 10 mg, 0.06 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then water was added to the mixture. The resulting white suspension was filtered and a white solid was collected by filtration. The solid is subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate-methanol 100: 0 to 90:10, v / v) and crystallized from ethanol-hexane to give the title compound (80 mg, 65%) as colorless crystals. It was.
1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.81-3.18 (m, 7H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73-7.99 (m, 5H). ESI MSm / z 519 [M + H] + .
実施例１４２　２－クロロ－５－［（１－オキシドチオモルホリン－４－イル）スルホニル］－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 142 2-Chloro-5-[(1-oxidethiomorpholin-4-yl) sulfonyl] -N-{[4- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
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　実施例１３３で得られた２－クロロ－５－（チオモルホリン－４－イルスルホニル）－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド（１６９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に３－クロロ過安息香酸（７０％水性，５９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物に水を加えた。得られた白色懸濁液を濾過し、白色固体を濾集した。当該固体を水－エタノールから結晶化させることにより、表題化合物（１０２ｍｇ，５９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.79-3.01 (m, 4H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.61-3.77 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H). ESI MS m/z 561 [M + H]+. 2-Chloro-5- (thiomorpholin-4-ylsulfonyl) -N-{[4- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} benzamide (169 mg, 0.31 mmol) obtained in Example 133 in acetone (3 mL ) 3-Chloroperbenzoic acid (70% aqueous, 59 mg, 0.34 mmol) was added to the solution at room temperature. After the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, water was added to the mixture. The resulting white suspension was filtered and a white solid was collected by filtration. The solid was crystallized from water-ethanol to give the title compound (102 mg, 59%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.79-3.01 (m, 4H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.61-3.77 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H ), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H). ESI MS m / z 561 [M + H] + .
実施例１４３　４－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－３－メチル－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝チオフェン－２－カルボキサミド Example 143 4-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -3-methyl-N-{[4- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
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　４－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－３－メチルチオフェン－２－カルボン酸（３００ｍｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２５１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３９１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１２７ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．５ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３９７μＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１４４ｍｇ，２８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (s, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H). ESI MS m/z 540 [M + H]+. 4-[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] -3-methylthiophene-2-carboxylic acid (300 mg, 0.947 mmol), 4- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide (251 mg, 1.04 mmol), 2-methyl- Triethylamine (397 μL, 2.84 mmol) was added to a stirred suspension of 6-nitrobenzoic anhydride (391 mg, 1.14 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (127 mg, 1.04 mmol) in acetonitrile (9.5 mL). Added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (144 mg, 28%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.35 (s, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H). ESI MS m / z 540 [M + H] + .
実施例１４４　４－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－３－メチル－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝チオフェン－２－カルボキサミド Example 144 4-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -3-methyl-N-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
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　４－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－３－メチルチオフェン－２－カルボン酸（３００ｍｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２３５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３９１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１２７ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．５ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３９７μＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、ジイソプロピルエーテル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１５６ｍｇ，３１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (s, 3H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77-7.90 (m, 4H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H). ESI MS m/z524 [M + H]+. 4-[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] -3-methylthiophene-2-carboxylic acid (300 mg, 0.947 mmol), 4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide (235 mg, 1.04 mmol), 2-methyl- Triethylamine (397 μL, 2.84 mmol) was added to a stirred suspension of 6-nitrobenzoic anhydride (391 mg, 1.14 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (127 mg, 1.04 mmol) in acetonitrile (9.5 mL). Added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from diisopropyl ether-hexane to give the title compound (156 mg, 31%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.36 (s, 3H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77-7.90 (m, 4H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H). ESI MS m / z524 [M + H] + .
実施例１４５　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（｛４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン－２－イル｝スルホニル）ベンズアミド Example 145 4- (difluoromethoxy) -N-({4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
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　４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド（２３０ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１５０ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３００ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（９７．４ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．３ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３０４μＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、メタノール－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（７２．４ｍｇ，２０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H), 7.38 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86-8.01 (m, 5H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m/z 486 [M -H]-. 4-[(4-Methylphenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide (230 mg, 0.725 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (150 mg, 0.797 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic acid To a stirred suspension of anhydride (300 mg, 0.870 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (97.4 mg, 0.797 mmol) in acetonitrile (7.3 mL) was added triethylamine (304 μL, 2.18 mmol) at room temperature. It was. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from methanol-hexane to give the title compound (72.4 mg, 20%) as colorless crystals. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.39 (s, 3H), 7.38 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86-8.01 (m, 5H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m / z 486 [M -H] - .
実施例１４６　Ｎ－（｛４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン－２－イル｝スルホニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 146 N-({4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド（２３０ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１５２ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３００ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（９７．４ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．３ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３０４μＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、固体を得た。当該固体を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（７４．０ｍｇ，２１％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z 488 [M -H]-. 4-[(4-Methylphenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide (230 mg, 0.725 mmol), 4- (trifluoromethyl) benzoic acid (152 mg, 0.797 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic acid To a stirred suspension of acid anhydride (300 mg, 0.870 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (97.4 mg, 0.797 mmol) in acetonitrile (7.3 mL) was added triethylamine (304 μL, 2.18 mmol) at room temperature. added. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to obtain a solid. The solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (74.0 mg, 21%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.37 (s, 3H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z 488 [M -H] - .
実施例１４７　５－（１－メチルエチル）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝イソキサゾール－３－カルボキサミド Example 147 5- (1-methylethyl) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} isoxazole-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（２００ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ），５－（プロパン－２－イル）イソキサゾール－３－カルボン酸（１１３ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２７２ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８７．１ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．６ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２７６μＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、固体を得た。当該固体を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１２７ｍｇ，４４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.96-3.10 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.58-7.78 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m/z 439 [M -H]-. 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (200 mg, 0.659 mmol), 5- (propan-2-yl) isoxazole-3-carboxylic acid (113 mg, 0.725 mmol) obtained in Reference Example 4, Triethylamine (276 μL) was added to a stirred suspension of 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (272 mg, 0.791 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (87.1 mg, 0.725 mmol) in acetonitrile (6.6 mL). , 1.98 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to obtain a solid. The solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (127 mg, 44%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.96-3.10 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.58-7.78 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m / z 439 [M -H] - .
実施例１４８　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）ベンズアミド Example 148 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
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　参考例４１で得られた４－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルオキシ）安息香酸（３００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びオキサリルクロリド（３２６μＬ，３．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、テトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（３８２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２８μＬ，３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、固体を得た。当該固体を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１４４ｍｇ，２２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.85 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 2H), 2.59-2.85 (m, 4H), 4.39-4.54 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.76 (m, 4H), 7.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H). ESI MS m/z 524 [M + H]+. To a mixture of 4- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yloxy) benzoic acid (300 mg, 1.26 mmol) and oxalyl chloride (326 μL, 3.78 mmol) obtained in Reference Example 41 in tetrahydrofuran (6.3 mL) was added N, N-dimethylformamide (1 drop) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, tetrahydrofuran (6.3 mL), 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (382 mg, 1.26 mmol) obtained in Reference Example 4 and triethylamine (528 μL, 3.78 mmol) were added. It was. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to obtain a solid. The solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (144 mg, 22%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.65-1.85 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 2H), 2.59-2.85 (m, 4H), 4.39-4.54 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56-7.76 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H) ESI MS m / z 524 [M + H] + .
実施例１４９　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 149 4- (difluoromethoxy) -N-{[2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（８７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、参考例４３で得られた２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１９０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌混合物にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、得られた橙色油状物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（２１２ｍｇ，９７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.72 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.85-7.99 (m, 3H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z475 [M + H]+. 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (87 mg, 0.46 mmol), 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (140 mg, 0.46 mmol) obtained in Reference Example 43, 2- Add triethylamine (0.19 mL, 1.38 mmol) to a stirred mixture of methyl-6-nitrobenzoic anhydride (190 mg, 0.55 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (56 mg, 0.46 mmol) in acetonitrile (5 mL). Added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 50-0: 100, v / v), and the resulting orange oil was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (212 mg, 97 %) As colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.57-1.72 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.85-7.99 (m, 3H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z475 [M + H] + .
実施例１５０　４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 150 4-tert-butyl-N-{[2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（８２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、参考例４３で得られた２－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１９０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌混合物にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、得られた橙色油状物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１４４ｍｇ，６７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 9H), 1.58-1.69 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.11-3.23 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z465 [M + H]+. 4-tert-butylbenzoic acid (82 mg, 0.46 mmol), 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 43 (140 mg, 0.46 mmol), 2-methyl To a stirred mixture of -6-nitrobenzoic anhydride (190 mg, 0.55 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (56 mg, 0.46 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added triethylamine (0.19 mL, 1.38 mmol) at room temperature. Added in. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v), and the resulting orange oil was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (144 mg, 67 %) As colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (s, 9H), 1.58-1.69 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.11-3.23 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z465 [M + H] + .
実施例１５１　Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）ベンズアミド Example 151 N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）安息香酸（２２０ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）及びオキサリルクロリド（２５６μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１５μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加えて、固体を得た。当該固体をメタノール－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（４０．１ｍｇ，８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.65 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 2H), 4.54-4.67 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57-7.78 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m/z 508 [M + H]+. N, N-dimethylformamide (1 drop) was added to a tetrahydrofuran (5 mL) mixture of 4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) benzoic acid (220 mg, 0.989 mmol) and oxalyl chloride (256 μL, 2.97 mmol). Added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the mixture was concentrated, tetrahydrofuran (5 mL), 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (300 mg, 0.989 mmol) obtained in Reference Example 4 and triethylamine (415 μL, 2.97 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. Tetrahydrofuran was added to the residue to obtain a solid. The solid was crystallized from methanol-ethyl acetate to give the title compound (40.1 mg, 8%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.48-1.65 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 2H), 4.54 -4.67 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57-7.78 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m / z 508 [M + H] + .
実施例１５２　４－（ペンタフルオロエチル）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 152 4- (pentafluoroethyl) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（９２．３ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）、４－（ペンタフルオロエチル）安息香酸（１０２ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１２６ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４０．９ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１２７μＬ，０．９１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（５５．２ｍｇ，３５％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59-7.78 (m, 5H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H). ESI MS m/z 524 [M -H]-. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 (92.3 mg, 0.304 mmol), 4- (pentafluoroethyl) benzoic acid (102 mg, 0.335 mmol), 2-methyl- Triethylamine (127 μL, 0.912 mmol) was added to a stirred suspension of 6-nitrobenzoic anhydride (126 mg, 0.365 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (40.9 mg, 0.335 mmol) in acetonitrile (3 mL). Added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (55.2 mg, 35%) as colorless crystals. Got as.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59-7.78 (m, 5H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H). ESI MS m / z 524 [M -H] - .
実施例１５３　Ｎ－（｛４－［（４－クロロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－イル｝スルホニル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド Example 153 N-({4-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) -4- (difluoromethoxy) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　参考例２３で得られた４－［（４－クロロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１８４ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３６７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１１９ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．８ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３７２μＬ，２．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１３３ｍｇ，２９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (t, J= 73.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87-7.99 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H). ESI MS m/z 506 [M -H]-. 4-[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide (300 mg, 0.888 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (184 mg, 0.977 mmol), 2-methyl obtained in Reference Example 23 Triethylamine (372 μL, 2.66 mmol) in a stirred suspension of −6-nitrobenzoic anhydride (367 mg, 1.07 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (119 mg, 0.977 mmol) in acetonitrile (8.8 mL) Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (133 mg, 29%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 -7.99 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H). ESI MS m / z 506 [M -H] - .
実施例１５４　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（｛４－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－イル｝スルホニル）ベンズアミド Example 154 4- (difluoromethoxy) -N-({4-[(3-fluorophenyl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　参考例２６で得られた４－［（３－フルオロフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９３４ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１９３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３８６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１２６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．３ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３９２μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（５７．０ｍｇ，１２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.80 (m, 5H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93-8.06 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). ESI MS m/z 490 [M -H]-. 4-[(3-Fluorophenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide (300 mg, 0.934 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (193 mg, 1.03 mmol) obtained in Reference Example 26, 2- Triethylamine (392 μL, 2.80 mmol) was stirred into a stirred suspension of methyl-6-nitrobenzoic anhydride (386 mg, 1.12 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (126 mg, 1.03 mmol) in acetonitrile (9.3 mL). ) Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (57.0 mg, 12%) as colorless crystals. Got as.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.05-7.80 (m, 5H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93-8.06 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). ESI MS m / z 490 [M -H] - .
実施例１５５　４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（｛２－メチル－５－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）スルホンアミド Example 155 4-tert-butyl-N-({2-methyl-5-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) sulfonamide
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　４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（８２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、参考例４７で得られた２－メチル－５－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド（１４６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌混合物にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４８時撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　６０：４０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１７２ｍｇ，７８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.32-1.51 (m, 2H), 1.51-1.67 (m, 1H), 1.69-1.83 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.24-3.49 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z479 [M + H]+. 4-tert-butylbenzoic acid (82 mg, 0.46 mmol), 2-methyl-5-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonamide (146 mg, 0.46 mmol) obtained in Reference Example 47 ), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (189 mg, 0.55 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (56 mg, 0.46 mmol) in acetonitrile (5 mL) with a stirred mixture of triethylamine (0.19 mL, 1 .38 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 60: 40-0: 100, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (172 mg, 78%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.32-1.51 (m, 2H), 1.51-1.67 (m, 1H), 1.69-1.83 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.24-3.49 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z479 [M + H] + .
実施例１５６　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（｛２－メチル－５－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド Example 156 4- (difluoromethoxy) -N-({2-methyl-5-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] phenyl} sulfonyl) benzamide
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　４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（８７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、参考例４７で得られた２－メチル－５－［（２－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド（１４６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌混合物にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４８時撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、得られた淡橙色油状物をヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１２３ｍｇ，５５％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.32-1.52 (m, 2H), 1.52-1.87 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.03-3.18 (m, 1H), 3.22-3.48 (m, 1H), 3.57-3.72 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 7.83-8.02 (m, 3H), 8.35 (s, 1H). ESI MS m/z 489 [M + H]+. 4- (Difluoromethoxy) benzoic acid (87 mg, 0.46 mmol), 2-methyl-5-[(2-methylpyrrolidin-1-yl) sulfonyl] benzenesulfonamide (146 mg, 0.46 mmol) obtained in Reference Example 47. 46 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (189 mg, 0.55 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (56 mg, 0.46 mmol) in acetonitrile (5 mL) to a stirred mixture of triethylamine (0.19 mL, 1.38 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 50-0: 100, v / v), and the obtained pale orange oil was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (123 mg, 55%) was obtained as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.32-1.52 (m, 2H), 1.52-1.87 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.03-3.18 (m, 1H), 3.22-3.48 (m, 1H), 3.57-3.72 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 75.0 Hz, 1H) , 7.57-7.58 (m, 1H), 7.83-8.02 (m, 3H), 8.35 (s, 1H). ESI MS m / z 489 [M + H] + .
実施例１５７　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（｛４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］フラン－２－イル｝スルホニル）ベンズアミド Example 157 4- (difluoromethoxy) -N-({4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] furan-2-yl} sulfonyl) benzamide
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　４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］フラン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（２０６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（４１１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１３４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（４１８μＬ，３．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（７８．１ｍｇ，１７％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H), 7.37 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.88-7.99 (m, 4H), 8.74 (s, 1H). ESI MS m/z472 [M + H]+. 4-[(4-Methylphenyl) sulfonyl] furan-2-sulfonamide (300 mg, 0.996 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (206 mg, 1.10 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic acid To a stirred suspension of anhydride (411 mg, 1.20 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (134 mg, 1.10 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added triethylamine (418 μL, 3.00 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (78.1 mg, 17%) as colorless crystals. Got as.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.41 (s, 3H), 7.37 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.88-7.99 (m, 4H), 8.74 (s, 1H). ESI MS m / z472 [M + H] + .
実施例１５８　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（｛３－メチル－４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン－２－イル｝スルホニル）ベンズアミド Example 158 4- (Difluoromethoxy) -N-({3-methyl-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) benzamide
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　参考例２９で得られた３－メチル－４－［（４－メチルフェニル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１８７ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３７４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１２２ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．１ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３７９μＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（８５．２ｍｇ，１９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 7.38 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H). ESI MS m/z 502 [M + H]+. 3-Methyl-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide (300 mg, 0.905 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (187 mg, 0.996 mmol) obtained in Reference Example 29 ), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (374 mg, 1.09 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (122 mg, 0.996 mmol) in acetonitrile (9.1 mL) with a stirred suspension of triethylamine (379 μL). , 2.72 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (85.2 mg, 19%) as colorless crystals. Got as.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 7.38 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H). ESI MS m / z 502 [M + H] + .
実施例１５９　ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド Example 159 trans-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) cyclohexanecarboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
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　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２１３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（４０９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（４１５μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（２８３ｍｇ，５９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.35 (m, 4H), 1.72-1.92 (m, 4H), 2.14-2.32 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 12.55 (br s, 1H). ESI MS m/z 480 [M -H]-. 4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 (300 mg, 0.989 mmol), trans-4- (trifluoromethyl) cyclohexanecarboxylic acid (213 mg, 1.09 mmol), 2-methyl Triethylamine (415 μL, 2.97 mmol) was added to a stirred suspension of −6-nitrobenzoic anhydride (409 mg, 1.19 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (133 mg, 1.09 mmol) in acetonitrile (10 mL) at room temperature. Added in. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (283 mg, 59%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.06-1.35 (m, 4H), 1.72-1.92 (m, 4H), 2.14-2.32 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.72 -7.81 (m, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 12.55 (br s, 1H ). ESI MS m / z 480 [M -H] - .
実施例１６０　ｃｉｓ－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキサミド Example 160 cis-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) cyclohexanecarboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２１３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（４０９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（４１５μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（２７４ｍｇ，５８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.67 (m, 6H), 1.73-1.90 (m, 2H), 2.11-2.36 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.51 (br s, 1H). ESI MS m/z 480 [M -H]-. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 (300 mg, 0.989 mmol), cis-4- (trifluoromethyl) cyclohexanecarboxylic acid (213 mg, 1.09 mmol), 2-methyl To a stirred suspension of −6-nitrobenzoic anhydride (409 mg, 1.19 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (133 mg, 1.09 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added triethylamine (415 μL, 2.97 mmol) at room temperature. Added in. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (274 mg, 58%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.26-1.67 (m, 6H), 1.73-1.90 (m, 2H), 2.11-2.36 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 7.59 -7.70 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.51 (br s, 1H). ESI MS m / z 480 [M -H] - .
実施例１６１　５－シクロプロピル－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝イソキサゾール－３－カルボキサミド Example 161 5-cyclopropyl-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} isoxazole-3-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
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　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）、５－シクロプロピルイソキサゾール－３－カルボン酸（１６７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（４０９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（４１５μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、アセトニトリル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（８８．７ｍｇ，２０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.89 (m, 2H), 0.97-1.08 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.58-7.79 (m, 4H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J= 1.5 Hz, 1H). ESI MS m/z 437 [M -H]-. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide obtained in Reference Example 4 (300 mg, 0.989 mmol), 5-cyclopropylisoxazole-3-carboxylic acid (167 mg, 1.09 mmol), 2-methyl To a stirred suspension of −6-nitrobenzoic anhydride (409 mg, 1.19 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (133 mg, 1.09 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added triethylamine (415 μL, 2.97 mmol) at room temperature. Added in. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from acetonitrile-hexane to give the title compound (88.7 mg, 20%) as colorless crystals. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.80-0.89 (m, 2H), 0.97-1.08 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.58-7.79 (m, 4H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H). ESI MS m / z 437 [M -H] - .
実施例１６２　Ｎ－｛［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド Example 162 N-{[4- (difluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
　５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸（８８．５ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（８３．１ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１４０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４５．６ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．４ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１４２μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、油状物を得た。当該油状物を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（５６．２ｍｇ，３６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.73 (m, 4H), 3.10-3.21 (m, 4H), 7.30 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H). ESI MS m/z 467 [M + H]+. 5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-carboxylic acid (88.5 mg, 0.339 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzenesulfonamide (83.1 mg, 0.373 mmol), 2-methyl-6 -Triethylamine (142 μL, 1.02 mmol) in a stirred suspension of nitrobenzoic anhydride (140 mg, 0.407 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (45.6 mg, 0.373 mmol) in acetonitrile (3.4 mL) Was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to give an oil. The oil was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (56.2 mg, 36%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.60-1.73 (m, 4H), 3.10-3.21 (m, 4H), 7.30 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H). ESI MS m / z 467 [M + H] + .
実施例１６３　Ｎ－｛［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝－５－（モルホリン－４－イルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド Example 163 N-{[4- (difluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} -5- (morpholin-4-ylsulfonyl) thiophene-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　５－（モルホリン－４－イルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ，０．９０１ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２２１ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（３７２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１２１ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（３７８μＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、油状物を得た。当該油状物を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１８４ｍｇ，４２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84-2.94 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 4H), 7.30 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H). ESI MS m/z 483 [M + H]+. 5- (morpholin-4-ylsulfonyl) thiophene-2-carboxylic acid (250 mg, 0.901 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzenesulfonamide (221 mg, 0.992 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic acid To a stirred suspension of anhydride (372 mg, 1.08 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (121 mg, 0.992 mmol) in acetonitrile (9.0 mL) was added triethylamine (378 μL, 2.70 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to give an oil. The oil was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (184 mg, 42%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.84-2.94 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 4H), 7.30 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H). ESI MS m / z 483 [M + H] + .
実施例１６４　２－フルオロ－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 164 2-fluoro-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（２２７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（４０９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（４１５μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、油状物を得た。当該油状物を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（２５３ｍｇ，５２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.60 (m, 2H), 7.61-7.77 (m, 4H), 7.78-7.87 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z 492 [M -H]-. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (300 mg, 0.989 mmol), 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoic acid (227 mg, 1.09 mmol) obtained in Reference Example 4, Triethylamine (415 μL, 2.97 mmol) was added to a stirred suspension of methyl-6-nitrobenzoic anhydride (409 mg, 1.19 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (133 mg, 1.09 mmol) in acetonitrile (10 mL). Added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to give an oil. The oil was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (253 mg, 52%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44-7.60 (m, 2H), 7.61-7.77 (m, 4H), 7.78-7.87 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H ), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z 492 [M -H] - .
実施例１６５　４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 165 4-bromo-2,6-difluoro-N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
　参考例４で得られた４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸（２５８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（４０９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（４１５μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、油状物を得た。当該油状物を酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、表題化合物（１２０ｍｇ，２３％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.53-7.81 (m, 4H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H). ESI MS m/z520, 522 [M -H]-. 4- (Phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (300 mg, 0.989 mmol), 4-bromo-2,6-difluorobenzoic acid (258 mg, 1.09 mmol) obtained in Reference Example 4, 2-methyl- To a stirred suspension of 6-nitrobenzoic anhydride (409 mg, 1.19 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (133 mg, 1.09 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added triethylamine (415 μL, 2.97 mmol) at room temperature. added. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B) to give an oil. The oil was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give the title compound (120 mg, 23%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53-7.81 (m, 4H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H). ESI MS m / z520, 522 [M -H] - .
実施例１６６　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（３－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝フェニル）スルホニル］ベンズアミド Example 166 4- (difluoromethoxy) -N-[(3-{[3- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} phenyl) sulfonyl] benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　参考例１５で得られたＮ－［（３－ブロモフェニル）スルホニル］－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２６３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８２μＬ，２．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）混合物に、アルゴン雰囲気下トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０３ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２５６ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９０：１０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、黄色油状物（４０６ｍｇ）を得た。当該油状物（２０３ｍｇ）の酢酸エチル（１．９ｍＬ）溶液に、３－クロロ過安息香酸（７０％水性，２３１ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。さらに室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、油状物を得た。当該油状物を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（５６．５ｍｇ，２９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (t, J= 73.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.83-7.96 (m, 3H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41-8.49 (m, 1H). ESI MS m/z534 [M -H]-. N-[(3-bromophenyl) sulfonyl] -4- (difluoromethoxy) benzamide (300 mg, 0.739 mmol), 3- (trifluoromethyl) benzenethiol (263 mg, 1.48 mmol) obtained in Reference Example 15 And N, N-diisopropylethylamine (382 μL, 2.22 mmol) in toluene (4.0 mL) were added tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (203 mg, 0.222 mmol) and 4,5-bis (diphenyl) under an argon atmosphere. Phosphino) -9,9-dimethylxanthene (256 mg, 0.443 mmol) was added. The mixture was stirred at 100 ° C. overnight, then cooled to room temperature, neutralized with saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 90: 10-20: 80, v / v) to give a yellow oil (406 mg). To a solution of the oil (203 mg) in ethyl acetate (1.9 mL), 3-chloroperbenzoic acid (70% aqueous, 231 mg, 0.925 mmol) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then aqueous sodium bicarbonate and aqueous sodium thiosulfate were added. After further stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method B) to give an oil. The oil was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (56.5 mg, 29%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.83-7.96 ( m, 3H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41-8.49 (m, 1H). ESI MS m / z534 [M -H] - .
実施例１６７　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（｛４－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル］チオフェン－２－イル｝スルホニル）ベンズアミド Example 167 4- (difluoromethoxy) -N-({4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
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　参考例３２で得られた４－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル］チオフェン－２－スルホンアミド（２１２ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１２７ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２５３ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８２．２ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．１ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２５７μＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、固体を得た。当該固体を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（９４．９ｍｇ，３０％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-2.18 (m, 4H), 3.17 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 7.38 (t, J= 73.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H). ESI MS m/z 517 [M + H]+. 4-[(4,4-Difluoropiperidin-1-yl) sulfonyl] thiophene-2-sulfonamide (212 mg, 0.612 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (127 mg, 0) obtained in Reference Example 32 673 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (253 mg, 0.734 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (82.2 mg, 0.673 mmol) in acetonitrile (6.1 mL) Was added triethylamine (257 μL, 1.84 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) to obtain a solid. The solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (94.9 mg, 30%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.94-2.18 (m, 4H), 3.17 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 7.38 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H). ESI MS m / z 517 [M + H] + .
実施例１６８　４－（ペンタフルオロエチル）－Ｎ－｛［４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 168 4- (pentafluoroethyl) -N-{[4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
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　参考例２０で得られた４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１５５ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）、４－（ペンタフルオロエチル）安息香酸（１３８ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２１６ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７０．１ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．２ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２１９μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、固体を得た。当該固体を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（７５．９ｍｇ，２８％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.71 (m, 4H), 3.11-3.22 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79-7.87 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.40-8.52 (m, 1H). ESI MS m/z 519 [M + H]+. 4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (155 mg, 0.522 mmol), 4- (pentafluoroethyl) benzoic acid (138 mg, 0.574 mmol) obtained in Reference Example 20, 2- Triethylamine (219 μL, 1) was added to a stirred suspension of methyl-6-nitrobenzoic anhydride (216 mg, 0.626 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (70.1 mg, 0.574 mmol) in acetonitrile (5.2 mL). .57 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) to obtain a solid. The solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (75.9 mg, 28%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.60-1.71 (m, 4H), 3.11-3.22 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79-7.87 (m, 1H ), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.40-8.52 (m, 1H). ESI MS m / z 519 [M + H] + .
実施例１６９　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 169 4- (difluoromethoxy) -N-{[5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
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　参考例３９で得られた５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１８８ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１３１ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２６２ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８５．３ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．３ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２６６μＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、固体を得た。当該固体を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１１４ｍｇ，３９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.84 (m, 4H), 3.14-3.37 (m, 4H), 7.39 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H). ESI MS m/z 467 [M + H]+. 5- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (188 mg, 0.634 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (131 mg, 0.698 mmol), 2-methyl obtained in Reference Example 39 To a stirred suspension of -6-nitrobenzoic anhydride (262 mg, 0.761 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (85.3 mg, 0.698 mmol) in acetonitrile (6.3 mL) triethylamine (266 μL, 1. 90 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80:20 to 20:80, v / v) to obtain a solid. The solid was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (114 mg, 39%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.62-1.84 (m, 4H), 3.14-3.37 (m, 4H), 7.39 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H). ESI MS m / z 467 [M + H] + .
実施例１７０　２－フルオロ－Ｎ－｛［５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド Example 170 2-fluoro-N-{[5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (trifluoromethyl) benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
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　参考例３９で得られた５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１８８ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１４５ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２６２ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８５．３ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．３ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２６６μＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　８０：２０～２０：８０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（６９ｍｇ，２２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.79 (m, 4H), 3.16-3.32 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.74-7.92 (m, 3H). ESI MS m/z 487 [M + H]+. 5- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (188 mg, 0.634 mmol), 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoic acid (145 mg, 0.698 mmol) obtained in Reference Example 39 ), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (262 mg, 0.761 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (85.3 mg, 0.698 mmol) in acetonitrile (6.3 mL) with a stirred suspension of triethylamine (266 μL, 1.90 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 80: 20-20: 80, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (69 mg, 22%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.63-1.79 (m, 4H), 3.16-3.32 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.74-7.92 (m, 3H). ESI MS m / z 487 [M + H] + .
実施例１７１　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［２－メチル－５－（モルホリン－４－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 171 4- (difluoromethoxy) -N-{[2-methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
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　４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（８２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、参考例４９で得られた２－メチル－５－（モルホリン－４－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１８０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌混合物にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、無色油状物を得た。当該油状物を酢酸エチル－ジエチルエーテル、次いで水－エタノールから順次結晶化させることにより、表題化合物（１２０ｍｇ，５６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (s, 3H), 2.85-2.99 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 4H), 7.26 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86-8.01 (m, 3H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z491 [M + H]+. 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (82 mg, 0.44 mmol), 2-methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (140 mg, 0.44 mmol) obtained in Reference Example 49, 2- Triethylamine (0.18 mL, 1.29 mmol) was added to a stirred mixture of methyl-6-nitrobenzoic anhydride (180 mg, 0.52 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (53 mg, 0.44 mmol) in acetonitrile (5 mL). Added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 50-0: 100, v / v) to give a colorless oil. The oil was sequentially crystallized from ethyl acetate-diethyl ether and then water-ethanol to give the title compound (120 mg, 56%) as colorless crystals.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.71 (s, 3H), 2.85-2.99 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86-8.01 (m, 3H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z491 [M + H] + .
実施例１７２　４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛［２－メチル－５－（モルホリン－４－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド Example 172 4-tert-butyl-N-{[2-methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
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　４－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸（８２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、参考例４９で得られた２－メチル－５－（モルホリン－４－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１８０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌混合物にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０～０：１００，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１８６ｍｇ，８９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 9H), 2.71 (s, 3H), 2.82-2.99 (m, 4H), 3.54-3.72 (m, 4H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m/z481 [M + H]+. 4-tert-butylbenzoic acid (82 mg, 0.43 mmol), 2-methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) benzenesulfonamide obtained in Reference Example 49 (140 mg, 0.44 mmol), 2-methyl To a stirred mixture of -6-nitrobenzoic anhydride (180 mg, 0.52 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (53 mg, 0.43 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added triethylamine (0.18 mL, 1.29 mmol) at room temperature. Added in. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was concentrated, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 50-0: 100, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (186 mg, 89%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (s, 9H), 2.71 (s, 3H), 2.82-2.99 (m, 4H), 3.54-3.72 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H). ESI MS m / z481 [M + H] + .
実施例１７３　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［３－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 173 4- (difluoromethoxy) -N-{[3-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
　参考例５２で得られた３－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（２００ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１３３ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２６６ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７．８７ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２７０μＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０～１０：９０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（１２１ｍｇ，３９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (dt, J= 6.3, 3.5 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.24 (t, J= 6.6 Hz, 4H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.38 (t, J= 73.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H). ESI MS m/z 481 [M + H]+. 3-Methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (200 mg, 0.644 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (133 mg, 0.706 mmol) obtained in Reference Example 52 , 2-ethyl-6-nitrobenzoic anhydride (266 mg, 0.772 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (7.87 mg, 0.064 mmol) in acetonitrile (3 mL) with a stirred suspension of triethylamine (270 μL, 1.93 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 50-10: 90, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (121 mg, 39%) as colorless crystals. It was.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.73 (dt, J = 6.3, 3.5 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 7.23-7.30 ( m, 2H), 7.38 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H). ESI MS m / z 481 [M + H] + .
実施例１７４　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［４－メチル－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミド Example 174 4- (difluoromethoxy) -N-{[4-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide
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　参考例５６で得られた５－（｛［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝スルファモイル）－３－メチルチオフェン－２－スルホニルクロリド（３１０ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）及びピロリジン（７０μＬ，０．８４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に１．０Ｍ塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　２０：８０～１０：９０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（５４．７ｍｇ，１６％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.90 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.12-3.38 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.39 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.92-8.09 (m, 2H). ESI MS m/z 481 [M + H]+. To a solution of 5-({[4- (difluoromethoxy) phenyl] carbonyl} sulfamoyl) -3-methylthiophene-2-sulfonyl chloride (310 mg, 0.697 mmol) obtained in Reference Example 56 in acetonitrile (5 mL), carbonic acid was added. Potassium (192 mg, 1.39 mmol) and pyrrolidine (70 μL, 0.841 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the mixture, the residue was neutralized with 1.0 M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 20: 80-10: 90, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (54.7 mg, 16%) as colorless crystals. Got as.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.57-1.90 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.12-3.38 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.39 (t , J = 73.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.92-8.09 (m, 2H). ESI MS m / z 481 [M + H] + .
実施例１７５　Ｎ－｛［３－クロロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド Example 175 N-{[3-chloro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -4- (difluoromethoxy) benzamide
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　参考例６０で得られた３－クロロ－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１５０ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１０２ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）、Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５．５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　５０：５０～１０：９０，ｖ／ｖ）に付し、酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物（７２．６ｍｇ，３２％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.84 (m, 4H), 3.23 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.29 (t, J= 73.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.82-8.02 (m, 2H). ESI MS m/z 501 [M + H]+. 3-Chloro-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (150 mg, 0.453 mmol), 4- (difluoromethoxy) benzoic acid (102 mg, 0.542 mmol) obtained in Reference Example 60 N- [3- (dimethylamino) propyl] -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (130 mg, 0.678 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (5.5 mg, 0.045 mmol) in acetonitrile (5 mL) The suspension was stirred at room temperature for 18 hours. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 50-10: 90, v / v) and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (72.6 mg, 32%) as colorless crystals. Got as.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.65-1.84 (m, 4H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.29 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.82-8.02 (m, 2H). ESI MS m / z 501 [M + H] + .
実施例１７６　Ｎ－［６－（１－メチルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド Example 176 N- [6- (1-methylethyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide
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　６－（１－メチルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のピリジン（２．６ｍＬ）撹拌溶液に参考例３８で得られた５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホニルクロリド（３２８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　９５：５～５０：５０，ｖ／ｖ）に付し、ヘキサン－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１１１ｍｇ，２３％）を薄赤色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.76-1.89 (m, 4H), 2.91-3.11 (m, 1H), 3.22-3.36 (m, 4H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.65 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.79 (br s, 1H). ESI MS m/z472 [M + H]+. To a stirred solution of 6- (1-methylethyl) -1,3-benzothiazol-2-amine (100 mg, 0.52 mmol) in pyridine (2.6 mL), 5- (pyrrolidine-1- (Ilsulfonyl) thiophene-2-sulfonyl chloride (328 mg, 1.04 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with 1.0 M hydrochloric acid, water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5-50: 50, v / v) and crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (111 mg, 23%) as light red crystals. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.76-1.89 (m, 4H), 2.91-3.11 (m, 1H), 3.22-3.36 (m, 4H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.79 (br s, 1H). ESI MS m / z472 [M + H] + .
実施例１７７　１－（１－メチルエチル）－Ｎ－｛［５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド Example 177 1- (1-methylethyl) -N-{[5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole-5 Carboxamide
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　参考例３９で得られた５－（ピロリジン－１－イルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミド（１８１ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）、１－（１－メチルエチル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（１８３ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（２５３ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７．５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（２５６μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル　７５：２５～２５：７５，ｖ／ｖ）に付し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｂ法）により精製し、得られた無色粉末をジイソプロピルエーテル－酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１８７ｍｇ，５６％）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.69-1.76 (m, 4H), 3.19-3.30 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.05-8.14 (m, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H). ESI MS m/z 551 [M + H]+. 5- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide (181 mg, 0.613 mmol), 1- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) -1H- obtained in Reference Example 39 Benzimidazole-5-carboxylic acid (183 mg, 0.672 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (253 mg, 0.734 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (7.5 mg, 0.061 mmol) To a stirred suspension of acetonitrile (5 mL) was added triethylamine (256 μL, 1.83 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 75:25 to 25:75, v / v) and further purified by preparative HPLC (Method B). The resulting colorless powder was diluted with diisopropyl ether-ethyl acetate. Washing gave the title compound (187 mg, 56%) as a colorless powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.69-1.76 (m, 4H), 3.19-3.30 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 13.6 , 6.8 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.05-8.14 (m, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H ). ESI MS m / z 551 [M + H] + .
実施例１７８　１－（１－メチルエチル）－Ｎ－｛［３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル］スルホニル｝－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド Example 178 1- (1-methylethyl) -N-{[3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
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　参考例３で得られた３－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、１－（１－メチルエチル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（１０３ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（１４２ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４．２ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌懸濁液にトリエチルアミン（１４４μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル７５：２５～２５：７５，ｖ／ｖ）に付し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物（１０１ｍｇ，５４％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.70 (m, 10H), 3.13-3.24 (m, 4H), 4.85-4.95 (m, 1H), 7.83-7.98 (m, 2H), 8.06-8.18 (m, 2H), 8.26-8.35 (m, 1H), 8.36-8.45 (m, 2H). ESI MS m/z 545 [M + H]+. 3- (Pyrrolidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide (100 mg, 0.344 mmol), 1- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole- obtained in Reference Example 3 5-carboxylic acid (103 mg, 0.378 mmol), 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride (142 mg, 0.412 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (4.2 mg, 0.034 mmol) in acetonitrile ( (5 mL) To the stirred suspension was added triethylamine (144 μL, 1.03 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 75:25 to 25:75, v / v) and crystallized from diisopropyl ether-ethyl acetate to give the title compound (101 mg, 54%) as colorless crystals. Obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.55-1.70 (m, 10H), 3.13-3.24 (m, 4H), 4.85-4.95 (m, 1H), 7.83-7.98 (m, 2H), 8.06 -8.18 (m, 2H), 8.26-8.35 (m, 1H), 8.36-8.45 (m, 2H). ESI MS m / z 545 [M + H] + .
製剤例１
（１）実施例１で得られた化合物　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　１０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　２０ｍｇ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　　１２０ｍｇ
　常法に従い上記（１）～（６）を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。 Formulation Example 1
(1) 50 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 34mg
(3) Corn starch 10.6mg
(4) Corn starch (paste) 5mg
(5) Magnesium stearate 0.4mg
(6) Carboxymethylcellulose calcium 20mg
120mg total
According to a conventional method, the above (1) to (6) are mixed and tableted using a tablet machine to obtain a tablet.
試験例１
Elovl6阻害活性の評価
　以下の方法により、本発明化合物のElovl6阻害活性を評価した。 Test example 1
Evaluation of Elovl6 inhibitory activity The Elovl6 inhibitory activity of the compounds of the present invention was evaluated by the following method.
（１）発現ベクターの作製
　ヒトＥｌｏｖｌ６を発現させるためのベクターは以下のように作製した。まずｐＴｒｉＥｘ－３（Ｎｏｖａｇｅｎ）を鋳型として下記のプライマー１およびプライマー２を用いてＰＣＲを行なった。
　プライマー１: ５’－ＣＣＴＡＴＴＡＡＴＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧ－３’（配列番号：１）
　プライマー２: ５’－ＣＧＣＡＴＧＣＴＴＴＣＡＧＣＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＴＣＡＡＧＡＣＣ－３’（配列番号：２） (1) Preparation of expression vector A vector for expressing human Elovl6 was prepared as follows. First, PCR was performed using the following primers 1 and 2 using pTriEx-3 (Novagen) as a template.
Primer 1: 5′-CCTATTAATATAGTAATCAATTTACGGGGTCATTAG-3 ′ (SEQ ID NO: 1)
Primer 2: 5'-CGCATGCCTTTCAGCAAAAAAACCCCCTCAAGACC-3 '(SEQ ID NO: 2)
　反応はＰｙｒｏｂｅｓｔ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（タカラバイオ）を用いて９８℃で１分間処理後、９８℃で１０秒、６７℃で１分を３５回繰り返した後、７２℃で５分間処理し、得られた約１．６ｋｂｐのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動により回収した。このＤＮＡ断片を、Ｓｎａ ＢＩおよびＡｖｒ ＩＩ（ともにタカラバイオ）で切断しＢｌｕｎｔｉｎｇ Ｈｉｇｈ（東洋紡）を用いて平滑末端化したｐＦａｓｔＢａｃ１（インビトロジェン）に挿入し、大腸菌ＪＭ１０９（ニッポンジーン）にクローニングして発現ベクターｐＦａｓｔＴｒｉＥｘを作製した。 The reaction was carried out using Pyrobest DNA Polymerase (Takara Bio) for 1 minute at 98 ° C, followed by repeating 10 times at 98 ° C for 10 seconds and 67 ° C for 1 minute 35 times, followed by treatment at 72 ° C for 5 minutes. The 1.6 kbp PCR product was recovered by agarose gel electrophoresis. This DNA fragment was inserted into pFastBac1 (Invitrogen) cut with Sna BI and Avr II (both Takara Bio) and blunt-ended using Blunting High (Toyobo), cloned into Escherichia coli JM109 (Nippon Gene), and cloned into the expression vector pFastTriEx Was made.
　次に合成ＤＮＡを用いてＴａｇの導入を行った。プライマー３およびプライマー４をアニールさせて２本鎖ＤＮＡ断片ＨＰＡ－Ｆ／ＨＰＡ－Ｒを得た。
　プライマー３: ５’－ＴＡＡＡＡＴＡＣＴＡＴＡＣＴＧＴＡＡＡＴＴＡＣＡＴＴＴＴＡＴＴＴＡＣＡＡＴＣＡＡＡＧＧＡＧＧＴＴＡＡＣ－３’（配列番号：３） 
　プライマー４: ５’－ＣＡＴＧＧＴＴＡＡＣＣＴＣＣＴＴＴＧＡＴＴＧＴＡＡＡＴＡＡＡＡＴＧＴＡＡＴＴＴＡＣＡＧＴＡＴＡＧＴＡＴＴＴＴＡＡＴ－３’（配列番号：４） Next, Tag was introduced using synthetic DNA. Primer 3 and primer 4 were annealed to obtain a double-stranded DNA fragment HPA-F / HPA-R.
Primer 3: 5'-TAAAATATACTATACTGTAAATTACATTTTATTTACAATCAAGGGAGTTAAC-3 '(SEQ ID NO: 3)
Primer 4: 5'-CATGGGTTAACCCTCTTTGATTGTATAATAAAAATGTAATTTACAGTATAGTATTTATA-3 '(SEQ ID NO: 4)
　同様にして下記のプライマー５およびプライマー６、プライマー７およびプライマー８をそれぞれアニールさせて、それぞれＦＮＣＯＮＨＥ－Ｆ／ＮＣＯＮＨＥ－ＲおよびＦＮＨＥＮＯＴ－Ｆ／ＮＨＥＮＯＴ－Ｒを得た。
　プライマー５: ５’－ＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＧＧＡＴＣＣＧ－３’（配列番号：５）
　プライマー６: ５’－ＣＴＡＧＣＧＧＡＴＣＣＣＴＴＧＴＣＡＴＣＧＴＣＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧＴＣ－３’（配列番号：６）
　プライマー７: ５’－ＣＴＡＧＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＣ－３’（配列番号：７）
　プライマー８: ５’－ＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣＴＴＧＴＣＡＴＣＧＴＣＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧＴＣＧ－３’（配列番号：８） Similarly, the following primer 5 and primer 6, primer 7 and primer 8 were annealed to obtain FNCONHE-F / NCONHE-R and FNHENOT-F / NHENOT-R, respectively.
Primer 5: 5′-CATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGGGATCCG-3 ′ (SEQ ID NO: 5)
Primer 6: 5′-CTAGCGGATCCCCTGTCATCATGTCGTCCTTGTAGTC-3 ′ (SEQ ID NO: 6)
Primer 7: 5′-CTAGCGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGGAGC-3 ′ (SEQ ID NO: 7)
Primer 8: 5′-GGCCCGCTCACTTGTCCATCGTCGTCCTTGTTAGCG-3 ′ (SEQ ID NO: 8)
　３つの２本鎖ＤＮＡ断片ＨＰＡ－Ｆ／ＨＰＡ－Ｒ，ＦＮＣＯＮＨＥ－Ｆ／ＮＣＯＮＨＥ－ＲおよびＦＮＨＥＮＯＴ－Ｆ／ＮＨＥＮＯＴ－Ｒを、Ｐａｃ Ｉ（ニューイングランドバイオラブズ）およびＮｏｔ Ｉ（タカラバイオ）で切断したｐＦａｓｔＴｒｉＥｘに挿入し、大腸菌ＪＭ１０９にクローニングして発現ベクターｐＦＴＦ(－)を作製した。 Three double-stranded DNA fragments HPA-F / HPA-R, FNCONHE-F / NCONHE-R and FNHENOT-F / NHENOT-R were cut with PacＰI (New England Biolabs) and Not I (Takara Bio) The gene was inserted into pFastTriEx and cloned into E. coli JM109 to prepare an expression vector pFTF (−).
（２）ヒトＥｌｏｖｌ６遺伝子は、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ１０－Ｅｌｏｖｌ６を鋳型として下記のプライマー９およびプライマー１０でＰｙｒｏｂｅｓｔ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ （タカラバイオ）を用いてＰＣＲにより取得した。
プライマー９：５’－ＴＡＴＴＡＴＧＧＡＴＣＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＴＣＡＧＴＧＴＴＧＡＣ－３’（配列番号：９）
プライマー１０：５’－ＴＡＴＴＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＣＴＡＴＴＣＡＧＣＴＴＴＣＧＴＴＧＴＴＴＴＣＣＴＣ－３’（配列番号：１０） (2) The human Elovl6 gene was obtained by PCR using P3xFLAG-CMV10-Elovl6 as a template with the following primer 9 and primer 10 using Pyrobest DNA Polymerase (Takara Bio).
Primer 9: 5′-TATTATGGATCCCATGAACATGTCAGTGTTGAC-3 ′ (SEQ ID NO: 9)
Primer 10: 5′-TATTATGCGGCCGCCTATTCAGCTTTTCGTTGTTTCCTC-3 ′ (SEQ ID NO: 10)
　得られたＰＣＲ産物とｐＦＴＦ（－）とを制限酵素ＢａｍＨ ＩとＮｏｔ Ｉで消化後、Ｌｉｇａｔｉｏｎして、ＦＬＡＧタグ付加ベクターｐＦＴＦ（－）／ＦＬＡＧ－ｈＥｌｏｖｌ６を構築した。 The obtained PCR product and pFTF (−) were digested with restriction enzymes BamH I and Not I, and ligated to construct a FLAG-tagged vector pFTF (−) / FLAG-hElovl6.
　発現プラスミドｐＦＴＦ（－）／ＦＬＡＧ－ｈＥｌｏｖｌ６からのバキュロウィルスの調製は、ＢａｃＴｏＢａｃバキュロウィルス発現システム（インビトロジェン）を用いた。ウィルスのタイターは、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎを用いたＲｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ法で測定した。 The baculovirus was prepared from the expression plasmid pFTF (−) / FLAG-hElovl6 using a BacToBac baculovirus expression system (Invitrogen). Viral titer was measured by Real-Time PCR method using SYBR Green.
　なお、上記ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ１０－Ｅｌｏｖｌ６は、ｈｕｍａｎ Ｍａｒａｔｈｏｎ－Ｒｅａｄｙ ｃＤＮＡ Ｌｉｂｒａｒｙ， ｌｉｖｅｒ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）を鋳型とし、下記のプライマー１１およびプライマー１２でＰＣＲを行い取得した。
プライマー１１：５’－ＡＴＴＧＣＧＧＣＣＧＣＧＡＴＧＡＡＣＡＴＧＴＣＡＧＴＧＴＴＧＡＣＴＴＴＡＣ－３’（配列番号：１１）
プライマー１２：５’－ＣＧＧＧＡＴＡＴＣＣＴＡＴＴＣＡＧＣＴＴＴＣＧＴＴＧＴＴＴＴＣＣＴＣ－３’（配列番号：１２） The p3xFLAG-CMV10-Elovl6 was obtained by PCR with the following primers 11 and 12 using human Marathon-Ready cDNA Library, liver (CLONTECH) as a template.
Primer 11: 5′-ATTGCCGCCGCGATGAACAGTGCAGTGTTGAACTTT-3 ′ (SEQ ID NO: 11)
Primer 12: 5′-CGGGATATCCTATTCAGCCTTTCGTTGTTTCCTC-3 ′ (SEQ ID NO: 12)
（３）昆虫細胞膜画分の調製法
　上記で得られたバキュロウィルスをＳｆ９細胞にＭｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ Ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（ＭＯＩ）＝１で感染させて、２４時間培養した。Ｓｆ９細胞を回収後、２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．２５Ｍ Ｓｕｃｒｏｓｅ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ（１ ｔａｂｌｅｔ／５０ ｍＬ）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザーを用い氷上で２００００ｒｐｍ、３０秒の破砕を２回繰り返した。この細胞破砕液を１０００×ｇで１０分 ４℃で遠心後、上清を更に４００００ｒｐｍで３０分 ４℃で超遠心して沈殿を回収した。得られた沈殿を上記で使用した溶液に懸濁して、リコンビナントタンパク質発現昆虫細胞膜画分を得た。たん白質濃度は、ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ （ＰＩＥＲＣＥ）を用いて測定した。 (3) Preparation method of insect cell membrane fraction Sf9 cells were infected with the above-obtained baculovirus with Multiplicity Of Infection (MOI) = 1 and cultured for 24 hours. After recovering the Sf9 cells, the cells were suspended in 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.25M Sucrose, Complete EDTA-free (1 table / 50 mL), and disrupted at 20000 rpm for 30 seconds on ice using a Polytron homogenizer. Repeated twice. The cell lysate was centrifuged at 1000 × g for 10 minutes at 4 ° C., and the supernatant was further ultracentrifuged at 40000 rpm for 30 minutes at 4 ° C. to recover the precipitate. The obtained precipitate was suspended in the solution used above to obtain a recombinant protein-expressing insect cell membrane fraction. The protein concentration was measured using BCA Protein assay Reagent (PIERCE).
（４）ＴＬＣ法によるＥｌｏｖｌ６反応測定系
　アッセイバッファーで希釈した本発明化合物１０μＬをポリプロピレン製９６－ｄｅｅｐ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に分注し、続けてミクロソームバッファーで希釈した３μｇのミクロソーム（上記（３）で得られたリコンビナントタンパク質発現昆虫細胞膜画分）１０μＬを添加した。これに基質バッファーで１５μＭに希釈した［１４Ｃ］ｍａｌｏｎｙｌ ＣｏＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）およびｐａｌｍｉｔｏｙｌ ＣｏＡ（Ｓｉｇｍａ）を１０μＬ添加して反応を開始した。室温で３０分間反応させた後、１０μＬの２．５Ｎ ＮａＯＨを添加することで停止し、プレートシール装着後５５℃で一晩のケン化反応を行った。蟻酸：メタノール：クロロホルム（１：６：３）混合溶媒を反応溶液に２００μＬ添加して充分な撹拌を行った後に、１２０μＬの純水を添加して二層に分離し、生成脂肪酸の溶媒抽出を行った。下層のクロロホルム層１５μＬを逆相ＴＬＣプレート（ＲＰ－１８，１１５４２３０００１，Ｍｅｒｃｋ Ｊａｐａｎ，Ｌｔｄ）にスポットし、展開溶媒（アセトニトリル：純水：酢酸（９５：４．５：０．５））を用いて展開した。ＴＬＣプレートは乾燥させた後、Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ（Ｆｕｊｉ Ｐｈｏｔｏ Ｆｉｌｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）に４時間感光させた。これをＢＡＳ－５０００（Ｆｕｊｉ Ｐｈｏｔｏ Ｆｉｌｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）で検出し、得られた画像のスポットはＭｕｌｔｉ Ｇａｕｇｅ Ｖｅｒ２．３（Ｆｕｊｉ Ｐｈｏｔｏ Ｆｉｌｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を用いて解析した。得られた画像の基質および生成物のスポットをＭｕｌｔｉ Ｇａｕｇｅ Ｖｅｒ２．３（Ｆｕｊｉ Ｐｈｏｔｏ Ｆｉｌｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）により数値化し、本発明化合物を添加していないｗｅｌｌの酵素活性（生成物×１００／（基質＋生成物））を１００％、反応開始直後にＮａＯＨを添加したｗｅｌｌの酵素活性を０％として、本発明化合物を添加したｗｅｌｌの酵素活性より阻害率（％）を算出した。結果を表１－１、１－２に示す。 (4) Elovl6 reaction measurement system by TLC method 10 μL of the compound of the present invention diluted with assay buffer is dispensed into 96-deep well plate (Corning) made of polypropylene, followed by 3 μg of microsome diluted with microsome buffer ((3) above) 10 μL of the recombinant protein-expressing insect cell membrane fraction obtained in step 1) was added. To this, 10 μL of [ 14 C] malonyl CoA (PerkinElmer) and palmitoyl CoA (Sigma) diluted to 15 μM with a substrate buffer were added to initiate the reaction. After reacting at room temperature for 30 minutes, the reaction was stopped by adding 10 μL of 2.5N NaOH, and a saponification reaction was performed overnight at 55 ° C. after mounting the plate seal. After adding 200 μL of formic acid: methanol: chloroform (1: 6: 3) mixed solvent to the reaction solution and stirring sufficiently, 120 μL of pure water is added to separate into two layers, and solvent extraction of the produced fatty acid is performed. went. 15 μL of the lower chloroform layer was spotted on a reverse-phase TLC plate (RP-18, 115423001, Merck Japan, Ltd), and using a developing solvent (acetonitrile: pure water: acetic acid (95: 4.5: 0.5)). Expanded. The TLC plate was dried and then exposed to Imaging Plate (Fuji Photo Film Co., Ltd) for 4 hours. This was detected with BAS-5000 (Fuji Photo Film Co., Ltd), and the spot of the obtained image was analyzed using Multi Gauge Ver 2.3 (Fuji Photo Film Co., Ltd). The substrate of the obtained image and the spot of the product were quantified by Multi Gauge Ver 2.3 (Fuji Photo Film Co., Ltd), and the enzymatic activity of the well to which the compound of the present invention was not added (product × 100 / (substrate) The inhibition rate (%) was calculated from the enzyme activity of the well to which the compound of the present invention was added, assuming that the + product)) was 100% and the enzyme activity of the well added with NaOH immediately after the start of the reaction was 0%. The results are shown in Tables 1-1 and 1-2.
　各種バッファーは下記組成のものを用いた。
アッセイバッファー：５０ｍＭ Ｋ２ＰＯ４，５００ｍＭ ＮａＣｌ，０．０１％ＡＬＢＵＭＩＮ ＢＯＶＩＮＥ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｆｒｅｅ（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ），１００μＭ ＤＴＴ（Ｗａｋｏ），ｐＨ６．６
ミクロソームバッファー：５０ｍＭ Ｋ２ＰＯ４，５００ｍＭ ＮａＣｌ，０．０１％ ＢＳＡ，１００μＭ ＤＴＴ，１５μＭ Ｒｏｔｅｎｏｎｅ（Ｓｉｇｍａ），ｐＨ６．６
基質バッファー：５０ｍＭ Ｋ２ＰＯ４，５００ｍＭ ＮａＣｌ，０．０１％ ＢＳＡ，１００μＭ ＤＴＴ，１．５ｍＭ ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母），ｐＨ６．６ Various buffers having the following compositions were used.
Assay buffer: 50 mM K 2 PO 4 , 500 mM NaCl, 0.01% ALBUMIN BOVINE Fatty Acid Free (BSA) (Sigma), 100 μM DTT (Wako), pH 6.6
Microsome buffer: 50 mM K 2 PO 4 , 500 mM NaCl, 0.01% BSA, 100 μM DTT, 15 μM Rotenone (Sigma), pH 6.6
Substrate buffer: 50 mM K 2 PO 4 , 500 mM NaCl, 0.01% BSA, 100 μM DTT, 1.5 mM NADPH (oriental yeast), pH 6.6
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000325
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000325
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000326
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000326
　本出願は、２００９年１１月１２日に米国で出願された仮出願Ｎｏ．６１／２７２，８７２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。 This application is a provisional application No. filed in the United States on November 12, 2009. 61 / 272,872, the contents of which are incorporated in full herein.
　本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
　本発明がそのいくつかの典型的な態様のみが記載される一方、本発明の新規な教示及び利点から著しく逸脱することなく、当該典型的な態様において多くの改変が可能であることは当業者に容易に理解されるであろう。従って、かかる全ての改変は本発明の範囲に含まれるものである。 All patents, patent publications and other publications shown or referenced herein are incorporated by reference in their entirety.
While only a few typical aspects of the present invention will be described, it will be appreciated by those skilled in the art that many modifications can be made in the exemplary aspects without significantly departing from the novel teachings and advantages of the invention. Will be easily understood. Accordingly, all such modifications are intended to be included within the scope of this invention.

Claims (17)

  1. 式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示し、
    ＲＡは、
    （１）式：Ｃｙ－Ｌ－
    （式中、Ｌは、式：
    －ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－、
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－、
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
    －ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
    Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
    Ｃｙは、置換されていてもよい環状基を示す。
    但し、
    (i) Ｌが、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－である場合、Ｃｙは、４－クロロフェニルおよび４－メチルフェニルではなく；
    (ii) Ｌが、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－である場合、Ｃｙは、フェニルおよび２－クロロ－４，５－ジフルオロフェニルではなく；
    (iii) Ｌが、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ－である場合、Ｃｙは、２－クロロ－３－チエニルではなく；
    (iv) Ｌが、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＯ－である場合、Ｃｙは、１－メチル－４－ニトロ－３－プロピル－１Ｈ－ピラゾリルではなく；および
    (v) Ｌが、－ＳＯ２－ＮＨ－ＳＯ２－である場合、Ｃｙは、２－アミノフェニルではない。）で表される基を示すか、または、
    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；および
    　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。）で表される基を示し；および
    ＲＢは、置換されていてもよい環状基を示す。］
    で表される化合物
    （但し、
    N-({5-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]チオフェン-2-イル}スルホニル)-N-メチルベンズアミド、
    N-({5-[(4-クロロフェニル)スルホニル]チオフェン-2-イル}スルホニル)-N-メチルベンズアミド、
    N-({5-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-メチルフェニル}スルホニル)ベンズアミド、
    N-{[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]スルホニル}ベンズアミド、
    エチル 6-{3-[({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチルチオフェン-2-イル}スルホニル)カルバモイル]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボキシラート、
    tert-ブチル 4-({[5-(フェニルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
    N-{[5-(フェニルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド、
    5-ヒドロキシ-N,1-ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、および
    3,3'-スルホニルビス{N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ベンズアミド}
    を除く。）またはその塩。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [Where:
    Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
    R A is
    (1) Formula: Cy-L-
    (Where L is the formula:
    -NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- ,
    -X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- ,
    —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 —
    (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group.
    However,
    (i) when L is —SO 2 —NH—CO—NH—, Cy is not 4-chlorophenyl and 4-methylphenyl;
    (ii) when L is —CO—NH—CO—NH—, Cy is not phenyl and 2-chloro-4,5-difluorophenyl;
    (iii) when L is —NH—SO 2 —NH—, Cy is not 2-chloro-3-thienyl;
    (iv) when L is —CO—NH—CO—, Cy is not 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1H-pyrazolyl; and
    (v) When L is —SO 2 —NH—SO 2 —, Cy is not 2-aminophenyl. ) Or a group represented by
    (2) Formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
    X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted. A group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted. ]
    A compound represented by (however,
    N-({5-[(4-bromophenyl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) -N-methylbenzamide,
    N-({5-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] thiophen-2-yl} sulfonyl) -N-methylbenzamide,
    N-({5-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -2-methylphenyl} sulfonyl) benzamide,
    N-{[2-methyl-5- (phenylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} benzamide,
    Ethyl 6- {3-[({4-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -3-methylthiophen-2-yl} sulfonyl) carbamoyl] azetidin-1-yl} -5-cyano-2-methylpyridine-3 -Carboxylate,
    tert-butyl 4-({[5- (phenylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} carbamoyl) piperidine-1-carboxylate,
    N-{[5- (phenylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} piperidine-4-carboxamide,
    5-hydroxy-N, 1-bis [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, and
    3,3'-sulfonylbis {N-[(4-methylphenyl) sulfonyl] benzamide}
    except for. ) Or its salt.
  2. ＲＡが、
    （１）式：Ｃｙ－Ｌ－
    （式中、Ｌが、式：
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
    －ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
    （式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；Ｘ１が、ＣＯであり；およびＸ２が、ＳＯ２である。）で表される基であり；および
    Ｃｙが、置換された５または６員の単環式芳香族環状基である。）で表される基であるか、または、
    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
    Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４が、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり；および
    　環Ｂが、さらに置換された５または６員の単環式芳香環である。）で表される基である、請求項１記載の化合物またはその塩。     R A is
    (1) Formula: Cy-L-
    (Where L is the formula:
    —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
    Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; X 1 is CO; and X 2 is SO 2 . And Cy is a substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group. ) Or a group represented by
    (2) Formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Wherein R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
    X 3 is O, S, NR 4 (where R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are independently A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and Ring B is a further substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic ring. The compound or its salt of Claim 1 which is group represented by this.
  3. 　環Ａが、
    (1)(a)Ｃ１－６アルキル基、(b)ハロゲン原子、および(c)非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
    (2)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)ハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環である、請求項１記載の化合物またはその塩。     Ring A is
    (1) benzene optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) a non-aromatic heterocyclic group, or
    The (2) (a) C 1-6 alkyl group, and (b) a 5-membered aromatic heterocycle optionally substituted with one or two substituents selected from a halogen atom. Or a salt thereof.
  4. 　ＲＡが、
    （１）式：Ｃｙ－Ｌ－
    （式中、Ｌが、式：
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
    －ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
    （式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
    Ｘ１が、ＣＯであり、および
    Ｘ２が、ＳＯ２である。）で表される基であり、および
    Ｃｙが、
    (A)(1)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (3)シアノ基、
    (4)ハロゲン原子、
    (5)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    (6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
    (7)Ｃ６－１４アリール基、
    (8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、
    (9)非芳香族複素環基、および
    (10)非芳香族複素環オキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール、
    (B)(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2)Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    (3)芳香族複素環基、
    (4)Ｃ６－１４アリール基、
    (5)非芳香族複素環基、
    (6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、および
    (7)非芳香族複素環オキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員芳香族複素環基、インドリル、またはベンズイミダゾリル、または
    (C)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
    である。）で表される基であるか、または、
    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
    Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり、および
    　環Ｂが、
    (1)Ｃ１－６アルキル基および
    (2)ハロゲン原子
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン
    である。）で表される基である、請求項１記載の化合物またはその塩。     R A is
    (1) Formula: Cy-L-
    (Where L is the formula:
    —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
    Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
    X 1 is CO and X 2 is SO 2 . ) And Cy is
    (A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups,
    (2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
    (3) a cyano group,
    (4) a halogen atom,
    (5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
    (6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
    (7) a C 6-14 aryl group,
    (8) C 1-3 alkylenedioxy group,
    (9) a non-aromatic heterocyclic group, and
    (10) C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups,
    (B) (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
    (2) a C 3-10 cycloalkyl group,
    (3) an aromatic heterocyclic group,
    (4) a C 6-14 aryl group,
    (5) non-aromatic heterocyclic group,
    (6) a C 1-3 alkylenedioxy group, and
    (7) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, indolyl, or benzimidazolyl, each optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups, or
    (C) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. ) Or a group represented by
    (2) Formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    (Wherein R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
    X 3 is O, S, or NR 4 (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), and ring B is
    (1) a C 1-6 alkyl group and
    (2) benzene which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. The compound or its salt of Claim 1 which is group represented by this.
  5. 　ＲＢが、
    (1)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および(b)ハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール、
    (2)(a)Ｃ１－６アルキル基、(b)ハロゲン原子、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていもよい４ないし６員非芳香族複素環基、または
    (3)Ｃ３－１０シクロアルキル
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。     R B is
    (1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (b) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms C 6-14 aryl,
    (2) 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) an oxo group Group, or
    (3) The compound or salt thereof according to claim 1, which is C 3-10 cycloalkyl.
  6. 　環Ａが、
    (1)(a)Ｃ１－６アルキル基、(b)ハロゲン原子、および(c)非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
    (2)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)ハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環であり；
    ＲＡが、
    （１）式：Ｃｙ－Ｌ－
    （式中、Ｌが、式：
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
    －ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
    （式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
    Ｘ１が、ＣＯであり、および
    Ｘ２が、ＳＯ２である。）で表される基であり、および
    Ｃｙが、
    (A)(1)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (3)シアノ基、
    (4)ハロゲン原子、
    (5)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    (6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
    (7)Ｃ６－１４アリール基、
    (8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、
    (9)非芳香族複素環基、および
    (10)非芳香族複素環オキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール、
    (B)(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2)Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    (3)芳香族複素環基、
    (4)Ｃ６－１４アリール基、
    (5)非芳香族複素環基、
    (6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、および
    (7)非芳香族複素環オキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員芳香族複素環基、インドリル、またはベンズイミダゾリル、または
    (C)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基
    である。）で表される基であるか、または、
    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
    Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり、および
    　環Ｂが、
    (1)Ｃ１－６アルキル基および
    (2)ハロゲン原子
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン
    である。）で表される基であり；
    ＲＢが、
    (1)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および(b)ハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール、
    (2)(a)Ｃ１－６アルキル基、(b)ハロゲン原子、および(c)オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし６員非芳香族複素環基、または
    (3)Ｃ３－１０シクロアルキル
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。     Ring A is
    (1) benzene optionally substituted with one or two substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) a non-aromatic heterocyclic group, or
    (2) a 5-membered aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a halogen atom;
    R A is
    (1) Formula: Cy-L-
    (Where L is the formula:
    —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
    Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
    X 1 is CO and X 2 is SO 2 . ) And Cy is
    (A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups,
    (2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
    (3) a cyano group,
    (4) a halogen atom,
    (5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
    (6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
    (7) a C 6-14 aryl group,
    (8) C 1-3 alkylenedioxy group,
    (9) a non-aromatic heterocyclic group, and
    (10) C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups,
    (B) (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
    (2) a C 3-10 cycloalkyl group,
    (3) an aromatic heterocyclic group,
    (4) a C 6-14 aryl group,
    (5) non-aromatic heterocyclic group,
    (6) a C 1-3 alkylenedioxy group, and
    (7) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, indolyl, or benzimidazolyl, each optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups, or
    (C) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. ) Or a group represented by
    (2) Formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    (Wherein R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
    X 3 is O, S, or NR 4 (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), and ring B is
    (1) a C 1-6 alkyl group and
    (2) benzene which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms. A group represented by:
    R B is
    (1) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (b) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms C 6-14 aryl,
    (2) 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) an oxo group A ring group, or
    (3) The compound or salt thereof according to claim 1, which is C 3-10 cycloalkyl.
  7. 　ＲＡが、
    式：Ｃｙ－Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－
    （式中、Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、
    Ｘ１が、ＣＯであり、
    Ｘ２が、ＳＯ２であり、および
    Ｃｙが、
    (A)(1)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2)１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (3)シアノ基、
    (4)ハロゲン原子、
    (5)(a)Ｃ１－６アルキル基、および(b)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    (6)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
    (7)Ｃ６－１４アリール基、
    (8)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、
    (9)非芳香族複素環基、および
    (10)非芳香族複素環オキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ６－１４アリール、または
    (B)(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2)Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    (3)芳香族複素環基、
    (4)Ｃ６－１４アリール基、
    (5)非芳香族複素環基、
    (6)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、および
    (7)非芳香族複素環オキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５または６員芳香族複素環基
    である。）で表される基である、請求項６記載の化合物またはその塩。     R A is
    Formula: Cy-X 1 -NR 1 -X 2-
    (Wherein R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
    X 1 is CO,
    X 2 is SO 2 and Cy is
    (A) (1) (a) a C 1 -optionally substituted C 1 1 -5 substituent selected from a halogen atom, (b) a hydroxy group, and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group 6 alkyl groups,
    (2) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms,
    (3) a cyano group,
    (4) a halogen atom,
    (5) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
    (6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group,
    (7) a C 6-14 aryl group,
    (8) C 1-3 alkylenedioxy group,
    (9) a non-aromatic heterocyclic group, and
    (10) C 6-14 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups, or
    (B) (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms,
    (2) a C 3-10 cycloalkyl group,
    (3) an aromatic heterocyclic group,
    (4) a C 6-14 aryl group,
    (5) non-aromatic heterocyclic group,
    (6) a C 1-3 alkylenedioxy group, and
    (7) A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups. The compound or its salt of Claim 6 which is group represented by this.
  8. 　Ｎ－［６－（１－メチルエチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－（ピペリジン－１－イルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドまたはその塩。 N- [6- (1-methylethyl) -1,3-benzothiazol-2-yl] -3- (piperidin-1-ylsulfonyl) benzenesulfonamide or a salt thereof.
  9. 　４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－｛［４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－イル］スルホニル｝ベンズアミドまたはその塩。 4- (difluoromethoxy) -N-{[4- (phenylsulfonyl) thiophen-2-yl] sulfonyl} benzamide or a salt thereof.
  10. 　Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）カルバモイル］－４－（フェニルスルホニル）チオフェン－２－スルホンアミドまたはその塩。 N-[(4-tert-butylphenyl) carbamoyl] -4- (phenylsulfonyl) thiophene-2-sulfonamide or a salt thereof.
  11. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬。 A pharmaceutical comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  12. 　長鎖脂肪酸伸長酵素６が関連する疾患の予防または治療剤である、請求項１１記載の医薬。 The medicament according to claim 11, which is a preventive or therapeutic agent for a disease associated with long-chain fatty acid elongation enzyme 6.
  13. 　糖尿病の予防または治療剤である、請求項１１記載の医薬。 The medicament according to claim 11, which is a preventive or therapeutic agent for diabetes.
  14. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示し、
    ＲＡは、
    （１）式：Ｃｙ－Ｌ－
    （式中、Ｌは、式：
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、
    －ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－、
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－、または
    －ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
    Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
    Ｃｙは、置換されていてもよい環状基を示す。）で表される基を示すか、または、
    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；および
    　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。）で表される基を示し；および
    ＲＢは、置換されていてもよい環状基を示す。］
    で表される化合物またはその塩を含有してなる、長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    [Where:
    Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
    R A is
    (1) Formula: Cy-L-
    (Where L is the formula:
    -X 1 -NR 1 -X 2- ,
    -NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- ,
    —X 1 —NR 1 —X 2 —NR 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 —
    (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group. ) Or a group represented by
    (2) Formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
    X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted. A group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted. ]
    A long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor comprising a compound represented by the formula:
  15. 　ＲＡが、
    （１）式：Ｃｙ－Ｌ－
    （式中、Ｌが、式：
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
    －ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－
    （式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；Ｘ１が、ＣＯであり；およびＸ２が、ＳＯ２である。）で表される基であり；および
    Ｃｙが、置換された５または６員の単環式芳香族環状基である。）で表される基であるか、または、
    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
    Ｘ３が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４が、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。）であり；および
    　環Ｂが、さらに置換された５または６員の単環式芳香環である。）で表される基である、請求項１４記載の長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤。     R A is
    (1) Formula: Cy-L-
    (Where L is the formula:
    —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —X 1 —NR 2 —X 2 —
    Wherein R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; X 1 is CO; and X 2 is SO 2 . And Cy is a substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic cyclic group. ) Or a group represented by
    (2) Formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Wherein R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
    X 3 is O, S, NR 4 (where R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 are independently A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and Ring B is a further substituted 5 or 6 membered monocyclic aromatic ring. The long-chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor of Claim 14 which is group represented by this.
  16. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示し、
    ＲＡは、
    （１）式：Ｃｙ－Ｌ－
    （式中、Ｌは、式：
    －ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－、
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－、
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
    －ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
    Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
    Ｃｙは、置換されていてもよい環状基を示す。）で表される基を示すか、または、
    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；および
    　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。）で表される基を示し；および
    ＲＢは、置換されていてもよい環状基を示す。］
    で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における長鎖脂肪酸伸長酵素６の阻害方法。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    [Where:
    Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
    R A is
    (1) Formula: Cy-L-
    (Where L is the formula:
    -NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- ,
    -X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- ,
    —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 —
    (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group. ) Or a group represented by
    (2) Formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
    X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted. A group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted. ]
    A method for inhibiting long-chain fatty acid elongation enzyme 6 in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound represented by the formula or a salt thereof to the mammal.
  17. 　長鎖脂肪酸伸長酵素６阻害剤を製造するための、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示し、
    ＲＡは、
    （１）式：Ｃｙ－Ｌ－
    （式中、Ｌは、式：
    －ＮＲ１－Ｘ１－ＮＲ２－Ｘ２－、
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－ＮＲ２－、
    －Ｘ１－ＮＲ１－Ｘ２－、または
    －ＮＲ１－ＳＯ２－ＮＲ２－
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；および
    Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＣＯまたはＳＯ２を示す。）で表される基を示し；および
    Ｃｙは、置換されていてもよい環状基を示す。）で表される基を示すか、または、
    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）またはＣＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；および
    　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の単環式芳香環を示す。）で表される基を示し；および
    ＲＢは、置換されていてもよい環状基を示す。］
    で表される化合物またはその塩の使用。     For the production of a long chain fatty acid elongation enzyme 6 inhibitor, the formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    [Where:
    Ring A represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring that may be further substituted;
    R A is
    (1) Formula: Cy-L-
    (Where L is the formula:
    -NR 1 -X 1 -NR 2 -X 2- ,
    -X 1 -NR 1 -X 2 -NR 2- ,
    —X 1 —NR 1 —X 2 —, or —NR 1 —SO 2 —NR 2 —
    (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and X 1 and X 2 independently represent CO or SO 2 ). And Cy represents an optionally substituted cyclic group. ) Or a group represented by
    (2) Formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    (Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
    X 3 represents O, S, NR 4 (where R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or CR 5 R 6 (where R 5 and R 6 independently represent And represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); and ring B represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring which may be further substituted. A group represented by); and R B represents a cyclic group which may be substituted. ]
    Or a salt thereof.
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