WO2011009532A2 - 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur behandlung von krankheiten - Google Patents

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methyl
hydroxy
phenyl
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Wolfgang Schwede
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Definitions

  • Object of the present invention is highly potent competitive
  • R 1 is hydrogen or a C 1 -C 8 -alkyl radical
  • R 3 is a C 1 -C 10 alkyl, O-alkyl, O- (CH 2 ) n -COOR 4 , O-CH 2 aryl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl or a CH 2 CO 2 R 4 radical in which
  • R 4 is hydrogen or a C-
  • R 5 is a C 1 -C 8 -j-alkyl, C 2 -C 18 -alkenyl-I, aryl-,
  • R 6 is hydrogen, a C-
  • -Cio-alkyl, aryl or C7-C 2 o-aralkyl radical. If R 5 stands for ⁇ ⁇ ⁇ - ', the arrow marks the position at which
  • X is oxygen
  • Also preferred according to the invention are the compounds of the formula (I) in which the substituent (radical) Y is bonded in the para position to the phenyl ring.
  • Alkyl in R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 as well as in other cases, are straight or branched chain alkyl groups having the indicated number of carbon atoms, or, where appropriate, to be understood 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl , Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl.
  • alkyl groups R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 may also be perfluorinated or substituted with 1-5 halogen atoms, hydroxy, C-
  • 2-aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 halogen atoms) may be substituted.
  • alkyl may therefore also be hydroxymethylene (HO-CH 2), hydroxyethylene (HO-C2H 4), hydroxypropylene (HO-C 3 H 6) and hydroxybutylene (HO-C 4 H 8) and their isomers.
  • Alkenyl in R 4 and R 1 are straight or branched chain alkenyl groups having 2-10 carbon atoms, such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, isobutenyl or isopentenyl.
  • the alkenyl groups R 4 and R 5 may be substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 1 -C 3 alkoxy groups, or C 3 -C 8 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 halogen atoms).
  • Aryl in R 2 , R 3 , R 5 and R 6 and in other cases are to be understood as meaning substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, for example phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl , Oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl or tetrazolyl, which are mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, S-alkyl, S (O) alkyl and SO 2 alkyl, CO 2 H, CO 2 alkyl , NH 2 , NO 2 , N 3 , CN, CiC ⁇ alkyl, C 1 -C 10 acyl, C 1 - C ⁇ acyloxy groups may be substituted.
  • Aralkyl in R 2 , R 3 , R 5 and R 6 is to be understood as meaning aralkyl groups which contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 C atoms, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms in the alkyl chain can.
  • Suitable aralkyl radicals are, for example, benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl or pyridylpropyl.
  • the rings may be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NO 2 , N 3 , CN, C-
  • j -C2r acyloxy groups may be substituted as heteroatoms of sulfur, oxygen or nitrogen are suitable, with nitrogen being preferred
  • An example is the pyridylpropyl radical...
  • alkoxy (O-alkyl)
  • Alkoxy may in particular be methoxy, ethoxy and propoxy.
  • acyl (CO-alkyl) is mentioned, it is acyl groups with 1-20
  • Acyl may in particular be formyl, acetyl, propionyl and butyryl.
  • acyloxy (O-CO-alkyl)
  • it concerns acyloxy groups with 1-20 carbon atoms.
  • Acyloxy may in particular be formyloxy, acetyloxy, propionyloxy and butyryloxy.
  • Halogen is fluorine, chlorine or bromine. Among these, fluorine and chlorine are preferable.
  • Diastereomers exist.
  • the invention therefore also encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures including the racemates. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • Each of said substituents on the steroid backbone may be present in both an ⁇ and a ⁇ position.
  • the substituents on the steroid skeleton which contain a double bond and in which the
  • Double bond on each atom carries at least one substituent that is not hydrogen, both E- and Z-configured. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms
  • novel compounds of the general formula I can also be present as solvates, hydrates and salts, where also different
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which show adduct formation with solvent molecules in the solid or liquid state. If the derivatives of the formula I are present as solvates, the solvent present may be present in a stoichiometric or non-stochiometric ratio Stochiomet ⁇ schen Solvaten, one speaks also of Herrn, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta, etc. Solvaten
  • Hydrates are a special form of solvates in which coordination takes place with water.
  • sovates the hydrates are preferred, ie coordination compounds with water
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, they also include salts which are not suitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention comprise, if a basic function is present, salts with inorganic or organic acids, in particular mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, eg salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention comprise - if an acidic function is present - alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts, as may be obtained by reaction with corresponding inorganic or organic bases, by way of example and preferably called alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg, calcium and magnesium salts), and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, for example, and preferably ethylamine,
  • alkali metal salts eg, sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts eg, calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms such as, for example, and preferably ethylamine
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs encompasses compounds which, during their residence time in the body, are converted into compounds according to the invention, for example by enzymatic or hydrolytic processes.
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated, by radical definitions of other combinations.
  • These compounds are valuable pharmaceutical agents. Among other things, they can be used to manufacture pharmaceutical preparations for the treatment of
  • the treatment of uterine fibroids or endometriosis the
  • compounds according to the invention can be combined simultaneously or sequentially with gestagens or combinations of estrogens and gestagens.
  • WO 96/15794 (Spicer et al., Balance Pharm. Inc.), WO 96/03130 (Stöckemann et al., Schering AG) and PCT / EP2009 / 003249 (Moller et al., Bayer Schering Pharma AG) are progesterone receptor antagonists / Gestagen regime revealed.
  • Treatment of uterine fibroids and endometriosis are well suited - optionally repeating - regimens in which the progesterone receptor antagonist is given over a period of two to four months, followed by the administration of the progestogen over a period of one to four weeks.
  • Particularly suitable is the - possibly repeating - 84-day dose of
  • Progesterone receptor antagonists followed by the 14-day administration of the progestin.
  • tumor diseases e.g. the following
  • Active ingredients / classes of drugs can be administered either simultaneously or sequentially: SERMs, SERDs, antiestrogens, aromatase inhibitors, kinase inhibitors,
  • Angiogenesis inhibitors and / or cytostatic agents.
  • compounds according to the invention can be combined simultaneously or sequentially with gestagens or combinations of estrogens and gestagens.
  • simultaneous or sequential administration of the compounds of the invention e.g. with SERMs, SERDs and estrogens.
  • SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators
  • SERMs are compounds which either have an antiestrogenic or estrogenic effect on the tissue, for example inhibit the action of the estrogen on the uterus but have a neutral or estrogen-like effect on the bone. Examples are
  • SESD Selective Estrogen Receptor Stabilizers
  • Anti-estrogens are compounds which completely antagonize the estrogen receptor, for example fulvestrant.
  • Aromatase inhibitors inhibit the enzyme aromatase and thus the aromatization of androgens in estrogens. These include, but are not limited to, anastrozole, letrozole, exemestane,
  • Kinase inhibitors inhibit enzymes which transfer a phosphate residue from ATP to other substrates, especially to hydroxy groups, e.g. sorafenib
  • Angiogenesis inhibitors e.g. Avastin, reduce or block the neovascularization and thus the circulation of a tumor.
  • Cytotoxic agents such as cis-platin, taxol, taxotere, sagopilone, ixabepilone are natural or synthetic substances that drive tumor cells into apoptosis.
  • progestins are understood to be either the natural progesterone itself or synthetic derivatives which, like the progesterone itself, bind to the progesterone receptor and in dosages which exceed the progesterone receptor
  • Ovulation inhibitor dose inhibit ovulation.
  • Active ingredient combinations contained in the conventional oral contraceptives for example, Yasmin, Femovan, Triquilar, Marvelon, YAZ, etc.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, intrauterine,
  • intravaginal parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • Intrauterine means in particular the application by means of IUS (intrauterine system) or IUD (intrauterine device).
  • IUS intrauterine system
  • IUD intrauterine device
  • the intravaginal application can i.a. by IVR (vaginalng).
  • Intrauterine or intravaginal forms of aphcation can thereby the compounds of the invention and
  • Non-hindered and / or silicone polymers in particular also siloxane-based elastomers (cf. WO 01/47490, especially page 7, line 19 - page 15, line 15).
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules to be applied
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments, creams, transdermal
  • therapeutic systems such as patches
  • milk pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. To this
  • Excipients include u.a. Excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (e.g., liquid polyethylene glycols), emulsifiers, and
  • Dispersing or wetting agents for example, sodium dodecylsulfate,
  • Polyoxysorbitan oleate binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g., albumin), stabilizers (e.g., antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g., inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odoriferous agents.
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g., antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or several inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the derivatives of the formula I.
  • Such derivatives can be prepared as shown in Scheme 1, by reacting an epoxide of the general formula II, wherein
  • X ' is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 7 , a C2-Cin- A
  • R7 C 1 -C 4 -AlkVl represent by organometallic coupling reactions, preferably copper-catalyzed Grignard reactions, into a compound of general formula IM, wherein R 1 and X 'have the meanings given above, and R 8 is hydrogen,
  • R 9 is a hydroxyl group
  • reaction of compounds of the general formula III to give compounds of the general formula IV is carried out by metal-catalyzed coupling reactions with olefins according to the methods known in the art.
  • Preferred catalysts are complexes with ruthenium.
  • Typical embodiments are found in Examples 2a, 3a, 4a and 27a
  • Reaction of compounds of the general formula III to give compounds of the general formula V is carried out by oxidative cleavage of the double bond by the methods known to the person skilled in the art. Typical embodiments are to be found in Examples 21b and 28b
  • reaction of compounds of the general formula V to give compounds of the general formula VI is carried out by reaction with oximes or oximethem the methods known to those skilled in the art. Typical embodiments can be found in Examples 34a-38a.
  • R1 or R ⁇ contained functional groups in compounds of the general formulas III, IV, V, VI and I 'can be further modified by the methods known in the art.
  • the ester cleavage such as these in the
  • Examples 5, 13, 17, 50, 52 and 56 the esterification of carboxylic acids as exemplified in Examples 30 and 31, the conversion of a hydroxyl group into an azide group, their reduction to an amino group as exemplified in the examples 39b and 39a, as well as their further functional transformation, for example, to ureas, as described by way of example in Examples 39, 40-48, 49a, 51a, 53, 54, 55a, 57 and 58.
  • Example 1 (5R, 8S, 11R, 13S, 14S f 17S) -11- (4-ethenylphenyl) -5 I, 5 l 13-t ⁇ methyl-17- (pentafluoroethyl) - 1, 2,3,4,6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, IS.ie.-tetradecahydro-spirotcyclopentata-phenanthrene-3,2 '- [1,3-diolan] -5,17-d ⁇ ol
  • Example 2a 50 mg (84 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 1a were reacted and, after working up and purification, 15 mg (25%) of the title compound were isolated as a colorless foam.
  • Example 2a 200 mg (340 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 1a were reacted and isolated after work-up and purification 42 mg (20%) of the title compound as a colorless foam.
  • Lithium hydroxide solution and stirred for 3 hours at 23 0 C.
  • the mixture was acidified by adding a 1 molar hydrochloric acid, saturated with sodium chloride and extracted several times with
  • Example 28b 250 mg (0.42 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using diethyl pyridin-3-ylmethylphosphonate and, after work-up and purification, 170 mg (60%) of a mixture of the two title compounds were isolated colorless foam.
  • Example 8a (5R.8S, 11R, 13S, 14S, 17S) -5 ', 5', 13-trimethyl-17- (pentafluoroethyl) -11 - ⁇ 4 - [(E / Z) -2- (pyridine) 4-yl) ethenyl] phenyl ⁇ -1, 2,3,4,6,7,8, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17-tetradecahydro- spiro [cyclopenta [a] phenanthrene-3,2 '- [1,3] dioxane] -5,17-diol
  • Example 9a (5R.8S, 11R, 13S, 14S, 17S) -5 ⁇ 5 ', 13-trimethyl-11 - ⁇ 4 - [(E / Z) -2- (2-methyl-1,3-thiazole 4-yl) ethenyl] phenyl ⁇ -17- (pentafluoroethyl) -1,3,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-spiro-cyclopentalalphenanthrene-S, n-2-sulfonic acid.
  • Example 10a In analogy to Example 1, 84 mg (0.11 mmol) of the compound prepared according to Example 10a were reacted and isolated after working up and purification 44 mg (61%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 10a (SR. ⁇ S.H R.ISS.MS. ⁇ SJ-S'.S'.IS-trimethyl-1-methyl-1-S-benzothiazol-S-y-ethyl-phenyl-1-yl-1-yl) pentafluoroethyl O-1-silane, 12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-spiro-cyclopentatalphenanthrene-S, 3'-fi-sialioxan-6-diol
  • Example 12a 50 mg (75 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 12a were reacted and, after working up and purification, 25.2 mg (60%) of the title compound were isolated as a colorless foam.
  • Example 28b 250 mg (0.42 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using (diethoxy-phosphoryl) -acetic acid ethyl ester and isolated after work-up and purification 230 mg (82%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 14a (2E / Z) -3- ⁇ 4 - [(5R, 8S, 11R, 13S, 14S, 17S) -5,17-dihydroxy-5 ', 5 ⁇ 13-trimethyl-17- (pentafluoroethyl-I ⁇ . S.ej. ⁇ .H.I ⁇ .IS.M.IS.ie. ⁇ - tetradecahydro- spirotcyclopentafalphenanthren-S ⁇ '- ti.Sldioxanl-H-yllphenylJprop ⁇ -enonitrile
  • Example 28b 1.0 g (1.67 mmol) of the compound prepared according to Example 28b was reacted using diethyl cyanomethylphosphonate and, after work-up and purification, isolated 961 mg (93%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 16 In analogy to Example 6a, 180 mg (0.3 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using ethyl (E) -4- (diethoxy-phosphoryl) -but-2-enoate and, after working up and purification, isolated 170 mg (81%) of the title compound as a colorless foam.
  • E ethyl
  • E diethoxy-phosphoryl
  • Example 16a In analogy to Example 1 was reacted 33 mg (52 .mu.mol) of a mixture of the compounds shown in Example 16a and isolated after work-up and purification, 6.7 mg (24%) of the title compound as a pale yellow foam.
  • Example 17 In analogy to Example 6a, 180 mg (0.3 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using (2-oxopropyl) phosphonic acid dimethyl ester and, after working up and purification, isolated 33 mg (17%) of the title compounds as a colorless foam.
  • Example 17 In analogy to Example 6a, 180 mg (0.3 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using (2-oxopropyl) phosphonic acid dimethyl ester and, after working up and purification, isolated 33 mg (17%) of the title compounds as a colorless foam.
  • Example 22 (8S, 11R, 13S, 14S, 17S) -17-hydroxy-13-methyl-17-pentafluoroethyl-11- [3 - ((E) -2-pyridin-3-yl-vinyl) -phenyl] - 1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta [a] phenanthren-3-one
  • Example 25a In analogy to Example 1, 51 mg (69 ⁇ mol) of the Example 25a were used
  • Example 21b 120 mg (0.2 mmol) of the compound prepared according to Example 21b were reacted using (2-methyl-benzothiazol-5-ylmethyl) -phosphonic acid diethyl ester and isolated after working-up and purification 70 mg (50%). the title compound as a pale yellow foam.
  • Example 2a 500 mg (0.84 mmol) of the compound prepared according to Example 1a were reacted using allylmalonitrile and, after working up and purification, 93 mg (16%) of the title compound were isolated as a colorless foam.
  • Example 30 In analogy to Example 30 were reacted 13 mg (21 .mu.mol) of the compound prepared according to Example 29 and isolated after work-up and purification, 12 mg (90%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 33a (5R, 8S, 11R, 13S, 14S, 17S) -11- ⁇ 4 - [(E) -2- (4-methylsulfanyl-phenyl) -vinyl] -phenyl ⁇ -5 ', 5', 13- trimethyl-17-pentafluoroethyl-1,2,3,4,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro spiro [cyclopenta [a] phenanthrene-3,2 '- [ 1, 3] dioxane] -5,17-diol
  • Example 34 In analogy to Example 6a, 200 mg (0.33 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using (4-methylsulfanyl-benzyl) -phosphonic acid diethyl ester and isolated after working up and purification 175 mg (73%) of the title compound as colorless Foam.
  • Example 34
  • Example 34a In analogy to Example 1 were reacted to 59.6 mg (89 .mu.mol) of the compound according to Example 34a shown and isolated after work-up and purification 39 mg (77%) of the title compound as a colorless foam.
  • Tetrahydrofuran was added at 23 ° C with 230 .mu.l of a 2.5 molar solution of n-butyl in hexane and after 20 minutes with the solution of 100 mg (0.17 mmol) of the compound prepared according to Example 28b in 1 ml of tetrahydrofuran Man warmed 2.5 Hours to 55 ° C and allowed to react for a further 16 hours at 23 ° C. It was poured into water, acidified by addition of a 1 molar hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, saturated sodium chloride solution, saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and solvent removal was purified by chromatography. Isolated 60 mg (53%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 34a 100 mg (0.17 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using O-benzylhydroxylamine hydrochloride and, after working up and purification, isolated 87 mg (94%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 34a 100 mg (0.17 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using O-ethylhydroxylamine hydrochloride and, after working up and purification, isolated 40 mg (37%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 34a 100 mg (0.17 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using 0- (3,4-dichlorobenzyl) -hydroxylamine hydrochloride and, after working up and purification, isolated 105 mg (81%). ) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 38a In analogy to Example 1, 58 mg (86 ⁇ mol) of the Example 38a were used
  • Example 38a 4 - ((5R, 8S, 11R, 13S, 14S, 17S) -5,17-dihydroxy-5 ', 5 ⁇ 13-trimethyl-17-pentafluoroethyl
  • Example 34a 100 mg (0.17 mmol) of the compound prepared according to Example 28b were reacted using O-isobutyl-hydroxylamine hydrochloride and, after working up and purification, isolated 58 mg (52%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 39 40 mg (53 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 39a were reacted using phenyl isocyanate and, after working up and purification, isolated 10.2 mg (30%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 44 4-Fluoro-phenyl) -3 - ⁇ (E) -3- [4 - ((8S > 11R, 13S, 14S, 17S) -17-hydroxy-13-methyl-3-oxo ⁇ -pentafluoroethyl- ⁇ .S.ej. ⁇ .ii. ⁇ . iS.U.IS.I ⁇ .iZ-dodecahydro-IH-cyclopenta [a] phenanthrene-11-yl) -phenyl] allyl-urea
  • Example 39 40 mg (53 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 39a were reacted using 4-fluorophenyl isocyanate and isolated after working up and purification 21 mg (60%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 46 1-Benzyl-3 - ⁇ (E) -3- [4 - ((8S, 11R, 13S, 14S, 17S) -17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluoroethyl-2,3 , 6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 / y-cyclopenta [a] phenanthrene-11-yl) -phenyl] allyl-urea
  • Example 39 40 mg (53 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 39a were reacted using benzyl isocyanate and, after working up and purification, isolated 18.2 mg (52%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 39 40 mg (53 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 39a were reacted using 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl isocyanate and, after working up and purification, isolated 9.1 mg (26%). the title compound as a colorless foam.
  • Example 49a In analogy to Example 1 was reacted 40 mg of the crude product shown in Example 49a and isolated after work-up and purification 16 mg (47%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 51a In analogy to Example 50 were reacted 60 mg (79 .mu.mol) of the compound according to Example 51a shown compound and isolated after workup and purification 21 mg (42%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 39 40 mg (53 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 39a were reacted using 4-chlorophenyl isocyanate and, after working up and purification, isolated 23.5 mg (66%) of the title compound as a colorless foam
  • Example 49a 120 mg (0.16 mmol) of the compound prepared according to Example 39a were reacted using 4-isocyanato-benzoic acid ethyl ester and, after work-up, 121 mg of the title compound were isolated as crude product.
  • Example 55a 80 mg of the compound prepared according to Example 55a were reacted and isolated after working up and purification 35 mg (52%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 39 20 mg (27 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 39a were reacted using allyl isocyanate and isolated after working up and purification 10 mg (62%) of the title compound as a colorless foam.
  • Example 39 40 mg (53 ⁇ mol) of the compound prepared according to Example 39a were reacted using 4-piperidinephenyl isocyanate and, after working up and purification, isolated 17 mg (43%) of the title compound as a colorless foam.
  • Reporter construct SK-N-MC cells (human neuroblastoma cells) stably transfected with plasmids containing human progesterone receptor B (pRChPR-B-neo) or human progesterone receptor A (pRChPR-A-neo) and a reporter construct (pMMTV - LUC) were incubated for 24 hours either in the absence (negative control) or in the presence of increasing amounts of the respective test compound (0.01 ⁇ mol / l, 0.1 nmol / l, 1 nmol / l, 10 nmol / l, 100 nmol / l and 1 pmol / l) to determine agonist activity.
  • the cells were treated with the synthetic progestin Promegeston (0.01 nmol / l, 0.1 nmol / l, 1 nmol / l, 10 nmol / l, 100 nmol / l and 1 pmol / l).
  • the cells were incubated with 0.1 nmol / l promegestone and additionally with increasing amounts of the respective test compound (0.01 nmol / l, 0.1 nmol / l, 1 nmol / l, 10 nmol / l, 100 nmol / l and 1 pmol / l).
  • the activity of the reporter gene LUC (LUC luciferase) was determined in the cell lysates and measured as RLU (relative light units). All measured values are given as% efficiency and as EC50 or IC50
  • the comparative compound (reference substance) used is the compound described in Example 10 of WO 1998/34947 (8S, 11R, 13S, 14S, 17S) -17-hydroxy-11- [4- (hydroxymethyl) -phenyl] -13-methyl-17-pentafluoroethyl-1, 2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta [a] -phenanthren-3-one.
  • HBM human liver microsomes
  • Liver blood flow 1 3 L * kg / h, specific liver weight (per kg body weight) 21g / kg, microsomal protein content 40mg / g liver) according to the well-stirred model
  • the comparative compound (reference substance) is the compound described in Example 10 of WO 1998/34947 (8S, 11R, 13S, 14S, 17S) -17-hydroxy-11- [4- (hydroxymethyl) -phenyl ] -13-methyl-17-pentafluoroethyl- ⁇ S-on. This compound has a good predicted maximum bioavailability in the rat, but not in humans.
  • progesterone and the progesterone receptor are essential for successful pregnancy or gestation in mammals.
  • the progesterone antagonist activity of the compounds of the invention was confirmed on pregnant rats (6 rats per group) on day 5 to 7 post coitum

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Abstract

Die Erfindung betrifft 17-Hydroxy-17-pentafIuorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate der Formel (I), worin Y und X die in den Ansprüchen und der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Description

17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von
Krankheiten
Beschreibung Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen beschriebenen Gegenstand, d.h. neue 17- Hydroxy-IS-methyl-^-pentafluorethyl-H-phenyl-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on-Derivate mit Progesteron antagonisierender Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verbindungen mit antagonistischer Wirkung am Progesteronrezeptor (kompetitive Progesteronrezeptorantagonisten) sind erstmals 1982 bekannt geworden (RU 486; EP 0 057 115) und seither zahlreich beschrieben worden.
Progesteronrezeptorantagonisten mit fluorierter 17α-Seitenkette wurden von
U. Fuhrmann et al. beschrieben und sind im J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000) bzw. in der WO 98/134947 veröffentlicht. Eine besonders aktive Verbindung, die dort offenbart wird, ist das 11-ß-(4-Acetylphenyl)-20,20, 21 , 21,21 , -pentafluor-17-hydroxy- nor-17α -pregna-4,9,-dien-3-on. Diese Substanz zeigt jedoch im Vergleich zu den strukturell ähnlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine relative kurze in- vivo Halbwertszeit und darüber hinaus eine schlechte Wasserlöslichkeit.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, hoch potente kompetitive
Progesteronrezeptorantagonisten zur Verfügung zu stellen und damit alternative Behandlungsmöglichkeiten gynäkologischer Erkrankungen zu schaffen.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders geeignet sind, um diese Aufgabe zu lösen.
Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11- benzyliden-Derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worin für eine -CRi=CHR^ oder eine -CR^ =NR3 Gruppe steht, die jeweils in der meta (m) oder para (p) Position am Phenylring angeknüpft ist, worin
R1 Wasserstoff oder ein C-|-C-|o-Alkylrest,
R2 für Wasserstoff, einen C-|-C-|o-Alkyl, C2-C-|o-Alkenyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl, C-|-Cio-Acyl, CO2R4, CN, CH=CH-CO2R4, CH2CH(CO2R4^, CH2CH(CN)2 oder einen CH2NHCONHR5 Rest steht und
R3 für einen C-|-C10-Alkyl, O-Alkyl, O-(CH2)n-COOR4, O-CH2-Aryl, Aryl, C7- C20-Aralkyl oder einen CH2CO2R4 -Rest steht, worin
R4 für Wasserstoff oder eine C-|-C-|o-Alkylgruppe und
R5 für eine C-|-C-|rj-Alkyl -, C2-C-I rj-Alkeny I -, Aryl -,
C7-C20"Aralkyl -, (CH2)nCθ2R4 - Gruppe mit n = 1 oder 2 und R4 in der angegebenen Bedeutung oder für eine
Figure imgf000003_0002
Gruppe steht und Sauerstoff, eine NOR6 oder eine NNHSO2R6 Gruppe bedeutet, worin
R6 für Wasserstoff, einen C-|-Cio-Alkyl, Aryl oder C7-C2o-Aralkyl-Rest steht. Sofern R5 für ^=^ λ— ' steht, kennzeichnet der Pfeil die Stelle an der die
Bindung an die Aminogruppe des benachbarten Restes -CH2NHCONHR5 erfolgt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht X für Sauerstoff.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind weiterhin die Verbindungen der Formel (I) bei denen der Substituent (Rest) Y in para Position an den Phenylring gebunden ist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Unter Alkyl in R1 , R2, R3, R4, R5 und R6 sowie in anderen Fällen sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl. Die Alkylgruppen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C-|-C4-Alkoxygruppen, Cß-C-|2-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH2), Hydroxyethylen (HO-C2H4), Hydroxypropylen (HO-C3H6) und Hydroxybutylen (HO- C4H8) sowie deren Isomere stehen.
Unter Alkenyl in R4 und R^ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Isobutenyl oder Isopentenyl.
Die Alkenylgruppen R4 und R5 können durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1- C3-Alkoxygruppen oder Cß-C-^-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.
Unter Aryl in R2, R3, R5 und R6 sowie in anderen Fällen sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl oder Tetrazolyl, die einfach oder mehrfach mit Halogen, OH, O-Alkyl, S-Alkyl, S(O)Alkyl und SO2Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, C-i-C^-Alkyl, C1-C10-ACyI, C1- C^-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent -A- an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um
Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen.
Unter Aralkyl in R2, R3, R5 und R6 sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl oder Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NO2, N3, CN, C-|-C2o-Alkyl, C1-C2O" Acyl, C-|-C2rj-Acyloxy-Gruppen substituiert sein. Als Heteroatome kommen Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff in Frage, wobei Stickstoff bevorzugt ist. Als Beispiel sei der Pyridylpropyl-Rest genannt.
Soweit Alkoxy (O-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.
Soweit Acyl (CO-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20
Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.
Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen sind Fluor und Chlor bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in
Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere,
Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb auch die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen einschließlich der Racemate. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Jeder der genannten Substituenten am Steroid-Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die
Doppelbindung an jedem Atom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. Sofern die erfindungsgemaßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Solvate, Hydrate und Salze vorliegen, wobei auch unterschiedliche
Kπstallmodifikationen, sowie α-, ß- oder γ-Cyclodextnnclathrate oder mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I umfasst sind
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemaßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flussigem Zustand eine Adduktbildung mit Losungsmittelmolekulen zeigen Liegen die Derivate der Formel I als Solvat vor, kann das enthaltene Solvens in einem stochiometπschen oder auch nicht- stochiometπschen Verhältnis vorliegen Bei stochiometπschen Solvaten, spricht man auch von Herrn-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw Solvaten
Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt Unter den Sovaten bevorzugt sind die Hydrate, d h Koordinationsverbindungen mit Wasser
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen bevorzugt Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemaßen Verbindungen verwendet werden können
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen umfassen - wenn eine basische Funktion enthalten ist - Salze mit anorganischen oder organischen Sauren, insbesondere von Mineralsauren, Carbonsauren und Sulfonsauren, z B Salze der Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Methansulfonsaure, Ethansulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsaure,
Naphthahndisulfonsaure, Essigsaure, Tnfluoressigsaure, Propionsäure, Milchsaure, Weinsaure, Apfelsaure, Zitronensaure, Fumarsaure, Maleinsäure oder Benzoesäure
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen umfassen - wenn eine saure Funktion enthaltend ist - Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze, wie sie durch Umsetzung mit entsprechenden anorganischen oder organischen Basen erhalten werden können Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin,
Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin, N-Methyl-glukamin, D- Methyl-glukamin, Ethyl-glukamin, 1 ,6-Hexadiamin, Glukosamin, N-Methylglycin, 2- Amino-1 ,3-propandiol, Tris-hydroxy-methyl-aminomethan oder 1-Amino-2,3,4- butantriol.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch enzymatische oder hydrolytische Prozesse umgesetzt werden.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) überraschenderweise eine gute, das Progesteron antagonisierende Wirkung, aufweisen, ohne die Nachteile der Verbindungen des Standes der Technik zu haben.
So zeigen die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen, eine überraschend hohe metabolische Stabilität in vitro, in Lebermikrosomen von Ratte und Mensch.
Gleichzeitig ist es gelungen, die Wasserlöslichkeit für einige Verbindungen deutlich zu verbessern (siehe Beispiel 60)
Diese Verbindungen sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. Sie können unter anderem zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung von
Uterusfibroiden oder der Endometriose, schweren Menstruationsblutungen,
Meningiomen, hormonabhängigen Mammakarzinomen und von mit der Menopause assoziierten Beschwerden oder zur Fertilitätskontrolle und Notfallkontrazeption verwendet werden. Zur Behandlung von Uterusfibroiden oder der Endometriose können die
erfindungemäßen Verbindungen gleichzeitig oder sequentiell mit Gestagenen oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen kombiniert werden.
In WO 96/15794 (Spicer et al., Balance Pharm. Inc.), WO 96/03130 (Stöckemann et al., Schering AG) und PCT/EP2009/003249 (Möller et al., Bayer Schering Pharma AG) sind Progesteronerezeptorantagonisten/ Gestagen-Regime offenbart. Für die
Behandlung von Uterusfibroiden und der Endometriose gut geeignet sind - sich gegebenenfalls wiederholende - Regime in denen der Progesteronrezeptorantagonist über einen Zeitraum von zwei bis vier Monaten gegeben wird, gefolgt von der Gabe des Gestagens über einen Zeitraum von ein bis vier Wochen. Besonders gut geeignet ist die - sich gegebenenfalls wiederholende - 84-tägige Gabe des
Progesteronrezeptorantagonisten gefolgt von der 14-tägigen Gabe des Gestagens. Zur Behandlung von Tumor-Erkrankungen können z.B. die folgenden
Wirkstoffe/Wirkstoffklassen entweder gleichzeitig oder sequentiell verabreicht werden: SERMs, SERDs, AntiÖstrogene, Aromataseinhibitoren, Kinaseinhibitoren,
Angiogeneseinhibitoren und/oder Cytostatika.
Zur Behandlung von Uterusfibroiden oder der Endometriose können die
erfindungemäßen Verbindungen gleichzeitig oder sequentiell mit Gestagenen oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen kombiniert werden. Zur Behandlung von mit der Menopause assoziierten Beschwerden kommt eine gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung der erfindungsemäßen Verbindungen z.B. mit SERMs, SERDs und Östrogenen in Betracht.
SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) sind erfindungsgemäß solche Verbindungen, die gewebeseletiv entweder eine antiestrogene bzw. estrogene Wirkung haben, beispielsweise am Uterus die Wirkung des Östrogens inhibieren, am Knochen aber eine neutrale oder dem Östrogen ähnliche Wirkung haben. Beispiele sind
Clomifen, Raloxifen, Tamoxifen, Torimifen, Bazedoxifen, Lasofoxifen und Ormeloxifen.
Selektive Estrogenrezeptordestabilisatoren (SERD) sind Arzneistoffe, die den
Estrogenrezeptor vollständig antagonisieren und zu einem Abbau des Rezeptors führen.
Antiöströgene sind Verbindungen die den Estrogenrezeptor vollständig antagonisieren, beispielsweise Fulvestrant. Aromataseinhibitoren inhibieren das Enzym Aromatase und somit die Aromatisierung von Androgenen in Estrogene. Dazu gehören u.a. Anastrozole, Letrozole, Exemestane,
Vorozole, Formestane and Fadrozole.
Kinaseinhibitoren hemmen Enzyme, die einen Phosphatrest von ATP auf andere Substrate, dort insbesondere auf Hydroxygruppen, übertragen, z.B. Sorafenib
(Nexavar) oder Imatinib (Gleevec)
Angiogenesehemmer, z.B. Avastin, reduzieren bzw. blockieren die Gefaßneubildung und damit die Durchblutung eines Tumors.
Zytostatika, z B. cis-Platin, Taxol, Taxotere, Sagopilon, Ixabepilon sind natürliche oder synthetische Substanzen, die Tumorzellen in die Apoptose treiben.
Als Gestagene werden im Sinne vorliegender Erfindung entweder das natürliche Progesteron selbst verstanden oder synthetische Derivate, die wie das Progesteron selbst an den Progesteronrezeptor binden und in Dosierungen, die über der
Ovulationshemmdosis liegen, die Ovulation hemmen Als Beispiele für die
synthetischen Derivate seien das Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel,
Cyproteronacetat, Desogestrel und 3-Ketodesogestrel, Norethisteron,
Norethisteronacetat und das Dienogest genannt.
Bei Kombinationen aus Gestagenen und Östrogenen handelt es sich um die
Wirkstoffkombinationen, die in den an sich bekannten oralen Kontrazeptiva, beispielsweise Yasmin, Femovan, Triquilar, Marvelon, YAZ etc., enthalten sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise, wie z B. oral, intrauterinär,
intravaginal, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent appliziert werden.
Intrauterinär bedeutet dabei insbesondere die Applikation mittels IUS (intrauterine System) oder IUD (intrauterine device) Die intravaginale Applikation kann u.a. mittels IVR (Vaginalπng) erfolgen.
Intrauterine oder intravaginale Apphkationsformen (vergl. z B WO 01/47490, insbesondere Seite 1 , Zeile 10 bis Seite 5, Zeile 13 und Seite 7, Zeile 19 bis Seite 58, Zeile 6, oder für Vaginalringe: WO 06/010097, insbesondere Seite 10, Zeile 22 bis Seite 14, Zeile 28) können dabei die erfindungsgemäßen Verbindungen und
Nichtsihkon- und/oder Silikonpolymere, insbesondere auch siloxanebasierte Elastomere (vergl. WO 01/47490, insbesondere Seite 7, Zeile 19 - Seite 15, Zeile 15), enthalten. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen,
Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als
Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale
therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen
Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und
Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat,
Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Progesteronrezeptor- antagonist wurde in vitro in Transaktivierungstests und in vivo an der Ratte
(Terminierung der frühen Schwangerschaft) gezeigt.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen, deren Synthese in den Beispielen beschrieben ist :
> (8S, 11 R, 13S114S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -(4-vinyl- phenyl)-1 , 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16, 17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 1)
> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -[4-((E)-3-hydroxy-propenyl)-phenyl]-13- methyl-17-pentafluorethyl-1 , 2,6,7,8, 11 , 12, 13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 2)
> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -{4-[(E)-3-(4-methoxy-phenyl)-propenyl]- phenylJ-13-methyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17- dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 3) > 2-{(E)-3-[4-((8S,1 1 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-malonsäuredimethylester (Beispiel 4) > 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl^.S.ΘJ.δ.i i.^.iS.M.IS.ie.iT-dodecahydro-IAV- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-malonsaure (Beispiel 5)
> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyridin-2-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 6)
> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyridin-3-yl-vinyl)-phenyl]-1 , 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 7) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyrιdιn-4-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 8)
> (8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(E)-2-(2-methyl-thiazol-4- yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1 , 2,6,7,8,11, 12,13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopentalaJphenanthren-S-on (Beispiel 9)
> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{4-[(E)-2-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-vιnyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-
1 ,2,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 10) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -(4-isopropenyl-phenyl)-13-methyl-17- pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 11)
> (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl^.S.ey.δ.i i .^.iS.U.Iδ.ie.^-dodecahydro-IH- cyclopentalaJphenanthren-H-yO-phenyll-acrylsäureethylester (Beispiel 12)
> (E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopentalajphenanthren-H-yO-phenylJ-acrylsäure (Beispiel 13)
> (E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-acrylnitril (Beispiel 14) > (2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäureethylester (Beispiel 15) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -[4-((E)-3-oxo-but-1 -enyl)- phenylj-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8, 11,12,13,14,15, 16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 16)
> (2E,4E)-5-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure (Beispiel 17)
> (8S,11 R,13S,14S,17S)-11-[((E/Z)-4-Buta-1,3-dienyl)-phenyl]-17-hydroxy-13- methyl-17-pentafluorethyl-1 , 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15, 16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 18)
> (8S,11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -(3-vinyl- phenyl)-1 , 2,6,7,8,11 , 12,13,14,15, 16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 19)
> (8S111 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -(3-isopropenyl-phenyl)-13-methyl-17- pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 20) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[3-((E)-2- pyridin-2-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 21)
> (8S111 R, 13S114S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[3-((E)-2- pyridin-3-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 22)
> (8S111 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[3-((E)-2- pyridin-4-yl-vinyl)-pheπyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 23)
> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{3-[(E)-2-(2-methyl-thiazol-4- yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopentalalphenanthren-S-on (Beispiel 24) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{3-[(E)-2-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl- i ^.δJ.δ.H .^.IS.M.I S.Iβ.iT-dodecahydro-cyclopentatalphenanthren-S-on (Beispiel 25) > (E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11 ,12,13, 14, 15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-acrylsäureethylester (Beispiel 26)
> 2-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-malonitril (Beispiel 27)
> 3-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-1 1-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäure (Beispiel 28)
> 4-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl^.S.ey.δ.i i .^.i S.M.IS.IΘ.^-dodecahydro-IH- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäure (Beispiel 29)
> 3-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2, 3,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäuremethylester (Beispiel 30)
> 4-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1A7- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäuremethylester (Beispiel 31) > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -{4-[(E)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)- vinyl]-phenyl}-13-methyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,1 1 ,12.13,14,15,16.17- dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on (Beispiel 32)
> (8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(E)-2-(4-methylsulfanyl- phenyl)-vinyl]-pheπyl}-17-pentafluorethyl-1 , 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopentalalphenaπthren-S-on (Beispiel 33) > [i-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,1 S.ie.iT-dodecahydro-IH-cyclopentalalphenanthren-H- yl)-phenyl]-meth-(E)-ylidenaminooxy]-essigsäure (Beispiel 34)
> 4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11,12, 13,14,1 S.IΘ.^-dodecahydro-IH-cyclopentalalphenanthren-H- yl)-benzaldehyd O-benzyl-oxim (Beispiel 35)
> 4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1W-cyclopenta[a]phenanthren-11- yl)-benzaldehyd O-ethyl-oxim (Beispiel 36) > 4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-
2,3,6,7,8, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17-dodecahydro-1/-/-cyclopenta[a]phenanthren-11- yl)-benzaldehyd O-(3,4-dichloro-benzyl)-oxim (Beispiel 37)
> 4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11, 12, IS.^.IS.ie.^-dodecahydro-IH-cyclopentalalphenanthren-n- yl)-benzaldehyd O-isobutyl-oxim (Beispiel 38)
> 1-Ethyl-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-benzyl]-harnstoff (Beispiel 39)
> 1 -[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11- yl)-benzyl]-3-isopropyl-harnstoff (Beispiel 40)
> 1 -fert-Butyl-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1AV- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-benzyl]-harnstoff (Beispiel 41) > 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-phenyl-harnstoff (Beispiel 42)
> 1 -(4-Cyano-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl- 3-OXO-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11,12,13, 14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 43) > 1 -(4-Fluor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13, 14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 44)
> 1 -{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-Σ.S.ey.δ.i i.^.iS.M.IS.ie.^-dodecahydro-IH- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-p-tolyl-harnstoff (Beispiel 45)
> 1-Benzyl-3-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 46) > 1 -tert-Butyl-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 47)
> 1-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S, 17S)-17-hydroxy- 13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17- dodecahydro-1 A7-cyclopenta[a] phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
(Beispiel 48)
> 3-(3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S,14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopentafaJphenanthren-H-ylJ-phenyll-allylJ-ureidoJ-propionsäureethylester (Beispiel 49)
> 3-(3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12, 13,14,15, 16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-propionsäure (Beispiel 50) > (3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-essigsäureethylester (Beispiel 51)
> (3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12, 13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-essigsäure (Beispiel 52) > 1-(4-Chlor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11,12, 13,14,15, 16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 53)
> 1 -{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-(4-methoxy-phenyl)-harnstoff (Beispiel 54)
> 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-benzoesäureethylester
(Beispiel 55)
> 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1AV- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-benzoesäure (Beispiel 56)
> 1 -Allyl-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1tf- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff (Beispiel 57)
> 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-(4-piperidin-1-yl-phenyl)- harnstoff (Beispiel 58)
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zu Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate der Formel I. Derartige Derivate lassen sich wie in Schema 1 dargestellt, herstellen, indem man ein Epoxid der allgemeinen Formel II, worin
X' ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR7, eine C2-Cin-A|kylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann,
R7 C1-C4-AIkVl, darstellen durch metallorganische Kupplungsreaktionen, vorzugsweise durch Kupfer katalysierte Grignardreaktionen, in eine Verbindung der allgemeinen Formel IM, worin R1 und X' die oben genannten Bedeutungen haben und R8 Wasserstoff,
R9 eine Hydroxylgruppe, oder
R8, R9 gemeinsam eine Bindung darstellen, umsetzt und gegebenenfalls in R^ vorhandene Funktionalitäten umwandelt und/oder weitere Folgereaktionen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I' durchführt und gebenenfalls die Gruppe X in der Bedeutung von Sauerstoff aus der Gruppe X' freisetzt und/oder eine Doppelbindung (R8, R9 gemeinsam eine Bindung) durch Eliminierung von Wasser (R8 = Wasserstoff, R9 = Hydroxylgruppe) erzeugt und gegebenenfalls die Carbonylgruppe (X = Sauerstoff) weiter funktionalisiert (X = NOR6 oder eine NNHSO2R6 Gruppe).
Schema 1
Figure imgf000019_0001
Typische Ausführungen für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IM finden sich in den Beispielen 1a, 11a, 19a und 20a.
Stellen R8 und R9 gemeinsam eine Bindung in der Struktur der allgemeinen Formel I' dar, so steht diese stellvertretend für die drei möglichen Doppelbindungsisomeren I'-A, I'-B und I'-C, die während der beschriebenen Umsetzungen in unterschiedlichsten Verhältnissen zueinander entstehen können.
Figure imgf000019_0002
Einige mögliche Umsetzungssequenzen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I' sind exemplarisch in Schema 2 näher ausgeführt. Schema 2
Figure imgf000020_0001
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formeln IV erfolgt durch Metall katalysierte Kupplungsreaktionen mit Olefinen nach den, dem Fachmann bekannten Methoden Als Katalysatoren bevorzugt sind Komplexe mit Ruthenium Typische Ausfuhrungen finden sich in den Beispielen 2a, 3a, 4a und 27a Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt durch oxidative Spaltung der Doppelbindung nach den, dem Fachmann bekannten Methoden Typische Ausfuhrungen finden sich in den Beispielen 21b und 28b
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formeln IV erfolgt in einer Horner-Wittig- oder Wittig-Reaktion nach den, dem Fachmann bekannten Methoden Typische Ausfuhrungen finden sich in den Beispielen 6a-10a, 12a, 14a-16a, 18a, 21a-26a, 28a, 29, 32a und 33a
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formeln VI erfolgt durch Umsetzung mit Oximen oder Oximethem nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Typische Ausführungen finden sich in den Beispielen 34a-38a.
In R1 , R2 oder R^ enthaltene funktionelle Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, V, VI und I' lassen sich nach den, dem Fachmann bekannten Methoden weiter abwandeln. Genannt sei beispielsweise die Esterspaltung wie diese in den
Beispielen 5, 13, 17, 50, 52 und 56 beschrieben ist, die Veresterung von Carbonsäuren wie dies exemplarisch in den Beispielen 30 und 31 beschrieben ist, die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Azidgruppe, deren Reduktion zu einer Aminogruppe wie dies exemplarisch in den Beispielen 39b und 39a beschrieben ist, sowie deren weitere funktionelle Transformation beispielsweise zu Harnstoffen wie dies exemplarisch in den Beispielen 39, 40-48, 49a, 51a, 53, 54,55a, 57 und 58 beschrieben ist.
Soweit durch die beschriebenen Umsetzungen noch nicht geschehen, werden in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I', IV1 Vl1 gegebenenfalls vorhandene Ketale in X' gespalten und/oder, falls R^ die Bedeutung Wasserstoff und R9 die Bedeutung Hydroxyl besitzt, Wasser eliminiert. Typische Ausführung finden sich in den Beispielen 1-4, 6-12, 14-16, 18-28, 32-38, 49, 51 und 55.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der
Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung ohne diese zu beschranken
Beispiel 1 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11-(4-vinyl- phenyl)-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3- on
Figure imgf000022_0001
Die Losung von 5,0g (8,38 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 250 ml Aceton versetzte man mit 12 ml einer 4N Salzsaure und rührte 30 Minuten bei 23°C Man goss in eine gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung, extrahierte mehrfach mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Extrakte über Natπumsulfat und reinigte den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand durch Kristallisation aus Dnsopropylether Isoliert wurden 3,92 g (95%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff
1 H-NMR (CDCI3) δ= 0,66 (3H), 1,45-1 ,60 (2H), 1 ,76-2,68 (14H), 2,77 (1 H), 4,48 (1H), 5,27 (1 H), 5,77 (1 H), 5,83 (1 H), 6,73 (1H), 7,18 (2H), 7,38 (2H) ppm
Beispiel 1a (5R,8S,11 R,13S,14Sf17S)-11-(4-Ethenylphenyl)-5I,5l 13-tπmethyl-17-(pentafluorethyl)- 1 ,2,3,4,6,7, 8,11 ,12, 13,14, IS.ie.^-tetradecahydro-spirotcyclopentataJphenanthren- 3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol
Figure imgf000022_0002
Aus 2,22 g Magnesiumspäne und einer Lösung von 11 ,95 ml 4-Bromstyrol in 75 ml Tetrahydrofuran stellte man unter leichtem Erwärmen auf 30-500C und gegebenenfalls unter Zusatz eines Jodkristalls das Grignard-Reagenz her. Man kühlte auf 5°C, versetzte mit 117 mg Kupfer(l)chlorid und tropfte die Lösung von 15 g (30,5 mmol) (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17-Pentafluorethyl-5,10-epoxy-5l,5l,13-trimethyl-
1 ,2,3,4,6,7, 8, 12, 13, 14, 15, 16,17-tridecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'- [1,3]dioxan]-17-ol in 150 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührte noch 1 Stunde bei 23°C, verdünnte mit Essigsäureethylester und goss in eine gesättigte
Ammoniumchloridlösung. Die wäßrige Phase extrahierte man noch mehrfach mit Essigsäureethylester, wusch die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Feststoff kristallisierte man aus Hexan um und isolierte 16,6 g (91 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
Beispiel 2
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-[4-((E)-3-hydroxy-propenyl)-phenyl]-13- methyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000023_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 7,9 mg (13 μmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 4,5 mg (68%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,65 (3H), 1 ,42-1 ,64 (3H), 1 ,78-1 ,91 (3H), 2,04-2,69 (11 H), 2,78 (1H), 4,37 (2H), 4,49 (1H), 5,83 (1H), 6,38 (1H), 6,63 (1H), 7,17 (2H), 7,36 (2H) ppm. Beispiel 2a
(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[(1E)-3-Hydroxyprop-1-en-1-yl]phenyl}-5',5',13- trimethyl-17-(pentafluorethyl)-1, 2,3,4,6,7,8, 11 ,12,13,14, 15, 16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenaπthren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol
Figure imgf000024_0001
Die Lösung von 1 ,0 g (1 ,68 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 16,5 ml Dichlormethan versetzte man mit 0,57 ml Allylalkohol, 145 mg [[1 ,3-bιs(2,4,6- trιmethylphenyl)-2- ιmιdazolιdιnyl]methyl]dιchloro(phenylmethylen)(trιcyclohexylphosphoranyl)-ruthenιum und erhitzt 4,5 Stunden unter Ruckfluß. Man reinigte durch Chromatographie und isolierte 163 mg (16%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 3
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-{4-[(E)-3-(4-methoxy-phenyl)-propenyl]- phenyl}-13-methyl-17-pentafluorethyl-1, 2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000024_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 15 mg (21 μmol) der nach Beispiel 3a
dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 7,3 mg (57%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,65 (3H), 1 ,44-1 ,60 (2H), 1,76-1 ,90 (3H), 2,07 (1 H), 2,10 (1 H), 2,26-2,68 (9H), 2,77 (1 H), 3,52 (2H), 3,84 (3H), 4,46 (1 H), 5,82 (1H), 6,30-6,47 (2H), 6,89 (2H), 7,13 (2H), 7,20 (2H), 7,31 (2H) ppm. Beispiel 3a
(5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-11 -{4-[(1 E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-1 -en-1 -yljphenyl}- 5\5\13-trimethyl-17-(pentafluorethyl)-1,2,3A6,7,8,11 , 12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-spiroIcyclopentalalphenanthren-S.Z-ti.Sldioxanl-δ.iT-diol
Figure imgf000025_0001
In Analogie zu Beispiel 2a setzte man 50 mg (84 μmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (25%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 4
2-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-malonsäuredimethylester
Figure imgf000025_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 51 mg (69 μmol) der nach Beispiel 4a
dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 15,2 mg (35%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,60 (3H), 1,40-1 ,54 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 2,20 (1 H), 2,24-2,63 (9H), 2,72 (1 H), 2,79 (2H), 3,51 (1 H), 3,74 (6H), 4,41 (1H), 5,78 (1H), 6,10 (1H), 6,43 (1H), 7,09 (2H), 7,24 (2H) ppm. Beispiel 4a
Dimethyl-[(2E)-3-{4-[(5R,8S, 11 R, 13S, 14S,17S)-5, 17-dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17- (pentafluorethyl)-i, 2,4,5,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11 -yl]phenyl}prop-2-en-1 - yljpropandioat
Figure imgf000026_0001
In Analogie zu Beispiel 2a setzte man 200 mg (340 μmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (20%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 5
2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 tf-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-malonsäure
Figure imgf000026_0002
Die Lösung von 323 mg (0,51 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 5,4 ml Tetrahydrofuran versetzte man mit 2,3 ml einer 5%igen wäßrigen
Lithiumhydroxidlösung und rührte 3 Stunden bei 230C. Man säuerte durch Zugabe einer 1 molaren Salzsäure an, sättigte mit Natriumchlorid, extrahierte mehrfach mit
Ethylacetat und trocknete die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie. Isoliert wurden 146 mg (47%) der Titelverbindung.
I H-NMR (CD3OD): δ= 0,59 (3H), 1,33-1 ,55 (2H), 1 ,68-1 ,83 (3H), 2,08 (1H), 2,16-2,47 (5H), 2,54-2,84 (7H), 3,39 (1 H), 4,48 (1 H), 5,73 (1 H), 6,17 (1 H), 6,44 (1 H), 7,15 (2H), 7,26 (2H) ppm. Beispiel 6
(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentaf luorethyl-11 -[4-((E)-2- pyridin-2-yl-vinyl)-phenyl]-1, 2,6,7,8,11,12,13, 14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000027_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 67 mg (99 μmol) eines Gemisches der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung A und B um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (74%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,67 (3H), 1,44-1 ,62 (2H), 1 ,79-1 ,92 (3H), 2,12 (1H), 2,24 (1H), 2,30-2,71 (9H), 2,79 (1H)1 4,51 (1H), 5,84 (1H), 7,13-7,26 (4H), 7,43 (1 H), 7,54 (2H)1 7,62 (1 H), 7,71 (1 H)1 8,64 (1 H) ppm.
Beispiel 6a
(5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-5',5',13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11-{4-[(E)-2-(pyridin- 2-yl)ethenyl]phenyl}-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5,17-diol
Figure imgf000027_0002
Die Lösung von 345 mg Pyridin-2-ylmethyl-phosphonsäurediethylester in 10 ml Tetrahydrofuran versetzte man bei -100C mit 0,6 ml einer 1,6 molaren Lösung von n- Butyllithium in Hexan und rührte 1,5 Stunden bei 23°C. Anschließend kühlte man auf - 700C, tropfte die Lösung von 300 mg (0,5 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran zu, entfernte das Kühlbad und ließ 1 ,5 Stunden reagieren. Man goss in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahierte mehrfach mit Ethylacetat und trocknete die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie. Isoliert wurden 302 mg (89%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.
Beispiel 7
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11-[4-((E)-2- pyridin-3-yl-vinyl)-phenyl]-1,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15)16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000028_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 100 mg (0,15 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung A und B um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 61 ,4 mg (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCl3): δ= 0,66 (3H), 1 ,41-1 ,48 (2H), 1 ,75-1 ,91 (3H), 2,08 (1 H), 2,22-2,65 (9H), 2,74 (1 H), 3,97 (1 H), 4,43 (1 H), 5,80 (1 H), 7,04 (1 H), 7,09-7, 18 (3H), 7,33 (1 H), 7,43 (2H), 7,86 (1 H), 8,46 (1 H), 8,63 (1 H) ppm.
Beispiel 7a
(5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-5\5\13-Trimethyl-17-(pentafluorethy!)-11-{4-[(E/Z)-2- (pyridin-3-yl)ethenyl]phenyl}-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol
Figure imgf000029_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 250 mg (0,42 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyridin-3-ylmethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 170 mg (60%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farblosen Schaum.
Beispiel 8
(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyιϊdin-4-yl-vinyl)-phenyl]-1 , 2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000029_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 100 mg (0,15 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 8a dargestellten Verbindung A und B um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 57,2 mg (68%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,63 (3H), 1 ,41-1 ,58 (2H), 1 ,74-1 ,89 (3H), 2,08 (1 H), 2,22-2,68 (10H), 2,74 (1 H), 4,46 (1 H), 5,79 (1 H), 6,98 (1 H), 7,19 (2H), 7,27 (1 H), 7,35 (2H), 7,45 (2H), 8,55 (2H) ppm.
Beispiel 8a (5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5',5', 13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11 -{4-[(E/Z)-2- (pyridin-4-yl)ethenyl]phenyl}-1 , 2,3,4,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol
Figure imgf000030_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyridin-4-ylmethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 182 mg (81%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farblosen Schaum.
Beispiel 9
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(E)-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)- vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000030_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 200 mg (0,29 mmol) des nach Beispiel 9a dargestellten Isomerengemisches um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 129 mg (76%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,63 (3H), 1,41-1,55 (2H), 1 ,75-1 ,85 (3H), 2,06 (1H), 2,08 (1 H), 2,27-2,65 (9H)1 2,74 (1 H), 2,75 (3H), 4,45 (1 H), 5,79 (1 H), 6,99 (1H), 7,01 (1H), 7,15 (2H), 7,38 (1H), 7,42 (2H) ppm.
Beispiel 9a (5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5\5',13-Trimethyl-11 -{4-[(E/Z)-2-(2-methyl-1 ,3-thiazol-4- yl)ethenyl]phenyl}-17-(pentafluorethyl)-1 ,2,3,4,6,7,8, 11,12.13,14.15.16.17- tetradecahydro-spiroIcyclopentalalphenanthren-S^'-II .SJdioxanJ-S.^-diol
Figure imgf000031_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 500 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Methyl-thiazol-4-ylmethyl)- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 479 mg (83%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farblosen Schaum.
Beispiel 10
(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{4-[(E)-2-(2-methyl-benzothiazol- 5-yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1, 2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000031_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 84 mg (0,11 mmol) der nach Beispiel 10a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 44 mg (61%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,64 (3H), 1,41-1 ,57 (2H), 1 ,75-1 ,88 (3H), 2,07 (1 H), 2,17 (1 H), 2,24-2,67 (9H), 2,75 (1 H), 2,84 (3H), 4,46 (1H), 5,79 (1H), 7,09-7,22 (4H), 7,45 (2H), 7,53 (1 H), 7,78 (1 H), 8,02 (1 H) ppm.
Beispiel 10a (SR.δS.H R.ISS.MS.^SJ-S'.S'.IS-Trimethyl-i i^-^E^^-methyl-I .S-benzothiazol-S- yOethenylJpheny^- ^pentafluorethyO-I^.S^.e^.δ.H , 12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-spiroIcyclopentatalphenanthren-S^'-fi .Sldioxanl-δ.^-diol
Figure imgf000032_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 196 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Methyl-benzothiazol-5-ylmethyl)- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 98 mg (40%) der Titelverbindungen als farblosen Schaum
Beispiel 11
(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11 -(4-isopropenyl-phenyl)-13-methyl-17- pentafluorethyl-i^.βJ.S.II.^.IS.U.Iδ.ie.^-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000032_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 21 ,4 mg (35 μmol) der nach Beispiel 11a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 11 ,1 mg (63%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,62 (3H), 1 ,37-1 ,57 (2H), 1,73-1 ,88 (3H), 2,01-2,65 (11H), 2,13 (3H), 2,74 (1H), 4,44 (1H), 5,06 (1 H), 5,37 (1H), 5,78 (1H), 7,13 (2H), 7,40 (2H) ppm.
Beispiel 11a
(5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5',5', 13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11 -[4-(prop-1 -en-2- yl)phenyl]-1 , 2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol
Figure imgf000033_0001
In Analogie zu Beispiel 1a setzte man 5 g (10,2 mmol) (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17- (Pentafluorethyl)-5, 10-epoxy-5', 5", 13-trimethyl-1 , 2,3,4,6,7,8, 12, 13, 14, 15, 16,17- trιdecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-17-ol mit dem aus 10 g i-Brom-4-isopropenyl-benzol hergestellten Gπgnard-Reagenz um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 4,01 g (65%) der Titelverbindung als farblosen Schaum
Beispiel 12
(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-acrylsäureethylester
Figure imgf000033_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 50 mg (75 μmol) der nach Beispiel 12a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 25,2 mg (60%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3)- δ= 0,60 (3H), 1 ,33 (3H), 1 ,42-1 ,54 (2H), 1 ,76-1 ,86 (3H), 2,07 (1 H), 2,13 (1H), 2,23-2,64 (9H), 2,73 (1 H), 4,26 (2H)1 4,46 (1 H), 5,79 (1H), 6,40 (1H), 7,21 (2H), 7,45 (2H), 7,64 (1H) ppm
Beispiel 12a
Ethyl-(2E)-3-{4-[(5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-dιhydroxy-5',5', 13-tπmethyl-17- (pentafluorethyl)-i ,2,4,5,6,7,8,11 , 12, 13,14, 15, 16, 17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-11-yl]phenyl}prop-2-enoat
Figure imgf000034_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 250 mg (0,42 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (Diethoxy-phosphoryl)- essigsäureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 230 mg (82%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 13
(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11,12 J 3,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)- phenyl]-acrylsäure
Figure imgf000034_0002
In Analogie zu Beispiel 5 setzte man 20 mg (35 μmol) der nach Beispiel 12
dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 5,2 mg (28%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1H-NMR (CD3OD): δ= 0,59 (3H), 1,37-1 ,55 (2H), 1 ,71-1 ,82 (3H), 2,10 (1 H), 2,18-2,46 (5H), 2,56-2,73 (4H)1 2,81 (1 H), 4,54 (1 H), 5,74 (1 H), 6,44 (1 H), 7,27 (2H), 7,46-7,52 (3H) ppm.
Beispiel 14 (E)-3-[4-((8S,11R)13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)- phenyl]-acrylnitril
Figure imgf000035_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 50 mg (80 μmol) der nach Beispiel 14a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 21 ,2 mg (51%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,58 (3H), 1,40-1 ,56 (2H), 1 ,74-1 ,87 (3H), 2,03-2,13 (2H), 2,18- 2,65 (9H), 2,72 (1 H), 4,47 (1 H), 5,80 (1 H)1 5,84 (1 H), 7,24 (2H), 7,36 (1 H), 7,38 (2H) ppm
Beispiel 14a (2E/Z)-3-{4-[(5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17- (pentafluorethyO-I^^.S.ej.β.H.IΣ.IS.M.IS.ie.^-tetradecahydro- spirotcyclopentafalphenanthren-S^'-ti.Sldioxanl-H-yllphenylJprop^-enonitril
Figure imgf000035_0002
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 1,0 g (1 ,67 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyanomethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 961 mg (93%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 15
(2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäureethylester
Figure imgf000036_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 50 mg (72 μmol) eines Gemisches der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindungen um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 27,7 mg (65%) der Titelverbindung als gelben Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,61 (3H), 1 ,31 (3H), 1,40-1,56 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,07 (1 H), 2,11 (1 H), 2,21-2,65 (9H), 2,73 (1 H), 4,22 (2H), 4,45 (1 H), 5,79 (1H), 5,98 (1H), 6,77- 6,91 (2H), 7,17 (2H), 7,38 (2H), 7,44 (1H) ppm.
Beispiel 15a
Ethyl-(2E/Z,4E/Z)-5-{4-[(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5,17-dihydroxy-5l >5',13-trimethyl-17-
(pentafluorethyO-i^^.δ.ej.δ.i i .^.iS.M.IS.ie.^-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl]phenyl}penta-2,4-dienoat
Figure imgf000036_0002
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 180 mg (0,3 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (E)-4-(Diethoxy-phosphoryl)-but-2- ensäureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 170 mg (81%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. Beispiel 16
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-[4-((E)-3-oxo-but-1-enyl)-phenyl]- 17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000037_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 33 mg (52 μmol) eines Gemisches der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindungen um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 6,7 mg (24%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,60 (3H), 1 ,41-1 ,56 (2H), 1 ,74-1,87 (3H), 2,03-2,15 (2H), 2,21- 2,65 (9H), 2,38 (3H), 2,73 (1 H), 4,46 (1 H), 5,80 (1 H), 6,68 (1 H), 7,23 (2H), 7,43-7,51 (3H) ppm.
Beispiel 16a
(SE/ZH^-KSR.δS.H R.ISS.MS.^S^S.^-Dihydroxy-S'.S'.IS-trimethyl-^- (pentafluorethyl)-i , 2,4,5,6,7,8, 11 ,12,13,14, 15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl]phenyl}but-3-en-2-on
Figure imgf000037_0002
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 180 mg (0,3 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Oxopropyl)- phosphonsäuredimethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 33 mg (17%) der Titelverbindungen als farblosen Schaum. Beispiel 17
(2E,4E)-5-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3I6,7,8,11,12,13,14,15,16I17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure
Figure imgf000038_0001
In Analogie zu Beispiel 5 setzte man 20 mg (35 μmol) der nach Beispiel 15
dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 3,1 mg (16%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CD3OD): δ= 0,60 (3H)1 1 ,35-1 ,59 (2H), 1 ,69-1 ,83 (3H), 2,09 (1H), 2,17-2,46 (5H), 2,54-2,74 (4H), 2,80 (1 H), 4,51 (1 H), 5,73 (1 H), 5,99 (1 H)1 6,78-6,97 (2H), 7,19- 7,32 (3H), 7,42 (2H) ppm.
Beispiel 18
(8S,11R,13S,14SJ17S)-11-[((E/Z)-4-Buta-1 ,3-dienyl)-phenyl]-17-hydroxy-13-methyl- 17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000038_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 39 mg (63 μmol) eines Gemisches der nach Beispiel 18a dargestellten Verbindungen um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 12,9 mg (40%) der Titelverbindungen als blass gelben Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,62 (3H), 1 ,36-1 ,58 (2H), 1 ,73-1 ,88 (3H), 2,01-2,15 (2H), 2,22- 2,65 (9H), 2,74 (1 H), 4,44 (1 H)1 5,13-5,43 (2H), 5,79 (1 H), 6,19-6,56 (2H), 6,69-6,95 (1 H), 7,08-7,19 (2H)1 7,21-7,36 (2H) ppm. Beispiel 18a
(5R,8S,1 1 R,13S,14S,17S)-11-[((E/Z)-4-Buta-1 ,3-dιenyl)-phenyl]-5',5',13-tπmethyl-17- pentafluorethyl-1 ,2,3,4,6,7,8,11 , 12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopeπta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol
Figure imgf000039_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 180 mg (0,3 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von
Cyclopropyl(trιphenylphosphonιum)bromιd um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 89 mg (48%) der Titelverbindungen als farblosen Schaum
Beispiel 19
(8S, 11 R, 13S, 14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentaf luorethyl-11 -(3-vinyl- phenyl)-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3- on
Figure imgf000039_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 300 mg (0,5 mmol) der nach Beispiel 19a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 165 mg (67%) der Titelverbmdung als farblosen Schaum 1 H-NMR (CDCI3) δ= 0,62 (3H), 1 ,41-1 ,55 (2H), 1 ,75-1 ,86 (3H), 2,07 (1 H), 2,10 (1 H), 2,24-2,65 (9H), 2,74 (1 H), 4,45 (1 H), 5,25 (1 H), 5,71 (1 H), 5,79 (1 H), 6,68 (1 H), 7,05 (1H), 7,20-7,26 (3H) ppm Beispiel 19a
(5R.8S, 11 R, 13S114S, 17S)-11 -(3-Ethenylphenyl)-5',5\ 13-trimethyl-17-(pentafluorethyl)- 1 ,2,3,4,6,7,8,11 ,12, 13, 14, 15,16, 17-tetradecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-5,17-diol
Figure imgf000040_0001
In Analogie zu Beispiel 1a setzte man 15 g (30,5 mmol) (5R,8S,10R,13S,14S,17S)-17- (Pentafluorethyl)-5, 10-epoxy-5',5M3-trimethyl-1 ,2,3,4,6,7,8, 12, 13, 14, 15, 16,17- tridecahydro-spirotcyclopentalalphenanthren-S^'-II .S^ioxanl-^-ol mit dem aus 12 ml 3-Bromstyrol hergestellten Grignard-Reagenz um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 16,6 g (92%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 20
(8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11 -(3-isopropenyl-phenyl)-13-methyl-17- pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16>17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000040_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 250 mg (0,41 mmol) der nach Beispiel 20a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 164 mg (79%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,62 (3H), 1 ,41-1,56 (2H), 1,74-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 2,09 (1H), 2,13 (3H), 2,23-2,65 (9H), 2,75 (1 H), 4,46 (1 H), 5,08 (1 H), 5,32 (1 H), 5,79 (1 H), 7,07 (1H), 7,20-7,31 (3H) ppm. Beispiel 20a
(5R,8S,11 R,13S,14Sl17S)-11-(3-lsopropenylphenyl)-5l l5l,13-trimethyl-17-
Figure imgf000041_0001
spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1,3]dioxan]-5,17-diol
Figure imgf000041_0002
In Analogie zu Beispiel 1a setzte man 5,9 g (12,0 mmol) (5R1SS1IOR1ISS1MS1IyS)-I?- (Pentafluorethyl)-5,10-epoxy-5',5M3-trimethyl-1 , 2,3,4,6,7,8,12,13,14,15,16,17- tridecahydro-spirotcyclopentalalphenanthren-S^'-II .SJdioxanl-iy-ol mit dem aus 11,9 g 1-Brom-3-isopropenyl-benzol hergestellten Grignard-Reagenz um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 5,36 g (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 21
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11-[3-((E)-2- pyridin-2-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000041_0003
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 70 mg (0,1 mmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 45,4 mg (77%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,63 (3H), 1 ,42-1 ,56 (2H), 1,76-1 ,87 (3H), 2,08 (1H), 2,21 (1 H), 2,26-2,67 (9H), 2,75 (1 H), 4,47 (1 H), 5,80 (1H), 7,10 (1H), 7,14 (1 H), 7,17 (1H), 7,29 (1H), 7,36 (1H), 7,39 (1H), 7,43 (1 H), 7,58 (1H), 7,68 (1 H), 8,60 1(H) ppm.
Beispiel 21a
(5R.8S.11 R, 13S, 14S, 17S)-5',5\ 13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11 -{3-[(E)-2-(pyridin- 2-yl)ethenyl]phenyl}-1 , 2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol
Figure imgf000042_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyridin-2-ylmethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 172 mg (76%) der Titelverbindung als gelben Schaum.
Beispiel 21b
3-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5', 13-trimethyl-17-pentafluorethyl-
2, 3,4,5,6,7,8,11 ,12, 13, 14,15,16,17-tetradecahydro-1/-/-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-
3,2'-[1 ,3]dioxan]-11 -yl)-benzaldehyd
Figure imgf000042_0002
Die Lösung von 5,0 g (8,38 mmol) der nach Beispiel 19a dargestellten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran versetzte man mit 20 ml Wasser, 1 ,25 ml Triethylamin, 5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, 4,1 g Natriumperiodat, 2,7 ml einer 40 mmolaren Lösung von Osmiumtetroxid in tert.-Butanol und rührte bei 23°C. Nach 5 Stunden wurde die Zugabe an Oxidationsmitteln wiederholt und nach weiteren 16 Stunden von festen Anteilen filtriert. Man spülte mit Ethylacetat nach und wusch die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigte man durch Kristallisation aus Diisopropylether. Isoliert wurden 3,67 g (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 22 (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11-[3-((E)-2- pyridin-3-yl-vinyl)-phenyl]-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000043_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 60 mg (89 μmol) der nach Beispiel 22a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 34,6 mg (68%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,72 (3H), 1,44-1 ,59 (2H), 1 ,79-1 ,91 (3H), 2,10 (1 H), 2,24-2,67 (9H), 2,73 (1H), 4,44 (1H), 4,55 (1 H), 5,80 (1 H), 6,79 (1H), 6,86 (1 H), 7,01 (1 H), 7,20 (1H), 7,24-7,33 (2H), 7,36 (1H), 7,69 (1 H), 8,49 (1 H), 8,52 (1 H) ppm.
Beispiel 22a
(5R, 8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5',5', 13-Trimethyl-17-(pentafluorethyl)-11 -{3-[(E)-2-(pyridin- 3-yl)ethenyl]phenyl}-1 , 2,3,4,6,7,8,11 , 12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5,17-diol
Figure imgf000044_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 120 mg (0,2 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyridin-3-ylmethyl- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 68 mg (50%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum
Beispiel 23
(8S,11R,13S,14S>17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11-[3-((E)-2- pyridin-4-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000044_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 70 mg (0,1 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 23a dargestellten Verbindungen um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 38,4 mg (65%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum 1H-NMR (CDCI3)- δ= 0,70 (3H), 1,45-1 ,57 (2H), 1,78-1 ,92 (3H), 2,10 (1 H), 2,26-2,67 (8H), 2,70-2,80 (2H), 4,48 (1 H), 5,80 (1 H), 6,85 (1 H), 7,03 (2H), 7,16 (1 H), 7,28 (2H), 7,32 (2H), 7,40 (1H), 8,49 (2H) ppm. Beispiel 23a
(5R,8S>11 R,13S,14S)17S)-5l,5',13-Tπmethyl-17-(pentafluorethyl)-11-{3-[(E/Z)-2- (pyridin-4-yl)ethenyl]pheny^1 ,2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol
Figure imgf000045_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 120 mg (0,2 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von Pyπdιn-4-ylmethyl- phosphonsaurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 78 mg (58%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum
Beispiel 24
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{3-[(E)-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)- vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000045_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 62 mg (89 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 37,6 mg (71 %) der Titelverbindung als blass gelben Schaum
1 H-NMR (CDCI3) δ= 0,62 (3H), 1 ,42-1 ,55 (2H), 1 ,76-1 ,87 (3H), 2,06 (1 H), 2,09 (1 H), 2,25-2,66 (9H), 2,75 (4H), 4,46 (1 H), 5,79 (1 H), 6,99-7,09 (3H), 7,23-7,31 (2H), 7,35- 7,41 (2H) ppm Beispiel 24a
(SR.δS.H R.ISS.MS.i yS^S'.S'.IS-Trimethyl-I HS-KE^^-methyl-I .S-thiazoM- yl)ethenyl]phenyl}-17-(pentafluorethyl)-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol
Figure imgf000046_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 120 mg (0,2 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Methyl-thιazol-4-ylmethyl)- phosphonsaurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 70 mg (50%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum
Beispiel 25
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{3-[(E)-2-(2-methyl-benzothiazol- δ-yO-vinyll-phenyl^^-pentafluorethyl-i^.βJ.δ^ i.iΣ.IS.U.IS.ie.^-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000046_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 51 mg (69 μmol) der nach Beispiel 25a
dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (52%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,66 (3H), 1,43-1 ,57 (2H), 1 ,76-1,88 (3H), 2,09 (1H), 2,20 (1H), 2,27-2,67 (9H), 2,76 (1H), 2,85 (3H), 4,48 (1H), 5,80 (1H), 7,06 (1H), 7,12 (1H), 7,19 (1H)1 7,29 (1H), 7,34 (1 H), 7,39 (1 H), 7,54 (1 H), 7,79 (1 H), 8,04 (1 H) ppm.
Beispiel 25a
(5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-Trimethyl-11-{3-[(E)-2-(2-methyl-1 ,3-benzothiazol-5- yl)ethenyl]phenyl}-17-(peπtafluorethyl)-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15,16, 17- tetradecahydro-spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5, 17-diol
Figure imgf000047_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 120 mg (0,2 mmol) der nach Beispiel 21b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (2-Methyl-benzothiazol-5-ylmethyl)- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 70 mg (50%) der Titelverbindung als blass gelben Schaum.
Beispiel 26
(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafiuorethyl- 2,3,6,7,8,11, 12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)- phenyl]-acrylsäureethylester
Figure imgf000047_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 163 mg (240 μmol) der nach Beispiel 26a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 101 mg (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum
1 H-NMR (CDCI3) S= 0,59 (3H), 1 ,34 (3H), 1 ,40-1 57 (2H), 1 ,74-1 ,87 (3H), 2,08 (1H), 2,16 (1 H), 2,20-2,65 (9H), 2,74 (1 H), 4,26 (2H), 4,46 (1 H), 5,80 (1 H), 6,40 (1 H), 7,18 (1 H), 7,27-7,39 (3H), 7,64 (1 H) ppm
Beispiel 26a
(E)-3-[4-((5R,8S,11 R,13S, 14S,17S)-5,17-Dιhydroxy-5\5\13-trιmethyl-17- pentafluorethyl-2,3,4,5,6,7,8, 1 1 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1 H- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-11-yl)-phenyl]-acrylιc acid ethyl ester
Figure imgf000048_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 21 b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (Diethoxy-phosphoryl)- essigsaureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 171 mg (77%) der Titelverbindung als farblosen Schaum
Beispiel 27
2-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-malonitril
Figure imgf000048_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 27 mg (40 μmol) der nach Beispiel 27a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (59%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,61 (3H), 1,42-1 ,55 (2H), 1 ,75-1 ,86 (3H), 2,03-2,11 (2H), 2,22- 2,64 (9H), 2,73 (1 H), 2,92 (2H), 3,84 (1 H)1 4,44 (1 H), 5,79 (1 H), 6,15 (1 H), 6,67 (1 H), 7,16 (2H), 7,32 (2H) ppm.
Beispiel 27a
2-{(E)-3-[4-((5R,8S,11R,13S,14Sl17S)-5,17-Dihydroxy-5l,5'I13-trimethyl-17- pentafluorethyl-2,3,4,5,6,7,8,11 ,12, 13, 14,15,16,17-tetradecahydro-1H- spirotcyclopentalaJphenanthren-S^'-ti.SldioxanJ-i i-ylJ-phenylJ-allylJ-malonitril
Figure imgf000049_0001
In Analogie zu Beispiel 2a setzte man 500 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Allylmalonitril um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 93 mg (16%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 28
3-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-vinyl}-benzoesäure
Figure imgf000049_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 1 ,36 g (1 ,67 mmol) der nach Beispiel 28a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 480 mg (47%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (CD3OD): δ= 0,61 (3H), 1,34-1 ,56 (2H), 1 ,69-1 ,83 (3H), 2,07 (1 H), 2,18-2,46 (5H), 2,52-2,70 (4H), 2,80 (1H), 4,47 (1H), 5,71 (1H), 6,60 (2H), 7,06-7,30 (6H), 7,76 (1 H), 7,84 (1 H) ppm.
Beispiel 28a
3-{(E)-2-[4-((5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-5,17-Dihydroxy-5\5\13-trimethyl-17- pentafluorethyl^.SΛδ.e^.δ.i i.^.iS.H.Iδ.iθ.^-tetradecahydro-IH- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11 -yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäure
Figure imgf000050_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 500 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von 3-(Diethoxy-phosphorylmethyl)- benzoesäure um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 48 mg (9%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 28b
4-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5',13-trimethyl-17-pentafluorethyl- 2,3,4, 5,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-spiro[cyclopenta[a]phenanthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-benzaldehyde
Figure imgf000050_0002
In Analogie zu Beispiel 21b setzte man 3,99 g (6,69 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 3,56 g (89%) der Titelverbindung als farblosen Schaum
Beispiel 29
4-{(E)-2-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-
2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1/y-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)- phenyl]-vinyl}-benzoesäure
Figure imgf000051_0001
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 500 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-(Dιethoxy-phosphorylmethyl)- benzoesaure um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 105 mg (21%) der Titelverbindung als farblosen Schaum
1H-NMR (CDCI3) δ= 0,63 (3H), 1 ,22-1 ,33 (2H), 1 ,40-1 ,58 (2H), 1 ,73-1,88 (3H), 2,08 (1H), 2,24-2,66 (9H), 2,75 (1 H), 4,46 (1 H), 5,81 (1 H), 7,09 (1 H), 7,16-7,24 (3H), 7,46 (2H), 7,58 (2H), 8,09 (2H) ppm
Beispiel 30
Figure imgf000051_0002
2, 3, 6,7,8,11,12, 13, 14,15, 16,17-dodecahydro-1W-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)- phenyl]-vinyl}-benzoesäuremethylester
Figure imgf000052_0001
Die Lösung von 24 mg (39 μmol) der nach Beispiel 28 dargestellten Verbindung in 1 ml Tetrahydrofuran versetzte man bei 3°C mit 0,8 ml einer etherischen Lösung von Diazomethan und rührte 30 Minuten. Den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie und isolierte 18 mg (75%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,64 (3H), 1 ,41-1 ,56 (2H), 1 ,75-1 ,87 (3H), 2,07 (1 H), 2,26-2,69 (10H), 2,75 (1 H), 3,94 (3H), 4,46 (1 H), 5,79 (1 H), 7,11 (2H), 7,18 (2H), 7,39-7,46 (3H), 7,67 (1 H), 7,91 (1 H), 8,18 (1 H) ppm.
Beispiel 31
4-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 W-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-vinyl}-benzoesäuremethylester
Figure imgf000052_0002
In Analogie zu Beispiel 30 setzte man 13 mg (21 μmol) der nach Beispiel 29 dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (90%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,63 (3H), 1,44-1 ,56 (2H), 1,74-1 ,87 (3H), 2,07 (1 H), 2,17 (1 H), 2,25-2,66 (9H), 2,75 (1 H), 3,92 (3H), 4,46 (1 H), 5,80 (1H), 7,09 (1H), 7,17 (1 H), 7,19 (2H), 7,45 (2H), 7,55 (2H), 8,01 (2H) ppm. Beispiel 32
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-{4-[(E)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)-vinyl]- phenylHS-methyl-IT-pentafluorethyl-I.Σ.βJ.δ.H.IΣ.IS.U.IS.ie.iT-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
Figure imgf000053_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 25 mg (33 μmol) der nach Beispiel 32a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 11 mg (52%) der Titelverbindung als farblosen Schaum
1H-NMR (CDCI3) δ= 0,63 (3H), 1,42-1 ,56 (2H), 1 ,75-1 ,87 (3H), 2,08 (1 H), 2 21-2,68 (10H), 2,75 (1 H), 3,07 (3H), 4,47 (1 H), 5,80 (1 H), 7,09 (1 H), 7,16-7,24 (3H), 7,45 (2H), 7,66 (2H), 7,90 (2H) ppm
Beispiel 32a
(5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-11-{4-[(E)-2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-vιnyl]-phenyl}- 5\5',13-tπmethyl-17-pentafluorethyl-1 , 2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5, 17-dιol
Figure imgf000053_0002
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (4-Methansulfonyl-benzyl)- phosphonsaurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 198 mg (79%) der Titelverbindung als farblosen Schaum Beispiel 33
(8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(E)-2-(4-methylsulfanyl- phenyl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1)2,6,7,8,11,12)13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopentafalphenanthren-S-
Figure imgf000054_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 25 mg (35 μmol) der nach Beispiel 33a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (48%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,63 (3H), 1 ,41-1 ,56 (2H), 1 ,74-1 ,87 (3H), 2,07 (1H), 2,10 (1H), 2,25-2,65 (9H), 2,50 (3H), 2,75 (1H), 4,45 (1H), 5,79 (1H), 7,02 (2H), 7,16 (2H), 7,23 (2H), 7,42 (4H) ppm.
Beispiel 33a (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-11-{4-[(E)-2-(4-Methylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-5',5',13- trimethyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,3,4,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-5,17-diol
Figure imgf000054_0002
In Analogie zu Beispiel 6a setzte man 200 mg (0,33 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von (4-Methylsulfanyl-benzyl)- phosphonsäurediethylester um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 175 mg (73%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. Beispiel 34
[1-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenaπthren-11-yl)- phenyl]-meth-(E)-ylidenaminooxy]-essigsäure
Figure imgf000055_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 59,6 mg (89 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 39 mg (77%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CD3OD) δ= 0,59 (3H), 1 ,35-1 ,59 (2H), 1 ,69-1 ,85 (3H), 2,10 (1H), 2,16-2,48 (5H), 2,55-2,74 (4H), 2,81 (1 H), 4,55 (1 H), 4,65 (2H), 5,75 (1 H), 7,29 (2H), 7,54 (2H), 8,16 (1 H) ppm.
Beispiel 34a
[^^-((SR.δS.I I R.ISS.^S.^SJ-S.^-Dihydroxy-S'.SMS-trimethyl-^-pentafluoroethyl- 2,3,4,5,6,7,8,11,12, 13,14,15, iδ.^-tetradecahydro-IH-spiroIcyclopentalalphenanthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-phenyl]-meth-(E/Z)-ylidenaminooxy]-essigsäure
Die Suspension von 31 ,7 mg Aminooxyessigsaure Hydrochloπd in 2,5 ml
Tetrahydrofuran versetzte man bei 23°C mit 230 μl einer 2,5 molaren Lösung von n- Butylhthium in Hexan und nach 20 Minuten mit der Lösung von 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung in 1 ml Tetrahydrofuran Man erwärmte 2,5 Stunden auf 55°C und ließ weitere 16 Stunden bei 23°C reagieren. Man goss in Wasser, säuerte durch Zugabe einer 1 molaren Salzsäure an und extrahierte mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlosung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung und trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigte man durch Chromatographie. Isoliert wurden 60 mg (53%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 35 4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-
2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- benzaldehyd O-benzyl-oxim
Figure imgf000056_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 86,9 mg (0,12 mmol) der nach Beispiel 35a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 51 mg (69%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,59 (3H), 1 ,42-1 ,54 (2H), 1 ,74-1 ,86 (3H), 2,06 (2H), 2,21-2,63 (9H), 2,72 (1H), 4,44 (1H), 5,19 (2H), 5,79 (1 H), 8,18 (2H), 7,29-7,44 (5H), 7,50 (2H), 8,10 (1 H) ppm.
Beispiel 35a
4-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17-pentafluorethyl- 2,3,4,5,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-spiro[cyclopenta[a]phenanthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-benzaldehyd O-benzyl-oxim
Figure imgf000057_0001
In Analogie zu Beispiel 34a setzte man 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von O-Benzyl-hydroxylamin Hydrochlorid um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 87 mg (94%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 36
4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafIuorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- benzaldehyd O-ethyl-oxim
Figure imgf000057_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 40 mg (62 μmol) der nach Beispiel 36a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 19,7 mg (59%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,59 (3H), 1 ,31 (3H), 1,38-1 ,58 (2H), 1 ,71-1,88 (3H), 2,07 (1H), 2,18-2,65 (10H), 2,72 (1H), 4,20 (2H), 4,44 (1H), 5,78 (1H), 7,17 (2H), 7,50 (2H), 8,03 (1H) ppm.
Beispiel 36a 4-((5R,8S,11 R,13S,14S)17S)-5,17-Dihydroxy-5',5l,13-trimethyl-17-pentafluorethyl-
2,3,4,5,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-spiro[cyclopenta[a]phenanthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-benzaldehyd O-ethyl-oxim
Figure imgf000058_0001
In Analogie zu Beispiel 34a setzte man 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von O-Ethyl-hydroxylamin Hydrochlond um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 40 mg (37%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 37
4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- benzaldehyd O-(3,4-dichloro-benzyl)-oxim
Figure imgf000058_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 105 mg (0,14 mmol) der nach Beispiel 37a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 50 mg (55%) der Titelverbindung als farblosen Schaum 1 H-NMR (CDCI3) δ= 0,59 (3H), 1 ,39-1 ,55 (2H), 1 ,74-1 ,88 (3H), 2,04 (1 H), 2,06 (1 H), 2,21-2,63 (9H), 2,72 (1 H), 4,45 (1H), 5,12 (2H), 5,79 (1H), 7,14-7,25 (3H), 7,43 (1H), 7,45-7,55 (3H), 8,09 (1 H) ppm
Beispiel 37a 4-((5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-5,17-Dιhydroxy-5l,5',13-trιmethyl-17-pentafluorethyl-
2,3,4,5,6,7,8, 11, 12, 13, 14, 15, 16,1 y-tetradecahydro-IH-spirotcyclopentalaJphenanthren- 3,2'-[1 ,3]dιoxan]-11-yl)-benzaldehyd 0-(3,4-dιchlor-benzyl)-oxιm
Figure imgf000059_0001
In Analogie zu Beispiel 34a setzte man 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von 0-(3,4-Dichlor-benzyl)-hydroxylamin Hydrochlorid um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 105 mg (81%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 38
4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)- benzaldehyd O-isobutyl-oxim
Figure imgf000059_0002
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 58 mg (86 μmol) der nach Beispiel 38a
dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 28 mg (58%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,59 (3H), 0,95 (6H), 1,41-1,54 (2H), 1 ,74-1 ,86 (3H), 1,99-2,10 (3H), 2,22-2,65 (9H), 2,72 (1H), 3,93 (2H), 4,45 (1H)1 5,79 (1 H), 7,18 (2H), 7,50 (2H), 8,06 (1H) ppm.
Beispiel 38a 4-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17-pentafluorethyl-
2,3,4,5,6,7,8,11,12,13, 14,15, le.^-tetradecahydro-IH-spiroIcyclopentataJphenanthren- 3,2'-[1 ,3]dioxan]-11 -yl)-benzaldehyd O-isobutyl-oxim
Figure imgf000060_0001
In Analogie zu Beispiel 34a setzte man 100 mg (0,17 mmol) der nach Beispiel 28b dargestellten Verbindung unter Verwendung von O-lsobutyl-hydroxylamine Hydrochloπd um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 58 mg (52%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
Beispiel 39
1-Ethyl-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-benzyl]-
harnstoff
Figure imgf000060_0002
Die Lösung aus 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung in 1 ml Dichlormethan versetzte man mit 5 μl Ethylisocyanat und rührte 1 Stunde bei 230C. Man engte ein und löste in 1 ml Aceton, versetzte mit 70 μl einer 4 molaren Salzsäure und rührte 1 Stunde Man versetzte mit gesättigter Natπumhydrogencarbonatlösung, extrahierte mit Dichlormethan und trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhalten Rückstand reinigte man durch Chromatographie. Isoliert wurden 17 mg (54%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,60 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,39-1,55 (2H), 1 ,69-1 ,89 (3H), 2,05 (1H), 2,19-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 3,09-3,27 (3H), 3,89 (2H), 4,41 (1H), 4,68 (1 H), 4,80 (1H), 5,76 (1H), 6,12 (1H), 6,42 (1H), 7,10 (2H), 7,22 (2H) ppm. Beispiel 39a
(5R.8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-11 -[4-((E)-3-Amιno-propenyl)-phenyl]-5',5', 13-trιmethyl-17- pentafluoroethyl-1, 2,3,4,6,7,8, 11, 12, 13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dιoxan]-5,17-dιol
Figure imgf000061_0001
Die Losung von 778 g (1 ,19 mmol) der nach Beispiel 39b dargestellten Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran versetzte man mit 3,3 ml Wasser, 0,24 ml Tπmethylphosphin und rührte 4 Stunden bei 23°C Man versetzte mit 2,5 ml einer 25%ιgen
Ammoniaklosung, rührte weitere 16 Stunden bei 23°C und engte ein Die als
Rohprodukt erhaltene Titelverbindung setzte man ohne Reinigung weiter um
Beispiel 39b
(5R,8S,11 R,13S,14S,17S)-11-[4-((E)-3-Azιdo-propenyl)-phenyl]-5',5',13-trιmethyl-17- pentafluoroethyl-1,2,3,4,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- spιro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1,3]dιoxan]-5,17-dιol
Figure imgf000061_0002
Die Losung von 800 mg (1 ,28 mmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran versetzte man bei 3°C mit 0,38 ml Diphenylphosphorylazid, 0,22 ml 1 ,8-Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-7-en und ließ 4 Stunden bei 230C sowie weitere 16 Stunden bei 23°C reagieren Man versetzte mit Wasser, extrahierte mehrfach mit Ethylacetat, wusch die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter
Natπumchloπdlosung und trocknete über Natriumsulfat Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigte man durch Chromatographie Isoliert wurden 785 mg (94%) der Titelverbindung als farbloser Schaum Beispiel 40
1 -[4-((8S,11 R.13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-
2,3,6,7,8,11,12)13,14,15,16,17-dodecahydro-1/y-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)- benzyl]-3-isopropyl-harnstoff
Figure imgf000062_0001
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Isopropylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (50%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,60 (3H), 1 ,12 (6H), 1 ,40-1 ,55 (2H), 1 ,73-1 ,88 (3H), 2,05 (1H), 2,21-2,64 (9H), 2,72 (1H), 3,00 (1H), 3,86 (1H), 3,89 (2H), 4,41 (1 H), 4,46 (1H), 4,68 (1H), 5,77 (1H), 6,13 (1H), 6,42 (1H), 7,11 (2H), 7,23 (2H) ppm.
Beispiel 41
1-tert-Butyl-3-[4-((8S,11R,13S)14SI17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3I6J,8,11,12,13)14,15,16,17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-benzyl]-
harnstoff
Figure imgf000062_0002
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von terf-Butylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 16,3 mg (49%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,60 (3H), 1,32 (9H)1 1,40-1 ,55 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,05 (1H), 2,21-2,63 (9H), 2,65 (1 H), 2,73 (1H), 3,88 (2H), 4,41 (1H), 4,42 (1 H), 4,47 (1H), 5,77 (1H), 6,15 (1H), 6,44 (1H), 7,10 (2H), 7,24 (2H) ppm.
Beispiel 42
1 -{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S.14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentaf luorethyl- 2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)- phenyl]-allyl}-3-phenyl-harnstoff
Figure imgf000063_0001
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Phenylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 10,2 mg (30%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,58 (3H)1 1 ,38-1 ,53 (2H), 1 ,72-1 ,87 (3H), 2,04 (1 H), 2,18-2,63 (9H), 2,70 (1H), 2,85 (1H), 3,93 (2H), 4,39 (1 H), 5,48 (1 H), 5,77 (1H), 6,11 (1 H), 6,40 (1H), 6,99-7,11 (3H), 7,12-7,35 (7H) ppm.
Beispiel 43
1-(4-Cyano-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S,11 RI13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1«- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
Figure imgf000063_0002
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-lsocyanato-benzonitril um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (54%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,63 (3H), 1,40-1,55 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 219-2,65 (9H), 2,72 (1 H), 2,96 (1H), 4,01 (2H), 4,41 (1H), 5,77 (1 H), 5,90 (1 H), 6,13 (1 H), 6,45 (1H), 7,09 (2H), 7,17 (2H), 7,38 (2H), 7,46 (2H)1 8,07 (1 H) ppm.
Beispiel 44 1-(4-Fluor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S>11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo- ^-pentafluorethyl-Σ.S.ej.δ.ii.^.iS.U.IS.Iβ.iZ-dodecahydro-IH- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
Figure imgf000064_0001
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Fluorphenylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (60%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,58 (3H), 1 ,38-1 ,54 (2H), 1 ,73-1 ,87 (3H), 2,04 (1 H), 2,18-2,62 (9H), 2,70 (1H)1 2,95 (1H)1 3,92 (2H), 4,39 (1H), 5,50 (1H), 5,76 (1H), 6,10 (1H), 6,39 (1H)1 6,88 (2H)1 7,06 (2H)1 7,15-7,23 (4H)1 7,26 (1 H) ppm.
Beispiel 45
1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11.IΣ.IS.M.IS.ie.^-dodecahydro-IH-cyclopentalalphenanthren-i 1-yl)- phenyl]-allyl}-3-p-tolyl-harnstoff
Figure imgf000065_0001
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Tolylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 20,2 mg (58%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,58 (3H), 1 ,39-1 ,54 (2H), 1 ,73-1,87 (3H), 2,05 (1H), 2,18-2,63 (9H), 2,27 (3H), 2,71 (1 H), 2,90 (1 H), 3,93 (2H), 4,40 (1 H), 5,32 (1 H), 5,77 (1 H), 6,11 (1H), 6,40 (1H), 6,89 (1 H), 7,06 (2H), 7,08 (2H), 7,15 (2H), 7,20 (2H) ppm.
Beispiel 46 1-Benzyl-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1/y- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
Figure imgf000065_0002
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Benzylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 18,2 mg (52%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,60 (3H), 1,38-1,54 (2H), 1 ,73-1 ,88 (3H), 2,05 (1 H), 2,18-2,64 (9H), 2,70 (1H), 2,97 (1H), 3,87 (2H)1 4,31 (2H), 4,40 (1H), 4,90 (1 H), 5,11 (1 H), 5,75 (1H), 6,10 (1H), 6,38 (1H), 7,09 (2H), 7,17-7,32 (7H) ppm. Beispiel 47 i-tert-Butyl-S-^EΪ-S-μ-MδS.HR.iaS.US.ITSJ-iy-hydroxy-IS-methyl-a-oxo-i?- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
Figure imgf000066_0001
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-terf-Butylphenylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 18,6 mg (50%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,58 (3H), 1 ,27 (9H), 1 ,39-1 ,55 (2H), 1 ,72-1 ,89 (3H), 2,05 (1 H), 2,19-2,65 (9H), 2,71 (1H)1 2,80 (1H), 3,95 (2H), 4,40 (1H), 5,32 (1H), 5,77 (1H), 6,13 (1H), 6,41 (1H), 6,85 (1H), 7,08 (2H), 7,17-7,33 (6H) ppm.
Beispiel 48
1-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-3-{(E)-3-[4-({8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13- methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
Figure imgf000066_0002
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl-isocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 9,1 mg (26%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,59 (3H), 1,40-1 ,53 (2H), 1 ,74-1 ,86 (3H), 2,06 (1 H)1 2,18 (3H), 2,21-2,62 (9H), 2,33 (3H), 2,65 (1H)1 2,72 (1H), 3,97 (2H), 4,42 (1H), 4,84 (1H), 5,77 (1H), 5,80 (1H), 6,11 (1H), 6,42 (1 H), 7,11 (2H), 7,23 (2H) ppm.
Beispiel 49
(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1«- cyclopentalaJphenanthren-H-ylJ-phenyll-ally^-ureidoJ-propionsäureethylester
Figure imgf000067_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 40 mg des nach Beispiel 49a dargestellten Rohproduktes um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (47%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,60 (3H), 1 ,23 (3H), 1,38-1,56 (2H), 1 ,72-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 2,19-2,64 (12H), 2,72 (1 H), 3,44 (1H), 3,48 (1H), 3,91 (2H), 4,08 (1H), 4,13 (1 H), 4,42 (1H), 4,64 (1H), 5,06 (1H), 5,78 (1 H), 6,14 (1H), 6,45 (1H), 7,11 (2H), 7,25 (2H) ppm.
Beispiel 49a
3-(3-{(E)-3-[4-((5R,8S,11 R113S114S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17- pentafluorethyl^.S^.δ.ej.δ.H .^.IS.M.IS.ie.^-tetradecahydro-IH- spiro[cydopenta[a]phenanthren-3,2'-[1,3]dioxan]-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)- propionsäureethylester
Figure imgf000068_0001
Die Lösung aus 100 mg (0,13 mmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung in 2,5 ml Dichlormethan versetzte man mit 21 μl 3-lsocyanatopropionsäureethylester und rührte 1 Stunde bei 23°C. Man engte ein und isolierte 104 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzte.
Beispiel 50
(3-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-propionsäure
Figure imgf000068_0002
Die Lösung von 64 mg (83 μmol) der nach Beispiel 49a dargestellten Verbindung in 0,8 ml Tetrahydrofuran und 0,8 ml Ethanol versetzte man mit 0,8 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von Lithiumhydroxid und rührte 4 Stunden bei 230C. Man verdünnte mit Wasser, säuerte durch Zugabe einer 1 molaren Salzsäure an, extrahierte mehrfach mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter
Natriumchloridlösung und trocknete über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand löste man in in 1 ,2 ml Aceton, versetzte mit 90 μl einer 4N Salzsäure und rührte 2 Stunden bei 23°C. Man goss in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahierte mehrfach mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat und reinigte den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie. Isoliert wurden 16 mg (30%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. 1 H-NMR (CD3OD): δ= 0,60 (3H), 1 ,35-1 ,55 (2H), 1 ,68-1 ,85 (3H), 2,09 (1H), 2,17-2,48 (7H), 2,54-2,72 (4H), 2,80 (1 H), 3,35 (2H)1 3,85 (2H), 4,50 (1H), 5,74 (1H), 6,19 (1H), 6,46 (1 H), 7,17 (2H), 7,31 (2H) ppm.
Beispiel 51
3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2^67^11J2,13,14J5,16,17-dodecahydro-1H- cyclopentalalphenanthren-H-ylJ-phenyπ-allylJ-ureidoJ-essigsäuresäureethylester
Figure imgf000069_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 40 mg des nach Beispiel 51a dargestellten
Rohproduktes um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 12,4 mg (36%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,59 (3H), 1,25 (3H), 1 ,38-1,56 (2H), 1 ,72-1 ,87 (3H), 2,05 (1 H), 2,19-2,64 (10H), 2,72 (1H), 3,93 (2H), 3,99 (2H), 4,18 (2H), 4,41 (1H), 4,90 (1H), 5,13 (1H), 5,77 (1H), 6,14 (1H), 6,46 (1H), 7,10 (2H), 7,25 (2H) ppm.
Beispiel 51a
3-(3-{(E)-3-[4-((5R,8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-5, 17-Dihydroxy-5',5\ 13-trimethyl-17- pentafluorethyl^.S^.S.ej.δ.H .^.IS.H.IS.ie.^-tetradecahydro-IH- spiro[cyclopenta[a]phenanthren-3,2'-[1 ,3]dioxan]-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)- essigsäureethylester
Figure imgf000070_0001
In Analogie zu Beispiel 49a setzte man 100 mg (0,13 mmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Isocyanatoessigsäureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung 101 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.
Beispiel 52
3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12J13)14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-essigsäure
Figure imgf000070_0002
In Analogie zu Beispiel 50 setzte man 60 mg (79 μmol) der nach Beispiel 51a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (42%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CD3OD): δ= 0,60 (3H), 1 ,36-1 ,57 (2H), 1 ,68-1 ,84 (3H), 2,09 (1H), 2,17-2,48 (5H), 2,54-2,72 (4H), 2,80 (1 H), 3,71 (2H), 3,87 (2H), 4,50 (1 H), 5,74 (1H), 6,21 (1H), 6,49 (1 H), 7,17 (2H), 7,31 (2H) ppm.
Beispiel 53
1-(4-Chlor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo- 17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
Figure imgf000071_0001
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Chlorphenyl-ιsocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 23,5 mg (66%) der Titelverbindung als farblosen Schaum
1 H-NMR (CDCI3) δ= 0,58 (3H), 1 ,36-1 ,56 (2H), 1 ,70-1 ,90 (3H), 2,04 (1 H), 2,15-2,63 (9H), 2,70 (1 H)1 3,00 (1 H), 3,91 (2H), 4,39 (1 H), 5,70 (1 H), 5,76 (1 H), 6,07 (1 H), 6,38 (1 H), 7,01-7,25 (8H), 7,53 (1 H) ppm
Beispiel 54
H(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-3-(4-methoxy-phenyl)-
harnstoff
Figure imgf000071_0002
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Methoxyphenyl-ιsocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 22,2 mg (62%) der Titelverbindung als farblosen Schaum
1 H-NMR (CDCI3) δ= 0,58 (3H), 1 ,37-1 ,55 (2H), 1 ,72-1 ,88 (3H), 2 04 (1 H), 2,17-2,63 (9H), 2,71 (1 H), 2,95 (1 H), 3,75 (3H), 3,93 (2H), 4,39 (1 H), 5,22 (1 H), 5,76 (1 H), 6,11 (1 H), 6,40 (1 H), 6,75-6,84 (3H), 7 07 (2H), 7,16 (2H), 7,20 (2H) ppm Beispiel 55
4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-benzoesäureethylester
Figure imgf000072_0001
In Analogie zu Beispiel 1 setzte man 41 mg des nach Beispiel 55a dargestellten Rohproduktes um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 18,7mg (50%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,61 (3H), 1,35 (3H), 1 ,39-1 ,54 (2H), 1 ,71-1 ,88 (3H), 2,04 (1H), 2,16-2,64 (9H), 2,70 (1 H), 3,55 (1H), 3,98 (2H), 4,30 (2H), 4,38 (1H), 5,77 (1H), 6,11 (1H), 6,15 (1 H), 6,43 (1H)1 7,04 (2H), 7,11 (2H), 7,39 (2H), 7,82 (2H), 8,09 (1 H) ppm.
Beispiel 55a
4-[3-(3-{(E)-3-[4-((5R,8S,11 R,13S,14Sl17S)-5,17-Dihydroxy-5l,5',13-trimethyl-17- pentafluorethyl^.S^.δ.e^.δ.H .^.IS.H.Iδ.ie.^-tetradecahydro-IH- spiroIcyclopentalalphenanthren-S^'-ti.SldioxanJ-H-ylJ-phenylJ-allylJ-ureido)]- benzoesäureethylester
Figure imgf000072_0002
In Analogie zu Beispiel 49a setzte man 120 mg (0,16 mmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-lsocyanato-benzoesäureethylester um und isolierte nach Aufarbeitung 121 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.
Beispiel 56
4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11, 12,13,14,15,16, 17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-benzoesäure
Figure imgf000073_0001
In Analogie zu Beispiel 50 setzte man 80 mg der nach Beispiel 55a dargestellten Verbindung um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 35 mg (52%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CD3OD): δ= 0,58 (3H), 1 ,35-1 ,54 (2H), 1 ,69-1 ,82 (3H), 2,08 (1 H), 2,17-2,46 (5H), 2,55-2,71 (4H), 2,80 (1 H), 3,95 (2H), 4,49 (1 H), 5,73 (1 H), 6,24 (1 H), 6,52 (1 H), 7,17 (2H), 7,32 (2H), 7,42 (2H), 7,87 (2H) ppm.
Beispiel 57
1-Allyl-3-{(E)-3-[4-((8S>11R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-Σ.S.βJ.S.H.IΣ.IS.^.IS.ie.^-dodecahydro-IW- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
Figure imgf000073_0002
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 20 mg (27 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von Allylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (62%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CD3OD): δ= 0,60 (3H), 1 ,40-1 ,55 (2H), 1 ,74-1 ,87 (3H), 2,06 (1 H), 2,21-2,64 (10H), 2,73 (1 H), 3,80 (2H), 3,94 (2H), 4,42 (1 H), 4,61 (1H), 4,66 (1 H), 5,11 (1 H), 5,19 (1 H), 5,78 (1 H), 5,84 (1 H), 6,16 (1 H), 6,46 (1 H), 7,1 1 (2H), 7,25 (2H) ppm.
Beispiel 58
H(E)-3-[4-((8S)11 R)13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 W-cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)- phenyl]-allyl}-3-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-harnstoff
Figure imgf000074_0001
In Analogie zu Beispiel 39 setzte man 40 mg (53 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbindung unter Verwendung von 4-Piperidin-phenylisocyanat um und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (43%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
1 H-NMR (CD3OD): δ= 0,58 (3H)1 1 ,39-1 ,61 (4H), 1 ,63-1 ,87 (7H), 2,05 (1 H), 2,20-2,63 (9H), 2,71 (1 H), 2,73 (1 H), 3,11 (4H), 3,95 (2H), 4,40 (1 H), 4,95 (1 H), 5,77 (1 H), 6,13 (1 H), 6,37 (1 H), 6,41 (1 H), 6,87 (2H), 7,09 (2H), 7,12 (2H)1 7,23 (2H) ppm.
Beispiel 59
Bestimmung der Progesteronerezeptor-antagonistische Wirkung in stabilen Transfektanten humaner Neuroblastoma-Zellen (SK-N-MC Zellen) mit dem humanem Progesteron A- oder Progesteron B-Rezeptor und einem MN-LUC
Reporter Konstrukt SK-N-MC Zellen (humane Neuroblastoms Zellen), die stabil mit Plasmiden transfiziert sind, welche den humanen Progesteronrezeptor-B (pRChPR-B-neo) oder den humanen Progesteronrezeptor-A (pRChPR-A-neo) und ein Reporterkonstrukt (pMMTV- LUC) exprimieren, wurden 24 Stunden entweder in Abwesenheit (Negativkontrolle) oder in Gegenwart von steigenden Mengen der jeweiligen Testverbindung (0,01 πmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l und 1 pmol/l) inkubiert, um die agonistische Wirksamkeit zu bestimmen. Als Positivkontrolle der Reportergeninduktion wurden die Zellen mit dem synthetischen Gestagen Promegeston (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 pmol/l) behandelt. Zur Bestimmung der antagonistischen Aktivität wurden die Zellen mit 0,1 nmol/l Promegeston und zusatzlich mit steigenden Mengen der jeweiligen Testverbindung (0,01 nmol/l, 0,1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 pmol/l) behandelt. Die Aktivität des Reportergens LUC (LUC = Luciferase) wurde in den Zellysaten bestimmt und als RLU (relative light units) gemessen. Alle Meßwerte werden angegeben als % Wirksamkeit und als EC50 bzw. IC50
Konzentrationen. a) agonistische Aktivität:
Keine der genannten Verbindungen zeigt eine agonistische Aktivität. b) antagonistische Aktivität:
Alle genannten Verbindungen zeigen eine 100%ige antagonistische Wirksamkeit. Die antagonistische Wirkstärke der Verbindungen ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen deren PR-A oder PR-B Wert≤ 0,2 nM ist.
Tabelle 1
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
nn = nicht gemessen
* Ref. 1 Tabelle 1 : Als Vergleichsverbindung (Referenzsubstanz) dient die in Beispiel 10 der WO 1998/34947 beschriebene Verbindung (8S,1 1 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy- 11 -[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl- 1 ,2,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on. Beispiel 60
Bestimmung der metabolischen Stabilität in humanen und Ratten- Lebermikrosomen
Es wurden isolierte humane Lebermikrosomen (HLM) zur Beurteilung der
metabolischen Stabilität von Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt
Die Inkubationen wurden mit 2 4 ml HLM-Iosung (0 5 mg/ml Proteingehalt), 30 μl der Testverbindung (finale Konzentration 1 μM) und 0 6 ml des Cofaktorgemisches (=NADPH-generιerendem System aus 3 IU Glucose-6-phosphatdehydrogenase, 14 6 mg Glucose-6-phosphat, 1 2 mg NADP) bei 37°C in 100 mM Phosphatpuffer bei pH 7 4 durchgeführt Es wurden zu 6 Zeitpunkten (2 - 60 min) Proben entnommen, mit gleichem Volumen Methanol gefallt und der Wiederfund der eingesetzten
Testsubstanzen im Überstand mittels LC-MS/MS-Analytιk ermittelt Aus der daraus ermittelten Halbwertzeit des Substanzabbaus wurde die sogenannte intrinsische Clearance der Substanz im Lebermikrosomenansatz berechnet Mit Hilfe dieser wurde unter Zuhilfenahme verschiedener physiologischer Kenngroßen (humaner
Leberblutfluss 1 3 L*kg/h, spezifisches Lebergewicht (pro kg Korpergewicht) 21g/kg, mikrosomaler Proteingehalt 40mg/g Leber) nach dem well-stirred Modell eine
(metabolische) in vivo Clearance in Bezug auf Phase I Reaktionen vorhersagt
Weiterhin wurde unter den Annahmen, dass (ι) die Absorption der Prufsubstanz 100% betragt, und (n) der First pass vollständig vom Lebermikrosomenmetabolismus abgebildet wird, eine maximale orale Bioverfug barkeit (Fmax) errechnet
Die getesteten Verbindungen weisen eine überraschend hohe metabolische Stabilität (kleine auf Basis der in vitro Daten vorhergesagte„Clearance" -Rate) und eine gute vorhergesagte maximale orale Bioverfugbarkeit Fmax auf (Tabelle 2) Zusätzlich weisen einige Verbindungen eine für diese Wirkstoffklasse ungewöhnlich gute Loshchkeit in wassrigem Medium unter physiologischen Bedingungen auf (Tabelle 2) Tabelle 2
Figure imgf000078_0001
* Ref. 1 Tabelle 2: Als Vergleichsverbindung (Referenzsubstanz) dient die in Beispiel 10 der WO 1998/34947 beschriebene Verbindung (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy- 11-[4-(hydroxymethyl)-phenyl]-13-methyl-17-pentafluorethyl- i ^.e^.S.n.^.iS.H.Iö.ie.^-dodecahydro-cyclopentalalphenanthren-S-on. Diese Verbindung weist eine gute vorhergesagte maximale Bioverfügbarkeit in der Ratte, nicht aber im Menschen auf.
Besonders bevorzugt sind daher solche Verbindungen, die eine vorhergesagte maximale orale Bioverfügbarkeit bei unterschiedlichen Spezies (Ratte, Mensch) aufweisen, die jeweils größer 50% ist.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, die eine vorhergesagte maximale orale Bioverfügbarkeit bei unterschiedlichen Spezies (Ratte, Mensch) aufweisen, die jeweils größer 70% ist. Beispielsweise genannt seien Verbindungen der Beispiele 5, 6, 7, 8, 10, 28, 29 und 36. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen mit einer verbesserten Löslichkeit. Beispielsweise genannt seien Verbindungen der Beispiele 5, 13, 17, 28 und 29.
Beispiel 61
Abortivtest an weiblichen Raten
Die Wirkung von Progesteron und des Progesteron Rezeptors sind für eine erfolgreiche Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit bei Säugetieren grundlegende Voraussetzung. Die Progesteron-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an trächtigen Ratten (6 Ratten pro Gruppe) an Tag 5 bis 7 post coitum unter
herkömmlichen Haltungs- und Fütterungsbedingungen getestet.
Nach erfolgreicher Anpaarung, wurden die trächtigen Tiere (Vorhandensein von
Spermien im Vaginalabstrich an Tag 1 der Schwangerschaft = d1 p.c.) randomisiert und auf die Behandlungs- und Kontrollgruppe aufgeteilt. Die Tiere erhielten dann subkutan oder oral je 0,15; 0,5; 1 ,5 oder 5 mg/kg der Testverbindung oder 1 ,0 ml/kg Vehikel (Benzylbenzoat/Rhizinusöl: 1+4 [v/v]) täglich von Tag 5 bis Tag 7 (d5 - d7 p.c.). Die Autopsie wurde an Tag 9 (d9 p.c.) durchgeführt. Als Kenngröße der
Progesteronrezeptor-antagonistischen Wirkung wurde der Uterus auf das
Vorhandensein von Nidationsstellen untersucht. Dabei wurde das völlige Fehlen, aber auch das Vorhandensein pathologischer, hämorrhagischer oder sonst abnormer Nidationsstellen an Tag 9 (d9 p.c.) als Abort gewertet. Die Ergebnisse der Tests sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
Figure imgf000080_0001

Claims

Patentansprüche
1. 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000081_0001
worin für eine -CR1=CHR2 oder eine -CR1=NR3 Gruppe steht, die jeweils in der meta (m) oder para (p) Position am Phenylring angeknüpft ist, worin
Ri Wasserstoff oder ein C-i-C-in-Alkylrest,
R2 für Wasserstoff, einen C-i-C-io-Alkyl, C2-C1 Q-Alkenyl, Aryl, C7-C2O- Aralkyl, C1-C10-ACyI, CO2R4, CN, CH=CH-CO2R4, CH2CH(CO2R4)2, CH2CH(CN)2 oder einen CH2NHCONHR5 Rest steht und
R3 für einen C1-C10-AIKyI, O-Alkyl, O-(CH2)n-COOR4, O-CH2-Aryl, Aryl, C7- C2o-Aralkyl oder einen CH2CO2R4 -Rest steht, worin
R4 für Wasserstoff, oder eine C1-C1 Q-Alkylgruppe und
R5 für eine C-j-C-jQ-Alkyl -, C2-C1 Q-Alkenyl -, Aryl -,
C7-C2Q-Aralkyl -, (CH2)nCO2R4 - Gruppe mit n = 1 oder 2 und R4 in der angegebenen Bedeutung oder für eine
Figure imgf000082_0001
Gruppe steht und X Sauerstoff, eine NOR6 oder eine NNHSO2R6 Gruppe bedeutet, worin R6 für Wasserstoff, einen C-|-C-|rj-Alkyl, Aryl oder C7-C20"Aralkyl-Rest steht, sowie ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller
Kristallmodifikationen, die α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 worin X für Sauerstoff steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 worin die Gruppe Y in para Position an den Phenylring geknüpft ist.
4. Verbindungen nach einem der Anspruch 1 - 3 vorliegend als Solvat.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Y für eine -CR^=CHR2 Gruppe mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff und R2 in der genannten Bedeutung steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich
> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -(4-vinyl- phenyl)-1,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16, 17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
> (8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-[4-((E)-3-hydroxy-propenyl)-phenyl]-13- methyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,11,12, 13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
> 2-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl^.S.ej.δ.n .^.iS.M.Iδ.ie.^-dodecahydro-IH- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-malonsäure > (8S,11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyridin-2-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8, 11 , 12, 13, 14,15, 16, 17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
> (8S.11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyridin-3-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
> (8S,11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[4-((E)-2- pyridin-4-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on > (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11-{4-[(E)-2-(2-methyl-thiazol-4- yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1, 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopenta^phenanthren-S-on
> (8S111 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{4-[(E)-2-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl- I ^.ΘJ.δ.H.^.IS.^.IS.ie.^-dodecahydro-cyclopentatalphenanthren-S-on
> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-11 -(4-isopropenyl-phenyl)-13-methyl-17- pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
> (E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-acrylsäureethylester
> (E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-acrylsäure > (E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cydopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-acrylnitril
> (2E,4E)-5-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäureethylester ) > (8S111 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -[4-((E)-3-oxo-but-1 -enyl)- phenyl]-17-pentafluorethyl-1 , 2,6,7,8,11 ,12,13,14,15, 16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
> (2E,4E)-5-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl^.S.öJ.S.n.^.iS.M.IS.ie.^-dodecahydro-IH- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure
> (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-11 -[((E/Z)-4-Buta-1 ,3-dienyl)-phenyl]-17-hydroxy-13- methyl-17-pentafluorethyl-1, 2,6,7,8,11,12,13,14,15, 16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on > (8S, 11 R, 13S, 14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-17-pentafluorethyl-11 -[3-((E)-2- pyridin-4-yl-vinyl)-phenyl]-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro- cyclopenta[a]phenanthren-3-on
> 2-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1W- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-malonitril
> 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1Ay- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäure
> 4-{(E)-2-[4-((8S, 11 R, 13S114S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl^.S.ey.δ.n .^.iS.M.IS.ie.^-dodecahydro-IH- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäure
> 3-{(E)-2-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäuremethylester > 4-{(E)-2-[4-((8S, 11 R,13S.14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-vinyl}-benzoesäuremethylester
> (8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-11-{4-[(E)-2-(4-methansulfonyl-phenyl)- vinyl]-phenyl}-13-methyl-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8, 11 ,12,13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopentataJphenanthren-S-on > (8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-11 -{4-[(E)-2-(4-methylsulfanyl- phenyl)-vinyl]-phenyl}-17-pentafluorethyl-1 ,2,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17- dodecahydro-cyclopenta[a]phenanthren-3-on
> 4-((8S, 11 R, 13S, 14S.17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11■ yl)-benzaldehyd O-benzyl-oxim
> 4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-11 - yl)-benzaldehyd O-ethyl-oxim > 4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-
2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-11- yl)-benzaldehyd O-isobutyl-oxim
> 1-Ethyl-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-benzyl]-hamstoff
> 1 -[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methy l-3-oxo-17-pentafluorethyl- 2,3,6,7,8,11 ,12, 13,14,15,16, ^-dodecahydro-IAy-cyclopentafalphenanthren-H- yl)-benzyl]-3-isopropyl-harnstoff
> 1-tert-Butyl-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-benzyl]-hamstoff
> 1 -{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-phenyl-harnstoff > 1 -(4-Fluor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13, 14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-hamstoff
> 1-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopentalalphenanthren-H-yO-phenylJ-allylJ-S-p-tolyl-harnstoff > 1 -Benzyl-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
> 1 -tert-Butyl-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
> 1-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S, 17S)-17-hydroxy- 13-methyl-3-oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8, 11,12,13,14,15,16,17- dodecahydro-1 H-cyclopenta[a] phenanthren-11 -yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff > 3-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-propionsäureethylester
> (3-{(E)-3-[4-((8S,11 R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopentalalphenanthren-i i-yO-phenyll-allylJ-ureidoJ-essigsäureethylester
> 1 -(4-Chlor-phenyl)-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3- oxo-17-pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12, 13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
> 1 -{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-3-(4-methoxy-phenyl)-hamstoff
> 4-(3-{(E)-3-[4-((8S,11R,13S,14S,17S)-17-Hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-ureido)-benzoesäureethylester > 1 -Allyl-3-{(E)-3-[4-((8S, 11 R, 13S, 14S, 17S)-17-hydroxy-13-methyl-3-oxo-17- pentafluorethyl-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthren-11-yl)-phenyl]-allyl}-harnstoff
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass ein Epoxid der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000087_0001
(H)
worin
X' ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR^, eine C2-C-|Q-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und R? eine C-|-C4-Alkylgruppe bedeutet, durch metallorganische Kupplungsreaktionen, vorzugsweise durch Kupfer katalysierte Grignardreaktionen, in eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000087_0002
worin
R1 und X' die genannten Bedeutungen haben und
R8 Wasserstoff,
R9 eine Hydroxylgruppe, oder
Rβ, R9 gemeinsam eine Bindung darstellen, umsetzt und gegebenenfalls in R1 vorhandene Funktionalitäten umwandelt und/oder weitere Folgereaktionen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I' durchführt
Figure imgf000088_0001
und anschließend aus der Gruppe X' eine Gruppe X mit X in der Bedeutung von Sauerstoff freisetzt und diese Carbonylgruppe (X = Sauerstoff)
gegebenenfalls weiter funktionalisiert und zu einer Gruppe mit X in der Bedeutung von NOR6 oder NNHSO2R6 umsetzt und/oder für den Fall das R8 für Wasserstoff und R^ für eine Hydroxylgruppe steht, durch Eliminierung von Wasser eine Doppelbindung erzeugt und R8 und R^ somit eine gemeinsam Bindung darstellen.
8. Verbindungen einem der Ansprüche 1-6, die eine Progesteronerezeptor- antagonistische Wirkung in stabilen Transfektanten humaner Neuroblastoma-
Zellen zeigen.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, die in vitro in stabilen
Transfektanten humaner Neuroblastoma-Zellen am Progesteronrezeptor eine antagonistische Wirkstärke mit IC50-Werten von 1nM oder weniger zeigen.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, die eine vergleichbare maximale orale Bioverfügbarkeit bei unterschiedlichen Spezies (Ratte, Mensch) aufweisen, die jeweils größer 50% ist und bei denen die speziesspezifischen Unterschiede in der Bioverfügbarkeit nicht größer als 20% sind.
11. Verbindungen nach nach einem der Ansprüche 1-6, die eine vorhergesagte maximale orale Bioverfügbarkeit bei unterschiedlichen Spezies (Ratte, Mensch) aufweisen, die jeweils größer 70% ist und bei denen die speziesspezifischen Unterschiede in der Bioverfügbarkeit nicht größer als 15% sind.
12. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 oder 8-11 oder deren Gemische sowie
pharmazeutisch verträgliche Träger.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1-6 oder 8-11 zur Herstellung eines Arzneimittels.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Uterusfibroiden (Myomen, uterine Leiomyome), der Endometriose, schweren
Menstruationsblutungen, Meningiomen, hormonabhängigen Mammakarzinomen und von mit der Menopause assoziierten Beschwerden oder zur
Fertilitätskontrolle und Notfallkontrazeption.
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