WO2011018580A1 - Compositions a base de chrome et de beta-glucanes de levure destinees a la prevention et/ou au traitement du diabete - Google Patents

Compositions a base de chrome et de beta-glucanes de levure destinees a la prevention et/ou au traitement du diabete Download PDF

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WO2011018580A1
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chromium
glucans
yeast
composition
present
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John Hammond
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Lesaffre Et Compagnie
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention is in the therapeutic and food field.
  • the present invention relates more particularly to novel compositions for the prevention and / or treatment of diabetes.
  • Diabetes is a chronic disease characterized by a high blood sugar level, which is hyperglycemia.
  • Diabetes is linked to insufficient insulin secretion and / or poor use of insulin by the body. Insulin is indeed a hypoglycemic hormone.
  • diabetes can lead to complications, including damage to the heart, blood vessels, eyes, kidneys and nerves.
  • yeast extracts have positive effects on the glycemia and pinulinaemia of diabetic patients.
  • the application WO2005 / 021015 thus describes a natural agent consisting of yeast peels for the prevention and / or treatment of hyperglycemia.
  • the application WO2009 / 013357 further describes the use of yeast peels for the preparation of a composition for the prevention and / or treatment of hyperinsulinemia.
  • compositions comprising vitamin complexes, anti-oxidants, certain chromium derivatives and beta-glucans, these compositions being used to reduce the risk of cardiovascular diseases or to improve the endurance and defenses of the body.
  • Diabetes is a disease that continues to grow and becomes a global public health issue. According to an estimate by WHO (World Health Organization) in 2008, there are more than 180 million diabetics worldwide and this figure is expected to more than double by 2030.
  • WHO World Health Organization
  • a first object of the invention is to provide a composition comprising chromium and yeast beta-glucans.
  • a second object of the invention is to provide a food composition comprising chromium and yeast beta-glucans.
  • a third object of the invention is to provide a pharmaceutical composition comprising chromium and yeast beta-glucans.
  • a fourth object of the invention is to provide a composition comprising chromium and yeast beta-glucans for use as a medicament.
  • a fifth object of the invention is to provide a process for preparing a composition comprising chromium and yeast beta-glucans, said method comprising a step of mixing chromium and yeast beta-glucans with an acceptable vehicle.
  • a sixth object of the invention relates to the use of chromium and yeast beta-glucans for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of hyperglycemia, hyperinsulinemia, type 1 diabetes and / or type 2 diabetes.
  • the present invention aims to provide novel compositions useful in the prevention and / or treatment of diabetes.
  • a first aspect of the invention relates to a composition comprising chromium and yeast beta-glucans.
  • the composition according to the invention comprises trivalent chromium (Cr III).
  • Beta-glucans consist of glucose units linked together by beta-glycidic bonds. Beta-glucans usually have a structural role in living organisms.
  • Beta-glucans of vegetable origin consist essentially of glucose polymers whose glucose units are linked by beta-1,3 and beta-1,4 bonds. Beta-glucans of plant origin are soluble.
  • the yeast beta-glucans consist essentially of glucose polymers whose glucose units in the main chain are linked by beta- 1,3 bonds and whose branches are linked by beta-1,6 bonds. Yeast beta-glucans in their natural state are insoluble.
  • the composition according to the invention has the following advantages: it is a composition whose formulation is simple and which is preserved without alteration over a long time at room temperature. In addition, the manufacturing process is easy to implement and inexpensive.
  • the present invention particularly relates to a composition comprising chromium and yeast beta-glucans, characterized in that the chromium is present in the form of a complex of trivalent chromium, amino acids and nicotinic acid, chloride of chromium, chromium citrate, chromium glycinate, chromium ascorbate, chromium acetate, chromium malate, chromium succinate, chromium sulfate, chromium fumarate, chromium glutarate, chromium orotate, chromium histidinate, yeast chromium and / or a mixture thereof.
  • a “trivalent chromium complex, amino acids and nicotinic acid” is for example the GTF (Glucose Tolerance Factor).
  • yeast chromium is meant here natural chromium from yeasts, in particular yeasts of the genus Saccharomyces.
  • Yeast chromium can be present in the form of chromium totally or partially extracted from yeast or in the form of yeasts enriched in chromium.
  • Yeasts enriched in chromium are, for example, obtained by adding chromium during the multiplication of yeasts.
  • a preferred composition according to the invention is a composition as defined above, characterized in that the chromium is present in the form of chromium chloride.
  • the subject of the present invention is a composition comprising chromium and yeast beta-glucans, characterized in that the chromium is present in the form of chromium chloride.
  • the chromium chloride is incorporated in the composition in the form of a mixture of inactivated yeasts and chromium chloride.
  • the chromium chloride is mixed with the yeasts at the end of the yeast multiplication, for example before or after the yeast drying step.
  • the chromium chloride is incorporated in the composition as a mixture of inactivated yeasts and chromium chloride, the chromium having been mixed with the yeasts before the drying step.
  • the yeast beta-glucans may be present in the form of purified yeast beta-glucans, yeast walls and / or a yeast autolysate.
  • yeast walls also called yeast peels
  • yeast peels correspond to the insoluble fraction of the yeast cells, for example obtained after autolysis or enzymatic hydrolysis followed by separation of the insoluble fraction.
  • the yeast walls contain in particular the polysaccharides of structure of the cell wall, namely ⁇ -glucans and mannan.
  • the yeast walls that can be used in the composition according to the invention contain, for example, 20% to 31% of beta-glucans, 18 to 25% of mannan, 8% to 32% of proteins, 13% to 26% of lipids and 2% to 9% ash (mass percentages).
  • purified yeast beta-glucans is meant a composition comprising at least
  • beta-glucans 50% beta-glucans and, preferably, less than 5% mannan, less than 7% protein, 15% to 25% lipid and 8% to 13% ash (percentages by mass).
  • the purified yeast beta-glucans are, for example, obtained by alkaline hydrolysis of yeast walls and recovery of the insoluble fraction.
  • a yeast autolysate also called autolysed yeast, is obtained by autolysis of the yeast.
  • the yeast autolysate contains all the starting material of the yeast cell (there is no separation step of soluble and insoluble fractions).
  • Autolysis leads to degradation of the yeast cell by its own endogenous enzymes.
  • the autolysis of a yeast is carried out under controlled conditions, in particular of temperature, pH and duration, which are easily determinable by those skilled in the art.
  • the yeast autolysates that can be used in the composition according to the invention contain in particular 9% to 18% of yeast beta-glucans (mass percentages).
  • the yeast beta-glucans are preferably beta-glucans of Saccharomyces, in particular Saccharomyces cerevisiae.
  • the present invention also relates to a composition as defined above, characterized in that it further comprises beta-glucans of plant origin.
  • Beta-glucans of plant origin include cereal beta-glucans such as oat or barley beta-glucans.
  • the composition according to the invention does not comprise betaglucans of plant origin.
  • the present invention particularly relates to a composition as defined above, characterized in that the yeast beta-glucans are present in the form of purified yeast betaglucans, yeast walls, a yeast autolysate and / or a mixture thereof.
  • a preferred composition according to the invention is a composition as defined above, characterized in that the yeast beta-glucans are present in the form of yeast walls.
  • the present invention more particularly relates to a composition as defined above, characterized in that the chromium is present in the form of chromium chloride and in that the yeast beta-glucans are present in the form of yeast.
  • a preferred composition according to the invention comprises:
  • chromium chloride provided in the form of a mixture of inactivated yeast and chromium chloride, for example the product "Forte Cr 2000" marketed by Lynside ®, and / or Yeast beta-glucans present in the form of yeast cell walls, for example the product marketed by Safmannan ® Fermex.
  • composition according to the invention is especially suitable for oral administration.
  • composition as defined above, characterized in that it is in the form of a tablet, capsule, powder, granules and / or suspension.
  • the composition according to the invention is in the form of a tablet.
  • composition according to the invention preferably has a mass lower than Ig, preferably from 100 mg to 700 mg, more preferably from 300 mg to 550 mg.
  • composition according to the invention has the advantage of being easily administered orally.
  • the present invention also relates to a composition as defined above, characterized in that it comprises at least one excipient, preferably at least two excipients.
  • composition according to the invention when formulated in solid form, it comprises in particular at least one excipient chosen from lubricants and disintegrants.
  • lubricant is meant both flow lubricants and anti-friction lubricants.
  • Flow lubricants improve the fluidity of the grain or powder and in particular promote the compressive settlement phase.
  • Anti-friction lubricants prevent the adherence of tablets to the tabletting machine.
  • a preferred flow lubricant according to the invention is selected from talc, silica and its derivatives.
  • a preferred anti-friction lubricant according to the invention is selected from magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, glycerol behenate, sodium stearyl fumarate, glyceryl monostearate, sucroesters, PEG 4000,
  • a disintegrating agent is a compound which makes it possible to increase the rate of disintegration and to promote the bioavailability of the substances contained in the composition.
  • a preferred disintegrating agent according to the invention is selected from starch, starch derivatives such as carboxymethyl starch or pregelatinized starch, gum tragacanth, acid alginic, cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose, methylated casein, crosslinked carboxymethylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • composition according to the invention may also contain other excipients.
  • a preferred composition according to the invention comprises a lubricant and a disintegrant.
  • a preferred composition according to the invention comprises magnesium stearate as a lubricant and microcrystalline cellulose as the disintegrating agent.
  • the subject of the present invention is a composition as defined above, characterized in that chromium and yeast beta-glucans are present in a chromium: yeast beta-glucans weight ratio of from 1: 10 to 1: 10. 5 .
  • the present invention more particularly relates to a composition as defined above, characterized in that chromium and yeast beta-glucans are present in a weight ratio of chromium: yeast beta-glucans of from 1: 10 to 1: 1. : 4 , preferably 1: 100 to 1: 6000.
  • a preferred composition according to the invention is characterized in that chromium and yeast betaglucans are present in a weight ratio of chromium: yeast beta-glucans of from 1: 300 to 1: 3000, preferably from 1: 600 at 1: 2000.
  • chromium and yeast beta-glucans are present in a weight ratio of chromium: yeast beta-glucans of from 1: 700 to 1: 1500.
  • composition according to the invention is characterized in that chromium and yeast beta-glucans are present in a chromium: yeast beta-glucans mass ratio of from 1: 1500 to 1: 7500.
  • the subject of the present invention is a composition as defined above, characterized in that the chromium is present in a content of from 10 -4 % to 5% by weight.
  • the present invention more particularly relates to a composition as defined above, characterized in that chromium is present at a content of 10 "% to 1% by weight, preferably from 0.005% to 0.1% by mass.
  • a preferred composition of the invention comprises about 10 "2% chromium by weight, is from 0.005% to 0.02%.
  • the subject of the present invention is also a composition as defined above, characterized in that the chromium is present at a content of between 10 -4 % and 10-3 % by weight.
  • the subject of the present invention is a composition as defined above, characterized in that the yeast beta-glucans are present in a content of between 0.05% and 95% by weight.
  • the present invention more particularly relates to a composition as defined above, characterized in that the yeast beta-glucans are present at a content of from 0.1% to 75% by weight, preferably from 1% to 50% by weight.
  • a preferred composition according to the invention is characterized in that the yeast beta-glucans are present in an amount of from 5% to 25% by weight.
  • a preferred composition according to the invention comprises about 11% yeast betaglucans by weight, ie from 8% to 14%.
  • Another preferred composition according to the invention is characterized in that the yeast beta-glucans are present at a content of between 1% and 4% by weight.
  • the present invention particularly relates to a composition
  • a composition comprising:
  • yeast beta-glucans 30 mg to 200 mg of yeast beta-glucans, preferably from 50 mg to 70 mg of yeast betaglucans,
  • magnesium stearate 0 to 50 mg of magnesium stearate
  • microcrystalline cellulose 0 to 400 mg of microcrystalline cellulose.
  • a preferred composition according to the invention comprises:
  • yeast beta-glucans
  • the present invention particularly relates to a composition
  • a composition comprising:
  • yeast walls 100 mg to 400 mg of yeast walls, preferably 200 mg to 300 mg of yeast walls, and / or
  • microcrystalline cellulose preferably 200 mg to 300 mg of microcrystalline cellulose.
  • the present invention particularly relates to a composition
  • a composition comprising:
  • yeast walls for example, Safmannan ® product, Fermex,
  • microcrystalline cellulose for example Avicel PH-101.
  • composition A is in the form of a 525 mg tablet, comprising:
  • yeast walls 225 mg of yeast walls (Safmannan ® product, Fermex, Ref PS09),
  • microcrystalline cellulose 250 mg of microcrystalline cellulose (Avicel PH-101).
  • composition according to the invention may also comprise one or more vitamins, chosen in particular from vitamin A, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamins B1 (thiamine), B2 (riboflavin), B3 (niacin), B5. (Pantothenic acid), B6, B8 (biotin), B9 (folic acid), B12 (cobolamine) and / or one or more dietary minerals, especially selected from calcium, phosphorus, potassium, sodium, magnesium and iron.
  • the composition does not comprise other vitamins and / or dietary minerals than those possibly provided by the presence of yeast walls, purified yeast beta-glucans, a yeast autolysate and / or inactivated yeasts.
  • the present invention also relates to the use of a composition as defined above for the preparation of a food composition.
  • composition as defined above can be incorporated into a food composition, i.e. in any type of food or food preparation.
  • the food composition according to the invention is preferably intended for human consumption.
  • Another aspect of the invention thus relates to a food composition comprising a composition as defined above, that is to say a composition comprising in particular chromium and yeast beta-glucans.
  • the subject of the present invention is a food composition comprising a composition as defined above, characterized in that the chromium is present in the form of chromium chloride, chromium picolinate and / or a mixture of these.
  • the food composition is for example in the form of cereal bar, cake, biscuit, bakery product, dairy product, chocolate, seasoning, drink, snack, cracker, chips, pretzel or any other type of food preparation.
  • Example 1 An example of a food composition according to the invention is given in Example 1.
  • the food composition according to the invention provides a health benefit, particularly in the prevention of diabetes and risk factors associated with diabetes.
  • the food composition according to the invention is therefore in the form of a functional food, a food for clinical nutrition or a dietary supplement.
  • chromium and yeast beta-glucans are present in a chromium: yeast beta-glucans mass ratio of from 1: 1500 to 1: 7500, and / or
  • yeast beta-glucans are present at a content ranging from 1% to 4% by weight and / or
  • chromium is present at a content of 10 "4% to 10" 3 wt%.
  • the subject of the present invention is in particular a food composition as defined above, the recommended daily dose of which corresponds to the ingestion of:
  • yeast beta-glucans 200 mg to 1.2 g of yeast beta-glucans, preferably 300 mg of yeast beta-glucans Ig, and
  • compositions as defined above that is to say a composition comprising in particular chromium and yeast beta-glucans.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a composition as defined above, characterized in that that chromium is present in the form of chromium chloride, chromium picolinate and / or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises at least two active substances which are chromium and yeast beta-glucans, as well as a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also comprise one or more other active substances, for example chosen from hypoglycemic or insulin-sensitizing agents, and especially from the hypoglycemic sulphonamides, biguanide, metformin and thiazolidinedione derivatives, ⁇ -glucosidase inhibitors.
  • active substances for example chosen from hypoglycemic or insulin-sensitizing agents, and especially from the hypoglycemic sulphonamides, biguanide, metformin and thiazolidinedione derivatives, ⁇ -glucosidase inhibitors.
  • composition according to the invention does not comprise other active substances, except chromium and yeast beta-glucans.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one excipient as a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the excipient may especially be chosen from the excipients defined above.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for oral administration.
  • the pharmaceutical composition may especially be in the form of a tablet, capsule, powder, granules or suspension.
  • composition A is composition A as defined above.
  • composition according to the invention may in particular be in the form of an ingestion dose corresponding to:
  • yeast beta-glucans an amount of from 30 mg to 300 mg of yeast beta-glucans, preferably from 50 mg to 200 mg of yeast beta-glucans, more preferably from 50 mg to 70 mg of yeast beta-glucans, and / or
  • chromium a quantity of 20 ⁇ g to 250 ⁇ g of chromium, preferably 30 ⁇ g to 150 ⁇ g of chromium, preferably 40 to 70 ⁇ g of chromium.
  • the present invention also relates to:
  • composition as defined above, comprising in particular chromium and yeast beta-glucans,
  • the present invention also relates to
  • composition comprising chromium and yeast beta-glucans
  • a food composition comprising chromium and yeast beta-glucans, and / or
  • a pharmaceutical composition comprising chromium and yeast beta-glucans
  • the chromium is used in the form of chromium chloride, chromium citrate, chromium glycinate, chromium ascorbate, chromium acetate, chromium malate, chromium succinate, chromium sulphate, chromium fumarate, chromium glutarate, chromium orotate, chromium nicotinate, chromium dinicotinate, chromium polynicotinate, chromium picolinate, chromium histidinate, yeast chromium, trivalent chromium complex, amino acids and nicotinic acid and / or a mixture thereof.
  • the present invention also relates to:
  • composition comprising chromium and yeast beta-glucans
  • chromium for use as a medicament, characterized in that the chromium is present in the form of chromium chloride, chromium picolinate and / or a mixture thereof.
  • Chromium is an essential trace element whose therapeutic effect is only demonstrated in patients with chromium deficiency.
  • Example 2 confirm that the effect of chromium alone is not very clear in the treatment and / or prevention of diabetes.
  • the inventors have demonstrated that the combination of chromium and yeast beta-glucans has a positive effect in the prevention and / or treatment of diabetes.
  • chromium and yeast beta-glucans makes it possible to improve the glucose response, for example by decreasing the area under the curve, by decreasing the glucose peak and / or by allowing a faster return. at a normal blood glucose level during a tolerance test glucose and / or lowering total plasma triglycerides and / or delaying the installation of insulin resistance (see Examples 2 and 3).
  • the glucose tolerance test also called oral glucose tolerance (OGTT) or OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) is a test that mimics post-meal hyperglycemia.
  • the glucose tolerance test consists of measuring a fasting person's blood glucose level, then rapidly ingesting a large quantity of sugar, and finally monitoring the progress of blood glucose.
  • the parameters generally evaluated during the glucose tolerance test are the Area Under the Curve (AUC), the height of the glucose peak, and the rate of return to basal glucose.
  • the area under the curve and the glucose peak are higher and the return to basal glucose is slower than in a non-diabetic individual.
  • the chromium absorption by the body differs greatly depending on the form of chromium: in inorganic form such as chromium chloride, the absorption is negligible (less than 2%); in the form of picolinate the absorption is about 3%; and in the form of yeast, the absorption is 10 to 25%.
  • composition A which comprises chromium in the form of chromium chloride and yeast beta-glucans.
  • This composition makes it possible to reduce the area under the curve during a glucose tolerance test carried out 2 and 4 weeks after the start of treatment and to reduce the triglyceride level in DIO mice (Diet-Induced Obesity).
  • This composition also makes it possible to improve the glucose tolerance during a glucose tolerance test carried out 4 weeks after the start of treatment and to delay the installation of insulin resistance in ZDF rats.
  • the present invention particularly relates to:
  • compositions as defined above especially comprising chromium and yeast beta-glucans,
  • Hyperglycemia is characterized by fasting blood glucose levels above 1.26 g / L.
  • hypoinsulinemia is meant both basal hyperinsulinemia and postprandial hyperinsulinemia.
  • Basal hyperinsulinemia is characterized by a basal plasma concentration of high insulin.
  • the basal level corresponds to insulin concentrations outside food intake, especially when the subject is fasting.
  • the physiological basal level is generally less than or equal to 10 mU / 1 in healthy thin subjects.
  • a basal hyperinsulinemia can be characterized by a basal level, outside food intake (especially fasting), greater than 10 mU / 1.
  • Postprandial hyperinsulinemia corresponds to an excessive insulin response following ingestion of food.
  • Postprandial hyperinsulinemia can be demonstrated by an oral glucose tolerance test (OGTT).
  • OGTT oral glucose tolerance test
  • the physiological response to the OGTT test is characterized by a peak of insulin secretion generally between 30 and 60 mU / L in the healthy thin subject.
  • post-prandial hyperinsulinemia may be characterized by a response to the OGTT test with a peak insulin secretion greater than 60 mU / L.
  • the plasma insulin concentration of a patient is measured by conventional techniques well known to those skilled in the art.
  • an RIA test Radiolmmuno-Assay
  • a plasma sample of a patient for example RIA
  • Diabetes refers to both type 1 diabetes and type 2 diabetes.
  • Type 1 diabetes also known as insulin-dependent diabetes, is characterized by a deficiency of insulin secretion by pancreatic cells.
  • Type 2 diabetes also known as non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • Insulin-resistance refers to the lack of response of insulin-dependent tissues to the action of insulin. The pancreas then continues to secrete insulin whose plasma concentration becomes too high.
  • Another subject of the invention relates to a process for preparing a composition as defined above, comprising a step of mixing chromium and yeast beta-glucans with an acceptable vehicle.
  • the carrier is a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle comprises for example at least one excipient as defined above.
  • the vehicle is a suitable vehicle for human nutrition.
  • a suitable vehicle for human food comprises for example at least one excipient as defined above.
  • Another subject of the invention relates to the use of chromium and yeast beta-glucans for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of hyperglycemia, hyperinsulinemia, type 1 diabetes and / or or type 2 diabetes.
  • the present invention particularly relates to the use of chromium and yeast beta-glucans as defined above, characterized in that the chromium is used in the form of a complex of trivalent chromium, amino acids and of nicotinic acid, chromium chloride, chromium citrate, chromium glycinate, chromium ascorbate, chromium acetate, chromium malate, chromium succinate, chromium sulfate, chromium fumarate, chromium glutarate, chromium orotate, nicotinate chromium, chromium dinicotinate, chromium polynicotinate, chromium picolinate, chromium histidinate, yeast chromium, and / or a mixture thereof.
  • the present invention relates to the use of chromium and yeast beta-glucans for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of hyperglycemia, hyperinsulinemia, type 1 diabetes and / or type 2 diabetes, characterized in that the chromium is used in the form of chromium chloride, chromium picolinate and / or a mixture thereof.
  • the present invention also relates to a method of treatment comprising the administration to a patient of a pharmaceutical composition as defined above. Administration is carried out in one or more daily doses, preferably 3 daily doses.
  • the treatment method according to the invention consists in the daily administration of 20 mg to 1.2 g of yeast beta-glucans and 10 ⁇ g to 500 ⁇ g of chromium, in one or more doses.
  • the daily quantity administered of the composition according to the invention comprises: from 30 mg to 300 mg of yeast beta-glucans, preferably from 90 mg to 300 mg of yeast beta-glucans, more preferably from 150 mg to 210 mg of yeast beta-glucans, and / or
  • chromium 20 ⁇ g to 240 ⁇ g of chromium, preferably 60 to 240 ⁇ g of chromium, more preferably 120 to 210 ⁇ g of chromium.
  • the method of treatment according to the invention consists in the daily administration of 1 to 3 tablets of the composition A.
  • the present invention particularly relates to a method of treatment comprising the administration to a patient of a pharmaceutical composition as defined above for the prevention and / or treatment of hyperglycemia, hyperinsulinemia, diabetes mellitus, type 1 and / or type 2 diabetes.
  • the method of treatment according to the invention can be used for therapeutic or preventive purposes.
  • the therapeutic treatment method according to the invention generally relates to a chronic treatment, but may also relate to treatment for a limited time, for example in the case of gestational diabetes.
  • the method of preventive treatment according to the invention is used in the treatment of disease, especially in persons at risk of developing diabetes.
  • People at risk of developing diabetes include at least one of the following risk factors: overweight, obesity, sedentary lifestyle, age over 40, family history, stress, high blood pressure, high cholesterol, hypertriglyceridemia, and smoking.
  • the present invention also relates to the use of chromium and yeast beta-glucans for the preparation of a food composition.
  • the food composition is in particular as defined above. DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • Figure 1 Mean AUC values of blood glucose after a glucose tolerance test (2g / kg) of animals after 2 weeks of intervention. On the ordinate is the AUC in fold and on the abscissa the different regimes: T (control), Al, A2, BG1, BG2, BG1 + C, BG2 + C and C. * p ⁇ 0.05
  • Figure 2 Mean AUC values of blood glucose after a glucose tolerance test (2 g / kg) of animals after 4 weeks of intervention. On the ordinate is the AUC in fold and in abscissa the different regimes: T (control), Al, A2, BG1, BG2, BG1 + C, BG2 + C and C.
  • Figure 3 Total plasma triglycerides of animals at the end of the 5 weeks of intervention. On the ordinate is the concentration of total plasma triglycerides (in mg / dl) and on the abscissa the different regimes: T (control), Al, A2, BG1, BG2, BG1 + C, BG2 + C and C. ** p ⁇ 0 , 01; * p ⁇ 0.05
  • Figure 4 Difference between HbAIc concentration after 14 days of treatment and basal HbAIc concentration.
  • the ordinate shows the difference between the HbAIc concentration after 14 days of treatment and the basal HbAIc concentration.
  • the abscissa shows the different regimes T (control), BG1, BG1 + C, A1 and A2. ** p ⁇ 0.01; * p ⁇ 0.05
  • Figure 5 HOMA index of ZDF rats after 14 days of treatment (ordinate). On the abscissae are different regimes: T (control), BG1, BG1 + C, A1 and A2. * p ⁇ 0.01
  • Figure 6 Mean AUC values of blood glucose after an animal glucose tolerance test at 4 weeks of treatment.
  • the ordinate shows the total AUC and on the abscissa the different regimes: T (control), BG1, BG1 + C, A1 and A2. ** p ⁇ 0.01; * p ⁇ 0.05
  • Figure 7 Mean AUC values of blood glucose after an animal glucose tolerance test after 8 weeks of treatment. The ordinate shows the total AUC and on the abscissa the different regimes: T (control), BG1, BG1 + C, A1 and A2.
  • composition A formulated in the form of a 525 mg tablet, comprising:
  • yeast walls 225 mg of yeast walls (Safmannan ® product, Fermex, Ref PS09),
  • a food composition according to the invention is for example a composition for crackers comprising (for 48 crackers):
  • yeast autolysate LYNSIDE ® product - Nutri Optipro D 100-PW
  • a mixture of inactivated yeasts and chromium chloride Form Cr 2000 product, Lynside ®
  • the recommended daily dose is 4 crackers.
  • EXAMPLE 2 Beneficial effect of the composition according to the invention on the carbohydrate metabolism of a model of obese and insulin-resistant mice
  • mice Male C57 / BL6 mice (Charles River supplier) are used.
  • mice The randomization is performed on the animal weights, which are then divided into groups of 8 mice,
  • mice are placed under diet DIO (Diet Induced obesity) High (Reference D 12492,
  • the control (T) mouse group is fed only with the DIO High diet.
  • Blood samples are collected on EDTA tube at week 5 by retro-orbital sinus sampling after a one-night (18h-9h) lunch period.
  • Triglycerides are dosed using a Randox kit. They are hydrolyzed by a lipase. The glycerol which results from the action of this enzyme is measured by spectrophotometric enzymatic method at a wavelength of 505 nm.
  • Glucose is measured using a Randox kit. Glucose is measured after enzymatic oxidation by glucose oxidase. The hydrogen peroxide released allows the formation of a colored indicator: quinoneimine. The intensity of the staining, measured at 505 nm, is proportional to the amount of glucose present in the sample.
  • Two glucose tolerance tests are performed: the first two weeks (14 days) and the second 4 weeks (28 days) after the start of treatment. The mice are fasted the day before the test at 18h.
  • mice On the day of the test (9h), the mice are weighed and glucose is administered to them (2g / kg - 10mL / kg of a 10% glucose solution) orally. Their blood glucose is measured at TO times,
  • mice are kept for an additional week after the second glucose overload test (28 days), so as to allow the elimination of nonspecific signals related to the administration of glucose.
  • the animals are sacrificed by cervical dislocation.
  • the calculation of the AUC is done in fold, ie by assigning the value 1 to the measured fasting glucose (TO) for each group, then by determining the variation with respect to this basal value along the sampling time according to the area under the total curve and up to the last sampling time.
  • the time Tl 80min being considered as a relatively long period of time after a glucose tolerance test and the result curves having the same aspect at this point, the calculation of the AUC in fold therefore does not take this point into account.
  • the animal model of DIO (Diet Induced Obesity) mice is a model of nutritional intervention in which the mice become insulin-resistant at 14-16 weeks of age, following the consumption of a hyperlipidic and hyperglucidic diet, but do not develop diabetes.
  • the treatment of the mice is carried out during the insulin-resistance installation phase: the preventive effect of the samples tested on the insulin-resistance installation can therefore be evaluated.
  • the results indicate a significant decrease in the area under the curve for the animals that consumed the BG1 diet and the A2 diet for 2 weeks compared with the animals in the control group (see Figure 1). These decreases in the AUC correspond to 16% and 20% respectively.
  • the BG2 and Al diets show a strong tendency to decrease the AUC of the animals, respectively by 9% and 12% compared to the control group (see Figure 1).
  • the curves of variation of the glycemia as a function of time show that the glucose tolerance seems to be improved after two weeks of consumption of the BG1 and A2 regimes (results not shown).
  • the curve of variation of blood glucose as a function of time gives a slightly lower peak of glucose and the return to a normal glucose level is more rapid.
  • the results indicate a decrease in the area under the curve of the animals that consumed A1 or A2 diets for 4 weeks compared to the animals in the control group. This decrease in the AUC is respectively 10 and 12%.
  • the Al and A2 diets therefore make it possible to improve the glucose tolerance of the animals after 4 weeks of treatment.
  • the effect of BG1 and BG2 regimens is not confirmed by the glucose tolerance test at 4 weeks.
  • the BG1 + C and C diets reduce the area under the curve at 4 weeks.
  • the Al, A2 and BG2 regimes decrease the plasma concentration of total triglycerides, while the C diet has no influence on this parameter and the BG1 + C and BG2 + regimes.
  • C increase the plasma concentration of total triglycerides
  • the BG1 and BG2 regimens have a beneficial effect in the glucose tolerance test after 2 weeks of consumption of this diet, but not after 4 weeks.
  • Chromium associated with yeast beta-glucans in the BG1 + C and BG2 + C regimes appears to negate the beneficial effect of yeast beta-glucans alone observed in the glucose tolerance test after 2 weeks. However, after 4 weeks, the BG1 + C diet has a beneficial effect. In addition, an increase in triglycerides is observed for the BG1 + C and BG2 + C regimes.
  • the Al and A2 diets allowed improving the glucose tolerance of the animals both during the test after 2 weeks of treatment and after 4 weeks of treatment.
  • the Al and A2 diets also make it possible to reduce the level of triglycerides.
  • a diet to limit hypertriglyceridemia is in favor of a beneficial effect on insulin sensitivity.
  • ZDF Zero Diabetic Fatty rats 6 weeks old at the start of treatment are used (supplier Charles RIVER). The randomization is performed according to the plasma level of HbAIc, blood glucose, plasma insulin concentration and animal weight, which are then divided into 6 groups of 6 rats,
  • the rats are placed under "control purina 5008" diet, then treated with the various diets for 8 weeks.
  • the control group (T) is fed with the diet "control purina 5008".
  • Blood samples are collected on EDTA tube by sampling from the sublingual vein under isoflurane anesthesia. The animals are not fasting during sampling.
  • Blood samples are centrifuged at 4000 rpm for 15 minutes at 4 ° C to recover the plasma.
  • the concentrations of HbAIc and total hemoglobin are measured.
  • the HbAIc level is given as a percentage of the total hemoglobin concentration.
  • the blood sample is pretreated to lyse red blood cells and cause hydrolysis of hemoglobin by the action of a protease.
  • Determination of the total hemoglobin concentration is performed by converting all hemoglobin derivatives to hematin in an alkaline solution of nonionic detergent.
  • the determination of HbAIc is carried out by immunoassay of the inhibition of agglutination of latex particles.
  • Glucose is measured using a Randox kit. Glucose is measured after enzymatic oxidation by glucose oxidase. The hydrogen peroxide released allows the formation of a colored indicator: quinoneimine. The intensity of the staining, measured at 505 nm, is proportional to the amount of glucose present in the sample.
  • Fructosamine is assayed by a standard enzymatic assay using proteinase K and ketoamine oxidase.
  • Insulin is dosed using a CRYSTAL CHEM INC. ELISA kit.
  • the insulin in the sample binds to a monoclonal anti-mouse insulin antibody pre-coated on a 96-well plate.
  • a second guinea pig anti-insulin antibody binds to the insulin in the sample.
  • a 3rd guinea pig anti-IgG antibody conjugated to HRP is added to complex and revealed by the addition of OPD (substrate for HRP). The plate is read at
  • the rats are weighed and glucose is administered to them (2g / kg - 10mL / kg of a 20% glucose solution) orally. Their blood glucose is measured at times TO, T + 15,
  • T + 30, T + 60, T + 90, T + 120, T + 180 min samples in the sublingual vein.
  • mice are then fed again with the corresponding diet.
  • the calculation of the AUC (Area under the Curve) is made in total AUC, i.e. by determining the area under the total curve and up to the last sampling time.
  • the animal model used is a model of type 2 diabetes.
  • Male ZDF rats spontaneously develop diabetes between 8 and 10 weeks of age. These rats have moderate hyperglycemia, insulin-resistance and hyperinsulinemia, before becoming diabetic.
  • the first glucose tolerance test is performed at the beginning of the diabetes facility (8-week-old rats) and the second test when diabetes is installed (12-week-old rats).
  • HbAIc Glycosylated hemoglobin
  • T HbAIc Glycosylated hemoglobin
  • HbAIc is a form of hemoglobin used to identify plasma glucose concentration over extended periods of time. HbAIc is formed in a non-enzymatic way by exposing normal hemoglobin to high plasma glucose concentrations.
  • the HbAIc level is significantly lower in the treated groups than in the control group (results not shown).
  • the most effective and statistically significant diet is the Al diet.
  • the Al, A2 and BG1 + C diets significantly limit the increase in the HbAIc concentration (see Figure 4), the Al diet being the most effective in limiting the increase in HbAIc .
  • Fructosamine is used to identify the plasma glucose concentration over time.
  • fructosamine [14 day fructosamine] - [basal fructosamine]
  • the most effective diets to limit the increase in fructosamine concentration are the A2 and BG1 + C diets (results not shown), (iii) blood glucose levels
  • the different diets make it possible to limit the increase in blood glucose associated with the installation of insulin resistance that appears in the first 2 weeks of treatment. This positive effect is more pronounced with the Al diet.
  • the HOMA index was not significantly different between the different groups, since the groups were randomized on the basis of glycemia and insulinemia. After 2 weeks of treatment, the Al diet allows a significant decrease of the index
  • the regimes A2, BG1 and BG1 + C also make it possible to reduce the HOMA index.
  • the Al and A2 diets significantly reduce the glycemic response compared to the control group (see Figure 6).
  • the total AUC is significantly reduced by 34% for the Al diet and 18% for the A2 diet.
  • the BG1 and BG1 + C diets also reduce the glycemic response.
  • the Al and A2 diets are the most effective diets to limit the increase in blood glucose after taking glucose in the ZDF model at 4 weeks.
  • fasting blood glucose does not show a significant difference between different diets, although Al and BG1 + C diets tend to decrease fasting glucose.
  • yeast beta-glucans alone are useful for delaying the onset of insulin resistance, particularly by limiting the increase in blood glucose.
  • the positive effect of yeast betaglucans alone is enhanced when chromium is added. This is especially true for Al and A2 diets.
  • chromium associated with yeast beta-glucans also significantly reduces the level of HbAIc ([HbAIc after 2 weeks of treatment] - [HbAIc basal]).
  • the chromium associated with yeast beta-glucans also makes it possible to reduce the area under the curve after 4 weeks of treatment, and this significantly for the Al and A2 regimes.

Abstract

La présente invention a pour objet une composition destinée à la prévention et/ou au traitement du diabète, ainsi qu'une composition alimentaire ayant un effet bénéfique dans la prévention et/ou le traitement du diabète. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une telle composition comme médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, le diabète de type 1 et/ou le diabète de type 2.

Description

COMPOSITIONS A BASE DE CHROME ET DE BETA-GLUCANES DE LEVURE DESTINEES A LA PREVENTION ET/OU AU TRAITEMENT DU DIABETE
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention se situe dans le domaine thérapeutique et alimentaire. La présente invention concerne plus particulièrement de nouvelles compositions destinées à la prévention et/ou au traitement du diabète.
ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE
Le diabète est une maladie chronique caractérisée par un taux de sucre trop élevé dans le sang, c'est-à-dire une hyperglycémie.
Le diabète est lié à une insuffisance de la sécrétion de l'insuline et/ou à une mauvaise utilisation de l'insuline par l'organisme. L'insuline est en effet une hormone hypoglycémiante.
Au cours du temps, le diabète peut entraîner des complications, et notamment des lésions du cœur, des vaisseaux sanguins, yeux, reins et nerfs.
En dehors des thérapies anti-diabètes classiques, il a été démontré que des agents naturels tels que des extraits de levure ont des effets positifs sur la glycémie et Pinsulinémie de patients diabétiques.
La demande WO2005/021015 décrit ainsi un agent naturel constitué d'écorces de levure destiné à la prévention et/ou au traitement de l'hyperglycémie. La demande WO2009/013357 décrit en outre l'utilisation d'écorces de levure pour la préparation d'une composition destinée à la prévention et/ou au traitement de l'hyperinsulinémie.
Par ailleurs, l'utilité du chrome dans le traitement du diabète a fait l'objet de nombreuses études scientifiques.
Par exemple, Ranhotra et Gelroth (1986, American Association of Cereal Chemists) ont étudié l'effet d'un régime alimentaire riche en chrome sur des rats soumis préalablement à un régime déficient en chrome. Lorsque ces rats sont soumis à un test de tolérance au glucose, on observe une diminution de l'élévation de la glycémie chez les rats soumis à un régime comprenant des levures enrichies en chrome par rapport aux rats soumis à un régime déficient en chrome. On note qu'aucun effet n'est observé chez des rats soumis à un régime enrichi en chlorure de chrome.
Toutefois, de manière générale, l'effet bénéfique du chrome est largement controversé dans la littérature scientifique.
On peut notamment citer l'article d'Althuis et al. (2002, Am. J. Clin. Nutr.) qui consiste en une méta-analyse portant sur l'effet d'une complémentation en chrome sur les réponses glycémique et insulinémique. Les auteurs concluent que le chrome n'a pas d'effet sur les réponses glycémique et insulinémique chez des patients non diabétiques et que les données chez les patients diabétiques ne permettent pas de conclure sur un effet bénéfique potentiel du chrome.
Il existe des compositions comprenant des complexes de vitamines, anti-oxydants, certains dérivés du chrome et beta-glucanes, ces compositions étant utilisées pour diminuer le risque de maladies cardiovasculaires ou améliorer l'endurance et les défenses de l'organisme.
Le diabète est une maladie qui continue de progresser et devient un enjeu de santé publique mondial. D'après une estimation de l'OMS {Organisation Mondiale de la Santé) de 2008, il y aurait plus de 180 millions de diabétiques dans le monde et ce chiffre devrait plus que doubler à l'horizon de 2030.
Il existe donc un réel besoin de fournir de nouvelles compositions destinées à la prévention et/ou au traitement du diabète.
RESUME DE L'INVENTION
Un premier objet de l'invention est de fournir une composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure.
Un deuxième objet de l'invention est de fournir une composition alimentaire comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure.
Un troisième objet de l'invention est de fournir une composition pharmaceutique comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure.
Un quatrième objet de l'invention est de fournir une composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure pour utilisation comme médicament.
Un cinquième objet de l'invention est de fournir un procédé de préparation d'une composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure, ledit procédé comprenant une étape de mélange du chrome et des beta-glucanes de levure avec un véhicule acceptable. Un sixième objet de l'invention concerne l'utilisation de chrome et de beta-glucanes de levure pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, le diabète de type 1 et/ou le diabète de type 2. DESCRIPTION DETAILLEE
La présente invention a pour objet de fournir de nouvelles compositions utiles dans la prévention et / ou le traitement du diabète.
Un premier aspect de l'invention concerne une composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure.
De préférence, la composition selon l'invention comprend du chrome trivalent (Cr III).
Les beta-glucanes sont constitués d'unités de glucose reliées entre elles par des liaisons beta osidiques. Les beta-glucanes ont généralement un rôle de structure dans les organismes vivants.
Les beta-glucanes d'origine végétale sont essentiellement constitués de polymères de glucose dont les unités glucose sont reliées par des liaisons beta- 1,3 et beta- 1,4. Les beta-glucanes d'origine végétale sont solubles.
Les beta-glucanes de levure sont essentiellement constitués de polymères de glucose dont les unités glucose de la chaîne principale sont reliées par des liaisons beta- 1,3 et dont les ramifications sont reliées par des liaisons beta-1,6. Les beta-glucanes de levure à l'état naturel sont insolubles.
La composition selon l'invention présente notamment les avantages suivants : il s'agit d'une composition dont la formulation est simple et qui se conserve sans altération sur une longue durée à température ambiante. De plus, le procédé de fabrication est facile à mettre en œuvre et peu onéreux.
La présente invention a particulièrement pour objet une composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme d'un complexe de chrome trivalent, d'acides aminés et d'acide nicotinique, chlorure de chrome, citrate de chrome, glycinate de chrome, ascorbate de chrome, acétate de chrome, malate de chrome, succinate de chrome, sulfate de chrome, fumarate de chrome, glutarate de chrome, orotate de chrome, histidinate de chrome, chrome de levure et/ou un mélange de ceux-ci. Un « complexe de chrome trivalent, d'acides aminés et d'acide nicotinique » est par exemple le GTF (Glucose Tolérance Factor). Par « chrome de levure », on désigne ici du chrome naturel issu de levures, en particulier de levures du genre Saccharomyces.
Le chrome de levure peut être présent sous la forme de chrome extrait totalement ou partiellement de levure ou sous la forme de levures enrichies en chrome.
Les méthodes d'extraction pour obtenir du chrome extrait de levure sont bien connues de l'homme du métier.
Les levures enrichies en chrome sont, par exemple, obtenues en ajoutant du chrome au cours de la multiplication des levures.
Une composition préférée selon l'invention est une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet une composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome.
Dans un mode de réalisation particulier, le chlorure de chrome est incorporé dans la composition sous la forme d'un mélange de levures inactivées et de chlorure de chrome.
Dans ce mode de réalisation, le chlorure de chrome est mélangé aux levures à la fin de la multiplication des levures, par exemple avant ou après l'étape de séchage des levures.
Dans un mode de réalisation préféré, le chlorure de chrome est incorporé dans la composition sous la forme d'un mélange de levures inactivées et de chlorure de chrome, le chrome ayant été mélangé aux levures avant l'étape de séchage.
Les beta-glucanes de levure peuvent être présents sous la forme de beta-glucanes de levure purifiés, parois de levure et/ou d'un autolysat de levure.
Les parois de levure, appelées également écorces de levure, correspondent à la fraction insoluble des cellules de levure, par exemple obtenue après autolyse ou hydrolyse enzymatique suivie d'une séparation de la fraction insoluble.
Les parois de levure contiennent en particulier les polysaccharides de structure de la paroi cellulaire, à savoir les β-glucanes et les mannanes.
Les parois de levure pouvant être utilisées dans la composition selon l'invention contiennent par exemple 20% à 31% de beta-glucanes, 18 à 25% de mannanes, 8% à 32% de protéines, 13% à 26% de lipides et 2% à 9% de cendres (pourcentages massiques).
Par « beta-glucanes de levure purifiés », on désigne une composition comprenant au moins
50% de beta-glucanes et, de préférence, moins de 5% de mannanes, moins de 7% de protéines, de 15% à 25% de lipides et de 8% à 13% de cendres (pourcentages massiques). Les beta-glucanes de levure purifiés sont par exemple obtenus par hydrolyse alcaline de parois de levure et récupération de la fraction insoluble.
Un autolysat de levure, appelé également levure autolysée, est obtenu par autolyse de la levure. L'autolysat de levure contient tout le matériel de départ de la cellule de levure (il n'y a pas d'étape de séparation des fractions soluble et insoluble). L'autolyse conduit à la dégradation de la cellule de levure par ses propres enzymes endogènes. L'autolyse d'une levure est effectuée dans des conditions contrôlées, notamment de température, pH et durée, qui sont facilement déterminables par l'homme du métier.
Les autolysats de levure pouvant être utilisés dans la composition selon l'invention contiennent notamment de 9% à 18% de beta-glucanes de levure (pourcentages massiques). Les beta-glucanes de levure sont de préférence des beta-glucanes de Saccharomyces, notamment de Saccharomyces cerevisiae.
La présente invention a également pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des beta-glucanes d'origine végétale.
Les beta-glucanes d'origine végétale sont notamment des beta-glucanes de céréales tels que des beta-glucanes d'avoine ou d'orge.
Dans un autre mode de réalisation, la composition selon l'invention ne comprend pas de beta- glucanes d'origine végétale. La présente invention a particulièrement pour objet une composition telle que définie ci- dessus, caractérisée en ce que les beta-glucanes de levure sont présents sous la forme de beta- glucanes de levure purifiés, de parois de levure, d'un autolysat de levure et/ou d'un mélange de ceux-ci.
Une composition préférée selon l'invention est une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que les beta-glucanes de levure sont présents sous la forme de parois de levure.
La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition telle que définie ci- dessus, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome et en ce que les beta-glucanes de levure sont présents sous la forme de parois de levure.
Une composition préférée selon l'invention comprend :
du chlorure de chrome apporté sous la forme d'un mélange de levures inactivées et de chlorure de chrome, par exemple le produit « Forte Cr 2000 » commercialisé par Lynside®, et/ou des beta-glucanes de levure présents sous la forme de parois de levure, par exemple le produit Safmannan® commercialisé par Fermex.
La composition selon l'invention est notamment appropriée pour une administration par voie orale.
La présente invention a ainsi pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de comprimé, gélule, poudre, granulés et/ou suspension.
De préférence, la composition selon l'invention est sous la forme de comprimé.
La composition selon l'invention a de préférence une masse inférieure à Ig, de préférence comprise de 100 mg à 700 mg, plus préférentiellement de 300 mg à 550 mg.
La composition selon l'invention présente l'avantage d'être facilement administrable par voie orale.
La présente invention a également pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient, de préférence au moins deux excipients.
Lorsque la composition selon l'invention est formulée sous forme solide, elle comprend notamment au moins un excipient choisi parmi les lubrifiants et les agents de désagrégation.
Par « lubrifiant », on désigne à la fois les lubrifiants d'écoulement et les lubrifiants anti- friction.
Les lubrifiants d'écoulement améliorent la fluidité du grain ou de la poudre et favorisent notamment la phase de tassement en compression.
Les lubrifiants anti- friction évitent l'adhérence des comprimés à la machine à comprimer.
Un lubrifiant d'écoulement préféré selon l'invention est choisi parmi le talc, la silice et ses dérivés.
Un lubrifiant anti- friction préféré selon l'invention est choisi parmi le stéarate de magnésium, stéarate de calcium, stéarate de sodium, acide stéarique, huile végétale hydrogénée, béhénate de glycérol, stéarylfumarate de sodium, monostéarate de glycéryle, sucroesters, PEG 4000,
PEG 6000, benzoate de sodium, DL leucine.
Un agent de désagrégation est un composé qui permet d'augmenter la vitesse de désagrégation et de favoriser la bio disponibilité des substances contenues dans la composition.
Un agent de désagrégation préféré selon l'invention est choisi parmi l'amidon, dérivés de l'amidon tels que carboxyméthylamidon ou amidon prégélatinisé, gomme adragante, acide alginique, dérivés cellulosiques tels que cellulose microcristalline, caséine méthylée, carboxyméthylcellulose réticulée, polyvinylpyrrolidone réticulée.
La composition selon l'invention peut également contenir d'autres excipients.
Une composition préférée selon l'invention comprend un lubrifiant et un agent de désagrégation.
Par exemple, une composition préférée selon l'invention comprend du stéarate de magnésium en tant que lubrifiant et de la cellulose microcristalline en tant qu'agent de désagrégation.
La présente invention a pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le chrome et les beta-glucanes de levure sont présents dans un rapport massique chrome : beta-glucanes de levure compris de 1 :10 à l :105.
La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition telle que définie ci- dessus, caractérisée en ce que le chrome et les beta-glucanes de levure sont présents dans un rapport massique chrome : beta-glucanes de levure compris de 1 : 10 à l : 104, de préférence de 1 :100 à 1 :6000.
Une composition préférée selon l'invention est caractérisée en ce que le chrome et les beta- glucanes de levure sont présents dans un rapport massique chrome : beta-glucanes de levure compris de 1 :300 à 1 :3000, de préférence de 1 :600 à 1 :2000.
Par exemple, dans une composition préférée selon l'invention, le chrome et les beta-glucanes de levure sont présents dans un rapport massique chrome : beta-glucanes de levure compris de 1 :700 à 1 :1500.
Une autre composition préférée selon l'invention est caractérisée en ce que le chrome et les beta-glucanes de levure sont présents dans un rapport massique chrome : beta-glucanes de levure compris de 1 : 1500 à 1 :7500.
La présente invention a pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le chrome est présent à une teneur comprise de 10"4% à 5% en masse.
La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition telle que définie ci- dessus, caractérisée en ce que le chrome est présent à une teneur comprise de 10" % à 1% en masse, de préférence de 0,005% à 0,1% en masse.
Par exemple, une composition préférée selon l'invention comprend environ 10"2% de chrome en masse, soit de 0,005% à 0,02%. La présente invention a également pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le chrome est présent à une teneur comprise de 10~4% à 10~3% en masse. La présente invention a pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que les beta-glucanes de levure sont présents à une teneur comprise de 0,05 % à 95% en masse.
La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition telle que définie ci- dessus, caractérisée en ce que les beta-glucanes de levure sont présents à une teneur comprise de 0,1% à 75% en masse, de préférence de 1% à 50% en masse.
Une composition préférée selon l'invention est caractérisée en ce que les beta-glucanes de levure sont présents à une teneur comprise de 5% à 25% en masse.
Par exemple, une composition préférée selon l'invention comprend environ 11% de beta- glucanes de levure en masse, soit de 8% à 14%.
Une autre composition préférée selon l'invention est caractérisée en ce que les beta-glucanes de levure sont présents à une teneur comprise de 1% à 4% en masse.
La présente invention a notamment pour objet une composition comprenant :
30 mg à 200 mg de beta-glucanes de levure, de préférence de 50 mg à 70 mg de beta- glucanes de levure,
20 μg à 200 μg de chrome, de préférence 40 à 70 μg de chrome,
0 à 50 mg de stéarate de magnésium, et
0 à 400 mg de cellulose microcristalline.
Une composition préférée selon l'invention comprend :
- 50 mg à 70 mg de beta-glucanes de levure,
40 μg à 70 μg de chrome,
20 à 30 mg de stéarate de magnésium, et
200 à 300 mg de cellulose microcristalline.
La présente invention a notamment pour objet une composition comprenant :
- 100 mg à 400 mg de parois de levure, de préférence 200 mg à 300 mg de parois de levure, et/ou
5 mg à 200 mg d'un mélange de levures inactivées et de chlorure de chrome, de préférence 10 mg à 50 mg d'un mélange de levures inactivées et de chlorure de chrome, et/ou 0 à 50 mg de stéarate de magnésium, de préférence 20 mg à 30 mg de stéarate de magnésium, et/ou
0 à 400 mg de cellulose microcristalline, de préférence 200 mg à 300 mg de cellulose microcristalline.
La présente invention a notamment pour objet une composition comprenant :
de 220 mg à 230 mg de parois de levure (par exemple, produit Safmannan®, Fermex,
Ref PS09),
de 20 mg à 30 mg d'un mélange de levures inactivées et de chlorure de chrome (par exemple, produit Forte Cr 2000, Lynside®),
- de 20 mg à 30 mg de stéarate de magnésium, et
de 240 mg à 260 mg de cellulose microcristalline (par exemple Avicel PH-101).
Une composition préférée selon l'invention (notée composition A par la suite) est sous la forme d'un comprimé de 525 mg, comprenant :
225 mg de parois de levure (produit Safmannan®, Fermex, Ref PS09),
- 25 mg de mélange de levures inactivées et de chlorure de chrome (produit Forte Cr
2000, Lynside®),
25 mg de stéarate de magnésium, et
250 mg de cellulose microcristalline (Avicel PH-101).
La composition selon l'invention peut également comprendre une ou plusieurs vitamines, notamment choisies parmi la vitamine A, vitamine C, vitamine D, vitamine E, vitamine K, vitamines Bl (thiamine), B2 (riboflavine), B3 (niacine), B5 (acide pantothénique), B6, B8 (biotine), B9 (acide folique), B12 (cobolamine) et / ou un ou plusieurs minéraux alimentaires, notamment choisis parmi le calcium, phosphore, potassium, sodium, magnésium et fer.
Dans un autre mode de réalisation, la composition ne comprend pas d'autres vitamines et/ou minéraux alimentaires que ceux éventuellement apportés par la présence de parois de levure, de beta-glucanes de levure purifiés, d'un autolysat de levure et/ou de levures inactivées.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition telle que définie ci-dessus pour la préparation d'une composition alimentaire.
En effet, la composition telle que définie ci-dessus peut être incorporée dans une composition alimentaire, i.e. dans tout type d'aliment ou préparation alimentaire.
La composition alimentaire selon l'invention est de préférence destinée à l'alimentation humaine. Un autre aspect de l'invention concerne ainsi une composition alimentaire comprenant une composition telle que définie ci-dessus, c'est-à-dire une composition comprenant notamment du chrome et des beta-glucanes de levure. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet une composition alimentaire comprenant une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome, picolinate de chrome et/ou un mélange de ceux-ci.
La composition alimentaire est par exemple sous la forme de barre de céréales, gâteau, biscuit, produit de panification, produit laitier, chocolat, assaisonnement, boisson, snack, cracker, chips, bretzel ou tout autre type de préparation alimentaire.
Un exemple de composition alimentaire selon l'invention est donné en exemple 1.
La composition alimentaire selon l'invention apporte un bénéfice santé, notamment dans la prévention du diabète et des facteurs de risque associés au diabète.
La composition alimentaire selon l'invention se présente donc sous la forme d'un aliment fonctionnel, d'un aliment pour la nutrition clinique ou d'un complément alimentaire.
Une composition alimentaire préférée selon l'invention est caractérisée en ce que :
le chrome et les beta-glucanes de levure sont présents dans un rapport massique chrome : beta-glucanes de levure compris de 1 : 1500 à 1 :7500, et/ou
- les beta-glucanes de levure sont présents à une teneur comprise de 1% à 4% en masse et/ou
le chrome est présent à une teneur comprise de 10"4% à 10"3% en masse.
La présente invention a notamment pour objet une composition alimentaire telle que définie ci-dessus dont la dose journalière recommandée correspond à l'ingestion de :
- 200 mg à 1,2 g de beta-glucanes de levure, de préférence de 300 mg à Ig de beta- glucanes de levure et
150 μg à 200 μg de chrome.
Encore un autre aspect de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une composition telle que définie ci-dessus, c'est-à-dire une composition comprenant notamment du chrome et des beta-glucanes de levure.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome, picolinate de chrome et/ou un mélange de ceux-ci.
La composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins deux substances actives qui sont le chrome et les beta-glucanes de levure, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre en outre une ou plusieurs autres substances actives, par exemple choisies parmi des agents hypoglycémiants ou insuline-sensibilisateurs, et notamment parmi les sulfamides hypoglycémiants, biguanide, metformine et dérivés thiazolidinedione, inhibiteurs des α-glucosidases.
Dans un autre mode de réalisation, la composition selon l'invention ne comprend pas d'autres substances actives, exceptés le chrome et les beta-glucanes de levure.
La composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un excipient en tant que véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'excipient peut notamment être choisi parmi les excipients définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique selon l'invention est appropriée pour une administration par voie orale.
La composition pharmaceutique peut notamment se présenter sous forme de comprimé, gélule, poudre, granulés ou suspension.
Une composition pharmaceutique préférée selon l'invention est la composition A telle que définie ci-dessus.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut en particulier se présenter sous la forme d'une dose d'ingestion correspondant à :
- une quantité de 30 mg à 300 mg de beta-glucanes de levure, de préférence de 50 mg à 200 mg de beta-glucanes de levure, plus préférentiellement de 50 mg à 70 mg de beta- glucanes de levure, et/ou
- une quantité de 20 μg à 250 μg de chrome, de préférence 30 μg à 150 μg de chrome de préférence 40 à 70 μg de chrome.
La présente invention a également pour objet :
- une composition telle que définie ci-dessus, comprenant notamment du chrome et des beta-glucanes de levure,
- une composition alimentaire telle que définie ci-dessus, et/ou
- une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus,
pour une utilisation comme médicament. La présente invention a également pour objet
- une composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure,
- une composition alimentaire comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure, et/ou
- une composition pharmaceutique comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure,
pour une utilisation comme médicament, caractérisée en ce que le chrome est utilisé sous la forme de chlorure de chrome, citrate de chrome, glycinate de chrome, ascorbate de chrome, acétate de chrome, malate de chrome, succinate de chrome, sulfate de chrome, fumarate de chrome, glutarate de chrome, orotate de chrome, nicotinate de chrome, dinicotinate de chrome, polynicotinate de chrome, picolinate de chrome, histidinate de chrome, chrome de levure, complexe de chrome trivalent, d'acides aminés et d'acide nicotinique et/ou un mélange de ceux-ci. La présente invention a également pour objet :
- une composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure,
- une composition alimentaire telle que définie ci-dessus, et/ou
- une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus,
pour une utilisation comme médicament, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome, picolinate de chrome et/ou un mélange de ceux-ci ci.
Le chrome est un oligoélément essentiel dont un effet thérapeutique est uniquement démontré chez des patients présentant une carence en chrome.
L'effet bénéfique du chrome dans la prévention et/ou le traitement du diabète est quant à lui fortement controversé dans la littérature.
Les résultats de l'exemple 2 confirment que l'effet du chrome seul n'est pas très clair dans le traitement et/ou la prévention du diabète.
Or, de manière surprenante et inattendue, les Inventeurs ont démontré que l'association de chrome et de beta-glucanes de levure a un effet positif dans la prévention et/ou le traitement du diabète.
L'association de chrome et de beta-glucanes de levure permet en effet d'améliorer la réponse au glucose, par exemple, en diminuant l'aire sous la courbe, en diminuant le pic de glucose et/ou en permettant un retour plus rapide à une glycémie normale lors d'un test de tolérance au glucose et/ou en diminuant les triglycérides plasmatiques totaux et/ou en retardant l'installation d'une insulino -résistance (cf. exemples 2 et 3).
Le test de tolérance au glucose, appelé également hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) ou OGTT (Oral Glucose Tolérance Test) est un test qui permet de mimer l'hyperglycémie post-prandiale.
Le test de tolérance au glucose consiste à mesurer la glycémie d'un individu à jeun, puis à lui faire ingérer rapidement une quantité importante de sucre, et enfin à suivre l'évolution de la glycémie. Les paramètres généralement évalués lors du test de tolérance au glucose sont l'aire sous la courbe (AUC ou Area Under the Curve), la hauteur du pic de glucose, et la rapidité de retour à la glycémie basale.
Chez un individu diabétique, l'aire sous la courbe et le pic de glucose sont plus élevés et le retour à la glycémie basale est plus lent que chez un individu non diabétique.
De manière encore plus inattendue, les Inventeurs on mis en évidence l'efficacité du chrome associé aux beta-glucanes de levure lorsque le chrome est sous la forme de chlorure de chrome.
Or, il est connu que l'absorption du chrome par l'organisme diffère fortement selon la forme du chrome : sous forme inorganique telle que le chlorure de chrome, l'absorption est négligeable (moins de 2%) ; sous forme de picolinate l'absorption est d'environ 3% ; et sous forme de levure de bière, l'absorption est de 10 à 25%.
Ainsi, dans les exemples 2 et 3, la composition la plus efficace sur l'ensemble des paramètres testés est la composition A qui comprend du chrome sous forme de chlorure de chrome et des beta-glucanes de levure. Cette composition permet de diminuer l'aire sous la courbe lors d'un test de tolérance au glucose réalisé 2 et 4 semaines après le début du traitement et de diminuer le taux de triglycérides chez des souris DIO (Diet-Induced Obesity). Cette composition permet également d'améliorer la tolérance au glucose lors d'un test de tolérance au glucose réalisé 4 semaines après le début du traitement et de retarder l'installation de l'insulino- résistance chez des rats ZDF.
La présente invention a particulièrement pour objet :
une composition telle que définie ci-dessus, comprenant notamment du chrome et des beta-glucanes de levure,
- une composition alimentaire telle que définie ci-dessus, et/ou
- une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus,
pour une utilisation comme médicament dans la prévention et/ou le traitement de l'hyperglycémie, Phyperinsulinémie, le diabète de type 1 et/ou le diabète de type 2. L'hyperglycémie est caractérisée par une glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/L.
Lorsque la glycémie à jeun est entre 1,10 g/L et 1,26 g/L, on parle d'anomalie de la glycémie.
Par « hyperinsulinémie », on désigne ici à la fois une hyperinsulinémie basale et une hyperinsulinémie post-prandiale.
L'hyperinsulinémie basale est caractérisée par une concentration plasmatique basale en insuline élevée. Le niveau basai correspond aux concentrations en insuline en dehors des prises alimentaires, notamment lorsque le sujet est à jeun. Le niveau basai physiologique est généralement inférieur ou égal à 10 mU/1 chez le sujet sain mince. Ainsi, une hyperinsulinémie basale peut être caractérisée par un niveau basai, en dehors de prises alimentaires (notamment à jeun), supérieur à 10 mU/1.
L'hyperinsulinémie post-prandiale correspond à une réponse insulinique excessive suite à l'ingestion d'aliments.
L'hyperinsulinémie post-prandiale peut être mise en évidence par un test d'hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO). La réponse physiologique au test HGPO est caractérisée par un pic de sécrétion insulinique généralement compris de 30 et 60 mU/L chez le sujet sain mince. Ainsi, une hyperinsulinémie post-prandiale peut être caractérisée par une réponse au test HGPO avec un pic de sécrétion insulinique supérieur à 60 mU/L.
La concentration plasmatique en insuline d'un patient est mesurée par les techniques classiques bien connues de l'homme de l'art. En particulier, un test RIA (Radiolmmuno- Assay) peut être réalisé sur un échantillon de plasma d'un patient (par exemple RIA,
Biosource, Medgenix Diagnostics, Rungis, France).
Par diabète, on désigne ici à la fois le diabète de type 1 et le diabète de type 2.
Le diabète de type 1, appelé également diabète insulino-dépendant, est caractérisé par une insuffisance de la sécrétion d'insuline par les cellules du pancréas.
Le diabète de type 2, appelé également diabète non insulino-dépendant (DNID), se caractérise par une insulino -résistance qui se traduit dans une première phase par une hyperinsulinémie.
Par « insuline-résistance », on désigne le défaut de réponse des tissus insulino-dépendants à l'action de l'insuline. Le pancréas continue alors de sécréter de l'insuline dont la concentration plasmatique devient trop élevée.
Un autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition telle que définie ci-dessus, comprenant une étape de mélange du chrome et des beta-glucanes de levure avec un véhicule acceptable. Lorsque la composition est une composition pharmaceutique, le véhicule est un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Un véhicule pharmaceutiquement acceptable comprend par exemple au moins un excipient tel que défini ci-dessus.
Lorsque la composition est une composition alimentaire, le véhicule est un véhicule approprié pour l'alimentation humaine.
Un véhicule approprié pour l'alimentation humaine comprend par exemple au moins un excipient tel que défini ci-dessus. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de chrome et de beta-glucanes de levure pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'hyperglycémie, Phyperinsulinémie, le diabète de type 1 et/ou le diabète de type 2.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation de chrome et de beta-glucanes de levure telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le chrome est utilisé sous la forme d'un complexe de chrome trivalent, d'acides aminés et d'acide nicotinique, chlorure de chrome, citrate de chrome, glycinate de chrome, ascorbate de chrome, acétate de chrome, malate de chrome, succinate de chrome, sulfate de chrome, fumarate de chrome, glutarate de chrome, orotate de chrome, nicotinate de chrome, dinicotinate de chrome, polynicotinate de chrome, picolinate de chrome, histidinate de chrome, chrome de levure, et/ou un mélange de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet l'utilisation de chrome et de beta-glucanes de levure pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, le diabète de type 1 et/ou le diabète de type 2, caractérisée en ce que le chrome est utilisé sous la forme de chlorure de chrome, picolinate de chrome et/ou un mélange de ceux-ci.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement comprenant l'administration à un patient d'une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus. L'administration est effectuée en une ou plusieurs prises journalières, de préférence 3 prises journalières.
La méthode de traitement selon l'invention consiste en l'administration journalière de 20 mg à 1,2 g de beta-glucanes de levure et de 10 μg à 500 μg de chrome, en une ou plusieurs prises. De préférence, la quantité journalière administrée de la composition selon l'invention comprend : de 30 mg à 300 mg de beta-glucanes de levure, de préférence de 90 mg à 300 mg de beta-glucanes de levure, plus préférentiellement de 150 mg à 210 mg de beta-glucanes de levure, et/ou
20 μg à 240 μg de chrome, de préférence 60 à 240 μg de chrome, plus préférentiellement de 120 à 210 μg de chrome.
Par exemple, la méthode de traitement selon l'invention consiste en l'administration journalière de 1 à 3 comprimés de la composition A.
La présente invention a en particulier pour objet une méthode de traitement comprenant l'administration à un patient d'une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour la prévention et/ou le traitement de l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, le diabète de type 1 et/ou le diabète de type 2.
La méthode de traitement selon l'invention peut être utilisée à titre thérapeutique ou préventif. La méthode de traitement à visée thérapeutique selon l'invention concerne généralement un traitement chronique, mais peut également concerner un traitement sur une durée limitée, par exemple dans le cas du diabète gestationnel.
La méthode de traitement à visée préventive selon l'invention est utilisée en traitement de fond, notamment chez des personnes à risque de développer un diabète.
Les personnes à risque de développer un diabète présentent notamment au moins un des facteurs de risque suivant : surpoids, obésité, sédentarité, âge supérieur à 40 ans, antécédents familiaux, stress, hypertension, hypercholestérolémie, hypertryglicéridémie, et tabagisme.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de chrome et de beta-glucanes de levure pour la préparation d'une composition alimentaire.
La composition alimentaire est notamment telle que définie ci-dessus. DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 : Valeurs moyennes d'aire sous la courbe (AUC) de glucose sanguin après un test de tolérance au glucose (2g/kg) des animaux à l'issue de 2 semaines d'intervention. En ordonnées figure l'AUC en fold et en abscisse les différents régimes : T (contrôle), Al, A2, BGl, BG2, BG1+C, BG2+C et C. * p<0,05
Figure 2 : Valeurs moyennes d'aire sous la courbe (AUC) de glucose sanguin après un test de tolérance au glucose (2g/kg) des animaux à l'issue de 4 semaines d'intervention. En ordonnées figure l'AUC en fold et en abscisse les différents régimes : T (contrôle), Al, A2, BGl, BG2, BG1+C, BG2+C et C. Figure 3 : Triglycérides plasmatiques totaux des animaux à l'issue des 5 semaines d'intervention. En ordonnées figure la concentration en triglycérides plasmatiques totaux (en mg/dl) et en abscisse les différents régimes : T (contrôle), Al, A2, BGl, BG2, BG1+C, BG2+C et C. ** p<0,01 ; * p<0,05
Figure 4 : Différence entre la concentration en HbAIc après 14 jours de traitement et la concentration basale en HbAIc. En ordonnées figure la différence entre la concentration en HbAIc après 14 jours de traitement et la concentration basale en HbAIc. En abscisse figurent les différents régimes T (contrôle), BGl, BG1+C, Al et A2. ** p<0,01 ; * p<0,05
Figure 5 : Index HOMA des rats ZDF après 14 jours de traitements (en ordonnées). En abscisses figurent différents régimes : T (contrôle), BGl, BG1+C, Al et A2. * p<0,01
Figure 6 : Valeurs moyennes d'aire sous la courbe (AUC) de glucose sanguin après un test de tolérance au glucose des animaux à l'issue de 4 semaines de traitement. En ordonnées figure l'AUC totale et en abscisse les différents régimes : T (contrôle), BGl, BG1+C, Al et A2. ** p<0,01 ; * p<0,05
Figure 7 : Valeurs moyennes d'aire sous la courbe (AUC) de glucose sanguin après un test de tolérance au glucose des animaux à l'issue de 8 semaines de traitement. En ordonnées figure l'AUC totale et en abscisse les différents régimes : T (contrôle), BGl, BG1+C, Al et A2.
EXEMPLES EXEMPLE 1 : Exemples de formulation de la composition selon l'invention
(i) Comprimé
Une composition préférée selon l'invention est la composition A, formulée sous la forme d'un comprimé de 525 mg, comprenant :
225 mg de parois de levure (produit Safmannan®, Fermex, Ref PS09),
- 25 mg d'un mélange de levures inactivées et de chlorure de chrome (produit Forte Cr
2000, Lynside®),
25 mg de stéarate de magnésium, et
250 mg de cellulose microcristalline (Avicel PH-IOl). (ii) Composition alimentaire
Une composition alimentaire selon l'invention est par exemple une composition pour crackers comprenant (pour 48 crackers) :
260 g de farine de blé complète,
- 79 g d'autolysat de levure (produit LYNSIDE® - Nutri Optipro D 100-PW) 1 g d'un mélange de levures inactivées et de chlorure de chrome (produit Forte Cr 2000, Lynside®),
4 g de levure chimique,
1 ,5 g de sel,
2 g de piment rouge (ou autre épice)
2 g de poudre d'ail,
50 ml d'huile de canola,
- 200 ml à 250 ml d'eau froide.
La dose journalière recommandée est de 4 crackers.
EXEMPLE 2 : Effet bénéfique de la composition selon l'invention sur le métabolisme glucidique d'un modèle de souris obèses et insulino -résistantes
Matériel et méthodes
(i) Animaux
Des souris C57/BL6 mâles (fournisseur Charles River) sont utilisées.
La randomisation est effectuée sur les poids des animaux, lesquels sont ensuite répartis en groupes de 8 souris,
(ii) Echantillons testés
Les différents échantillons testés sont indiqués dans le tableau 1. Ils sont incorporés dans le régime DIO High (Référence D 12492, Research Diets).
Tableau 1
Figure imgf000019_0001
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(iii) Traitement
Les souris sont placées sous régime DIO (Diet Induced obesity) High (Référence D 12492,
Research Diets) pendant 3 semaines (de 6 à 9 semaines d'âge), puis traitées avec les différents régimes durant 5 semaines : elles se trouvent donc dans la phase d'installation de l'insulino- résistance (entre 14 et 16 semaines d'âge).
Le groupe de souris contrôle (T) est nourri uniquement avec le régime DIO High.
(iv) Prélèvements de sang
Les échantillons sanguins sont récoltés sur tube EDTA à la semaine 5 par prélèvement au sinus rétro orbital après une période déjeune d'une nuit (18h-9h).
(v) Triglycérides
Les triglycérides sont dosés à l'aide d'un kit Randox. Ils sont hydrolyses par une lipase. Le glycérol qui résulte de l'action de cette enzyme est mesuré par méthode enzymatique spectrophotométrique à une longueur d'onde de 505 nm.
(vi) Glucose
Le glucose est mesuré à l'aide d'un kit Randox. Le glucose est mesuré après une oxydation enzymatique par la glucose oxydase. Le peroxyde d'hydrogène libéré permet la formation d'un indicateur coloré : la quinonéimine. L'intensité de la coloration, mesurée à 505 nm, est proportionnelle à la quantité de glucose présente dans l'échantillon.
(vii) Test de tolérance au glucose (HGPO)
Deux tests de tolérance au glucose sont effectués : le premier deux semaines (14 jours) et le deuxième 4 semaines (28 jours) après le début du traitement. Les souris sont mises à jeun la veille du test à 18h.
Le jour du test (9h), les souris sont pesées et du glucose leur est administré (2g/kg - lOmL/kg d'une solution de glucose à 10%) par voie orale. Leur glycémie est mesurée aux temps TO,
T+15, T+30, T+60, T+90, T+120, T+180 min à l'aide d'un glucomètre en prenant une goutte de sang après incision de la veine caudale sur animaux vigiles.
Les souris sont conservées durant une semaine supplémentaire après le deuxième test de surcharge en glucose (28 jours), de manière à permettre l'élimination de signaux non spécifiques liés à l'administration du glucose.
A la fin des 5 semaines (35 jours) de traitement, les animaux sont sacrifiés par dislocation cervicale. Le calcul de l'AUC (Aire sous la Courbe) est effectué en fold, i.e. en attribuant la valeur 1 à la glycémie mesurée à jeun (TO) pour chaque groupe, puis en déterminant la variation par rapport à cette valeur basale au long des temps de prélèvement selon l'aire sous la courbe totale et jusqu'au dernier temps de prélèvement. Le temps Tl 80min étant considéré comme un laps de temps relativement long après un test de tolérance au glucose et les courbes de résultats présentant le même aspect à ce point, le calcul de l'AUC en fold ne prend donc pas en compte ce point.
Résultats
Le modèle animal de souris DIO (Diet Induced Obesity) est un modèle d'intervention nutritionnelle dans lequel les souris deviennent insulino-résistantes vers l'âge de 14-16 semaines, suite à la consommation d'un régime hyperlipidique et hyperglucidique, mais ne développent pas de diabète.
Le traitement des souris est réalisé pendant la phase d'installation de l'insulino -résistance : l'effet préventif des échantillons testés sur l'installation de l'insulino -résistance peut donc être évalué.
(i) Test de tolérance au glucose après 2 semaines
Les résultats indiquent une diminution significative de l'aire sous la courbe pour les animaux ayant consommé durant 2 semaines le régime BGl ainsi que le régime A2 par rapport aux animaux du groupe contrôle (cf. figure 1). Ces diminutions de l'AUC correspondent respectivement à 16% et 20%. Les régimes BG2 et Al montrent une forte tendance à diminuer l'AUC des animaux, respectivement de 9% et 12% par rapport au groupe contrôle (cf. figure 1).
Par ailleurs, les courbes de variation de la glycémie en fonction du temps montrent que la tolérance au glucose semble être améliorée après deux semaines de consommation des régimes BGl et A2 (résultats non montrés). En effet, la courbe de variation de la glycémie en fonction du temps donne un pic de glucose un peu moins élevé et le retour à une glycémie normale se fait plus rapidement.
A l'inverse, la consommation de chrome seul (régime C) induit une augmentation de l'aire sous la courbe après deux semaines.
(ii) Test de tolérance au glucose après 4 semaines
Les résultats indiquent une diminution de l'aire sous la courbe des animaux ayant consommé durant 4 semaines les régimes Al ou A2 par rapport aux animaux du groupe contrôle. Cette diminution de l'AUC est respectivement de 10 et 12%. Les régimes Al et A2 permettent donc d'améliorer la tolérance au glucose des animaux après 4 semaines de traitement. L'effet des régimes BGl et BG2 n'est pas confirmé par le test de tolérance au glucose à 4 semaines.
Les régimes BG1+C et C permettent de diminuer l'aire sous la courbe à 4 semaines.
Toutefois, le régime supplémenté uniquement en chrome (régime C) induit une augmentation des taux de glucose sanguin à jeun de 15,5% (résultats non montrés),
(iii) Triglycérides
D'après les résultats de la figure 3, les régimes Al, A2 et BG2 diminuent la concentration plasmatique en triglycérides totaux, alors que le régime C n'a pas d'influence sur ce paramètre et que les régimes BG1+C et BG2+C augmentent la concentration plasmatique en triglycérides totaux,
(iv) Conclusion
Le régime de chrome seul (régime C) n'a pas donné de résultats concluants lors des tests de tolérance au glucose.
Les régimes BGl et BG2 ont un effet bénéfique lors du test de tolérance au glucose après 2 semaines de consommation de ce régime, mais pas après 4 semaines.
Le chrome associé aux beta-glucanes de levure dans les régimes BG1+C et BG2+C semble annuler l'effet bénéfique des beta-glucanes de levure seuls observé lors du test de tolérance au glucose après 2 semaines. Toutefois, après 4 semaines, le régime BG1+C a un effet bénéfique. Par ailleurs, une augmentation des triglycérides est observée pour les régimes BG1+C et BG2+C.
Enfin, les régimes Al et A2 ont permis d'améliorer la tolérance au glucose des animaux à la fois lors du test après 2 semaines de traitement et après 4 semaines de traitement. Les régimes Al et A2 permettent en outre de diminuer le taux de triglycérides. Or, un régime permettant de limiter l'hypertriglycéridémie est en faveur d'un effet bénéfique sur la sensibilité à l'insuline.
EXEMPLE 3 : Effet bénéfique de la composition selon l'invention sur le métabolisme glucidique d'un modèle de rats ZDF
Matériel et méthodes
(i) Animaux
Des rats ZDF {Zucker Diabetic Fatty) âgés de 6 semaines au début du traitement sont utilisés (fournisseur Charles RIVER). La randomisation est effectuée selon le niveau plasmatique de HbAIc, la glycémie, la concentration plasmatique en insuline et le poids des animaux, lesquels sont ensuite répartis en 6 groupes de 6 rats,
(ii) Echantillons testés
Les différents échantillons testés sont indiqués dans le tableau 2. Ils sont incorporés dans le régime « control purina 5008 ».
Tableau 2
Figure imgf000023_0001
(iii) Traitement
Les rats sont placés sous régime « control purina 5008 », puis traités avec les différents régimes durant 8 semaines.
L'effet du traitement est étudié sur la glycémie à jeun et après deux tests de tolérance au glucose (réalisés respectivement après 4 et 6 semaines de traitement).
Le groupe contrôle (T) est nourri avec le régime « control purina 5008 ».
(iv) Prélèvements de sang
Les échantillons sanguins sont récoltés sur tube EDTA par prélèvement dans la veine sublinguale sous anesthésie à l'isoflurane. Les animaux ne sont pas à jeun lors des prélèvements.
Les échantillons de sang sont centrifugés à 4000 rpm pendant 15 minutes à 4°C pour récupérer le plasma.
Tv) HbAIc
Les concentrations en HbAIc et en hémoglobine totale sont mesurées.
Le taux de HbAIc est donné en pourcentage de la concentration totale en hémoglobine.
L'échantillon de sang est prétraité pour lyser les globules rouges et provoquer l'hydrolyse de l'hémoglobine par l'action d'une protéase.
La détermination de la concentration en hémoglobine totale est effectuée en convertissant tous les dérivés de l'hémoglobine en hématine dans une solution alcaline de détergeant non ionique. La détermination de HbAIc est effectuée par immunodosage de l'inhibition de l'agglutination de particules de latex.
(vi) Glucose
Le glucose est mesuré à l'aide d'un kit Randox. Le glucose est mesuré après une oxydation enzymatique par la glucose oxydase. Le peroxyde d'hydrogène libéré permet la formation d'un indicateur coloré : la quinonéimine. L'intensité de la coloration, mesurée à 505 nm, est proportionnelle à la quantité de glucose présente dans l'échantillon.
(vii) Fructosamine
La fructosamine est dosée par un test enzymatique classique utilisant la protéinase K et de la cétoamine oxydase.
(viii) Insuline
L'insuline est dosée à l'aide d'un kit ELISA CRYSTAL CHEM INC. L'insuline de l'échantillon se fixe à un anticorps monoclonal anti-insuline de souris pré-coaté sur une plaque 96 puits. Un second anticorps anti-insuline de cochon d'Inde vient se fixer sur l'insuline de l'échantillon. Un 3eme anticorps anti-IgG de cochon d'Inde conjugué à la HRP est ajouté au complexe et révélé par l'ajout d'OPD (substrat de la HRP). La plaque est lue à
492nm et la concentration de l'insuline est déterminée par rapport à une courbe standard.
(ix) Test de tolérance au glucose (HGPO)
Deux tests de tolérance au glucose sont effectués : le premier 4 semaines et le deuxième 6 semaines après le début du traitement. Les rats sont mis à jeun la veille du test à 17h.
Le jour du test, les rats sont pesés et du glucose leur est administré (2g/kg - lOmL/kg d'une solution de glucose à 20%) par voie orale. Leur glycémie est mesurée aux temps TO, T+15,
T+30, T+60, T+90, T+120, T+180 min (prélèvements dans la veine sublinguale).
Les souris sont ensuite à nouveau nourries avec le régime correspondant.
Le calcul de l'AUC (Aire sous la Courbe) est effectué en AUC totale, i.e. en déterminant l'aire sous la courbe totale et jusqu'au dernier temps de prélèvement.
Résultats
Le modèle animal utilisé est un modèle de diabète de type 2. Les rats mâles ZDF développent spontanément un diabète entre 8 et 10 semaines. Ces rats présentent une hyperglycémie modérée, une insulino -résistance et une hyperinsulinémie, avant de devenir diabétiques.
Le premier test de tolérance au glucose est réalisé au début de l'installation du diabète (rats âgés de 8 semaines) et le deuxième test lorsque le diabète est installé (rates âgés de 12 semaines).
(T) HbAIc L'hémoglobine glycosylée (HbAIc) est une forme d'hémoglobine utilisée pour identifier la concentration plasmatique en glucose sur des périodes de temps prolongées. HbAIc est formée selon une voie non enzymatique par exposition de l'hémoglobine normale à des concentrations plasmatiques en glucose élevées.
Après 2 semaines de traitement, le niveau de HbAIc est signifïcativement plus faible dans les groupes traités que dans le groupe contrôle (résultats non montrés). Le régime le plus efficace et statistiquement significatif est le régime Al.
Après 2 semaines de traitement, les régimes Al, A2 et BG1+C permettent de limiter de manière significative l'augmentation de la concentration en HbAIc (cf. figure 4), le régime Al étant le plus efficace pour limiter l'augmentation de HbAIc.
A partir de 6 semaines de traitement, cet effet n'est plus observé du fait du dysfonctionnement pancréatique et de l'insulino-résistance qui apparaît chez les rats âges de 12 semaines.
Ces résultats indiquent que les régimes contenant des beta-glucanes de levure et du chrome ont un effet positif sur l'installation de l'insulino-résistance aux premiers stades.
(ii) Fructosamine
La fructosamine est utilisée pour identifier la concentration plasmatique en glucose au cours du temps.
Après 2 semaines de traitement, les niveaux de fructosamine ( [fructosamine à 14 jours] - [fructosamine basale]) sont significativement plus faibles dans les groupes traités que dans le groupe contrôle. Les régimes les plus efficaces pour limiter l'augmentation de la concentration en fructosamine sont les régimes A2 et BG1+C (résultats non montrés), (iii) Glycémie
Les différents régimes (Al, A2, BGl et BG1+C) permettent de limiter l'augmentation de la glycémie liée à l'installation de l'insulino-résistance qui apparaît dans les 2 premières semaines de traitement. Cet effet positif est plus prononcé avec le régime Al .
(iv) Index HOMA
L'index HOMA (Homeostatic Model Assessmeni), est déterminé à partir des mesures de glucose et d'insuline à jeun, par la formule : [Glucose (md/dL) x Insuline (μU/mL)]/405. L'index HOMA est utilisé pour évaluer la résistance à l'insuline et la fonctionnalité des cellules bêta du pancréas.
Au début de l'expérience, l'index HOMA n'est pas significativement différent entre les différents groupes, puisque que les groupes ont été randomisés sur la base de la glycémie et de l'insulinémie. Après 2 semaines de traitement, le régime Al permet une diminution significative de l'index
HOMA et conduit donc à une limitation de la résistance à l'insuline, limitant ainsi l'augmentation de la glycémie (cf figure 5).
Les régimes A2, BGl et BG1+C permettent également de diminuer l'index HOMA.
(v) Test de tolérance au glucose à 4 semaines
Après 4 semaines de traitement, les régimes Al et A2 permettent de diminuer de manière significative la réponse glycémique par rapport au groupe contrôle (cf. figure 6). En effet, l'AUC totale est diminuée signifïcativement de 34% pour le régime Al et de 18% pour le régime A2.
Dans une moindre mesure, les régimes BGl et BG1+C permettent également de diminuer la réponse glycémique.
Par ailleurs, la mesure de la glycémie à jeun indique que les régimes Al et BGl diminuent significativement la glycémie des rats ZDF par rapport au groupe contrôle (diminution de
38% et 29% respectivement).
Ainsi, les régimes Al et A2 sont les régimes les plus efficaces pour limiter l'augmentation de la glycémie après une prise de glucose dans le modèle ZDF à 4 semaines.
(vi) Test de tolérance au glucose à 8 semaines
Après 8 semaines de traitement, les traitements ne sont plus efficaces pour diminuer la réponse glycémique (cf. figure 7).
De la même façon, la glycémie à jeun ne montre pas de différence significative entre les différents régimes, même si les régimes Al et BG1+C tendent à diminuer la glycémie à jeun.
(vii) Conclusion
Les beta-glucanes de levure seuls sont intéressants pour retarder l'installation de la résistance à l'insuline, en particulier en limitant l'augmentation de la glycémie. L'effet positif des beta- glucanes de levure seuls est renforcé lorsque du chrome est ajouté. Ceci est particulièrement vrai pour les régimes Al et A2.
Ainsi, le chrome associé aux beta-glucanes de levure permet également de diminuer de manière significative le niveau de HbAIc ([HbAIc après 2 semaines de traitement] -[HbAIc basale]). Le chrome associé aux beta-glucanes de levure permet également de diminuer l'aire sous la courbe après 4 semaines de traitement, et ceci de manière significative pour les régimes Al et A2.

Claims

Revendications
1. Composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les beta-glucanes de levure sont présents sous la forme de beta-glucanes de levure purifiés, de parois de levure, d'un autolysat de levure et/ou d'un mélange de ceux-ci.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome et en ce que les beta-glucanes de levure sont présents sous la forme de parois de levure.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de comprimé, gélule, poudre, granulés et/ou suspension.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le chrome et les beta-glucanes de levure sont présents dans un rapport massique chrome : beta-glucanes de levure compris de 1 : 10 à 1 : 10 .
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le chrome est présent à une teneur comprise de 10"4% à 5% en masse.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les beta-glucanes de levure sont présents à une teneur comprise de 0,05 % à 95 % en masse.
8. Composition alimentaire comprenant une composition comprenant du chrome et des beta- glucanes de levure, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome, picolinate de chrome et/ou un mélange de ceux-ci.
9. Composition pharmaceutique comprenant une composition comprenant du chrome et des beta-glucanes de levure, caractérisée en ce que le chrome est présent sous la forme de chlorure de chrome, picolinate de chrome et/ou un mélange de ceux-ci.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation comme médicament.
11. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 9, comprenant une étape de mélange du chrome et des beta-glucanes de levure avec un véhicule acceptable.
12. Utilisation de chrome et de beta-glucanes de levure pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, le diabète de type 1 et/ou le diabète de type 2, caractérisée en ce que le chrome est utilisé sous la forme de chlorure de chrome, picolinate de chrome et/ou un mélange de ceux-ci.
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