WO2010151080A2 - 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2010151080A2
WO2010151080A2 PCT/KR2010/004152 KR2010004152W WO2010151080A2 WO 2010151080 A2 WO2010151080 A2 WO 2010151080A2 KR 2010004152 W KR2010004152 W KR 2010004152W WO 2010151080 A2 WO2010151080 A2 WO 2010151080A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
polyethylene glycol
water
soluble polymer
copolymer
Prior art date
Application number
PCT/KR2010/004152
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2010151080A3 (ko
Inventor
최재준
장성백
전홍렬
이봉상
김현일
Original Assignee
진양제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 진양제약 주식회사 filed Critical 진양제약 주식회사
Priority to CN201080028788.7A priority Critical patent/CN102802611B/zh
Priority to EP10792362.5A priority patent/EP2446879B1/en
Priority to KR1020117030206A priority patent/KR101817986B1/ko
Priority to US13/380,266 priority patent/US20120095067A1/en
Priority to JP2012517397A priority patent/JP5442116B2/ja
Publication of WO2010151080A2 publication Critical patent/WO2010151080A2/ko
Publication of WO2010151080A3 publication Critical patent/WO2010151080A3/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the dissolution rate and dissolution deviation are improved carboxylojatan (losartan carboxylic acid, 2-butyl-4-chloro-1-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl) ] -4-yl) methyl] -1H-imidazole-5-carboxylic acid ⁇ and pharmaceutical preparation method thereof.
  • Carboxylozatan (2-butyl-4-chloro-1-[(2 '-(1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl) methyl] methyl]- 1H-imidazole-5-carboxylic acid ⁇ has an angiotensin II receptor antagonistic effect and can be used for the treatment of hypertension.
  • carboxylozatans have an angiotensin II receptor antagonism about 10 to 40 times stronger than rozatans and have a long half-life, which may be useful as a therapeutic agent for hypertension (J Hypertens, 1993 Feb 1 (2): 155-62 and J Chromatogr, 1992 Jan 17 (2): 295-301).
  • rozatan is metabolized after absorption and converted to carboxylozatan, and angiotensin II receptor antagonism is increased. The advantage is that such metabolic deviations can be reduced at source.
  • the carboxylozatan does not require metabolic processes, so the drug expression may be relatively fast.
  • the technical problem to be achieved by the present invention is to provide a carboxylozatan-containing pharmaceutical composition and its preparation method having various advantages.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a solid dispersion in which the carboxylozatan and the water-soluble polymer represented by the following formula (1) are uniformly dispersed (dispersion) contained.
  • carboxylojatan has a low elution rate and a low elution rate in a low pH medium, and may cause a decrease in elution rate and elution deviation by agglomeration upon contact with water.
  • This drawback of carboxylojatan could be solved by preparing a solid dispersion of carboxylozatan and a water-soluble polymer. That is, the present invention is based on the fact that the dissolution rate at low pH of the carboxylojatan can be improved and the dissolution rate can be improved by preparing the solid dispersion of the carboxylozatan and the water-soluble polymer. By improving the dissolution rate at such low pH, it is thought that the absorption deviation due to pH fluctuations due to food and the like can be reduced, and also the absorption deviation between individuals can be reduced.
  • Such water-soluble polymers include polyethylene glycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone-vinyl Acetate copolymer, polyvinyl alcohol, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, polyvinylacetate, polyalkene oxide, polyalkenglycol, diethylamino acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, alginic acid Sodium, gelatin and the like can be used alone or in combination.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, characterized in that the water-soluble polymer comprises any one or more selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer and polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer to provide.
  • the water-soluble polymer comprises any one or more selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer and polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer to provide.
  • polyethylene glycol also called poly (ethylene glycol) (PEG), poly (ethylene oxide) (PEO) or polyoxyethylene (POE)
  • PEG poly (ethylene glycol)
  • PEO poly (ethylene oxide)
  • POE polyoxyethylene
  • polyethylene glycol an average molecular weight of 6000, 4000, 1500, or the like may be used alone or in combination, but is not limited thereto.
  • polyethylene glycol 6000 is most preferable in consideration of property stability, ease of manufacture, and the like of the pharmaceutical composition.
  • the present invention is a polyethylene glycol polymer and polyethylene, wherein the water-soluble polymer of the solid dispersion is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, and polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer. It provides a pharmaceutical composition, characterized in that the mixture of a polymer other than the glycol-based polymer.
  • a water-soluble polymer that forms a solid dispersion by using a polyethylene glycol-based polymer and another polymer can be used to achieve the optimum dissolution rate and dissolution rate.
  • povidone, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose are preferred, and povidone and hydroxypropylmethylcellulose are more preferred.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, characterized in that the solid dispersion or pharmaceutical composition comprises silica, crospovidone or a mixture thereof.
  • Silica or crospovidone not only serves to improve the dissolution rate and dissolution rate by inhibiting the aggregation of carboxylozatan, but also serves to reduce the dissolution deviation.
  • these anti-agglomerates helped the stability of the properties of the pharmaceutical composition containing carboxylozatan.
  • Such anti-agglomerating agent may be included in the solid dispersion or mixed after formation of the solid dispersion, but in order to achieve the maximum effect of the anti-agglomerating agent, it is preferably included in the solid dispersion of the carboxylojatan and the water-soluble polymer.
  • the solid dispersions and / or pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared by conventional excipients, flavoring agents, coloring agents, for the preparation of oral dosage forms (e.g. tablets, granules, capsules, pellets) in addition to the above-mentioned ingredients. It may further include additives such as lubricants, fillers.
  • the solid dispersion according to the present invention may be prepared by dissolving constituents such as carboxylozatan and a water-soluble polymer and then drying them, or by melting and cooling the constituents together.
  • the solid dispersion of the present invention may be prepared by using such a dissolution process and melting process at once.
  • the present invention also includes the steps of preparing a solution in which the (S1) carboxylojatan and the water-soluble polymer are dissolved, and (S2) drying the solution of the step (S1) to prepare a solid dispersion.
  • a method for preparing a carboxylozatan-containing pharmaceutical composition having improved dissolution rate and dissolution rate.
  • water, ethanol, methanol, isopropyl alcohol, dichloromethane, chloroform, acetone, or the like may be used, but is not limited thereto.
  • the drying may be a conventional drying method using hot air, but in order to maintain the mixing uniformity during the drying process, it is preferable that the mixing process is accompanied by a mixing process such as stirring and shaking, and spray drying in terms of mass production.
  • a mixing process such as stirring and shaking, and spray drying in terms of mass production.
  • the manner is preferred. Fluidized bed granulators, spray dryers, C / F granulators and the like can be used for spray drying.
  • the present invention provides a carboxylozatan-containing pharmaceutical composition and a method for preparing the same, wherein the dissolution rate and dissolution rate are improved, and the dissolution deviation according to pH is reduced.
  • Carboxylozatan and other additives were simply mixed according to the component and content ratios of Table 1 below, and filled in capsules to prepare Comparative Examples 1 and 1-4.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4 Carboxylozatan 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 Lactose 87.0 77.0 77.0 77.0 77.0
  • HPMC means hydroxypropyl methyl cellulose
  • HPC means hydroxypropyl cellulose
  • Aerosil ® is the trade name of fumed silica
  • Kollidon ® CL-SF is the trade name of the fine particle crospovidone to be.
  • Comparative Example 1 prepared pH 1.2 buffer (into 2.0 g of sodium chloride, 7.0 ml of hydrochloric acid, purified water 1 liter), pH 4.0 buffer (0.05 mol / L acetate and 0.05 mol / L sodium acetate solution) Mixed (41: 9) to pH 4.0), pH 6.8 buffer (250 ml of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate solution 118 ml of 0.2 mol / L sodium hydroxide solution and water to 1 liter) and Elution experiments were performed in purified water.
  • the paddle method was used, the amount of the dissolution medium was 900 ml, and the rotation speed of the paddle was 50 rpm. Dissolution rate (%) over time (minutes) is shown in Table 2 below.
  • carboxylojatan showed a relatively low dissolution rate and dissolution rate in pH 1.2 buffer. This means that if the pH of the stomach changes due to food intake or the pH of the stomach differs depending on the individual, the absorption of carboxylozatan in the stomach may be different. Therefore, the dissolution rate and dissolution rate of the carboxylozatan in the pH 1.2 buffer It needs to be adjusted. Therefore, in the following dissolution experiments, pH 1.2 buffer was mainly used as the dissolution medium.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4 0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5 25.1 24.3 24.8 40.1 10 37.5 39.6 37.8 57.3 15 43.4 45.5 43.7 63.1 30 52.4 55.6 53.4 70.1 45 57.2 61.3 58.4 72.8 60 61.2 65.5 61.9 75.6 90 65.9 69.4 67.0 77.7 120 69.2 72.7 69.6 78.8
  • the dissolution rate and the dissolution rate in the pH 1.2 buffer could be improved to some extent, and among the hydrophilic polymers, the dissolution rate and the dissolution rate of the polyethylene glycol were most excellent.
  • the water-soluble polymer was dissolved in purified water corresponding to 1 part by weight of the total amount of the water-soluble polymer (polyethylene glycol, povidone, HPMC, and HPC), and then ethanol corresponding to 1 part by weight of the purified water was added. After dissolving the carboxylojatan completely in this solution, lactose; Microcrystalline cellulose; And Aerosil ® or Kollidon ® CL-SF were added and mixed evenly, which was dried at about 40 ° C. After drying, sodium starch glycolate and magnesium stearate were mixed and filled into capsules.
  • purified water corresponding to 1 part by weight of the total amount of the water-soluble polymer (polyethylene glycol, povidone, HPMC, and HPC), and then ethanol corresponding to 1 part by weight of the purified water was added. After dissolving the carboxylojatan completely in this solution, lactose; Microcrystalline cellulose; And Aerosil ® or Kollidon ® CL-SF were added and mixed
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10 Rozatan metabolism 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 Lactose 77.0 77.0 77.0 72.0 72.0 Microcrystalline cellulose 77.0 77.0 77.0 72.0 72.0 Polyethylene glycol - - - 10.0 10.0 10.0 Povidone 10.0 - - - 10.0 - HPMC - 10.0 - - - 10.0 HPC - - 10.0 - - - Aerosil ® 10.0 - 10.0 10.0 10.0 - KOLLIDON CL-SF ® - 10.0 - - - 10.0 Sodium starch glycolate 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 Magnesium stearate 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
  • Example 10 0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5 36.1 31.0 22.3 44.0 29.4 26.8 10 56.7 43.0 35.3 60.2 53.0 48.4 15 63.7 54.3 44.4 67.3 70.1 62.8 30 74.3 67.9 61.0 77.1 87.7 81.3 45 83.0 74.9 74.7 81.6 93.8 88.1 60 87.7 83.8 78.2 84.7 95.7 91.5 90 90.7 90.5 83.1 88.9 99.0 97.3 120 92.2 91.8 87.5 92.6 101.4 99.8
  • Example 9 the dissolution was completed in a short time in all the dissolution medium, it can be seen that the dissolution rate compared to Comparative Example 1. Due to this improvement, the rate of absorption of the carboxylozatan may be increased during the administration of the carboxylozatan, thereby making the delivery of the drug more efficient. In addition, the decrease in dissolution rate and dissolution rate according to pH is expected to significantly reduce the absorption deviation in and between individuals due to the influence of food and the like.
  • Example 9 In the same manner as in Example 9, a tablet was prepared to contain 20 mg of carboxylozatan per tablet, and the absorption evaluation experiment was performed using the tablet. The number of subjects was six, and carboxylozatan-containing tablets were administered on an empty stomach with 240 mL of water. Carboxylozatan blood concentration was measured using LC / MS / MS, and the results are shown in FIG.
  • the carboxylozatan containing composition according to the present invention showed good absorption.
  • Example 9 The average Cmax of the composition was 374.2 ng / ml, the average Tmax was 1.8 hours, and the AUC (last) was about 2209.4.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 용출률 및 용출속도가 향상되고, 매질 pH에 따른 용출편차가 감소한 카르복시로자탄 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 용출속도 및 용출편차가 개선된 카르복시로자탄{losartan carboxylic acid, 2-butyl-4-chloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid} 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 카르복시로자탄(2-butyl-4-chloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid}은 안지오텐신 II 수용체 길항 효과가 있어 고혈압의 치료를 위해 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2010004152-appb-I000001
이러한 카르복시로자탄은 로자탄에 비하여 안지오텐신 II 수용체 길항작용이 약 10~40배 강하며, 반감기가 길어 고혈압 치료제로 유용할 수 있다고 알려져 있다(J Hypertens, 1993 Feb 1(2):155-62 및 J Chromatogr, 1992 Jan 17(2):295-301 참조). 또한 로자탄의 경우 흡수 후 대사되어 카르복시로자탄으로 변환되며 안지오텐신 II 수용체 길항작용이 증가하게 되는데, 개체 간 대사능력의 차이로 인하여 개체 간 약효 편차가 생길 수 있으나, 카르복시로자탄을 투여할 경우에는 그러한 대사 편차를 원천적으로 줄일 수 있다는 장점이 있다. 또 카르복시로자탄의 경우 대사과정이 필요 없어 약효 발현이 상대적으로 빠를 수 있다.
이와 같이, 카르복시로자탄의 유용성에 대해서 많이 알려져 있으나, 카르복시로자탄의 제제학적 특성에 대해서는 아직까지 많은 연구가 수행되지 않았다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 여러 가지 장점을 가지는 카르복시로자탄 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카르복시로자탄 및 수용성 고분자가 균일하게 분산(dispersion)되어 함유된 고체분산체(solid dispersion)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2010004152-appb-I000002
본 발명자들은 여러 가지 평가를 통하여 카르복시로자탄이 낮은 pH 매질에서 용출이 느리고 용출률이 낮으며, 물과 접촉 시 응집하여 용출률 저하, 용출편차 등을 야기할 수 있다는 문제점을 발견하였다. 이러한 카르복시로자탄 단점은 카르복시로자탄과 수용성 고분자의 고체분산체를 제조함으로써 해소할 수 있었다. 즉, 본 발명은 카르복시로자탄과 수용성 고분자의 고체분산체를 제조함으로써 카르복시로자탄의 낮은 pH에서의 용출률을 개선하고, 용출속도를 향상할 수 있다는 점에 기초한다. 이러한 낮은 pH에서의 용출률 개선을 통하여 음식물 등에 의한 pH 변동에 따른 흡수편차를 줄일 수 있고, 또한 개체 간 흡수편차를 줄일 수 있을 것으로 생각된다.
이러한 수용성 고분자로는 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨, 젤라틴 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 또한 상기 수용성 고분자가 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 카르복시로자탄과 수용성 고분자의 고체분산체들 중에서 수용성 고분자로 폴리에틸렌글리콜(Poly(ethylene glycol)(PEG), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO) 또는 폴리옥시에틸렌(POE)로도 명명됨)이 사용될 경우 다른 고분자들 대비 용출률이 향상될 뿐만 아니라, 초기 용출 속도를 획기적으로 개선할 수 있다.
이러한 폴리에틸렌글리콜로 평균 분자량이 6000, 4000, 1500 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 약학 조성물의 성상 안정성, 제조 용이성 등을 고려할 때 폴리에틸렌글리콜 6000이 가장 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 고체분산체의 수용성 고분자가 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 폴리에틸렌글리콜계 고분자와 폴리에틸렌글리콜계 고분자 이외의 다른 고분자의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 고체분산체를 형성하는 수용성 고분자로 폴리에틸렌글리콜계 고분자와 다른 고분자를 혼합하여 사용함으로써 최적의 용출속도와 용출률을 달성할 수 있다. 이러한 추가 고분자로는 포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스가 바람직하며, 포비돈과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이 더욱 바람직하다.
또한 본 발명은, 보다 바람직하게, 상기 고체분산체 또는 약학 조성물이 실리카, 크로스포비돈 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 실리카 또는 크로스포비돈은 카르복시로자탄의 응집을 억제하여 용출속도와 용출률을 개선하는 역할을 할 뿐만 아니라, 용출편차를 줄이는 역할도 한다. 또한 이러한 응집방지제는 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물의 성상 안정성에도 도움을 주었다.
이러한 응집방지제는 고체분산체 내에 포함될 수도 있고 고체분산체의 형성 후에 혼합될 수도 있으나, 응집방지제의 효과를 최대한 발휘하기 위해서는 카르복시로자탄과 수용성 고분자의 고체분산체 내에 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 고체분산체 및/또는 약학 조성물은 전술한 성분들 이외에도 경구투여용 제형(예를 들어, 정제, 과립제, 캅셀제, 펠렛(pellet))으로 제조하기 위한 통상적인 부형제, 착향제, 착색제, 활택제, 충진제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 고체분산체는 카르복시로자탄, 수용성 고분자 등의 구성 성분들을 같이 용해시킨 후 건조시켜 제조하거나, 구성 성분들을 같이 용융시킨 후 냉각시켜 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 고체분산체는 이러한 용해 과정 및 용융 과정을 한꺼번에 이용하여 제조할 수도 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 또한 (S1) 카르복시로자탄 및 수용성 고분자가 용해된 용액을 제조하는 단계, 및 (S2) (S1) 단계의 용액을 건조하여 고체분산체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 용출속도 및 용출률이 개선된 카르복시로자탄 함유 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 용액을 제조하기 위한 용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 등이 1종 이상 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 건조는 열풍을 이용한 통상적인 건조 방법이 사용될 수 있으나, 건조 과정 중 혼합균일성을 유지하기 위하여 건조과정과 함께 교반, 진탕 등의 혼합과정이 수반되는 것이 바람직하며, 대량 생산의 측면에서는 분무건조 방식이 바람직하다. 분무건조(spray drying)를 위해 유동층 조립기, 분무건조기, C/F과립기 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 용출속도 및 용출률이 개선되고, pH에 따른 용출편차가 감소한 카르복시로자탄 함유 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따른, 흡수속도 및 흡수율이 개선된 카르복시로자탄 함유 조성물의 생체 흡수 평가 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<비교예 1 및 실시예 1-4의 제조>
하기 표 1의 성분 및 함량 비율에 따라 카르복시로자탄 및 기타 첨가제들을 단순혼합하고, 캅셀에 충진하여 비교예 1 및 실시예 1-4를 제조하였다.
표 1
(단위: mg) 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
카르복시로자탄 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
유당 87.0 77.0 77.0 77.0 77.0
미결정셀룰로오스 87.0 77.0 77.0 77.0 77.0
폴리에틸렌글리콜6000 - - - - 10.0
포비돈 - 10.0 - - -
HPMC - - 10.0 - -
HPC - - - 10.0 -
Aerosil® - 10.0 - 10.0 10.0
KOLLIDON CL-SF® - - 10.0 - -
전분글리콜산나트륨 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0
스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
상기 표 1에서, HPMC는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 의미하며, HPC는 하이드록시프로필셀룰로오스를 의미하고, Aerosil®은 흄드(fumed) 실리카의 상품명이며, Kollidon® CL-SF는 미세 입자 크로스포비돈의 상품명이다.
<비교예 1의 용출 평가>
제조된 비교예 1을 이용하여 pH 1.2 완충액(염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0 ml를 넣고, 정제수를 넣어 1 리터로 함), pH 4.0 완충액(0.05 mol/L 초산액과 0.05 mol/L 초산나트륨액의 혼합액(41:9)을 만들어 pH 4.0으로 조절함), pH 6.8 완충액(0.2 mol/L 인산이수소칼륨시액 250 ml에 0.2 mol/L 수산화나트륨시액 118 ml 및 물을 넣어 1 리터로 함) 및 정제수에서 용출실험을 하였다. 용출실험에서는 패들법을 이용하였으며, 용출매질의 양은 900 ml이었고, 패들의 회전 속도는 50 rpm이었다. 시간(분)에 따른 용출률(%)을 하기 표 2에 나타내었다.
표 2
시간(분) 용출매질에 따른 용출률(%)
pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 정제수
0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 15.5 19.1 25.3 25.1
10 26.6 29.9 39.2 40.2
15 31.6 34.9 47.5 48.4
30 39.5 48.7 59.7 60.3
45 44.1 60.4 67.8 68.1
60 46.9 69.1 71.1 72.0
90 50.6 73.5 74.9 77.3
120 52.6 76.6 77.6 80.8
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 카르복시로자탄은 pH 1.2 완충액에서 상대적으로 낮은 용출속도 및 용출률을 보였다. 이는 음식물 복용으로 인하여 위 내 pH가 변하거나 또는 개체에 따라 위 내 pH가 다를 경우 위에서의 카르복시로자탄 흡수가 달라질 수 있다는 것을 의미하며, 따라서 카르복시로자탄의 pH 1.2 완충액에서의 용출속도와 용출률이 조절될 필요가 있다. 따라서 이후의 용출실험에서는 용출매질로 pH 1.2 완충액을 주로 사용하였다.
또한 비교예 1의 용출실험 동안 카르복시로자탄이 약간 응집하는 현상을 나타내었다. 카르복시로자탄은 정제수 또는 완충액과 접촉시에 겔화(gelling)하였는데, 이러한 겔화 현상은 용출편차를 야기하고, 용출속도 및 용출률을 저하시킬 수 있으므로 적절히 조절되어야 한다.
<실시예 1-4의 용출 평가>
비교예 1과 동일한 방식으로, 실시예 1-4의 pH 1.2 완충액에서의 용출을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3
시간(분) 용출률(%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 25.1 24.3 24.8 40.1
10 37.5 39.6 37.8 57.3
15 43.4 45.5 43.7 63.1
30 52.4 55.6 53.4 70.1
45 57.2 61.3 58.4 72.8
60 61.2 65.5 61.9 75.6
90 65.9 69.4 67.0 77.7
120 69.2 72.7 69.6 78.8
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 친수성 고분자를 단순 혼합하여 첨가함으로써 pH 1.2 완충액에서의 용출속도 및 용출률을 어느 정도 개선할 수 있었으며, 친수성 고분자 중에서도 폴리에틸렌글리콜의 용출속도 및 용출률 개선효과가 가장 탁월하였다.
또한 응집방지제로서 흄드(fumed) 실리카인 Aerosil® 또는 미세 입자 크로스포비돈(crospovidone)인 KOLLIDON CL-SF®을 첨가함으로써 카르복시로자탄이 용출매질에서 응집하는 현상을 방지할 수 있었으며, 이러한 응집방지 또한 카르복시로자탄의 용출속도 및 용출률 개선에 도움이 될 것으로 생각된다.
<실시예 5-10의 제조>
하기 표 4의 성분 및 함량 비율에 따라 카르복시로자탄과 수용성 고분자를 포함하는 고체분산체를 제조하였다.
수용성 고분자(폴리에틸렌글리콜, 포비돈, HPMC 및 HPC)의 총 양의 1 중량부에 해당하는 정제수에 수용성 고분자를 녹인 다음, 정제수의 1 중량부에 해당하는 에탄올을 가하였다. 그 후 이 용액에 카르복시로자탄을 완전히 용해시킨 후, 유당; 미결정셀룰로오스; 및 Aerosil® 또는 Kollidon® CL-SF를 첨가하여 골고루 혼합하고, 이를 약 40℃에서 건조하였다. 건조 후 전분글리콜산나트륨 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 캅셀에 충진하였다.
표 4
(단위: mg) 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
로자탄대사체 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
유당 77.0 77.0 77.0 77.0 72.0 72.0
미결정셀룰로오스 77.0 77.0 77.0 77.0 72.0 72.0
폴리에틸렌글리콜 - - - 10.0 10.0 10.0
포비돈 10.0 - - - 10.0 -
HPMC - 10.0 - - - 10.0
HPC - - 10.0 - - -
Aerosil® 10.0 - 10.0 10.0 10.0 -
KOLLIDON CL-SF® - 10.0 - - - 10.0
전분글리콜산나트륨 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0
스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
<실시예 5-10의 용출 평가>
비교예 1과 동일한 방식으로, 실시예 5-10의 pH 1.2 완충액에서의 용출을 평가하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
표 5
시간(분) 용출률(%)
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 36.1 31.0 22.3 44.0 29.4 26.8
10 56.7 43.0 35.3 60.2 53.0 48.4
15 63.7 54.3 44.4 67.3 70.1 62.8
30 74.3 67.9 61.0 77.1 87.7 81.3
45 83.0 74.9 74.7 81.6 93.8 88.1
60 87.7 83.8 78.2 84.7 95.7 91.5
90 90.7 90.5 83.1 88.9 99.0 97.3
120 92.2 91.8 87.5 92.6 101.4 99.8
상기 표 5에 나타나는 바와 같이, 고체분산체를 제조하였을 때 전체적으로 용출률이 개선되었으며, 특히 실시예 9의 경우 용출시작 30분 정도 후에 카르복시로자탄이 약 90% 방출되어 다른 실시예들에 비해 용출속도가 빨라졌음을 알 수 있었다. 상기 용출결과들로부터 폴리에틸렌글리콜은 초기 용출속도 및 전체적인 용출률을 높이는 역할을 하며, 폴리에틸렌글리콜과 함께 사용된 다른 수용성 고분자는 용출 후반부의 용출률을 높이는 역할을 하는 것으로 추측되나, 본 발명은 이러한 예측에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 9의 용출매질별 용출 평가>
비교예 1과 동일한 방식으로, 실시예 9의 여러 가지 용출매질에서의 용출을 평가하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.
표 6
시간(분) 용출매질에 따른 용출률(%)
pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 정제수
0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 43.3 69.8 71.8 68.2
10 59.9 91.2 98.0 96.9
15 75.1 97.4 100.1 98.4
30 88.7 101.0 101.3 100.1
45 91.7 99.8 101.8 100.8
60 94.7 100.2 102.6 100.3
90 95.9 100.6 102.7 100.6
120 98.3 100.8 102.5 101.2
상기 표 6에 나타나는 바와 같이, 실시예 9는 전 용출매질에서 빠른 시간 내에 용출이 완료되었으며, 비교예 1 대비 용출률이 개선되었음을 알 수 있다. 이러한 개선으로 인해 카르복시로자탄 투약시 카르복시로자탄의 흡수속도가 빨라져 약효의 전달이 보다 효율적으로 이루어질 것이다. 또한 pH에 따른 용출속도 및 용출률 편차가 감소함으로써 음식물 등의 영향으로 인한 개체 내 및 개체 간 흡수편차가 상당히 감소할 것으로 예상된다.
<실시예 9의 생체 흡수 평가>
실시예 9와 동일하게, 1정당 20mg의 카르복시로자탄이 함유되도록 정제를 제조하였고, 이를 이용하여 흡수 평가 실험을 수행하였다. 피험자수는 6명이었고, 카르복시로자탄 함유 정제를 물 240mL와 함께 공복에 투약하였다. 카르복시로자탄의 혈중 농도는 LC/MS/MS를 이용하여 측정하였으며, 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 카르복시로자탄 함유 조성물은 양호한 흡수를 나타내었다. 실시예 9 조성물의 평균 Cmax는 374.2 ng/ml이었고, 평균 Tmax는 1.8 시간이었으며, AUC(last)는 약 2209.4이었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 카르복시로자탄 및 수용성 고분자의 고체분산체(solid dispersion)를 포함하는 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010004152-appb-I000003
  2. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 폴리에틸렌글리콜계 수용성 고분자와 폴리에틸렌글리콜계 수용성 고분자 이외의 다른 수용성 고분자의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체분산체는 실리카, 크로스포비돈 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 실리카, 크로스포비돈 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
PCT/KR2010/004152 2009-06-25 2010-06-25 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 WO2010151080A2 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201080028788.7A CN102802611B (zh) 2009-06-25 2010-06-25 含氯沙坦羧酸的药物组合物及其生产方法
EP10792362.5A EP2446879B1 (en) 2009-06-25 2010-06-25 Pharmaceutical composition containing carboxylosartan and a production method therefor
KR1020117030206A KR101817986B1 (ko) 2009-06-25 2010-06-25 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
US13/380,266 US20120095067A1 (en) 2009-06-25 2010-06-25 Pharmaceutical composition containing carboxylosartan and a production method therefor
JP2012517397A JP5442116B2 (ja) 2009-06-25 2010-06-25 ロサルタンカルボン酸を含有する薬学組成物及びその製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2009-0057054 2009-06-25
KR20090057054 2009-06-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2010151080A2 true WO2010151080A2 (ko) 2010-12-29
WO2010151080A3 WO2010151080A3 (ko) 2011-05-19

Family

ID=43387070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2010/004152 WO2010151080A2 (ko) 2009-06-25 2010-06-25 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20120095067A1 (ko)
EP (1) EP2446879B1 (ko)
JP (1) JP5442116B2 (ko)
KR (1) KR101817986B1 (ko)
CN (1) CN102802611B (ko)
WO (1) WO2010151080A2 (ko)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2238975A1 (en) * 1995-12-12 1997-06-19 Merck & Co., Inc. New use for losartan
WO1999043210A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Merck & Co., Inc. Method for decreasing qt dispersion or inhibiting the progression of qt dispersion with an angiotensin ii receptor antagonist
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
ITMI20050551A1 (it) * 2005-04-01 2006-10-02 Dipharma Spa Forma cristallina alfa di losartan potassio
MX2007012947A (es) * 2005-04-18 2008-04-09 Rubicon Res Pvt Ltd Composiciones biomejoradas.
CA2604190A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii receptor antagonists
JP4965096B2 (ja) * 2005-08-19 2012-07-04 テバ製薬株式会社 圧縮成型製剤
TW200734304A (en) * 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
US20100008956A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Jie Du Composition and combinations of carboxylic acid losartan in dosage forms

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J CHROMATOGR, vol. 2, 17 January 1992 (1992-01-17), pages 295 - 301
J HYPERTENS, vol. 2, 1 February 1993 (1993-02-01), pages 155 - 62

Also Published As

Publication number Publication date
CN102802611A (zh) 2012-11-28
US20120095067A1 (en) 2012-04-19
WO2010151080A3 (ko) 2011-05-19
JP5442116B2 (ja) 2014-03-12
EP2446879A2 (en) 2012-05-02
EP2446879B1 (en) 2014-02-12
KR101817986B1 (ko) 2018-01-16
CN102802611B (zh) 2014-11-12
KR20120111935A (ko) 2012-10-11
JP2012530778A (ja) 2012-12-06
EP2446879A4 (en) 2012-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005105036A1 (en) Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
JP2005508331A (ja) 糖尿病の処置のための投与製剤
WO2013087546A1 (en) Pharmaceutical composition with improved bioavailability for high melting hydrophobic compound
WO2022012172A1 (zh) 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法
AU2002350082B9 (en) Process for preparing quick dissolving, high loading ribavirin compositions
WO2020138791A2 (ko) 토파시티닙 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 서방성 제제 및 그의 제조방법
US5213806A (en) Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil
JP7132947B2 (ja) 改善された持続放出性高充填薬物組成物
WO2010090371A1 (en) Aceclofenac-containing controlled-release oral drug preparations and their manufacturing process
WO2013169925A1 (en) Novel formulations of nitrofurans including nifurtimox with enhanced activity with lower toxicity
WO2011037281A1 (ko) 용출률 향상과 부작용 발현이 최소화된 실로스타졸 서방정
EP1146864B1 (en) Ph independent extended release pharmaceutical formulation
CA2517120C (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
WO2019245309A1 (en) A sustained release pharmaceutical preparation comprising tacrolimus
CN101084904B (zh) 头孢克肟缓释双层片
CN1832736A (zh) 加巴喷丁的稳定缓释口服剂型
WO2010151080A2 (ko) 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN114246836B (zh) 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法
WO2017116031A1 (ko) 유당불내성 환자에게 투여가 가능하며, 복용편의성이 향상된 게피티니브를 함유하는 약제학적 조성물
WO2016133333A2 (en) An oral pharmaceutical formulation comprising sustained-release granules containing tamsulosin hydrochloride
WO2013095042A2 (ko) 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
TWI823471B (zh) 沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用
AU2004226898B2 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
WO2012111965A2 (ko) 경구투여용 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 삼중정제
EP2389174A2 (en) Chronotherapeutic pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080028788.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10792362

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117030206

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012517397

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13380266

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010792362

Country of ref document: EP