WO2010137681A1

WO2010137681A1 - トラニラストを含有する網膜疾患の予防または治療剤、網膜疾患の予防または治療方法、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩、ならびにその使用

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Publication number: WO2010137681A1
Application number: PCT/JP2010/059070
Authority: WO
Inventors: 篤史吉田; 慎一郎平井
Original assignee: 参天製薬株式会社
Priority date: 2009-05-29
Filing date: 2010-05-28
Publication date: 2010-12-02
Also published as: JP2011006406A

Abstract

　トラニラストの経口投与は、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルにおいて、網膜色素上皮障害に起因する神経網膜機能の低下を抑制した。また、トラニラストは培養ヒト網膜色素上皮細胞（ＡＲＰＥ－１９）の細胞死を直接的に保護した。したがって、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤として有用である。また本発明によりトラニラストまたはその医薬的に許容される塩を用いた前記網膜疾患の予防または治療方法、前記網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、ならびに、前記網膜疾患の予防または治療剤を製造するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用についても提供される。

Description

トラニラストを含有する網膜疾患の予防または治療剤、網膜疾患の予防または治療方法、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩、ならびにその使用

　本発明は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤に関する。また本発明は、このようなトラニラストまたはその医薬的に許容される塩を用いた前記網膜疾患の予防または治療方法に関する。また、本発明は、前記網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩に関する。さらに本発明は、このようなトラニラストまたはその医薬的に許容される塩の、前記網膜疾患の予防または治療剤を製造するための使用にも関する。

　網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ　ｐｉｇｍｅｎｔ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ、以下「ＲＰＥ」ともいう）は網膜組織の最外層に位置しており、多様な形で視覚受容に重要な役割を果たしている。したがって、網膜色素上皮が萎縮、変性などにより障害されると、視力低下（夜盲を含む、以下同じ）を伴う種々の網膜疾患が引き起こされる。また、網膜色素上皮障害は脈絡膜から網膜への血管の新生（脈絡膜血管新生）の伸展の引き金となり、結果として黄斑部の出血、滲出、網膜剥離などに起因する視力低下を生じさせることもある。すなわち、網膜色素上皮障害を原因とする網膜疾患には、網膜色素上皮障害そのものにより視力低下が生じるものと、網膜色素上皮障害により二次的に生じた脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ　ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、以下「ＣＮＶ」ともいう）の影響により視力低下が生じるものが存在する。

　上述した網膜色素上皮障害そのものにより視力低下が生じる網膜疾患、すなわち、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患（以下「ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患」ともいう）の代表例としては、萎縮型加齢黄斑変性（ａｔｒｏｐｈｉｃ　ＡＭＤ）が挙げられる。萎縮型加齢黄斑変性は、加齢に伴う網膜色素上皮萎縮により網膜色素上皮が障害され、視力低下が生じる疾患である。一方で、網膜色素上皮障害により脈絡膜血管新生が生じる疾患（以下「ＣＮＶを伴うＲＰＥ障害疾患」ともいう）の例としては、滲出型加齢黄斑変性（ｅｘｕｄａｔｉｖｅ　ＡＭＤ）が挙げられる。滲出型加齢黄斑変性においては、網膜色素上皮障害により生じる脈絡膜血管新生が視力低下を引き起こす原因となる。

　したがって、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の治療は、直接的に網膜色素上皮障害を抑制する必要があるため、血管新生抑制により一定の治療効果が得られるＣＮＶを伴うＲＰＥ障害疾患の治療よりもはるかに困難である。実際、滲出型加齢黄斑変性の治療においては、レーザー照射による脈絡膜から新生した血管の光凝固や血管新生阻害剤の投与などが有効とされるが、これらの治療法は萎縮型加齢黄斑変性においては奏功せず、現在に至るまで、確立した萎縮型加齢黄斑変性の治療法は見出されていない。

　また、ドルーゼンと網膜色素上皮の異常が認められる加齢黄斑変性の初期段階は、特に、初期加齢黄斑症（ｅａｒｌｙ　ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）と呼ばれ、萎縮型加齢黄斑変性と同様に脈絡膜血管新生を伴わないことが知られている。すなわち、初期加齢黄斑症および萎縮型加齢黄斑変性は、脈絡膜血管新生を伴わない点で、滲出型加齢黄斑変性とは明確に異なる疾患であるといえる。

　ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患のその他の例としては、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ　ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、レーベル病（Ｌｅｂｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、脈絡膜硬化症（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、全脈絡膜萎縮症（ｃｈｏｒｉｏｄｅｒｅｍｉａ）、卵黄状黄斑ジストロフィ（ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ　ｍａｃｕｌａｒ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、小口病（Ｏｇｕｃｈｉ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、眼底白点症（ｆｕｎｄｕｓ　ａｌｂｉｐｕｎｃｔａｔｕｓ）、白点状網膜炎（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ　ｐｕｎｃｔａｔａ　ａｌｂｅｓｃｅｎｓ）などを挙げることができる。

　上記疾患は、いずれも網膜色素上皮が萎縮、変性などにより障害されることで視力低下が認められる疾患である。すなわち、網膜色素変性症およびシュタルガルト病の原因は網膜色素上皮の変性であるとされ、また、レーベル病、脈絡膜硬化症および全脈絡膜萎縮症においては網膜色素上皮の萎縮がその発症原因の一つであると指摘されている。一方、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎については、必ずしもその病態は明らかとなっていないものの、やはり網膜色素上皮の障害が一つの原因であると考えられている。

　一方、トラニラストは、化学伝達物質遊離抑制作用を有する抗アレルギー剤として広く用いられている。トラニラストについては、多くの薬理作用を有することが知られているが、最近になって、トラニラストが種々の網膜疾患の治療剤として有効であることも報告されている。

　たとえば特開平９－２７８６５３号公報（特許文献１）には、トラニラストが網膜疾患治療剤となりうることが示唆されており、網膜疾患として網膜血管閉塞症、糖尿病網膜症などの網膜血管障害が開示されている。また、国際公開第９７／２９７４４号パンフレット（特許文献２）、Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．　Ｖｉｓ．　Ｓｃｉ．，　４０（２），　４５９－４６６（１９９９）（非特許文献１）、Ｂｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　１２２（６），　１０６１－１０６６（１９９７）（非特許文献２）、ならびに、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ．，　１６（３），　２８８－２９９（１９９８）（非特許文献３）には、トラニラストが血管新生抑制作用を有することが開示されており、トラニラストが滲出型加齢黄斑変性（または老人性円板状黄斑部変性症）、糖尿病網膜症、未熟児網膜症などの脈絡膜血管新生を伴う網膜疾患の治療剤となりうることが示唆されている。さらに、国際公開第９８／４７５０４号パンフレット（特許文献３）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｒｅｓ．，　３４（４），　２０６－２１２（２００２）（非特許文献４）、ならびに、Ｇｒａｅｆｅ’ｓ　Ａｒｃｈ．　Ｃｌｉｎ．　Ｅｘｐ．　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，　２３７（８），６９１－６９６（１９９９）（非特許文献５）には、トラニラストが網膜色素上皮細胞の増殖を抑制することが開示されており、トラニラストが増殖性硝子体網膜症などの網膜色素上皮細胞の過剰増殖に係わる疾患の治療薬となりうることが示唆されている。

　しかしながら、トラニラストが萎縮型加齢黄斑変性などのＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を治療しうることを記載または示唆する先行技術文献は存在しない。Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ．　Ｔｈｅｒ．　Ｐａｔ．，　１０（３），　３３３－３４１（２０００）（非特許文献６）には、寧ろ、萎縮型加齢黄斑変性の治療剤としては網膜色素上皮細胞の増殖を促進する薬剤が好ましいことが示唆されており、上述したように、トラニラストは網膜色素上皮細胞の増殖を抑制することが知られている（特許文献３、非特許文献４、５）。

　以上のように、トラニラストがＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤となりうるか否かは全く明らかとなっていない。

特開平９－２７８６５３号公報国際公開第９７／２９７４４号パンフレット国際公開第９８／４７５０４号パンフレット

Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．　Ｖｉｓ．　Ｓｃｉ．，４０（２），　４５９－４６６（１９９９）Ｂｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　１２２（６），　１０６１－１０６６（１９９７）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ．，　１６（３），　２８８－２９９（１９９８）Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｒｅｓ．，　３４（４），　２０６－２１２（２００２）Ｇｒａｅｆｅ’ｓ　Ａｒｃｈ．　Ｃｌｉｎ．　Ｅｘｐ．　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，　２３７（８），６９１－６９６（１９９９）Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ．　Ｔｈｅｒ．　Ｐａｔ．，　１０（３），　３３３－３４１（２０００）

　したがって、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を治療または予防しうる薬剤を探索することは興味深い課題である。

　本発明者らは、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を治療または予防しうる薬剤を探索すべく鋭意研究を行ったところ、驚くべきことに、トラニラストの経口投与が、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルにおいて、網膜色素上皮障害に起因する神経網膜機能の低下を抑制することを見出した。また、本発明者らは、トラニラストが培養ヒト網膜色素上皮細胞（ＡＲＰＥ－１９）の細胞死を直接的に保護することをも見出し、結果として本発明に至った。

　すなわち、本発明は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤、である。

　また、本発明の他の態様は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤であって、当該ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である予防または治療剤、である。中でも、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患は、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種であることが、好ましい。

　また、本発明の他の態様は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤であって、投与経路が経口投与である予防または治療剤、である。

　また、本発明の他の態様は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤であって、剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である予防または治療剤、である。

　本発明はまた、患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療方法についても提供する。

　また、本発明の他の態様は、患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療方法であって、当該ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である予防または治療方法、である。中でも、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患は、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種であることが、好ましい。

　また、本発明の他の態様は、患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療方法であって、投与経路が経口投与である予防または治療方法、である。

　また、本発明の他の態様は、患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療方法であって、剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である予防または治療方法、である。

　本発明はまた、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩について提供する。

　また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩であって、当該ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種であるトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、である。中でも、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患は、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種であることが、好ましい。

　また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩であって、投与経路が経口投与であるトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、である。

　また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩であって、剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤であるトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、である。

　本発明は、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用についても提供する。

　また本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、当該ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である使用、である。中でも、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患は、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種であることが、好ましい。

　また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、投与経路が経口投与である使用、である。

　また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である使用、である。

　後述するように、トラニラストの経口投与は、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルにおいて、網膜色素上皮障害に起因する神経網膜機能の低下を抑制した。また、トラニラストは培養ヒト網膜色素上皮細胞（ＡＲＰＥ－１９）の細胞死を直接的に保護した。したがって、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤となることが期待される。またトラニラストまたはその医薬的に許容される塩を用いた前記網膜疾患の予防または治療方法、前記網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、ならびに、前記網膜疾患の予防または治療剤を製造するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用についても提供される。

　トラニラストは、下記の化学構造式（Ｉ）で示される化合物である。

　本発明において、トラニラストとは、トラニラストのフリー体を意味する。
　また、トラニラストの塩としては、医薬的に許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。また、トラニラストは水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。

　トラニラストに幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、トラニラストの異性体またはそれらの医薬的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる。また、トラニラストにプロトン互変異性が存在する場合には、トラニラストの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる。

　トラニラスト若しくはその幾何異性体、光学異性体およびプロトン互変異性またはそれらの医薬的に許容される塩に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。

　トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造できる。また、トラニラストは、Ｓｉｇｍａ社（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ０３１８）より市販されている。

　本発明において、「網膜色素上皮障害」とは、加齢、遺伝的素因などを原因とする網膜色素上皮の変性、萎縮などにより網膜色素上皮が物理的に障害されること、および／または、網膜色素上皮の機能が低下することを意味する。

　本発明において、「脈絡膜血管新生を伴わない」とは、脈絡膜から網膜に血管が新生していないことを意味する。

　本発明において、「網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患」とは、網膜色素上皮障害により生じた脈絡膜血管新生に起因するのではなく、網膜色素上皮障害そのものを原因として視力低下が認められる疾患、または同様の理由により将来的に視力低下が生じる可能性がある疾患を意味する。なお、ここでいう視力低下には夜盲が含まれるものとする。

　本発明において、「網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患」とは、上述した定義に合致する全ての疾患を意味するが、具体例としては、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎などを挙げることができる。なお、これらの疾患のうち、特にトラニラストまたはその医薬的に許容される塩が有効であるのは、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症である。

　本発明において、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。なお、日本国では、１カプセル中にトラニラスト１００ｍｇを含有し、添加物として結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを含有する医薬組成物「リザベン^{（登録商標）}カプセル１００ｍｇ」、ならびに、１ｇ中にトラニラスト１００ｍｇを含有し、添加物として乳糖、Ｄ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを含有する医薬組成物「リザベン^{（登録商標）}細粒１０％」が、アレルギー性疾患治療剤として市販されている。

　本発明においては、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を予防または治療するため、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を患者に対して経口的または非経口的に投与することができる。本発明の投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、静脈内投与、経皮投与などが挙げられるが、経口投与が特に好ましい。

　本発明においては、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、必要に応じて医薬的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、たとえば、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤などが挙げられる。また、非経口投与に適した剤型としては、たとえば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤などが挙げられる。なお、これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。

　本発明において、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の好ましい剤型は、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である。

　たとえば、本発明において、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、結晶セルロース、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などの賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの結合剤（ｂｉｎｄｅｒｓ）；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などの滑沢剤（ｌｕｂｕｒｉｃａｎｔｓ）；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのコーティング剤（ｃｏａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどの矯味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）などを適宜選択して添加することで、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅｓ）、細粒剤（ｓｕｂｔｌｅ　ｇｒａｎｕｌｅｓ）、顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、丸剤（ｐｉｌｌｓ）または錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）として調製することができる。

　すなわち、カプセル剤は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩をそのまま、または上記添加物を加えて顆粒状粉末状、ペースト状、懸濁状または液状とした上で、カプセル封入することで調製することができる。

　細粒剤、顆粒剤、散剤および丸剤は、上記添加物を加えてトラニラストまたはその医薬的に許容される塩を細粒状、粒状、粉末状または球状とすることで調製することができる。また、錠剤は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩に上記添加物を加えた上で、間接圧縮法（ｉｎｄｉｒｅｃｔ　ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）または間接圧縮法（ｉｎｄｉｒｅｃｔ　ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）を用いて調製することができる。

　注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤
などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。

　点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４～８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。

　挿入剤は、生体分解性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。

　本発明において、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１～１００００ｍｇ、好ましくは０．１～５０００ｍｇ、より好ましくは０．５～２５００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤または挿入剤の場合には、０．０００００１～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１～１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回または数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。

　以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

　［薬理試験１］
　ヨウ素酸ナトリウムは経口または静脈内投与によりＲＰＥ細胞特異的な障害を惹起し、神経網膜の機能の低下、すなわち網膜の光に対する反応性の低下を導くことが報告されている（Ｊ．　Ｔｏｘｉｃｏｌ．　Ｓｃｉ．，　２１：Ｓｕｐｐｌ　１，　１５－３２（１９９６））。したがって、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルはＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の病態モデルとなりうる。そこで、本モデルを用いて、トラニラストがＲＰＥ障害に伴う光反応性の低下を抑制するか否かを評価した。また、ＲＰＥは物理的に外側血液網膜関門（ｏｕｔｅｒ　ｂｌｏｏｄ－ｒｅｔｉｎａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ、以下「ｏｕｔｅｒ　ＢＲＢ」ともいう）を構成していることから、ＲＰＥの障害はｏｕｔｅｒ　ＢＲＢの破綻を導くことも知られている（Ｅｘｐ．　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ．，　３５，　６５３－６６２（１９８２））。そこで、トラニラストがＲＰＥ障害に伴う透過性亢進を抑制するか否かについても併せて評価した。

　（ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルの作製方法）
　ヨウ素酸ナトリウムを生理食塩液に３０ｍｇ／ｍＬになるように溶解し、ヨウ素酸ナトリウム投与液とした。８匹のＢｒｏｗｎ　Ｎｏｒｗａｙ系雄性ラット（日本チャールスリバー）にヨウ素酸ナトリウム投与液を１ｍＬ／ｋｇ静脈内投与し、網膜障害を惹起させた。なお、生理食塩液のみを投与した４匹の動物を正常コントロールとした。

　（薬物投与方法）
　トラニラストを１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液（基剤）に２０ｍｇ／ｍＬになるように懸濁し、トラニラスト投与液とした。ヨウ素酸ナトリウムを投与した８匹の動物のうち４匹に、ヨウ素酸ナトリウムを投与する４日前から投与６日後までの合計１１日間にわたってトラニラスト投与液を５ｍＬ／ｋｇ、すなわちトラニラストとして１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回、反復経口投与した。なお、トラニラストを投与しなかった残りの４匹については、基剤を反復経口投与（１１日間）した。また、ヨウ素酸ナトリウムを投与していない正常コントロール４匹にも基剤を反復経口投与（１１日間）した。すなわち、例数は各群４匹８眼である。

　（評価方法）
　（１）Ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ（ＥＲＧ）振幅
　神経網膜の機能を評価するために、ＥＲＧを測定した。トラニラストまたは基剤の反復経口投与開始１１日後（反復投与終了日）に動物を暗室に移動させ、０．５％（ｗ／ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。５％（ｗ／ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）を１ｍｌ／ｋｇ筋肉内投与して全身麻酔した後、ポータブルＥＲＧ＆ＶＥＰ　ＬＥ－３０００（トーメーコーポレーション社製）にてＥＲＧを測定した。なお、光刺激条件は光刺激強度３０００ｃｄ／ｍ²、光刺激時間１０ｍｓとした。得られた波形からａ波およびｂ波の振幅を算出した。

　（２）フルオレセイン網膜透過性
　ＲＰＥで構成されるｏｕｔｅｒ　ＢＲＢのバリア機能を評価するために、フルオレセインの網膜透過性を測定した。トラニラストまたは基剤の反復経口投与開始１２日後（反復投与終了日の翌日）に、０．５％（ｗ／ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。５％（ｗ／ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）を約０．４ｍｌ／匹の用量で筋肉内投与して全身麻酔した後、１％（ｗ／ｖ）のフルオレセイン溶液を静脈内投与した。４５分後にフルオロトロンマスター（ＯｃｕＭｅｔｒｉｃｓ）にて硝子体内のフルオレセイン濃度を測定した。この直後に採血し、血漿中のフルオレセイン濃度を同じくフルオロトロンマスターにて測定した。硝子体内のフルオレセイン濃度を血漿中フルオレセイン濃度で除した値をフルオレセイン網膜透過性とした。

　表１中、値は平均±標準誤差（例数８）を示す。

　表２中、値は平均±標準誤差（例数８）を示す。
　（結果および考察）
　表１に示すとおり、正常コントロール群と比較して、ヨウ素酸ナトリウムを投与した基剤投与群のａ波およびｂ波振幅は顕著に減弱しており、ヨウ素酸ナトリウム投与によりＲＰＥが障害された結果、神経網膜機能が低下したものと考えられる。一方で、トラニラスト投与群のａ波およびｂ波振幅は正常コントロール群とほぼ同程度であった。この結果は、トラニラストがＲＰＥ障害に伴う神経網膜機能の低下をほとんど完全に抑制したことを示すものである。

　また、表２に示す通り、正常コントロール群と比較して、ヨウ素酸ナトリウムを投与した基剤投与群のフルオレセイン網膜透過性は著しく亢進しており、ヨウ素酸ナトリウムによるＲＰＥの器質的破壊がｏｕｔｅｒ　ＢＲＢのバリア機能の破綻を導いたものと考えられる。一方で、トラニラスト投与群のフルオレセイン網膜透過性は正常コントロール群とほぼ同程度であることから、トラニラストはＲＰＥの物理的障害に対して強力な保護効果を有していることが明らかとなった。

　以上のことから、トラニラストがＲＰＥ障害に対して強力な保護効果を有し、ＲＰＥ障害に伴う神経網膜の機能低下を抑制すること、すなわち網膜の光反応性の低下を抑制することが示唆された。すなわち、トラニラストはＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患に対して予防または治療効果を有しているものと考えられる。

　［薬理試験２］
　トラニラストのＲＰＥ細胞に対する保護効果をより直接的に評価するために、ヒトＲＰＥ細胞株であるＡＲＰＥ－１９細胞を用い、ヨウ素酸ナトリウム誘発ＲＰＥ細胞死に対する保護効果を検討した。

　（実験方法）
　ＡＲＰＥ－１９細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＲＬ－２３０２）を５×１０⁴個／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、インキュベーター（設定：３７℃、５％ＣＯ₂／９５％空気）で培養した。培養液は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２を用いた。播種３日後に培地交換し、さらに３日間培養した。次に培養液を除去し、６ｍＭヨウ素酸ナトリウムおよび３０μＭまたは３００μＭトラニラストを含有する培養液に交換した。なお、トラニラスはＤＭＳＯに溶解し、培養液に０．１％（ｖ／ｖ）になるように添加した。基剤投与群として、０．１％ＤＭＳＯ含有培養液を用いた。培地交換後、インキュベーターで２４時間培養した後に細胞生存率を測定した。

　（評価方法）
　培養液を吸引除去し、培養液とＣｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所製　Ｃａｔ．Ｎｏ．３４１－０７７６１）の１０：１混合液（測定溶液）を１００μＬ／ウェルで添加した。インキュベーターで約１時間培養した後にＢｅｎｃｈｍａｒｋ　Ｐｌｕｓ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社製）にて４５０ｎｍの吸光度（リファレンス吸光度６５０ｎｍ）を測定した。なお、細胞を播種せず、測定溶液のみ添加したウェルの吸光度をブランクとして、全ての測定値から差し引いた。ヨウ素酸ナトリウム無投与群の平均値を１００％として、各ウェルの細胞生存率を計算した。なお、各投与群３ウェルずつ実施した。

　表３中、値は平均±標準誤差（例数３）を示す。
　（結果および考察）
　表３のとおり、ヨウ素酸ナトリウム添加によりＡＲＰＥ－１９の生存率は１９．６％まで低下したが、トラニラストを同時に処置することによって、用量依存的に細胞生存率が上昇した。この結果は、トラニラストがＲＰＥ細胞死を直接的に保護する作用を有していることを示すものである。すなわち、トラニラストはＲＰＥ障害を強力に保護することから、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患に対して予防または治療効果を有するものと考えられる。

　［製剤例］
　製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。

　（処方例１：カプセル剤）
　１カプセル中
　　トラニラスト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　　　５ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　トラニラストおよび結晶セルロースを混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。得られた顆粒を乾燥後整粒し、常法により粉末化した上でカプセルに充填する。また、トラニラストならびに添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、１カプセル中の含有量が５ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇまたは５００ｍｇのカプセル剤を調製できる。

　（処方例２：細粒剤）
　１ｇ中
　　トラニラスト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
　　Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　３７０ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
　トラニラスト、乳糖およびＤ－マンニトールを混合機中で混合し、その混合物にヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。得られた顆粒を乾燥後整粒し、常法により細粒状とする。また、トラニラストならびに添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、１ｇ中の含有量が１０ｍｇ、５０ｍｇまたは５００ｍｇの細粒剤を調製できる。

　（処方例３：錠剤）
　１００ｍｇ中
　　トラニラスト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６．４ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
　　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　　６ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　６ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　０．６ｍｇ
　トラニラストおよび乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、トラニラスト並びに添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇの錠剤を調製できる。

　（処方例４：注射剤）
　１０ｍｌ中
　　トラニラスト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　トラニラストおよびそれ以外の上記成分を滅菌精製水に溶解して注射剤を調製する。トラニラストの添加量を変えることにより、１０ｍｌ中の含有量が０．１ｍｇ、１ｍｇまたは５０ｍｇの注射剤を調製できる。

　（処方例５：点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ）））
　１００ｍｌ中
　　トラニラスト　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　９００ｍｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　リン酸水素二ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水にトラニラストおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。トラニラストの添加量を変えることにより、濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）または１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。

　トラニラストの経口投与は、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルにおいて、網膜色素上皮障害に起因する神経網膜機能の低下を抑制した。また、トラニラストは培養ヒト網膜色素上皮細胞（ＡＲＰＥ－１９）の細胞死を直接的に保護した。したがって、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩はＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤となることが期待される。またトラニラストまたはその医薬的に許容される塩を用いた前記網膜疾患の予防または治療方法、前記網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、ならびに、前記網膜疾患の予防または治療剤を製造するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用についても提供される。

Claims

　トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤。
　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１項に記載の予防または治療剤。
　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１項に記載の予防または治療剤。
　投与経路が経口投与である、請求の範囲第１項～第３項のいずれかに記載の予防または治療剤。
　剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、請求の範囲第１項～第３項のいずれかに記載の予防または治療剤。
　患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療方法。
　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第６項に記載の予防または治療方法。
　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第６項に記載の予防または治療方法。
　投与経路が経口投与である、請求の範囲第６項～第８項のいずれかに記載の予防または治療方法。
　剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、請求の範囲第６項～第８項のいずれかに記載の予防または治療方法。
　網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。
　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１１項に記載のトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。
　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１１項に記載のトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。
　投与経路が経口投与である、請求の範囲第１１項～第１３項のいずれかに記載のトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。
　剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、請求の範囲第１１項～第１３項のいずれかに記載のトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。
　網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用。
　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１６項に記載の使用。
　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１６項に記載の使用。
　投与経路が経口投与である、請求の範囲第１６項～第１８項のいずれかに記載の使用。
　剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、請求の範囲第１６項～第１８項のいずれかに記載の使用。