WO2011010880A2 - 세포 거동의 실시간 광학적 관찰이 가능한 투명성 세포 기반 센서, 이의 제조방법 및 이를 이용한 다중검출 센서칩 - Google Patents

세포 거동의 실시간 광학적 관찰이 가능한 투명성 세포 기반 센서, 이의 제조방법 및 이를 이용한 다중검출 센서칩 Download PDF

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WO2011010880A2
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이내응
윤옥자
김덕진
녹 튜이 엔구엔튜이
손일륭
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성균관대학교 산학협력단
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    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
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    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/305—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells optically transparent or photoresponsive electrodes

Definitions

  • the present invention can detect the ion concentration of the electrolyte according to the metabolic change of the cell by using an ion selective field effect transistor type sensor (ISFET) and an electrochemical sensor, and at the same time it is made of a transparent material to optically measure the cell
  • ISFET ion selective field effect transistor type sensor
  • the present invention relates to a transparent cell-based sensor capable of real-time optical observation of cell behavior, a manufacturing method thereof, and a multi-detection sensor chip using the same.
  • transistor-based biosensor having a structure including a transistor among the sensors for detecting biomolecules by electrical signals. This is manufactured by using a semiconductor process, and has an advantage of fast conversion of an electrical signal and easy integration of an integrated circuit and a MEMS, and thus many studies have been conducted.
  • US Patent No. 4,238,757 is a source patent for measuring biological response using a field effect transistor (hereinafter also referred to as 'FET'). It relates to a biosensor that measures the antigen-antibody response as a change in the semiconductor inversion layer due to a change in surface charge concentration and relates to proteins in biomolecules.
  • 'FET' field effect transistor
  • FET field effect transistor
  • the ion-selective field effect transistor type sensor applies a voltage V DS between the drain-source and a voltage V GS between the gate-source by using three electrodes of a source, a gate, and a drain.
  • the electrochemical sensor detects O 2 according to the current and impedance change generated by the oxidation and reduction reactions of the electrolyte.
  • the ion-selective field effect transistor type sensor is a type of transistor in which an insulated gate field effect transistor (IGFET) and an ion sensor are integrated. Since it is an ideal potentiometric detector in which the potential by the insulating film is measured, the output impedance can be reduced to a minimum by a feedback circuit, which is an extremely small and low output impedance ion sensor unlike the conventional ion sensor. .
  • IGFET insulated gate field effect transistor
  • the principle of operation is that the electrochemical potential difference at the interface between the solution and the sensing membrane changes with the ion concentration in the solution, and the change in the potential difference depends on the effective gate voltage (V G ) as the threshold voltage (V T ) changes. Causing a change in the drain current by changing the channel conductivity by the electric field effect. By measuring the change in the drain current, the change in the specific ion concentration in the solution is detected.
  • a sensor capable of sensing various ions can be fabricated by forming an ion sensing film that is selectively sensitive to a specific ion.
  • a voltage-current measurement method (voltammetry), which is a type of current measurement type, which is an electrochemical sensor, was proposed by Clark et al. In 1962, and an oxygen detection method and a hydrogen peroxide detection method have been reported.
  • biosensors are very small, and it is easy to apply the component measurement of micro-parts which was difficult to measure, and it combines various elements such as bio-related materials and electrical devices with molecular identification functions such as enzymes, antibodies, cells, and microorganisms.
  • bio-related materials and electrical devices with molecular identification functions such as enzymes, antibodies, cells, and microorganisms.
  • a biosensor is being developed, it is difficult to measure optically in a cell-based device because the device is not transparent. Thus, there has been no report on the measurement of cell behavior in real time.
  • An object of the present invention is to provide a transparent cell-based sensor capable of detecting various ions according to a biological change of a cell and at the same time being transparently manufactured to measure optical behavior by measuring optical behavior, and a method of manufacturing the same. .
  • the present invention is a transparent substrate
  • the ion selective field effect transistor type sensor includes a transparent drain electrode and a source electrode, a transparent semiconductor layer formed on the transparent drain electrode and a source electrode, a transparent ion sensitive insulator sensing layer formed on the transparent substrate, and a transparent ion sensitive insulator sensing layer. And a reference electrode formed between the transparent ion selective membrane formed on the transparent ion selective membrane,
  • the oxygen detecting electrochemical sensor provides a transparent cell-based sensor comprising a transparent counter electrode, a reference electrode, and a transparent working electrode formed on the transparent ion sensitive insulator sensing layer.
  • the present invention is a method for manufacturing a transparent cell-based sensor comprising an ion-selective field effect transistor type sensor and an oxygen sensing electrochemical sensor disposed in parallel on a transparent substrate,
  • step 1 Forming an ion selective field effect transistor type sensor on the transparent substrate (step 1); And forming an ion selective field effect transistor type sensor in step 1 and then forming an electrochemical sensor for oxygen sensing to be disposed in parallel with the ion selective field effect transistor type sensor (step 2). It provides a method for manufacturing a sensor.
  • the present invention is a multi-detection sensor chip comprising a transparent cell-based sensor and a readout conditioning circuit,
  • the transparent cell based sensor comprises a transparent substrate; An ion selective field effect transistor type sensor formed on the transparent substrate and an oxygen sensing electrochemical sensor formed to be disposed in parallel with the ion selective field effect transistor type sensor,
  • the read-out conditioning circuit provides a multi-detection sensor chip capable of optical measurement and electrochemical measurement, characterized in that the electrical signal transmitted from the transparent cell-based sensor is conditioned.
  • the transparent drain electrode and the source electrode may be formed using a transparent metal oxide, a conductive polymer, a nanomaterial, or a mixture thereof.
  • ITO Indium tin oxide
  • ZnO zinc oxide
  • IZO indium zinc oxide
  • AZO aluminum zinc oxide
  • ZTO zinc tin oxide
  • TiO 2 titanium dioxide
  • the conductive polymer may be polyaniline, polypyrrole, poly (3,4-ethylenedioxythiophene), and the nanomaterial may be graphene. ), Carbon nanotubes (CNT), nanowires (nanowire) and the like can be used.
  • the transparent ion selective membrane may be selected from among a pH detection membrane, a Ca 2+ detection membrane, a K + detection membrane, a Na + detection membrane, and a pCO 2 detection membrane according to ions to be detected.
  • the transparent cell-based sensor of the present invention can optically observe the real-time emergence of the cell as manufactured using a transparent material, and in the electrochemical sensor for oxygen detection and the ion-selective field effect transistor type sensor according to the metabolic change of the cell According to the change in the current value generated by the pH, K + , Ca 2+ , Na + , pCO 2 , O 2 concentration gradient changes, it has the effect of confirming the change in the characteristics of the cells according to the environment.
  • the transparent cell-based sensor according to the present invention can obtain accurate information such as changes in biological activity of biological cells, reaction mechanisms, response responses to foreign substances, and further, directly in evaluating the performance and toxicity of new drugs, environmental monitoring, and clinical diagnosis. Can be utilized.
  • the present invention provides a multi-detection sensor chip comprising the above-described transparent cell-based sensor and the lead-out conditioning circuit electrically connected to the transparent cell-based sensors, it is possible to optically observe the real-time emergence of the cell In addition, it is possible to increase the detection reliability by electrochemically detecting the signal generated from the transparent cell-based sensor.
  • FIG. 1 is a view schematically showing the configuration of a transparent cell-based sensor according to the present invention.
  • FIG. 2 is a view showing the components of the electrochemical sensor and ion selective field effect transistor type sensor of the transparent cell-based sensor according to the present invention.
  • FIG. 3 is a view schematically showing a manufacturing process sequence of the transparent cell-based sensor of the present invention.
  • FIG. 4 is a side cross-sectional view of the transparent cell-based sensor of the present invention prepared according to one embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a diagram schematically illustrating a state in which a multi-detection sensor chip of the present invention is connected to a signal processing processor, a controller, and a data display.
  • the ion selective field effect transistor type sensor includes a transparent drain electrode and a source electrode, a transparent semiconductor layer formed on the transparent drain electrode and a source electrode, a transparent ion sensitive insulator sensing layer formed on the transparent substrate, and a transparent ion sensitive insulator sensing layer. And a reference electrode formed between the transparent ion selective membrane formed on the transparent ion selective membrane,
  • the oxygen detecting electrochemical sensor provides a transparent cell-based sensor comprising a transparent counter electrode, a reference electrode, and a transparent working electrode formed on the transparent ion sensitive insulator sensing layer.
  • 1 is a view schematically showing the configuration of a transparent cell-based sensor according to the present invention.
  • 2 is a view showing the components of the oxygen-sensing electrochemical sensor and ion selective field effect transistor type sensor of the transparent cell-based sensor according to the present invention.
  • the transparent cell-based sensor 100 includes an oxygen detecting electrochemical sensor 140 and an ion selective field effect transistor type sensor 150 and 160. And the control sample chamber 130 are formed at both sides to enable ion detection and optical measurement according to the cell response.
  • the ion selective field effect transistor type sensors 150 and 160 may include a transparent drain electrode 230, a transparent source electrode 231, a transparent semiconductor layer 240, a transparent ion sensitive insulator sensing layer 250, and a reference electrode 280. And the transparent ion selective membrane 260 may be sequentially formed on the transparent substrate 210.
  • the transparent cell-based sensor 100 is not only capable of detecting two or more ions, but is characterized in that it is made of a transparent material to optically measure the behavior of the cell.
  • the transparent cell-based sensor 100 forms a transparent drain electrode and a source electrode 230 and 231 by patterning and forming a transparent electrode layer on a transparent substrate so as to optically measure the behavior of the cell.
  • An ion-selective field effect transistor type sensor 150 to selectively detect two or more ions among pH, Ca 2+ , K + , Na + , and pCO 2 on the transparent drain electrode and the source electrode 230 and 231.
  • the transparent substrate 210 a glass substrate or a transparent plastic substrate may be used.
  • the transparent drain and source electrodes 230 and 231 formed on the transparent substrate 210 may be formed by depositing on the transparent substrate using a transparent metal oxide, a conductive polymer, a nanomaterial, or a mixture thereof.
  • the transparent drain and source electrodes 230 and 231 have transparency to enable optical measurement of cell behavior.
  • the transparent metal oxide may be a metal oxide-based material such as indium tin oxide (ITO), tin oxide (SnO 2 ), indium zinc oxide (IZO), aluminum zinc oxide (AZO), or titanium dioxide (TiO 2 ).
  • ITO indium tin oxide
  • SnO 2 tin oxide
  • IZO indium zinc oxide
  • AZO aluminum zinc oxide
  • TiO 2 titanium dioxide
  • any conductive metal oxide having transparency can be used without limitation.
  • polyaniline polypyrrole, poly (3,4-ethylenedithiothiophene) (poly (3,4-ethylenedioxythiophene)), and the like may be used.
  • graphene carbon nanotubes (CNT), nanowires (nanowire), and the like.
  • nanocomposites of the presented nanomaterials and conductive polymers can be used.
  • the ion selective field effect transistor type sensor 150 and 160 forms a transparent semiconductor layer 240 between the transparent drain electrode and the source electrode 230 and 231 and the transparent ion sensitive insulator sensing layer 250 on the transparent substrate 210. ). Thereafter, the transparent ion selective insulator sensing layer 250 is formed by forming the transparent ion selective membranes 260 and 270 and the reference electrode 280 therebetween.
  • the transparent semiconductor layer 240 is an organic semiconductor such as pentacene or an inorganic transparent oxide such as zinc oxide (ZnO), zinc tin oxide (ZnSnO), gallium zinc oxide (GaZnO), indium gallium zinc oxide (InGaZnO), or the like.
  • organic semiconductors that may be used to form the transparent semiconductor layer 240 include Me 2 -pentasine, bis-benzodithiophene (bis-BDT), and bis-thiophene dimers.
  • the ion selective field effect transistor type sensor 150 and 160 of the transparent cell-based sensor 100 detects a transparent ion sensitive insulator to detect pH, Ca 2+ , K + , Na + , and pCO 2 ions.
  • ion selective membranes 260 and 270 are sequentially formed to selectively pass only ions to be sensed in the electrolyte to be accumulated on the surface of the transparent ion sensitive insulator sensing layer 250.
  • the transparent ion sensitive insulator sensing layer 250 is typically Ta 2 O 5 , Al 2 O 3 , Si 3 N 4 And SiO 2 Deposition using a material selected from the group consisting of, or first forming a polymer material and then Ta 2 O 5 , Al 2 O 3 , Si 3 N 4 And SiO 2 It may be formed into a multilayer by depositing the back.
  • the transparent ion selective membranes 260 and 270 can be selected and used among pH detection membranes, Ca 2+ detection membranes, K + detection membranes, Na + detection membranes and pCO 2 detection membranes depending on the ions to be detected.
  • pH detection membranes are tridodecylamine, nonadecylpyridine, octadecylisonicotinate, dipropylaminoazobenzene derivative, nile blue derivative, o- Coated with a material selected from the group consisting of o-nitrophenyl octyl ether and potassium tetraarchis (p-chlorophenyl) borate, Ca 2+ Detection membrane is ETH 1001 TM ((-)-(R, R) -N, N '-[bis (11-ethoxycarbonyl) undecyl-N, N', 4,5-tetramethyl] -3,6-dioxaoctancediamide), ETH 129 TM (N, N, N ', N'-tetracyclohexyl-3-oxapentanediamide), K23El (4,16-Di-N-octadecylcarbamoyl
  • the oxygen detecting electrochemical sensor 140 includes a transparent counter electrode 310, a reference electrode 280, and a transparent working electrode 300, and the ion selective field effect transistor type sensors 150 and 160.
  • the transparent ion sensitive insulator sensing layer 250 may be disposed in parallel.
  • the transparent counter electrode 310 and the working electrode 300 of the oxygen detecting electrochemical sensor 140 are one or two selected from the group consisting of carbon nanotubes, graphene / hydroxyapatite, bromoform and polyethylene. It is formed from a mixture of the above.
  • the reference electrode 280 of the oxygen-sensing electrochemical sensor 140 is a silver / silver chloride reference electrode chlorinated after depositing silver, and polyvinyl chloride on the upper part of the silver / silver chloride reference electrode to improve stability of the reference electrode. It is desirable to form chloride (PVC) membranes.
  • a scaffold 440 for cell culture is formed on an ion selective field effect transistor type sensor and an oxygen sensing electrochemical sensor, and a well outside the sensor. 410 may be formed to perform cell culture and measurement of cell behavior.
  • a method of manufacturing a transparent cell-based sensor comprising an ion-selective field effect transistor type sensor disposed in parallel on a transparent substrate and an electrochemical sensor for oxygen sensing,
  • step 2 Forming an ion-selective field effect transistor type sensor in step 1 and then forming an electrochemical sensor for oxygen sensing to be disposed in parallel with the ion selective field effect transistor type sensor (step 2) It provides a method of manufacturing.
  • FIG. 3 is a view schematically showing a manufacturing process sequence of the transparent cell-based sensor of the present invention.
  • Step 1 is a step of forming an ion selective field effect transistor type sensor on the transparent substrate 210.
  • a transparent substrate 210 having acetone, alcohol, distilled water, or the like is prepared.
  • the transparent substrate 210 may be a glass substrate or a transparent plastic substrate, but is not limited thereto.
  • a transparent electrode layer is formed on the transparent substrate 210.
  • the transparent electrode layer is formed by coating on the transparent substrate 210 using a transparent metal oxide, a conductive polymer, a nanomaterial or a mixture thereof.
  • transparent metal oxide the transparent metal oxide
  • conductive polymer the conductive polymer
  • nanomaterial may be the same as those described above in the transparent cell-based sensor according to the present invention.
  • the transparent electrode layer is patterned to form the transparent drain electrode 230 and the source electrode 231.
  • the method of forming the transparent drain electrode 230 and the source electrode 231 by patterning the transparent electrode layer is divided into two cases.
  • the first method is a vapor deposition method using a transparent metal oxide such as indium tin oxide (ITO). Selective deposition using a lift-off process or a shadow mask using a lithography method, or inkjet printing, screen printing, etc. of conductive polymers and nanomaterials or composite materials thereof in solution state
  • the second method is a method of forming the drain electrode 230 and the source electrode 231 by wet etching and dry etching of the transparent metal oxide deposited by the vapor deposition method.
  • an inorganic transparent thin film may be further formed before forming the transparent electrode layer on the transparent substrate 210.
  • the transparent semiconductor layer 240 is deposited between the transparent drain electrode 230 and the source electrode 231 according to the photolithography method and the shadow mask method, as described above in the transparent cell based sensor according to the present invention.
  • Organic semiconductors such as pentacene or the like, or inorganic transparent oxide semiconductor materials such as zinc oxide (ZnO), indium gallium zinc oxide (InGaZnO) and the like may be deposited.
  • the transparent ion sensitive insulator detection layer 250 is formed.
  • the ion selective field effect transistor type sensor may be manufactured by forming the transparent ion sensitive insulator sensing layer 250 as a single layer. Another method is to first coat organic insulators such as parylene, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl tate (PVA), polyimide (PI), etc. It may be coated on top to form a transparent ion sensitive insulator sensing layer 250 having a double layer structure.
  • organic insulators such as parylene, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl tate (PVA), polyimide (PI), etc. It may be coated on top to form a transparent ion sensitive insulator sensing layer 250 having a double layer structure.
  • transparent ion selective membranes 260 and 270 may be formed thereon.
  • the transparent ion selective membranes 260 and 270 have two types selected from a pH detection membrane, a Ca 2+ detection membrane, a K + detection membrane, a Na + detection membrane, and a pCO 2 detection membrane on top of the transparent ion sensitive insulator detection layer 250.
  • Transparent ion selective membranes 260 and 270 can be deposited by printing processes such as inkjet printing, screen printing, and the like, pH detection membranes, Ca 2+ detection membranes, K + detection membranes, Na
  • the specific materials of the + detection membrane and the pCO 2 detection membrane may be the same as those described above in the cell-based transparency sensor according to the present invention.
  • the reference electrode 280 is preferably deposited as a reference electrode of silver / silver chloride by selectively depositing a metal layer using a shadow mask and chlorinating silver by wet and dry methods. Thereafter, the membrane 290 of polyvinyl chloride (PVC) may be selectively formed on the reference electrode 280 by inkjet printing.
  • PVC polyvinyl chloride
  • Step 2 is a step of forming an oxygen-sensitized electrochemical sensor so as to be disposed in parallel with the ion-selective field effect transistor type sensor after forming the ion selective field effect transistor type sensor as described above.
  • the oxygen-sensing electrochemical sensor forms an ion-selective field effect transistor type sensor, and then forms an ion-selective field effect transistor type sensor on the transparent ion-sensitive insulator sensing layer 250 formed during the manufacture of the ion-selective field effect transistor type sensor.
  • the transparent counter electrode 310, the reference electrode 280, and the transparent working electrode 300 are formed by a shadow mask method so as to be disposed in parallel with each other, and the oxygen sensing membrane 320 is printed on the working electrode 300. It can be produced by forming by a process.
  • the cells are formed on the ion selective field effect transistor type sensor and the oxygen sensing electrochemical sensor. Scaffolds 440 and wells 410 may be formed for culture.
  • FIG. 4 is a side cross-sectional view of a transparent cell based sensor according to the present invention made in accordance with one embodiment of the present invention.
  • specific cells 420 to be measured in the transparent cell based sensor according to the present invention are cultured on the scaffold 440 surface in the culture solution 430.
  • the analysis can be performed optically to measure the metabolism and behavior of the cell according to the purpose of analysis, such as toxic immune analysis of the cell for a particular drug.
  • the transparent cell-based sensor according to the present invention can be used to optically observe the real-time emergence of the cell as it is manufactured using a transparent material, the change in metabolism of the cells in the electrochemical sensor for oxygen detection and ion selective field effect transistor type sensor According to the change of the current value generated by the pH, K + , Ca 2+ , Na + , pCO 2 , O 2 concentration gradient changes can be confirmed the characteristics of the cells according to the environment.
  • the present invention is a multi-detection sensor chip comprising a transparent cell-based sensor and a readout conditioning circuit,
  • the transparent cell based sensor comprises a transparent substrate; An ion selective field effect transistor type sensor formed on the transparent substrate and an oxygen sensing electrochemical sensor formed to be disposed in parallel with the ion selective field effect transistor type sensor,
  • the read-out conditioning circuit provides a multi-detection sensor chip capable of optical measurement and electrochemical measurement, wherein the read-out conditioning circuit receives and conditions an electrical signal transmitted from a transparent cell-based sensor.
  • FIG. 7 is a diagram schematically illustrating a state in which a multi-detection sensor chip of the present invention is connected to a signal processing processor, a controller, and a data display.
  • the multi-detection sensor chip includes a transparent cell-based sensor and a read-out conditioning circuit integrated on one transparent substrate.
  • the transparent cell-based sensor is made of a transparent material as described above to optically observe the real-time emergence of the cell.
  • the transparent cell-based sensor converts the charge change caused by the cell's emergence into an electrical signal and transmits it to the read-out conditioning circuit.
  • the read-out conditioning circuit amplifies, filters, and impedances the electrical signal transmitted from the transparent cell-based sensor. Condition and deliver to the processor through roles such as matching and modulation.
  • the electrical signal transmitted from the read-out conditioning circuit is converted into a digital signal in the signal processing processor and transferred to the data display device according to the command of the controller circuit and then displayed.
  • the multi-detection sensor chip according to the present invention is manufactured by integrating a transparent cell-based sensor and a lead-out conditioning circuit on one transparent substrate, thereby not only optically observing the real-time emergence of the cells, Signals generated in transparent cell-based sensors can be detected electrochemically.

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Abstract

본 발명은 세포 거동의 실시간 광학적 관찰이 가능한 투명성 세포 기반 센서, 이의 제조방법 및 이를 이용한 다중검출 센서칩에 관한 것으로, 보다 구체적으로 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서(ISFET)와 전기화학센서를 이용하여 세포의 대사 작용 변화에 따른 전해질의 이온 농도를 감지할 수 있고, 동시에 투명한 재질로 제조됨으로써 광학적 측정이 가능하여 셀의 거동현상도 측정할 수 있는, 세포 거동의 실시간 광학적 관찰이 가능한 투명성 세포 기반 센서, 이의 제조방법 및 이를 이용한 다중검출 센서칩에 관한 것이다.

Description

세포 거동의 실시간 광학적 관찰이 가능한 투명성 세포 기반 센서, 이의 제조방법 및 이를 이용한 다중검출 센서칩
본 발명은 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서(ISFET)와 전기화학센서를 이용하여 세포의 대사 작용 변화에 따른 전해질의 이온 농도를 감지할 수 있고, 동시에 투명한 재질로 제조됨으로써 광학적 측정이 가능하여 셀의 거동현상도 측정할 수 있는, 세포 거동의 실시간 광학적 관찰이 가능한 투명성 세포 기반 센서, 이의 제조방법 및 이를 이용한 다중검출 센서칩에 관한 것이다.
전기적인 신호로 생분자(Biomolecule)를 검출하는 센서 중 트랜지스터를 포함하는 구조를 지닌 트랜지스터기반 바이오 센서가 있다. 이는 반도체 공정을 이용하여 제작되는 것으로, 전기적인 신호의 전환이 빠르고, 집적회로(integrated circuit)와 멤스(MEMS)의 접목이 용이한 장점이 있어, 그 동안 이에 대한 많은 연구가 진행되어 왔다.
전계 효과 트랜지스터(이하, 'FET'라고도 함)를 사용하여, 생물학적 반응을 측정하는 원천 특허로 미국특허 제4,238,757호가 있다. 이는 항원-항체 반응을 표면 전하 밀도(surface charge concentration) 변화로 인한 반도체 반저층(inversion layer)의 변화를 전류로 측정하는 바이오 센서에 관한 것으로 생분자 중 단백질(protein)에 관한 것이다.
이와 같은 전계 효과 트랜지스터(FET)를 바이오 센서로 사용하는 경우에는 종래의 방식에 비해 비용 및 시간이 적게 들고, IC(integrated circuit)/MEMS 공정과의 접목이 용이하다는 점에서 큰 장점을 지니고 있다.
이러한 이온 선택성 전계 효과 트랜지스터형 센서는 소스(source), 게이트(gate) 및 드레인(drain)의 세 개의 전극을 사용하여 드레인-소스 간의 전압 VDS 및 게이트-소스 간의 전압 VGS를 인가하여, 게이트 절연막 상에 축척되는 이온 농도에 따른 표면 전위 변화에 따른 반도체에서의 캐리어의 축적(accumulation) 및 공핍(depletion)에 따른 드레인 전류 IDS를 변화를 측정하는 방법으로 pH, Ca2+, K+, Na+, pCO2 중에서 특정한 이온을 선택적으로 동시에 감지할 수 있다. 그리고 전기 화학 센서는 전해질의 산화 및 환원 반응에 의해 발생되는 전류 및 임피던스 변화에 따른 O2를 감지하는 것이다.
보고된 이온 선택성 전계 효과 트랜지스터형 센서는 1970년 Bergveld에 의해서 제안되어, 그 이후에 많은 연구가 이루어졌는데 최근 들어 이온 센서뿐만이 아니라, 가스 센서 등 기체 상태를 측정할 수 있는 화학센서로도 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이온 선택성 전계 효과 트랜지스터형 센서는 트랜지스터의 일종으로 절연성 게이트형 전계효과 트랜지스터(insulated gate field effect transistor, IGFET)와 이온 센서를 집적화한 것이다. 절연막에 의한 전위가 측정되는 이상적인 전위차 측정검출기이기 때문에 출력 임피던스를 피드백(feed-back) 회로에 의해 최저로 낮출 수 있는데, 기존의 이온 센서와는 전혀 다른 극히 소형이고, 또한 저출력 임피던스의 이온 센서이다. 작동원리는 용액과 감지막 계면의 전기화학적 전위차가 용액 중의 이온농도에 따라 변하는데 이 전위차의 변화가 문턱전압(threshold voltage, VT)의 변화에 따라 유효 게이트 전압(effective gate voltage, VG)의 변화를 유발하고, 이는 전장 효과에 의하여 채널 전도도를 변화시킴으로써 드레인 전류의 변화를 발생시킨다. 이 드레인 전류의 변화분을 측정함으로써 용액 중의 특정이온 농도의 변화를 감지하게 된다. 이러한 이온 선택성 전계 효과 트랜지스터형 센서에서 특정이온에 선택적으로 민감한 이온 감지막을 형성함으로서 각종 이온을 감지할 수 있는 센서를 제작할 수 있다. 또한 전기화학센서인 전류측정형의 일종인 전압-전류 측정방법(voltammetry)은 1962년 Clark 등에 의해 제안되었으며, 산소검출방식과 과산화수소 검출방식의 전극이 보고되고 있다.
최근 바이오센서의 개발 추이는 초소형으로 측정이 어려웠던 미소부위의 성분측정이 쉽게 적용할 수 있게 되었으며 효소나 항체, 셀, 미생물 등의 분자식별 기능을 갖는 생체 관련 물질과 전기 소자 등의 각종 소자를 조합한 바이오센서가 개발되고 있으나 소자가 투명하지 않아 셀 기반의 소자에서는 광학적 측정이 어려워 실시간의 셀의 거동현상 측정에 관하여 보고된 바가 없다.
본 발명의 목적은 세포의 생물학적 변화에 따른 여러 가지 이온을 감지할 수 있고, 동시에 투명하게 제조됨으로써 광학적 측정이 가능하여 셀의 거동현상도 측정이 가능한 투명성 세포 기반 센서 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 투명성 세포 기반 센서 및 상기 투명성 세포 기반 센서와 전기적으로 연결된 리드-아웃 컨디션닝 회로를 포함하여 구성된, 광학적 측정 및 전기화학적 측정이 동시에 가능한 다중검출 센서칩을 제공하는데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 투명 기판;
상기 투명 기판 상에 형성된 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서; 및
상기 투명 기판 상에 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 형성된 산소 감지용 전기화학센서를 포함하며,
상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서는 투명성 드레인 전극 및 소스 전극, 상기 투명성 드레인 전극 및 소스 전극 위에 형성된 투명성 반도체층, 상기 투명 기판 상에 형성된 투명성 이온 민감성 절연체 감지층, 상기 투명성 이온 민감성 절연체 감지층 상에 형성된 투명성 이온 선택성 멤브레인 및 상기 투명성 이온 선택성 멤브레인 사이에 형성된 기준 전극을 포함하여 구성되며,
상기 산소 감지용 전기화학센서는 상기 투명성 이온 민감성 절연체 감지층 상에 형성된 투명성 상대 전극, 기준 전극 및 투명성 작업 전극을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서를 제공한다.
또한 본 발명은 투명 기판 상에 병렬적으로 배치된 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 산소 감지용 전기화학센서를 포함하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법으로서,
투명 기판 상에 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 형성하는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 형성한 후 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 산소 감지용 전기화학센서를 형성하는 단계(단계 2)를 포함하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 투명성 세포 기반 센서 및 리드아웃 컨디션닝 회로를 포함하는 다중검출 센서칩으로서,
상기 투명성 세포 기반 센서는 투명 기판; 상기 투명 기판 상에 형성되는 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서 및 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 형성된 산소 감지용 전기화학센서를 포함하며,
상기 리드-아웃 컨디셔닝 회로는 투명성 세포 기반 센서로부터 송신된 전기적 신호를 컨디셔닝하는 것을 특징으로 하는 광학적 측정 및 전기화학적 측정이 가능한 다중검출 센서칩을 제공한다.
상기 투명성 드레인 전극 및 소스 전극은 투명 금속 산화물, 전도성 고분자, 나노재료 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성될 수 있다.
투명 금속 산화물로는 인듐 주석 산화물(ITO), 산화아연(ZnO), 인듐 아연 산화물(IZO), 알루미늄 아연 산화물(AZO), 아연 주석 산화물 (ZTO), 이산화티탄(TiO2) 등을 사용할 수 있다.
상기 전도성 고분자로는 폴리아닐린(polyaniline), 폴리피롤(polypyrrole), 폴리(3,4-에틸렌디옥사이드티오펜)(poly(3,4-ethylenedioxythiophene)) 등을 사용할 수 있으며, 상기 나노재료는 그래핀(graphene), 탄소나노튜브(CNT), 나노선(nanowire) 등을 사용할 수 있다.
상기 투명성 이온 선택성 멤브레인은 검출하고자 하는 이온에 따라 pH 검출 멤브레인, Ca2+ 검출 멤브레인, K+ 검출 멤브레인, Na+ 검출 멤브레인, pCO2 검출 멤브레인 중에서 선택하여 사용될 수 있다.
본 발명의 투명성 세포 기반 센서는 투명성 재료를 사용하여 제조함에 따라 세포의 실시간 태동을 광학적으로 관찰할 수 있으며, 산소 감지용 전기화학센서 및 이온 선택성 전계 효과 트랜지스터형 센서에서는 세포의 대사 작용 변화에 따른 pH, K+, Ca2+, Na+, pCO2, O2-의 농도 구배 변화에 의해 발생되는 전류값의 변화에 따라 환경에 따른 세포의 특성 변화를 확인할 수 있는 효과를 갖는다. 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서는 실제 세포들의 생물학적 활성의 변화, 반응 메카니즘, 이물질에 대한 반응 응답 등의 정확한 정보를 얻을 수 있으며, 나아가 신약의 성능 및 독성 평가, 환경 모니터링, 임상 진단 등에 직접적으로 활용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상술한 투명성 세포 기반 센서 및 상기 투명성 세포 기반 센서들과 전기적으로 연결된 리드-아웃 컨디션닝 회로를 포함하는 다중검출 센서칩을 제공함으로써, 세포의 실시간 태동을 광학적으로 관찰할 수 있을 뿐만 아니라, 투명성 세포 기반 센서에서 발생된 신호를 전기화학적으로 검출하여 검출 신뢰도를 높일 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서의 구성을 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서의 전기화학센서와 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서의 구성성분을 도시하여 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 투명성 세포 기반 센서의 제조공정 순서를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시형태에 따라 제조된 본 발명의 투명성 세포 기반 센서의 측단면을 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 다중검출 센서칩이 신호처리 프로세서, 컨트롤러 및 데이터 디스플레이와 연결된 상태를 개략적으로 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은,
투명 기판;
상기 투명 기판 상에 형성된 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서; 및
상기 투명 기판 상에 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 형성된 산소 감지용 전기화학센서를 포함하며,
상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서는 투명성 드레인 전극 및 소스 전극, 상기 투명성 드레인 전극 및 소스 전극 위에 형성된 투명성 반도체층, 상기 투명 기판 상에 형성된 투명성 이온 민감성 절연체 감지층, 상기 투명성 이온 민감성 절연체 감지층 상에 형성된 투명성 이온 선택성 멤브레인 및 상기 투명성 이온 선택성 멤브레인 사이에 형성된 기준 전극을 포함하여 구성되며,
상기 산소 감지용 전기화학센서는 상기 투명성 이온 민감성 절연체 감지층 상에 형성된 투명성 상대 전극, 기준 전극 및 투명성 작업 전극을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서를 제공한다.
도 1은 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서의 구성을 개략적으로 나타낸 도면이다. 도 2는 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서의 산소감지용 전기화학센서와 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서의 구성성분을 도시하여 나타낸 도면이다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서(100)는 산소 감지용 전기화학센서(140)와 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서(150 및 160)가 실측정 샘플 챔버(120)와 컨트롤 샘플 챔버(130) 양측에 형성되도록 제조되어 세포 반응에 따른 이온 검출 및 광학적 측정을 가능하게 한다.
하기에서 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서를 도 1 및 도 2를 참조하여 구체적으로 설명한다.
상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서(150 및 160)는 투명성 드레인 전극(230), 투명성 소스 전극(231), 투명성 반도체층(240), 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250), 기준 전극(280) 및 투명성 이온 선택성 멤브레인(260)이 투명 기판(210) 상부에 순차적으로 형성되어 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서(100)는 두 가지 이상의 이온을 감지할 수 있을 뿐만 아니라, 셀의 거동현상을 광학적으로 측정할 수 있도록 투명한 재질로 구성되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서(100)는 셀의 거동현상을 광학적으로 측정할 수 있도록 투명 기판 상에 투명성 전극층을 형성한 후 패터닝함으로써 투명성 드레인 전극 및 소스 전극(230 및 231)을 형성하고, 상기 투명성 드레인 전극 및 소스 전극(230 및 231) 상부에 pH, Ca2+, K+, Na+, pCO2 중에서 두 가지 이상의 이온을 선택적으로 동시에 감지할 수 있도록 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서(150 및 160)를 두 개 이상 형성하며, 산소 이온을 검출할 수 있도록 산소 감지용 전기화학센서(140)를 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서(150 및 160)와 병렬적으로 배치되도록 형성하여 제조할 수 있다.
상기 투명 기판(210)으로는 유리 기판 또는 투명 플라스틱 기판 등을 사용할 수 있다.
상기 투명 기판(210) 상에 형성되는 투명성 드레인 전극 및 소스 전극(230 및 231)은 투명 금속 산화물, 전도성 고분자, 나노재료 또는 이들의 혼합물을 사용하여 투명 기판 상에 증착시켜 형성할 수 있다. 상기 투명성 드레인 전극 및 소스 전극(230 및 231)은 투명성을 가져 셀의 거동현상을 광학적으로 측정할 수 있게 한다.
상기 투명 금속 산화물은 인듐 주석 산화물(ITO), 산화주석 (SnO2), 인듐 아연 산화물(IZO), 알루미늄 아연 산화물 (AZO), 이산화티탄(TiO2) 등의 금속 산화물 계통의 재료를 사용할 수 있으나, 이외 투명성을 가진 전도성 금속 산화물을 제한없이 사용할 수 있다.
상기 전도성 고분자로는 폴리아닐린(polyaniline), 폴리피롤(polypyrrole), 폴리(3,4-에틸렌디옥사이드티오펜)(poly(3,4-ethylenedioxythiophene)) 등을 사용할 수 있으며, 상기 나노재료로는 그래핀(graphene), 탄소나노튜브(CNT), 나노선(nanowire) 등을 사용할 수 있다. 또한, 제시된 나노재료와 전도성 고분자의 나노 복합체를 사용할 수 있다.
이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서(150 및 160)는 투명성 드레인 전극 및 소스 전극(230 및 231) 사이에 투명성 반도체층(240)을 형성하고 투명 기판(210) 상부에 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250)을 형성한다. 이후 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250) 표면에 투명성 이온 선택성 멤브레인(260 및 270)을 형성시키고 그 사이에 기준 전극(280)을 형성하여 구성된다.
상기 투명성 반도체층(240)은 펜타신(pentacene)과 같은 유기물 반도체이거나 산화아연(ZnO), 아연주석 산화물(ZnSnO), 갈륨 아연 산화물(GaZnO), 인듐갈륨아연산화물(InGaZnO) 등과 같은 무기 투명성 산화물 반도체 물질 중에 하나를 투명성 드레인 전극(230) 및 투명성 소스 전극(231) 사이에 증착시켜 형성한다. 보다 구체적으로 투명성 반도체층(240)을 형성하는데 사용될 수 있는 유기물 반도체로는 Me2-펜타신, 비스-벤조디티오펜(bis-Benzodithiophene; bis-BDT), 비스-티오펜 다이머(bis-thiophene dimer; bis-TDT), 섹시티오펜(sexithiphene; 6T), 헥실-치환된 티오펜 올리고머(Hexyl-substituted thiophene oligomers; DH-6T), 혼합된 티오펜-페닐렌 올리고머(mixed thiophene-phenylene oligomers; dH-PPTPP, dH-PTTP), 안트라디티오펜(anthradithiophene; ADT), 루브린(rubrene), 구리 프탈로시아닌(copper phthalocyanine; PcCu) 등의 p형 올리고머 또는 폴리(3-헥실티오펜)(poly(3-hexylthiophene); P3HT), 폴리콰터티오펜(polyquaterthiophenes; PQTs), 폴리[9,9-디옥틸플루오렌-코-바이티오펜])(poly[9,9-dioctylfluorene-co-bithiophene]; F8T2), 99,9-디알킬플루오렌-알트-트리아릴아민(99,9-dialkylfluorene-alt-triarylamine; TFB), 카바졸(carbazole; PCB), 폴리트리아릴아민(polytriarylamines; PTAA) 폴리머 또는 퀴노이메탄 터트티오펜(quinoimethane terthiophene; QM3T), 퍼플루오로아렌-티오펜 올리고머(perfluoroarene-thiophene oligomers; FTTTTF), 나프탈렌 카르보디이미드(naphthalene carbodiimide; NTCDI) 단량체, 플러렌(fullerenes; C60)의 n형 올리고머 중 하나를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서(100)의 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서(150 및 160)에는 pH, Ca2+, K+, Na+, pCO2 이온을 감지할 수 있도록 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250)을 형성시킨 후 전해질 내 감지하고자 하는 이온만을 선택적으로 통과시키어 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250) 표면에 축척될 수 있도록 하는 이온 선택성 멤브레인(260 및 270)을 순차적으로 형성시킨다.
투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250)은 대개 Ta2O5, Al2O3, Si3N4 및 SiO2로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 증착되거나, 폴리머 물질을 먼저 형성시킨 후 Ta2O5, Al2O3, Si3N4 및 SiO2 등을 증착시키어 다층으로 형성될 수도 있다.
투명성 이온 선택성 멤브레인(260 및 270)은 검출하고자 하는 이온에 따라 pH 검출 멤브레인, Ca2+ 검출 멤브레인, K+ 검출 멤브레인, Na+ 검출 멤브레인 및 pCO2 검출 멤브레인 중에서 선택하여 사용될 수 있다.
pH 검출 멤브레인은 트리도데실아민(tridodecylamine), 노나데실피리딘(nonadecylpyridine), 옥타데실이소니코티네이트(octadecylisonicotinate), 디프로필아미노아조벤젠 유도체(dipropylaminoazobenzene derivative), 나일 블루 유도체(nile blue derivative), o-니트로페닐 옥틸 에테르(o-nitrophenyl octyl ether) 및 포타슘 테트라아키스(p-클로로페닐) 보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되고, Ca2+ 검출 멤브레인은 ETH 1001TM((-)-(R,R)-N,N'-[bis(11-ethoxycarbonyl)undecyl-N,N',4,5-tetramethyl]-3,6-dioxaoctancediamide), ETH 129TM(N,N,N',N'-tetracyclohexyl-3-oxapentanediamide), K23El(4,16-Di-N-octadecylcarbamoyl-3-oxabutyryl-1,7,10,13,19-pentaoxa-4,16-diazacycloheneicosane), 비스(페닐아조나프틸)트리에테르 및 디(옥틸페닐) 포스포린산으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되며, K+ 검출 멤브레인은 비스(벤조-15-크라운-5)(Bis(benzo-15-crown-5), 칼릭스{4}아렌크라운-5(Calix{4}arenecrown-5), 기능화된 폴리실옥산(functionalized polysiloxanes), KTTFPBTM(potassium tetrakis [3,5]-bis(trifluoromethyl)phenylborate) 및 폴리-헤마(poly-HEMA)로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되고, Na+ 검출 멤브레인은 16-크라운-5(16-Crown-5) 또는 칼릭스{4}아렌크라운-4(Calix{4}arenecrown-4)로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되고, 상기 pCO2 검출 멤브레인은 실리콘 고무(silicon rubber), 미세다공성 폴리프로필렌(microporous polypropylene), 미세다공성 테프론TM(microporous teflon; 폴리테트라플루오르에틸렌) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되며, 상술한 것 이외에도 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것을 제한없이 사용할 수 있다.
상기 산소 감지용 전기화학센서(140)는 투명성 상대 전극(310), 기준 전극(280) 및 투명성 작업 전극(300)을 포함하여 구성되며, 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서(150 및 160)와 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250) 상에 병렬적으로 배치되어 형성될 수 있다.
상기 산소 감지용 전기화학센서(140)의 투명성 상대 전극(310) 및 작업 전극(300)은 탄소나노튜브, 그래핀/하이드록시아파타이트, 브로모포름 및 폴리에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물로 형성된다.
상기 산소 감지용 전기화학센서(140)의 기준 전극(280)은 은을 증착시킨 후 염소화한 은/염화은 기준 전극이며, 상기 은/염화은 기준 전극의 상부에는 기준 전극의 안정성을 향상시키기 위해 폴리비닐클로라이드(PVC) 멤브레인을 형성하는 것이 바람직하다.
도 4를 참조하면 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서에는 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 산소 감지용 전기화학센서 상부에 세포 배양을 위한 스캐폴드(440)가 형성되며, 센서 외부에 웰(well)(410)을 형성하여 세포 배양 및 세포 거동현상의 측정을 수행할 수 있다.
또한 본 발명은,
투명 기판 상에 병렬적으로 배치된 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 산소 감지용 전기화학센서를 포함하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법으로서,
투명 기판 상에 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 형성하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 형성한 후 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 산소 감지용 전기화학센서를 형성하는 단계(단계 2)를 포함하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법을 제공한다.
도 3은 본 발명의 투명성 세포 기반 센서의 제조공정 순서를 개략적으로 나타낸 도면이다.
하기에서 도 3을 참조하여 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
상기 단계 1은 투명 기판(210) 상에 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 형성하는 단계이다.
우선 아세톤, 알콜, 증류수 등을 세정한 투명 기판(210)을 준비한다. 상기 투명 기판(210)으로는 유리 기판 또는 투명 플라스틱 기판을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이후 상기 투명 기판(210) 상에 투명성 전극층을 형성한다. 상기 투명성 전극층은 투명 금속 산화물, 전도성 고분자, 나노재료 또는 이들의 혼합물을 사용하여 투명 기판(210) 상에 코팅되어 형성된다.
상기 투명 금속 산화물, 전도성 고분자, 나노재료로 사용될 수 있는 구체적인 재질은 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서에서 상술한 것과 동일한 것이 사용될 수 있다.
이후 투명성 전극층을 패터닝하여 투명성 드레인 전극(230) 및 소스 전극(231)을 형성한다. 투명성 전극층을 패터닝하여 투명성 드레인 전극(230) 및 소스 전극(231)을 형성하는 방법은 두 가지 경우로 나누어지며, 첫 번째 방법은 기상 증착 방법으로 인듐 주석 산화물(ITO) 등과 같은 투명 금속 산화물을 포토리소그래피 방법을 이용한 리프트오프(lift-off) 공정 혹은 섀도우 마스크를 이용하여 선택적으로 증착하거나 용액 상태의 전도성 고분자 및 나노 재료 혹은 이의 복합 재료를 잉크젯 프린팅(inkjet printing), 스크린 프린팅(screen printing) 등의 프린팅 공정으로 제작하는 방법이며, 두 번째 방법은 기상 증착 방법으로 증착된 투명 금속 산화물을 습식 식각 및 건식 식각 방법으로 드레인 전극(230) 및 소스 전극(231)을 형성하는 방법이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 투명 기판(210) 상에 투명성 전극층을 형성하기 이전에 투명 기판(210)과 투명성 드레인 전극(230) 및 소스 전극(231)의 접착성을 향상시키기 위해서 유기물 및 무기물 투명성 박막이 더 형성될 수 있다.
이후, 투명성 반도체층(240)을 포토리소그래피 방법 및 섀도우 마스크 방법에 따라 투명성 드레인 전극(230) 및 소스 전극(231) 사이에 증착하게 되는데, 이때 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서에서 상술한 바와 같이 펜타신(pentacene) 등과 같은 유기물 반도체이거나 산화아연(ZnO), 인듐갈륨아연산화물(InGaZnO) 등과 같은 무기 투명성 산화물 반도체 물질을 사용하여 증착시킬 수 있다.
다음으로, 투명성 드레인 전극(230) 및 소스 전극(231) 사이에 투명성 반도체층(240)을 형성한 후 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250)을 형성한다. 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250)을 단일층으로 형성하여 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 제조할 수 있다. 다른 방법으로는 절연 특성 향상을 위하여 파릴렌(parylene), 폴리바이닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 트테이트(PVA), 폴리이미드(PI) 등의 유기 절연체를 먼저 코팅한 후 이온 민감성 절연체를 상부에 코팅하여 2중층 구조의 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250)을 형성할 수 있다.
투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250)을 형성한 후 그 상부에 투명성 이온 선택성 멤브레인(260 및 270)을 형성할 수 있다. 투명성 이온 선택성 멤브레인(260 및 270)은 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250) 상부에 pH 검출 멤브레인, Ca2+ 검출 멤브레인, K+ 검출 멤브레인, Na+ 검출 멤브레인 및 pCO2 검출 멤브레인 중에서 선택된 두 종류의 투명성 이온 선택성 멤브레인(260 및 270)을 잉크젯 프린팅(inkjet printing), 스크린 프린팅(screen printing) 등의 프린팅 공정에 의해 증착시킬 수 있으며, pH 검출 멤브레인, Ca2+ 검출 멤브레인, K+ 검출 멤브레인, Na+ 검출 멤브레인 및 pCO2 검출 멤브레인의 구체적인 재질은 본 발명에 따른 세포 기반 투명성 센서에서 상술한 것과 동일한 것이 사용될 수 있다.
이와 같이 두 종류의 투명성 이온 선택성 멤브레인(260 및 270)을 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250) 상에 형성시킨 후, 상기 이온 선택성 멤브레인(260 및 270) 사이에 기준 전극(280)을 형성하여 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 제조한다. 상기 기준 전극(280)은 금속층을 섀도우 마스크를 이용하여 선택적으로 증착을 하고, 습식 및 건식 방법에 의해 은을 염소화하여 은/염화은의 기준 전극으로 제조하는 것이 바람직하다. 이후 상기 기준 전극(280) 상부에 안정성 향상을 위해 폴리비닐클로라이드(PVC)의 멤브레인(290)을 잉크젯 프린팅(inkjet printing) 방법 등에 의해 선택적으로 형성할 수 있다.
단계 2는 상술한 바와 같이 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 형성한 후 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 산소 감지용 전기화학센서를 형성하는 단계이다.
상기 산소 감지용 전기화학센서는 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 형성한 후, 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서의 제조시 형성된 투명성 이온 민감성 절연체 감지층(250) 상부에 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 섀도우 마스크 방법에 의해 투명성 상대 전극(310), 기준 전극(280) 및 투명성 작업 전극(300)을 형성하고 상기 작업 전극(300) 상부에 산소 감지용 멤브레인(320)을 프린팅 공정에 의해 형성하여 제조될 수 있다.
이와 같이 투명 기판(210) 상에 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서 및 산소 감지용 전기화학센서를 순차적으로 형성한 후, 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서 및 상기 산소 감지용 전기화학센서의 상부에 세포 배양을 위한 스캐폴드(440) 및 웰(well)(410)을 형성할 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시형태에 따라 제조된 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서의 측단면을 나타낸 도면이다.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서에서 측정하고자 하는 특정한 세포(420)를 배양 용액(430) 내의 스캐폴드(440) 표면에서 배양시킨다. 이후 특정 약물에 대한 셀의 독성 면역 분석 등 분석하고자 하는 목적에 따라 분석을 수행하여 셀의 물질 대사 및 거동현상을 광학적으로 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 투명성 세포 기반 센서는 투명성 재료를 사용하여 제조됨에 따라 세포의 실시간 태동을 광학적으로 관찰할 수 있으며, 산소 감지용 전기화학센서 및 이온 선택성 전계 효과 트랜지스터형 센서에서 세포의 대사 작용 변화에 따른 pH, K+, Ca2+, Na+, pCO2, O2-의 농도 구배 변화에 의해 발생되는 전류값의 변화에 따라 환경에 따른 세포의 특성 변화를 확인할 수 있다.
또한, 본 발명은 투명성 세포 기반 센서 및 리드아웃 컨디션닝 회로를 포함하는 다중검출 센서칩으로서,
상기 투명성 세포 기반 센서는 투명 기판; 상기 투명 기판 상에 형성되는 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서 및 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 형성된 산소 감지용 전기화학센서를 포함하며,
상기 리드-아웃 컨디셔닝 회로는 투명성 세포 기반 센서로부터 송신된 전기적 신호를 받아 컨디셔닝하는 것을 특징으로 하는 광학적 측정 및 전기화학적 측정이 가능한 다중검출 센서칩을 제공한다.
도 7은 본 발명의 다중검출 센서칩이 신호처리 프로세서, 컨트롤러 및 데이터 디스플레이와 연결된 상태를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 7을 참조하면, 본 발명에 따른 다중검출 센서칩은 투명성 세포 기반 센서 및 리드-아웃 컨디션닝 회로가 하나의 투명기판 상에 집적되어 구성된다.
상기 투명성 세포 기반 센서는 상술한 바와 동일하게 투명한 재질로 구성되어 세포의 실시간 태동을 광학적으로 관찰할 수 있다.
투명성 세포 기반 센서는 세포의 태동에 의해 발생되는 전하 변화량을 전기적 신호로 변환하여 리드-아웃 컨디셔닝 회로에 전달하며, 리드-아웃 컨디셔닝 회로는 투명성 세포 기반 센서로부터 송신된 전기적 신호의 증폭, 필터링, 임피던스 매칭, 모듈레이션 등의 역할을 통해 컨디션닝하고 프로세서에 전달한다.
상기 리드-아웃 컨디셔닝 회로로부터 전달된 전기적 신호는 신호처리 프로세서에서 디지털 신호로 바뀌고 컨트롤러 회로의 명령에 따라 데이터 디스플레이 장치로 전달된 후 표시된다.
이와 같이 본 발명에 따른 다중검출 센서칩은 투명성 세포 기반 센서 및 리드-아웃 컨디션닝 회로가 하나의 투명 기판 상에 집적되어 구성되어 제조됨으로써, 세포의 실시간 태동을 광학적으로 관찰할 수 있을 뿐만 아니라, 투명성 세포 기반 센서에서 발생된 신호를 전기화학적으로 검출할 수 있다.

Claims (27)

  1. 투명 기판;
    상기 투명 기판 상에 형성된 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서; 및
    상기 투명 기판 상에 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 형성된 산소 감지용 전기화학센서를 포함하며,
    상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서는 투명성 드레인 전극 및 소스 전극, 상기 투명성 드레인 전극 및 소스 전극 위에 형성된 투명성 반도체층, 상기 투명 기판 상에 형성된 투명성 이온 민감성 절연체 감지층, 상기 투명성 이온 민감성 절연체 감지층 상에 형성된 투명성 이온 선택성 멤브레인 및 상기 투명성 이온 선택성 멤브레인 사이에 형성된 기준 전극을 포함하여 구성되며,
    상기 산소 감지용 전기화학센서는 상기 투명성 이온 민감성 절연체 감지층 상에 형성된 투명성 상대 전극, 기준 전극 및 투명성 작업 전극을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 투명성 드레인 전극 및 소스 전극은 투명 금속 산화물, 전도성 고분자, 나노재료 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 투명 금속 산화물은 인듐 주석 산화물(ITO), 산화아연(ZnO), 인듐 아연 산화물(IZO), 알루미늄 아연 산화물(AZO), 아연 주석 산화물 (ZTO) 및 이산화티탄(TiO2)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투명 금속 산화물을 사용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 전도성 고분자는 폴리아닐린, 폴리피롤 및 폴리(3,4-에틸렌디옥사이드티오펜)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 나노재료는 그래핀, 탄소나노튜브 및 나노선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 투명성 반도체층은 펜타신, 산화아연(ZnO) 및 인듐갈륨아연산화물(InGaZnO)로 이루어진 군에서 선택된 반도체 물질을 사용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 투명성 이온 민감성 절연체 감지층은 Ta2O5, Al2O3, Si3N4 및 SiO2로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 투명 기판 상에 증착되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 투명성 이온 선택성 멤브레인은 pH 검출 멤브레인, Ca2+ 검출 멤브레인, K+ 검출 멤브레인, Na+ 검출 멤브레인 및 pCO2 검출 멤브레인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 투명성 이온 선택성 멤브레인으로 pH 검출 멤브레인은 트리도데실아민, 노나데실피리딘, 옥타데실이소니코티네이트, 디프로필아미노아조벤젠 유도체, 나일 블루 유도체, o-니트로페닐 옥틸 에테르 및 포타슘 테트라아키스(p-클로로페닐) 보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되고, Ca2+ 검출 멤브레인은 ((-)-(R,R)-N,N'-[비스(11-에톡시카보닐)운데실-N,N',4,5-테르타메틸]-3,6-디옥사옥탄디아미드), (N,N,N',N'-테트라사이클로헥실-3-옥사펜탄디아미드), (4,16-디-N-옥타데실카바모일-3-옥사부티릴-1,7,10,13,19-펜타옥사-4,16-디아자사이클로헤네이코산), 비스(페닐아조나프틸)트리에테르 및 디(옥틸페닐) 포스포린산으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되며, K+ 검출 멤브레인은 비스(벤조-15-크라운-5)(Bis(benzo-15-crown-5), 칼릭스{4}아렌크라운-5(Calix{4}arenecrown-5), 기능화된 폴리실옥산(functionalized polysiloxanes), 포타슘 테트라키스[3,5]-비스(트리플루오로메틸)페닐보레이트 및 폴리-헤마로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되며, Na+ 검출 멤브레인은 16-크라운-5(16-Crown-5) 또는 칼릭스{4}아렌크라운-4(Calix{4}arenecrown-4)를 이용하여 코팅되며, 상기 pCO2 검출 멤브레인은 실리콘 고무, 미세다공성 폴리프로필렌 및 폴리테트라플루오르에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 산소 감지용 전기화학센서에서 투명성 상대 전극 및 작업 전극은 탄소나노튜브, 그래핀/하이드록시아파타이트, 브로모포름 및 폴리에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물로 형성되며, 기준 전극은 은을 증착시킨 후 염소화한 은/염화은 기준 전극이며, 상기 은/염화은 기준 전극의 상부에는 폴리비닐클로라이드(PVC) 멤브레인이 형성된 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 투명 기판은 유리 기판 또는 투명 플라스틱 기판인 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 투명성 세포 기반 센서의 상부에는 세포 배양을 위한 웰 및 스캐폴드가 형성된 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서.
  13. 투명 기판 상에 병렬적으로 배치된 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 산소 감지용 전기화학센서를 포함하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법으로서,
    투명 기판 상에 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 형성하는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서를 형성한 후 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 산소 감지용 전기화학센서를 형성하는 단계(단계 2)를 포함하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 투명성 세포 기반 센서의 제조방법은 상기 산소 감지용 전기화학센서를 형성한 후, 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서 및 상기 산소 감지용 전기화학센서의 상부에 세포 배양을 위한 스캐폴드와 웰을 형성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서는 투명성 드레인 전극 및 소스 전극을 형성하고 투명성 드레인 전극과 소스 전극 사이에 투명성 반도체층을 형성한 후, 투명 기판 상에 투명성 이온 민감성 절연체 감지층을 코팅하고 투명성 이온 민감성 절연체 감지층 상부에 투명성 이온 선택성 멤브레인 및 기준 전극을 형성함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 산소 감지용 전기화학센서는 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서의 제조시 형성된 투명성 이온 민감성 절연체 감지층 상부에 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 투명성 상대 전극, 기준 전극 및 투명성 작업 전극을 형성하고 상기 작업 전극 상부에 산소 감지용 멤브레인을 형성하여 제조되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 투명성 드레인 전극 및 소스 전극은 투명 금속 산화물, 전도성 고분자, 나노재료 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 투명 금속 산화물은 인듐 주석 산화물(ITO), 산화아연(ZnO), 인듐 아연 산화물(IZO), 알루미늄 아연 산화물(AZO), 아연 주석 산화물 (ZTO) 및 이산화티탄(TiO2)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투명 금속 산화물을 사용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 전도성 고분자는 폴리아닐린, 폴리피롤 및 폴리(3,4-에틸렌디옥사이드티오펜)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 나노재료는 그래핀, 탄소나노튜브 및 나노선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  21. 제15항에 있어서,
    상기 투명성 반도체층은 펜타신, 산화아연(ZnO) 및 인듐갈륨아연산화물(InGaZnO)로 이루어진 군에서 선택된 반도체 물질을 사용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  22. 제15항에 있어서,
    상기 투명성 이온 민감성 절연체 감지층은 Ta2O5, Al2O3, Si3N4 및 SiO2로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 투명 기판 상에 증착되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  23. 제15항에 있어서,
    상기 투명성 이온 선택성 멤브레인은 pH 검출 멤브레인, Ca2+ 검출 멤브레인, K+ 검출 멤브레인, Na+ 검출 멤브레인 및 pCO2 검출 멤브레인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 투명성 이온 선택성 멤브레인으로 pH 검출 멤브레인은 pH 검출 멤브레인은 트리도데실아민, 노나데실피리딘, 옥타데실이소니코티네이트, 디프로필아미노아조벤젠 유도체, 나일 블루 유도체, o-니트로페닐 옥틸 에테르 및 포타슘 테트라아키스(p-클로로페닐) 보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되고, Ca2+ 검출 멤브레인은 ((-)-(R,R)-N,N'-[비스(11-에톡시카보닐)운데실-N,N',4,5-테르타메틸]-3,6-디옥사옥탄디아미드), (N,N,N',N'-테트라사이클로헥실-3-옥사펜탄디아미드), (4,16-디-N-옥타데실카바모일-3-옥사부티릴-1,7,10,13,19-펜타옥사-4,16-디아자사이클로헤네이코산), 비스(페닐아조나프틸)트리에테르 및 디(옥틸페닐) 포스포린산으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되며, K+ 검출 멤브레인은 비스(벤조-15-크라운-5)(Bis(benzo-15-crown-5), 칼릭스{4}아렌크라운-5(Calix{4}arenecrown-5), 기능화된 폴리실옥산(functionalized polysiloxanes), 포타슘 테트라키스[3,5]-비스(트리플루오로메틸)페닐보레이트 및 폴리-헤마로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되며, Na+ 검출 멤브레인은 16-크라운-5(16-Crown-5) 또는 칼릭스{4}아렌크라운-4(Calix{4}arenecrown-4)를 이용하여 코팅되며, 상기 pCO2 검출 멤브레인은 실리콘 고무, 미세다공성 폴리프로필렌 및 폴리테트라플루오르에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 이용하여 코팅되는 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  25. 제16항에 있어서,
    상기 산소 감지용 전기화학센서에서 투명성 상대 전극 및 작업 전극은 탄소나노튜브, 그래핀/하이드록시아파타이트, 브로모포름 및 폴리에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물로 형성되며, 기준 전극은 은을 증착시킨 후 염소화한 은/염화은 기준 전극이며, 상기 은/염화은 기준 전극의 상부에는 폴리비닐클로라이드(PVC) 멤브레인이 형성된 것을 특징으로 하는 투명성 세포 기반 센서의 제조방법.
  26. 투명성 세포 기반 센서 및 리드아웃 컨디션닝 회로를 포함하는 다중검출 센서칩으로서,
    상기 투명성 세포 기반 센서는 투명 기판; 상기 투명 기판 상에 형성되는 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서 및 상기 이온 선택성 전계효과 트랜지스터형 센서와 병렬적으로 배치되도록 형성된 산소 감지용 전기화학센서를 포함하며,
    상기 리드-아웃 컨디셔닝 회로는 투명성 세포 기반 센서로부터 송신된 전기적 신호를 컨디셔닝하는 것을 특징으로 하는 광학적 측정 및 전기화학적 측정이 가능한 다중검출 센서칩.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 리드-아웃 컨디셔닝 회로는 신호처리 프로세서, 컨트롤러 및 데이터 디스플레이와 전기적으로 연결되는 것을 특징으로 하는 광학적 측정 및 전기화학적 측정이 가능한 다중검출 센서칩.
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