WO2011033715A1 - 皮膚外用剤 - Google Patents

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WO2011033715A1
WO2011033715A1 PCT/JP2010/004889 JP2010004889W WO2011033715A1 WO 2011033715 A1 WO2011033715 A1 WO 2011033715A1 JP 2010004889 W JP2010004889 W JP 2010004889W WO 2011033715 A1 WO2011033715 A1 WO 2011033715A1
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WO
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skin
group
fatty acid
external preparation
ketol fatty
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PCT/JP2010/004889
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English (en)
French (fr)
Inventor
横山峰幸
落合信彦
天野聡
岸本治郎
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株式会社資生堂
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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
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    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation

Definitions

  • the present invention relates to a skin external preparation that promotes production of an extracellular matrix in the body, specifically, acidic mucopolysaccharides such as hyaluronic acid and fibrous proteins such as collagen.
  • the dermis is a tissue composed of connective tissue under the epidermis.
  • the cells are not as densely packed as the epidermis, but rather have a large extracellular space, which is filled with a macromolecular network called the “extracellular matrix”.
  • This extracellular matrix is produced in fibroblasts in the dermis and the like, and is composed of polysaccharides called acidic mucopolysaccharides such as hyaluronic acid and dermatan sulfate, and fibrous proteins such as collagen and elastin.
  • Extracellular matrix is directly involved in skin elasticity, acupuncture, freshness, metabolism, etc.
  • the production of extracellular matrix in fibroblasts is dull, the elasticity and freshness of skin are lost, Thinning, wrinkles, fine wrinkles and rough skin are more likely to occur and become a member of skin aging. Therefore, it is considered effective to prevent and improve wrinkles and sagging by promoting the production of collagen and hyaluronic acid to maintain the extracellular matrix.
  • the present invention comprises an extracellular matrix, specifically an acidic mucopolysaccharide such as hyaluronic acid, and a fibrous protein such as collagen, characterized by containing the specific ketol fatty acid or derivative thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to an external preparation for skin that promotes production.
  • the present invention provides an external preparation for skin, and the specific ketol fatty acid as an active ingredient thereof is a ketol fatty acid having 5 to 24 carbon atoms, and the number of double bonds between carbon atoms is 0. And a fatty acid having a ketol structure or a ⁇ ketol structure, or a derivative thereof.
  • the above-mentioned specific ketol fatty acids have an excellent plant activation effect by the present inventors (see WO 2005/102048), and further promote flower bud formation (Japanese Patent Laid-Open No. 10-324602 and special No. 2006-151830) has been found, but the effect on animal cells cannot be imagined from the activation effect on plants and the effect of promoting flower bud formation.
  • the specific ketol fatty acid derivatives have been found to have a plant activation effect (see JP-A-2001-342191).
  • the external preparation for skin of the present invention is excellent in the effect of promoting the production of both collagen and hyaluronic acid forming an extracellular matrix. In particular, it is excellent in the effect of promoting the production of both type I and type IV collagen and hyaluronic acid. Therefore, by using the external preparation for skin of the present invention, it is possible to promote the production of collagen and hyaluronic acid, maintain these amounts, prevent and improve wrinkles and sagging, and thus prevent skin aging. Has an effect. Therefore, although the skin external preparation of this invention is used as an extracellular matrix promoter, an anti-wrinkle agent, an anti-sagging agent, and an anti-aging agent, it is not limited to this.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a hyaluronic acid production ability test using KODA or FNR human fibroblasts.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of a type I collagen production ability test using KODA or FNR human fibroblasts.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of a type IV collagen production ability test using KODA or FNR human fibroblasts.
  • the present invention comprises the production of an extracellular matrix, specifically an acidic mucopolysaccharide such as hyaluronic acid, and a fibrous protein such as collagen, characterized by containing a specific ketol fatty acid or derivative thereof as an active ingredient. It relates to an external preparation for skin promotion.
  • the present invention also relates to a method for promoting production of extracellular matrix using a specific ketol fatty acid or derivative thereof, a method for treating wrinkles and sagging, and a method for treating anti-aging.
  • the specific ketol fatty acid that is an active ingredient of the external preparation for skin of the present invention is a ketol fatty acid having 5 to 24 carbon atoms (hereinafter, this ketol fatty acid is also referred to as “specific ketol fatty acid”). That is, the specific ketol fatty acid is a fatty acid having a hydroxyl group of alcohol and a carbonyl group of ketone in the same molecule, characterized by having 5 to 24 carbon atoms.
  • the specific ketol fatty acid is preferably such that the carbon atom constituting the carbonyl group and the carbon atom bonded to the hydroxyl group are at the ⁇ -position or ⁇ -position, and particularly preferably at the ⁇ -position.
  • the specific ketol fatty acid preferably has 0 to 6 carbon-carbon double bonds (however, the number of double bonds does not exceed the number of carbon bonds of the ketol fatty acid).
  • cyclopropane may be formed instead of a double bond at the position of a double bond between carbons.
  • the specific ketol fatty acid can also be represented by a general formula.
  • the ketol fatty acid having an ⁇ -ketol structure is represented by the following general formulas (I) and (II)
  • the ketol fatty acid having a ⁇ -ketol structure is represented by the following general formula: Formulas (III) and (IV) are obtained.
  • R 1 is a linear unsaturated carbon group which contains a linear alkyl group and a double bond and is optionally substituted with a hydroxyl group.
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen group, a saturated hydrocarbon group containing a cyclic alkane and optionally substituted with a hydroxyl group, and an unsaturated hydrocarbon group containing a double bond and a cyclic alkane, and R 2 is a linear alkylene or double It is necessary to select a linear unsaturated hydrocarbon chain containing a bond, and that the total carbon number of the ketol fatty acid is 5 to 24 and the total double bond between carbons is 0 to 6.
  • the cyclic alkane is cyclopropane.
  • R 3 represents a linear alkyl group or a linear unsaturated hydrocarbon group containing a double bond, and a cyclic alkane.
  • R 4 is a linear alkylene or a linear unsaturated hydrocarbon chain having a double bond, and the ketol fatty acid has a total carbon number of 7 to 24. And it is necessary that the carbon-carbon double bond is selected to be 1-6.
  • the cyclic alkane is cyclopropane.
  • the specific ketol fatty acid preferably has 18 carbon atoms and has two double bonds between carbons. Preferably, double bonds are formed at the 12 and 15 positions. Of the double bonds between the carbons, —CHOH—CHOH— may be formed instead of one double bond —CH ⁇ CH—. And a cyclopropane may be formed instead of the double bond between the said carbon.
  • the formation of cyclopropane and the formation of —CHOH—CHOH— may be performed at the same time, in which case the double bond may not be contained in the ketol fatty acid.
  • R 1 has the following formula: ⁇ Where, A 1 is: And A 2 is: And R 5 represents a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a linear unsaturated hydrocarbon group having 2 to 5 carbon atoms and containing 1 or 2 double bonds. ⁇ It is represented by
  • R 1 has the following formula: ⁇ Wherein R 5 represents a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a linear unsaturated hydrocarbon group having 2 to 5 carbon atoms and 1 or 2 double bonds. ⁇ Selected from the group consisting of Here, R 5 is preferably CH 3 CH 2 —.
  • a preferred specific ketol fatty acid of the present invention is that in the general formula (II), R 1 is any one of the above groups (where R 5 is CH 3 CH 2 —), and R 2 is —C A compound that is 7 H 14- .
  • specific ketol fatty acid examples include, for example, 13-hydroxy-12-oxo-9 (Z), 15 (Z) -octadecadienoic acid (hereinafter sometimes referred to as specific ketol fatty acid (Ia)), 9-hydroxy -10-oxo-12 (Z), 15 (Z) -octadecadienoic acid (hereinafter sometimes referred to as specific ketol fatty acid (IIa) or KODA), 13-hydroxy-10-oxo-11 (E), 15 (Z) -octadecadienoic acid (hereinafter sometimes referred to as specific ketol fatty acid (IIIa)), 9-hydroxy-12-oxo-10 (E), 15 (Z) -octadecadienoic acid [hereinafter referred to as specific ketol Fatty acid (IVa) ”.
  • a derivative of the specific ketol fatty acid also has the ability to produce hyaluronic acid and collagen in human fibroblasts.
  • Examples of such derivatives include catecholamine derivatives of specific ketol fatty acids.
  • Examples of the catecholamine derivatives include the following general formula (Ib): [Wherein R 6 represents a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group or an ethyl group, R 8 represents a hydrogen atom or a carboxyl group, and R 9 represents , A hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an acetyl group or a tert-butyl group, R 10 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a formyl group or a hydroxymethyl group, and the number of bonds n is It is
  • the specific ketol fatty acid derivative is a reaction product of 9-hydroxy-10-oxo-12 (Z), 15 (Z) -octadecadienoic acid and norepinephrine, which has the following formula: (Hereinafter, this derivative is referred to as “FNR”).
  • JP-A-2001-342191 describes a catecholamine derivative of a specific ketol fatty acid as having a plant activating activity, and chemical synthesis methods are disclosed in the patent literature.
  • a compound in which cyclopropane is formed instead of a double bond has the following structure.
  • the specific ketol fatty acid is a compound in which the stability is significantly increased and the activity is maintained as compared with the parent compound in which cyclopropane is not formed.
  • the ketol fatty acid is a compound in which the double bond at the 12th position, which is the active site in the parent compound, is replaced with cyclopropane while maintaining the cis position in order to enhance stability (hereinafter referred to as KODA analog). .
  • the external preparation for skin of the present invention is characterized by containing a specific ketolic acid having collagen-producing ability and hyaluronic acid-producing ability, and derivatives thereof.
  • the external preparation for skin of the present invention is a normal skin preparation. It helps maintain the structure and is effective in preventing or improving skin aging (anti-aging), and preventing and improving skin wrinkles and sagging.
  • the external preparation for skin of the present invention is usually used for external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals, for example, whitening agents, moisturizers, antioxidants, oily components, ultraviolet absorbers, surfactants.
  • cosmetics and pharmaceuticals for example, whitening agents, moisturizers, antioxidants, oily components, ultraviolet absorbers, surfactants.
  • Agents, thickeners, alcohols, powder components, color materials, aqueous components, water, various skin nutrients, and the like can be appropriately blended as necessary.
  • Whitening agents sugars such as glucose, fructose, mannose, sucrose, trehalose, vitamin A derivatives such as retinoic acid, retinol, retinol acetate, retinol palmitate, higi extract, beech extract, tonin extract, hypotaurine, silica Coated zinc oxide, yew extract, aminomethylcyclohexanecarbonamide, xylitol, arginine, serine, trimethylglycine, ⁇ -glucosyl hesperidin, apricot extract, hydroxyproline, and the like can be appropriately blended.
  • vitamin A derivatives such as retinoic acid, retinol, retinol acetate, retinol palmitate, higi extract, beech extract, tonin extract, hypotaurine, silica Coated zinc oxide, yew extract, aminomethylcyclohexanecarbonamide, xylitol, arginine, serine, tri
  • the present invention can be widely applied to cosmetics, quasi-drugs and the like, particularly preferably cosmetics, which are applied to the outer skin, and their dosage forms are also aqueous systems, solubilization systems, emulsification systems, powder systems.
  • a wide range of dosage forms such as an oil liquid system, a gel system, an ointment system, an aerosol system, a water-oil two-layer system, and a water-oil-powder three-layer system can be adopted. That is, if it is a basic cosmetic, it can be widely applied in the above-mentioned various dosage forms in the form of face wash, lotion, milky lotion, cream, gel, essence (beauty liquid), pack, mask and the like.
  • makeup cosmetics can be widely applied to foundations and the like, and toiletries such as body soaps and soaps. Furthermore, if it is a quasi-drug, it can be widely applied to various ointment forms. And the form which the skin external preparation of this invention can take is not limited to these dosage forms and forms.
  • the blending amount is% by weight. Prior to the examples, an effect test method and results will be described.
  • Example 1 Method for synthesizing KODA analog The method for synthesizing the KODA analog of the present invention was synthesized according to the following scheme.
  • Cyclopropane derivative 1 was used as a starting material. This compound was obtained by hydrolysis of the corresponding meso-dibutyrate with lipase. Compound 1 was brominated by using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. This bromide was treated with a lithium acetylide ethylenediamine complex to obtain Compound 2. In order to introduce a C 8 -carbon chain, the lithium acetylide of Compound 2 treated with n-butyllithium was alkylated with 8-benzyloxy-1-iodooctane to obtain an alkylated compound. This compound was hydrogenated in the presence of Lindlar catalyst to give (Z) -alkene (3).
  • Diastereoselective Sharpless asymmetric dihydroxylation was performed using AD-mix- ⁇ in order to introduce a diol of (9R) -configuration at the C-9,10 position to obtain Compound 4 from Compound 3. .
  • Acetalization of compound 4 using benzaldehyde dimethyl acetal and subsequent reduction with diisobutyl hydride (DIBAL-H) were performed to obtain a dibenzyl ester in which the silyl group was deprotected.
  • DIBAL-H diisobutyl hydride
  • the dibenzyl ester was disilylated with tert-butyldimethylsilyl chloride (TBSCl) to obtain the desired di-TBS ether.
  • the primary TBS ether portion of this di-TBS ether was selectively deprotected in pyridinium p-toluenesulfonic acid (PPTS), MeOH—CHCl 3 to obtain compound 5.
  • PPTS pyridinium p-toluenesulfonic acid
  • MeOH—CHCl 3 MeOH—CHCl 3
  • compound 5 the desired terminal alkyne compound was obtained with an acetylide ethylenediamine complex. This was followed by alkylation with iodoethane to obtain the desired product, followed by partial hydrogenation to obtain (Z) -alkene (6).
  • Compound 6 was oxidatively deprotected using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) to give 1,10-diol.
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone
  • the desired keto-aldehyde was obtained by oxidizing 1,10-diol using Dess-Martin periodate (DMP). Further, the keto-aldehyde was oxidized with hypochlorous acid to obtain the desired keto-carboxylic acid. Finally, the TBS group of the keto-carboxylic acid was deprotected using tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) to obtain the target KODA analog.
  • DMP Dess-Martin periodate
  • hypochlorous acid to obtain the desired keto-carboxylic acid.
  • TBS group of the keto-carboxylic acid was deprotected using tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) to obtain the target KODA analog.
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • Example 2 Measurement of hyaluronic acid production promoting action Human fibroblasts were seeded in a 96-well plate in DMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum at 2 ⁇ 10 4 cells / well and incubated at 37 ° C. in a CO 2 atmosphere. did. One day after sowing, KODA or FNR was replaced with 0.5% serum-supplemented DMEM medium dissolved at various concentrations (1 ⁇ 10 ⁇ 3 %, 1 ⁇ 10 ⁇ 4 %, 1 ⁇ 10 ⁇ 5 %). . Four days after cell seeding, the amount of hyaluronic acid in the culture supernatant was measured by ELISA using a hyaluronic acid measurement kit (manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • Example 3 Measurement of type I collagen production promoting action Human fibroblasts were seeded in a 96-well plate in DMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum at 2 ⁇ 10 4 cells / well at 37 ° C. in a CO 2 atmosphere. Incubated. One day after sowing, KODA or FNR was replaced with 0.5% serum-added DMEM medium dissolved at various concentrations (1 ⁇ 10 ⁇ 3 %, 1 ⁇ 10 ⁇ 4 %, 1 ⁇ 10 ⁇ 5 %). Four days after cell seeding, the amount of type I collagen in the culture supernatant was measured by ELISA using a Takara Bio kit MK-101.
  • Example 4 Measurement of type IV collagen production promoting action Human fibroblasts were seeded in a 96-well plate in DMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum at 2 ⁇ 10 4 cells / well, at 37 ° C. in a CO 2 atmosphere. Incubated. One day after sowing, KODA was dissolved in each concentration (5.0 ⁇ 10 ⁇ 3 %, 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 %, 5.0 ⁇ 10 ⁇ 5 %) in DMEM medium supplemented with 0.5% serum. Replaced with Four days after cell seeding, the amount of type IV collagen in the culture supernatant was measured by sandwich ELISA. The antibodies used in this measurement are type IV collagen specific antibody; monoclonal antibody JK-199 and polyclonal antibody MO-S-CLIV.

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Abstract

【課題】細胞外マトリクス、具体的にはコラーゲン及びヒアルロン酸産生を促進する効果に優れ、加齢に伴うしわ・たるみの予防・改善に有効な皮膚外用薬を提供する。 【解決手段】有効成分として、炭素原子数が５～２４のケトール脂肪酸であって、炭素原子間の二重結合の数が１～６個であり、かつαケトール構造又はγケトール構造の脂肪酸、又はその誘導体を含有させる。

Description

皮膚外用剤
　本発明は、体内における細胞外マトリクス、具体的にはヒアルロン酸等の酸性ムコ多糖と、コラーゲン等の線維性タンパク質の産生を促進する皮膚外用剤に関する。
　真皮は、表皮の下にある、結合組織からなる組織である。真皮では、表皮ほど細胞が密に詰まっておらず、むしろ、細胞外空間が多く、その部分は、「細胞外マトリクス」と呼ばれる巨大分子の網目構造によって満たされている。
　この細胞外マトリクスは、真皮内の線維芽細胞等において、産生されており、ヒアルロン酸やデルマタン硫酸等の酸性ムコ多糖と呼ばれる多糖類と、コラーゲン、エラスチン等の線維性タンパク質で構成されている。
　細胞外マトリクスは、皮膚の弾力性、はり、みずみずしさ、新陳代謝等に直接的に関わっており、線維芽細胞等における細胞外マトリクスの産生が鈍ると、皮膚の弾力性やみずみずしさが失われ、菲薄化し、シワ、小ジワ、肌荒れが発生しやすくなり皮膚老化がもたらされる一員となる。したがって、コラーゲン及びヒアルロン酸の産生を促進させて、細胞外マトリクスを維持することが、しわ・たるみの予防・改善に有効であると考えられる。
　従来、コラーゲンやヒアルロン酸の産生を促進させることで皮膚の加齢変化を予防・改善するために、多くの植物由来物質が試験されており、例えば、ダイズゼイン、ダイズジン、ゲニスタイン、およびゲニスチンから選ばれるイソフラボン化合物やフィトステロールがコラーゲンを産生する物質として報告されていた（特許文献１参照。）。
特開２００１－３９８４９号公報
　しかし近年においては、さらなる顕著なコラーゲン産生及びヒアルロン酸産生の促進作用を有する物質が強く望まれていた。
　本発明者は、皮膚線維芽細胞のコラーゲン生合成及びヒアルロン酸生合成を強く促進させる作用を有する物質を鋭意研究した結果、植物脂肪酸の一種である特定のケトール脂肪酸が、驚くべきことに皮膚線維芽細胞においてコラーゲン生合成及びヒアルロン酸生合成を促進することを見出した。
　すなわち本発明は、当該特定のケトール脂肪酸、又はその誘導体を有効成分として含有することを特徴とする、細胞外マトリクス、具体的にはヒアルロン酸等の酸性ムコ多糖と、コラーゲン等の線維性タンパク質の産生を促進する皮膚外用剤に関する。
　本発明は、皮膚外用剤を提供するものであり、その有効成分である特定のケトール脂肪酸は、炭素原子数が５～２４のケトール脂肪酸であって、炭素原子間の二重結合の数が０～６個であり、かつαケトール構造又はγケトール構造の脂肪酸、又はその誘導体である。
　上記特定のケトール脂肪酸については、本発明者らにより優れた植物賦活効果を有すること（ＷＯ２００５／１０２０４８号公報を参照のこと）、さらに花芽形成を促進すること（特開平１０-３２４６０２号公報及び特開２００６－１５１８３０を参照のこと）が見出されていたが、植物に対する賦活効果や花芽形成促進効果からは動物細胞に対する効果は全く想像すらできないものである。上記特定のケトール脂肪酸の誘導体については、植物の賦活作用を有すること（特開２００１－３４２１９１号公報を参照のこと）が見出されていた。
　本発明の皮膚外用剤は、細胞外マトリクスを形成するコラーゲンとヒアルロン酸の両方の産生を促進する効果に優れている。特にＩ型及びＩＶ型コラーゲンとヒアルロン酸の両方の産生を促進する効果に優れている。よって本発明の皮膚外用剤を用いることにより、コラーゲン及びヒアルロン酸の産生を促進して、これらの量を維持することができ、シワ、たるみの予防・改善し、ひいては皮膚の老化を防止するという効果を有する。従って本発明の皮膚外用剤は、細胞外マトリクス促進剤、抗しわ剤、抗たるみ剤、抗老化剤として用いられるが、これに限定されるものではない。
図１は、ＫＯＤＡ又はＦＮＲのヒト線維芽細胞を用いたヒアルロン酸産生能試験の結果を示すグラフである。 図２は、ＫＯＤＡ又はＦＮＲのヒト線維芽細胞を用いたＩ型コラーゲン産生能試験の結果を示すグラフである。 図３は、ＫＯＤＡ又はＦＮＲのヒト線維芽細胞を用いたＩＶ型コラーゲン産生能試験の結果を示すグラフである。
　以下に本発明の実施の態様に関し詳述する。
　本発明は、特定のケトール脂肪酸、又はその誘導体を有効成分として含有することを特徴とする、細胞外マトリクス、具体的にはヒアルロン酸等の酸性ムコ多糖と、コラーゲン等の線維性タンパク質の産生を促進する皮膚外用剤に関する。また、本発明は、特定のケトール脂肪酸、又はその誘導体を用いる細胞外マトリクスの産生促進法、しわ、たるみの治療法、及び抗老化治療法にも関する。
　本発明の皮膚外用剤の有効成分である特定のケトール脂肪酸は、炭素原子数が５～２４のケトール脂肪酸である（以下、このケトール脂肪酸を「特定ケトール脂肪酸」ともいう）。すなわち、特定ケトール脂肪酸は、その炭素原子数が５～２４であることを特徴とする、アルコールの水酸基とケトンのカルボニル基とを同一分子内に有する脂肪酸である。
　また、本発明において、特定ケトール脂肪酸は、カルボニル基を構成する炭素原子と水酸基が結合した炭素原子がα位またはγ位の位置にあることが好ましく、特に、α位であることが好ましい。
　また、特定ケトール脂肪酸は、炭素間の二重結合が０～６か所（ただし、この二重結合数は、ケトール脂肪酸の炭素結合数を超えることはない）存在することが好ましい。
　また、特定ケトール脂肪酸は、炭素間の二重結合の位置に二重結合に代わりシクロプロパンが形成されてもよい。
　上記特定ケトール脂肪酸は一般式でも表すことができ、それによって表すとαケトール構造を持つケトール脂肪酸は、以下の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）、γケトール構造を持つケトール脂肪酸は、以下の一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  
 
 
 
　上記αケトール構造を持つケトール脂肪酸については、前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、Ｒ1は、直鎖アルキル基、二重結合を含み任意的に水酸基により置換される直鎖不飽和炭化水素基、環状アルカンを含み任意的に水酸基により置換される飽和炭化水素基、及び二重結合及び環状アルカンを含む不飽和炭化水素基からなる群から選ばれ、Ｒ2は直鎖アルキレン又は二重結合を含む直鎖不飽和炭化水素鎖であり、しかもケトール脂肪酸の全炭素数が５～２４で、炭素間の全二重結合が０～６であるように選択されることが必要である。好ましくは、当該環状アルカンはシクロプロパンである。
　また、γケトール構造を持つケトール脂肪酸については、前記一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｒ3は直鎖状アルキル基又は二重結合を含む直鎖不飽和炭化水素基、及び環状アルカンを含む飽和又は不飽和炭化水素基からなる群から選ばれ、Ｒ4は直鎖状アルキレン又は二重結合を持つ直鎖状不飽和炭化水素鎖であり、しかもケトール脂肪酸の全炭素数が７～２４で、炭素間の二重結合が１～６であるように選択されることが必要である。好ましくは、当該環状アルカンはシクロプロパンである。
　前記特定ケトール脂肪酸については、炭素原子数が１８であり、かつ、炭素間の二重結合が２か所存在することが好ましい。好ましくは、二重結合は１２位と１５位に形成される。当該炭素間の二重結合のうち、１の二重結合－ＣＨ＝ＣＨ－の代わりに、－ＣＨＯＨ－ＣＨＯＨ－が形成されてもよい。そして、当該炭素間の二重結合に代わりシクロプロパンが形成されてもよい。ここでシクロプロパンの形成と、－ＣＨＯＨ－ＣＨＯＨ－の形成が同時にされてもよく、その場合ケトール脂肪酸内に二重結合が含まれなくなることもある。
　好ましくは、Ｒ1は以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  
　｛式中、
　　Ａ1が以下の：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　　であり、
　　Ａ2が以下の：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
　　であり、かつ
　　Ｒ5は、炭素数１～５の直鎖アルキル基又は炭素数２～５で１若しくは２の二重結合を含む直鎖不飽和炭化水素基を表す。｝
　で表される。
　さらに好ましくは、Ｒ1は以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
　｛式中、Ｒ5は、炭素原子数１～５の直鎖状アルキル基、又は炭素数２～５で１若しくは２の二重結合を有する直鎖状不飽和炭化水素基を表す。｝
　からなる群から選ばれる。ここで、Ｒ5がＣＨ3ＣＨ2-であることが好ましい。
　本発明の好ましい特定ケトール脂肪酸は、前記一般式（ＩＩ）においてＲ1が上記基のいずれかの基（ここで、Ｒ5がＣＨ3ＣＨ2-である）であり、かつＲ2が-Ｃ7Ｈ14-である化合物である。
　特定ケトール脂肪酸の具体例としては、例えば１３－ヒドロキシ－１２－オキソ－９（Ｚ），１５（Ｚ）－オクタデカジエン酸〔以下，特定ケトール脂肪酸（Ｉａ）ということもある〕、９－ヒドロキシ－１０－オキソ－１２（Ｚ），１５（Ｚ）－オクタデカジエン酸〔以下，特定ケトール脂肪酸（ＩＩａ）又はＫＯＤＡということもある〕、１３－ヒドロキシ－１０－オキソ－１１（Ｅ），１５（Ｚ）－オクタデカジエン酸〔以下、特定ケトール脂肪酸（ＩＩＩａ）ということもある〕、９－ヒドロキシ－１２－オキソ－１０（Ｅ），１５（Ｚ）－オクタデカジエン酸〔以下、特定ケトール脂肪酸（ＩＶａ）ということもある〕等を挙げることができる。
　以下に、特定ケトール脂肪酸（Ｉa）～（ＩＶa）の化学構造式を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  
 
 
 
 

　さらに、上記化学構造式において、二重結合に代わりシクロプロパンが形成されてもよい。好ましくは、式（ＩＩａ）中において、１２位と１３位の間の二重結合に代わり、シクロプロパンが形成される。
　なお、その他の特定ケトール脂肪酸の化学構造式並びにこれらの特定ケトール脂肪酸の化学合成法については特開２００１－１３１００６号公報、特開２００６－１５１８２２号公報に開示されている通りである。
　前記特定ケトール脂肪酸の他、特定ケトール脂肪酸の誘導体もヒト線維芽細胞においてヒアルロン酸及びコラーゲン産生能を有する。当該誘導体の例として、特定ケトール脂肪酸のカテコールアミン誘導体が挙げられる。当該カテコールアミン誘導体の例として、以下の一般式（Ｉｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
 
 
 

　[式中、Ｒ6は炭素原子数が１～５の直鎖状アルキル基を、Ｒ7は水素原子、水酸基、メチル基又はエチル基を、Ｒ8は水素原子又はカルボキシル基を、Ｒ9は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アセチル基又はtert－ブチル基を、Ｒ10は水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、ホルミル基又はヒドロキシメチル基を表し、結合数ｎは、３～１５の整数であり、Ａ位及びＢ位の炭素原子の立体配置は（Ｒ）配置であっても、（Ｓ）配置であってもよい]
　で表される化合物が挙げられる。当該カテコールアミン誘導体は、前記特定ケトール脂肪酸とカテコールアミン類を混合し、中性～塩基性条件下でインキュベートすることにより生成する。好ましくは当該カテコールアミン類として、ノルエピネフリンが用いられる。
　さらに好ましくは、特定ケトール脂肪酸の誘導体は、９－ヒドロキシ－１０－オキソ－１２（Ｚ），１５（Ｚ）－オクタデカジエン酸とノルエピネフリンとの反応生成物であり、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　で表される化合物である（以下、この誘導体を「ＦＮＲ」と呼ぶ）。
　特定ケトール脂肪酸のカテコールアミン誘導体について、特開２００１－３４２１９１号公報において、植物賦活活性を有することが記載されており、化学合成法などは当該特許文献に開示されている。
　特定ケトール脂肪酸において、二重結合の代わりにシクロプロパンが形成された化合物は、以下の構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
 
 
　当該特定ケトール脂肪酸は、シクロプロパンが形成されていない親化合物に比べて安定性が著しく増加し、かつ活性が維持された化合物である。当該ケトール脂肪酸は、親化合物における活性部位である１２位におけるシス位の二重結合を、安定性を高めるためシス位を維持しつつシクロプロパンで置き換えた化合物である（以下、ＫＯＤＡ類縁体という）。親化合物である特定ケトール脂肪酸、９－ヒドロキシ－１０－オキソ－１２（Ｚ），１５（Ｚ）－オクタデカジエン酸が、ヒト線維芽細胞を用いたヒアルロン酸産生能試験及びＩ型・ＩＶ型コラーゲン産生能試験においてヒアルロン酸及びコラーゲン産生を高めることが本願により示されたため、安定性を高めるために改変された１２位においてシクロプロパンを形成させた特定ケトール脂肪酸も活性を有する蓋然性が高い。当該シクロプロパンが形成された特定ケトール脂肪酸の合成方法については以下の実施例において詳述する。
　本発明の皮膚外用剤は、コラーゲン産生能及びヒアルロン酸産生能を有する特定ケトール酸、及びその誘導体を含むことを特徴としており、当該特徴のため、本発明の皮膚外用剤は、皮膚の正常な構造の維持に役立ち、皮膚老化の防止又は改善（抗老化）、また皮膚のしわ、たるみの予防・改善に有効である。
　本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分以外に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
　その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸及びその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、火棘の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸及びその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンA誘導体類、ヒオウギエキス、ブナエキス、トウニンエキス、ヒポタウリン、シリカ被覆酸化亜鉛、イチヤクソウエキス、アミノメチルシクロヘキサンカルボンアミド、キシリトール、アルギニン、セリン、トリメチルグリシン、α－グルコシルヘスペリジン、アンズエキス、ヒドロキシプロリン等も適宜配合することができる。
　本発明は、外皮に適用される化粧料、医薬部外品等、特に好適には化粧料に広く適用することが可能であり、その剤型も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水－油２層系、水－油－粉末３層系等、幅広い剤型を採り得る。すなわち、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック、マスク等の形態に、上記の多様な剤型において広く適用可能である。また、メーキャップ化粧品であれば、ファンデーション等、トイレタリー製品としてはボディーソープ、石けん等の形態に広く適用可能である。さらに、医薬部外品であれば、各種の軟膏剤等の形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤型及び形態に、本発明の皮膚外用剤のとり得る形態が限定されるものではない。
　以下、実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。配合量は重量％である。実施例に先立ち、効果の試験方法とその結果について説明する。
実施例１：ＫＯＤＡ類縁体の合成法
　本発明のＫＯＤＡ類縁体の合成法は下記のスキームにしたがって合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
　出発物質として、シクロプロパン誘導体１を用いた。この化合物は、対応するｍｅｓｏ－ジブチレートのリパーゼによる加水分解で得た。化合物１を四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用い、臭素化物を得た。この臭素化物をリチウムアセチリドエチレンジアミン複合体により処理し、化合物２を得た。Ｃ8－炭素鎖を導入する為、ｎ－ブチルリチウムで処理した化合物２のリチウムアセチリドを、８－ベンジルオキシ－１－ヨードオクタンでアルキル化し、アルキル化化合物を得た。この化合物を、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒存在下で水素化し、（Ｚ）－アルケン（３）を得た。Ｃ－９，１０位に（９Ｒ）－立体配置のジオールを導入する為、ＡＤ－ｍｉｘ－βを用いジアステレオ選択的なＳｈａｒｐｌｅｓｓ非対称ジヒドロキシ化（ＡＤ）を行い、化合物３から化合物４を得た。ベンズアルデヒドジメチルアセタールを用いた化合物４のアセタール化と、それに続くジイソブチルヒドリド（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）還元を行うことで、シリル基が脱保護されたジベンジルエステルを得た。そのジベンジルエステルをｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）により、ジシリル化し目的のｄｉ－ＴＢＳエーテルを得た。このｄｉ－ＴＢＳエーテルの１級ＴＢＳエーテル部分をピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）、ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ3中で選択的に脱保護し、化合物５を得た。化合物５をヨウ素化した後に、アセチリドエチレンジアミン複合体により、目的の末端アルキン化合物を得た。これに次ぐヨードエタンとのアルキル化を行い、目的産物を得た後に、部分水素化を行い、（Ｚ）－アルケン（６）を得た。２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて化合物６の酸化的脱保護を行い、１，１０－ジオールを得た。次いでＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ　ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ（ＤＭＰ）を用い１，１０－ジオールを酸化することで、目的のケト－アルデヒドを得た。さらにこのケト－アルデヒドを次亜塩素酸で酸化することで、目的のケト－カルボン酸を得た。最後にケト－カルボン酸のＴＢＳ基の脱保護をテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリ（ＴＢＡＦ）を用いて行い、目的のＫＯＤＡ類縁体を得た。
実施例２：ヒアルロン酸産生促進作用の測定
　９６穴プレートにヒト線維芽細胞を１０％牛胎児血清添加ＤＭＥＭ培地にて２×１０4細胞／ウェルで播種し、３７℃、ＣＯ2雰囲気下でインキュベートした。播種１日後に、ＫＯＤＡ又はＦＮＲを各濃度（１×１０-3％、１×１０-4％、１×１０-5％）になるように溶解した０．５％血清添加ＤＭＥＭ培地に置換した。細胞播種より４日後に、培地上清中のヒアルロン酸量を、ヒアルロン酸測定キット（中外製薬（株）製）を用いてＥＬＩＳＡ法にて測定した。
　結果を図１に示す。ＫＯＤＡおよびＦＮＲについては、１×１０-5～１×１０-3％において、未添加の対照に比べて、明らかなヒアルロン酸産生促進効果が認められた。
実施例３：Ｉ型コラーゲン産生促進作用の測定
　９６穴プレートにヒト線維芽細胞を１０％牛胎児血清添加ＤＭＥＭ培地にて２×１０4細胞／ウェルで播種し、３７℃、ＣＯ2雰囲気下でインキュベートした。播種１日後にＫＯＤＡ又はＦＮＲを各濃度（１×１０-3％、１×１０-4％、１×１０-5％）になるように溶解した０．５％血清添加ＤＭＥＭ培地に置換した。細胞播種より４日後に、タカラバイオ社製キットＭＫ－１０１を用いてＥＬＩＳＡ法にて培地上清中のＩ型コラーゲン量を測定した。
　結果を図２に示す。ＫＯＤＡおよびＦＮＲについては、１×１０-5～１×１０-3％において、未添加の対照に比べて、明らかなＩ型コラーゲン産生促進効果が認められた。
実施例４：ＩＶ型コラーゲン産生促進作用の測定
　９６穴プレートにヒト線維芽細胞を１０％牛胎児血清添加ＤＭＥＭ培地にて２×１０4細胞／ウェルで播種し、３７℃、ＣＯ2雰囲気下でインキュベートした。播種１日後にＫＯＤＡを各濃度（５．０×１０-3％、５．０×１０-4％、５．０×１０-5％）になるように溶解した０．５％血清添加ＤＭＥＭ培地に置換した。細胞播種より４日後に、培地上清中のＩＶ型コラーゲン量をサンドイッチＥＬＩＳＡ法によって測定した。当該測定において使用した抗体は、ＩＶ型コラーゲン特異的抗体；モノクローナル抗体ＪＫ－１９９及びポリクローナル抗体ＭＯ－Ｓ－ＣＬＩＶである。
　結果を図３に示す。ＫＯＤＡについて、５×１０-5～５×１０-3％において、ＫＯＤＡの未添加の対照に比べて、明らかなＩＶ型コラーゲン産生促進効果が認められた。特に、５×１０-3％の濃度において、ＩＶ型コラーゲン産生は極めて高かった。
 

Claims (5)

  1. 　以下の一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
      
     

    　｛式中、Ｒ1は、直鎖アルキル基、二重結合を含み任意的に水酸基により置換される直鎖不飽和炭化水素基、環状アルカンを含み任意的に水酸基により置換される飽和炭化水素基、及び二重結合及び環状アルカンを含む不飽和炭化水素基からなる群から選ばれ、Ｒ2は直鎖アルキレン又は二重結合を含む直鎖不飽和炭化水素鎖であり、ここでケトール脂肪酸の全炭素数が５～２４であり、炭素間の二重結合が０～６であり、そして水酸基の数が０～３である｝
    　で表されるケトール脂肪酸又はそのカテコールアミン誘導体を含んでなる、皮膚外用剤。
  2. 　前記Ｒ1が、以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
      
    　｛式中、
    　　Ａ1が以下の：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     　　であり、
    　　Ａ2が以下の：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     　　であり、かつ
    　　Ｒ5は、炭素数１～５の直鎖アルキル基を表す。｝
    　である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
  3. 　前記Ｒ1が、以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     　［式中、Ｒ5はエチル基である］
    　からなる群から選ばれ、かつ前記Ｒ2が-Ｃ7Ｈ14-である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
  4. 　前記ケトール脂肪酸のカテコールアミン誘導体が、以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表される化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
  5. 　ヒアルロン酸及びコラーゲンの産生を促進する、請求項１～４のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
     
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