WO2011053048A2 - 신규 혈관누출 차단제 - Google Patents

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WO2011053048A2
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carboxyalkyl
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    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a novel vascular leak blocker.
  • Endothelial permeability is tightly regulated by cell-cell junctions between adjacent endothelial cells such as close junctions (AJs) and tight junctions (TJs) [3,4].
  • TJs are made up of many proteins such as occlusin, claudine, adhesive adhesion molecules (JAMs), and zonula ocillin (Z0).
  • Occludine, claudine and JAMs are important cell-permeable proteins with conjugation properties and are involved in the close seal formation between opposing endothelial membranes of adjacent cells [3].
  • actin plays a very important role in controlling the integrity of TJs, ie endothelial permeability.
  • MLC at the sheath Phosphorylation promotes the interaction of actin filaments and myosin, which stabilizes the envelope actin ring structure and eventually increases the stabilization of the TJ protein complex around cells [11].
  • Cortactin an F-actin binding protein, is involved in envelope actin rearrangement [14].
  • Cotactin tyrosine phosphorylation and its translocation to opiactin is associated with enhanced endothelial barrier function [13].
  • phosphorylated cortactin is bound to MLCK through SH3-domainnine in the envelope ring, which indicates that the cortactin-MLCK interaction at the site of envelope actin polymerization is optimal for acto-myosin interaction. Localized to enhance barrier function [13].
  • Diabetic retinopathy is the most common vascular retinopathy and a major cause of legal blindness in adults [15].
  • the earliest symptom of DR is leakage from retinal vessels by the destruction of the vascular-retinal barrier (BRB), which is followed by symptoms of retinal edema and endothelial cell proliferation [16].
  • BRB vascular-retinal barrier
  • Fracture of BRB occurs during the early stages of vascular retinopathy, which can be recovered before irreversible angiogenesis of proliferative vascular retinopathy [17].
  • VEGF plays an important role in BRB disruption by changing the integrity of tight junctions and structuring the cytoskeleton of endothelial cells, which increases permeability during the onset of DR [18, 19]. Targeting these early and reversible stages of BRB destruction There is a need for a cure.
  • the present inventors earnestly researched to develop a substance capable of preventing or treating a disease caused by vascular leakage due to impairment of blood vessel integrity.
  • the present inventors synthesized a substance having a molecular skeleton similar to ginsenoside Rkl and Rg3, which the inventors have already identified as inhibiting vascular endothelial damage, and these substances inhibit the death of vascular endothelial cells, VEGF By inhibiting the formation of actin stress fibers induced by them, increasing the structure of the cortical actin ring, and improving the stability of TJ tight junctions between vascular cells, thereby confirming that they can prevent or treat vascular leakage-related diseases. And the present invention has been completed.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating vascular leakage disease. .
  • Still another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or treating vascular leakage diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating vascular leakage diseases.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) as a ginsenosa Rkl or Rg3 analogue:
  • X is oxygen or sulfur; 3 ⁇ 4 is hydrogen, halo, Cwo alkyl, 10 cycloalkyl, C 2 - 30 alkenyl, C 3 - 15 heterocycloalkyl, a heteroatom - 10 cycloalkenyl, to C 2 containing oxygen, sulfur or nitrogen as for interrogating atoms a C 3 containing oxygen, sulfur or nitrogen-15 by interrogating cycloalkylalkyl, C 2 - 30 alkoxyalkyl, C 3 - 30 alkoxy alkoxyalkyl, as a hetero atom C 3-10 heterocycle containing oxygen, sulfur or nitrogen, Alkenyl, Alcohol, d-20 Al kenol, C 2 - 30 acyl, dK) amide, Cwo amine, C 2 - 15 ester, a sulfate, carboxyl, C 3 - 20 carboxyalkyl, C 3 - 20-carboxy alkenyl, C 3 - 20 alkyl
  • R 22 is hydrogen, hydroxy, halo or alkyl; 3 is hydrogen, hydroxy or Cwo alkyl; R 21 may form a double bond to the carbon bonded with R 22 and R 23 ; R 23 may form a double bond to the carbon bonded with R 21 and 2 ; R 3 ⁇ 4 does not contain an atom when R 21 or R 23 forms a double bond to the carbon; R 3 and 3 ⁇ 4 are independently of each other hydrogen or du) alkyl; ⁇ ⁇ represents a single bond or a double bond.
  • the ginsenoside Rkl of the invention or
  • Rg3 analogs are represented by the following Formula 2:
  • the definitions for X, R 1 ( R 21; R 22 , R 23) R 3 and 3 ⁇ 4 are the same as in formula (1). More preferably, the ginsenoside Ri or R g3 analog of the present invention is represented by the following three:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising (a) a pharmaceutically effective amount of the ginsenoside Rkl analogue; And (b) provides a pharmaceutical composition for preventing or treating vascular leakage disease comprising a pharmaceutically acceptable salt.
  • the present invention provides a food composition for preventing or treating vascular leakage disease comprising the ginsenoside Rkl analog as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for preventing or treating vascular leakage disease, comprising administering the pharmaceutical composition to a subject in need thereof.
  • the present inventors earnestly researched to develop a substance capable of preventing or treating a disease caused by vascular leakage due to impairment of blood vessel integrity.
  • the present inventors synthesized a substance having a molecular skeleton similar to ginsenoside Rkl and Rg3, which the inventors have already identified as inhibiting vascular endothelial damage, and these substances inhibit the death of vascular endothelial cells, It can prevent or treat vascular leakage-related diseases by inhibiting the formation of actin stress fibers induced by VEGF, increasing the structure of cortical actin rings, and improving the stability of tight junctions between vascular cells. It was confirmed.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) is chemically synthesized by mimicking the structures of ginsenosides Rkl and Rg3 which have been identified by the present inventors to inhibit vascular endothelial damage.
  • ginsenosides Rkl and Rg3 must be extracted and used separately from expensive ginseng, there is a limit to the amount that can be provided.
  • the compound of the present invention was designed and synthesized.
  • halo as used to define the ginsenoside Rkl or Rg3 analogue of Formula 1 refers to a halogen group element, including, for example, polouro, chloro, bromo and iodo.
  • algile refers to a straight or crushed, unsubstituted or substituted saturated hydrocarbon group, for example methyl, ethyl, propyl, isobutyl, pentyl, nucleus, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, tridecyl , Pentadecyl and heptadecyl and the like.
  • Cwo alkyl means an alkyl group having an alkyl unit having 1 to 30 carbon atoms, and when Cwo alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • d-3o alkyl in the 3 ⁇ 4 position is preferably ( -20 alkyl, more preferably d- 15 alkyl, even more preferably C 1-w alkyl, most preferably alkyl.
  • 15 and alkyl is preferably C 3-10 alkyl, more preferably C 4 - -, R C 2 of 21 positions.
  • 2 3 ⁇ 4 position d- 5 alkyl is preferably alkyl, more preferably ( 2 alkyl.)
  • the wo alkyl at the R 23 position is preferably d- 5 alkyl, more preferably Ci-3 alkyl, Even more preferably d- 2 alkyl.
  • C 1-10 alkyl in R 3 position or 3 ⁇ 4 position is preferably ( 5 alkyl, more preferably d- 3 alkyl, even more preferably d- 2 alkyl.
  • cycloalkyl refers to a cyclic hydrocarbon radical, which includes cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl.
  • C 3-10 Cycloalkyl means cycloalkyl having 3-10 carbon atoms to form a ring structure,
  • cycloalkyl of Rl position is preferably c 3 - 10 cycloalkyl alkyl, more preferably C 3 - 8 is cycloalkyl.
  • R-cycloalkyl 21-position is preferably a C 3 - 10 cycloalkyl, more preferably C 3 - 8 is cycloalkyl.
  • alkenyl refers to a straight-chain or branched unsubstituted or substituted unsaturated hydrocarbon group having the specified carbon number, e.g. ethenyl, vinyl, propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, ⁇ butenyl, Rpentenyl and / nuclesenyl.
  • C 2 - 30 alkenyl is a substituent that does not include the carbon number of the case, and means an alkenyl group having an alkenyl unit containing 1 to 30 carbon atoms, the alkenyl-substituted C 2 -30 Al.
  • C ⁇ 2 the location-30 is the alkenyl is preferably C 2 - 20 alkenyl, more preferably C 2 -
  • C 2 of the R position 21 - 15 alkenyl is preferably C 3 - 10 alkyl and, more preferably, c 4 - 8 alkyl, most preferably a C 6 alkyl grinding.
  • cycloalkenyl means a cyclic hydrocarbon group having at least one double bond, and includes, for example, cyclopentene, cyclonuxene and cyclonuxadiene.
  • C 3 - 10 cycloalkenyl refers to a cycloalkenyl having the carbon number to form a ring structure of 3 to 10 and, C 3 - carbon atoms in the case where the alkenyl 10 substituted cycloalkyl substituent is not included.
  • C 3 of 3 ⁇ 4 position - an alkenyl 8 cycloalkyl-) cycloalkenyl is preferably C 3.
  • cycloalkenyl of R 21 position is preferably a C 3 - 8 cycloalkyl is alkenyl.
  • heterocycloalkyl comprising oxygen, sulfur or nitrogen as the heteroatom means a non-aromatic cyclic hydrocarbon group comprising carbon and hydrogen and at least one heteroatom (oxygen, sulfur or nitrogen).
  • the heteroatom is preferably oxygen or sulfur, most preferably oxygen.
  • the number of heteroatoms is preferably 1-4, more preferably 1-3, even more preferably 1-2, and most preferably 1.
  • heterocycloalkyl means a heterocycloalkyl carbon number is 2-15 in forming the ring structure 1 in the general formula, C 2 position - 15 heterocycloalkyl and preferably C 2 - 10 heterocycloalkyl, more preferably C 3 - 8 by interrogating cycloalkyl, more than Preferably C 4 - 6 heterocycloalkyl alkyl, most preferably in the range of C 5 to interrogating cycloalkyl.
  • R 21 position of the C 2 - 15 by interrogating cycloalkyl is preferably C 2 - 10 heterocycloalkyl, and more preferably C 3 - is even more preferably 8 heterocycloalkyl C 4 - 6 heterocycloalkyl Alkyl, most preferably C 5 heterocycloalkyl.
  • M 0 heterocycloalkylalkyl comprising oxygen, sulfur or nitrogen as the heteroatom means a non-aromatic cyclic hydrocarbon group comprising carbon and hydrogen and at least one heteroatom (oxygen, sulfur or nitrogen). .
  • the heteroatom is preferably oxygen or sulfur, most preferably oxygen.
  • the number of heteroatoms is preferably 1-4, more preferably 1-3, even more preferably 1-2, most preferably 1.
  • C 3 - 15 heterocycloalkyl alkyl is to form a ring structure means that the carbon number is 3-15 heterocycloalkyl alkyl, and the alkyl portion of the carbon.
  • the alkyl moiety has 1-5 carbon atoms.
  • the alkyl portion of the heterocycloalkylalkyl is methylene.
  • the R position C 3 - 15 heterocycloalkyl alkyl is preferably C 3 - 10 heterocycloalkyl the alkyl, more preferably in the interrogating cycloalkylalkyl year C.
  • R 3 C in position 21 - to 10-membered heterocycloalkyl-alkyl is preferably a C 3 - G is heterocycloalkyl alkyl.
  • alkoxyalkyl refers to an alkyl group substituted with an alkoxy group.
  • C 2-30 alkoxyalkyl means an alkoxyalkyl group having an alkoxyalkyl unit having 2 to 30 carbon atoms, and when C 2 —30 alkoxyalkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • C 2 of 3 ⁇ 4 position 30 alkoxy alkyl is preferably C 2 - 20 alkoxy-alkyl, more preferably C 2 - 10 alkoxyalkyl, and more preferably C 2 - 8 alkoxyalkyl, most preferably Advantageously (6 alkoxy alkyl in formula 1, R C 2 of 21 positions - 30 alkoxy alkyl is preferably C 2 - 20 alkyl and alkoxy, more preferably C 2 - is> alkoxyalkyl.
  • alkoxyalkoxyalkyl means an alkyl group (alkoxy-alkoxy-alkyl-) substituted with an alkoxyalkoxy group. -3o C 3 alkoxy; alkoxyalkyl " means an alkoxy alkoxy alkyl group having an alkoxy-alkoxy-alkyl units having 3 to 30, C 3 - 30 carbon atoms in the alkoxy substituent when the alkyl is substituted is not included.
  • C 3 of 3 ⁇ 4 position 30 alkoxy alkoxy alkyl is preferably C 3 - 20 alkoxy-alkoxy-alkyl, more preferably C 3 - 10 alkoxy alkoxyalkyl, and more preferably C 3 - 8 alkoxy alkoxyalkyl Most preferably H ; Alkoxyalkoxyalkyl.
  • R to «0 alkoxy alkoxyalkyl of 21 positions is preferably (20 alkoxy-alkoxy-alkyl, more preferably C 3 - 10 is an alkoxy-alkoxy-alkyl.
  • heterocycloalkenyl comprising oxygen, sulfur or nitrogen as a heteroatom refers to carbon and hydrogen and a non-aromatic cyclic comprising at least one heteroatom (oxygen, sulfur or nitrogen) and at least one double bond. It means a hydrocarbon group.
  • the heteroatom is preferably oxygen or sulfur, most preferably oxygen.
  • the number of heteroatoms is preferably 1-4, more preferably 1-3, even more preferably 1-2, and most preferably one.
  • C 3 - 10 heterocycloalkyl alkenyl which the number of carbon to form a ring structure means a 3-10 heterocyclyl carbonyl location.
  • C 3 of position-10 to interrogating cycle location carbonyl is preferably a C 3 - 9 by interrogating cycloalkenyl, more preferably C 3 - 8 heterocycloalkyl alkenyl, and more preferably C 4 - 6 heterocycloalkenyl, most preferably C 5 heterocycloalkenyl.
  • R 21 position of the C 3 - 10 heterocyclyl carbonyl location is preferably 9 heterocycloalkyl alkenyl, more preferably
  • C 3 - 8 is alkenyl heterocycloalkyl.
  • alcohol means a compound in which the hydroxyl group is bonded to a carbon atom of an alkyl or substituted alkyl group.
  • Cwo alcohol means an alcohol compound having an alcohol unit having 1 to 20 carbon atoms, and when the alcohol is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • the d-20 alcohol at the 3 ⁇ 4 position is preferably d- 15 alcohol, more preferably alcohol, even more preferably alcohol.
  • R 2I to d- 20 alcohols position is preferably C 3 - 10 is an alcohol, more preferably a C 5-8 alcohol than-15 alcohol, preferably a C 3 more.
  • alkenol means a compound wherein the hydroxyl group is bonded to a carbon atom of an alkyl or substituted alkenyl group.
  • Cwo alkenol means an alkenol compound having an alkenol unit having 1 to 10 carbon atoms. When C o alkenol is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • alkenol at position 3 ⁇ 4 is preferably C ! 15 alkenol, more preferably C 1-10 alkenol, even more preferably alkenol.
  • the 10 Al kenol, more preferably C alkenyl play than - 1
  • R 21 CO Al kenol the position is preferably C 3 - 15 Al kenol, more preferably C 3.
  • acyl means a radical formed by the removal of a hydroxyl group from a carboxylic acid.
  • C 2 - 30 acyl is meant an acyl group having an acyl units having 2 to 30, C 2 - 30 acyl it is not the case the number of carbon atoms of the substituent is substituted include.
  • the position C 2 - 30 acyl is preferably a C 2 - 10 is acyl.
  • amide means a functional group consisting of an acyl group bonded to a nitrogen atom.
  • Amide means an amide group having an amide unit having 1 to 10 carbon atoms, and when the d- 10 amide is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • the Cwoamide in position is preferably d- 5 amide, more preferably in amide.
  • Cl - 10 amide in position 1 is preferably -9 amide.
  • amine means a functional group comprising a basic nitrogen atom with a lone pair.
  • d- ⁇ amine means an amine group having an amine unit having 1 to 10 carbon atoms, and when dU) amine is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • the (: 10 amine in the 3 ⁇ 4 position is preferably a d- 5 amine, more preferably ( 3 amine.
  • the Cwo amine in the R 21 position is preferably a C amine.
  • ester means a functional group represented by RCOO- (R is alkyl or aryl).
  • C 2 - 15 ester means an ester group having an ester unit having 2 to 15, C 2 -] 5 If the ester is substituted with a carbon number of the substituent is not included.
  • C 2 of position-15 ester is preferably a C 2 - 10 ester, and more preferably C 2 - 5 is an ester.
  • the C 2 — 15 ester at the R 21 position is preferably a C 3 — 9 ester.
  • carboxyl means a functional group represented by -COOH.
  • carboxyalkyl refers to an alkyl group to which carboxyl is bonded.
  • C 3 - will not include the carbon number of a substituent when the 20-carboxy-substituted alkyl-0-carboxy alkyl means a carboxyalkyl group having a carboxy alkyl units having 3 to 20, C 3.
  • C 3-20 carboxyalkyl is carboxyalkyl having 3 to 20 carbon atoms It means a carboxyalkyl group having a unit, and when C 3 _ 20 carboxyalkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • c 3 3 ⁇ 4 of position-20 carboxy alkyl is preferably C 3 - 10 carboxyalkyl, more preferably c 3 - a 6 carboxyalkyl.
  • R -30 carboxyalkyl the 21 position is preferably C 3 - 10 is carboxyalkyl - 15 carboxyalkyl, more preferably C 4.
  • C 3 - 20-carboxy alkenyl means a group carboxy alkenyl having a carboxy alkenyl unit having 3 to 20, c 3 _ when the 20-carboxy-substituted alkenyl having a carbon number of the substituent is not included.
  • C 3 position - 20 alkenyl carboxy is preferably a C 3 - 10 is a carboxy-alkenyl, more preferably alkenyl carboxy C 3 -6.
  • R 21 position of the C 3 - 30 alkenyl carboxy is preferably a C 3 - 10 alkenyl group is a carboxy-15-carboxy-alkenyl, more preferably C 4.
  • alkylcarboxyl means a carboxyl group to which alkyl is bonded.
  • C 3 - 20 alkyl carboxylic acid is non-carbon atoms in the case where alkyl refers to a carboxyl group with an alkyl carboxylic units of 3 to 20 carbon atoms, and, C 3-20 alkylcarboxylic Fifi substituted substituents are included.
  • C 3-20 alkylcarboxylic of 3 ⁇ 4 position is preferably C 3 - 10 as alkylcarboxylic, more preferably C 3 - 6 alkyl carboxylate.
  • R 21 position of the C 2 - 30 alkyl carboxylic acid is preferably a C 3 - 15 as alkylcarboxylic, more preferably C 4 - 10 alkyl carboxylic acid.
  • alkenylcarboxyl means a carboxyl group to which alkenyl is bonded.
  • alkenyl carboxylic means a carboxyl group having an alkenyl alkenyl carboxylic units having 3 to 20, C 3 - 20 alkenyl carboxylic Fifi carbon atoms when substituted the substituent is not included.
  • the C 3 position 3 ⁇ 4 - 20 Al alkenyl carboxylic is preferably C 3 - 10 alkenyl as carboxylic, more preferably C 3 - 6 alkenyl is carboxyl.
  • R C 3 of 21 positions - to 30-alkenyl carboxylic acid is preferably a C 3 - 15 alkenyl as carboxylic, more preferably, (: 4 - 10 alkenyl group is a carboxylic term "alkyl carboxyalkyl" means an alkyl -C (0) -0- C 3 alkyl group -2o alkyl carboxy alkyl means a carboxyalkyl group having an alkyl carboxyalkyl alkyl unit having a carbon number of 3 to 20, C 3 -.
  • alkyl carboxyalkyl If the carbon number of the substituent is substituted C 3 are not included in formula (I), where - 20 Carboxyalkyl alkyl is preferably C 3 - 10 alkyl, carboxy alkyl, more preferably C 3 - 6 alkyl, a carboxyalkyl.
  • R 3 C in position 21 - 30 alkyl-carboxy-alkyl is preferably a C 3 - to 15 alkyl carboxyalkyl, more preferably C 4 - 10 alkyl, the carboxyalkyl.
  • alkylcarboxyalkenyl refers to an alkyl -0-C (0) -alkenyl group.
  • C 3 -2o alkylcarboxyalkenyl means an alkylcarboxyalkenyl group having an alkylcarboxyalkenyl unit having 3 to 20 carbon atoms, and when C 3 —20 alkylcarboxyalkenyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
  • alkenyl C 3-20 carboxy alkyl of location is preferably C 3 - 10 is alkyl carboxy alkenyl, more preferably 3 -6 c Al-alkyl carboxy.
  • R 21 in the position c 3 - 30 alkyl, carboxy-alkenyl is preferably C: M5 alkyl, carboxy-alkenyl, and more preferably
  • alkenylcarboxyalkyl refers to an alkenyl-0-c (o) -alkyl group.
  • C 3 alkenyl carboxy -2o alkyl means a carboxyalkyl group
  • Al alkenyl having alkenyl carboxyalkyl unit know of a carbon number of 3 to 20, C 3 - 20 alkenyl When the carboxyalkyl substituent is a substituted carbon atoms is not included.
  • C 3 of position-20 to-alkenyl carboxyalkyl is preferably a C 3 - 10 alkenyl as carboxy alkyl, more preferably C 3 - 6 alkenyl is carboxyalkyl.
  • R 3 C in position 21 - 30 alkenyl carboxy alkyl is preferably C 3 - 15 alkenyl as carboxy alkyl, more preferably C 4 - 10 alkenyl is carboxyalkyl.
  • alkenylcarboxyalkenyl refers to an alkenyl-0-C (0) -alkenyl group.
  • C 4 - 20 alkenyl, carboxy-alkenyl shall mean an alkenyl carboxy alkenyl having a carboxy-alkenyl unit, alkenyl having 4 to 20, C 4 - number of carbon atoms in the case where the 20-alkenyl carboxy alkenyl substituted substituent includes It is not.
  • aryl refers to a substituted or unsubstituted monocyclic or polycyclic carbon ring which is wholly or partially unsaturated.
  • C l; - 30 aryl is meant an aryl group having a carbon ring atom of a carbon number of 6 to 30, C 6 - 30 aryl is that does not contain carbon atoms when substituted the substituent.
  • aryl is monoaryl or biaryl. It is preferable that monoaryl has 5-6 carbon atoms, and it is preferable that biaryl has 9-10 carbon atoms. Most preferably the aryl is substituted or unsubstituted Phenyl.
  • substitutions may be made by various substituents at various positions, such as halo, hydroxy, nitro, cyano, C 4 substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl or c 4 linear or branched alkoxy.
  • aralkyl refers to an alkyl group substituted with an aryl group.
  • C G -3o aralkyl means an aralkyl having a unit aralkyl having 6 to 30, C 6 - 30 aralkyl, this would not include carbon atoms of the substituents when substituted.
  • alkyl is preferably Cl- 3 alkyl, more preferably alkyl.
  • aralkyl aryl may be substituted by various substituents at various positions, for example halo, hydroxy, nitro, cyano, dC 4 substituted or unsubstituted straight or branched alkyl, C 4 straight or branched alkoxy or It may be substituted by alkylcarboxylnitro.
  • alkaryl refers to an aryl group substituted with an alkyl group. It will not include the carbon number of a substituent when the 30 alkaryl substituted with a - C 6 -30 alkaryl; means alkaryl having an alkaryl unit having 6 to 30, C fi.
  • the aryl is preferably monoaryl or biaryl, and the alkyl is preferably C WO alkyl, more preferably C 1 ⁇ alkyl.
  • alkaryl aryl may be substituted by various substituents at various positions, for example halo, hydroxy, nitro, cyano, -C ⁇ substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, d-Qi straight chain or branched chain. It may be substituted by alkoxy.
  • heteroaryl comprising nitrogen as a heteroatom is one containing a heterocyclic aromatic group and N as a heteroatom.
  • 0 K3 heteroaryl means a heteroaryl group having a carbon atom ring having 3 to 30, C 3 - 30 heteroaryl is that do not contain carbon atoms when substituted the substituent.
  • the number of heteroatoms is 1-4, preferably 1-2.
  • aryl is preferably monoaryl or biaryl, most preferably monoaryl.
  • Heteroaryl may be substituted by various substituents at various positions, for example halo, hydroxy, nitro, cyano, dC 4 substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, (( ⁇ C 4 straight or branched chain alkoxy). It may be substituted by.
  • arylcarbonyl means "aryl -c (o)-".
  • C 6 - 30 aryl-carbonyl is not included in the carbon number of a substituent when the means arylcarbonyl having the arylcarbonyl unit containing 6 to 30 carbon atoms, and, C 6-30 aryl-carbonyl-substituted.
  • arylcarbonyl aryl is preferably monoaryl or biaryl, more preferably monoanyl.
  • arylcarbonyl aryl may be substituted by various substituents at various positions, for example halo, hydroxy, nitro, cyano, C ⁇ d substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, straight chain or branched chain alkoxy or It may be substituted by alkylcarboxylnitro.
  • the 3 ⁇ 4 are hydrogen, halo, dH) alkyl, C 3 -8 cycloalkyl, C 2 - 10 alkenyl, C 3 - 8 cycloalkenyl, oxygen as a hetero atom, sulfur or nitrogen, 8 heterocycloalkyl, to 10 comprising oxygen, sulfur or nitrogen as a hetero atom Tero cycloalkylalkyl, C 2 - - 20 alkoxyalkyl, C 3 - 20 alkoxy alkoxyalkyl, as a hetero atom oxygen, sulfur, C 2 containing or C 3 having a nitrogen-hetero 8 cycloalkenyl, Cwo alcohol, CH 0 Al kenol, C 2 - 20 acyl, d- 10 amide, amine d- 5, C 2 - 15 ester, sulfate, carboxyl, C 3 - 20 carboxyalkyl, C 3 - 20 alkenyl, carboxy, C 3 - 20 alky
  • the ⁇ is hydrogen, C 1-10 alkyl, - 8 cycloalkyl, C 2 - 10 alkenyl, C 3 - 8 cycloalkenyl, c containing oxygen as a hetero atom 2-8 heterocycloalkyl , C 3 containing oxygen as a hetero atom - 10 heterocycloalkyl-alkyl,
  • the cycloalkyl or by interrogating cycloalkyl is hydroxy, halo, C- 5 alkyl in the above, d- 5 alcohol, d- 5 alkoxy, C 2 - 8 alkoxyalkyl, C 6 - 20 aryl, C 7 — 20 arylcarboxy, or a combination thereof;
  • the aryl is hydroxy, halo, (5-alkyl, d- 5 alkoeul, d- 5
  • 2 C - 8 alkoxyalkyl, nitro, or C 2 - 8 alkyl carboxylic or amino may be substituted by a combination thereof, and;
  • the heteroaryl is hydroxy, halo, alkyl, C- 5 alcohol, d- 5 alkoxy, C 2 - may be replaced by the 8-alkyl amino carboxylic acid or a combination thereof - 8 alkoxyalkyl, nitro, C 2.
  • Rj is heterocycloalkyl and heterocycloalkenyl
  • the effect of preventing or treating vascular leakage is excellent.
  • Ri is heterocycloalkyl, it is preferably unsubstituted. Which is substituted by 8 alkylcarboxylic alkyl (e.g., C C0-0 "C3 ⁇ 4-) - Ri is by interrogating cycle when the alkenyl C 2 - 8 alkyl-carboxylic (e.g., CH 3 C0-0-) and / or It is preferable.
  • the R 21 is linear or grinding C 2 - 15 alkyl, 3 ⁇ 4- 10 cycloalkyl, 3 ⁇ 4- 15 alkenyl, C 3 - 10 cycloalkenyl, (: 2-15 carboxyalkyl , C 2 - 15 alkyl carboxylate, C 3 - 15-carboxy alkenyl, C 2 - 15 alkenyl, carboxyl, C 3 - 15 alkyl, carboxyalkyl, C 3 - 15 alkyl carboxy alkenyl, C 3 - 15 alkenyl carboxy alkyl, C 2 - 30 alkenyl, carboxy-alkenyl, as a hetero atom oxygen, sulfur or C 2 having a nitrogen-10 by interrogating cycloalkyl, C 3 containing oxygen, sulfur or nitrogen as a hetero atom - 10 heterocycloalkyl alkyl, C 2 - 20 alkoxyalkyl, C 3 - 30 alkoxy alkoxyal
  • 3 ⁇ 4 is preferably heterocycloalkyl and heterocycloalkenyl, and when 3 ⁇ 4 is heterocycloalkyl, it is preferable that it is not substituted. If the 3 ⁇ 4 of alkenyl heterocycloalkyl C 2 - 8 alkyl carboxylic acid (e.g., CH 3 C0-0-) and / or C 3 - 8 alkyl by carboxyl alkyl (e.g., CH 3 C0-0- C3 ⁇ 4-) Substituted ones are preferred.
  • 2 is hydrogen, hydroxy or ( 5 alkyl).
  • R 23 is alkyl or forms a double bond with respect to carbon bonded with R 21 and 2 . If R 23 forms a double bond to the central carbon, R 22 is not present.
  • R 3 and 3 ⁇ 4 are independently of each other d- 5 alkyl, more preferably alkyl, even more preferably alkyl, most preferably methyl.
  • the X position may include an oxygen or sulfur atom, preferably X is oxygen.
  • ⁇ represents a single bond or a double bond, preferably represents a double bond.
  • X is oxygen; Is hydrogen, C 3 - 10 alkyl, C 3 - 10 cycloalkyl, C 3 - 15 alkenyl, C 3 - 15 heterocycloalkyl-10 cycloalkenyl, C 3 containing oxygen, sulfur or nitrogen as a year for interrogating atoms , as a hetero atom oxygen, sulfur or C 3 containing nitrogen - 15 heterocycloalkyl alkyl, C 2 - 30 alkoxyalkyl, C 3 - 30 alkoxy alkoxyalkyl, C 3 containing oxygen, sulfur or nitrogen as a year for interrogating atoms - 10 heterocycloalkyl alkenyl, C 3 - 20 alcohol, C 3 - 20 Al kenol, Cwo amide, sulfate, C 3 - 20 carboxyalkyl, carboxy Qwo alkenyl, C 3 - 20 alkyl carboxyl, C 3-20 Al alken
  • R 21 is C 3 - 15 -alkyl, C 5 alkenyl, - 15 carboxyalkyl, C 2 - 15 alkyl carboxylate, C 3 - 15-carboxy-alkenyl, 15 alkenyl carboxyl, C 3 - 15 alkyl carboxyalkyl, C 3 -i5 alkyl carboxy alkenyl, C 3 - 15 alkenyl carboxyalkyl, C 4 - 30 alkenyl carboxy alkenyl, C 3 - is alkoxyalkyl, C 3 - 15 alkoxy
  • the ginsenoside Rkl or Rg3 analog of the invention is a compound represented by a formula selected from the group consisting of the following formulas (4) to (46):
  • Bz is a benzoyl group.
  • Bz is a benzoyl group.
  • the compounds of the present invention may have one or more chiral centers and / or geometric isomeric centers, and thus the present invention includes all stereoisomers represented by Formula 1, ie, optical isomers, diastereomers, and geometric isomers. do. Rkl or Rg 3 analogs of the present invention are very effective in preventing or treating vascular leakage.
  • Vascular leakage diseases that can be prevented or treated by the Rkl or Rg3 analogue of the present invention include diabetes, inflammation, retinopathy, diabetic retinopathy, macular degeneration, glaucoma, stenosis, restenosis, atherosclerosis, atherosclerosis, cerebral edema, arthritis, arthrosis (arthropathy), uveitis, inflammatory bowel disease, macular edema, cancer, hyperlipidemia, ischemic disease, diabetic foot ulcer, pulmonary hypertension, acute lung injury, myocardial ischemia, heart failure, acute lower limb ischemia, myocardial infarction, stroke, ischemia or reperfusion injury And VLS (vascular leakage syndrome), edema, transplant rejection, burns, acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis or autoimmune disease.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • composition of the present invention when used for preventing or treating restenosis, the composition of the present invention may be coated and used on a stent.
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used for the prophylaxis or treatment of cancer, the composition of the present invention may be used as a monotherapy, but may also be used in combination with other conventional chemotherapy or radiation therapy, In this case, cancer can be treated more effectively.
  • Chemotherapeutic agents that can be used with the compositions of the present invention are cisplatin, carboplatin, procarbazine, mechlorethamine, cyclophosphamide, phospho Ifosfamide, melphalan, chlorambucil, bisulfan, nitrosourea, diactinomycin, daunorubicin, doxorubicin , Bleomycin, pi icomycin, mitomycin, etoposide, tamoxifen, taxol, transplatinum, 5 Fluorouracil (5-f luorouraci 1), vincristin, vinblastin, methotrexate and the like.
  • the Rkl or Rg3 analogs of the present invention may be provided as pharmaceutical compositions, food compositions or cosmetic compositions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers to be included are those commonly used in the preparation, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbbi, manny, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystals.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives and the like in addition to the above components. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and formulations are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, it may be administered by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, or the like.
  • Suitable dosages of the pharmaceutical compositions of the present invention vary depending on factors such as formulation method, mode of administration, age of patient, weight, sex, morbidity, food, time of administration, route of administration, rate of excretion and response. It may be prescribed.
  • the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 0.001-100 mg / kg.
  • compositions of the present invention may be prepared in unit dose form by formulating with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to methods which can be easily carried out by those skilled in the art. Or may be prepared by incorporation into a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of solutions, suspensions, syrups or emulsions in oils or aqueous media, or may be in the form of extracts, powders, powders, granules, tablets or capsules, and may further comprise dispersants or stabilizers.
  • composition of the present invention when the composition of the present invention is provided as a food composition, it includes ingredients which are commonly added in the preparation of food, and may include, for example, flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients.
  • natural carbohydrates include monosaccharides (eg, glucose, fructose, etc.); Disaccharides (eg maltose, sucrose and the like); oligosaccharide; Polysaccharides (eg, textrin, cyclodextrin, etc.); And sugar alcohols (e.g., xylitol, sorbitol, erythritol, etc.) Include.
  • natural flavoring agents e.g., taumartin, stevia extract, etc.
  • synthetic flavoring agents e.g., saccharin, aspartame, etc.
  • composition of the present invention when provided as a cosmetic composition (particularly a functional cosmetic composition), it includes components which are usually added during cosmetic preparation.
  • the novel vascular leak blocker inhibits vascular endothelial cell death, inhibits the formation of VEGF-induced actin stress fibers, increases the structure of the cortical actin ring, and increases vascular cells. Inhibits vascular leakage by improving the stability of the liver TJ (tight junction).
  • the vascular leak blocker of the present invention not only inhibits the permeability of blood vessels but also has the activity of restoring the integrity of damaged blood vessels.
  • the vascular leakage blocker of the present invention can prevent or treat various diseases caused by vascular leakage.
  • the vascular leakage blocker of the present invention is commercially available and has excellent synthetic access. Since it is synthesized using cholesterol as a mother nucleus, the commercial synthetic feasibility is very excellent.
  • La-lb and FIG. 2 are the results of screening Rkl analogue synthetic compounds protecting human umbilical vein endothelial eel Is (HUVECs) from serum deprivation-induced apoptosis.
  • HUVECs (3 ⁇ 10 5 cels / well) were plated on 24-well plates with M199 medium containing 20% fetal calf serum. The following day, cells were transferred to medium containing 5 ug / ml synthetic compound (FIG. La) or 10 pg / ml synthetic compound (FIG. Lb). Cell viability after 24 and 48 hours was determined by MTT assay. 2 shows the results of observing the cell morphology.
  • DM sac, 01, 02, 0304, 05, 06, 07, 09, 10, 16, 19, 20, 21, 22 and R are each DMS0, the compound of formula 23, Sac0601, Sac0602, Sac0603, Sac0504, Sac0505, Sac0902 , Sac0507, Sac0509, Sac0510, Sac0516, Sac0519, Sac0520, Sac0521, Sac0522 and Rkl.
  • 3 shows that Rkl analogs sac0504 and sac0601 inhibit actin stress fiber formation induced by VEGF.
  • Confluent HUVECs were pretreated with the compound (10 yg / ml) for 60 minutes before being treated with 20 ng / ml VEGF (1 hr). Cells were stained with rhodamine paliodine.
  • FIG. 4A-4B and 5 are experimental results showing that Sac0601 and Sac0504 protect retinal endothelial cells from serum deprivation-induced apoptosis.
  • HRECs (3 ⁇ 10 4 cel Is / well) were plated on 24-well plates with M199 medium containing 20% fetal calf serum. The following day, transfer to medium containing 0.1-10 g / ml Sac0601 (FIG. 4A) or 0.1-10 pg / ml Sac050 (FIG. 4B). After 48 hours cell viability was determined by MTT assay. 5 shows the results of observing the cell morphology.
  • FIGS. 6A-6B show experimental results showing that Sac0601 and Sac0504 protect retinal endothelial cells from serum deprivation-induced apoptosis.
  • HRECs (3 ⁇ 10 4 cells / well) were plated in 24-well plates with M199 medium containing 20% fetal calf serum. The following day, transfer to medium containing 0.1-10 ug / ml Sac0601 (FIG. 6A) or 0.1-10 pg / ml Sac050 (FIG. 6B). After 48 hours DNA fragmentation was observed by TUNEL analysis.
  • FIGS. 7A-7B show that Rkl analogs sac0504 and sac0601 inhibit actin stress fiber formation induced by VEGF and induce the formation of an envelope actin ring structure.
  • Confluent HUVECs were pretreated with the compound (10 yg / ml) for 60 minutes before being treated with 20 ng / ml VEGF (1 hr). Cells were stained with rhodamine paliodine.
  • FIG. 8A was pretreated for 60 minutes with sac0601 (panel A of FIG. 8A) and sac0504 (panel B of FIG. 8A) before treating confluent HRECs with 20 ng / ml VEGF (1 hr). The cells were then stained with ocludine antibody.
  • FIG. 9A-9B were stimulated with 20 ng / ml VEGF (1 hr) before treating confluent HRECs with sac0504 and sac0601.
  • Cells were stained with anti-ocrudine antibody (FIG. 9A) and rhodamine paliodine (FIG. 9B).
  • 10A-10B show that Sac0601 (FIG. 10A) and Sac0504 (FIG. 10B) inhibit VEGF-induced retinal endothelial cell permeability.
  • HRECs were plated on transwell filters. After reaching confluency, it was pretreated with sac0601 (FIG. 10A) and sac0504 (FIG. 10B) for 60 minutes before treatment with 20 ng / ml VEGF (1 hr).
  • HREC permeability was determined by measuring the radioactive amount of [ M C] sucrose (lnCiAil) diffused in the lower part of the transwell with a liquid phase thinning counter.
  • Lla-llb is a result showing that sac0601 completely inhibits sac 0601 and sac 0504 partially inhibited retinal leakage in diabetic mouse model.
  • the 10 pg sac0601 or 10 ⁇ ⁇ sac0504 in diabetic mice was injected into the vitreous of the eye. After 24 hours of injection, 100 ⁇ FITC-Dextran (30 mg / ml in filtered DW) was injected into the left ventricle. The retina was observed with a fluorescence microscope (FIG. 11A) and the fluorescence intensity was quantified (FIG. Lib).
  • cholester (TCI) was dissolved in 5 ml of dichloromethane, 0.35 ml of dihydropyrane (Aldrich) and 18 mg of paraluenesulfonic acid (TCI) were added under an argon stream, followed by stirring at room temperature for 4 hours. 30 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution. Diluted by addition, washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered.
  • TCI cholester
  • cholester 97 mg was dissolved in 1 ml of dichloromethane, and 0.087 ml of diisopropylethylamine (Aldrich) and 0.3 ml of 2-methoxyethoxymethyl chloride (TCI) were added under argon stream, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ammonium chloride aqueous solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and 30 ml of ethyl acetate was added thereto, diluted, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate, and filtered.
  • Aldrich 42 mg was dissolved in 5 ml of a mixed solution of dimethylformamide / tetrahydrofuran, 200 mg of cholesterol was added under an argon stream, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 294 mg of glycidyltosylate (Aldrich) dissolved in a dimethylformamide / tetrahydrofuran mixture was slowly added to the semi-aqueous solution and stirred at room temperature for one day.
  • Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and 30 ml of diethyl ether was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was washed with 1 (»aqueous sodium hydroxide solution and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and filtered.
  • cholester 108 mg was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 320 mg of tri- ⁇ ⁇ -cetyl-D-glucal (Aldrich) and 11 mg of paraluenesulfonic acid (TCI) were added under an argon stream, followed by 2 hours at room temperature. Stirred. 30 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the reaction mixture was washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and filtered.
  • TCI paraluenesulfonic acid
  • cholester 100 mg was dissolved in 2 ml of acetonitrile / dichloromethane (3: 1), and then 0.12 ml of 4-methylmorpholine (Alfa aesar) was slowly added under an argon stream and stirred at room temperature for 30 minutes. Then 0.1 ml of methylpropiolate was slowly added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • target compound 2 Diluted with ethyl acetate and filtered using Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was then subjected to silica gel column chromatography with a mixed eluent of ethyl acetate / nucleic acid (1:10) to obtain target compound 2.
  • 0.5 ml of tetrahydrofuran was dissolved, and 0.1 ml of a 1 mol solution of lithium aluminum hydride (Aldrich), which was slowly dissolved in tetrahydrofuran under argon stream, was slowly added thereto. After stirring for 5 minutes at 0 ° C, water, methanol and ethyl acetate were added and stirred again for 3 hours.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was then subjected to silica gel column chromatography with a mixed eluent of ethyl acetate / nucleic acid (1:10) to obtain a target compound.
  • This was dissolved in 7 ml of tetrahydrofuran, (the temperature was lowered by TC, and 6 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution was added. After stirring at room temperature for 12 hours, 50 ml of chloroform was added thereto, diluted with water, 1N hydrochloric acid solution and sodium chloride.
  • Human rat venous vascular endothelial cells (HUVEC) and retinal vascular endothelial cells were purchased from cell-systems (USA) and 20 (w / v) fetal bovine serum (FBS, HyClone, Canada), 100 umts / of penicillin (penicillin, Invitrogen, USA), 100 / ⁇ strapomycin (streptomycin, Invitrogen, USA), 3 ng / u fibroblast growth factor (bFGF; basic fibroblast growth factor, Upstate Biotechnology, USA) and 5 units / m Inoculated in a 100 mm culture dish containing M199 medium (Life Technologies, USA) containing heparin, and then cultured in a 5% C02 incubator at 37 ° C.
  • Experimental Example 1 by the ability to inhibit vascular endothelial cell death Screening of Synthetic Derivatives
  • HUVECs (3 ⁇ 10 5 eel ls / well), a type of vascular endothelial cells, were plated on 24-well plates with 1 ml of M199 medium containing 20% fetal calf serum. The following day, cells were transferred to serum-deficient M199 medium containing 5 yg / ml (FIG. La) or 10 pg / ml (FIG.) Compound synthesized in Synthesis Examples 1-4 above.
  • Actin structural changes in the cytoskeleton are known to be closely related to the permeability of vascular endothelial cells. Increasing the permeability of vascular endothelial cells increases the formation of actin stress fibers and decreases the outer actin ring structure. Using this, the vascular endothelial inhibitory ability of the Rkl synthetic derivatives was screened. Confluent The cells were pretreated with 10 Ug / ml of the synthetic compound before HUVECs were treated with 20 ng / ml VEGF (Upstate Biotechnology) for 1 hour. The cells were then immobilized with 4% paraformaldehyde for 20 minutes at room temperature and washed three times with PBS (pH 7.4).
  • Sac0904 Sac0902 two compounds can be found to effectively protect vascular endothelial cells in a concentration-dependent manner.
  • HRECs (3 ⁇ 10 4 eel ls / well) were plated in 24-well plates with 1 ml of M199 medium containing 20% fetal calf serum. The following day, cells were transferred to serum-deficient M199 medium containing the synthetic derivative Sac0601 0.1-10 pg / ml (FIG. 6A) or Sac0504 0.1-10 pg / ml (FIG. 6B).
  • Sac0601 and Sac0504 inhibited the formation of actin stress fibers induced by VEGF and at the same time increased the formation of the outer actin ring (FIGS. 7A and 7B).
  • Actin cytoskeleton analysis was performed on the compounds synthesized in Synthesis Example 5 in the same manner as above. Both Sac0904 and Sac0902 compounds were found to have a concentration-dependent effect on changes in actin cytoskeleton, which is closely related to vascular permeability (FIG. 7C). Sac0904 and Sac0902 inhibited the formation of actin stress fibers and at the same time increased the formation of the outer actin ring (FIG. 7C).
  • Vascular permeability is known to be highly influenced by the stability of vascular intercellular junction (TJ). According to the previous research, Rkl suppressed intervascular endothelial permeability by increasing the stability of TJ between cell membranes.
  • TJ vascular intercellular junction
  • Confluent HRECs were treated with 10 pg / ml Sac0601 (FIG. 8A, Panel A) or Sac0504 (FIG. 8A, Panel B) for 1 hour followed by 20 ng / ml VEGF for 1 hour.
  • Cells were then immobilized with 4% paraformaldehyde for 20 minutes at room temperature and permeabilized in 0.1% Triton X-100 / PBS.
  • Cells were then incubated in PBS blocking solution containing 5% normal goat serum and 0.05% Tween-20. The cells were then reacted with anti-occlusin (Zymed Laboratories Inc.) antibodies. Visualization of the reaction result was done with fluorescein-binding anti-mouse antibody (Vector Lab.).
  • Sac0601 was found to be more effective in increasing the stability of TJ than Sac0504. It was confirmed by immunostaining that occlusin, a representative protein constituting TJ, is more stably positioned at the contact surface of cells by these two compounds (FIG. 8A). As a result of confirming the occlusin protein by Western blotting, it was confirmed that the occlusin was reduced when treated with Sac0601 (FIG. 8B). When Sac-1004 was pretreated in retinal vascular endothelial cells, it was confirmed that VEGF not only prevents redistribution of TJ into the cytoplasm or destabilizes in the cell membrane but also enhances the stability of intercellular TJ (FIG. 8C). ). In addition, in the case of Sac-1004, it was confirmed to restore the reduced oculin protein by VEGF action (FIG. 8D).
  • HRECs were plated on transwell filters (Corning Costar). After reaching confluency, HRECs were incubated for 3 hours in 1% FBS-containing M199 medium and treated with 10 pg / ml Sac0601 (FIG. 10A) or Sac0504 (FIG. 10B) for 60 minutes, in this case 20 ng / ml VEGF was not pretreated for 60 minutes.
  • sucrose (1 yCi [0.037 MBq]; Amersham Pharmacia) 50 / ⁇ (0.8 pCi [0.0296 MBq] / nil) was added to the top.
  • VEGF and 10 ⁇ g Sac0601 were co-injected into the vitreous of C57 / BL6 mice.
  • the contralateral eye was injected with excipient (DMS0).
  • 100 ⁇ FITC-Textran (Sigma (30 mg / ml in PBS) was injected into the left ventricle.
  • the tracer was allowed to circulate for about 2 minutes and then the eyes were extracted and immediately immobilized in 4% PFA. Then, the retina is removed and flat mounted to perform fluorescence microscopy. Observed through.
  • Figures 12a and 12b it can be seen that Sac0601 greatly reduces VEGF-induced vascular leakage.
  • Maniat is NA, Orfanos SE. The endothelium in acute lung injury / acute respiratory distress syndrome. Curr Opin Crit Care. 2008 Feb; 14 (1): 22-30.

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Abstract

본 발명은 신규한 혈관누출 차단제에 관한 것으로서, 본 발명의 신규한 혈관누출 차단제는 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링(cortical actin ring)의 구조를 증가시키며 혈관세포 간 TJ(tight junction)의 안정성을 향상시켜 혈관 누출를 억제한다. 본 발명의 혈관누출 차단제는 혈관의 투과성을 억제할 뿐만 아니라 손상된 혈관의 완전성(integrity)을 복구할 수 있는 활성도 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 혈관누출 차단제는 혈관누출에 의해 야기되는 다양한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 혈관누출 차단제는 상업적으로 구입이 용이하고 합성적 접근이 우수한 물질로서 콜레스테롤을 모핵으로 이용하여 합성되기 때문에, 상업적 합성 용이성(feasibility)이 매우 우수하다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규 혈관누출 차단제 【기술분야】
본 발명은 신규 혈관누출 차단제에 관한 것이다.
【배경기술】
증가된 혈관투과성을 초래하는 내피 장벽의 파괴는 많은 병적 과정， 예컨대 다양한 염증질환， 급성 폐 손상 및 당뇨병성 망막증을 야기한다 [1,2]. 내피 투과성은， 근접 접합 (AJs) 및 밀착 접합 (TJs)과 같은 인접 내피세포 간의 세포- 세포 접합 (eel eel 1 junctions)에 의해 단단하게 조절된다 [3,4]. TJs 는 오클루딘， 클라우딘， 접합성 접착 분자 (JAMs) 및 조눌라 오클루딘 (Z0)과 같은 많은 단백질로 이루어져 있다. 오클루딘， 클라우딘 및 JAMs 는 접합 특성을 가지는 중요한 세포막투과 단백질로서， 인접 세포들의 마주보는 내피막 사이의 밀접한 봉인 형성에 관여한다 [3]. 오클루딘 및 클라우딘은 호모다이머 브리지를 형성하고， ZOs 및 신굴린은 이들 세포막투과 단백질을 액틴 필라멘트에 연결한다 [5-7]. 접합주변 액틴의 역동적 조절은 액틴 세포골격에 밀접하게 연결된 TJs 에 직접 또는 간접적으로 영향올 주어 세포간극 투과성을 조절하는 것으로 알려져 있다 [8,9] . 사실 , 다양한 조건 하에서 TJ 복합체의 변화에， 액틴 세포골격의 일시적 발현， 역동적 구조화 및 공간적 분포가 관여한다는 많은 증거가 있다 [10]. 따라서， 액틴은 TJs 의 완전성， 즉 내피 투과성을 조절하는 데 매우 중요한 역할을 한다.
액틴 세포골격의 외피 액틴 링으로의 재구조화 및 TJ 단백질의 세포 주위로의 동시적 재분포는 내피 장벽 강화에서 필수불가결한 이벤트이다. 여러 분자들이 외피 액틴 링의 형성에 중요하다고 알려져 있다 [11]. 인산화된 마이오신 경쇄 (p— MLC) 및 그의 키나아제， 즉 마이오신 경쇄 키나아제 (MLCK)는 스핑고신 -1-포스페이트 (S1P)에 의해 유도된 EC 장벽 강화 동안에 외피 부위에 분포하는 것으로 관찰되었으몌 12, 13], 이는 내피 장벽 기능을 조절하는 데 있어서 공간적으로 규정된 MLCK 활성화에 중요한 역할을 한다. 외피 부위에서의 MLC 인산화는 액틴 필라멘트 및 마이오신의 상호작용을 촉진하며， 이는 외피 액틴 링 구조를 안정화 하고， 결국 세포 주위의 TJ 단백질 복합체의 안정화를 증가시킨다 [11]. F-액틴 결합 단백질인 코택틴은 외피 액틴 재배열에 관여한다 [14]. 코택틴 타이로신 인산화 및 그의 오피 액틴으로의 트랜스로케이션은 강화된 내피 장벽 기능과 연관되어 있다 [13]. 또한， 인산화된 코택틴은 외피 링에서 SH3-도멘인을 통하여 MLCK 에 결합되어 있으며， 이와 같은 사실은 외피 액틴 중합화의 위치에서의 코택틴 -MLCK 상호작용이 액토-마이오신 상호작용을 최적 위치에 국소화 하여 장벽 기능을 강화시킨다는 것을 나타낸다 [13]. 당뇨병성 망막증 (DR)은 가장 일반적인 혈관 망막병증이며， 성인에서 법적시각상실의 주요한 요인이다 [15]. DR 의 가장 초기 증상은， 혈관 -망막 장벽 (BRB)의 파괴에 의한 망막 혈관으로부터의 누출 (leakage)이며, 이는 망막 부종 및 내피 세포 증식 증상이 후속된다 [16]. BRB 는 잘 분화된 눈의 미세혈관들의 선택적 내피 장벽이다. 혈관 망막증의 초기 단계 동안에 BRB 의 파쇄가 발생하며， 이는 증식성 혈관 망막증의 비가역적인 혈관신생 이전에 회복될 수 있다 [17]. VEGF는 밀접 접합의 완전성을 변화시키고 내피세포의 세포골격을 구조화 함으로써 BRB 파쇄에서 중요한 역할을 하며, 이는 DR 의 발병 동안 투과성을 증가시킨다 [18,19]· BRB 파괴의 이러한 초기 및 가역적 단계를 타겟팅 하는 치료법에 대한 요구가 대두되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다 .
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명자들은 혈관의 완전성 (integrity)의 손상에 의한 혈관 누출에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 혈관 내피세포의 손상을 억제하는 것으로 본 발명자들이 이미 규명한 진세노아시드 Rkl 및 Rg3 와 유사한 분자 골격을 가지는 물질을 합성하였고， 이 물질들이 혈관내피세포의 사멸을 억제하고， VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링 (cortical act in ring)의 구조를 증가시키며 혈관세포 간 TJ tight junction)의 안정성을 향상시켜 혈관 누출 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인함으로써， 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서， 본 발명의 목적은 신규한 진세노사이드 Rkl 및 /또는 Rg3 유사체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 혈관누출 (vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다. .
본 발명의 또 다른 목적은 혈관누출 (vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 혈관누출 (vascular leakage) 질환 예방 또는 치료방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
【기술적 해결방법】
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 진세노사ᄋ Rkl 또는 Rg3 유사체로서 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
화학 1
Figure imgf000004_0001
상기 화학식에서， X는 산소 또는 황이고; ¾은 수소, 할로， Cwo알킬， 10사이클로알킬， C2-30알케닐， C3-10사이클로알케닐， 해테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-15헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 해테로사이클로알킬알킬， C2-30 알콕시알킬， C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， 알코올, d-20알케놀， C2-30아실， d-K)아미드， Cwo아민， C2-15에스테르， 설페이트， 카르복실기, C3-20 카르복시알킬, C3-20 카르복시알케닐， C3— 20 알킬카르복실， C3-20 알케닐카르복실， C3-20 알킬카르복시알킬， C3-20 알킬카르복시알케닐， C3-20 알케닐카르복시알킬, C4-20 알케닐카르복시알케닐， C6-30 아릴， C6-30 아랄킬， C6-30 알카릴， 헤테로원자로서 질소를 포함하는 C3-30 헤테로아릴 또는 C6-30 아릴카르보닐이고; R21 은 C2-30 알킬， C3-10 사이클로알킬, C2-30 알케닐， C3-10 사이클로알케닐, C2-30카르복시알킬， C2-30알킬카르복실 , C3-30카르복시알케닐， C3-30 알케닐카르복실， C3-30 알킬카르복시알킬， C3-30 알킬카르복시알케닐， C3-30 알케닐카르복시알킬， C4-30 알케닐카르복시알케닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 해테로사이클로알킬알킬， C2-30 알콕시알킬， C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， C O 알코올， ( 20알케놀， C2-30 아실， CHO 아미드, C]-10 아민 또는 C2-15 에스테르이고;
R22는 수소, 히드록시， 할로 또는 알킬이고; 3은 수소, 히드록시 또는 Cwo 알킬이고; R21은 R22및 R23과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며 ; R23은 R21 및 2 과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며 ; R21 또는 R23 이 상기 탄소에 이중결합을 형성하는 경우 R¾ 는 원자를 포함하지 않으며 ; R3 및 ¾는 서로 독립적으로 수소 또는 d-u)알킬이고; ᅩ^ 는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 진세노사이드 Rkl 또는
Rg3 유사체는 다음 화학식 2로 표시된다:
2
Figure imgf000005_0001
상기 화학식에서 , X， R1( R21; R22, R23) R3 및 ¾에 대한 정의는 화학식 1과 동일하다. 보다 바람직하게는， 본 발명의 진세노사이드 Ri 또는 Rg3 유사체는 다음 3으로 표시된다.：
Figure imgf000006_0001
동일하다. 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 (a) 상기 진세노사이드 Rkl 유사체의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 혈관누출 (vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면， 본 발명은 상기 진세노사이드 Rkl 유사체를 유효성분으로 포함하는 혈관누출 (vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는 혈관누출 (vascular leakage) 질환 예방 또는 치료방법을 제공한다. 본 발명자들은 혈관의 완전성 (integrity)의 손상에 의한 혈관 누출에 의해 야기되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과， 본 발명자들은 혈관 내피세포의 손상을 억제하는 것으로 본 발명자들이 이미 규명한 진세노아시드 Rkl 및 Rg3 와 유사한 분자 골격을 가지는 물질을 합성하였고， 이 물질들이 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF 에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링 (cortical act in ring)의 구조를 증가시키며 혈관세포 간 TJ( tight junction)의 안정성을 향상시켜 혈관 누출 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하였다. 화학식 1 로 표시되는 본 발명의 화합물은 혈관 내피세포의 손상을 억제하는 것으로 본 발명자들이 이미 규명한 진세노아시드 Rkl 및 Rg3 의 구조를 미미킹 하여 화학적으로 합성된다. 진세노아시드 Rkl 및 Rg3 는 고가의 인삼으로부터 추출 및 분리하여 사용하여야 때문에, 제공될 수 있는 양에 한계가 있다. 이러한 문제점을 해결하고， 진세노아시드 Rkl 및 Rg3 보다 개선된 생리활성 및 약리학적 프로파일 (pharmacological profile)을 보이는 물질을 개발하고자 노력하였고， 그 결과 본 발명의 화합물이 분자설계 되고 합성되었다.
진세노아시드 Rkl 및 Rg3 의 분자골격과 유사한 구조를 가지면서 상업적으로 구입이 용이하고 합성적 접근이 우수한 물질로서 콜레스테를을 선택하여 이를 모핵으로 하여 다양한 유도체를 분자설계 하고 합성하였다.
본 명세서에서， 화학식 1 의 진세노사이드 Rkl 또는 Rg3 유사체를 정의하기 위하여 사용되는 용어 "할로" 는 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대， 폴루오로, 클로로， 브로모 및 요오도를 포함한다.
용어 "알길" 은 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며， 예를 들어， 메틸， 에틸， 프로필， 이소부틸， 펜틸, 핵실， 헵틸， 옥틸， 노닐， 데실， 운데실， 트리데실， 펜타데실 및 헵타데실 등을 포함한다. Cwo 알킬은 탄소수 1 내지 30의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며， Cwo 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서， ¾ 위치의 d-3o 알킬은 바람직하게는 ( -20 알킬, 보다 바람직하게는 d-15 알킬， 보다 더 바람직하게는 C1-w 알킬， 가장 바람직하게는 알킬이다. 화학식 1 에서, R21 위치의 C2-15 알킬은 바람직하게는 C3-10 알킬이고, 보다 바람직하게는 C4-8 알킬, 가장 바람직하게는 분쇄의 C6 알킬이다. 화학식 1 에서， ¾2 위치의 d-5 알킬은 바람직하게는 알킬이고， 보다 바람직하게는 ( 2 알킬이다. 화학식 1 에서， R23 위치의 Cwo 알킬은 바람직하게는 d-5 알킬이고, 보다 바람직하게는 Ci-3 알킬， 보다 더 바람직하게는 d-2 알킬이다. 화학식 1에서, R3 위치 또는 ¾ 위치의 C1-10 알킬은 바람직하게는 ( 5 알킬이고， 보다 바람직하게는 d-3 알킬， 보다 더 바람직하게는 d-2 알킬이다.
용어 "사이클로알킬" 은 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며， 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 포함한다. C3-10 사이클로알킬은 링 구조를 형성하는 탄소수가 3-10 인 사이클로알킬을 의미하며,
C3-10 사이클로알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， Rl 위치의 사이클로알킬은 바람직하게는 c3-10 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-8 사이클로알킬이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 사이클로알킬은 바람직하게는 C3-10사이클로알킬， 보다 바람직하게는 C3-8사이클로알킬이다.
용어 "알케닐" 은 지정된 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 불포화 탄화수소기를 나타내며， 예컨대， 에테닐， 비닐， 프로페닐， 알릴， 이소프로페닐， 부테닐, 이소부테닐， ^부테닐， ； r펜테닐 및 / 핵세닐을 포함한다. C2-30알케닐은 탄소수 1 내지 30 의 알케닐 유니트를 가지는 알케닐기를 의미하며， C2-30 알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， ^ 위치의 C2-30 알케닐은 바람직하게는 C2-20 알케닐， 보다 바람직하게는 C2-
15 알케닐， 보다 더 바람직하게는 C2-10 알케닐， 가장 바람직하게는 C2-5 알케닐이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C2-15 알케닐은 바람직하게는 C3-10 알킬이고, 보다 바람직하게는 c4-8 알킬， 가장 바람직하게는 분쇄의 C6 알킬이다.
용어 "사이클로알케닐" 은 최소 하나의 이중 결합을 갖는 사이클릭 탄화수소기를 의미하며， 예컨대 사이클로펜텐， 사이클로핵센 및 사이클로핵사디엔을 포함한다. C3-10 사이클로알케닐은 링 구조를 형성하는 탄소수가 3-10 인 사이클로알케닐을 의미하며， C3-10 사이클로알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， ¾ 위치의 C3- ) 사이클로알케닐은 바람직하게는 C3-8 사이클로알케닐이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 사이클로알케닐은 바람직하게는 C3-8사이클로알케닐이다.
용어 "헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 해테로사이클로알킬" 은 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자 (산소， 황 또는 질소)를 포함하는 비-방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 상기 헤테로원자는 바람직하게는 산소 또는 황이고, 가장 바람직하게는 산소이다. 해테로원자의 개수는 바람직하게는 1-4 개， 보다 바람직하게는 1-3 개， 보다 더 바람직하게는 1—2개， 가장 바람직하게는 1개이다. (：2-15헤테로사이클로알킬은 링 구조를 형성하는 탄소의 개수가 2-15 인 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 화학식 1 에서， 위치의 C2-15 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 C2-10 헤테로사이클로알킬， 보다 바람직하게는 C3-8 해테로사이클로알킬， 보다 더 바람직하게는 C4-6 헤테로사이클로알킬， 가장 바람직하게는 C5 해테로사이클로알킬이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C2-15해테로사이클로알킬은 바람직하게는 C2-10헤테로사이클로알킬 , 보다 바람직하게는 C3-8헤테로사이클로알킬 보다 더 바람직하게는 C4-6 헤테로사이클로알킬， 가장 바람직하게는 C5 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 M0 헤테로사이클로알킬알킬" 은 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자 (산소， 황 또는 질소)를 포함하는 비-방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 상기 헤테로원자는 바람직하게는 산소 또는 황이고， 가장 바람직하게는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 바람직하게는 1-4 개， 보다 바람직하게는 1-3 개, 보다 더 바람직하게는 1-2 개, 가장 바람직하게는 1 개이다. C3-15 헤테로사이클로알킬알킬은 링 구조를 형성하는 탄소 및 알킬 부분의 탄소 개수가 3-15 인 헤테로사이클로알킬알킬을 의미한다. 바람직하게는, 알킬 부분은 1- 5 개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 구현예에서， 헤테로사이클로알킬알킬의 알킬 부분은 메틸렌이다. 화학식 1 에서， R 위치의 C3-15 헤테로사이클로알킬알킬은 바람직하게는 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬, 보다 바람직하게는 C 해테로사이클로알킬알킬이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬은 바람직하게는 C3-G헤테로사이클로알킬알킬이다.
용어 "알콕시알킬" 은 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미한다. C2-30 알콕시알킬은 탄소수 2 내지 30 의 알콕시알킬 유니트를 가지는 알콕시알킬기를 의미하며， C2— 30 알콕시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， ¾ 위치의 C2-30 알콕시알킬은 바람직하게는 C2-20 알콕시알킬이고， 보다 바람직하게는 C2-10 알콕시알킬, 보다 더 바람직하게는 C2-8 알콕시알킬， 가장 바람직하게는 ( 6 알콕시알킬이다. 화학식 1에서， R21 위치의 C2- 30 알콕시알킬은 바람직하게는 C2-20 알콕시알킬이고， 보다 바람직하게는 C2- > 알콕시알킬이다.
용어 "알콕시알콕시알킬" 은 알콕시알콕시기로 치환된 알킬기 (알콕시 - 알콕시-알킬-)를 의미한다. C3-3o 알콕시알콕시알킬은 탄소수 3 내지 30 의 알콕시알콕시알킬 유니트를 가지는 알콕시알콕시알킬기를 의미하며， C3-30 알콕시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， ¾ 위치의 C3-30 알콕시알콕시알킬은 바람직하게는 C3-20 알콕시알콕시알킬이고， 보다 바람직하게는 C3-10 알콕시알콕시알킬， 보다 더 바람직하게는 C3-8 알콕시알콕시알킬， 가장 바람직하게는 H; 알콕시알콕시알킬이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 «0 알콕시알콕시알킬은 바람직하게는 ( 20 알콕시알콕시알킬이고， 보다 바람직하게는 C3-10 알콕시알콕시알킬이다.
용어 "헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클로알케닐" 은 탄소와 수소 그리고 최소 하나의 헤테로원자 (산소, 황 또는 질소) 및 최소 하나의 이중결합을 포함하는 비-방향족성 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 상기 헤테로원자는 바람직하게는 산소 또는 황이고， 가장 바람직하게는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 바람직하게는 1-4 개, 보다 바람직하게는 1-3 개， 보다 더 바람직하게는 1-2 개， 가장 바람직하게는 1 개이다. C3-10 헤테로사이클로알케닐은 링 구조를 형성하는 탄소의 개수가 3-10 인 헤테로사이클로케닐을 의미한다. 화학식 1 에서, 위치의 C3-10 해테로사이클로케닐은 바람직하게는 C3-9해테로사이클로알케닐， 보다 바람직하게는 C3-8헤테로사이클로알케닐， 보다 더 바람직하게는 C4-6헤테로사이클로알케닐， 가장 바람직하게는 C5 헤테로사이클로알케닐이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C3-10 헤테로사이클로케닐은 바람직하게는 -9헤테로사이클로알케닐， 보다 바람직하게는
C3-8헤테로사이클로알케닐이다.
용어 "알코을" 은 히드록실기가 알킬 또는 치환된 알킬기의 탄소원자에 결합된 화합물을 의미한다. Cwo알코올은 탄소수 1 내지 20 의 알코올 유니트를 가지는 알코올 화합물을 의미하며， 알코올이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서， ¾ 위치의 d-20 알코올은 바람직하게는 d- 15 알코올， 보다 바람직하게는 알코올， 보다 더 바람직하게는 알코올이다. 화학식 1 에서, R2I 위치의 d-20 알코올은 바람직하게는 C3-15 알코올， 보다 바람직하게는 C3—10 알코올， 보다 더 바람직하게는 C5-8 알코올이다.
용어 "알케놀" 은 히드록실기가 알킬 또는 치환된 알케닐기의 탄소원자에 결합된 화합물을 의미한다. Cwo알케놀은 탄소수 1내지 10 의 알케놀 유니트를 가지는 알케놀 화합물을 의미하며， C o 알케놀이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서， ¾ 위치의 알케놀은 바람직하게는 C!- 15 알케놀， 보다 바람직하게는 C1-10 알케놀， 보다 더 바람직하게는 알케놀이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C O 알케놀은 바람직하게는 C3-15 알케놀, 보다 바람직하게는 C3-10 알케놀, 보다 더 바람직하게는 C 알케놀이다.
용어 "아실" 은 카르복실산에서 히드록실기가 제거되어 형성된 라디칼을 의미한다. C2-30 아실은 탄소수 2 내지 30 의 아실 유니트를 가지는 아실기를 의미하며， C2-30 아실이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， 위치의 C2-30아실은 바람직하게는 C2-10아실이다. 화학식 1 에서 , R2i 위치의 C2-30아실은 바람직하게는 C2-10아실이다.
용어 "아미드" 는 질소 원자에 결합된 아실기로 구성된 작용기를 의미한다. 아미드는 탄소수 1 내지 10 의 아미드 유니트를 가지는 아미드기를 의미하며 , d-10 아미드가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， 위치의 Cwo아미드는 바람직하게는 d-5아미드， 보다 바람직하게는 아미드이다ᅳ 화학식 1 에서， 1 위치의 Cl-10 아미드는 바람직하게는 -9 아미드이다ᅳ
용어 "아민" 은 비결합 페어 (lone pair)를 갖는 염기성 질소 원자를 포함하는 작용기를 의미한다. d-ω아민은 탄소수 1 내지 10 의 아민 유니트를 가지는 아민기를 의미하며， d-U)아민이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， ¾ 위치의 (： 10아민은 바람직하게는 d-5아민, 보다 바람직하게는 ( 3아민이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 Cwo아민은 바람직하게는 C 아민이다.
용어 "에스테르" 는 RCOO-(R 은 알킬 또는 아릴)으로 표시되는 작용기를 의미한다. C2-15 에스테르는 탄소수 2 내지 15 의 에스테르 유니트를 가지는 에스테르기를 의미하며， C2-]5에스테르가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， 위치의 C2-15 에스테르는 바람직하게는 C2-10 에스테르， 보다 바람직하게는 C2-5에스테르이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C2_15 에스테르는 바람직하게는 C3—9에스테르이다.
용어 "카르복실" 은 -COOH로 표시되는 작용기를 의미한다.
용어 "카르복시알킬 " 은 카르복실이 결합된 알킬기를 의미한다 . C3- 0 카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20 의 카르복시알킬 유니트를 가지는 카르복시알킬기를 의미하며 , C3-20 카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. C3-20 카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20 의 카르복시알킬 유니트를 가지는 카르복시알킬기를 의미하며， C3_20 카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， ¾ 위치의 c3—20 카르복시알킬은 바람직하게는 C3-10 카르복시알킬， 보다 바람직하게는 c3-6 카르복시알킬이다. 화학식 1에서， R21 위치의 -30카르복시알킬은 바람직하게는 C3- 15카르복시알킬, 보다 바람직하게는 C4-10카르복시알킬이다.
용어 "카르복시알케닐" 은 카르복실이 결합된 알케닐기를 의미한다. C3- 20 카르복시알케닐은 탄소수 3 내지 20 의 카르복시알케닐 유니트를 가지는 카르복시알케닐기를 의미하며， c3_20 카르복시알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， 위치의 C3-20 카르복시알케닐은 바람직하게는 C3-10 카르복시알케닐， 보다 바람직하게는 C3-6 카르복시알케닐이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C3-30 카르복시알케닐은 바람직하게는 C3-15카르복시알케닐， 보다 바람직하게는 C4-10카르복시알케닐이다. 용어 "알킬카르복실" 은 알킬이 결합된 카르복실기를 의미한다. C3-20 알킬카르복실은 탄소수 3 내지 20 의 알킬카르복실 유니트를 가지는 알킬카르복실기를 의미하며， C3-20 알킬카르복실이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서, ¾ 위치의 C3-20 알킬카르복실은 바람직하게는 C3—10 알킬카르복실, 보다 바람직하게는 C3-6 알킬카르복실이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C2-30 알킬카르복실은 바람직하게는 C3-15 알킬카르복실， 보다 바람직하게는 C4-10알킬카르복실이다.
용어 "알케닐카르복실" 은 알케닐이 결합된 카르복실기를 의미한다. C3-
20 알케닐카르복실은 탄소수 3 내지 20 의 알케닐카르복실 유니트를 가지는 알케닐카르복실기를 의미하며， C3-20 알케닐카르복실이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， ¾ 위치의 C3-20 알케닐카르복실은 바람직하게는 C3-10 알케닐카르복실， 보다 바람직하게는 C3-6 알케닐카르복실이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C3-30 알케닐카르복실은 바람직하게는 C3-15알케닐카르복실， 보다 바람직하게는 (：4-10알케닐카르복실이다. 용어 "알킬카르복시알킬" 은 알킬 -C(0)-0-알킬 그룹을 의미한다. C3-2o 알킬카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20 의 알킬카르복시알킬 유니트를 가지는 알킬카르복시알킬기를 의미하며， C3-20 알킬카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， 위치의 C3-20 알킬카르복시알킬은 바람직하게는 C3-10 알킬카르복시알킬， 보다 바람직하게는 C3-6 알킬카르복시알킬이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C3-30 알킬카르복시알킬은 바람직하게는 C3-15 알킬카르복시알킬， 보다 바람직하게는 C4-10 알킬카르복시알킬이다.
용어 "알킬카르복시알케닐" 은 알킬 -0-C(0)-알케닐 그룹을 의미한다.
C3-2o 알킬카르복시알케닐은 탄소수 3 내지 20 의 알킬카르복시알케닐 유니트를 가지는 알킬카르복시알케닐기를 의미하며， C3—20 알킬카르복시알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서, 위치의 C3-20 알킬카르복시알케닐은 바람직하게는 C3-10 알킬카르복시알케닐， 보다 바람직하게는 c3-6 알킬카르복시알케닐이다. 화학식 1 에서, R21 위치의 c3-30 알킬카르복시알케닐은 바람직하게는 C:M5 알킬카르복시알케닐， 보다 바람직하게는
C4-10알킬카르복시알케닐이다.
용어 "알케닐카르복시알킬" 은 알케닐 -0— c(o)-알킬 그룹을 의미한다. C3-2o 알케닐카르복시알킬은 탄소수 3 내지 20 의 알케닐카르복시알킬 유니트를 가지는 알케닐카르복시알킬기를 의미하며， C3-20 알케닐카르복시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1 에서， 위치의 C3-20 알케닐카르복시알킬은 바람직하게는 C3-10 알케닐카르복시알킬， 보다 바람직하게는 C3-6알케닐카르복시알킬이다. 화학식 1 에서， R21 위치의 C3-30알케닐카르복시알킬은 바람직하게는 C3-15 알케닐카르복시알킬, 보다 바람직하게는 C4-10 알케닐카르복시알킬이다.
용어 "알케닐카르복시알케닐" 은 알케닐 -0— C(0)-알케닐 그룹을 의미한다. C4-20 알케닐카르복시알케닐은 탄소수 4 내지 20 의 알케닐카르복시알케닐 유니트를 가지는 알케닐카르복시알케닐기를 의미하며, C4-20 알케닐카르복시알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
용어 "아릴" 은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화된 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다. Cl;-30아릴은 탄소수 6 내지 30 의 탄소 고리 원자를 가지는 아릴기를 의미하며， C6-30 아릴이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 바람직하게는 아릴은 모노아릴 또는 비아릴이다. 모노아릴은 탄소수 5-6 을 갖는 것이 바람직하며， 비아릴은 탄소수 9- 10 을 갖는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 상기 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 모노아릴， 예컨대, 페닐이 치환되는 경우에는, 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환이 이루어질 수 있으며， 예컨대， 할로， 히드록시, 니트로， 시아노， C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 c4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아랄킬" 은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. CG-3o 아랄킬은 탄소수 6 내지 30 의 아랄킬 유니트를 가지는 아랄킬을 의미하며， C6-30 아랄킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 아랄킬에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이고， 알킬은 바람직하게는 Cl-3 알킬， 보다 바람직하게는 알킬이다. 아랄킬에서 아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며， 예컨대， 할로, 히드록시, 니트로, 시아노， d-C4치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬， C 4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시 또는 알킬카르복실니트로에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알카릴" 은 알킬기로 치환된 아릴기를 의미한다. C6-30 알카릴은 탄소수 6 내지 30 의 알카릴 유니트를 가지는 알카릴을 의미하며， Cfi-30 알카릴이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 알카릴에서 아릴은 바람직하게는,모노아릴 또는 비아릴이고， 알킬은 바람직하게는 CWO 알킬， 보다 바람직하게는 C1→ 알킬이다. 알카릴에서 아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대， 할로， 히드록시， 니트로， 시아노, -C^치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬， d-Qi직쇄 또는 가지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자로서 질소를 포함하는 헤테로아릴" 은 헤테로사이클릭 방향족기로서， 헤테로원자로서 N 을 포함하는 것이다. K30헤테로아릴은 탄소수 3 내지 30 의 탄소 고리 원자를 가지는 헤테로아릴기를 의미하며， C3-30 헤테로아릴이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 헤테로원자의 개수는 1- 4 이며， 바람직하게는 1-2 이다. 해테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이고, 가장 바람직하게는 모노아릴이다. 헤테로아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대， 할로， 히드록시， 니트로， 시아노， d-C4치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬 , (：广 C4직쇄 또는 가지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 용어 "아릴카르보닐" 은 "아릴 -c(o)-"를 의미한다. C6-30 아릴카르보닐은 탄소수 6 내지 30의 아릴카르보닐 유니트를 가지는 아릴카르보닐을 의미하며 , C6-30 아릴카르보닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 아릴카르보닐에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이고， 보다 바람직하게는 모노아닐이다. 아릴카르보닐에서 아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며， 예컨대， 할로， 히드록시， 니트로， 시아노， C^d 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬 , 직쇄 또는 가지쇄 알콕시 또는 알킬카르복실니트로에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 상기 ¾은 수소， 할로, d-H) 알킬， C3-8사이클로알킬， C2-10알케닐 , C3-8사이클로알케닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-8 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 10 해테로사이클로알킬알킬， C2-20 알콕시알킬， C3-20 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알케닐， Cwo 알코올， CH0알케놀， C2-20아실， d-10아미드 , d-5아민， C2-15에스테르， 설페이트， 카르복실기， C3-20 카르복시알킬, C3-20 카르복시알케닐， C3-20 알킬카르복실， C3-a) 알케닐카르복실, C3-20 알킬카르복시알킬， C3-20 알킬카르복시알케닐， C;i-20 알케닐카르복시알킬， C4-20 알케닐카르복시알케닐, C6-20 아릴， 20 아랄킬， C6-20 알카릴， 해테로원자로서 질소를 포함하는 C3-20 헤테로아릴 또는 CG-20 아릴카르보닐이다.
보다 바람직하게는， 상기 ^ 은 수소， C1-10 알킬, -8사이클로알킬， C2-10 알케닐， C3-8 사이클로알케닐， 헤테로원자로서 산소를 포함하는 c2-8 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소를 포함하는 C3-10헤테로사이클로알킬알킬，
C2-20 알콕시알킬， QMO 알콕시알콕시알킬 , 해테로원자로서 산소를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알케닐， Cwo 알코올， Cwo 알케놀， Cwo 아미드， d-5 아민， C2— 15 에스테르， 설페이트, 카르복실기, C3—20 카르복시알킬， C3— 20 카르복시알케닐, C3-20 알킬카르복실， C3-20 알케닐카르복실， C3-20 알킬카르복시알킬, C3-20 알킬카르복시알케닐， C3-20 알케닐카르복시알킬, C4-20 알케닐카르복시알케닐， Cr)-20 아릴， C6-20 아랄킬， CG-20알카릴， 헤테로원자로서 질소를 포함하는 C3-20해테로아릴 또는 C6-20아릴카르보닐이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 상기 에서 상기 사이클로알킬 또는 해테로사이클로알킬은 히드록시， 할로， C-5 알킬 , d-5 알코올， d-5 알콕시， C2-8 알콕시알킬， C6-20 아릴， C7—20 아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고 ; 상기 ¾-10사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐은 히드록시， 할로， d-5 알킬， C2-8 알킬카르복실， C3— 8 알킬카르복실알킬， 알코올， d-5 알콕시， C2-8 알콕시알킬, C6-20 아릴, C7-20 아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며 ; 상기 아릴은 히드록시， 할로， ( 5 알킬， d-5 알코을， d-5 알콕시， C2-8 알콕시알킬， 니트로， ( 8 알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 아랄킬은 히드록시， 할로, d-5 알킬， d-5 알코올， d-5 알콕시, C2-8 알콕시알킬， 니트로， C2-8알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 알카릴은 히드록시, 할로， d-5 알킬, d-5 알코올， d-5 알콕시， C2-8 알콕시알킬， 니트로， C2-8알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며 ; 상기 아릴카르보닐은 히드록시， 할로， 알킬， C1-5알코올， 알콕시，
C2-8 알콕시알킬， 니트로， 또는 C2-8 알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며 ; 상기 헤테로아릴은 히드록시， 할로, 알킬 , C-5알코올, d-5 알콕시， C2-8알콕시알킬 , 니트로, C2-8알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있다.
하기의 실시예에 예시된 결과에 따르면 Rj 이 해테로사이클로알킬 및 해테로사이클로알케닐인 경우 혈관누출 예방 또는 치료 효능이 매우 우수하다. Ri 이 헤테로사이클로알킬인 경우 이는 치환되지 않는 것이 바람직하다. Ri 이 해테로사이클로알케닐인 경우 C2-8 알킬카르복실 (예컨대, CH3C0-0-) 및 /또는 -8 알킬카르복실알킬 (예컨대， C C0-0"C¾-)에 의해 치환된 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R21은 직쇄 또는 분쇄의 C2-15 알킬， ¾-10사이클로알킬， ¾-15알케닐， C3— 10사이클로알케닐， (：2-15카르복시알킬， C2- 15알킬카르복실， C3-15카르복시알케닐， C2-15알케닐카르복실， C3-15알킬카르복시알킬, C3-15 알킬카르복시알케닐， C3-15 알케닐카르복시알킬， C2-30 알케닐카르복시알케닐, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10 해테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10헤테로사이클로알킬알킬， C2-20 알콕시알킬， C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， ( 20 알코올, d-a) 알케놀， C2-30 아실， C1-10 아미드， CHO 아민 또는 C2-15 에스테르이다. 또한, R21 은 2 및 3 과 함께 결합하는 탄소 (이하 중심탄소라 한다)에 대하여 이중결합을 형성할 수 있다. R21이 상기 중심탄소에 이중결합을 형성하면， ¾2는 존재하지 않는다.
21 이 상기 중심탄소에 이중결합을 형성하는 경우， ¾ 은 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐이 바람직하며， ¾ 이 헤테로사이클로알킬인 경우 이는 치환되지 않는 것이 바람직하다. ¾ 이 헤테로사이클로알케닐인 경우 C2-8 알킬카르복실 (예컨대， CH3C0-0-) 및 /또는 C3-8 알킬카르복실알킬 (예컨대， CH3C0-0- C¾-)에 의해 치환된 것이 바람직하다.
¾ 이 상기 중심탄소에 이중결합을 형성하는 경우 R21은 분쇄의 C5-7알킬， C4-7카르복시알킬 또는 C5-8 C4-7알킬카르복시알킬이 바람직하다ᅳ
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 상기 2는 수소， 히드톡시 또는 ( 5 알킬이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면 , 상기 R23은 알킬이거나 또는 R21 및 2 과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성한다. R23 이 상기 중심탄소에 이중결합을 형성하면， R22는 존재하지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， R3 및 ¾ 는 서로 독립적으로 d-5 알킬이고， 보다 바람직하게는 알킬, 보다 더 바람직하게는 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이다.
화학식 1 에서 X 위치에는 산소 또는 황 원자가 있을 수 있으며， 바람직하게는 X는 산소이다.
화학식 1 에서， 쑈 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내며， 바람직하게는 이중결합을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1 에서， X 는 산소이고; 은 수소, C3-10 알킬， C3-10 사이클로알킬， C3-15 알케닐， C3-10 사이클로알케닐, 해테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로사이클로알킬알킬， C2-30알콕시알킬 , C3-30알콕시알콕시알킬， 해테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐, C3-20 알코올， C3-20 알케놀, Cwo 아미드, 설페이트, C3-20 카르복시알킬, Qwo 카르복시알케닐， C3-20 알킬카르복실， C3-20 알케닐카르복실， C3-20 알킬카르복시알킬， C:!-20 알킬카르복시알케닐, C3-20 알케닐카르복시알킬， C4-20 알케닐카르복시알케닐， C6-30 아릴， c6-30 아랄킬， CG-30알카릴， 헤테로원자로서 질소를 포함하는 C3-30헤테로아릴 또는 C6-30아릴카르보닐이고; R21은 C3—15알킬, C 5알케닐, -15카르복시알킬， C2-15 알킬카르복실， C3-15카르복시알케닐， 15알케닐카르복실， C3-15 알킬카르복시알킬， C3-i5알킬카르복시알케닐 , C3-15알케닐카르복시알킬， C4-30알케닐카르복시알케닐， C3- is 알콕시알킬， C3-15 알콕시알콕시알킬, C3-20 알코올 또는 C3-20 알케놀이고; R22 는 수소， 히드록시 또는 d-3알킬이고; R23은 d-5알킬이고; R21은 R22및 3과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며 ; R23은 R21 및 2과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며 ; R21 또는 R23이 상기 탄소에 이중결합을 형성하는 경우 R22 는 원자를 포함하지 않으며 ; ¾ 및 ¾ 는 서로 독립적으로 수소 또는 Cw 알킬이고; ^ 는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 진세노사이드 Rkl 또는 Rg3 유사체는 다음 화학식 4 내지 화학식 46 으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 화합물이다:
화학식 4
Figure imgf000018_0001
화학식 5
Figure imgf000018_0002
화학식 6
Figure imgf000018_0003
상기 화학식에서 Bz 는 벤조일기 이 다 . 화학식 7
Figure imgf000019_0001
화학식 10
Figure imgf000019_0002
상기 화학식에서 Ac 는 아세틸기 이다. 화학식 11
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
상기 화학식에서 Bz는 벤조일기이다. 화학식 14
Figure imgf000020_0003
화학식 16
Figure imgf000020_0004
화학식 17
Figure imgf000020_0005
Figure imgf000021_0001
화학식 22
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
Figure imgf000022_0005
화학식 28
Figure imgf000023_0001
화학식 31
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다. 화학식 38
Figure imgf000025_0001
상기 화학식에서 Ac 는 아세틸기 이다. 43
Figure imgf000026_0001
상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다
본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 키랄 센터 및 /또는 기하 이성질 센터를 가질 수 있으며， 이에 본 발명은 상기 화학식 1 로 표시되는 모든 입체이성질체, 즉， 광학이성질체， 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 본 발명의 Rkl또는 Rg3유사체는 혈관누출를 예방하거나 치료하는 테 매우 유효하다. 본 발명의 Rkl 또는 Rg3유사체가 예방 또는 치료할 수 있는 혈관누출 질환은 당뇨병， 염증， 망막증, 당뇨병성 망막증， 황반변성， 녹내장, 협착, 재협착， 동맥경화증， 아테롬성 동맥경화증， 뇌부종， 관절염， 관절병증 (arthropathy), 포도막염 , 염증성 장질환， 황반부종, 암， 고지혈증, 허혈성질환， 당뇨병성 족부궤양， 폐성고혈압， 급성 폐손상， 심근허혈, 심부전, 급성하지허혈, 심근경색， 뇌졸중， 허혈 또는 재관류 손상， VLS(vascular leakage syndrome), 부종， 이식거부， 화상， 급성 또는 성인 호흡곤란증후군 (ARDS), 패혈증 또는 자가면역질환을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 조성물이 재협착 예방 또는 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 조성물은 스텐트에 코팅되어 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 암의 예방 또는 치료에 사용되는 경우， 본 발명의 조성물은 단독의 요법으로 이용될 수 있으나， 다른 통상적인 화학 요법 또는 방사 요법과 함께 이용될 수도 있으며， 이러한 병행 요법을 실시하는 경우에는 보다 효과적으로 암 치료를 할 수 있다. 본 발명의 조성물과 함께 이용될 수 있는 화학 요법제는 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin) , 프로카르바진 (procarbazine), 메클로레타민 (mechlorethamine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide)， 멜팔란 (melphalan)， 클로라부실 (chlorambucil), 비술판 (bisulfan), 니트로소우레아 (nitrosourea), 디악티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin)， 독소루비신 (doxorubicin), 블레오마이신 (bleomycin), 플리코마이신 (pi icomycin) , 미토마이신 (mitomycin), 에토포시드 (etoposide), 탁목시펜 (tamoxifen), 택솔 (taxol), 트랜스플라티눔 (transp t inum), 5-플루오로우라실 (5-f luorouraci 1 )， 빈크리스틴 (vincristin), 빈블라스틴 (vinblastin) 및 메토트렉세이트 (methotrexate) 등을 포함한다. 본 발명의 조성물과 함께 이용될 수 있는 방사 요법은 X-선 조사 및 Y-선 조사 등이다.
본 발명의 Rkl 또는 Rg3 유사체는 약제학적 조성물， 식품 조성물 또는 화장료 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우， 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서 , 락토스， 덱스트로스， 수크로스, 솔비를， 만니를， 전분， 아카시아 고무， 인산 칼슘， 알기네이트， 젤라틴， 규산 칼슘, 미세결정성 샐를로스, 폴리비닐피를리돈, 셀를로스， 물， 시럽, 메틸 셀를로스， 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트， 활석， 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제， 습윤제， 감미제, 향미제， 유화제， 현탁제， 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington 's Pharmaceutical Sciences (19th ed. , 1995)에 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입， 피하 주입， 근육 주입, 복강 주입， 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법， 투여 방식， 환자의 연령， 체중， 성， 병적 상태, 음식， 투여 시간, 투여 경로， 배설 속도 및 반웅 감웅성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001—100 mg/kg이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라， 약제학적으로 허용되는 담체 및 /또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액， 현탁액， 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제， 분말제, 과립제, 정제 또는 캅샐제 형태일 수도 있으며， 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제공되는 경우, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며， 예를 들어， 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 예를 들어， 천연 탄수화물은 모노사카라이드 (예컨대, 글루코오스， 프럭토오스 등); 디사카라이드 (예컨대， 말토스， 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드 (예컨대， 텍스트린, 시클로덱스트린 등); 및 당알코올 (예컨대， 자일리틀， 소르비틀， 에리쓰리틀 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향미제 (예컨대， 타우마틴， 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제 (예컨대， 사카린， 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물 (특히， 기능성 화장료 조성물)로 제공되는 경우, 화장료 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함한다.
【유리한 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명의 신규한 혈관누출 차단제는 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF 에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하고 외피 액틴 링 (cortical act in ring)의 구조를 증가시키며 혈관세포 간 TJ(tight junction)의 안정성을 향상시켜 혈관 누출를 억제한다.
(b) 본 발명의 혈관누출 차단제는 혈관의 투과성을 억제할 뿐만 아니라 손상된 혈관의 완전성 (integrity)을 복구할 수 있는 활성도 가지고 있다.
(c) 본 발명의 혈관누출 차단제는 혈관누출에 의해 야기되는 다양한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
(d) 본 발명의 혈관누출 차단제는 상업적으로 구입이 용이하고 합성적 접근이 우수한 물질로서 콜레스테를을 모핵으로 이용하여 합성되기 때문에， 상업적 합성 용이성 (feasibility)이 매우 우수하다.
【도면의 간단한 설명】
도 la- lb 및 도 2 는 혈청 결여 -유도 세포사멸로부터 HUVECs(human umbilical vein endothelial eel Is)를 보호하는 Rkl유사체 합성화합물을 스크리닝 한 결과이다. HUVECs(3 X 105cel ls/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 M199 배지가 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날， 세포를 5 ug/ml 합성화합물 (도 la) 또는 10 pg/ml 합성화합물 (도 lb)이 포함되어 있는 배지로 옮겼다. 24시간 및 48시간 후 세포 생존도를 MTT분석으로 결정하였다. 도 2는 세포 형태를 관찰한 결과이다. DM, sac, 01, 02, 0304, 05， 06, 07, 09, 10, 16， 19， 20， 21, 22 및 R은 각각 DMS0, 화학식 23화합물， Sac0601, Sac0602, Sac0603, Sac0504, Sac0505, Sac0902, Sac0507, Sac0509, Sac0510, Sac0516, Sac0519, Sac0520, Sac0521 , Sac0522 및 Rkl이다. 도 3 은 Rkl 유사체인 sac0504 및 sac0601 이 VEGF에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버 형성을 억제함을 보아주는 결과이다. 컨플루언트 HUVECs 를 20 ng/ml VEGF (1 hr)로 처리하기 전에 상기 화합물 (10 yg/ml)로 60 분 동안 전처리하였다. 세포를 로다민 팔리오딘으로 염색하였다.
도 4a-4b 및 도 5는 Sac0601 및 Sac0504가 혈청결여 -유도 세포사멸로부터 망막 내피세포를 보호함을 보여주는 실험 결과이다. HRECs(3 X 104cel Is/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 M199 배지가 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날， 0.1-10 g/ml Sac0601(도 4a) 또는 0.1-10 pg/ml Sac050(도 4b)가 포함되어 있는 배지로 옮겼다. 48시간 후 세포 생존도를 MTT분석으로 결정하였다. 도 5는 세포 형태를 관찰한 결과이다.
도 6a-6b 는 Sac0601 및 Sac0504 가 혈청결여 -유도 세포사멸로부터 망막 내피세포를 보호함을 보여주는 실험 결과이다. HRECs (3 X 104cells/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 M199 배지가 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날, 0.1-10 ug/ml Sac0601(도 6a) 또는 0.1-10 pg/ml Sac050(도 6b)가 포함되어 있는 배지로 옮겼다. 48 시간 후 DNA 단편화를 TUNEL 분석으로 관찰 하였다.
도 7a-7b 는 Rkl 유사체인 sac0504 및 sac0601 이 VEGF 에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버 형성을 억제하고 외피 액틴 링 구조의 형성을 유도하는 것을 보여주는 결과이다. 컨플루언트 HUVECs 를 20 ng/ml VEGF (1 hr)로 처리하기 전에 상기 화합물 (10 yg/ml)로 60 분 동안 전처리 하였다. 세포를 로다민 팔리오딘으로 염색하였다.
도 8a 는 컨플루언트 HRECs 를 20 ng/ml VEGF (1 hr)로 처리하기 전에 sac0601(도 8a 의 패널 A) 및 sac0504(도 8a 의 패널 B)로 60 분 동안 전처리하였다. 이어， 세포를 오클루딘 항체로 염색하였다.
도 8b 는 컨플루언트 HRECs 를 20 ng/ml VEGF (1 hr)로 처리하기 전에 sac0601(10 ug/ml)로 60 분 동안 전처리 하였다. 세포 파쇄물에 대하여 항- 오클루딘 항체로 웨스턴 블롯팅을 하였다.
도 9a-9b 는 컨플루언트 HRECs 를 sac0504 및 sac0601 로 처리하기 전에 20 ng/ml VEGF (1 hr)로 자극시켰다. 세포를 항―오클루딘 항체 (도 9a) 및 로다민 팔리오딘 (도 9b)으로 염색하였다. 도 10a-10b 는 Sac0601(도 10a) 및 Sac0504(도 10b)가 VEGF-유도 망막 내피세포 투과성을 억제함을 보여주는 결과이다. HRECs 를 트랜스웰 필터에 플레이팅 하였다. 컨플루언시에 도달 후， 20 ng/ml VEGF (1 hr)로 처리하기 전에 sac0601(도 10a) 및 sac0504(도 10b)로 60 분 동안 전처리하였다. HREC 투과도는 트랜스웰의 하부에 확산되는 [MC]sucrose(lnCiAil)의 방사성 양을 액상씬틸레이션 카운터로 측정하여 결정하였다.
도 lla-llb 는 당뇨 마우스 모델에서 망막의 혈관누출을 sac0601 이 완벽하게 억제하며 sac0504 는 부분적으로 억제함을 보여주는 결과이다. 당뇨병 마우스에 10 pg sac0601 또는 10 μ§ sac0504 를 한쪽 눈의 유리체에 주입하였다. 주입 24 시간 후， 100 μΐ FITC-Dextran (30 mg/ml in filtered DW)를 좌심실에 주입하였다. 망막을 형광현미경 (도 11a)으로 관찰하고, 형광 세기를 정량화 하였다 (도 lib).
도 12a_12b 는 마우스에서 VEGF-유도 혈관 누출을 sac0601 이 크게 감소시키는 것을 보여주는 결과이다. 01은 sac0601을 나타낸다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로， 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 합성예
콜레스테롤의 3 번 알코올에 다양한 슈도당 (pseudosugar) 생동등체 (bioisostere)를 도입한 화합물의 분자 설계 및 합성을 수행하였다. 합성예 1: Rkl유도체의 합성 1
생동등체로서 환형 에테르 그룹 및 개형 알킬 에테르 그룹을 도입한 화합물의 분자설계 및 합성을 수행하였다. 특히 생리 활성에 중요한 영향을 끼칠 수 있을 것으로 예상되는 당 모핵의 테트라하이드로파이란 기를 중심으로 다양한 테트라하이드로파이란 유도체를 합성하였다. 반웅식 1
Figure imgf000032_0001
합성예 1-1: SAC-0504의 제조
콜레스테를 (TCI) 100 mg 을 디클로로메탄 5 ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 디히드로파이란 (Aldrich) 0.35 ml 과 파라틀루엔설폰 산 (TCI) 18 mg 을 가하고， 실온에서 4 시간 교반하였다. 상기 반웅액에 에틸아세테이트 30 ml 을 첨가하여 희석하고， 물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:25)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0504 (39.5 mg, 32%)을 얻었다: -匪 R (300MHz, CDC13): 5.33 (t, 1H, J-4.8Hz), 4.69 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.00-0.83 (m, 44H), 0.65 (s, 3H) 합성예 1-2： SAC-0507의 제조
콜레스테를 97 mg 을 디클로로메탄 1ml 에 녹인 뒤, 아르곤 기류 하에서 디이소프로필에틸아민 (Aldrich) 0.087 ml 과 2-메톡시에톡시메틸클로라이드 (TCI ) 0.3 ml 을 가하고， 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반웅액에 암모늄클로라이드 수용액을 가해 반웅을 중단시킨 후 에틸아세테이트 30 ml 을 첨가하여 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0507 (57 mg, 48%)을 얻었다: ^-N R (300MHz, CDC13): 5.33 (t, 1H, J=1.8Hz), 4.76 (s, 2H), 3.70-3.67
(m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.43 (m, 1H)， 3.37 (s, 3H) , 2.36-2.19 (m, 2H),
2.00-0.83 m, 38H), 0.64(s, 3H) 합성예 1-3： SAC-0520의 제조
2，3，4，6-테트라 - —벤조일 -α-D-글루코피라노실브로미드 (Je ^?« cw lett. 31, 7441-7444(1990)) 244 mg 과 콜레스테를 150tng 을 질소 기류 하에서 디클로로메탄 5 ml 에 녹인 뒤， —20° C에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반웅액을 여과한 후， 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 1 (140 mg, 45%)을 얻었다. 나트륨을 메탄을 /디클로로메탄 (1:1) 2.4(nl 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 위 반웅을 수행하여 얻은 화합물 1 을 가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반웅액에 암모늄클로리드 수용액을 가해 반웅을 중단시킨 후 디클로로메탄 30 ml 을 첨가하여 희석하고， 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 /메탄올 (4:5:1)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0520 을 얻었다: ¾-NMR (300MHz, pyr idine-d5)： 5.33 (t, IH, J=i.8Hz), 5.06 (d, IH, J^7.7Hz), 4.57 (d, IH, J=9.5Hz), 4.42 (dd, IH, J^4.9, 11.7Hz), 4.31- 4.28 (m, 2H), 4.09-3.91 (m, 3H), 2.72 (d, IH, J=13Hz), 2.47 (t, IH, J=11.5Hz), 2.10-0.88 (m, 42H), 3H) 반웅식 2
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0001
합성예 1—4: SAC-0516의 제조
소듬히드리드 (Aldrich) 42 mg 을 디메틸포름아미드 /테트라히드로퓨란 혼합용액 5 ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 콜레스테롤 200 mg 을 가하고， 실온에서 30 분간 교반하였다. 디메틸포름아미드 /테트라히드로퓨란 흔합용액에 녹인 글리시딜토실레이트 (Aldrich) 294 mg 를 반웅용액에 천천히 가한 후 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반웅액에 암모늄클로리드 수용액을 가해 반웅을 중단시킨 후 디에틸에테르 30 ml 을 첨가하여 회석하고， 1(» 수산화나트륨 수용액과 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0516 (72 mg, 31%)을 얻었다: -NMR (300MHz, CDC13): 5.33 (t, 1H, J-4.8Hz), 3.70 (dd, 1H, J=3.3, 11.4Hz), 3.45 (dd, 1H, J=5.7, 11.3Hz), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.78 (t, 1H, J- .6Hz), 2.59 (dd, 1H, J=2.76, 4.95Hz), 2.40-2.10 (m, 2H) , 2.02-1.66(m, 5H), 2.00-0.83 (m, 33H), 0.64 (s, 3H) 합성예 1-4： SAC-0519의 제조
상기 합성예 1-1 을 통해 제조된 SAC-050440mg 을 에틸아세테이트 3 ml 에 녹이고， 10% 팔라듐 /활성탄을 촉매 량 첨가한 후 수소로 치환하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석하고 샐라이트를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /헥산 (1:20)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC— 0519 을 얻었다: -匪 R (300MHz , CDC13): 4.69 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 2H) , 2.00-0.83 (m, 48H), 0.65 (s, 3H), 0.59 (m, 1H) 합성예 1-5： SAC-0601의 제조
콜레스테를 1 g 을 디에틸에테르 20ml 에 녹인 뒤, 아르곤 기류 하에서 트리 -^1·세틸 -D-글루칼 (Aldrich) 2.04g 과 보론트리플로리드 ·디에틸에테레이트 (Aldrich) 1.27 ml 을 가하고, 0° C 에서 3 시간 교반하였다. 상기 반웅액에 디에틸에테르 30 ml 을 첨가하여 회석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0601 (643 mg, 43%)을 얻었다: ¾-NMR (300MHz , CDC13): 5.87-5.77 (m, 2H), 5.33 (m, 1H), 5.26 (dd, 1H, J=1.47, 9.15Hz), 5.15 (m. 1H), 4.25—4.06 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02-0.83 (m, 38H), 0.65(s, 3H) 합성예 1-6： SAC-0522의 제조
합성예 1—5 를 통해 제조된 SAC— 0601 350 mg 과 탄산칼륨 322mg 을 메탄올 /물 (2:1) 15ml 에 녹인 뒤， 0° C 에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응액에 디클로로메탄 70 ml 을 첨가하여 희석하고, 물과 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 /메탄올 (20:40:3)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0522 (585mg, 78%)을 얻었다: -NMR (400MHz , CDC13): 5.96 (d, 1H, J=10.2Hz), 5.75 (td, 1H, J-2.23, 10.2Hz), 5.36 (d, 1H, J=6.7Hz), 5.13 (bs, 1H), 4.21 (bs, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.540ii, 1H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.02-0.83 (m, 40H)， 0.65(s, 3H)
합성예 1-7： SAC-0602의 제조
소듐히드리드 34 mg 을 테트라히드로퓨란 4 ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 합성예 1-5 에서 제조된 SAC— 0522 87mg 을 가하고， 0° C 에서 1 시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (Aldrich) 0.1 ml 를 반웅용액에 천천히 가한 후 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반웅액에 에틸아세테이트 20ml 을 첨가하여 희석하고， 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0602 (30 mg, 32%)을 얻었다: ¾-NMR (300MHz, CDC13): 6.04 (d, 1H, J=10.2Hz), 5.72 (d, 1H, J=11.2Hz), 5.32 (d, 1H, J=5.1Hz), 5.12 (d, 1H, 7=2.6Hz), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.02-1.69 (m, 5H), 1.59-0.76 (m, 44H), 0.65(s, 3H) 반웅식 3
Figure imgf000037_0001
합성예 1-8: SAC-0518의 제조
콜레스테를 108 mg 을 디클로로메탄 10ml 에 녹인 뒤, 아르곤 기류 하에서 트리 -^Ι·세틸 -D—글루칼 (Aldrich) 320 mg 과 파라를루엔설폰산 (TCI) 11 mg 을 가하고， 실온에서 2 시간 교반하였다. 상기 반웅액에 에틸아세테이트 30 ml 을 첨가하여 회석하고, 물과 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:25)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0518 ( 60 mg, 26%)을 얻었다: a isomer- ¾-NMR (300MHz, CDC13): 8.03-7.90 (m, 6H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 6H), 5.74 (m, IH), 5.48 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.20 (m, IH), 4.53-4.41 (m, 3H), 3.54 (m, IH), 2.40-0.84 (m, 42H), 0.65 (s, 3H); β isomer- JH-NMR (300MHz, CDC13): 8.03-7.90 (m, 6H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 6H), 5.49-5.32 (m, 2H), 5.20 (m, IH), 4.86 (m, IH), 4.53-4.41 (m, 2H) , 3.98 (m, IH), 3.54 (m, IH), 2.40-0.84 (m, 42H), 0.65 (s, 3H) 합성예 1-9: SACᅳ 0521의 제조
나트륨을 메탄올 /디클로로메탄 (1:1) 6 ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 합성예 1—8 에서 제조된 SAC-0518 57 mg 을 가하고 실온에서 1 시간 20 분 동안 교반하였다. 상기 반웅액에 암모늄클로리드 수용액을 가해 반응을 중단시킨 후 디에틸에테르 30ml 을 첨가하여 회석하고, 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 /메탄올 (40:20:1)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0521 (30mg, 84«을 얻었다: α isomer— 5H-NMR (500MHz, CDC13): 5.32 (m, IH), 5.02 (d, IH, J^.lHz), 3.99 (m, IH), 3.85-3.82 (m, 2H) , 3.67 (d, IH, J^.95Hz), 3.55-3.40 m, 2H), 2.26-0.84 (m, 45H), 0.65(s, 3H); β isomer- ¾-NMR (500MHz, CDC13): 5.32 (m, IH), 4.68 (d, IH, J=9.3Hz), 3.85-3.82 (m, 2H) , 3.67 (d, IH, J-8.95Hz), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.26 (m, IH), 2.26-0.84 (m, 45H), 0.65(s, 3H) 반웅식 4
Figure imgf000039_0001
합성예 1-10： SAC-0603의 제조
콜레스테를 592mg 을 무수아세토니트릴 6ml 에 녹인 뒤, 아르곤 기류 하에서 트리 ί ·메틸 -D-글루칼 (Aldrich) 288mg 과 세릭암모늄니트리트 (Aldrich) 촉매 량을 가하고， 실온에서 2 일간 교반하였다. 상기반응액에 디에틸에테르 50ml 을 첨가하여 희석하고， 탄산수소나트륨 수용액과 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:25)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0603 (19 mg, 2%)을 얻었다: 丽 R (300MHz, CDC13): 5.28 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 5H), 3.52 (s, 3H), 3.43 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H), 3.17 (t, 1H, J=9.0Hz) 2.26-0.84 (m, 41H), 0.65 (s, 3H) 합성예 2: Rkl유도체의 합성 2
당의 알코올 그룹을 대체할 수 있는 생동등체로서 작용 가능한 다양한 작용기를 도입시킨 유도체를 분자설계하고 합성하였다. 반웅식 5
Figure imgf000041_0001
ees.oo/oiora¾/x3d 합성예 2-1: SAC— 0514의 제조
콜레스테를 70mg 을 클로로포름 2ml 에 녹인 뒤, 아르곤 기류 하에서 설퍼트리옥시드 " 피리딘 복합체 (Aldrich) 86mg 을 가하고， 실온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2N 염산 용액으로 산성화시킨 후 에틸아세테이트 20ml 을 첨가하여 회석하고， 물로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다ᅳ 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 디클로로메탄 /메탄올 (7:1)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0514 을 얻었다: ¾-NMR (300MHz, CDC13): 5.28 (m, 2H), 5.06 Cm, 1H), 3.70-3.50 (ra, 5H) , 3.52 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (s, 3H) , 3.17 (t, 1H, J-9.0Hz) 2.26-0.84 (m, 41H), 0.65 (s, 3H) 합성예 2-2： SAC-0510의 제조
하기 합성예 2—4 에서 제조된 SAC-0509 를 디클로로메탄 1ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 그룹스 2nd 촉매 (Aldrich)를 촉매 량 가하고， 뒤이어 부텐디올을 과량 가한 뒤 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반웅액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC— 0510 (12mg, 30%)을 얻었다: ᅳ NMR (300MHz, CDCI3): 5.93-5.76 (m, 2H), 5.33 (d, 1H, J-6.1Hz), 4.14 (d, 2H, J-4.7Hz), 4.01 (d, 2H, J-5.13), 3.19 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.03-1.74 (m, 5H), 1.54-0.84 (m, 34H), 0.65 (s, 3H) 반응식 6
Figure imgf000043_0001
CCS.00/0T0ZaM/X3d 8 )£S0/II0Z OAV 합성예 2-3： SAC-0505의 제조
콜레스테를 20mg 을 클로로포름 1ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 트리클로로아세틸이소시아네이트 (Aldrich) 0,04ml 을 가하고， 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기반웅액을 알루미늄옥시드를 이용하여 여과한 뒤 여액을 감압 농축하여 목적화합물 SAC-0505 을 얻었다: — NMR (300MHz, CDC13): 5.27 (m, IH), 4.45-4.39 (m, 3H), 2.29—2.22 Cm, 2H), 1.98—1.77 (m, 5H), 1.55-0.78 (m, 33H), 0.61 (s, 3H) 합성예 2-4: SAC-0509의 제조
소듐히드리드 41mg 을 디메틸포름아미드 /테트라히드로퓨란 혼합용액 3ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 콜레스테롤 200mg 을 가하고， 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 알릴브로미드 (Aldrich) 0.44ml 를 반웅용액에 천천히 가한 후 상온에서 하루 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 30ml 을 첨가하여 회석하고， 물로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:20)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0509 (80 mg, 36%)을 얻었다: ¾-固 R (300MHz, CDC13): 5.90 Cm, IH), 5.36-5.11 (m, 3H), 4.00 (td, 2H, J=1.26, 5.7Hz), 2.38-2.16 (m, 2H), 2.02-0.81 Cm, 39H), 0.61 (s, 3H) 합성예 2-5: SAC— 0511의 제조
콜레스테를 lOOmg 을 아세토니트릴 /디클로로메탄 (3:1) 2ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 4-메틸모폴린 (Alfa aesar) 0.12ml 을 천천히 가하고， 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 뒤이어 메틸프로피올레이트 0.1ml 을 천천히 가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기반웅액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0511 (75mg, 64%)을 얻었다: -NMR (300MHz, CDC13): 7.53 (d, IH, J=12.5Hz), 5.37 (d, IH, J=5.0Hz) 5.24 (d, IH, J=12.5Hz), 3.76 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.22-0.81 (m, 38H), 0.61 (s, 3H) 합성예 2-6： SAC-0513의 제조 합성예 2-5 에서 제조된 SAC-0511 을 메탄올 1ml 에 녹이고， 10% 팔라듐 /활성탄을 촉매 량 첨가한 후 수소로 치환하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석하고 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 2 을 얻었다. 제조된 2 를 테트라히드로퓨란 0.5ml 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 천천히 테트라히드로퓨란에 녹여 만든 리튬알루미늄히드리드 (Aldrich) 1 몰 용액 0.1ml 을 천천히 가하였다. 0° C 에서 5 분간 교반한 뒤， 물， 메탄올과 에틸아세테이트를 넣고 다시 3 시간 교반하였다. 상기반웅액을 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 목적화합물 SAC-0513 (27 mg, 61%)을 얻었다: ¾-NMR (300MHz, CDC13): 3.75 (t, 2H, J=5.4Hz), 3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.20 (bs, 1H), 1.95-0.76 (m, 43H), 0.61 (s, 3H) 합성예 3: Rkl유도체의 합성 3
당 그룹을 대체할 수 있는 생동등체로서 다양한 아릴 작용기를 도입시킨 유도체를 분자설계하고 합성하였다. 반웅식 7
Figure imgf000046_0001
합성예 3-1： SAC— 0523의 제조
콜레스테롤 400mg 을 디클로로메탄 10ml 에 녹인 뒤, -20° C 로 온도를 낮추고 테트라부틸암모늄브로미드 (Aldrich) 120mg, 4-니트로벤질브로미드 (Aldrich) 860mg과 50% 수산화칼륨 수용액 10ml 을 가하고, 실온 에서 3일 동안 교반하였다. 디클로로메탄 60ml 을 첨가하여 회석하고， 물로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0523 (24 mg, 6%)을 얻었다: ¾-NMR (300MHz, CDC13): 8.18 (d, 2H, J-β.δΗζ), 7.49 (d, 2H, J-8.8Hz), 5.34 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 2H), 2.03-1.75 (m, 5H), 1.54-0.81 (m, 33H), 0.66 (s, 3H) 합성예 3-2： SAC-0605의 제조
소듐히드리드 149mg 을 테트라히드로퓨란 5ml 에 녹인 뒤, 아르곤 기류 하에서 콜레스테를 260mg, 테트라부틸암모늄아이오디드 51mg 과 부틸 4- (브로모메틸)페닐카바메이트
Figure imgf000047_0001
22， 3619-3624(2008)) 400mg 을 0° C 에서 가하였다. 상기반웅액의 온도를 70° ° C 로 올리고 3 일 동안 환류하였다. 디클로로메탄 30ml 을 첨가하여 회석하고， 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:20)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0605 (40 mg, 7%)을 얻었다: ¾-NMR (300MHz, CDC13): 7.32-7.27 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 2H)， 5.34 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H) , 2.01-1.82 (m, 5H), 1.54—0.81 Cm, 43H) , 0.66 (s, 3H) 합성예 3-3： SAC-0902의 제조
소듐히드리드 42mg 을 테트라히드로퓨란 3ml 에 녹인 뒤, 아르곤 기류 하에서 콜레스테를 lOOmg 을 가하고， 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄아이오디드 51mg 과 2—브로모메틸나프탈렌 (Aldrich) 69mg 을 가한 후 상온에서 하루 동안 교반하였다. 디에틸에테르 30ml 을 첨가하여 희석하고， 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:15)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0902 (13 mg, 9%)을 얻었다: R (300MHz, CDC13): 7.82-7.77 Cm, 2H) , 7.48-7.41 (m, 2H), 5.33 (d, 1H, J=5.1Hz), 3.31 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 5H)， 1.66-0.83 (m, 38H), 0.66 (s, 3H) 반웅식 8 t7-
Figure imgf000048_0001
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합성예 3-4： SAC-0703의 제조 8
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합성예 4-1: SAC-0612의 제조
콜레스테를 2g 을 테트라히드로퓨란 10ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 트리페닐포스핀 (Aldrich) 5.15g, 4—니트로벤조산 (Aldr ich) 3.45g, 디에틸아조디카르복실레이트 (Aldrich) 4.23 ml 를 가하고 실온에서 13 시간 동안 교반한 뒤， 40° C 에서 30 분 동안 교반하였다. 디에틸에테르 100ml 을 첨가하여 희석하고, 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물을 얻었다. 이를 테트라히드로퓨란 7ml 에 녹인 뒤, (T C 로 온도를 낮추고， 5% 수산화나트륨 수용액 6ml 를 가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 뒤， 클로로포름 50ml 을 첨가하여 희석하고， 물， 1N 염산용액과 염화나트륨으로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:4)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0612 (480mg, 24%)을 얻었다: ¾- R (300MHz, CDC13): 5.39 (m, 1H), 3.99 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H), 2.07 (t, 1H, J-2.6Hz), 2.02-0.83 (m, 39H), 0.66 (s, 3H) 합성예 4-2: SAC-0613의 제조
상기 반응에서 얻은 SAC-0612 49mg 을 디클로로메탄 2ml 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 디하이드로파이란 (Aldrich) 0.12ml 과 파라를루엔설폰산 7mg 을 가하고， 실온에서 4 시간 교반하였다. 상기 반웅액에 에틸아세테이트 30ml 을 첨가하여 희석하고， 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:25)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0504 (28 mg, 47¾>)을 얻었다: -匪 R (300MHz, CDC13): 5.24 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.46-2.18(m, 2H), 2.00-0.83 (m, 44H), 0.65(s, 3H) 합성예 5: Rkl/Rg3유도체의 합성 1
생동둥체로서 환형 에테르 그룹 도입함과 동시에 Rkl 사슬 위치의 이중결합과 Rg3 사슬 위치의 알코올 기를 도입한 화합물의 분자설계 및 합성을 수행하였다. 특히 생리 성에 중요한 영향을 끼치는 것으로 예상되는 테트라하이드로파이란 기와 트리ᅳ 0—아 -D-글루칸 기를 도입한 유도체를 합성하였다.
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합성예 5-1： SAC-0903의 제조
프레그네놀론 (TCI) 500 mg 을 디클로로메탄 8 mL 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 디히드로파이란 (Aldrich) 0.72 mL 과 파라틀루엔설폰산 (TCI) 76 mg 을 가하고， 실온에서 8 시간 교반하였다. 상기 반웅액에 에틸아세테이트 20 mL 을 첨가하여 회석하고, 물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 1 (403 mg, 63.6%)을 얻었다
아르곤 기류 하에서 마그네슘 터닝 (Aldrich) 39mg 을 디에틸에테르 lmL 에 녹인 뒤， 아이오딘을 촉매량만큼 첨가하고 1—브름화 -4-메틸펜탄 (Aldrich) 0.03 mL 를 천천히 가했다. 마그네슘이 모두 없어지면， 화합물 1 50mg 을 디에틸에테르 2mL 에 녹여 천천히 넣었다. 10 분 뒤， 상기 반응액에 2N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트 20 mL 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 흔합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0903 (11 mg, 18%)을 얻었다: -匪 R (500MHz, CDC1 ) δ 5.33 (t, 1H, J = 6.25 Hz), 4.69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.20-0.82 m, 47H). 합성예 5-2： SAC-0909의 제조
상기 합성예 1-1 을 통해 제조된 SAC-0903 50mg 을 아르곤 기류 하에서 디클로로메탄 3mL 에 녹인 뒤, 0° C 로 온도를 낮추고， 트리에틸아민 (Aldrich) 0.07mL 와 염화 메틴술포닐 (Aldrich) 0.015mL 를 가했다. 온도를 올려 40° C 에서 3 시간 교반한 후, 다시 상온으로 온도를 낮춰 디클로로메탄 lOmL 를 첨가하여 희석하고， 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 세척한 뒤， 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물을 얻었다: SAC-0909-1; -匪 R (500MHz, CDC13) δ 5.34 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.34-0.52 (m, 45H). SAC-0909-2 ¾-NMR (300MHz , CDC13) δ 5.34 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.90 Cm' 1H), 3.53-3.45 Cm, 2H), 2.34-0.52 (m, 46H). 합성예 5-3： SAC-0905의 제조
아르곤 기류 하에서 아이소핵실트리페닐포스포늄 브로민화물 (J. Org. Chem. , 44, 3760-3765(1979)) 900mg 을 벤젠 8mL 에 녹인 뒤， 포타슘 -t-부톡사이드 1 몰 용액 (Alfa Aesar) 2.1mL 를 넣고 25 분간 환류시켰다. 프레그네놀론 (TCI) 200mg 을 벤젠 2 mL 에 녹인 뒤， 주사기로 상기 반웅액에 녹여 2 시간 25 분간 환류시켰다. 상온으로 온도를 낮춘 후 물 20 mL 을 첨가하여 반웅을 중단시키고 디에틸에테르로 추출해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 알려진 목적화합물 2 (54 mg, 22%)를 얻었다. 제조된 화합물 2 23mg 을 아르곤 기류 하에서 디클로로메탄 4mL 에 녹인 뒤， 디히드로파이란 (Aldrich) 0.04 mL 과 파라틀루엔설폰 산 (TCI) 3 mg 을 가하고， 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 반웅액에 에틸아세테이트 10 mL 을 첨가하여 희석하고， 물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0905 (16 mg, 57%)을 얻었다: -NMR (500MHz, CDC13) δ 5.33 (m, 1H), 5.15 (m, 1H,), 4.69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H) , 2.21-0.52 (m, 44H). 반웅식 n
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합성예 5-4： SAC-0902의 제조
아르곤 기류 하에서 마그네슘 터닝 (Aldrich) 92mg 을 테트라히드로퓨란 3mL 에 녹인 뒤， 아이오딘을 촉매량만큼 첨가하고 1-브롬화 -4-메틸펜탄 (Aldrich) 0.69 ml 를 천천히 가했다. 마그네슘이 모두 없어진 뒤， 프레그네놀론 (Aldrich) 200mg 을 테트라히드로퓨란 4mL 에 녹여 천천히 넣었다. 10 분 뒤， 상기 반웅액에 2N 염산용액을 가해 반웅을 중단시키고 에틸아세테이트 20 mL 로 추출해 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상업적으로 구입 가능한 화합물 3 (95 mg, 15%) (Fluka H6378)을 얻었다. 화합물 3 43mg 을 디에틸에테르 5mL 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 트리 -0_ 아세틸 -D-글루칼 (Aldrich) 81mg 과 보론트리플로리드ᅳ 디에틸에테레이트 (Aldrich) 0.012 mL을 가하고, 0° C에서 1시간 교반하였다. 상기 반웅액에 디에틸에테르 30 mL 을 첨가하여 희석하고， 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0902 (7.6mg, 12%)을 얻었다: -匪 R (500MHz, CDC13) 55.86 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.38 (m. 1H), 5.27 (m, 1H), 5.14 Cm, 1H), 4.23-4.09 (m. 3H) , 3.55(m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.07-2.06 (m, 7H), 2.14- 0.52 (m, 38H). 합성예 5-5： SAC-0904의 제조
합성예 5-3 에서 제조된 화합물 2 317mg 을 디에틸에테르 15mL 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 디에틸에테르 7mL 에 녹인 트리 -0—아세틸 -D-글루칼 (Aldrich) 672mg 과 보론트리플로리드ᅳ디에틸에테레이트 (Aldrich) 0.3 mL 을 가하고， 0° C 에서 3 시간 교반하였다. 상기 반웅액을 실온으로 온도를 올려준 뒤， 디에틸에테르 30 mL 을 첨가하여 회석하고， 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 뒤 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-0904 (270mg, 54.9%)을 얻었다: ¾-顺 R (500MHz, CDC13) δ 5.86 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.81 (d, 1H, J=10.2 Hz), 5.34 (m. 1H), 5.28 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.15-5.13 (m, 2H), 4.25-4.14 (m. 3H), 3.54 (m, 1H), 2.40- 2.30 (m, 2H), 2.07-2.06 (m, 6H), 2.02-0.52 (m, 38H). 합성예 6: Rkl/Rg3유도체의 합성 2 반웅식 12
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합성예 6-1： SAC-1001의제조
아르곤 기류 하에서 (4-카복시부틸)트리페닐포스포늄 브로민화물 (TCI) 665mg 을 를루엔 4mL 에 녹인 뒤, 포타슘—t_부톡사이드 (Alfa Aesar) 1.76mL 를 넣고 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 합성 예 1-1 에서 얻은 화합물 1 200mg 을 를루엔 2 mL 에 녹이고， 상기 반웅액에 가한 뒤 14 시간 환류시켰다. 상온으로 은도를 낮춘 후， 2N 염산용액으로 pH 3 에 맞추고 에틸아세테이트 20mL 로 희석해 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /헥산 /아세트 산 (50: 100:1)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 SAC-1001 (158 mg, 65%)을 얻었다: -NMR (300MHz, CDCI3) δ 5.32 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.89 (m, 1H) , 3.53—3.44 (m, 2H), 2.37-0.53 (m, 42H). 합성예 6-2： SAC-1002의 제조
상기 합성예 6-1 에서 얻은 SAC— 1001 158mg 을 메탄올 /디클로로메탄 (1:2) 6ml 에 녹인 뒤， 트리메틸실릴다이아조메탄 2M 용액 (Aldrich) 0.31mL 를 천천히 가한다. 거품이 더 이상 일어나지 않으면， 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:15)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1002 (113.8mg, 700를 얻었다: —匪 R (400MHz, CDC13) δ 5.33 (m, ΙΗ,), 5.14-5.11 (t, lH,J=6.9Hz), 4.69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.34-0.52 (m, 41H). 합성예 6-3： SAC—1003의 제조
상기 합성예 6-2 에서 얻은 SAC- 1002 120mg 을 메탄올 5mL 에 녹인 뒤 , 파라를루엔설폰 산 (TCI) llmg을 넣어 상온에서 1시간 교반시켰다. 상기 반웅액에 에틸아세테이트 10 ml 을 첨가하여 희석하고， 물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:5)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 SAC-1003 (85mg, 85«을 얻었다: -隱 (300MHz , CDCI3) δ 5.35 (m, 1H) , 5.16-5.12 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 4H), 2.10-0.63 (m, 29H) , 0.53(s, 3H) 합성예 6-4: SAC-1004의 제조
합성예 6-3 에서 제조된 SAC- 1003 13.4mg을 테트라히드로퓨란 lmL 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 트리— 0—아세틸 -D-글루칼 (Aldrich) 26rag 과 보론트리플로리드 ·디에틸에테레이트 (Aldrich) 0.012 mL 을 가하고， 0° C 에서 10 시간 교반하였다. 상기 반웅액을 실온으로 온도를 올려준 뒤， 디에틸에테르 5 mL 을 첨가하여 희석하고， 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 뒤， 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1004 (llmg, 56%)을 얻었다: ¾-NMR (300MHz, CDC13) 55.89-5.80 (m, 2H), 5.37-5.27 (m. 2H), 5.17-5.14 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 3H), 3.66 (s. 3H), 3.56 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.17-0.53 (m, 37H) .
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합성예 6-5: SAC-1005의 제조
상기 합성예 6-1 에서 얻은 SAC-1001 300mg 을 디메틸포름아미드 ½L 에 녹인 뒤, 브롬화알릴 0.08mL 와 칼륨중탄산염 185mg 을 가한다. 15 시간 교반시킨 뒤 에틸아세테이트 15mL 로 회석하고 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1005 (195mg, 60%)를 얻었다: ¾-NMR (500MHz, CDC13) δ 5.89 (m, 1Η), 5.39-5.07 (m, 4H) , 4.69 (m, 1H), 4.56-4.55 (m, 2H), 3.91—3.88 m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.38-0.81 (m, 41H). 합성예 6-6： SAC-1006의 제조
상기 합성예 6— 5에서 얻은 SAC-1005 195mg을 알릴 알코올 5mL에 녹인 뒤， 파라를루엔설폰 산 (TCI) 16mg을 넣어 상온에서 1시간 교반시킨 뒤， 상기 반웅액에 에틸아세테이트 20 mL 을 첨가하여 희석하고， 물로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:15)의 혼합 용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 SAC- 1006 (98mg, 60%)을 얻었다: —匪 R (300MHz, CDC13) δ 5.92 Cm, 1H), 5.35-5.11 (m, 4H), 4.57-4.55 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 4H), 2.10—0.53 (m, 32H). 합성예 6-7： SAC-1007의 제조
상기 합성예 6-6 에서 제조된 SAC- 1006 191.8mg 을 테트라히드로퓨란
10mL 에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 트리— 0 "아세틸 -D-글루칼 (Aldrich) 355mg 과 보론트리플로리드 ·디에틸에테레이트 (Aldrich) 0.32 mL 을 가하고， 0° C 에서 10 시간 교반하였다. 상기 반웅액을 실온으로 온도를 올려준 뒤， 디에틸에테르 30 ml 을 첨가하여 희석하고， 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 뒤， 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 에틸아세테이트 /핵산 (1:10)의 흔합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1007 (139mg, 49%)을 얻었다: — NMR (300MHz, CDC13) δ 5.97-5.79 (m, 3H), 5.34-5.12 (m. 6H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.26-4.07 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.37- 2.30 (m, 4H), 2.17-0.53 (m, 37H). 합성예 6-8： SAC-1008의 제조
합성예 6-7에서 제조된 SAC- 100767mg을 테트라히드로퓨란 5mL에 녹인 뒤， 아르곤 기류 하에서 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듬 (Aldrich) 136mg 과 모르폴린 (Aldrich) 0.01 ml 을 가하고， 12 시간 교반하였다. 상기 반웅액을 2 N 염산용액으로 반웅을 종결시킨 뒤， 디에틸에테르 5 ml 을 첨가하여 희석하고, 황산 나트륨으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후， 잔사를 디클로로메탄 /메탄올 (10:1)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 SAC-1008 (12.5mg, 20%)을 얻었다: -匪 R (400MHz, CDC13) 55.92-5.78 On, 2H) , 5.33-5.26 On, 2Η), 5.19-5.08 (m, 2H) , 4.24-4.07 (m, 3H), 3.54 m, 1H), 2.41-2.31 (m, 3H), 2.23-0.52 (m, 39H). 실험예
배양예: 혈관내피세포 배양
인간 랫줄정맥혈관내피세포 (HUVEC)와 망막혈관내피세포를 샐-시스템즈 (cell-systems, USA)에서 구입하여 20 (w/v) 우태아혈청 (FBS, HyClone, Canada), 100 umts/ 의 페니실린 (penicillin, Invitrogen, USA), 100 / ^의 스트랩토마이신 (streptomycin, Invitrogen, USA), 3 ng/u 의 섬유아세포성장인자 (bFGF; basic fibroblast growth factor, Upstate Biotechnology, USA) 및 5 units/m의 헤파린을 함유한 M199 배지 (Life Technologies, USA)가 담겨진 100 mm의 배양디쉬 (dish)에 접종한 후， 37 °C의 5 % C02 배양기에서 배양하였다 실험예 1: 혈관내피세포사멸 억제능에 의한 합성 유도체의 스크리닝
본 연구진의 선행연구결과에 근거하여， 혈관내피세포사멸 억제 기능과 투과성 억제 기능을 가진 스테로이드 골격을 가진 Rkl 의 합성 유도체를 스크리닝 하였다. 첫 번째 스크리닝 방법으로 혈관내피세포의 사멸 억제능을 측정하였다. 혈관내피세포의 일종인 HUVECs(3 X 105 eel ls/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 M199 배지 1 ml 이 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날, 세포를 상기 합성예 1-4 에서 합성된 화합물 5 yg/ml (도 la) 또는 10 pg/ml (도 lb)을 포함하는 혈청 -결여 M199 배지로 옮겼다. 24 시간 및 48 시간 후， 세포 생존도를 MTT 분석 (Mosmann T, Journal of Immunological Methods 65(1-2) :55-63(1983)； Cory AH, et al . , Cancer Communications 3(7) :207-12(1991))을 실시하였다. 실험 결과， Sac0504 와 Sac0601 합성 유도체의 경우， Rkl 에 준하는 정도의 세포사멸 억제 기능을 한다는 것을 확인하였다. 또한 세포의 형태변화의 관찰 결과도 혈관내피세포 보호 기능이 있음을 보여주었다 (도 2a).
합성예 5 에서 합성된 화합물들에 대하여 상기와 동일한 방식으로 망막혈관내피세포 (HREC;human retina endothelial eel Is)에 화합물을 처리하고 48 시간 후 MTT 분석을 실시하였다. 도 lc 에서 볼 수 있듯이， 합성예 5 에서 합성된 화합물들이 세포사멸 억제능을 나타내었고， 특히 Sac-0904 와 Sac-0902 합성 유도체의 경우, Sac— 0601 보다 개선된 세포사멸 억제능을 보여주었다. 또한 세포의 형태변화의 관찰 결과도 혈관내피세포 보호 기능이 있음을 보여주었다 (도 2b).
우수한 활성의 SAC-0904 에 대한 물성 특히 수용성 (water solubi 1 ity)(SAC- 0904 의 cLogP 값: 9.9114)을 개선하여 신약 후보물질로서의 가치를 높이기 위하여， cLogP 값을 낮추어 주며 활성 유지에도 적절한 생동등체인 에스테르기를 도입한 화합물을 제조하였다 (참조: 합성예 7). SAC- 1004의 경우 cLogP 값이 7.9424로서 수용성이 개선되었을 뿐만 아니라， SAC— 0904 보다 개선된 혈관내피세포 보호 능력을 나타내었다. 또한， 에스테르기 도입에 의해 형성된 메틸에스테르를 가수분해한 형태인 산 화합물의 합성을 시도하여 수용성의 개선 및 활성의 유지를 도모하였다. 합성예 6 에서 합성된 화합물들에 대하여 상기와 동일한 방식으로 화합물 처리 48 시간 후 MTT 분석을 실시하였다. 도 ld-le 에서 볼 수 있듯이， 수용성을 개선하기 위하여 새롭게 합성된 화합물의 경우， SAC-0904 와 유사한 세포사멸 억제능을 나타내었고， SAC-1004 는 SAC-0904 보다 증가된 세포사멸 억제능을 나타내었다. 또한 세포의 형태변화의 관찰 결과도 합성예 7 에서 합성된 화합물들이 혈관내피세포 보호 기능이 있음을 보여주었다 (도 2c-2d). 실험예 2: 세포골격 변화에 의한 합성 유도체의 스크리닝
세포 골격을 이루는 액틴의 구조 변화가 혈관내피세포의 투과성과 밀접한 연관이 있다고 알려져 있다. 혈관내피세포의 투과성이 증가할 경우 액틴 스트레스 파이버의 형성이 증가하고 외피 액틴 링 구조는 감소한다. 이를 이용하여 Rkl 합성 유도체의 혈관내피투과성 억제능을 스크리닝 하였다. 컨플루언트 HUVECs를 20 ng/ml VEGF(Upstate Biotechnology) 1시간 처리 전에 합성 화합물 10 Ug/ml 으로 상기 세포를 전처리하였다. 이어， 세포를 4% 파라포름알데하이드로 20 분 동안 실온에서 고정화 시키고 PBS(pH 7.4)로 3 회 세척하였다. 이어， 세포를 0.1% Triton X-100/PBS 에서 투과화시키고 로다민 팔로이딘 (Molecular Probes) 0.1 mg/ml 로 1 시간 동안 반웅시켰다. 이어， 형광 현미경 (Olympus) 하에서 세포를 관찰하였다. 혈관세포사멸 억제능 스크리닝 결과와 유사하게 Sac0504 와 Sac0601 가 VEGF 에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키고 외피 액틴 링 구조를 증가시키는 결과를 확인하였다 (도 3a) · 또한， 합성예 5 에서 합성된 화합물들도 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키는 효과를 나타내었으며, 특히 Sac-0904 와 Sac-0902 합성 유도체를 전처리하였을 경우， VEGF 에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키고 외피 액틴 링의 구조를 증가시키는 결과를 확인하였다 (도 3b). 한편， 합성예 6 에서 합성된 화합물들도 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키는 효과를 나타내었으며， 특히 Sac— 1004 합성 유도체를 전처리 하였을 때 VEGF 에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키고 외피 액틴 링의 구조를 증가시키는 결과를 확인하였다 (도 3c). 실험예 3: 합성 유도체의 망막혈관내피세포 (HRECs)에서 세포사멸 억제능 및 세포골격 구조의 변화 확인
상기 실험의 결과에 따라 1 차 스크리닝한 15 종의 합성 유도체 중
HUVEC 에서 혈관내피세포 보호능과 투과성 억제능에서 우수한 특성을' 나타낼 것으로 추정되는 2 가지의 합성 유도체 (Sac0504, Sac0601)를 선별하였다. 이를 또 다른 혈관내피세포인 망막혈관내피세포에 처리하여 세포사멸억제능을 다시 한 번 확인하였다. HRECs(3 X 104 eel ls/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 M199 배지 1 ml 이 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날， 세포를 상기 합성 유도체 Sac0601 0.1-10 ug/ml (도 4a) 또는 Sac0504 0.1-10 ug/ml (도 4b)를 포함하는 혈청 -결여 M199 배지로 옮겼다. 48 시간 후， 세포 생존도를 상기 실험예 1 의 MTT 분석 방법과 동일하게 실시하여 측정하였다. HUVEC 에서의 실험결과와 마찬가지로 Sac0601, Sac0504 두 화합물 모두 혈청의 제거에 의해서 유도되는 세포사멸로부터 망막혈관내피세포를 보호하는 기능이 있음을 보여주었다 (도 4a, 4b 및 도 5a).
상기 실험의 결과에 따라 1차 스크리닝한 15종의 합성 유도체들 (합성예 5) 중 HUVEC 에서 혈관내피세포 보호능과 투과성 억제능에서 우수한 특성을 나타낼 것으로 추정되는 2 가지의 합성 유도체 (Sac0904, Sac0902)를 선별하였다. 위와 동일하게 실험을 진행하여， 망막혈관내피세포에 대한 세포사멸 억제능을 재확인 하였다. Sac0904, Sac0902 두 화합물 모두 농도 의존적으로 혈청의 제거에 의해서 유도되는 세포사멸로부터 혈관내피세포를 보호하는 기능이 있음을 보여주었다 (도 4c-4d 및 도 5b). Sac0904( Sac0902 두 화합물은 농도 의존적으로 혈관내피세포를 효과적으로 보호하는 것을 알 수 있다. 합성예 6 에서 합성된 화합물 특히 Sac-1004 도 농도 의존적으로 혈청의 제거에 의해서 유도되는 세포사멸로부터 혈관내피세포를 보호하는 기능이 있음을 나타내었다 (도 4e 및 도 5c). 또한， 세포사멸 시 특이적으로 나타나는 염색체 단편화 및 닉을 표지하였다.
HRECs(3 X 104 eel ls/well)를 20% 우태아혈청을 포함하는 M199 배지 1 ml 이 있는 24-웰 플레이트에 플레이팅 하였다. 다음 날, 세포를 상기 합성 유도체 Sac0601 0.1-10 pg/ml (도 6a) 또는 Sac0504 0.1-10 pg/ml (도 6b)를 포함하는 혈청 -결여 M199 배지로 옮겼다. 48 시간 후， PBS 로 두 번 세포를 세척하고 2% 파라포름알데하이드로 고정시킨 후 다시 PBS 로 두 번 세척한 다음， DAPI(4',6- D i am i d i ηο-2-pheny 1 i ndo 1 e-2HC 1 , Calbiochem, USA) 용액을 넣은 후 암실에서 30 분 동안 반응시키고 PBS 로 두 번 세척한 후 커버글라스로 덮어 마운팅 (mounting)한 후 형광현미경을 이용하여 DNA 단편화 정도를 관찰하였다. 실혐 결과,
Sac0601 과 Sac0504 에 의해 DNA 단편화가 억제됨을 확인하였고， 이는 망막혈관내피세포 보호능이 세포사멸의 억제에 의한 것이라는 것올 보여 주었다 (도 6). 컨플루언트 HRECs에 10 pg/ml Sac0601 또는 Sac0504를 1시간 동안 처리한 다음 20 ng/ml VEGF 를 1 시간 동안 처리하였다. 이어， 세포를 4% 파라포름알데하이드로 20 분 동안 실온에서 고정화 시키고 PBS(pH 7.4)로 3 회 세척하였다. 이어, 세포를 O.W Triton X-100/PBS 에서 투과화시키고 로다민 팔로이딘 (Molecular Probes) 0.1 mg/ml 로 1 시간 동안 반응시켰다. 이어， 형광 현미경 (Olympus) 하에서 세포를 관찰하였다. 실험 결과， Sac0601 및 Sac0504 는 VEGF 에 의해 유도되는 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키고 이와 동시에 외피 액틴 링의 형성을 증가시켰다 (도 7a 및 도 7b). 합성예 5 에서 합성된 화합물들에 대하여도 액틴 세포 골격 분석을 위와 동일하게 실시하였다. Sac0904, Sac0902 두 화합물 모두 혈관침투성에 밀접한 관계가 있는 액틴 세포 골격의 변화에도 농도 의존적으로 영향을 미치는 것을 확인하였다 (도 7c). Sac0904 및 Sac0902 는 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키고 이와 동시에 외피 액틴 링의 형성을 증가시켰다 (도 7c). 또한， 합성예 6 에서 제조된 Sac-1004도 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제시키고 외피 액틴 링 구조의 형성을 증가시켰다 (도 7d). 실험예 4: 합성 유도체가 세포접촉면에서의 밀착 접합 (TJ)의 안정성에 미치는 영향 분석
(a) VEGF에 의해 유도되는 TJ 안정성 변화의 억제 효과 분석
혈관투과성은 혈관세포 간 밀착 접합 (TJ)의 안정성에 매우 많은 영향을 받는다고 알려져 있으며， 본 연구진의 선행연구에 의하면 Rkl 의 경우 세포막 간의 TJ의 안정성을 높임으로써 혈관내피세포간 투과성을 억제시켰다.
컨플루언트 HRECs 에 10 pg/ml Sac0601(도 8a, 패널 A) 또는 Sac0504(도 8a, 패널 B)를 1 시간 동안 처리한 다음 20 ng/ml VEGF 를 1 시간 동안 처리하였다. 이어, 세포를 4% 파라포름알데하이드로 20 분 동안 실온에서 고정화 시키고 0.1% Triton X-100/PBS 에서 투과화시켰다. 그런 다음， 세포를 5% 정상 염소 혈청 및 0.05% Tween-20을 포함하는 PBS블록킹 용액에서 인큐베이션 하였다. 그러고 나서， 세포를 항-오클루딘 (Zymed Laboratories Inc.) 항체와 반응시켰다. 반웅 결과물의 가시화는 플루오레신 -결합 항-마우스 항체 (Vector Lab.)로 하였다. 또한， 세포 파쇄물에 대하여 웨스턴 블롯팅을 실시하였다. 세포 파쇄물을 SDS- PAGE 로 분획화 하고 이어 플리비닐다이플루오라이드 막으로 전이켰다. 블록킹 된 막을 항―오클루딘 (Zymed Laboratories Inc.) 항체와 반웅시키고 이어， 면역 ;반응 밴드를 ½ersham Biosciences, Inc.에서 제공된 화학발광시약으로 가시화 하였다. Sac0601 과 Sac0504 를 망막혈과내피세포에 처리한 경우 Rkl 과 마찬가지로 VEGF 에 의해 TJ 가 세포질로 재분포되거나 세포막에서 불안정해지는 것을 막을 뿐 아니라， 그 자체가 세포 간 TJ 의 안정성을 향상시키는 역할을 하는 것도 확인되었다. Sac0601 이 Sac0504 보다 TJ 의 안정성을 증가시키는 기능에 있어서 더 효과적인 것을 확인할 수 있었다. TJ 를 구성하는 대표적 단백질인 오클루딘이 이 두 화합물에 의해 세포의 접촉면에서 더 안정적으로 위치하는 것이 면역염색법으로 확인되었다 (도 8a). 웨스턴 블롯팅으로 오클루딘 단백질을 확인한 결과 Sac0601 로 처리한 경우 오클루딘이 감소하는 것을 확인하였다 (도 8b). Sac-1004 를 망막혈관내피세포에 전처리한 경우 VEGF 에 의해 TJ 가 세포질로 재분배되거나 세포막에서 불안정해지는 것을 막을 뿐만 아니라， 그 자체가 세포 간 TJ 의 안정성을 향상시키는 역할을 하는 것도 확인되었다 (도 8c). 또한， Sac- 1004 의 경우에도 VEGF 작용에 의해 감소된 오클루딘 단백질을 복원시킴을 확인하였다 (도 8d).
(b) VEGF 에 의해 유도된 TJ 불안정성 및 세포 골격 단백질 구조 변화의 복원 효과 분석
컨플루언트 HRECs 에 20 ng/ml VEGF 를 1 시간 동안 처리한 다음 10 g/ml Sac0601 또는 Sac0504를 1시간 동안 처리하였다. 이어， 상기 실험예와 동일하게 항-오클루딘 항체 (도 9a) 또는 항 -액틴 항체 (도 9b)를 이용하여 세포를 염색하였다. 실험 결과， VEGF 에 의해 이미 세포내 액틴의 구조 및 세포간 접촉면에서 TJ 안정성에 변화를 유도한 후에， Sac0601 과 Sac0504 를 처리한 경우 역시 이러한 변화들을 복원시키는 기능을 함을 확인하였다. 실험예 5: 합성 유도체의 혈관내피세포 투과성 억제 작용 확인
Sac0601 및 Sac0504 의 혈관 투과성에 미치는 영향을 분석하였다. HRECs 를 트랜스웰 필터 (Corning Costar)에 플레이팅 하였다. 컨플루언시에 도달한 후， HRECs 를 1% FBS-함유 M199 배지에서 3 시간 동안 배양하고 60 분 동안 10 pg/ml Sac0601(도 10a) 또는 Sac0504(도 10b)를 처리하였으며， 이 경우 20 ng/ml VEGF 를 60 분 동안 전처리 하거나 하지 않았다. [¾]수크로오스 (1 yCi [0.037 MBq] ; Amersham Pharmacia) 50 /^(0.8 pCi [0.0296 MBq]/nil)를 상부에 첨가하였다. 30 분 후， 하부에 확산된 방사능 양을 액상씬틸레이션 카운터 (Wall ac, PerkinElmer)로 결정하였다. 각각의 실험 포인트를 최소 4 회 실시하였다. 실험 결과， 두 가지 합성물 모두 혈관내피세포사이의 투과성을 억제하여 망막혈관의 완전성을 유지하며， 특히 VEGF 에 의해 증가되는 혈관내피투과성을 보호하는 기능을 한다는 것이 확인되었다 (도 10a 및 도 10b). Sac-1004 는 혈관 내피 세포 사이의 침투성을 억제하여 망막혈관의 완정성을 유지하며， 특히 VEGF 에 의해 증가되는 혈관내피침투성을 보호하는 기능을 한다는 것이 확인되었다 (도 10c). 실험예 6: 합성 유도체의 당뇨병성 망막증의 혈관투과성 증가에 미치는 영향 분석
Rkl 합성 유도체가 당뇨병성 망막증의 혈관투과성 증가에 미치는 영향을 in vivo 분석하기 위해서 스트렙토조토신을 이용하여 C57/BL6 마우스에서 고혈당을 유도하여 당뇨병 마우스 모델 (DM)을 만들었다. 이 mouse 의 안구 초자체에 10 ug Sac 0601 또는 Sac 0504 를 주입하였다. 24 시간 후， 40 kDa FITC- 덱스트란 (Sigma(30 mg/ml in PBS)을 좌심실에 주입하였다. 상기 트레이서가 약 2 분 정도 순환되도록 하고 이어 눈을 추출하고 4% PFA 에 즉시 고정화시켰다. 그런 다음, 망막을 적출하고 평편 마운팅 (flat mounting)을 하여 형광현미경을 통해 관찰하였다. 도 11a 및 lib 에서 확인할 수 있듯이， Sac0601 이 DM 에서 유도된 망막혈관투과성을 매우 효과적으로 저해하는 반면， Sac0504 의 경우 망막혈관투과성 저해능이 제한적으로 나타남이 확인되었다. 또한， 합성예 5 에서 합성된 Sac-0904 의 경우， DM 에서 유도된 망막혈관침투성을 매우 효과적으로 저해하는 것이 확인되었고， Sac-0902 의 경우 망막혈관침투성 저해능이 제한적으로 나타남이 확인되었다 (도 11c 및 도 lid). 도 lie-도 llf 에서 볼 수 있듯이, 합성예 6 에서 합성된 Sac-1004 는 DM 에서 유도된 망막혈관침투성을 매우 효과적으로 저해하였다. 실험예 7: 합성 유도체에 의한 VEGF-유도 혈관 누출의 억제 (동물실험)
C57/BL6 마우스의 유리체에 50 ng VEGF 와 10 μ g Sac0601 을 공동주입 하였다. 대측눈에는 부형제 (DMS0)를 주입하였다. 주입 24 시간 후， 100 μΐ FITC-텍스트란 (Sigma(30 mg/ml in PBS)을 좌심실에 주입하였다. 상기 트레이서가 약 2 분 정도 순환되도록 하고 이어 눈을 추출하고 4% PFA 에 즉시 고정화시켰다. 그런 다음， 망막을 적출하고 평편 마운팅 (flat mounting)을 하여 형광현미경을 통해 관찰하였다. 도 12a 및 12b 에서 확인할 수 있듯이， Sac0601 은 VEGF-유도 혈관누출을 크게 감소시키는 것을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며， 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인、 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
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Claims

【특허청구범위】
【청구항 11
진세노사이드 Rkl 또는 Rg3 유사체로서 다음 화학식 1로 표시되는 화합물: 화학식 1
Figure imgf000072_0001
상기 화학식에서， X는 산소 또는 황이고; 은 수소, 할로， CK¾) 알킬， c3— 10사이클로알킬， C2-30알케닐， C3-10사이클로알케닐, 헤테로원자로서 산소 , 황 또는 질소를 포함하는 C2-15 해테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 ¾ᅳ15 헤테로사이클로알킬알킬， C2-30 알콕시알킬， C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， 알코올， C1-20알케놀， C2-30아실, d-10아미드， c1-10아민， C2-15에스테르, 설페이트, 카르복실기， C3-20 카르복시알킬, C3-20 카르복시알케닐， C3— 20 알킬카르복실， C3-20 알케닐카르복실， C3-20 알킬카르복시알킬， C3-20 알킬카르복시알케닐， C3-20 알케닐카르복시알킬， C4-20 알케닐카르복시알케닐， C6-30 아릴, C(;-30 아랄킬， Cfi-30 알카릴， 헤테로원자로서 질소를 포함하는 C3-30 헤테로아릴 또는 C O 아릴카르보닐이고; R21 은 C2-30 알킬， C3-10 사이클로알킬， C2-30 알케닐， ¾一10 사이클로알케닐， C2-30카르복시알킬， C2-30알킬카르복실， C3-30카르복시알케닐， C3-30 알케닐카르복실， C3-30 알킬카르복시알킬， Q3-30 알킬카르복시알케닐, -30 알케닐카르복시알킬, C4-30 알케닐카르복시알케닐, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10해테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬， C2-30 알콕시알킬, C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， (：】 -20 알코올, d-20 알케놀, C2-30 아실, CHO아미드, d-10 아민 또는 C2— 15 에스테르이고; R22는 수소， 히드록시 , 할로 또는 ( 10알킬이고; :3은 수소， 히드록시 또는 Cwo 알킬이고; ！ 은 2및 3과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며 ; R23은 R21 및 R22 과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며 ; R21 또는 R23 이 상기 탄소에 이중결합을 형성하는 경우 R22 는 원자를 포함하지 않으며 ; ¾ 및 ¾는 서로 독립적으로 수소 또는 d- )알킬이고; ^씨 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다. 【청구항 2]
제 1 항에 있어서， 상기 진세노사이드 Rkl 또는 Rg3 유사체는 다음 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
2
Figure imgf000073_0001
상기 화학식에서 , X는 산소 또는 황이고; 은 수소 , 할로， Cwo 알킬， C3-
10사이클로알킬， C2-30알케닐， C3-10사이클로알케닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 c2-10헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-15 헤테로사이클로알킬알킬， C2-30 알콕시알킬, C3-30 알콕시알콕시알킬, 해테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐, Cwo 알코올， ( 20알케놀， C2-30아실, Cwo아미드， CHO아민， C2-15에스테르， 설페이트， 카르복실기， C3-20 카르복시알킬， C3-20 카르복시알케닐， C3-20 알킬카르복실， C3-20 알케닐카르복실， C3-20 알킬카르복시알킬, C3-20 알킬카르복시알케닐, C3-20 알케닐카르복시알킬， C4-20 알케닐카르복시알케닐， C6-30 아릴， CG-30 아랄킬， CG-30 알카릴, 해테로원자로서 질소를 포함하는 C3-30 헤테로아릴 또는 C6-30 아릴카르보닐이고; R21 은 C2-30 알킬， C3-10 사이클로알킬， C2-3„ 알케닐， C3-10 사이클로알케닐， C2-30카르복시알킬 , C2-30알킬카르복실， C3-30카르복시알케닐, C3-:¾) 알케닐카르복실, C3-30 알킬카르복시알킬， -30 알킬카르복시알케닐， C3-30 알케닐카르복시알킬， C4-30 알케닐카르복시알케닐, 해테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10해테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 ( 10 헤테로사이클로알킬알킬， C2-30 알콕시알킬, C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소 , 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， Cwo 알코올， d-20 알케놀, C2-30 아실， d-u) 아미드， Cwo아민 또는 C2— 15에스테르이고; R22는 수소, 히드록시， 할로 또는 Cwo알킬이고; R23은 수소， 히드톡시 또는 Cwo 알킬이고; R21은 R22및 ¾3과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며; 3은 R21 및 R22 과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며 ; R21 또는 R23 이 상기 탄소에 이중결합을 형성하는 경우 2 는 원자를 포함하지 않으며 ; R3 및 는 서로 독립적으로 수소 또는 d-ω알킬이고; 는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
【청구항 3】
제 2 항에 있어서， 상기 진세노사이드 Rkl 또는 Rg3 유사체는 다음 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
Figure imgf000074_0001
상기 화학식에서， X는 산소 또는 황이고; ¾은 수소， 할로， d-30 알킬， C3- 10사이클로알킬， C2-30알케닐， C3-10사이클로알케닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 - 포함하는 QM5 헤테로사이클로알킬알킬， C2-30 알콕시알킬， C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， C1-20 알코올， C O알케놀, C2-30아실， Cwo아미드， Cwo아민， C2-15에스테르， 설페이트, 카르복실기， C 20 카르복시알킬, C3-20 카르복시알케닐, C3-20 알킬카르복실， C3— 20 알케닐카르복실， C3-20 알킬카르복시알킬， C3-20 알킬카르복시알케닐， C3-20 알케닐카르복시알킬， C4— 20 알케닐카르복시알케닐， C6-30 아릴， C(K¾) 아랄킬, Cfi—:i0 알카릴, 해테로원자로서 질소를 포함하는 C3— 30 헤테로아릴 또는 C6-30 아릴카르보닐이고; R21 은 C2— 30 알킬， C3-10 사이클로알킬, C2_3o 알케닐， C3 사이클로알케닐, C2-30카르복시알킬， C2-30알킬카르복실 , C3-30카르복시알케닐, C3-30 알케닐카르복실, C3-30 알킬카르복시알킬， C3-30 알킬카르복시알케닐, -30 알케닐카르복시알킬， C4-30 알케닐카르복시알케닐， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10 해테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알킬알킬, C2-30 알콕시알킬， C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐, d-20 알코올， C1-20 알케놀， C2-30 아실, Cwo 아미드， d-10아민 또는 C2-15 에스테르이고; R22는 수소， 히드록시， 할로 또는 d-o알킬이고; R23은 수소， 히드록시 또는 Cwo 알킬이고; R21은 2및 R2:3과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며 ; R23은 R21 및 R22 과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성할 수 있으며 ; R21 또는 R23 이 상기 탄소에 이중결합을 형성하는 경우 R22 는 원자를 포함하지 않으며 ; R3 및 ¾는 서로 독립적으로 수소 또는 Cwo알킬이다. 【청구항 4】
제 1 항에 있어서， 상기 X는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물 .
【청구항 5】
제 1 항에 있어서， 상기 ¾은 수소， 할로， Cwo 알킬， -8사이클로알킬， (：2—10알케닐, C3-8사이클로알케닐， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C2-8 헤테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 HO 해테로사이클로알킬알킬， C2-20알콕시알킬， i-20알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알케닐, d-10 알코올 , d-K, 알케놀， C2—20아실， d-κ)아미드， C1-5아민， C2-15에스테르， 설페이트， 카르복실기， C3-2o 카르복시알킬， C3-20 카르복시알케닐， C3-20 알킬카르복실 , C3-20 알케닐카르복실， C3-20 알킬카르복시알킬， C3-20 알킬카르복시알케닐， C3-20 알케닐카르복시알킬， C4-20 알케닐카르복시알케닐， κ!0 아릴, C6-20 아랄킬， C6-20 알카릴， 해테로원자로서 질소를 포함하는 C3-20 헤테로아릴 또는 C6-20 아릴카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물. 【청구항 61
제 5 항에 있어서， 상기 ¾ 은 수소， C-10 알킬， C3-8사이클로알킬 , C2-10 알케닐， C3-8 사이클로알케닐， 헤테로원자로서 산소를 포함하는 C2-8 해테로사이클로알킬， 헤테로원자로서 산소를 포함하는 C3-10헤테로사이클로알킬알킬， C2-2o 알콕시알킬, C3-10 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알케닐， 알코올 , Cwo 알케놀, d-10 아미드， d-5 아민 , C2— 15 에스테르， 설페이트， 카르복실기, C3-20 카르복시알킬， C3-20 카르복시알케닐， C3-20 알킬카르복실, c3_20 알케닐카르복실, C3-20 알킬카르복시알킬， c3_20 알킬카르복시알케닐， C3-20 알케닐카르복시알킬, c 20 알케닐카르복시알케닐, C6-20 아릴， C6-20 아랄킬, C6-20알카릴， 헤테로원자로서 질소를 포함하는 C3-20헤테로아릴 또는 C6-20아릴카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
【청구항 7】
겨 1 1 항에 있어서， 상기 ¾ 에서 상기 사이클로알킬 또는 해테로사이클로알킬은 히드록시， 할로， 알킬， d-5 알코올 , d-5 알콕시 , C2-8 알콕시알킬， C6-20 아릴, C7-20 아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고 ; 상기 C3-10사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐은 히드록시， 할로 , d-5 알킬， C2-8 알킬카르복실, C3-8 알킬카르복실알킬， 5 알코올, C]-5 알콕시， C2-8 알콕시알킬， Cfi-20 아릴, C7-20 아릴카르복실 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며; 상기 아릴은 히드록시, 할로， CH5 알킬， d-5 알코올， d-5 알콕시, C2-8 알콕시알킬， 니트로, C2-8알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 아랄킬은 히드록시， 할로， d-5 알킬， d-5 알코올， C1-5 알콕시， ¾-8 알콕시알킬， 니트로， C2-8 알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있고; 상기 알카릴은 히드록시， 할로， C1-5 알킬， C]— 5 알코올， C]-5 알콕시 , c2-8 알콕시알킬， 니트로， C2-8알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며 ; 상기 아릴카르보닐은 히드록시， 할로， d-5알킬, d-5알코올, d-5알콕시，
C2-8 알콕시알킬 , 니트로， 또는 C2-8 알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있으며 ; 상기 헤테로아릴은 히드록시 , 할로， ( 5알킬， d-5알코올， C]— 5 알콕시， C2-8알콕시알킬， 니트로, C2-8알킬카르복실아미노 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물. 【청구항 8】
제 1 항에 있어서， 상기 R21 은 직쇄 또는 분쇄의 C2-15 알킬， C3-10 사이클로알킬， C2-15 알케닐， C3-10 사이클로알케닐， C2-15 카르복시알킬， C2-15 알킬카르복실， C3-15 카르복시알케닐， C2-15 알케닐카르복실, C3-15 알킬카르복시알킬, C3-15 알킬카르복시알케닐， C3-15 알케닐카르복시알킬， C2-30 알케닐카르복시알케닐, 헤테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C2-10 헤테로사이클로알킬, 해테로원자로서 산소， 황 또는 질소를 포함하는 C3-10헤테로사이클로알킬알킬， c2_20 알콕시알킬， C3-30 알콕시알콕시알킬， 헤테로원자로서 산소, 황 또는 질소를 포함하는 C3-10 헤테로사이클로알케닐， ( 20 알코올, C o 알케놀, C2-30 아실, d-10 아미드， d- )아민 또는 C2—15에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
【청구항 9]
제 1 항에 있어서， 상기 ¾2 는 수소， 히드톡시 또는 d-5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 .
【청구항 10】
제 1 항에 있어서， 상기 R23 은 C 5 알킬이거나 또는 R21 및 ¾2 과 함께 결합하는 탄소에 대하여 이중결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
【청구항 11】
제 1항에 있어서, 상기 는 이중결합인 것을 특징으로 하는 화합물. 【청구항 12]
제 1 항에 있어서， 상기 진세노사이드 Rkl또는 Rg3 유사체는 다음 화학식
4내지 화학식 46으로구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
화학식 4
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0003
상기 화학식에서 Bz는 벤조일기이다. 화학식 7
Figure imgf000078_0004
화학식 9
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0003
12
Figure imgf000079_0004
Figure imgf000079_0005
상기 화학식에서 Bz는 벤조일기이다. 화학식 14 화학식 15
Figure imgf000080_0001
화학식 16
Figure imgf000080_0002
화학식 17
Figure imgf000080_0003
화학식 18
Figure imgf000080_0004
화학식 19 화학식 20
Figure imgf000081_0001
화학식 22
HO지^ Ο' 화학식 23
Figure imgf000081_0002
화학식 25
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0003
화학식 30
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000083_0004
Figure imgf000083_0005
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
화학식 37
Figure imgf000084_0003
화학식 40
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0003
Figure imgf000085_0004
84 45
Figure imgf000086_0001
상기 화학식에서 Ac는 아세틸기이다
【청구항 13】
(a) 상기 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 진세노사이드 Rkl 또는 Rg3 유사체의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 혈관누출 (vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
【청구항 14]
제 13항에 있어서， 상기 혈관누출 질환은 당뇨병, 염증， 망막증， 당뇨병성 망막증， 황반변성， 녹내장, 협착， 재협착， 동맥경화증， 아테롬성 동맥경화증， 뇌부종， 관절염， 관절병증 (arthropathy), 포도막염， 염증성 장질환, 황반부종， 암， 고지혈증， 허혈성질환， 당뇨병성 족부궤양， 폐성고혈압， 급성 폐손상， 심근허혈， 심부전， 급성하지허혈, 심근경색， 뇌졸중， 허혈 또는 재관류 손상， VLS(vascular leakage syndrome), 부종, 이식거부， 화상， 급성 또는 성인 호흡곤란증후군 (ARDS) , 패혈증 또는 자가면역질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
【청구항 15】 상기 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 진세노사이드 Rkl 또는 Rg3 유사체를 유효성분으로 포함하는 혈관누출 (vascular leakage) 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물. 【청구항 16】
제 15항에 있어서， 상기 혈관누출 질환은 당뇨병， 염증， 망막증, 당뇨병성 망막증， 황반변성， 녹내장， 협착， 재협착， 동맥경화증， 아테롬성 동맥경화증, 뇌부종， 관절염， 관절병증 (arthropathy), 포도막염， 염증성 장질환, 황반부종, 암， 고지혈증， 허혈성질환, 당뇨병성 족부궤양， 폐성고혈압, 급성 폐손상， 심근허혈， 심부전， 급성하지허혈, 심근경색， 뇌졸중， 허혈 또는 재관류 손상, VLS(vascular leakage syndrome) , 부종， 이식거부， 화상， 급성 또는 성인 호흡곤란증후군 (ARDS)， 패혈증 또는 자가면역질환인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
【청구항 17】
상기 쎄 17 항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는 혈관누출 (vascular leakage) 질환 예방 또는 치료방법.
【청구항 18】
제 17항에 있어서， 상기 혈관누출 질환은 당뇨병， 염증, 망막증， 당뇨병성 망막증， 황반변성， 녹내장， 협착， 재협착, 동맥경화증， 아테롬성 동맥경화증, 뇌부종， 관절염， 관절병증 (arthropathy), 포도막염, 염증성 장질환， 황반부종， 암， 고지혈증， 허혈성질환， 당뇨병성 족부궤양, 폐성고혈압， 급성 폐손상， 심근허혈， 심부전， 급성하지허혈, 심근경색， 뇌졸중， 허혈 또는 재관류 손상， VLS(vascular leakage syndrome), 부종, 이식거부， 화상， 급성 또는 성인 호흡곤란증후군 (ARDS) , 패혈증 또는 자가면역질환인 것을 특징으로 하는 방법 .
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