WO2011092344A1 - Dispositif et procede de pilotage d'une operation de deshydratation durant un traitement de lyophilisation - Google Patents

Dispositif et procede de pilotage d'une operation de deshydratation durant un traitement de lyophilisation Download PDF

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WO2011092344A1
WO2011092344A1 PCT/EP2011/051392 EP2011051392W WO2011092344A1 WO 2011092344 A1 WO2011092344 A1 WO 2011092344A1 EP 2011051392 W EP2011051392 W EP 2011051392W WO 2011092344 A1 WO2011092344 A1 WO 2011092344A1
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WO
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plasma
controlling
during
freeze
dehydration operation
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PCT/EP2011/051392
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Ketan Patel
Didier Pierrejean
Cyrille Nomine
Aurelie Chapron
Original Assignee
Alcatel Vacuum Technology France
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Publication date
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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/66—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light electrically excited, e.g. electroluminescence
    • G01N21/68—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light electrically excited, e.g. electroluminescence using high frequency electric fields

Definitions

  • the present invention relates to the monitoring and control of the dehydration of substrates during a vacuum drying process, and more particularly to the detection of the end of sublimation of water contained in substrates subjected to lyophilization treatment.
  • Lyophilization is a low-temperature process that involves the sublimation of most of the water contained in a substrate.
  • the food, pharmaceutical (vaccines, serum, drugs) and bio-industries (yeast) industries are the most strongly concerned by this process which allows them to obtain the long-term preservation of an active principle (showing a biological activity and or drug) in a product that will be stored at near ambient temperature.
  • Monitoring the dehydration kinetics during lyophilization is essential to control manufacturing costs, but also to obtain a freeze-dried substrate of quality.
  • the lyophilization process involves two successive operations: freezing and dehydration.
  • the dehydration operation comprises two stages corresponding to two distinct physical phenomena: on the one hand, the fast vacuum sublimation of the ice crystals which have formed during freezing, most often referred to as “primary desiccation”, and of on the other hand, the final desorption of unfrozen water, most often referred to as "secondary desiccation”.
  • EP-1,674,812 incorporated herein by reference, provides a device and method for accurately determining the end of the primary drying step under conditions consistent with high aseptic requirements.
  • the device described makes it possible to follow the species present in a freeze-drying chamber by analyzing the evolution of their characteristic lines in the optical spectrum of the light emitted by the plasma of the excited species.
  • Active species capable of rapidly destroying microorganisms, are created when the plasma source is energized.
  • the plasma source is placed in an ionization chamber communicating with the lyophilization chamber.
  • the gases contained in the chamber are brought into the ionization chamber which is in contact with the interior of the lyophilization chamber containing the substrates to be dehydrated.
  • the present invention aims to provide a device for controlling the dehydration operation during a lyophilization treatment that does not have the disadvantages of the prior art.
  • the invention provides a control device for preserving the activity of the substrates after dehydration.
  • the invention also aims to propose a method of controlling the dehydration operation during a freeze-drying treatment which, by minimizing the deactivation, leads to the production of substrates having retained most of their activity.
  • the object of the present invention is a device for controlling the dehydration operation during a freeze-drying treatment comprising
  • a lyophilization chamber connected to a vacuum line
  • the gas analyzer comprising
  • a gas ionization system comprising a plasma source in contact with the gases, combined with a generator, capable of generating a plasma from said gases, and
  • an ionized gas analysis system comprising a radiation sensor, located near the plasma generation zone, connected to an apparatus for analyzing the evolution of the radiative spectrum emitted by the plasma,
  • the gas analyzer further comprises means for switching on and off the plasma repeatedly.
  • the control device of the dehydration operation, the ignition and extinguishing means repeated is able to turn on or off the generator, - the ignition means and extinguishing is able to modify the flow rate or the pressure of the gases from which the plasma is generated, an optical gate is arranged between the gas ionization system and the lyophilization chamber, the optical gate is a metal piece which is inserted into a quick connector, the plasma source is produced by inductive coupling.
  • Moisture molecules (water vapor), released during the freeze-drying process and ionized by the plasma source, generate oxidative free radicals. Some of these oxidizing free radicals are likely to enter the lyophilization chamber and react with the substrates to be dehydrated, leading to an alteration of their structure and a decrease in their activity. Due to the continuous creation of free radicals oxidants for a long time, their concentration is very high in the chamber, which promotes their entry into contact with the pharmaceutical substrate. When the free oxidizing radicals come into contact with the pharmaceutical substrate, they are capable of chemically reacting with the pharmaceutical substrate, leading to its oxidation and deactivation.
  • the invention therefore has the advantage of limiting the formation of free radicals by reducing the oxidizing time of the plasma. Moreover, the presence of the optical gate prevents most of the free oxidizing radicals that nevertheless formed from coming into contact with the pharmaceutical substrate to be dehydrated.
  • the invention also proposes a method for controlling the dehydration operation during a lyophilization treatment in an enclosure, during which the gases present in the chamber are analyzed by means of a gas ionization system comprising a source of plasma.
  • the method comprises an alternation of phases during which the plasma is lit and during which the plasma is off.
  • the phases during which the plasma is lit and the phases during which the plasma is extinguished follow one another periodically,
  • the duration of a phase during which the plasma is off is between 2 minutes and 40 minutes
  • the ignition time of the plasma is between 1 second and 60 seconds, the ignition duration is between 5 seconds and 30 seconds,
  • the plasma is turned on and off manually,
  • the ignition or extinction of the plasma is controlled by means of a control device of a radiofrequency generator of the plasma source.
  • the invention therefore has the advantage of minimizing the concentration of free oxidizing radicals in the freeze-drying chamber, and thus of limiting the deactivation of the substrates to be dehydrated.
  • FIG. 1 represents an installation for the treatment of substrates by lyophilization implementing the invention
  • FIG. 2 is a perspective view of an exemplary quick coupling connecting a lyophilization chamber with a gas ionization system according to one embodiment of the invention
  • FIG. 3 is a perspective view of an optical door according to one embodiment of the invention.
  • FIG. 4 is a perspective view of the optical gate of FIG. 3 cooperating with the connection of FIG. 2;
  • the installation comprises an enclosure 1 under vacuum (5.10 "3 to 3 mbar), containing the substrates to be dehydrated 2, in which the lyophilization treatment takes place.
  • enclosure 1 comprises a heating source 3, for example integrated in superimposed trays, and is connected to a steam recovery trap 4, a primary vacuum pump 5, and a nitrogen feed pipe 6 equipped with a regulating valve 7.
  • the installation also comprises a gas analyzer comprising a gas ionization system 8 connected to the upper part of the enclosure 1 by a quartz tube 9, carrying a valve 10, whose open end communicates directly with the inside the enclosure 1 by a quick coupling 11 made of stainless steel (ISO 2852).
  • the closed end 12 of the tube 9 is made of quartz, optical glass or sapphire, and preferably in the form of an aspherical lens allowing efficient collection of light. All the parts 8, 9, 10, 11, 12 of the gas analyzer which are in direct contact with the lyophilization chamber 1 are sterilized according to the SIP cycles (for "Sterilization In Place").
  • a plasma is generated inside the tube 9 under vacuum ( ⁇ 3 mbar) in an area located at an induction solenoid 14, or exciter antenna, wound at the outside of the tube 9, this zone forming an ionization chamber.
  • the ionization chamber and the surrounding solenoid 14 constitute a plasma source 13.
  • the induction solenoid 14 is powered by a 440 MHz 4W ICP RF radio frequency generator 15 associated with an ignition and control means. repeated extinguishing 16 to turn off and then turn on the plasma source repeatedly.
  • the light emitted by the plasma is detected at the closed end 12 of the tube 9 by a sensor 17, which may in particular be an optical fiber.
  • This light is then led, for example by an optical fiber, to an optical emission spectrometer 18 to be analyzed.
  • the information can be recorded and processed by means of a computer 19 connected to the optical emission spectrometer 18.
  • the light emitted is characteristic of the compounds present within the plasma, and therefore present inside the freeze-drying enclosure 1.
  • characteristic lines of hydrogen (656 nm for example) and nitrogen (337 nm for example) are followed during the dehydration operation.
  • the information is recorded and processed by the computer 19.
  • a condensing zone may be provided in the duct connecting the lyophilization chamber 1 to the vacuum pump 5 in order to provide a surface for solidifying the water vapor and preventing it from reaching the vacuum pump 5, This could degrade the performance of the vacuum pump 5.
  • the temperature of the condensation zone is generally below -50 ° C.
  • Part of the water molecules are directed to the gas analyzer. They are excited under the effect of the energy provided by the radiofrequency generator 15 and emit a light called "plasma”. By de-energizing, the water molecules produce light and oxidizing free radicals capable of producing a chemical oxidation reaction with the pharmaceutical substrates 2 to be dehydrated which are very sensitive thereto.
  • the repeated ignition and extinguishing means 16 has been developed in order to make it possible to generate a plasma in the so-called "discontinuous" mode, which means that phases during which the source of plasma is lit and phases during which the plasma source is extinguished succeed one another.
  • the plasma source is on for about 5 to 30 seconds every 2 to 40 minutes.
  • the duration of the ignition phases and the quenching phases may be modified depending on the sensitivity of the pharmaceutical substrate 2 to be dehydrated.
  • the total ignition time of the plasma source has thus been reduced. As a result, the amount of free oxidizing radicals formed was also reduced, minimizing the effect of the oxidation of the substrate 2 to be dehydrated.
  • the plasma source can be turned on and off manually.
  • a control device for example a software, has been developed so as to control the ignition and extinguishing means repeated by adjusting the duration of the ignition and extinguishing phases of the source of plasma.
  • the repeated ignition and extinguishing means 16 is able to modify the flow rate or the pressure of the gases from which the plasma is generated.
  • the repeated ignition and extinguishing means 16 comprises a neutral gas injection means for modifying the gas flow rate. For example, from a lit plasma, the increase in the gas flow rate is controlled until the plasma is extinguished.
  • the repeated ignition and extinguishing means 16 comprises an opening control means of the valve 10, upstream of the plasma source 13, for modifying the pressure of the gases.
  • the repeated ignition and extinguishing means 16 capable of modifying the flow rate or the pressure of the gases has the advantage of being a simple method to implement and inexpensive.
  • Shown in Figure 2 is an example of quick coupling 20 stainless steel two-way, such as the quick connector type ISO-KF 25 or one sold under the trademark "TriClamp ®" by the company "QUALITY CONTROLS” .
  • the connector 20 comprises an inlet 21 provided with a seal 22 of fluoroelastomer intended to establish communication with the freeze-drying enclosure and an outlet 23 adapted to be connected to the open end of the tube leading to the system. ionization of gases.
  • a fastener 24 secures the connector 20 to the lyophilization chamber.
  • an optical gate 25 is mounted on the connection 20, by means of three fixing tabs 26, for example, as shown in FIG. 3.
  • the optical gate 25 makes it possible to block the oxidizing free radicals for prevent them from entering the lyophilization chamber 1.
  • the optical gate 25 makes it possible to block the luminous radiations of the plasma which are capable of generating oxidizing free radicals inside the freeze-drying chamber 1.
  • the optical door 25 is for example a metal part whose shape is adapted to the shape of the inlet 21 of the quick connector 20.
  • the optical gate 25 is disposed at the inlet 21 of the connector 20 connected to the lyophilization enclosure 1, as shown in FIG. 4.
  • the optical gate 25 is inserted inside the inlet 21 of the connection, so as not to disturb the tight connection created by the seal 22 between the connector 20 and the lyophilization chamber 1.
  • the opening of the optical door 25 is represented by the space 27 between the outer edge of the door 25 and the inside diameter of the inlet 21 of the quick connector 20.
  • the opening of the optical door 25 varies depending on the accuracy of the moisture measurement and the oxidation reaction. Lyophilization of a substrate begins with a freezing operation of the substrate. The water contained in the substrate is then cooled to a temperature below its triple point, the lowest temperature at which the solid and liquid phases can coexist.
  • the freezing temperature is between -50 ° C and -80 ° C.
  • the freezing operation is very critical because the substrate can be degraded if this operation is poorly conducted.
  • the substrates 2 are subjected to the dehydration operation, which is shown diagrammatically in the FIG. 5.
  • the sublimation of the water contained in the substrate is carried out by supply of heat, by conduction or radiation, by means of the heating source 3. It avoids the occurrence of fusion by maintaining the temperature in the enclosure below the triple point.
  • the water vapor formed is then recovered by means of trap 4.
  • the primary vacuum pump 5 When the dehydration operation starts, the primary vacuum pump 5 is started, and the pressure drops inside the freeze-drying chamber 1.
  • the pumping of the gases contained inside the freeze-drying chamber 1 by the primary vacuum pump 5 is first intended to allow the lowering of the total pressure inside the chamber 1. Then the pump aims to maintain the pressure inside the chamber 1 at low values compatible with the conditions necessary for sublimation, and during the entire dehydration operation.
  • the pressure is reduced (of the order of a few millibars) and heat is supplied in sufficient quantities to the substrate to sublimate about 95% of the water it contains.
  • the amount of heat required can be calculated using the latent heat of sublimation of the water molecules.
  • the primary drying step 50 is slow, for example several days in the industry, because if too much heat is provided quickly the structure of the substrate could be modified.
  • the pressure in the lyophilization chamber 1 is controlled by the imposition of a partial vacuum.
  • the low pressure in the lyophilization chamber 1 is stabilized by means of the regulating valve 7 placed on the nitrogen supply duct 6 connected to the freeze-drying enclosure 1.
  • the valve 7 opens to inject more nitrogen into the freeze-drying chamber 1. During the period when the sublimation of the water is important, little nitrogen is injected.
  • the dehydration operation is carried out under a vacuum generally between 0.005 mbar and 0.5 mbar.
  • a source of inductively coupled Inductive Coupled Plasma (ICP) type plasma is therefore well suited since its operating pressure range is from 0.005 mbar to 10 mbar.
  • the primary drying step 50 ends when all the water present as ice has been removed (point 53).
  • the secondary drying step 54 is intended to eliminate the unfrozen water molecules, since those present in the form of ice were removed during the primary drying step 51.
  • This step of the freeze-drying process is governed by the isotherms of adsorption of the substrate.
  • the temperature is higher than in the primary drying step 51, and may even be greater than 0 ° C., in order to break the physicochemical interactions which have formed between the water molecules and the frozen substrate 2.
  • pressure is also lowered at this stage to encourage desorption (typically in the range of microbars, or fractions of a Pascal). However, there are some substrates for which increased pressure is more favorable.
  • the final residual water content in the substrate is extremely low and represents about 1% to 4% of its weight.
  • the vacuum is usually broken with an inert gas such as nitrogen before the substrate is sealed.
  • the enzyme activity was measured after a freeze-drying treatment conducted in the presence or absence of the repeated ignition and quenching means 16.
  • the plasma is ignited for 30 seconds. every 10 minutes.
  • the activity is expressed as a percentage of the initial activity of the enzyme before lyophilization.
  • the result is related to the specific activity which is the activity per mg of substrate.
  • the result obtained takes into account all the dilutions necessary to perform the measurements of the activity with a spectrophotometer.
  • the freeze-dried enzymes were rehydrated, so as to obtain the same volume as before the lyophilization treatment.
  • a first series of measurements of the activity of the substrates was carried out before and after a lyophilization treatment of substrates by not using a control device. The measurements were made on substrates placed respectively on trays at the top in the middle and at the bottom of the enclosure 1. This series constitutes the series of measurements A.
  • a second series of measurements of the activity of the substrates was carried out before and after a lyophilization treatment of substrates using a control device having neither repeated ignition and extinguishing means 16 nor optical gate 25. This second series constitutes the series of measures B.
  • a third series of measurements of the activity of the substrates was carried out before and after a freeze-drying treatment of substrates using a control device comprising a means of ignition and extinguishing of the plasma source 16 allowing a discontinuous operation of the plasma source.
  • This third series constitutes the series of measurements C.
  • a fourth series of measurements of the activity of the substrates was carried out before and after a lyophilization treatment of substrates using a control device comprising a means of ignition and extinguishing repeated 16 of the plasma source and an optical gate 25
  • This fourth series constitutes the series of measurements D.
  • a first part of the study concerned the biological activity still present in the pharmaceutical substrate after undergoing the lyophilization treatment. The remaining activity of the substrate, expressed in%, is calculated for each series of measurements according to the formula: Activity after lyophilization
  • Table 1 shows that the activity remaining in a substrate after a freeze-drying treatment is significantly lower when the freeze-drying treatment has been carried out in the presence of a control device having no means of ignition and repeated extinguishing, or optical door (B series). It can be interpreted by the fact that the control device generates oxidizing free radicals which affect the properties of the substrates subjected to freeze-drying treatment.
  • the loss of biological activity of the treated enzymes is independent of the location of these substrates within the enclosure of lyophilisation.
  • the relative position of the control device with respect to the position of the substrates in the enclosure has no influence on the intensity of the oxidation of the pharmaceutical substrates.
  • the activity present in the substrates after a lyophilization treatment in the case where the treatment has been carried out using a control device comprising a means of ignition and extinguishing repeated of the plasma source (series C) is very close to the remaining activity after a lyophilization treatment in the case where the treatment has been carried out without using a control device (series A).
  • the activity present in the substrates after freeze-drying treatment is only slightly lower than the initial activity in the case where the treatment has been carried out using a control device comprising an ignition and extinguishing means. repeated from the plasma source and an optical gate (D series). It is further observed that the remaining activity in this case is of the same order as the remaining activity in the case where the treatment was performed without using a control device (series A).
  • a second part of the study focused on the oxidation rate measured on pharmaceutical substrates after lyophilization treatment.
  • Table 4 gives the oxidation rates, expressed in%, for the series of measurements A to D as defined above.
  • the oxidation rate is further reduced and of the same order as the rate of oxidation observed in the absence of a control device (measurement series A).

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Abstract

Un dispositif de pilotage de l'opération de déshydratation durant un traitement de lyophilisation comporte une enceinte de lyophilisation (1) reliée à une ligne de vide, et un analyseur des gaz contenus dans l'enceinte. L'analyseur de gaz comprend un système d'ionisation des gaz (8) comprenant une source de plasma (13) au contact des gaz, combinée avec un générateur (15),apte à générer un plasma à partir desdits gaz, et un système d'analyse des gaz ionisés comprenant un capteur de radiation (17), situé à proximité de la zone de génération du plasma, connecté à un appareil d' analyse (18) de l'évolution du spectre radiatif émis par le plasma, Selon l'invention, le dispositif comprend un moyen d'allumage et d'extinction répétées (16) de la source de plasma (13). Le dispositif peut comprendre en outre une porte optique (25) disposée entre le système d'ionisation des gaz (8) et l'enceinte de lyophilisation (1). Le procédé de pilotage de l'opération de déshydratation pendant un traitement de lyophilisation comprend une alternance de phases durant lesquelles la source de plasma (13) est allumée et de phases durant lesquelles la source de plasma (13) est éteinte.

Description

Dispositif et procédé de pilotage d'une opération de déshydratation durant un traitement de lyophilisation
La présente invention se rapporte au suivi et au contrôle de la déshydratation de substrats pendant un procédé de séchage sous vide, et plus particulièrement à la détection de la fin de la sublimation de l'eau contenue dans des substrats soumis à un traitement de lyophilisation.
La lyophilisation est un procédé basse température qui consiste à éliminer par sublimation, la majeure partie de l'eau contenue dans un substrat. Les industries alimentaires, pharmaceutiques (vaccins, sérum, médicaments) et les bio-industries (levures) sont les plus fortement concernés par ce procédé qui leur permet d'obtenir la conservation à long terme d'un principe actif (montrant une activité biologique et/ou médicamenteuse) dans un produit qui sera stocké à température proche de l'ambiante. Le suivi de la cinétique de déshydratation en cours de la lyophilisation est essentiel pour maîtriser les coûts de fabrication, mais aussi pour obtenir un substrat lyophilisé de qualité.
Le procédé de lyophilisation comporte deux opérations successives : la congélation et la déshydratation. L'opération de déshydratation comprend deux étapes correspondant à deux phénomènes physiques distincts : d'une part la sublimation rapide sous vide des cristaux de glace qui se sont formés au cours de la congélation, le plus souvent appelée "dessiccation primaire", et d'autre part la désorption finale de l'eau non congelée, le plus souvent appelée "dessiccation secondaire".
Le document EP-1 674 812, incorporé ici par référence, propose un dispositif et un procédé permettant de déterminer de manière précise la fin de l'étape de dessiccation primaire dans des conditions compatibles avec des exigences élevées d'asepsie. Le dispositif décrit permet de suivre les espèces présentes dans une enceinte de lyophilisation en analysant l'évolution de leurs raies caractéristiques dans le spectre optique de la lumière émise par le plasma des espèces excitées. Des espèces actives, capables de détruire rapidement les micro-organismes, sont créées lorsque la source de plasma est mise sous tension. La source de plasma est placée dans une chambre d'ionisation communiquant avec l'enceinte de lyophilisation. Les gaz contenus dans l'enceinte sont amenés dans la chambre d'ionisation qui est en contact avec l'intérieur de l'enceinte de lyophilisation contenant les substrats à déshydrater. Cependant on observe une désactivation des substrats soumis à un traitement de lyophilisation. Cette désactivation est observée en particulier avec certains types de substrats pharmaceutiques comme la vitamine C, le saccharose, certaines enzymes (glutamate déshydrogénase, lactate déshydrogénase, malate déshydrogénase), etc .. La diminution de la capacité catalytique du substrat une fois déshydraté est liée à une altération de la structure de l'enzyme entraînant une diminution de la vitesse de réaction. Cette perte d'activité minimise l'efficacité du substrat et réduit la qualité du substrat vis-à-vis de son application finale. Dans un substrat pharmaceutique, la concentration en principe actif est très faible, le reste étant un additif. Par conséquent cette désactivation du substrat a un impact important sur l'activité du médicament lors de son utilisation par un patient.
La présente invention a pour but de proposer un dispositif pour le pilotage de l'opération de déshydratation durant un traitement de lyophilisation qui ne présente pas les inconvénients de l'art antérieur. En particulier l'invention propose un dispositif de pilotage permettant de préserver l'activité des substrats à l'issue de la déshydratation.
L'invention a aussi pour but de proposer un procédé de pilotage de l'opération de déshydratation durant un traitement de lyophilisation qui, en minimisant la désactivation, conduit à l'obtention de substrats ayant conservé la majeure partie de leur activité.
L'objet de la présente invention est un dispositif de pilotage de l'opération de déshydratation durant un traitement de lyophilisation comportant
- une enceinte de lyophilisation reliée à une ligne de vide, et
- un analyseur des gaz contenus dans l'enceinte, l'analyseur de gaz comprenant
- un système d'ionisation des gaz comprenant une source de plasma au contact des gaz, combinée avec un générateur, apte à générer un plasma à partir desdits gaz, et
- un système d'analyse des gaz ionisés comprenant un capteur de radiation, situé à proximité de la zone de génération du plasma, connecté à un appareil d'analyse de l'évolution du spectre radiatif émis par le plasma,
Selon l'invention, l'analyseur de gaz comprend en outre un moyen d'allumage et d'extinction répétées du plasma. Selon une ou plusieurs caractéristiques, prise seule ou en combinaison, du dispositif de pilotage de l'opération de déshydratation, le moyen d'allumage et d'extinction répétées est apte à allumer ou éteindre le générateur, - le moyen d'allumage et d'extinction répétées est apte à modifier le débit ou la pression des gaz à partir desquels le plasma est généré, une porte optique est disposée entre le système d'ionisation des gaz et l'enceinte de lyophilisation, la porte optique est une pièce métallique qui est insérée dans un raccord rapide, la source de plasma est produite par couplage inductif.
Les molécules d'humidité (vapeur d'eau), dégagées au cours du processus de lyophilisation et qui sont ionisés par la source de plasma, génèrent des radicaux libres oxydants. Certains de ces radicaux libres oxydants sont susceptibles de rentrer dans l'enceinte de lyophilisation et de réagir avec les substrats à déshydrater, conduisant à une altération de leur structure et une diminution de leur activité. En raison de la création continue de radicaux libres oxydants pendant une longue durée, leur concentration est très élevée dans l'enceinte, ce qui favorise leur entrée en contact avec le substrat pharmaceutique. Quand les radicaux libres oxydants entrent en contact avec le substrat pharmaceutique, ils sont capables de réagir chimiquement avec le substrat pharmaceutique, conduisant à son oxydation et sa désactivation.
L'invention a donc comme avantage de limiter la formation de radicaux libres oxydants en réduisant la durée d'allumage du plasma. De plus la présence de la porte optique empêche la plupart des radicaux libres oxydants qui se sont néanmoins formés d'entrer en contact avec le substrat pharmaceutique à déshydrater.
L'invention propose aussi un procédé de pilotage de l'opération de déshydratation pendant un traitement de lyophilisation dans une enceinte, durant lequel on analyse les gaz présents dans l'enceinte au moyen d'un système d'ionisation des gaz comprenant une source de plasma. Selon l'invention, le procédé comprend une alternance de phases durant lesquelles le plasma est allumé et durant lesquelles le plasma est éteint.
Selon une ou plusieurs caractéristiques, prise seule ou en combinaison, du procédé de pilotage de l'opération de déshydratation : - les phases durant lesquelles le plasma est allumé et les phases durant lesquelles le plasma est éteint se succèdent de manière périodique,
la durée d'une phase durant laquelle le plasma est éteint est comprise entre 2 minutes et 40 minutes,
la durée d'allumage du plasma est comprise entre 1 seconde et 60 secondes, - la durée d'allumage est comprise entre 5 secondes et 30 secondes,
le plasma est allumé et éteint manuellement,
l'allumage ou l'extinction du plasma est piloté au moyen d'un dispositif de contrôle d'un générateur radiofréquence de la source de plasma.
L'invention a donc comme avantage de minimiser la concentration en radicaux libres oxydants dans l'enceinte de lyophilisation, et donc de limiter la désactivation des substrats à déshydrater.
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit d'un mode de réalisation, donné bien entendu à titre illustratif et non limitatif, et dans le dessin annexé sur lequel
- la figure 1 représente une installation pour le traitement de substrats par lyophilisation mettant en œuvre l'invention,
- la figure 2 est une vue en perspective d'un exemple de raccord rapide mettant en communication une enceinte de lyophilisation avec un système d'ionisation des gaz selon un mode de réalisation de l'invention,
- la figure 3 est une vue en perspective d'une porte optique selon un mode de réalisation de l'invention,
- la figure 4 est une vue en perspective de la porte optique de la figure 3 coopérant avec le raccord de la figure 2,
- la figure 5 montre l'évolution de l'humidité dans les substrats mesurée par l'analyseur de gaz au cours de l'opération de déshydratation, l'humidité H en unités arbitraires (0 = pas de vapeur d'eau ; 1 = saturé en vapeur d'eau) est donnée en ordonnée, et en abscisse le temps T en heures. Dans le mode de réalisation de l'invention illustré sur la figure 1 , l'installation comporte une enceinte 1 sous vide (5.10"3 à 3 mbar), contenant les substrats à déshydrater 2, dans laquelle a lieu le traitement de lyophilisation. L'enceinte 1 comprend une source chauffante 3, par exemple intégrée à des plateaux superposés, et elle est reliée à un piège de récupération de la vapeur d'eau 4, une pompe à vide primaire 5, et un conduit d'alimentation 6 en azote muni d'une vanne de régulation 7.
L'installation comporte aussi un analyseur de gaz comprenant un système d'ionisation des gaz 8 relié à la partie supérieure de l'enceinte 1 par un tube 9 en quartz, portant une vanne 10, dont l'extrémité ouverte communique directement avec l'intérieur de l'enceinte 1 par un raccord rapide 11 en acier inoxydable (ISO 2852). L'extrémité fermée 12 du tube 9 est en quartz, verre optique ou saphir, et de préférence en forme de lentille asphérique permettant une collecte efficace de la lumière. Toutes les parties 8, 9, 10, 11 , 12 de l'analyseur de gaz qui sont en contact direct avec l'enceinte de lyophilisation 1 sont stérilisés selon les cycles SIP (pour "Sterilization In Place" en anglais).
Dans le système d'ionisation des gaz 8, un plasma est généré à l'intérieur du tube 9 sous vide (< 3 mbar) dans une zone située au niveau d'un solénoïde d'induction 14, ou antenne excitatrice, enroulé à l'extérieur du tube 9, cette zone formant chambre d'ionisation. La chambre d'ionisation et le solénoïde 14 qui l'entoure constituent une source de plasma 13. Le solénoïde d'induction 14 est alimenté par un générateur radiofréquence 15 de type 4W ICP RF à 440 MHz associé à un moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 permettant d'éteindre puis de rallumer la source de plasma de manière répétée. La lumière émise par le plasma est détectée à l'extrémité fermée 12 du tube 9 par un capteur 17, qui peut être notamment une fibre optique. Cette lumière est alors conduite, par exemple par une fibre optique, vers un spectromètre d'émission optique 18 pour y être analysée. Les informations peuvent être enregistrées et traitées grâce à un ordinateur 19 relié au spectromètre d'émission optique 18. La lumière émise est caractéristique des composés présents au sein du plasma, et donc présents à l'intérieur de l'enceinte de lyophilisation 1. Dans le cas présent, des raies caractéristiques de l'hydrogène (656 nm par exemple) et de l'azote (337 nm par exemple) sont suivies au cours de l'opération de déshydratation. Les informations sont enregistrées et traitées par l'ordinateur 19.
La plupart des molécules d'eau provenant d'un substrat humide, notamment d'un substrat pharmaceutique, qui sont libérées pendant le processus de lyophilisation, traversent l'enceinte de lyophilisation 1 et sont pompées par la pompe à vide primaire 5. Eventuellement, une zone de condensation peut être prévue dans le conduit reliant l'enceinte de lyophilisation 1 à la pompe à vide 5 afin de fournir une surface pour solidifier la vapeur d'eau et l'empêcher d'atteindre la pompe à vide 5, ce qui pourrait dégrader les performances de la pompe à vide 5. La température de la zone de condensation est généralement inférieure à -50°C.
Une partie des molécules d'eau sont dirigées vers l'analyseur de gaz. Elles sont excitées sous l'effet de l'énergie apportée par le générateur radiofréquence 15 et émettent une lumière appelée "plasma". En se désexcitant, les molécules d'eau produisent de la lumière et des radicaux libres oxydants susceptibles de produire une réaction chimique d'oxydation avec les substrats pharmaceutiques 2 à déshydrater qui y sont très sensibles.
Selon un mode de réalisation de l'invention, le moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 a été mis au point pour permettre de générer un plasma en mode dit "discontinu", ce qui signifie que des phases durant lesquelles la source de plasma est allumée et des phases durant lesquelles la source de plasma est éteinte se succèdent. Dans ce mode de fonctionnement discontinu, la source de plasma est allumée durant environ 5 à 30 secondes toutes les 2 à 40 minutes. La durée des phases d'allumage et des phases d'extinction peut être modifiée en fonction de la sensibilité du substrat pharmaceutique 2 à déshydrater. La durée totale d'allumage de la source de plasma a ainsi été réduite. De ce fait la quantité de radicaux libres oxydants formée a aussi été réduite, minimisant l'effet de l'oxydation du substrat 2 à déshydrater. Selon un mode de réalisation particulier, la source de plasma peut être allumée et éteinte manuellement. Selon un autre mode de réalisation, un dispositif de contrôle, par exemple un logiciel, a été développé de manière à piloter le moyen d'allumage et d'extinction répétées en adaptant la durée des phases d'allumage et d'extinction de la source de plasma. Selon encore une autre forme de réalisation, le moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 est apte à modifier le débit ou la pression des gaz à partir desquels le plasma est généré. Par exemple, le moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 comporte un moyen d'injection de gaz neutre pour modifier le débit des gaz. Par exemple, à partir d'un plasma allumé, on pilote l'augmentation du débit des gaz jusqu'à éteindre le plasma. Selon un autre exemple, le moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 comporte un moyen de pilotage d'ouverture de la vanne 10, en amont de la source de plasma 13, pour modifier la pression des gaz. Le moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 apte à modifier le débit ou la pression des gaz présente l'avantage d'être une méthode simple à mettre en œuvre et peu onéreuse. On a représenté sur la figure 2 un exemple de raccord rapide 20 en acier inoxydable à deux voies, comme par exemple le raccord rapide de type ISO-KF 25 ou bien celui vendu sous la marque "TRICLAMP®" par la société "QUALITY CONTROLS". Le raccord 20 comporte une entrée 21 munie d'un joint d'étanchéité 22 en élastomère fluoré destinée à établir la communication avec l'enceinte de lyophilisation et une sortie 23 apte à être reliée à l'extrémité ouverte du tube conduisant au système d'ionisation des gaz. Une pièce de fixation 24 permet de solidariser le raccord 20 à l'enceinte de lyophilisation.
Selon l'invention, une porte optique 25 est montée sur le raccord 20, au moyen de trois pattes 26 de fixation par exemple, comme représentée sur la figure 3. D'une part la porte optique 25 permet de bloquer les radicaux libres oxydants pour les empêcher de pénétrer dans l'enceinte de lyophilisation 1. D'autre part la porte optique 25 permet de bloquer les radiations lumineuses du plasma qui sont susceptibles de générer des radicaux libres oxydants à l'intérieur même de l'enceinte de lyophilisation 1. La porte optique 25 est par exemple une pièce métallique dont la forme est adaptée à la forme de l'entrée 21 du raccord rapide 20.
Selon l'invention, la porte optique 25 est disposée à l'entrée 21 du raccord 20 reliée à l'enceinte de lyophilisation 1 , comme le montre la figure 4. La porte optique 25 est insérée à l'intérieur de l'entrée 21 du raccord, de telle sorte de ne pas perturber la liaison étanche créée par le joint 22 entre le raccord 20 et l'enceinte de lyophilisation 1. L'ouverture de la porte optique 25 est représenté par l'espace 27 compris entre le bord externe de la porte 25 et le diamètre intérieur de l'entrée 21 du raccord rapide 20. L'ouverture de la porte optique 25 varie en fonction de la précision de la mesure d'humidité et de la réaction d'oxydation. La lyophilisation d'un substrat commence par une opération de congélation du substrat. L'eau contenue dans le substrat est alors refroidie à une température inférieure à son point triple, la plus basse température à laquelle les phases solide et liquide peuvent coexister. La température de congélation est comprise entre -50°C et -80°C. L'opération de congélation est très critique car le substrat peut être dégradé si cette opération est mal conduite. Une fois terminée l'opération de congélation, qui peut avoir été effectuée à l'extérieur ou à l'intérieur de l'enceinte de lyophilisation 1 , les substrats 2 sont soumis à l'opération de déshydratation, qui est représentée schématiquement sur la figure 5. La sublimation de l'eau contenue dans le substrat s'effectue par apport de chaleur, par conduction ou rayonnement, au moyen de la source chauffante 3. On évite la survenue de la fusion en maintenant la température dans l'enceinte au-dessous du point triple. La vapeur d'eau formée est alors récupérée au moyen du piège 4.
Lorsque l'opération de déshydratation débute, la pompe à vide primaire 5 est mise en route, et la pression baisse à l'intérieur de l'enceinte de lyophilisation 1. Le pompage des gaz contenus à l'intérieur de l'enceinte de lyophilisation 1 par la pompe à vide primaire 5 a d'abord pour but de permettre l'abaissement de la pression totale à l'intérieur de l'enceinte 1. Ensuite le pompage vise à maintenir la pression à l'intérieur de l'enceinte 1 à des valeurs basses compatibles avec les conditions nécessaires à la sublimation, et ce pendant toute l'opération de déshydratation.
Lors de l'étape de dessiccation primaire 50, la pression est diminuée (de l'ordre de quelques millibars) et de la chaleur est fournie en quantité suffisamment au substrat pour sublimer environ 95% de l'eau qu'il contient. La quantité de chaleur nécessaire peut être calculée en utilisant la chaleur latente de sublimation des molécules d'eau. L'étape de dessiccation primaire 50 est lente, par exemple plusieurs jours dans l'industrie, car si trop de chaleur est apportée rapidement la structure du substrat pourrait en être modifiée. Durant cette étape, la pression dans l'enceinte de lyophilisation 1 est contrôlée par l'imposition d'un vide partiel. La basse pression dans l'enceinte de lyophilisation 1 est stabilisée au moyen de la vanne de régulation 7 placée sur le conduit d'alimentation en azote 6 relié à l'enceinte de lyophilisation 1. Lorsque la pression baisse du fait du ralentissement de la sublimation 51 , la vanne 7 s'ouvre pour injecter plus d'azote dans l'enceinte de lyophilisation 1. Durant la période 52 où la sublimation de l'eau est importante, peu d'azote est injecté. L'opération de déshydratation se déroule sous un vide généralement compris entre 0,005 mbar et 0,5 mbar. Une source de plasma froid de type ICP (pour "Inductive Coupled Plasma" en anglais) produit par couplage inductif est donc bien adaptée puisque sa plage de pression de fonctionnement est de 0,005 mbar à 10 mbar. L'étape de dessiccation primaire 50 se termine lorsque toute l'eau présente sous forme de glace a été éliminée (point 53).
L'étape de dessiccation secondaire 54 vise à éliminer les molécules d'eau non gelée, car celles présentes sous forme de glace ont été supprimées lors de l'étape de dessiccation primaire 51. Cette étape du procédé de lyophilisation est régie par les isothermes d'adsorption du substrat. Dans cette étape de dessiccation secondaire 54, la température est plus élevée que dans l'étape de dessiccation primaire 51 , et peut même être supérieure à 0°C, afin de briser les interactions physicochimiques qui se sont formés entre les molécules d'eau et le substrat 2 congelé. Habituellement, la pression est également abaissée à ce stade pour encourager la désorption (typiquement dans la gamme des microbars, ou des fractions d'un Pascal). Toutefois, il existe certains substrats pour lesquels une pression accrue est plus favorable.
À la fin du procédé de lyophilisation, la teneur finale en eau résiduelle dans le substrat est extrêmement faible et représente environ 1 % à 4% de son poids. Après la fin du procédé de lyophilisation, le vide est généralement rompu avec un gaz inerte comme l'azote, avant que le substrat soit emballé hermétiquement.
Une étude a été menée afin d'évaluer les avantages apportés par l'invention en termes d'oxydation des substrats pharmaceutiques subissant une lyophilisation.
Dans le cas présent, on a mesuré l'activité d'enzymes après un traitement de lyophilisation menée en présence ou en l'absence du moyen d'allumage et d'extinction répétées 16. Pour cette étude, le plasma est allumé pendant 30 secondes toutes les 10 minutes. L'activité est exprimée en pourcentage de l'activité initiale de l'enzyme avant lyophilisation. Pour permettre la comparaison entre activité initiale et finale le résultat est rapporté à l'activité spécifique qui est l'activité par mg de substrat. Le résultat obtenu tient compte de toutes les dilutions nécessaires pour effectuer les mesures de l'activité avec un spectrophotomètre. En outre pour la mesure de l'activité après la lyophilisation, les enzymes lyophilisés ont été réhydratés, de manière à obtenir le même volume qu'avant le traitement de lyophilisation. Une première série de mesures de l'activité des substrats a été effectuée avant et après un traitement de lyophilisation de substrats en n'utilisant pas de dispositif de pilotage. Les mesures ont été effectuées sur des substrats placés respectivement sur des plateaux en haut au milieu et en bas de l'enceinte 1. Cette série constitue la série de mesures A.
Une deuxième série de mesures de l'activité des substrats a été effectuée avant et après un traitement de lyophilisation de substrats utilisant un dispositif de pilotage ne comportant ni moyen d'allumage et d'extinction répétées 16, ni porte optique 25. Cette deuxième série constitue la série de mesures B.
Une troisième série de mesures de l'activité des substrats a été effectuée avant et après un traitement de lyophilisation de substrats utilisant un dispositif de pilotage comportant un moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 de la source de plasma permettant un fonctionnement discontinu de la source de plasma. Cette troisième série constitue la série de mesures C. Une quatrième série de mesures de l'activité des substrats a été effectuée avant et après un traitement de lyophilisation de substrats utilisant un dispositif de pilotage comportant un moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 de la source de plasma et une porte optique 25. Cette quatrième série constitue la série de mesures D. Une première partie de l'étude a porté sur l'activité biologique encore présente dans le substrat pharmaceutique après avoir subi le traitement de lyophilisation. L'activité restante du substrat, exprimée en %, est calculée pour chaque série de mesures selon la formule : Activité après lyophilisation
X 100
Activité avant lyophilisation
Les résultats donnés dans le tableau 1 sont une comparaison de l'activité restante pour les série de mesures A et B telles que définies ci-dessus.
Tableau 1
Figure imgf000012_0001
L'analyse des résultats du tableau 1 montre que l'activité restant dans un substrat après un traitement de lyophilisation est nettement plus faible lorsque le traitement de lyophilisation a été réalisé en présence d'un dispositif de pilotage ne comportant ni moyen d'allumage et d'extinction répétée, ni porte optique (série B). On peut l'interpréter par le fait que le dispositif de pilotage génère des radicaux libres oxydants qui affectent les propriétés des substrats soumis à un traitement de lyophilisation.
On observe en outre que la perte d'activité biologique des enzymes traités est indépendante de la localisation de ces substrats à l'intérieur de l'enceinte de lyophilisation. En d'autres termes, la position relative du dispositif de pilotage par rapport à la place des substrats dans l'enceinte n'a pas d'influence sur l'intensité de l'oxydation des substrats pharmaceutiques.
Les résultats comparatifs des séries de mesures A et B du tableau 1 montrant que la position du substrat dans l'enceinte n'a pas d'impact significatif sur l'activité restante, les autres séries de mesures C et D ont été effectuées seulement sur les substrats placés au milieu de l'enceinte.
Les résultats donnés dans le tableau 2 sont une comparaison de l'activité restante pour les série de mesures A et C telles que définies ci-dessus.
Tableau 2
Figure imgf000013_0001
L'analyse des résultats du tableau 2 montre que l'activité restante pour la série C est considérablement plus importante que pour la série B. L'activité biologique des substrats pharmaceutique lyophilisés est donc mieux préservée dans le cas où on utilise un dispositif de pilotage comportant un moyen d'allumage et d'extinction répétées permettant un fonctionnement discontinu de la source de plasma.
En conclusion l'activité présente dans les substrats après un traitement de lyophilisation dans le cas où le traitement a été effectué en utilisant un dispositif de pilotage comportant un moyen d'allumage et d'extinction répétées de la source de plasma (série C) est très proche de l'activité restante après un traitement de lyophilisation dans le cas où le traitement a été effectué sans utiliser de dispositif de pilotage (série A).
Les résultats donnés dans le tableau 3 sont une comparaison de l'activité restante pour les série de mesures A et D telles que définies ci-dessus. Tableau 3
Figure imgf000014_0001
L'analyse des résultats du tableau 3 montre que l'activité restante pour la série D est améliorée par la présence d'une porte optique. Dans ce cas la porte optique a donc bien assuré la fonction de bouclier empêchant les radicaux libres oxydants de pénétrer dans l'enceinte de lyophilisation.
En conclusion, l'activité présente dans les substrats après un traitement de lyophilisation est à peine plus faible que l'activité initiale dans le cas où le traitement a été effectué en utilisant un dispositif de pilotage comportant un moyen d'allumage et d'extinction répétées de la source de plasma et une porte optique (série D). On observe en outre que l'activité restante dans ce cas est du même ordre que l'activité restante dans le cas où le traitement a été effectué sans utiliser de dispositif de pilotage (série A).
Une deuxième partie de l'étude a porté sur le taux d'oxydation mesuré sur des substrats pharmaceutiques après un traitement de lyophilisation.
Le tableau 4 donne les taux d'oxydation, exprimée en %, pour les séries de mesures A à D telles que définies ci-dessus.
Tableau 4
Figure imgf000014_0002
L'analyse des résultats du tableau 4 confirme les conclusions tirées de la première partie de l'étude.
L'analyse des résultats du tableau 4 montre que le taux d'oxydation des substrats pharmaceutiques est considérablement plus faible lorsque le traitement de lyophilisation est réalisé en présence d'un dispositif de pilotage comportant un moyen d'allumage et d'extinction répétées permettant un fonctionnement discontinu de la source de plasma (série de mesures C), et se rapproche du taux d'oxydation observé en l'absence de dispositif de pilotage (série de mesures A).
Dans le cas de la série de mesures D où le traitement de lyophilisation est réalisé en présence d'un dispositif de pilotage comportant un moyen d'allumage et d'extinction répétées et une porte optique, permettant de bloquer l'accès à l'enceinte de lyophilisation aux radicaux libres oxydants, le taux d'oxydation est encore réduit et du même ordre que le taux d'oxydation observé en l'absence de dispositif de pilotage (série de mesures A).

Claims

REVENDICATIONS
Dispositif de pilotage de l'opération de déshydratation durant un traitement de lyophilisation comportant
- une enceinte de lyophilisation 1 reliée à une ligne de vide, et
- un analyseur des gaz contenus dans l'enceinte, l'analyseur de gaz comprenant
o un système d'ionisation des gaz 8 comprenant une source de plasma 13 au contact des gaz, combinée avec un générateur 15, apte à générer un plasma à partir desdits gaz, et
o un système d'analyse des gaz ionisés comprenant un capteur de radiation 17, situé à proximité de la zone de génération du plasma, connecté à un appareil d'analyse 18 de l'évolution du spectre radiatif émis par le plasma,
caractérisé en ce qu'il comprend un moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 du plasma.
Dispositif de pilotage de l'opération de déshydratation selon la revendication 1 , dans lequel le moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 est apte à allumer ou éteindre le générateur 15.
Dispositif de pilotage de l'opération de déshydratation selon la revendication 1 , dans lequel le moyen d'allumage et d'extinction répétées 16 est apte à modifier le débit ou la pression des gaz à partir desquels le plasma est généré.
Dispositif de pilotage de l'opération de déshydratation selon l'une des revendications 1 à 3, comprenant en outre une porte optique 25 disposée entre le système d'ionisation des gaz 8 et l'enceinte de lyophilisation 1.
Dispositif de pilotage de l'opération de déshydratation selon la revendication 4, dans lequel la porte optique 25 est une pièce métallique qui est insérée dans un raccord rapide 20.
6. Dispositif de pilotage de l'opération de déshydratation selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel la source de plasma 13 est produite par couplage inductif.
7. Procédé de pilotage de l'opération de déshydratation pendant un traitement de lyophilisation dans une enceinte 1 durant lequel on analyse les gaz présents dans ladite enceinte 1 au moyen d'un système d'ionisation des gaz comprenant une source de plasma 13, caractérisé en ce qu'il comprend une alternance de phases durant lesquelles le plasma est allumé et durant lesquelles le plasma est éteint.
8. Procédé de pilotage de l'opération de déshydratation selon la revendication 7, dans lequel les phases durant lesquelles le plasma est allumé et les phases durant lesquelles le plasma 13 est éteint se succèdent de manière périodique.
9. Procédé de pilotage de l'opération de déshydratation selon l'une des revendications 7 ou 8, dans lequel la durée d'une phase durant laquelle le plasma est éteint est comprise entre 2 minutes et 40 minutes.
1 1 . Procédé de pilotage de l'opération de déshydratation selon l'une des revendications 7 à 9, dans lequel la durée d'une phase durant laquelle le plasma est allumé est comprise entre 1 secondes et 60 secondes.
12. Procédé de pilotage de l'opération de déshydratation selon la revendication 1 1 , dans lequel la durée d'une phase durant laquelle le plasma est allumé est comprise entre 5 secondes et 30 secondes.
13. Procédé de pilotage de l'opération de déshydratation selon l'une des revendications 7 à 12, dans lequel l'allumage ou l'extinction du plasma est piloté au moyen d'un dispositif de contrôle d'un générateur radiofréquence 15 de la source de plasma 13.
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