WO2010137681A1 - Prophylactic or therapeutic agent for retinal diseases comprising tranilast, method for prevention or treatment of retinal diseases, and tranilast or pharmaceutically acceptable salt thereof and use thereof - Google Patents
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- the injection is selected as necessary from an isotonic agent such as sodium chloride; a buffering agent such as sodium phosphate; a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; and a thickener such as methylcellulose.
- an isotonic agent such as sodium chloride
- a buffering agent such as sodium phosphate
- a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate
- a thickener such as methylcellulose.
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- a patch a patch containing 0.0001 to 2000 mg can be applied to an adult.
- 0.0001 to 2000 mg is included for an adult.
- An intraocular implant formulation can be implanted in the eye.
- Electroretinogram (ERG) amplitude To evaluate the function of the neuroretina, ERG was measured. Eleven days after the start of repeated oral administration of tranilast or base (end of repeated administration), the animals were moved to a dark room, and instilled with 0.5% (w / v) tropicamide-0.5% phenylephrine hydrochloride ophthalmic solution to give mydriasis I let you.
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Abstract
In sodium iodate-induced retinal disorder model rats, the oral administration of tranilast to the model rats can prevent the neuroretinal function deterioration associated with retinal pigment epithelium disorders. Tranilast can also protect cultured human retinal pigment epithelial cells (ARPE-19) directly from cell death. Therefore, tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a prophylactic or therapeutic agent for retinal diseases that are associated with retinal pigment epithelium disorders and are not accompanied by choroidal neovascularization. Also provided are: a method for preventing or treating retinal diseases using tranilast or pharmaceutically acceptable salt thereof; tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of the retinal diseases; and use of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for the retinal diseases.
Description
本発明は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤に関する。また本発明は、このようなトラニラストまたはその医薬的に許容される塩を用いた前記網膜疾患の予防または治療方法に関する。また、本発明は、前記網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩に関する。さらに本発明は、このようなトラニラストまたはその医薬的に許容される塩の、前記網膜疾患の予防または治療剤を製造するための使用にも関する。
The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization, comprising tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The present invention also relates to a method for preventing or treating the retinal disease using such tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of the retinal disease. The present invention further relates to the use of such tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for the retinal disease.
網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ、以下「ＲＰＥ」ともいう）は網膜組織の最外層に位置しており、多様な形で視覚受容に重要な役割を果たしている。したがって、網膜色素上皮が萎縮、変性などにより障害されると、視力低下（夜盲を含む、以下同じ）を伴う種々の網膜疾患が引き起こされる。また、網膜色素上皮障害は脈絡膜から網膜への血管の新生（脈絡膜血管新生）の伸展の引き金となり、結果として黄斑部の出血、滲出、網膜剥離などに起因する視力低下を生じさせることもある。すなわち、網膜色素上皮障害を原因とする網膜疾患には、網膜色素上皮障害そのものにより視力低下が生じるものと、網膜色素上皮障害により二次的に生じた脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、以下「ＣＮＶ」ともいう）の影響により視力低下が生じるものが存在する。
Retinal pigment epithelium (r etinal p igment e pithelium, hereinafter also referred to as "RPE") is located in the outermost layer of the retinal tissue, it plays an important role in the visual receptor in a variety of forms. Therefore, when the retinal pigment epithelium is damaged by atrophy, degeneration, etc., various retinal diseases accompanied by visual acuity (including night blindness, the same applies hereinafter) are caused. In addition, retinal pigment epithelial disorder triggers the extension of neovascularization (choroidal neovascularization) from the choroid to the retina, resulting in decreased visual acuity due to macular bleeding, exudation, retinal detachment, and the like. In other words, the retinal diseases caused by retinal pigment epithelial damage, which vision loss occurs due retinal pigment epithelial damage itself and, retinal pigment epithelial damage by secondarily resulting choroidal neovascularization (c horoidal n eo v ascularization, In some cases, the visual acuity is reduced by the influence of “CNV”.
上述した網膜色素上皮障害そのものにより視力低下が生じる網膜疾患、すなわち、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患（以下「ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患」ともいう）の代表例としては、萎縮型加齢黄斑変性（ａｔｒｏｐｈｉｃ ＡＭＤ）が挙げられる。萎縮型加齢黄斑変性は、加齢に伴う網膜色素上皮萎縮により網膜色素上皮が障害され、視力低下が生じる疾患である。一方で、網膜色素上皮障害により脈絡膜血管新生が生じる疾患（以下「ＣＮＶを伴うＲＰＥ障害疾患」ともいう）の例としては、滲出型加齢黄斑変性（ｅｘｕｄａｔｉｖｅ ＡＭＤ）が挙げられる。滲出型加齢黄斑変性においては、網膜色素上皮障害により生じる脈絡膜血管新生が視力低下を引き起こす原因となる。
Representative of the above-mentioned retinal diseases in which visual acuity is reduced by retinal pigment epithelial disorder itself, that is, retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization (hereinafter also referred to as “RPE disorder without CNV”). Examples include atrophic age-related macular degeneration (atropic AMD). Atrophic age-related macular degeneration is a disease in which the retinal pigment epithelium is damaged by aging and the retinal pigment epithelium is damaged, resulting in decreased visual acuity. On the other hand, an example of a disease in which choroidal neovascularization is caused by retinal pigment epithelial disorder (hereinafter, also referred to as “an RPE disorder associated with CNV”) is exudative age-related macular degeneration (exudative AMD). In wet age-related macular degeneration, choroidal neovascularization caused by retinal pigment epithelial disorder causes a reduction in visual acuity.
したがって、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の治療は、直接的に網膜色素上皮障害を抑制する必要があるため、血管新生抑制により一定の治療効果が得られるＣＮＶを伴うＲＰＥ障害疾患の治療よりもはるかに困難である。実際、滲出型加齢黄斑変性の治療においては、レーザー照射による脈絡膜から新生した血管の光凝固や血管新生阻害剤の投与などが有効とされるが、これらの治療法は萎縮型加齢黄斑変性においては奏功せず、現在に至るまで、確立した萎縮型加齢黄斑変性の治療法は見出されていない。
Therefore, the treatment of RPE disorder without CNV needs to directly inhibit retinal pigment epithelial disorder, and therefore far more than the treatment of RPE disorder with CNV that can provide a certain therapeutic effect by inhibiting angiogenesis. It is difficult to. Actually, in the treatment of wet age-related macular degeneration, photocoagulation of blood vessels born from the choroid by laser irradiation and the administration of angiogenesis inhibitors are effective, but these treatment methods are atrophic age-related macular degeneration In the past, no established cure for age-related macular degeneration has been found.
また、ドルーゼンと網膜色素上皮の異常が認められる加齢黄斑変性の初期段階は、特に、初期加齢黄斑症（ｅａｒｌｙ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）と呼ばれ、萎縮型加齢黄斑変性と同様に脈絡膜血管新生を伴わないことが知られている。すなわち、初期加齢黄斑症および萎縮型加齢黄斑変性は、脈絡膜血管新生を伴わない点で、滲出型加齢黄斑変性とは明確に異なる疾患であるといえる。
The early stage of age-related macular degeneration, in which drusen and retinal pigment epithelial abnormalities are observed, is called early age-related maculopathy, and choroidal vessels as well as atrophic age-related macular degeneration. It is known not to be reborn. That is, it can be said that early age-related macular degeneration and atrophic age-related macular degeneration are diseases that are clearly different from wet age-related macular degeneration in that they are not accompanied by choroidal neovascularization.
ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患のその他の例としては、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、レーベル病（Ｌｅｂｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、脈絡膜硬化症（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、全脈絡膜萎縮症（ｃｈｏｒｉｏｄｅｒｅｍｉａ）、卵黄状黄斑ジストロフィ（ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ ｍａｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、小口病（Ｏｇｕｃｈｉ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、眼底白点症（ｆｕｎｄｕｓ ａｌｂｉｐｕｎｃｔａｔｕｓ）、白点状網膜炎（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｕｎｃｔａｔａ ａｌｂｅｓｃｅｎｓ）などを挙げることができる。
Other examples of RPE disorder without CNV include retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, Label's disease, choroidal sclerosis, and choroidal sclerosis. Choroidal atrophy, yolk-like macular dystrophy, Oguchi's disease, fundus albicuncactus, white spot is retinitis, etc. it can.
上記疾患は、いずれも網膜色素上皮が萎縮、変性などにより障害されることで視力低下が認められる疾患である。すなわち、網膜色素変性症およびシュタルガルト病の原因は網膜色素上皮の変性であるとされ、また、レーベル病、脈絡膜硬化症および全脈絡膜萎縮症においては網膜色素上皮の萎縮がその発症原因の一つであると指摘されている。一方、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎については、必ずしもその病態は明らかとなっていないものの、やはり網膜色素上皮の障害が一つの原因であると考えられている。
The above-mentioned diseases are all diseases in which visual acuity reduction is observed when the retinal pigment epithelium is damaged by atrophy or degeneration. In other words, the cause of retinitis pigmentosa and Stargardt disease is considered to be degeneration of the retinal pigment epithelium, and atrophy of the retinal pigment epithelium is one of the causes of development in Label disease, choroid sclerosis and all choroidal atrophy. It is pointed out that there is. On the other hand, although the pathogenesis of yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus oculoblastosis, and white spotted retinitis has not yet been clarified, it is thought that the retinal pigment epithelium is one of the causes. Yes.
一方、トラニラストは、化学伝達物質遊離抑制作用を有する抗アレルギー剤として広く用いられている。トラニラストについては、多くの薬理作用を有することが知られているが、最近になって、トラニラストが種々の網膜疾患の治療剤として有効であることも報告されている。
On the other hand, tranilast is widely used as an antiallergic agent having an inhibitory action on the release of chemical mediators. Tranilast is known to have many pharmacological actions, but recently, it has been reported that tranilast is effective as a therapeutic agent for various retinal diseases.
たとえば特開平９－２７８６５３号公報（特許文献１）には、トラニラストが網膜疾患治療剤となりうることが示唆されており、網膜疾患として網膜血管閉塞症、糖尿病網膜症などの網膜血管障害が開示されている。また、国際公開第９７／２９７４４号パンフレット（特許文献２）、Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４０（２）， ４５９－４６６（１９９９）（非特許文献１）、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １２２（６）， １０６１－１０６６（１９９７）（非特許文献２）、ならびに、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．， １６（３）， ２８８－２９９（１９９８）（非特許文献３）には、トラニラストが血管新生抑制作用を有することが開示されており、トラニラストが滲出型加齢黄斑変性（または老人性円板状黄斑部変性症）、糖尿病網膜症、未熟児網膜症などの脈絡膜血管新生を伴う網膜疾患の治療剤となりうることが示唆されている。さらに、国際公開第９８／４７５０４号パンフレット（特許文献３）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ．， ３４（４）， ２０６－２１２（２００２）（非特許文献４）、ならびに、Ｇｒａｅｆｅ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， ２３７（８），６９１－６９６（１９９９）（非特許文献５）には、トラニラストが網膜色素上皮細胞の増殖を抑制することが開示されており、トラニラストが増殖性硝子体網膜症などの網膜色素上皮細胞の過剰増殖に係わる疾患の治療薬となりうることが示唆されている。
For example, JP-A-9-278653 (Patent Document 1) suggests that tranilast can be a therapeutic agent for retinal diseases, and retinal vascular disorders such as retinal vascular occlusion and diabetic retinopathy are disclosed as retinal diseases. ing. Also, International Publication No. 97/29744 (Patent Document 2), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. , 40 (2), 459-466 (1999) (Non-Patent Document 1), Br. J. Pharmacol. , 122 (6), 1061-1066 (1997) (Non-Patent Document 2), and Cardiovasc. Drug Rev. , 16 (3), 288-299 (1998) (Non-patent Document 3) discloses that tranilast has an anti-angiogenic action, and tranilast is exudative age-related macular degeneration (or senile disc) It has been suggested that it can be a therapeutic agent for retinal diseases associated with choroidal neovascularization, such as retinopathy of macular degeneration), diabetic retinopathy, and retinopathy of prematurity. Furthermore, International Publication No. 98/47504 pamphlet (Patent Document 3), Ophthalmic Res. , 34 (4), 206-212 (2002) (Non-Patent Document 4), and Grafefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 237 (8), 691-696 (1999) (Non-Patent Document 5) discloses that tranilast suppresses proliferation of retinal pigment epithelial cells, and tranilast is a retina such as proliferative vitreoretinopathy. It has been suggested that it can be a therapeutic agent for diseases related to hyperproliferation of pigment epithelial cells.
しかしながら、トラニラストが萎縮型加齢黄斑変性などのＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を治療しうることを記載または示唆する先行技術文献は存在しない。Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ．， １０（３）， ３３３－３４１（２０００）（非特許文献６）には、寧ろ、萎縮型加齢黄斑変性の治療剤としては網膜色素上皮細胞の増殖を促進する薬剤が好ましいことが示唆されており、上述したように、トラニラストは網膜色素上皮細胞の増殖を抑制することが知られている（特許文献３、非特許文献４、５）。
However, there is no prior art document that describes or suggests that tranilast can treat RPE disorder diseases without CNV, such as atrophic age-related macular degeneration. Expert Opin. Ther. Pat. , 10 (3), 333-341 (2000) (Non-Patent Document 6) suggests that a drug that promotes proliferation of retinal pigment epithelial cells is preferable as a therapeutic agent for atrophic age-related macular degeneration. As described above, tranilast is known to suppress proliferation of retinal pigment epithelial cells (Patent Document 3, Non-Patent Documents 4 and 5).
以上のように、トラニラストがＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤となりうるか否かは全く明らかとなっていない。
As described above, it is not clear at all whether tranilast can be a preventive or therapeutic agent for RPE disorder without CNV.
したがって、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を治療または予防しうる薬剤を探索することは興味深い課題である。
Therefore, it is an interesting problem to search for a drug that can treat or prevent RPE disorder without CNV.
本発明者らは、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を治療または予防しうる薬剤を探索すべく鋭意研究を行ったところ、驚くべきことに、トラニラストの経口投与が、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルにおいて、網膜色素上皮障害に起因する神経網膜機能の低下を抑制することを見出した。また、本発明者らは、トラニラストが培養ヒト網膜色素上皮細胞（ＡＲＰＥ－１９）の細胞死を直接的に保護することをも見出し、結果として本発明に至った。
The present inventors have conducted extensive research to search for drugs that can treat or prevent RPE disorder without CNV. Surprisingly, oral administration of tranilast is a model of rat sodium iodate-induced retinopathy. Have found that the decrease in neuroretinal function caused by retinal pigment epithelial disorder is suppressed. The inventors have also found that tranilast directly protects the cell death of cultured human retinal pigment epithelial cells (ARPE-19), resulting in the present invention.
すなわち、本発明は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤、である。
That is, the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization, comprising tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
また、本発明の他の態様は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤であって、当該ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である予防または治療剤、である。中でも、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患は、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種であることが、好ましい。
Another aspect of the present invention is a preventive or therapeutic agent for RPE disorder without CNV, which contains tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the RPE disorder without CNV Is atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt disease, Label's disease, choroidal sclerosis, all-choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus oculoblastosis and white spot A prophylactic or therapeutic agent that is at least one selected from the group consisting of rhinoiditis. Especially, it is preferable that the RPE disorder disease not accompanied by CNV is at least one selected from the group consisting of atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease.
また、本発明の他の態様は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤であって、投与経路が経口投与である予防または治療剤、である。
Another aspect of the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for RPE disorder without CNV, containing tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the administration route is oral administration. Or a therapeutic agent.
また、本発明の他の態様は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤であって、剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である予防または治療剤、である。
Another aspect of the present invention is an agent for preventing or treating RPE disorder without CNV comprising tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the dosage form being a capsule, a fine granule Agent, granule, powder, pill or tablet.
本発明はまた、患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療方法についても提供する。
The present invention also relates to the prevention or prevention of retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorders and not involving choroidal neovascularization, comprising administering to a patient a pharmacologically effective amount of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of treatment is also provided.
また、本発明の他の態様は、患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療方法であって、当該ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である予防または治療方法、である。中でも、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患は、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種であることが、好ましい。
Another aspect of the present invention is a method for preventing or treating an RPE disorder without CNV, comprising administering to a patient a pharmacologically effective amount of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof. RPE disorder without CNV is atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt disease, Label disease, choroidal sclerosis, choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth A prophylactic or therapeutic method, which is at least one selected from the group consisting of diseases, fundus oculocytosis and punctate retinitis. Especially, it is preferable that the RPE disorder disease not accompanied by CNV is at least one selected from the group consisting of atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease.
また、本発明の他の態様は、患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療方法であって、投与経路が経口投与である予防または治療方法、である。
Another aspect of the present invention is a method for preventing or treating an RPE disorder without CNV, comprising administering to a patient a pharmacologically effective amount of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of prevention or treatment, wherein the route of administration is oral.
また、本発明の他の態様は、患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療方法であって、剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である予防または治療方法、である。
Another aspect of the present invention is a method for preventing or treating an RPE disorder without CNV, comprising administering to a patient a pharmacologically effective amount of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , A preventive or therapeutic method in which the dosage form is a capsule, fine granule, granule, powder, pill or tablet.
本発明はまた、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩について提供する。
The present invention also provides tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization.
また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩であって、当該ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種であるトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、である。中でも、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患は、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種であることが、好ましい。
Another aspect of the present invention is tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of RPE disorder without CNV, wherein the RPE disorder without CNV is Atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt disease, Label's disease, choroidal sclerosis, all choroidal atrophy, yolk-like macular dystrophy, small mouth disease, fundus oculocytosis, and white punctate retina Tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is at least one selected from the group consisting of flames. Especially, it is preferable that the RPE disorder disease not accompanied by CNV is at least one selected from the group consisting of atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease.
また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩であって、投与経路が経口投与であるトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、である。
Another aspect of the present invention is tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of RPE disorder without CNV, wherein the route of administration is oral administration or tranilast thereof. A pharmaceutically acceptable salt.
また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩であって、剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤であるトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、である。
Another aspect of the present invention is tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of RPE disorder without CNV, wherein the dosage form is a capsule, a fine granule, Tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a granule, powder, pill or tablet.
本発明は、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用についても提供する。
The present invention also provides use of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an agent for preventing or treating retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization.
また本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、当該ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である使用、である。中でも、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患は、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種であることが、好ましい。
Another aspect of the present invention is the use of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for an RPE disorder without CNV, wherein the RPE disorder does not involve the CNV. Diseases include atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt disease, Label's disease, choroidal sclerosis, all-choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus oculocytosis and white A use that is at least one selected from the group consisting of punctate retinitis. Especially, it is preferable that the RPE disorder disease not accompanied by CNV is at least one selected from the group consisting of atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease.
また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、投与経路が経口投与である使用、である。
Another aspect of the present invention is the use of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an agent for preventing or treating RPE disorder without CNV, wherein the route of administration is oral administration. Is some use.
また、本発明の他の態様は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である使用、である。
Another aspect of the present invention is the use of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for RPE disorder without CNV, wherein the dosage form is a capsule, Use, which is a fine granule, granule, powder, pill or tablet.
後述するように、トラニラストの経口投与は、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルにおいて、網膜色素上皮障害に起因する神経網膜機能の低下を抑制した。また、トラニラストは培養ヒト網膜色素上皮細胞（ＡＲＰＥ－１９）の細胞死を直接的に保護した。したがって、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤となることが期待される。またトラニラストまたはその医薬的に許容される塩を用いた前記網膜疾患の予防または治療方法、前記網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、ならびに、前記網膜疾患の予防または治療剤を製造するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用についても提供される。
As will be described later, oral administration of tranilast suppressed a decrease in neuroretinal function caused by retinal pigment epithelial disorder in a rat sodium iodate-induced retinal disorder model. Tranilast also directly protected cell death of cultured human retinal pigment epithelial cells (ARPE-19). Therefore, tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof is expected to be a prophylactic or therapeutic agent for RPE disorder without CNV. The method for preventing or treating retinal disease using tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tranilast or pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of retinal disease, and the retina Also provided is the use of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for a disease.
トラニラストは、下記の化学構造式（Ｉ）で示される化合物である。
Tranilast is a compound represented by the following chemical structural formula (I).
本発明において、トラニラストとは、トラニラストのフリー体を意味する。
また、トラニラストの塩としては、医薬的に許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。また、トラニラストは水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。 In the present invention, tranilast means a free body of tranilast.
The salt of tranilast is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid , Fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, Organics such as lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid Salt with acid, quaternary ammonium salt with methyl bromide, methyl iodide, bromine ion, chloride ion Salts with halogen ions such as iodine ions, salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metal salts with iron and zinc, salts with ammonia, Triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propane Examples thereof include salts with organic amines such as diol, procaine and N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine. Tranilast may also take the form of hydrates or solvates.
また、トラニラストの塩としては、医薬的に許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。また、トラニラストは水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。 In the present invention, tranilast means a free body of tranilast.
The salt of tranilast is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid , Fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, Organics such as lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid Salt with acid, quaternary ammonium salt with methyl bromide, methyl iodide, bromine ion, chloride ion Salts with halogen ions such as iodine ions, salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metal salts with iron and zinc, salts with ammonia, Triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propane Examples thereof include salts with organic amines such as diol, procaine and N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine. Tranilast may also take the form of hydrates or solvates.
トラニラストに幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、トラニラストの異性体またはそれらの医薬的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる。また、トラニラストにプロトン互変異性が存在する場合には、トラニラストの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる。
When a geometric isomer or an optical isomer is present in tranilast, an isomer of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also included in the scope of the present invention. In addition, when tranilast has proton tautomerism, tranilast tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof are also included in the scope of the present invention.
トラニラスト若しくはその幾何異性体、光学異性体およびプロトン互変異性またはそれらの医薬的に許容される塩に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
When crystalline polymorphs and crystalline polymorphic groups (crystalline polymorphic systems) are present in tranilast or its geometrical isomers, optical isomers and proton tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, Crystal polymorphs and crystal polymorph groups (crystal polymorph systems) are also within the scope of the present invention. Here, the crystal polymorphism group (crystal polymorphism system) means that the crystal form changes depending on the conditions and state of production, crystallization and storage of these crystals (including the formulated state in this state). Means the individual crystal forms at each stage and the whole process.
トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造できる。また、トラニラストは、Ｓｉｇｍａ社（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ０３１８）より市販されている。
Tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced according to a usual method in the field of synthetic organic chemistry. Tranilast is commercially available from Sigma (Cat. No. T0318).
本発明において、「網膜色素上皮障害」とは、加齢、遺伝的素因などを原因とする網膜色素上皮の変性、萎縮などにより網膜色素上皮が物理的に障害されること、および／または、網膜色素上皮の機能が低下することを意味する。
In the present invention, the term “retinal pigment epithelial disorder” means that the retinal pigment epithelium is physically damaged by aging, genetic predisposition, etc. due to degeneration or atrophy of the retinal pigment epithelium, and / or the retina. It means that the function of the pigment epithelium is reduced.
本発明において、「脈絡膜血管新生を伴わない」とは、脈絡膜から網膜に血管が新生していないことを意味する。
In the present invention, “does not involve choroidal neovascularization” means that blood vessels are not newly born from the choroid to the retina.
本発明において、「網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患」とは、網膜色素上皮障害により生じた脈絡膜血管新生に起因するのではなく、網膜色素上皮障害そのものを原因として視力低下が認められる疾患、または同様の理由により将来的に視力低下が生じる可能性がある疾患を意味する。なお、ここでいう視力低下には夜盲が含まれるものとする。
In the present invention, “retinal disease caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization” is not caused by choroidal neovascularization caused by retinal pigment epithelial disorder but caused by retinal pigment epithelial disorder itself. As a disease in which a decrease in visual acuity is observed, or a disease in which a decrease in visual acuity may occur in the future for the same reason. In addition, night blindness is included in the visual acuity reduction here.
本発明において、「網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患」とは、上述した定義に合致する全ての疾患を意味するが、具体例としては、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎などを挙げることができる。なお、これらの疾患のうち、特にトラニラストまたはその医薬的に許容される塩が有効であるのは、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症である。
In the present invention, “retinal disease caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization” means all diseases that meet the above-mentioned definition. Specific examples include atrophic age-related macular Degeneration, early age-related macular disease, retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, Label's disease, choroidal sclerosis, total choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus oculocytosis, white spot retinitis, etc. Can do. Of these diseases, tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly effective in atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease.
本発明において、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。なお、日本国では、１カプセル中にトラニラスト１００ｍｇを含有し、添加物として結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを含有する医薬組成物「リザベン（登録商標）カプセル１００ｍｇ」、ならびに、１ｇ中にトラニラスト１００ｍｇを含有し、添加物として乳糖、Ｄ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルクを含有する医薬組成物「リザベン（登録商標）細粒１０％」が、アレルギー性疾患治療剤として市販されている。
In the present invention, tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated by adding a pharmaceutically acceptable additive and using a technique widely used as a single preparation or a combined preparation. In Japan, 100 mg of tranilast is contained in one capsule, and a pharmaceutical composition “Rizaben (registered trademark )” containing crystalline cellulose, carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium), hydroxypropylcellulose, calcium stearate and talc as additives. ) Capsule 100 mg ", and a pharmaceutical composition" Lizaben (registered trademark) 10% granules "containing 100 mg of tranilast per gram and containing lactose, D-mannitol, hydroxypropylcellulose and talc as additives. It is marketed as a therapeutic agent for sexually transmitted diseases.
本発明においては、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を予防または治療するため、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を患者に対して経口的または非経口的に投与することができる。本発明の投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、静脈内投与、経皮投与などが挙げられるが、経口投与が特に好ましい。
In the present invention, tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be orally or parenterally administered to a patient in order to prevent or treat an RPE disorder without CNV. Examples of the dosage form of the present invention include oral administration, topical administration to the eye (instillation administration, intraconjunctival sac administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration, etc.), intravenous administration, and transdermal administration. However, oral administration is particularly preferred.
本発明においては、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、必要に応じて医薬的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、たとえば、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤などが挙げられる。また、非経口投与に適した剤型としては、たとえば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤などが挙げられる。なお、これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
In the present invention, tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated into a dosage form suitable for administration together with a pharmaceutically acceptable additive as necessary. Examples of the dosage form suitable for oral administration include capsules, fine granules, granules, powders, pills, tablets and the like. Examples of dosage forms suitable for parenteral administration include injections, eye drops, eye ointments, patches, gels, inserts and the like. In addition, these can be prepared using the normal technique currently used widely in the said field | area. Furthermore, tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be made into a DDS (drug delivery system) preparation such as an intraocular implant preparation or a microsphere in addition to these preparations.
本発明において、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の好ましい剤型は、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である。
In the present invention, preferred dosage forms of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof are capsules, fine granules, granules, powders, pills or tablets.
たとえば、本発明において、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩は、結晶セルロース、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などの賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの結合剤（ｂｉｎｄｅｒｓ）；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などの滑沢剤（ｌｕｂｕｒｉｃａｎｔｓ）；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのコーティング剤（ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどの矯味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）などを適宜選択して添加することで、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅｓ）、細粒剤（ｓｕｂｔｌｅ ｇｒａｎｕｌｅｓ）、顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、丸剤（ｐｉｌｌｓ）または錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）として調製することができる。
For example, in the present invention, tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a diluent such as crystalline cellulose, lactose, glucose, D-mannitol, calcium hydrogen anhydride, starch, sucrose; carboxymethylcellulose, Disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, starch, partially pregelatinized starch, low substituted hydroxypropylcellulose; hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinyl Binders such as pyrrolidone and polyvinyl alcohol; magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous dioxide Lubricants such as elemental and hydrogenated oils; Coating agents such as purified sucrose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone; citric acid, aspartame, ascorbic acid, menthol, etc. By appropriately selecting and adding flavoring substances, etc., capsules, capsules, granules, granules, powders, pills, tablets (pills) tablets).
すなわち、カプセル剤は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩をそのまま、または上記添加物を加えて顆粒状粉末状、ペースト状、懸濁状または液状とした上で、カプセル封入することで調製することができる。
That is, the capsule is prepared by encapsulating tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as it is or by adding the above additives to make a granular powder, paste, suspension or liquid. can do.
細粒剤、顆粒剤、散剤および丸剤は、上記添加物を加えてトラニラストまたはその医薬的に許容される塩を細粒状、粒状、粉末状または球状とすることで調製することができる。また、錠剤は、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩に上記添加物を加えた上で、間接圧縮法（ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）または間接圧縮法（ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）を用いて調製することができる。
Fine granules, granules, powders and pills can be prepared by adding the above additives to make tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof into fine granules, granules, powders or spheres. Tablets can be prepared by adding the above additives to tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and then using an indirect compression method or an indirect compression method.
注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤
などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。 The injection is selected as necessary from an isotonic agent such as sodium chloride; a buffering agent such as sodium phosphate; a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; and a thickener such as methylcellulose. Can be prepared.
などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。 The injection is selected as necessary from an isotonic agent such as sodium chloride; a buffering agent such as sodium phosphate; a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; and a thickener such as methylcellulose. Can be prepared.
点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４～８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。
Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; surface activity such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Agents; Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; Preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be selected and used as necessary, and pH is acceptable for ophthalmic preparations Although it may be within the range, it is usually preferably within the range of 4-8. The eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
挿入剤は、生体分解性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
The intercalating agent is prepared by crushing and mixing a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, and the like with this compound, and compressing the powder. If necessary, an excipient, a binder, a stabilizer, and a pH adjuster can be used. The preparation for intraocular implant can be prepared using a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
本発明において、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１～１００００ｍｇ、好ましくは０．１～５０００ｍｇ、より好ましくは０．５～２５００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤または挿入剤の場合には、０．０００００１～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１～１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回または数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。
In the present invention, the dose of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of symptoms of the patient to be administered, age, weight, doctor's judgment, etc. In the case of oral administration, generally 0.01 to 10000 mg, preferably 0.1 to 5000 mg, more preferably 0.5 to 2500 mg per day can be administered to adults in one or several divided doses. In the case of an injection, generally 0.0001 to 2000 mg can be administered to an adult once or divided into several times. In the case of eye drops or intercalating agents, 0.000001 to 10% (w / v), preferably 0.00001 to 1% (w / v), more preferably 0.0001 to 0.1% ( The active ingredient concentration of w / v) can be administered once or several times a day. Furthermore, in the case of a patch, a patch containing 0.0001 to 2000 mg can be applied to an adult. In the case of an intraocular implant preparation, 0.0001 to 2000 mg is included for an adult. An intraocular implant formulation can be implanted in the eye.
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
The results of pharmacological tests and formulation examples are shown below, but these examples are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
［薬理試験１］
ヨウ素酸ナトリウムは経口または静脈内投与によりＲＰＥ細胞特異的な障害を惹起し、神経網膜の機能の低下、すなわち網膜の光に対する反応性の低下を導くことが報告されている（Ｊ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ２１：Ｓｕｐｐｌ １， １５－３２（１９９６））。したがって、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルはＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の病態モデルとなりうる。そこで、本モデルを用いて、トラニラストがＲＰＥ障害に伴う光反応性の低下を抑制するか否かを評価した。また、ＲＰＥは物理的に外側血液網膜関門（ｏｕｔｅｒ ｂｌｏｏｄ－ｒｅｔｉｎａｌ ｂａｒｒｉｅｒ、以下「ｏｕｔｅｒ ＢＲＢ」ともいう）を構成していることから、ＲＰＥの障害はｏｕｔｅｒ ＢＲＢの破綻を導くことも知られている（Ｅｘｐ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ．， ３５， ６５３－６６２（１９８２））。そこで、トラニラストがＲＰＥ障害に伴う透過性亢進を抑制するか否かについても併せて評価した。 [Pharmacological test 1]
It has been reported that sodium iodate causes RPE cell-specific damage by oral or intravenous administration, leading to a decrease in neuroretinal function, ie, a decrease in retinal responsiveness (J. Toxicol. Sci). , 21: Suppl 1, 15-32 (1996)). Therefore, the rat sodium iodate-induced retinal disorder model can be a pathological model of RPE disorder without CNV. Therefore, this model was used to evaluate whether tranilast suppresses the decrease in photoreactivity associated with RPE failure. Knowledge addition, RPE is physically outside the blood-retinal barrier (outer b lood- r etinal b arrier , hereinafter referred to as "outer BRB") because it constitutes a failure of the RPE also leads to collapse of the outer BRB (Exp. Eye Res., 35, 653-662 (1982)). Therefore, it was also evaluated whether tranilast suppresses the increased permeability associated with RPE injury.
ヨウ素酸ナトリウムは経口または静脈内投与によりＲＰＥ細胞特異的な障害を惹起し、神経網膜の機能の低下、すなわち網膜の光に対する反応性の低下を導くことが報告されている（Ｊ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ２１：Ｓｕｐｐｌ １， １５－３２（１９９６））。したがって、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルはＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の病態モデルとなりうる。そこで、本モデルを用いて、トラニラストがＲＰＥ障害に伴う光反応性の低下を抑制するか否かを評価した。また、ＲＰＥは物理的に外側血液網膜関門（ｏｕｔｅｒ ｂｌｏｏｄ－ｒｅｔｉｎａｌ ｂａｒｒｉｅｒ、以下「ｏｕｔｅｒ ＢＲＢ」ともいう）を構成していることから、ＲＰＥの障害はｏｕｔｅｒ ＢＲＢの破綻を導くことも知られている（Ｅｘｐ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ．， ３５， ６５３－６６２（１９８２））。そこで、トラニラストがＲＰＥ障害に伴う透過性亢進を抑制するか否かについても併せて評価した。 [Pharmacological test 1]
It has been reported that sodium iodate causes RPE cell-specific damage by oral or intravenous administration, leading to a decrease in neuroretinal function, ie, a decrease in retinal responsiveness (J. Toxicol. Sci). , 21: Suppl 1, 15-32 (1996)). Therefore, the rat sodium iodate-induced retinal disorder model can be a pathological model of RPE disorder without CNV. Therefore, this model was used to evaluate whether tranilast suppresses the decrease in photoreactivity associated with RPE failure. Knowledge addition, RPE is physically outside the blood-retinal barrier (outer b lood- r etinal b arrier , hereinafter referred to as "outer BRB") because it constitutes a failure of the RPE also leads to collapse of the outer BRB (Exp. Eye Res., 35, 653-662 (1982)). Therefore, it was also evaluated whether tranilast suppresses the increased permeability associated with RPE injury.
（ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルの作製方法）
ヨウ素酸ナトリウムを生理食塩液に３０ｍｇ／ｍＬになるように溶解し、ヨウ素酸ナトリウム投与液とした。８匹のＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ系雄性ラット（日本チャールスリバー）にヨウ素酸ナトリウム投与液を１ｍＬ／ｋｇ静脈内投与し、網膜障害を惹起させた。なお、生理食塩液のみを投与した４匹の動物を正常コントロールとした。 (Production method of rat iodate-induced retinal damage model)
Sodium iodate was dissolved in physiological saline so as to be 30 mg / mL to obtain a sodium iodate administration liquid. Eight Brown Norway male rats (Nippon Charles River) were intravenously administered with a sodium iodate administration solution at 1 mL / kg to induce retinal damage. Four animals that received only physiological saline were used as normal controls.
ヨウ素酸ナトリウムを生理食塩液に３０ｍｇ／ｍＬになるように溶解し、ヨウ素酸ナトリウム投与液とした。８匹のＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ系雄性ラット（日本チャールスリバー）にヨウ素酸ナトリウム投与液を１ｍＬ／ｋｇ静脈内投与し、網膜障害を惹起させた。なお、生理食塩液のみを投与した４匹の動物を正常コントロールとした。 (Production method of rat iodate-induced retinal damage model)
Sodium iodate was dissolved in physiological saline so as to be 30 mg / mL to obtain a sodium iodate administration liquid. Eight Brown Norway male rats (Nippon Charles River) were intravenously administered with a sodium iodate administration solution at 1 mL / kg to induce retinal damage. Four animals that received only physiological saline were used as normal controls.
（薬物投与方法）
トラニラストを１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液（基剤）に２０ｍｇ／ｍＬになるように懸濁し、トラニラスト投与液とした。ヨウ素酸ナトリウムを投与した８匹の動物のうち４匹に、ヨウ素酸ナトリウムを投与する４日前から投与６日後までの合計１１日間にわたってトラニラスト投与液を５ｍＬ／ｋｇ、すなわちトラニラストとして１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回、反復経口投与した。なお、トラニラストを投与しなかった残りの４匹については、基剤を反復経口投与（１１日間）した。また、ヨウ素酸ナトリウムを投与していない正常コントロール４匹にも基剤を反復経口投与（１１日間）した。すなわち、例数は各群４匹８眼である。 (Drug administration method)
Tranilast was suspended in a 1% (w / v) methylcellulose solution (base) to a concentration of 20 mg / mL to obtain a tranilast administration solution. 4 out of 8 animals administered with sodium iodate were given a tranilast dose of 5 mL / kg over a total of 11 days from 4 days before administration of sodium iodate to 6 days after administration, that is, a dose of 100 mg / kg as tranilast. Repeatedly administered orally twice a day. In addition, about the remaining 4 animals which did not administer tranilast, the base was repeatedly orally administered (11 days). The base was repeatedly orally administered (11 days) to 4 normal controls not administered with sodium iodate. That is, the number of cases is 8 eyes per group of 4 animals.
トラニラストを１％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液（基剤）に２０ｍｇ／ｍＬになるように懸濁し、トラニラスト投与液とした。ヨウ素酸ナトリウムを投与した８匹の動物のうち４匹に、ヨウ素酸ナトリウムを投与する４日前から投与６日後までの合計１１日間にわたってトラニラスト投与液を５ｍＬ／ｋｇ、すなわちトラニラストとして１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回、反復経口投与した。なお、トラニラストを投与しなかった残りの４匹については、基剤を反復経口投与（１１日間）した。また、ヨウ素酸ナトリウムを投与していない正常コントロール４匹にも基剤を反復経口投与（１１日間）した。すなわち、例数は各群４匹８眼である。 (Drug administration method)
Tranilast was suspended in a 1% (w / v) methylcellulose solution (base) to a concentration of 20 mg / mL to obtain a tranilast administration solution. 4 out of 8 animals administered with sodium iodate were given a tranilast dose of 5 mL / kg over a total of 11 days from 4 days before administration of sodium iodate to 6 days after administration, that is, a dose of 100 mg / kg as tranilast. Repeatedly administered orally twice a day. In addition, about the remaining 4 animals which did not administer tranilast, the base was repeatedly orally administered (11 days). The base was repeatedly orally administered (11 days) to 4 normal controls not administered with sodium iodate. That is, the number of cases is 8 eyes per group of 4 animals.
（評価方法）
（１）Ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ（ＥＲＧ）振幅
神経網膜の機能を評価するために、ＥＲＧを測定した。トラニラストまたは基剤の反復経口投与開始１１日後（反復投与終了日）に動物を暗室に移動させ、０．５％（ｗ／ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。５％（ｗ／ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）を１ｍｌ／ｋｇ筋肉内投与して全身麻酔した後、ポータブルＥＲＧ＆ＶＥＰ ＬＥ－３０００（トーメーコーポレーション社製）にてＥＲＧを測定した。なお、光刺激条件は光刺激強度３０００ｃｄ／ｍ2、光刺激時間１０ｍｓとした。得られた波形からａ波およびｂ波の振幅を算出した。 (Evaluation methods)
(1) Electroretinogram (ERG) amplitude To evaluate the function of the neuroretina, ERG was measured. Eleven days after the start of repeated oral administration of tranilast or base (end of repeated administration), the animals were moved to a dark room, and instilled with 0.5% (w / v) tropicamide-0.5% phenylephrine hydrochloride ophthalmic solution to give mydriasis I let you. A mixture of 5% (w / v) ketamine hydrochloride injection and 2% xylazine hydrochloride injection (7: 1) was intramuscularly administered at 1 ml / kg and then general anesthetized, and then portable ERG & VEP LE-3000 (manufactured by Tome Corporation) ) To measure ERG. The light stimulation conditions were a light stimulation intensity of 3000 cd / m 2 and a light stimulation time of 10 ms. The amplitude of the a wave and the b wave was calculated from the obtained waveform.
（１）Ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ（ＥＲＧ）振幅
神経網膜の機能を評価するために、ＥＲＧを測定した。トラニラストまたは基剤の反復経口投与開始１１日後（反復投与終了日）に動物を暗室に移動させ、０．５％（ｗ／ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。５％（ｗ／ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）を１ｍｌ／ｋｇ筋肉内投与して全身麻酔した後、ポータブルＥＲＧ＆ＶＥＰ ＬＥ－３０００（トーメーコーポレーション社製）にてＥＲＧを測定した。なお、光刺激条件は光刺激強度３０００ｃｄ／ｍ2、光刺激時間１０ｍｓとした。得られた波形からａ波およびｂ波の振幅を算出した。 (Evaluation methods)
(1) Electroretinogram (ERG) amplitude To evaluate the function of the neuroretina, ERG was measured. Eleven days after the start of repeated oral administration of tranilast or base (end of repeated administration), the animals were moved to a dark room, and instilled with 0.5% (w / v) tropicamide-0.5% phenylephrine hydrochloride ophthalmic solution to give mydriasis I let you. A mixture of 5% (w / v) ketamine hydrochloride injection and 2% xylazine hydrochloride injection (7: 1) was intramuscularly administered at 1 ml / kg and then general anesthetized, and then portable ERG & VEP LE-3000 (manufactured by Tome Corporation) ) To measure ERG. The light stimulation conditions were a light stimulation intensity of 3000 cd / m 2 and a light stimulation time of 10 ms. The amplitude of the a wave and the b wave was calculated from the obtained waveform.
（２）フルオレセイン網膜透過性
ＲＰＥで構成されるｏｕｔｅｒ ＢＲＢのバリア機能を評価するために、フルオレセインの網膜透過性を測定した。トラニラストまたは基剤の反復経口投与開始１２日後（反復投与終了日の翌日）に、０．５％（ｗ／ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。５％（ｗ／ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）を約０．４ｍｌ／匹の用量で筋肉内投与して全身麻酔した後、１％（ｗ／ｖ）のフルオレセイン溶液を静脈内投与した。４５分後にフルオロトロンマスター（ＯｃｕＭｅｔｒｉｃｓ）にて硝子体内のフルオレセイン濃度を測定した。この直後に採血し、血漿中のフルオレセイン濃度を同じくフルオロトロンマスターにて測定した。硝子体内のフルオレセイン濃度を血漿中フルオレセイン濃度で除した値をフルオレセイン網膜透過性とした。 (2) Fluorescein retinal permeability In order to evaluate the barrier function of outer BRB composed of RPE, the retinal permeability of fluorescein was measured. 12 days after the start of repeated oral administration of tranilast or the base (the day after the end of repeated administration), 0.5% (w / v) tropicamide-0.5% phenylephrine hydrochloride ophthalmic solution was instilled to make mydriatics. A 5% (w / v) ketamine hydrochloride injection solution and a 2% xylazine hydrochloride injection solution (7: 1) were intramuscularly administered at a dose of about 0.4 ml / mouse, followed by general anesthesia. / V) fluorescein solution was administered intravenously. After 45 minutes, the concentration of fluorescein in the vitreous was measured with a fluorotron master (OcuMetrics). Immediately after this, blood was collected, and the fluorescein concentration in the plasma was measured with the same fluorotron master. The value obtained by dividing the intravitreal fluorescein concentration by the plasma fluorescein concentration was defined as the fluorescein retinal permeability.
ＲＰＥで構成されるｏｕｔｅｒ ＢＲＢのバリア機能を評価するために、フルオレセインの網膜透過性を測定した。トラニラストまたは基剤の反復経口投与開始１２日後（反復投与終了日の翌日）に、０．５％（ｗ／ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。５％（ｗ／ｖ）塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）を約０．４ｍｌ／匹の用量で筋肉内投与して全身麻酔した後、１％（ｗ／ｖ）のフルオレセイン溶液を静脈内投与した。４５分後にフルオロトロンマスター（ＯｃｕＭｅｔｒｉｃｓ）にて硝子体内のフルオレセイン濃度を測定した。この直後に採血し、血漿中のフルオレセイン濃度を同じくフルオロトロンマスターにて測定した。硝子体内のフルオレセイン濃度を血漿中フルオレセイン濃度で除した値をフルオレセイン網膜透過性とした。 (2) Fluorescein retinal permeability In order to evaluate the barrier function of outer BRB composed of RPE, the retinal permeability of fluorescein was measured. 12 days after the start of repeated oral administration of tranilast or the base (the day after the end of repeated administration), 0.5% (w / v) tropicamide-0.5% phenylephrine hydrochloride ophthalmic solution was instilled to make mydriatics. A 5% (w / v) ketamine hydrochloride injection solution and a 2% xylazine hydrochloride injection solution (7: 1) were intramuscularly administered at a dose of about 0.4 ml / mouse, followed by general anesthesia. / V) fluorescein solution was administered intravenously. After 45 minutes, the concentration of fluorescein in the vitreous was measured with a fluorotron master (OcuMetrics). Immediately after this, blood was collected, and the fluorescein concentration in the plasma was measured with the same fluorotron master. The value obtained by dividing the intravitreal fluorescein concentration by the plasma fluorescein concentration was defined as the fluorescein retinal permeability.
表１中、値は平均±標準誤差（例数８）を示す。
In Table 1, the values indicate the mean ± standard error (8 examples).
表２中、値は平均±標準誤差（例数８）を示す。
（結果および考察）
表１に示すとおり、正常コントロール群と比較して、ヨウ素酸ナトリウムを投与した基剤投与群のａ波およびｂ波振幅は顕著に減弱しており、ヨウ素酸ナトリウム投与によりＲＰＥが障害された結果、神経網膜機能が低下したものと考えられる。一方で、トラニラスト投与群のａ波およびｂ波振幅は正常コントロール群とほぼ同程度であった。この結果は、トラニラストがＲＰＥ障害に伴う神経網膜機能の低下をほとんど完全に抑制したことを示すものである。 In Table 2, the values indicate mean ± standard error (number of examples: 8).
(Results and Discussion)
As shown in Table 1, the a-wave and b-wave amplitudes of the base administration group administered with sodium iodate were significantly attenuated as compared with the normal control group, and the results of RPE failure due to sodium iodate administration It is thought that the neuroretinal function was reduced. On the other hand, the a-wave and b-wave amplitudes of the tranilast administration group were almost the same as those of the normal control group. This result indicates that tranilast almost completely suppressed the decrease in neuroretinal function associated with RPE disorders.
（結果および考察）
表１に示すとおり、正常コントロール群と比較して、ヨウ素酸ナトリウムを投与した基剤投与群のａ波およびｂ波振幅は顕著に減弱しており、ヨウ素酸ナトリウム投与によりＲＰＥが障害された結果、神経網膜機能が低下したものと考えられる。一方で、トラニラスト投与群のａ波およびｂ波振幅は正常コントロール群とほぼ同程度であった。この結果は、トラニラストがＲＰＥ障害に伴う神経網膜機能の低下をほとんど完全に抑制したことを示すものである。 In Table 2, the values indicate mean ± standard error (number of examples: 8).
(Results and Discussion)
As shown in Table 1, the a-wave and b-wave amplitudes of the base administration group administered with sodium iodate were significantly attenuated as compared with the normal control group, and the results of RPE failure due to sodium iodate administration It is thought that the neuroretinal function was reduced. On the other hand, the a-wave and b-wave amplitudes of the tranilast administration group were almost the same as those of the normal control group. This result indicates that tranilast almost completely suppressed the decrease in neuroretinal function associated with RPE disorders.
また、表２に示す通り、正常コントロール群と比較して、ヨウ素酸ナトリウムを投与した基剤投与群のフルオレセイン網膜透過性は著しく亢進しており、ヨウ素酸ナトリウムによるＲＰＥの器質的破壊がｏｕｔｅｒ ＢＲＢのバリア機能の破綻を導いたものと考えられる。一方で、トラニラスト投与群のフルオレセイン網膜透過性は正常コントロール群とほぼ同程度であることから、トラニラストはＲＰＥの物理的障害に対して強力な保護効果を有していることが明らかとなった。
In addition, as shown in Table 2, the fluorescein retinal permeability of the base administration group administered with sodium iodate was remarkably enhanced as compared with the normal control group, and the organic breakdown of RPE by sodium iodate was caused by outer BRB. This is thought to have led to the failure of the barrier function. On the other hand, since the fluorescein retinal permeability of the tranilast administration group was almost the same as that of the normal control group, it was revealed that tranilast has a strong protective effect against physical damage of RPE.
以上のことから、トラニラストがＲＰＥ障害に対して強力な保護効果を有し、ＲＰＥ障害に伴う神経網膜の機能低下を抑制すること、すなわち網膜の光反応性の低下を抑制することが示唆された。すなわち、トラニラストはＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患に対して予防または治療効果を有しているものと考えられる。
From the above, it was suggested that tranilast has a strong protective effect against RPE disorders, and suppresses the decrease in neuroretinal function associated with RPE disorders, that is, suppresses the decrease in retinal photoreactivity. . That is, tranilast is considered to have a prophylactic or therapeutic effect on RPE disorder without CNV.
［薬理試験２］
トラニラストのＲＰＥ細胞に対する保護効果をより直接的に評価するために、ヒトＲＰＥ細胞株であるＡＲＰＥ－１９細胞を用い、ヨウ素酸ナトリウム誘発ＲＰＥ細胞死に対する保護効果を検討した。 [Pharmacological test 2]
In order to more directly evaluate the protective effect of tranilast on RPE cells, ARPE-19 cells, a human RPE cell line, were used to examine the protective effect against sodium iodate-induced RPE cell death.
トラニラストのＲＰＥ細胞に対する保護効果をより直接的に評価するために、ヒトＲＰＥ細胞株であるＡＲＰＥ－１９細胞を用い、ヨウ素酸ナトリウム誘発ＲＰＥ細胞死に対する保護効果を検討した。 [Pharmacological test 2]
In order to more directly evaluate the protective effect of tranilast on RPE cells, ARPE-19 cells, a human RPE cell line, were used to examine the protective effect against sodium iodate-induced RPE cell death.
（実験方法）
ＡＲＰＥ－１９細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＲＬ－２３０２）を５×１０4個／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、インキュベーター（設定：３７℃、５％ＣＯ2／９５％空気）で培養した。培養液は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２を用いた。播種３日後に培地交換し、さらに３日間培養した。次に培養液を除去し、６ｍＭヨウ素酸ナトリウムおよび３０μＭまたは３００μＭトラニラストを含有する培養液に交換した。なお、トラニラスはＤＭＳＯに溶解し、培養液に０．１％（ｖ／ｖ）になるように添加した。基剤投与群として、０．１％ＤＭＳＯ含有培養液を用いた。培地交換後、インキュベーターで２４時間培養した後に細胞生存率を測定した。 (experimental method)
ARPE-19 cells (ATCC, Cat. No. CRL-2302) were seeded in a 96-well plate at 5 × 10 4 cells / well and cultured in an incubator (setting: 37 ° C., 5% CO 2 /95% air). . As the culture solution, DMEM / F12 containing 10% fetal bovine serum was used. The medium was changed 3 days after the seeding and further cultured for 3 days. Next, the culture solution was removed and replaced with a culture solution containing 6 mM sodium iodate and 30 μM or 300 μM tranilast. Tranilus was dissolved in DMSO and added to the culture solution at 0.1% (v / v). As a base administration group, a culture solution containing 0.1% DMSO was used. After exchanging the medium, cell viability was measured after culturing in an incubator for 24 hours.
ＡＲＰＥ－１９細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＲＬ－２３０２）を５×１０4個／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、インキュベーター（設定：３７℃、５％ＣＯ2／９５％空気）で培養した。培養液は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２を用いた。播種３日後に培地交換し、さらに３日間培養した。次に培養液を除去し、６ｍＭヨウ素酸ナトリウムおよび３０μＭまたは３００μＭトラニラストを含有する培養液に交換した。なお、トラニラスはＤＭＳＯに溶解し、培養液に０．１％（ｖ／ｖ）になるように添加した。基剤投与群として、０．１％ＤＭＳＯ含有培養液を用いた。培地交換後、インキュベーターで２４時間培養した後に細胞生存率を測定した。 (experimental method)
ARPE-19 cells (ATCC, Cat. No. CRL-2302) were seeded in a 96-well plate at 5 × 10 4 cells / well and cultured in an incubator (setting: 37 ° C., 5% CO 2 /95% air). . As the culture solution, DMEM / F12 containing 10% fetal bovine serum was used. The medium was changed 3 days after the seeding and further cultured for 3 days. Next, the culture solution was removed and replaced with a culture solution containing 6 mM sodium iodate and 30 μM or 300 μM tranilast. Tranilus was dissolved in DMSO and added to the culture solution at 0.1% (v / v). As a base administration group, a culture solution containing 0.1% DMSO was used. After exchanging the medium, cell viability was measured after culturing in an incubator for 24 hours.
（評価方法）
培養液を吸引除去し、培養液とＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所製 Ｃａｔ．Ｎｏ．３４１－０７７６１）の１０：１混合液（測定溶液）を１００μＬ／ウェルで添加した。インキュベーターで約１時間培養した後にＢｅｎｃｈｍａｒｋ Ｐｌｕｓ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社製）にて４５０ｎｍの吸光度（リファレンス吸光度６５０ｎｍ）を測定した。なお、細胞を播種せず、測定溶液のみ添加したウェルの吸光度をブランクとして、全ての測定値から差し引いた。ヨウ素酸ナトリウム無投与群の平均値を１００％として、各ウェルの細胞生存率を計算した。なお、各投与群３ウェルずつ実施した。 (Evaluation methods)
The culture solution was removed by suction, and a 10: 1 mixed solution (measurement solution) of the culture solution and Cell Counting Kit-8 (Cat. No. 341-07761 manufactured by Dojindo Laboratories) was added at 100 μL / well. After culturing for about 1 hour in an incubator, the absorbance at 450 nm (reference absorbance 650 nm) was measured with Benchmark Plus Microplate Reader (Bio-Rad). In addition, it subtracted from all the measured values by making the light absorbency of the well which not seed | inoculated the cell and added only the measurement solution into a blank. The cell viability of each well was calculated with the average value of the group not administered with sodium iodate as 100%. In addition, 3 wells were carried out for each administration group.
培養液を吸引除去し、培養液とＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（同仁化学研究所製 Ｃａｔ．Ｎｏ．３４１－０７７６１）の１０：１混合液（測定溶液）を１００μＬ／ウェルで添加した。インキュベーターで約１時間培養した後にＢｅｎｃｈｍａｒｋ Ｐｌｕｓ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社製）にて４５０ｎｍの吸光度（リファレンス吸光度６５０ｎｍ）を測定した。なお、細胞を播種せず、測定溶液のみ添加したウェルの吸光度をブランクとして、全ての測定値から差し引いた。ヨウ素酸ナトリウム無投与群の平均値を１００％として、各ウェルの細胞生存率を計算した。なお、各投与群３ウェルずつ実施した。 (Evaluation methods)
The culture solution was removed by suction, and a 10: 1 mixed solution (measurement solution) of the culture solution and Cell Counting Kit-8 (Cat. No. 341-07761 manufactured by Dojindo Laboratories) was added at 100 μL / well. After culturing for about 1 hour in an incubator, the absorbance at 450 nm (reference absorbance 650 nm) was measured with Benchmark Plus Microplate Reader (Bio-Rad). In addition, it subtracted from all the measured values by making the light absorbency of the well which not seed | inoculated the cell and added only the measurement solution into a blank. The cell viability of each well was calculated with the average value of the group not administered with sodium iodate as 100%. In addition, 3 wells were carried out for each administration group.
表３中、値は平均±標準誤差（例数３）を示す。
（結果および考察）
表３のとおり、ヨウ素酸ナトリウム添加によりＡＲＰＥ－１９の生存率は１９．６％まで低下したが、トラニラストを同時に処置することによって、用量依存的に細胞生存率が上昇した。この結果は、トラニラストがＲＰＥ細胞死を直接的に保護する作用を有していることを示すものである。すなわち、トラニラストはＲＰＥ障害を強力に保護することから、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患に対して予防または治療効果を有するものと考えられる。 In Table 3, the values indicate mean ± standard error (number of cases 3).
(Results and Discussion)
As shown in Table 3, the survival rate of ARPE-19 decreased to 19.6% by the addition of sodium iodate, but the cell survival rate increased in a dose-dependent manner by simultaneous treatment with tranilast. This result indicates that tranilast has an effect of directly protecting RPE cell death. That is, since tranilast strongly protects RPE disorders, it is considered to have a preventive or therapeutic effect on RPE disorder diseases that do not involve CNV.
（結果および考察）
表３のとおり、ヨウ素酸ナトリウム添加によりＡＲＰＥ－１９の生存率は１９．６％まで低下したが、トラニラストを同時に処置することによって、用量依存的に細胞生存率が上昇した。この結果は、トラニラストがＲＰＥ細胞死を直接的に保護する作用を有していることを示すものである。すなわち、トラニラストはＲＰＥ障害を強力に保護することから、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患に対して予防または治療効果を有するものと考えられる。 In Table 3, the values indicate mean ± standard error (number of cases 3).
(Results and Discussion)
As shown in Table 3, the survival rate of ARPE-19 decreased to 19.6% by the addition of sodium iodate, but the cell survival rate increased in a dose-dependent manner by simultaneous treatment with tranilast. This result indicates that tranilast has an effect of directly protecting RPE cell death. That is, since tranilast strongly protects RPE disorders, it is considered to have a preventive or therapeutic effect on RPE disorder diseases that do not involve CNV.
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。 [Formulation example]
The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。 [Formulation example]
The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
（処方例１：カプセル剤）
１カプセル中
トラニラスト ５０ｍｇ
結晶セルロース ９０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク ０．５ｍｇ
トラニラストおよび結晶セルロースを混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。得られた顆粒を乾燥後整粒し、常法により粉末化した上でカプセルに充填する。また、トラニラストならびに添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、１カプセル中の含有量が５ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇまたは５００ｍｇのカプセル剤を調製できる。 (Prescription Example 1: Capsule)
In one capsule Tranilast 50mg
Crystalline cellulose 90mg
Carboxymethylcellulose calcium 5mg
Hydroxypropylcellulose 4mg
Magnesium stearate 0.5mg
Talc 0.5mg
Tranilast and crystalline cellulose are mixed in a mixer and carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose are added to the mixture and granulated. The obtained granules are dried and then sized, powdered by a conventional method, and filled into capsules. Moreover, the capsule whose content in 1 capsule is 5 mg, 10 mg, 100 mg, or 500 mg can be prepared by changing suitably the kind and / or quantity of tranilast and an additive.
１カプセル中
トラニラスト ５０ｍｇ
結晶セルロース ９０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク ０．５ｍｇ
トラニラストおよび結晶セルロースを混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。得られた顆粒を乾燥後整粒し、常法により粉末化した上でカプセルに充填する。また、トラニラストならびに添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、１カプセル中の含有量が５ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇまたは５００ｍｇのカプセル剤を調製できる。 (Prescription Example 1: Capsule)
In one capsule Tranilast 50mg
Crystalline cellulose 90mg
Carboxymethylcellulose calcium 5mg
Hydroxypropylcellulose 4mg
Magnesium stearate 0.5mg
Talc 0.5mg
Tranilast and crystalline cellulose are mixed in a mixer and carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose are added to the mixture and granulated. The obtained granules are dried and then sized, powdered by a conventional method, and filled into capsules. Moreover, the capsule whose content in 1 capsule is 5 mg, 10 mg, 100 mg, or 500 mg can be prepared by changing suitably the kind and / or quantity of tranilast and an additive.
（処方例２：細粒剤）
１ｇ中
トラニラスト １００ｍｇ
乳糖 ５００ｍｇ
Ｄ－マンニトール ３７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２５ｍｇ
タルク ５ｍｇ
トラニラスト、乳糖およびＤ－マンニトールを混合機中で混合し、その混合物にヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。得られた顆粒を乾燥後整粒し、常法により細粒状とする。また、トラニラストならびに添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、１ｇ中の含有量が１０ｍｇ、５０ｍｇまたは５００ｍｇの細粒剤を調製できる。 (Prescription Example 2: Fine granules)
1g of tranilast 100mg
Lactose 500mg
D-mannitol 370mg
Hydroxypropylcellulose 25mg
Talc 5mg
Tranilast, lactose and D-mannitol are mixed in a mixer, and hydroxypropylcellulose is added to the mixture and granulated. The obtained granule is dried and then sized and made into a fine particle by a conventional method. Moreover, the fine granule whose content in 1g is 10 mg, 50 mg, or 500 mg can be prepared by changing suitably the kind and / or quantity of tranilast and an additive.
１ｇ中
トラニラスト １００ｍｇ
乳糖 ５００ｍｇ
Ｄ－マンニトール ３７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２５ｍｇ
タルク ５ｍｇ
トラニラスト、乳糖およびＤ－マンニトールを混合機中で混合し、その混合物にヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。得られた顆粒を乾燥後整粒し、常法により細粒状とする。また、トラニラストならびに添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、１ｇ中の含有量が１０ｍｇ、５０ｍｇまたは５００ｍｇの細粒剤を調製できる。 (Prescription Example 2: Fine granules)
1g of tranilast 100mg
Lactose 500mg
D-mannitol 370mg
Hydroxypropylcellulose 25mg
Talc 5mg
Tranilast, lactose and D-mannitol are mixed in a mixer, and hydroxypropylcellulose is added to the mixture and granulated. The obtained granule is dried and then sized and made into a fine particle by a conventional method. Moreover, the fine granule whose content in 1g is 10 mg, 50 mg, or 500 mg can be prepared by changing suitably the kind and / or quantity of tranilast and an additive.
（処方例３：錠剤）
１００ｍｇ中
トラニラスト １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
トラニラストおよび乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、トラニラスト並びに添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇの錠剤を調製できる。 (Prescription Example 3: Tablet)
100mg Tranilast 1mg
Lactose 66.4mg
Corn starch 20mg
Carboxymethylcellulose calcium 6mg
Hydroxypropylcellulose 6mg
Magnesium stearate 0.6mg
Tranilast and lactose are mixed in a mixer, and carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose are added to the mixture and granulated. The obtained granules are dried and sized, and magnesium stearate is added to the sized granules and mixed, and tableted with a tableting machine. Moreover, the tablet whose content in 100 mg is 0.1 mg, 10 mg, or 50 mg can be prepared by changing suitably the kind and / or quantity of tranilast and an additive.
１００ｍｇ中
トラニラスト １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
トラニラストおよび乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒する。得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、トラニラスト並びに添加物の種類および／または量を適宜変更することにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇの錠剤を調製できる。 (Prescription Example 3: Tablet)
100mg Tranilast 1mg
Lactose 66.4mg
Corn starch 20mg
Carboxymethylcellulose calcium 6mg
Hydroxypropylcellulose 6mg
Magnesium stearate 0.6mg
Tranilast and lactose are mixed in a mixer, and carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose are added to the mixture and granulated. The obtained granules are dried and sized, and magnesium stearate is added to the sized granules and mixed, and tableted with a tableting machine. Moreover, the tablet whose content in 100 mg is 0.1 mg, 10 mg, or 50 mg can be prepared by changing suitably the kind and / or quantity of tranilast and an additive.
（処方例４：注射剤）
１０ｍｌ中
トラニラスト １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９０ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
滅菌精製水 適量
トラニラストおよびそれ以外の上記成分を滅菌精製水に溶解して注射剤を調製する。トラニラストの添加量を変えることにより、１０ｍｌ中の含有量が０．１ｍｇ、１ｍｇまたは５０ｍｇの注射剤を調製できる。 (Prescription Example 4: Injection)
Tranilast 10mg in 10ml
Sodium chloride 90mg
Polysorbate 80 Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Tranilast and other components are dissolved in sterile purified water to prepare an injection. By changing the amount of tranilast added, an injection with a content of 0.1 mg, 1 mg or 50 mg in 10 ml can be prepared.
１０ｍｌ中
トラニラスト １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９０ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
滅菌精製水 適量
トラニラストおよびそれ以外の上記成分を滅菌精製水に溶解して注射剤を調製する。トラニラストの添加量を変えることにより、１０ｍｌ中の含有量が０．１ｍｇ、１ｍｇまたは５０ｍｇの注射剤を調製できる。 (Prescription Example 4: Injection)
Tranilast 10mg in 10ml
Sodium chloride 90mg
Polysorbate 80 Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Tranilast and other components are dissolved in sterile purified water to prepare an injection. By changing the amount of tranilast added, an injection with a content of 0.1 mg, 1 mg or 50 mg in 10 ml can be prepared.
（処方例５：点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ）））
１００ｍｌ中
トラニラスト １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にトラニラストおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。トラニラストの添加量を変えることにより、濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）または１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。 (Prescription Example 5: Eye drops (0.1% (w / v)))
100mg tranilast 100mg
Sodium chloride 900mg
Polysorbate 80 Appropriate amount Disodium hydrogen phosphate Appropriate amount Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sterilized and purified water Appropriate amount Add tranilast and other ingredients to sterilized and purified water and mix them well to prepare an ophthalmic solution. By changing the amount of tranilast added, eye drops having a concentration of 0.01% (w / v), 0.5% (w / v) or 1% (w / v) can be prepared.
１００ｍｌ中
トラニラスト １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にトラニラストおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。トラニラストの添加量を変えることにより、濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）または１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。 (Prescription Example 5: Eye drops (0.1% (w / v)))
100mg tranilast 100mg
Sodium chloride 900mg
Polysorbate 80 Appropriate amount Disodium hydrogen phosphate Appropriate amount Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sterilized and purified water Appropriate amount Add tranilast and other ingredients to sterilized and purified water and mix them well to prepare an ophthalmic solution. By changing the amount of tranilast added, eye drops having a concentration of 0.01% (w / v), 0.5% (w / v) or 1% (w / v) can be prepared.
トラニラストの経口投与は、ラットヨウ素酸ナトリウム誘発網膜障害モデルにおいて、網膜色素上皮障害に起因する神経網膜機能の低下を抑制した。また、トラニラストは培養ヒト網膜色素上皮細胞（ＡＲＰＥ－１９）の細胞死を直接的に保護した。したがって、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩はＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤となることが期待される。またトラニラストまたはその医薬的に許容される塩を用いた前記網膜疾患の予防または治療方法、前記網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩、ならびに、前記網膜疾患の予防または治療剤を製造するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用についても提供される。
Oral administration of tranilast suppressed the decrease in neuroretinal function caused by retinal pigment epithelial disorder in a rat sodium iodate-induced retinal disorder model. Tranilast also directly protected cell death of cultured human retinal pigment epithelial cells (ARPE-19). Therefore, tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof is expected to be a prophylactic or therapeutic agent for RPE disorder without CNV. The method for preventing or treating retinal disease using tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tranilast or pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of retinal disease, and the retina Also provided is the use of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for a disease.
Claims (20)
- トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤。 An agent for preventing or treating retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not involving choroidal neovascularization, comprising tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- 前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１項に記載の予防または治療剤。 The retinal disease is atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, Label's disease, choroidal sclerosis, choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus leucoma The prophylactic or therapeutic agent according to claim 1, which is at least one selected from the group consisting of:
- 前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１項に記載の予防または治療剤。 The preventive or therapeutic agent according to claim 1, wherein the retinal disease is at least one selected from the group consisting of atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease.
- 投与経路が経口投与である、請求の範囲第１項～第３項のいずれかに記載の予防または治療剤。 The preventive or therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the administration route is oral administration.
- 剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、請求の範囲第１項～第３項のいずれかに記載の予防または治療剤。 The preventive or therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the dosage form is a capsule, fine granule, granule, powder, pill or tablet.
- 患者に、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩を薬理上有効な量投与することを含む、網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療方法。 A method for preventing or treating retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not involving choroidal neovascularization, comprising administering to a patient a pharmacologically effective amount of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- 前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第６項に記載の予防または治療方法。 The retinal disease is atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, Label's disease, choroidal sclerosis, choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus leucoma The method for prevention or treatment according to claim 6, wherein the method is at least one selected from the group consisting of:
- 前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第６項に記載の予防または治療方法。 The method according to claim 6, wherein the retinal disease is at least one selected from the group consisting of atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease.
- 投与経路が経口投与である、請求の範囲第６項～第８項のいずれかに記載の予防または治療方法。 The prevention or treatment method according to any one of claims 6 to 8, wherein the administration route is oral administration.
- 剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、請求の範囲第６項～第８項のいずれかに記載の予防または治療方法。 The prevention or treatment method according to any one of claims 6 to 8, wherein the dosage form is a capsule, a fine granule, a granule, a powder, a pill, or a tablet.
- 網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療に使用するためのトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。 Tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization.
- 前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１１項に記載のトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。 The retinal disease is atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, Label's disease, choroidal sclerosis, choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus leucoma The tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, which is at least one selected from the group consisting of: and punctate retinitis.
- 前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１１項に記載のトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。 The tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, wherein the retinal disease is at least one selected from the group consisting of atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular degeneration.
- 投与経路が経口投与である、請求の範囲第１１項～第１３項のいずれかに記載のトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。 14. Tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 13, wherein the administration route is oral administration.
- 剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、請求の範囲第１１項～第１３項のいずれかに記載のトラニラストまたはその医薬的に許容される塩。 14. Tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 13, wherein the dosage form is a capsule, fine granule, granule, powder, pill or tablet.
- 網膜色素上皮障害を原因とし、且つ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤を製造するための、トラニラストまたはその医薬的に許容される塩の使用。 Use of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not involving choroidal neovascularization.
- 前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症および白点状網膜炎からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１６項に記載の使用。 The retinal disease is atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, Label's disease, choroidal sclerosis, choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus leucoma The use according to claim 16, wherein the use is at least one selected from the group consisting of: and punctate retinitis.
- 前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１６項に記載の使用。 The use according to claim 16, wherein the retinal disease is at least one selected from the group consisting of atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease.
- 投与経路が経口投与である、請求の範囲第１６項～第１８項のいずれかに記載の使用。 The use according to any one of claims 16 to 18, wherein the administration route is oral administration.
- 剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、請求の範囲第１６項～第１８項のいずれかに記載の使用。 The use according to any one of claims 16 to 18, wherein the dosage form is a capsule, fine granule, granule, powder, pill or tablet.
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