WO2011032318A1 - 一种稳定的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片及其制备方法 Download PDF

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amodiaquine hydrochloride
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上海复星普适医药科技有限公司
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上海复星医药（集团）股份有限公司
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    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and particularly relates to the preparation of compound tablets, and more particularly to a stable artesunate and amodiaquine hydrochloride compound tablets and a preparation process thereof. Background technique
  • amodiaquine The structure and action of amodiaquine is similar to that of chloroquine. It can effectively kill various aphid-like asexual bodies in the red period, and also has a certain effect on the mature gametophyte of vivax malaria, three-day malaria and ovarian malaria, but on hepatocytes. The intracranial parasite Plasmodium is ineffective.
  • WHO recommends artemisinin-based combination (ACT) as a first-line antimalarial drug, which is widely considered to be the best treatment for falciparum malaria. It is used to treat various malarias, especially malaria caused by Plasmodium falciparum, which is resistant to other antimalarial drugs (such as chloroquine), and is also well tolerated for the acute onset of malaria.
  • ACT artemisinin-based combination
  • the preparation of artesunate and amodiaquine into a compound preparation can reduce the phenomenon of mistaking drugs (especially for children) which occur during the combined use of drugs, and is convenient for people to take, without changing the original drug activity of the drug. At the same time reduce the dose and reduce side effects.
  • artesunate is easily hydrolyzed under acidic or alkaline conditions, in the preparation process of the existing artesunate and amodiaquine compound preparation, the following reaction often occurs -
  • the currently marketed preparation Coarsucam® uses a two-layer tablet to solve the problem of unstable formulation.
  • artesunate and amodiaquine need to be divided into two layers, the preparation process is complicated.
  • the present invention has been improved in formulation and process to overcome the above-mentioned deficiencies of the prior art.
  • a first object of the present invention is to provide a stable artesunate and amodiaquine hydrochloride compound tablet.
  • a second object of the present invention is to provide a process for the preparation of such stabilized artesunate and amodiaquine hydrochloride tablets. Summary of the invention
  • the artesunate hydrochloride amodiaquine hydrochloride tablet provided by the invention comprises the following proportion by weight of raw materials:
  • Lubricant 5.7-10.7 parts The compound tablets were prepared by granulating artesunate and amodiaquine hydrochloride, respectively, and granulation of artesunate using isopropyl alcohol as a solvent.
  • the pH adjuster used in the artesunate hydrochloride amodiaquine hydrochloride tablet of the present invention is a basic substance, preferably calcium carbonate.
  • the filler used in the artesunate hydrochloride amodiaquine hydrochloride tablet of the present invention may be selected from one or more of pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, and mannitol.
  • the binder used in the artesunate hydrochloride amodiaquine hydrochloride tablet of the present invention may be selected from one or more of povidone, hydroxypropylcellulose, hypromellose, and ethylcellulose.
  • the disintegrant used in the artesunate-administered amodiaquine hydrochloride tablet of the present invention is selected from one or more of croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose and crospovidone.
  • the glidant used in the artesunate hydrochloride amodiaquine hydrochloride tablet of the present invention is preferably silica.
  • the lubricant used in the artesunate hydrochloride amodiaquine hydrochloride tablet of the present invention may be selected from one or more of magnesium stearate, stearic acid, and sodium stearate.
  • a preferred embodiment of the artemodamine hydrochloride amodiaquine hydrochloride tablet of the present invention consists of the following raw materials in a weight ratio - artesunate 100 parts
  • the preparation method of the artesunate hydrochloride amodiaquine hydrochloride compound tablet comprises the following steps: a) granulation of artesunate: using artesunate as a pH adjuster Mixing, fluxing, filler, disintegrant and binder, mixing, high-speed pulverization, sieving, sieving the sieved mixture with isopropyl alcohol solution containing binder, drying, sieving ;
  • amodiaquine hydrochloride is mixed with an auxiliary material serving as a binder and a glidant, pulverized at a high speed, sieved, and the sieved mixture is uniformly mixed with a binder and then added. Pure water granulation, drying, sieving;
  • the pH adjusting agent used is a basic substance, preferably calcium carbonate.
  • the filler used may be selected from the group consisting of pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, and milk. One or more of sugar and mannitol.
  • the binder to be used may be selected from one or more of povidone, hydroxypropylcellulose, hypromellose, and ethylcellulose.
  • the disintegrating agent to be used is one or more selected from the group consisting of croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, and crospovidone.
  • the flow aid used is preferably silica.
  • the lubricant to be used may be selected from one or more of magnesium stearate, stearic acid, and sodium stearate.
  • the method comprises the following steps: a) granulation of artesunate: artesunate, calcium carbonate, colloidal silica and two or more selected from pregelatinized starch, Mixing of microcrystalline cellulose PH101, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose and/or povidone, high-speed pulverization, sieving, and sieving the mixture with povidone K30 Alcohol solution granulation, drying, sieving;
  • amodiaquine hydrochloride is mixed with microcrystalline cellulose and colloidal silica, pulverized at high speed, sieved, and the sieved mixture is uniformly mixed with povidone K30. Add pure water to granulate, dry and sieve;
  • the invention provides an artesunate amodiaquine hydrochloride compound tablet and a preparation method thereof.
  • the invention adopts isopropanol as a solvent in the wet granulation process of artesunate, avoiding contact with water during the process; and avoiding amodiaquine hydrochloride by adding a basic substance (such as calcium carbonate)
  • a basic substance such as calcium carbonate
  • the latter dissociates the influence of hydrogen ions, that is, controls the catalysis of acid on the hydrolysis of artesunate, thereby increasing the stability of the preparation.
  • the dissolution test results of the artesunate and amodiaquine compound tablets of the present invention show that the dissolution rate of artesunate reaches 70% or more in 30 minutes, and the dissolution rate of amodiaquine reaches 80% or more, far exceeding
  • the Chinese Pharmacopoeia stipulates that the dissolution rate of artesunate is 60%, and the dissolution rate of amodiaquine prescribed by the United States Pharmacopoeia is 75%.
  • Figure 1 is a plot of the artesunate dissolution profile of the compound preparation.
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution rate of amodiaquine hydrochloride in a compound preparation.
  • Figure 3 is a plot of the artesunate dissolution profile of the compound preparation in the stability accelerated test.
  • Figure 4 is a graph showing the dissolution rate of the Amo sulphate hydrochloride of the compound preparation in the stability accelerated test.
  • the prescribed amount of the main drug 2 and the auxiliary material 2 were mixed in a V-type mixer for 15 minutes, and the 0.5 mm sieve was pulverized with a knife back under high speed conditions.
  • the pulverized mixture was mixed with the auxiliary material 3 in a high-speed stirring granulator, and then granulated by adding pure water.
  • the wet granules were placed in a 50 degree oven for 4 hours until the loss on drying was less than 2.0%.
  • the dried granules were pulverized through a 2.0 mm screen with a knife edge at low speed.
  • the dissolution rate of artesunate and amodiaquine hydrochloride in the different specifications of the compound tablets of the present invention was measured in a pH 4.5 buffer solution at 50 rpm, and the total dissolution time was 60 minutes, 10 minutes apart.
  • the dissolution data were compared with the dissolution data of the commercially available artesunate amodiaquine hydrochloride double-layer Coarsucam®. The results are shown in Table 2, Table 3, Figure 1, and Figure 2. Artesunate dissolution of compound preparation (%)
  • the data in Table 2 was plotted to obtain the artesunate dissolution profile of the compound preparation (Fig. 1).
  • the abscissa of Fig. 1 is the dissolution time (minutes) of artesunate in the compound preparation, the total length is 60 minutes, and the interval is 10 minutes; the ordinate is the main drug release rate (%): the total length is 100, and the interval is 10.
  • the legend is sequentially labeled from top to bottom: Coarsucam®, an example compound preparation having a specification of 100 mg/270 mg, an example compound preparation having a specification of 50 mg/135 mg, and an example compound preparation having a specification of 25 mg/67.5 mg.
  • the dissolution rate of artesunate is controllable within a certain range of the compound preparation of the present invention compared with the dissolution data of the existing brand drug Coarsucam®.
  • the data in Table 3 was plotted to obtain a dissolution profile of amodiaquine hydrochloride in the compound preparation (Fig. 2).
  • figure 2 The abscissa is the dissolution time (minutes) of amodiaquine hydrochloride in the compound preparation, the total length is 60 minutes, and the interval is 10 minutes; the ordinate is the main drug release rate (%): the total length is 100, and the interval is 10.
  • the legends are sequentially labeled from top to bottom: Coarsucam®, an example compound preparation having a specification of 100 mg/270 mg, an example compound preparation having a specification of 50 mg/135 mg, and an example compound preparation having a specification of 25 mg/67.5 mg.
  • the artesunate amodiaquine compound tablets of the present invention were subjected to a 0-3 month stability accelerated test in a pH 4.5 buffer at 50 rpm, and the test data and test data were Coarsucam®, a layer of artesunate and amodiaquine hydrochloride, was listed for comparison.
  • the results are shown in Table 4, Table 5, Figure 3, and Figure 4.
  • the data of Table 4 was plotted to obtain the artesunate dissolution profile of the compound preparation of the present invention in the stability accelerated test (Fig. 3).
  • the abscissa of Fig. 3 is the dissolution time (minutes) of artesunate in the compound preparation, the total length is 60 minutes, and the interval is 10 minutes; the ordinate is the main drug release rate (%): the total length is 100, and the interval is 10.
  • the legends are sequentially labeled from top to bottom: Coar SU cam®, 0 month stability data for the combination of the invention, 1 month stability data, 2 month stability data, and 3 month stability data.
  • the data in Table 5 was plotted to obtain a dissolution profile of the Amodichloroic acid hydrochloride of the compound preparation of the present invention in the stability accelerated test (Fig. 4).
  • the abscissa of Fig. 4 is the dissolution time (minutes) of amoxicillin hydrochloride in the compound preparation, the total length is 60 minutes, and the interval is 10 minutes; the ordinate is the main drug release rate (%): the total length is 100, and the interval is 10.
  • the legends are in order from top to bottom: Coar SUC am®, 0 month stability data for the combination of the invention, 1 month stability data, 2 months stability data and 3 month stability data.
  • the artesunate hydrochloride amodiaquine hydrochloride tablet of the present invention can maintain a total impurity of 2.0% or less and a single impurity of 0.5% or less. This indicates that the preparation is relatively stable.

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Description

说 明 书
一种稳定的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域， 具体涉及复方片剂的制备， 更具体地涉及一种 稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹复方片及其制备工艺。 背景技术
青蒿琥酯主要作用于疟原虫红内期无线体， 作用方式主要是干扰表膜一线 粒体的功能， 其有如下作用特点： 1 )对耐氯喹恶性疟疾有效； 2 ) 可快速杀灭 疟原虫红内期无性体， 控制疟疾症状； 3 ) 与其他抗疟药相比， 该产品副作用 小。 但是该产品半衰期短， 短疗程治疗， 杀虫不彻底， 原虫复燃率高， 需延长 疗程 （6-7 天） 才能彻底杀灭疟原虫而提高治愈率。 并且， 它与其他抗疟药相 比， 价格比较贵， 临床应用受到一定限制。
阿莫地喹结构与作用和氯喹相似， 能有效杀灭红内期内各种虐原虫无性 体， 对间日疟、 三日疟和卵形疟的成熟配子体亦有一定作用， 但对肝细胞内的 休眠子红外期疟原虫则无效。 其有如下作用特点： 1 )对耐氯喹恶性疟疾有效； 2 ) 对血内各种疟原虫的无性体均有较强的杀灭作用， 可迅速控制临床症状， 对间日疟、 三日疟和卵形疟的成熟配子体和未成熟的恶性疟原虫配子体亦有杀 灭作用； 3 ) 价格低廉， 用于治疗疟疾时疗效确切且耐受性良好， 所以在非洲 地区仍将其作为一线抗疟治疗用药。 但是， 该产品毒性比其他抗疟药大。
青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂是目前最有效的抗疟疾药物， 其治疗疟疾的 治愈率可达到 95%， 且起效时间比单方制剂要短。 可显著提高疟疾疗效， 限制 耐药的传播。 WHO推荐以青蒿素为基础的联合用药 （ACT) 作为一线抗疟用 药， 它已被普遍认为是治疗恶性疟的最佳方案。 用于治疗各种疟疾， 尤其是治 疗对其它抗疟药 （如氯喹）产生耐药的恶性疟原虫引起的疟疾， 也用于疟疾的 急性发作， 具有良好的耐受性。 将青蒿琥酯和阿莫地喹制备成复方制剂， 可减 少联合用药过程中出现的错服药物现象 （尤其针对儿童）， 在不改变药物原有 药物活性的基础上， 便于人们服用方便， 同时减少剂量， 降低副作用。 然而， 由于青蒿琥酯在酸性或碱性条件下均易于水解， 在现有的青蒿琥酯 与阿莫地喹复方制剂的制备过程中， 常发生如下反应-
H+
C19H2808(青蒿琥酯） ► C15H2405 (双氢青蒿素) +C4H604(琥珀酸）
OH"
从而导致复方制剂的不稳定性。
目前上市的制剂 Coarsucam®采用双层片的剂型以解决制剂不稳定的问 题， 但由于青蒿琥酯和阿莫地喹需分两层分别打片， 制备工艺较为复杂。
为了既解决复方制剂稳定性的问题， 又简化工艺， 本发明对配方和工艺进 行了改良， 以克服现有技术的上述不足之处。
本发明的第一个目的是提供一种稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹复方片。 本发明的第二个目的是提供这种稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹复方片 的制备方法。 发明内容
本发明提供的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片由下列重量份配比的原料组 成：
青蒿琥酯 100份
盐酸阿莫地喹 352-353份 pH调节剂 45-55份
填充剂 75-180份
粘合剂 5-35份
崩解剂 70-80份
助流剂 3-13份
润滑剂 5.7-10.7份 所述复方片由青蒿琥酯和盐酸阿莫地喹分别制粒后压片而成， 其中青蒿琥 酯的制粒采用异丙醇作为溶剂。
本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的 pH调节剂为碱性物质， 优选碳酸钙。
本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的填充剂可选自预胶化淀 粉、 微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇中的一种或几种。 本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的粘合剂可选自聚维酮、羟 丙纤维素、 羟丙甲纤维素、 乙基纤维素中的一种或几种。
本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的崩解剂选自可交联羧甲 基纤维素钠、 羟丙纤维素和交联聚维酮中的一种或几种。
本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的助流剂较佳为二氧化硅。 本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的润滑剂可选自硬脂酸镁、 硬脂酸、 硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片的一个优选实施方案为由下列重 量份配比的原料组成- 青蒿琥酯 100份
盐酸阿莫地喹 352-353份
碳酸钙 45-55份
预胶化淀粉 15-60份
微晶纤维素 60-120份
聚维酮和 /或羟丙纤维素 5-35份
交联羧甲基纤维素钠 70-80份
二氧化硅 3-13份
硬脂酸镁 5.7-10.7份 本发明提供的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片的制备方法包括如下步骤- a) 青蒿琥酯的制粒： 将青蒿琥酯与充当 pH调节剂、 助流剂、 填充剂、 崩 解剂及粘合剂的各类辅料混合、 高速粉碎、 过筛， 将过筛后的混合物用含有粘 合剂的异丙醇溶液制粒， 干燥、 过筛；
b) 盐酸阿莫地喹的制粒：将盐酸阿莫地喹与充当粘合剂、助流剂的辅料混 合、 高速粉碎、 过筛， 将过筛后的混合物与粘合剂混合均匀后加入纯水制粒， 干燥、 过筛；
a) 制片： 将青蒿琥酯颗粒、 盐酸阿莫地喹颗粒与充当崩解剂、 填充剂的 辅料均匀混合， 加入润滑剂， 混合后压片。
本发明的制备方法中， 采用的 pH调节剂为碱性物质， 优选碳酸钙。 本发明的制备方法中， 采用的填充剂可选自预胶化淀粉、 微晶纤维素、 乳 糖、 甘露醇中的一种或几种。
本发明的制备方法中， 采用的粘合剂可选自聚维酮、 羟丙纤维素、 羟丙甲 纤维素、 乙基纤维素中的一种或几种。
本发明的制备方法中， 采用的崩解剂选自可交联羧甲基纤维素钠、 羟丙纤 维素和交联聚维酮中的一种或几种。
本发明的制备方法中， 采用的助流剂较佳为二氧化硅。
本发明的制备方法中， 采用的润滑剂可选自硬脂酸镁、 硬脂酸、 硬脂酸富 马酸钠中的一种或几种。
本发明制备方法的一个优选实施方案中， 包括如下步骤- a)青蒿琥酯的制粒： 将青蒿琥酯、碳酸钙、胶态二氧化硅及两种以上选自 预胶化淀粉、 微晶纤维素 PH101、 交联羧甲基纤维素钠、 羟丙纤维素和 （或） 聚维酮的辅料混合、 高速粉碎、 过筛， 将过筛后的混合物用聚维酮 K30的异丙 醇溶液制粒， 干燥、 过筛；
b) 盐酸阿莫地喹的制粒： 将盐酸阿莫地喹与微晶纤维素和胶态二氧化硅 混合、 高速粉碎、 过筛， 将过筛后的混合物与聚维酮 K30混合均匀后加入纯水 制粒， 干燥、 过筛；
c) 制片： 将青蒿琥酯颗粒、 盐酸阿莫地喹颗粒、交联羧甲基纤维素钠和微 晶纤维素均匀混合， 加入硬脂酸镁， 混合后压片。 本发明的有益效果
本发明提供了一种青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片及其制备方法。 本发明在 青蒿琥酯的湿法造粒过程中采用异丙醇作为溶剂， 避免了在工艺过程中接触 水； 又通过加入碱性物质 （如碳酸钙）， 避免了与盐酸阿莫地喹颗粒压片过程 中后者解离出氢离子的影响， 即控制了酸对青蒿琥酯水解的催化作用， 从而增 加了制剂的稳定性。 本发明的青蒿琥酯、 阿莫地喹复方片的溶出度试验结果表 明- 在 30分钟内青蒿琥酯溶出度达到 70%以上， 阿莫地喹溶出度达到 80%以 上， 远远超出中国药典规定的青蒿琥酯溶出度 60%、 及美国药典规定的阿莫地 喹溶出度 75%的要求。
与上市制剂 Coarsucam®双层片相比， 本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复 方片的制备工艺较为简单易行， 适合工业化生产需要。 附图的简单说明
图 1为复方制剂的青蒿琥酯溶出度曲线。
图 2为复方制剂的盐酸阿莫地喹溶出度曲线。
图 3为稳定性加速试验中复方制剂的青蒿琥酯溶出度曲线。
图 4为稳定性加速试验中复方制剂的盐酸阿莫地溶出度曲线。
具体实施方式
下面用实施例对本发明作进一步阐述。 应当理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而非对本发明有任何限制。 本领域技术人员在本说明书的启示下对本发 明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。
工艺处方
实施例 1
Figure imgf000007_0001
实施例 2
青蒿琥酯 lOO.Omg 盐酸阿莫地喹 352.6 mg 碳酸钙 50.0 mg 聚维酮 K30 11.8 mg 胶态二氧化硅 4.8 mg 微晶纤维素 PH101 27.0 mg 微晶纤维素 PH102 70.8 mg 交联羧甲基纤维素钠 76.0 mg 硬脂酸镁 7.0 mg 实施例 3
实施例 4
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
青蒿琥酯 100.0 mg
盐酸阿莫地喹 352.6 mg
碳酸钙 52.5 mg
聚维酮 K30 6.5 mg
胶态二氧化硅 4.7 mg
微晶纤维素 PH101 35.0 mg
微晶纤维素 PH102 56.5 mg
预胶化淀粉 15.2 mg
交联羧甲基纤维素钠 70.0 mg
硬脂酸镁 7.0 mg 工艺过程
1、 青蒿琥酯颗粒
取如下表 1所示量主药 1与辅料 1在 V型混合器中混合 15分钟， 在高速 条件下用刀背粉碎过 0.5mm筛网。用高速搅拌制粒机把粉碎后的混合物用异丙 醇溶液制粒。 湿颗粒放进 40度烘箱中干燥 4小时直到干燥失重小于 2.0%。 在 中速条件下用刀口将干燥后的颗粒粉碎过 1.4mm筛网。
2、 阿莫地喹颗粒
取处方量主药 2与辅料 2在 V型混合器中混合 15分钟， 在高速条件下用 刀背粉碎过 0.5mm筛网。在高速搅拌制粒机把粉碎后的混合物与辅料 3混合均 匀后加入纯水制粒。 湿颗粒放进 50 度烘箱中干燥 4 小时直到干燥失重小于 2.0%。 在低速条件下用刀口将干燥后的颗粒粉碎过 2.0mm筛网。
3、 制片 将青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒、辅料 4用 V型混合器充分混合均匀， 压片前加入硬脂酸镁混合 3-5分钟。
7 表 1
Figure imgf000010_0001
*其中异丙醇和水在干燥过程中挥发。 溶出度试验
按照中国药典方法， 在 pH4.5缓冲液中， 浆法 50转 /分条件下， 对本发明 不同规格复方片中青蒿琥酯和盐酸阿莫地喹的溶出度进行了测定， 溶出时间总 长为 60分钟， 间隔 10分钟。 将溶出数据与市售青蒿琥酯盐酸阿莫地喹双层片 Coarsucam®的溶出数据进行比较， 结果见表 2、 表 3、 图 1、 图 2。 复方制剂的青蒿琥酯溶出度 （％)
Figure imgf000011_0001
将表 2数据作图， 得到复方制剂的青蒿琥酯溶出度曲线（图 1 )。 图 1的横 坐标为复方制剂中青蒿琥酯溶出时间 （分钟）， 总长为 60分钟， 间隔为 10分 钟； 纵坐标为主药释放速度（％): 总长为 100， 间隔为 10。 图例标示依次从上 到下为： Coarsucam®、 规格为 100mg/270mg 的实施例复方制剂、 规格为 50mg/135mg的实施例复方制剂、 规格为 25mg/67.5mg的实施例复方制剂。
从表 2和图 1可见，本发明的复方制剂与现有品牌药 Coarsucam® 的溶出 数据相比， 在一定范围内青蒿琥酯的溶出速率是可控的。
复方制剂的盐酸阿莫地喹溶出度 （％)
Figure imgf000011_0002
将表 3数据作图， 得到复方制剂的盐酸阿莫地喹溶出度曲线 （图 2)。 图 2 的横坐标为复方制剂中盐酸阿莫地喹溶出时间 （分钟）， 总长为 60分钟， 间隔 为 10分钟； 纵坐标为主药释放速度 （％): 总长为 100， 间隔为 10。 图例标示 依次从上到下为： Coarsucam®、 规格为 100mg/270mg的实施例复方制剂、 规 格为 50mg/135mg的实施例复方制剂、规格为 25mg/67.5mg的实施例复方制剂。
从表 3和图 2可见，本发明的复方制剂与现有品牌药 Coarsucam® 的溶出 数据相比， 在一定范围内盐酸阿莫地喹的溶出速率是可控的。
稳定性试验
按照中国药典方法， 在 pH4.5缓冲液中， 浆法 50转 /分条件下， 对本发明 的青蒿琥酯阿莫地喹复方片进行了 0-3个月稳定性加速试验， 试验数据与已上 市青蒿琥酯盐酸阿莫地喹双层片 Coarsucam®进行对比， 结果见表 4、 表 5、 图 3、 图 4。 稳定性加速试验中复方制剂的青蒿琥酯溶出度 （％)
Figure imgf000012_0001
将表 4数据作图， 得到稳定性加速试验中本发明复方制剂的青蒿琥酯溶出 度曲线 （图 3 )。 图 3的横坐标为复方制剂中青蒿琥酯溶出时间 （分钟）， 总长 为 60分钟， 间隔为 10分钟； 纵坐标为主药释放速度（％): 总长为 100， 间隔 为 10。 图例标示依次从上到下为： CoarSUcam®、 本发明复方制剂 0个月稳定 性数据、 1个月稳定性数据、 2个月稳定性数据和 3个月稳定性数据。 从表 4和图 3可见， 本发明的复方制剂与现有品牌药 Coarsucam® 的 3 个月加速稳定性实验数据相比， 本发明复方制剂的青蒿琥酯释放速度保持稳定 可控。 稳定性加速试验中复方制剂的盐酸阿莫地喹溶出度 （％)
Figure imgf000013_0001
将表 5数据作图， 得到稳定性加速试验中本发明复方制剂的盐酸阿莫地溶 出度曲线 （图 4)。 图 4的横坐标为复方制剂中盐酸阿莫地溶出时间 （分钟）， 总长为 60分钟， 间隔为 10分钟； 纵坐标为主药释放速度 （％)： 总长为 100， 间隔为 10。 图例标示依次从上到下为： CoarSUCam®、 本发明复方制剂 0个月 稳定性数据、 1个月稳定性数据、 2个月稳定性数据和 3个月稳定性数据。 从表 4和图 3可见，本发明的复方制剂与现有品牌药 Coarsucam® 的 3个 月加速稳定性实验数据相比， 本发明复方制剂的盐酸阿莫地释放速度保持稳定 可控。 三个月加速稳定性试验中相关杂质数据见表 6。
表 6 复方制剂中的杂质含量
Figure imgf000013_0002
从表 6 可见， 本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片能够保持总杂质在 2.0%以下， 单一杂质在 0.5%以下。 说明该制剂较为稳定。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片， 由下列重量份配比的原料组成:
青蒿琥酯 100份
盐酸阿莫地喹 352-353份 pH调节剂 45-55份
填充剂 75-180份
粘合剂 5-35份
崩解剂 70-80份
助流剂 3-13份
润滑剂 5.7-10.7份 所述复方片由青蒿琥酯和盐酸阿莫地喹分别制粒后压片而成， 其中青蒿琥酯的 制粒采用异丙醇作为溶剂。
2. 如权利要求 1所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片， 所述复方片中 pH 调节剂为碳酸钙。
3. 如权利要求 1 所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片， 所述复方片中填 充剂选自预胶化淀粉、 微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇中的一种或几种。
4. 如权利要求 1 所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片， 所述复方片中粘 合剂选自聚维酮、 羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素、 乙基纤维素中的一种或几种。
5. 如权利要求 1 所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片， 所述复方片中崩 解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 羟丙纤维素和交联聚维酮中的一种或几种。
6. 如权利要求 1 所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片， 所述复方片中助 流剂为二氧化硅。
7. 如权利要求 1 所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片， 所述复方片中润 滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸、 硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
8. 如权利要求 1 所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片， 由下列重量份配 比的原料组成- 青蒿琥酯 100份
盐酸阿莫地喹 352-353份
Figure imgf000014_0001
45-55份 预胶化淀粉 15-60份
微晶纤维素 60-120份
聚维酮和 /或羟丙纤维素 5-35份
交联羧甲基纤维素钠 70-80份
二氧化硅 3-13份
硬脂酸镁 5.7-10.7份
9. 权利要求 1所述青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片的制备方法，包括如下歩 骤- a)青蒿琥酯的制粒： 将青蒿琥酯与充当 pH调节剂、 助流剂、 填充剂、 崩 解剂及粘合剂的各类辅料混合、 高速粉碎、 过筛， 将过筛后的混合物用含有粘 合剂的异丙醇溶液制粒， 干燥、 过筛；
b)盐酸阿莫地喹的制粒： 将盐酸阿莫地喹与充当粘合剂、助流剂的辅料混 合、 高速粉碎、 过筛， 将过筛后的混合物与粘合剂混合均匀后加入纯水制粒， 干燥、 过筛；
c)制片： 将青蒿琥酯颗粒、 盐酸阿莫地喹颗粒与充当崩解剂、填充剂的辅 料均匀混合， 加入润滑剂， 混合后压片。
10. 如权利要求 9所述的制备方法， 包括如下步骤：
b) 青蒿琥酯的制粒： 将青蒿琥酯、 碳酸钙、 胶态二氧化硅及两种以上选 自预胶化淀粉、微晶纤维素 PH101、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和（或） 聚维酮的辅料混合、 高速粉碎、 过筛， 将过筛后的混合物用聚维酮 K30的异丙 醇溶液制粒， 干燥、 过筛；
c) 盐酸阿莫地喹的制粒： 将盐酸阿莫地喹与微晶纤维素和胶态二氧化硅 混合、 高速粉碎、 过筛， 将过筛后的混合物与聚维酮 K30混合均匀后加入纯水 制粒， 干燥、 过筛；
制片： 将青蒿琥酯颗粒、 盐酸阿莫地喹颗粒、 交联羧甲基纤维素钠和微晶 纤维素均匀混合， 加入硬脂酸镁， 混合后压片。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1698618A (zh) * 2005-06-07 2005-11-23 桂林制药有限责任公司 青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片及其制备方法
CN1709252A (zh) * 2005-06-15 2005-12-21 桂林制药有限责任公司 青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的制剂及制法
WO2007043061A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Ipca Laboratories Ltd. Anti-malarial combination and methods of formulation
CN101647799A (zh) * 2009-09-10 2010-02-17 上海复星普适医药科技有限公司 一种稳定的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1698618A (zh) * 2005-06-07 2005-11-23 桂林制药有限责任公司 青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片及其制备方法
CN1709252A (zh) * 2005-06-15 2005-12-21 桂林制药有限责任公司 青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的制剂及制法
WO2007043061A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Ipca Laboratories Ltd. Anti-malarial combination and methods of formulation
CN101647799A (zh) * 2009-09-10 2010-02-17 上海复星普适医药科技有限公司 一种稳定的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片及其制备方法

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