JP2008247898A - Agent for preventing or treating oxidative-stress-associated eye disease, containing triterpenoid as active ingredient - Google Patents

Agent for preventing or treating oxidative-stress-associated eye disease, containing triterpenoid as active ingredient Download PDF

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JP2008247898A
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Inventor
Shinichiro Hirai
Atsushi Yoshida
篤史 吉田
慎一郎 平井
Original Assignee
Santen Pharmaceut Co Ltd
参天製薬株式会社
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    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J63/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new agent for preventing or treating oxidative-stress-associated eye diseases.
SOLUTION: A compound represented by formula (I) or a salt thereof can exhibit excellent capabilities of inducing a phase II xenobiotic metabolism enzyme in posterior ocular tissues such as a neuroretina, retinal pigment epithelium, and retina-choroid. Therefore, it is useful an active ingredient of an agent for preventing or treating oxidative-stress-associated eye diseases such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, and retinal pigment degeneration.
COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、下記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含む、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、白内障などの酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤、に関する。 The present invention includes a compound or a salt thereof as an active ingredient represented by the following formula (I), age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy, retinal arterial occlusion, retinal vein occlusion, uveitis, Leber's disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, optic nerve damage caused by these diseases, optic neuropathy, ischemic optic neuropathy caused by glaucoma, prophylactic or therapeutic agent for oxidative stress associated with ocular diseases such as cataract, relates.

[式中、 [In the formula,
1、2、3、4、5、及びR は、同一か又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し、; R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group;
Xはシアノ基又はCO−Yを示し、; X represents a cyano group or a CO-Y,;
Yは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキルアミノ基、又はイミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環及びベンゾイミダゾール環からなる群より選択される芳香族複素環基を示し、; Y is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylamino group, halogenoalkyl group, or an imidazole ring, a pyrazole ring, an aromatic selected from the group consisting of triazole ring and benzimidazole ring It indicates a heterocyclic group;
上記で規定した芳香族複素環基はハロゲン原子、アルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基で置換されていてもよい。 Aromatic heterocyclic groups defined above are a halogen atom, an alkyl group, may be substituted with a phenyl group or a halogenophenyl group. ]

生体は、酸化−抗酸化のバランスを調節し、細胞内酸化還元状態を一定に維持して機能している。 Organism, oxidation - the balance between antioxidant, and functions to maintain the intracellular redox state constant. この酸化−抗酸化のバランスが酸化方向に傾いた状態を酸化ストレスという。 The oxidation - the state of balance of the antioxidant is tilted oxide direction of oxidative stress. 酸化ストレスは、脂質、DNA、タンパク質などの生体高分子に修飾や障害を与え、細胞機能障害や細胞死を引き起こし、発癌、高血圧、動脈硬化、脳神経変性疾患、炎症、喘息、皮膚疾患、加齢黄斑変性、白内障といった加齢等に伴う慢性疾患の発症や進行に深く関与していることが知られている。 Oxidative stress, lipids, DNA, giving biopolymer modification or disorders such as proteins, lead to cell dysfunction and cell death, oncogenic, hypertension, arteriosclerosis, cerebral nerve degenerative disease, inflammation, asthma, skin diseases, aging macular degeneration, it is known that deeply involved in the onset and progression of chronic disease associated with cataract such aging or the like. そのため、酸化−抗酸化のバランスを一定に維持する防御機構は生体にとって必須の生体防御システムであり、酸化ストレスからの防御能を高めることは、これらの疾患の予防や治療に有用であると考えられている(非特許文献1)。 Therefore, oxidation - defense mechanism that maintains a constant balance of antioxidant is an essential biological defense systems for biological, increasing the defenses against oxidative stress, expected to be useful in the prevention and treatment of these diseases are (non-patent document 1).

近年、Keap1−Nrf2システムが、哺乳類の酸化ストレス防御機構において中心的な役割を果たすことが明らかになってきた。 In recent years, Keap1-Nrf2 system, it plays a central role in oxidative stress defense mechanism of a mammal has become clear. Nrf2( F−E2 elated actor )は、親電子性物質を直接解毒するグルタチオン−S−トランスフェラーゼ、キノンオキシドレダクターゼといった異物代謝系第2相酵素及びヘムオキシゲナーゼ、ペルオキシレドキシンといった抗酸化酵素等の遺伝子発現を誘導制御している転写因子である。 Nrf2 (N F-E2 r elated f actor 2) is glutathione -S- transferase to detoxify electrophilic substances directly, the second phase enzyme and heme oxygenase xenobiotic metabolizing such quinone oxidoreductase, antioxidant enzymes such peroxiredoxin is a transcription factor that induces regulate gene expression and the like. Nrf2は、定常状態(未刺激の状態)では、細胞質中でKeap1( elch−like CH ssociated rotein )と複合体を形成し不活性状態にあるが、親電子性物質や活性酸素種といった酸化ストレスに暴露されると、Keap1との相互作用が減弱し(解離が促進されて)核へ移行する。 Nrf2 is in steady state (unstimulated), but in the cytoplasm Keap1 (K elch-like E CH a ssociated p rotein 1) and forms a complex in an inactive state, the electrophilic agent and active oxygen upon exposure to oxidative stress such as seed, interaction with Keap1 is reduced Yowashi (dissociation is promoted) moves to the nucleus. 核に移行したNrf2は、小Maf( usculo poneurotic ibrosarcoma)群因子とヘテロニ量体を形成し、標的配列である抗酸化剤応答配列(ARE: ntioxidant esponsive lement)と呼ばれるプロモーター配列に結合して、上述した酵素群の遺伝子発現を誘導する。 Nrf2 which translocates to the nucleus is small Maf (M usculo a poneurotic F ibrosarcoma ) to form a group factors and heteroduplex mer, antioxidants response element which is a target sequence (ARE: a ntioxidant r esponsive e lement) the promoter sequence called bind to, induce the above-mentioned enzymes in gene expression. このように、Nrf2は、生体の酸化ストレスからの防御や生体異物の解毒排泄を統一的に制御していることが知られている(非特許文献2)。 Thus, Nrf2 is that they are unified control of the detoxification excretion of defense and xenobiotics from oxidative stress living body has been known (Non-Patent Document 2).

また、Keap1−Nrf2システムが破綻したマウス(Nrf2遺伝子欠損マウス)では、細胞内の酸化−抗酸化のバランスが崩れて、易発ガン性(ベンツピレンによる前胃部発ガン、ニトロサミンによる膀胱発ガン等)、外来異物/酸化ストレスに対する感受性亢進(アセトアミノフェンによる肝障害、高酸素暴露による肺障害等)、炎症・免疫系の異常(糸球体腎炎、全身性自己免疫疾患、タバコ誘導性肺気腫等)を示すことが報告されている。 Further, the Keap1-Nrf2 mice system collapsed (Nrf2 gene deficient mice), oxidation in cells - by balancing the antioxidant is lost, prone cancerous (forestomach part carcinogenesis by benzopyrene, bladder carcinogenesis due nitrosamines ), increased sensitivity to foreign invaders / oxidative stress (liver damage due to acetaminophen, high oxygen exposure by pulmonary disorders etc.), inflammation, immune system abnormality (glomerulonephritis, systemic autoimmune disease, tobacco-induced emphysema, etc.) It has been reported to exhibit. このように、Nrf2の機能欠損は酸化ストレスを引き起こし、癌、高血圧、脳神経変性疾患、炎症といった疾患を誘発することが示唆されている(非特許文献3)。 Thus, loss of function of Nrf2 causes oxidative stress, cancer, hypertension, brain degenerative disease, may induce diseases such as inflammation has been suggested (Non-Patent Document 3).

このような知見から、Nrf2の活性化を利用した、酸化ストレスが関連する疾患の予防又は改善への応用が試みられており、いくつかのNrf2活性化物質でその有用性が報告されている。 From such findings, utilizing activation of Nrf2, oxidative stress has been attempted to be applied to the prevention or amelioration of diseases related to its utility in some Nrf2 activators have been reported. 例えば、Nrf2を活性化する物質として知られるオルチプラズやスルフォラファンがベンツピレンによる前胃部発ガンを抑制すること、Nrf2を活性化する物質であるオルチプラズがニトロサミンによる膀胱発ガンを抑制することが報告されている(非特許文献3)。 For example, the oltipraz and sulforaphane, known as a substance that activates the Nrf2 suppresses the forestomach portion carcinogenesis by benzopyrene, it is reported that oltipraz is a substance activating Nrf2 to suppress bladder carcinogenesis by nitrosamines are (non-patent document 3).

また、酸化ストレスが関連する眼科疾患である加齢黄斑変性や白内障に対するNrf2活性化物質の有用性に関する報告として、非特許文献4〜5及び特許文献1〜3がある。 Furthermore, as reported on the usefulness of Nrf2 activator for age-related macular degeneration and cataracts are ophthalmic disease oxidative stress is associated, there is a non-patent literature 4-5 and Patent Documents 1 to 3. 加齢黄斑変性は、黄斑の加齢変化に伴う変性症で、紫外線暴露により蓄積されるレチンアルデヒド(all−trans−retinaldehyde)といった酸化ストレスが網膜色素細胞を障害することが知られているが、非特許文献4及び特許文献1には、Nrf2活性化物質であるスルフォラファンやビス−2−ヒドロキシベンジリデンアセトンがこの細胞障害を抑制することが報告されている。 Age-related macular degeneration is a degenerative disease associated with aging changes in the macula, but oxidative stress such retinaldehyde accumulated (all-trans-retinaldehyde) by UV exposure is known to impair retinal pigment cells, non-Patent Document 4 and Patent Document 1, sulforaphane and bis-2-hydroxy-benzylidene acetone is Nrf2 activator has been reported to inhibit the cytotoxic. 非特許文献5には、Nrf2活性化物質であるクルクミンがガラクトース誘発白内障を抑制することが報告されている。 Non-Patent Document 5, it has been reported that curcumin is Nrf2 activator suppresses the galactose-induced cataract. 特許文献2及び3には、Nrf2活性化物質であるクエルセチンを用いた加齢黄斑変性のドルーゼン形成、糖尿病性網膜症及び緑内障に伴う網膜症・視神経症の治療方法が記載されている。 Patent Documents 2 and 3, drusen formation of age-related macular degeneration using quercetin is Nrf2 activator, a method of treatment of retinopathy, optic neuropathy associated with diabetic retinopathy and glaucoma are described.

他方で、トリテルペノイドは炭素30個から成るテルペン及びそれから誘導される化合物の総称である。 On the other hand, triterpenoids is a generic term of compounds derived from terpenes and then made of 30 carbon atoms. 本願発明の一般式(I)で表される化合物はトリテルペノイドの一種であり、五環式構造であるオレアナンの誘導体である。 Compound represented by the general formula of the present invention (I) is a kind of triterpenoid derivatives of Oleanane a pentacyclic structure. 特許文献4及び5には、2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸、1−[2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイル]ニトリル、1−[2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイル]イミダゾールなどが開示され、これらの化合物がマウスマクロファージにおけるインターフェロンγが誘導する一酸化窒素の生成に対して阻害活性を示し、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病といった疾患の治療に有用であることが記載されている。 Patent Documents 4 and 5, 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28-oic acid, 1- [2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11 ) - diene-28 oil] nitrile, 1- [2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28 oils such as imidazole is disclosed, interferons these compounds in mouse macrophages γ represents the inhibitory activity against the production of nitric oxide induced, cancer, Alzheimer's disease, are described to be useful in the treatment of diseases such as Parkinson's disease. また、非特許文献6及び7には、1−[2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイル]イミダゾールがNrf2の活性化能を有することが示唆され、該化合物を投与したマウスの器官(胃、肺など)において、抗酸化酵素であるヘムオキシゲナーゼ1の発現を誘導したことが報告されている。 Further, Non-Patent Documents 6 and 7, 1- [2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28 Oil] imidazole been suggested to have ability to activate Nrf2 , in organs of mice administered with the compound (stomach, lung, etc.), have been reported to induce the expression of heme oxygenase 1 is an antioxidant enzyme.

しかしながら、一般式(I)で表される化合物に関する報告として、眼組織において、Nrf2の活性化能を検討した報告やNrf2によって誘導制御されている異物代謝系第2相酵素及び抗酸化酵素の発現誘導能を検討した報告はない。 However, as reported relates to a compound represented by the general formula (I), in ocular tissue, expression of the second phase enzyme and an antioxidant enzyme xenobiotic metabolizing being induced controlled by the reporting or Nrf2 of examining the ability to activate Nrf2 there is no report of study ability to induce. また、該化合物の眼疾患に対する薬理作用を検討した報告はなく、特に、酸化ストレスに関連する眼疾患である加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害などに対する予防、改善効果について検討した報告はない。 Further, there is no report of study of the pharmacological effect for eye diseases said compounds, in particular, is an eye disease associated with oxidative stress age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, optic nerve damage resulting from glaucoma, ischemic protection against such as optic neuropathy, there is no report of study for improvement.
国際公開03/51313号パンフレット WO 03/51313 pamphlet 国際公開2005/063249号パンフレット International Publication No. WO 2005/063249 国際公開2005/063295号パンフレット International Publication No. WO 2005/063295 国際公開99/65478号パンフレット WO 99/65478 pamphlet 国際公開2004/064723号パンフレット International Publication No. WO 2004/064723

従って、一般式(I)で表される化合物に関して、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。 Thus, for the compounds represented by the general formula (I), it is interesting challenge to explore new pharmaceutical applications.

本発明者等は、一般式(I)で表される化合物の新たな医薬用途を見出すべく鋭意研究を行ったところ、該化合物が、神経網膜、網膜色素上皮、網脈絡膜といった後眼部組織において、優れた異物代謝系第2相酵素の誘導能を有することを見出し、本発明に至った。 The present inventors have found that where the order carried out an extensive research find a new pharmaceutical application of the general formula (I) compound represented by the compound, the neural retina, retinal pigment epithelium, the tissue of the posterior segment of the eye such as the choroid and retina , it found to have the ability to induce excellent xenobiotic metabolizing second phase enzyme, leading to the present invention. なお、該化合物と同様の作用を有する公知化合物についても同様の試験を行ったが、該化合物はこの公知化合物に比べてはるかに高い誘導能を示し、該化合物の優れた有用性を裏付けるものであった。 Although a similar test was carried out also for the known compounds having the same action as said compound, said compound shows the inducibility much higher compared to the known compounds, those which support the excellent usefulness of the compound there were.

すなわち、本発明は、一般式(I)で表される化合物又はその塩(以下、これらを総称して「本化合物」ともいう)を有効成分として含有する、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、白内障などの酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤である。 That is, the present invention compound represented by the general formula (I) or a salt thereof (hereinafter collectively also referred to as "the present compound") containing as an active ingredient, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, uveitis, Leber's disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, these diseases due to optic neuropathy, optic neuropathy caused by glaucoma, ischemic optic neuropathy, which is a prophylactic or therapeutic agent for oxidative stress associated with ocular diseases such as cataract.

[式中、 [In the formula,
1、2、3、4、5、及びR は、同一か又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し、; R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group;
Xはシアノ基又はCO−Yを示し、; X represents a cyano group or a CO-Y,;
Yは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキルアミノ基又はイミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環及びベンゾイミダゾール環からなる群より選択される芳香族複素環基を示し、; Y is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylamino group, halogenoalkyl amino group or an imidazole ring, a pyrazole ring, an aromatic heterocyclic selected from the group consisting of triazole ring and benzimidazole ring It shows a ring group;
上記で規定した芳香族複素環基はハロゲン原子、アルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基で置換されていてもよい。 Aromatic heterocyclic groups defined above are a halogen atom, an alkyl group, may be substituted with a phenyl group or a halogenophenyl group. ]
また、本発明は、薬理上有効量の本化合物を有効成分として患者へ投与することを含む、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、白内障などの酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療方法である。 Further, the present invention comprises administering to a patient a pharmacologically effective amount of the present compound as an active ingredient, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, uveitis, Leber's disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, optic nerve damage caused by these diseases, optic nerve damage resulting from glaucoma, ischemic optic neuropathy a method of preventing or treating oxidative stress associated with ocular diseases such as cataract.

また、本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、白内障などの酸化ストレスが関連する眼疾患を予防又は治療するための本化合物である。 Further, the present invention is age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, uveitis, Leber's disease, premature infants retinopathy, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, optic nerve damage caused by these diseases, optic nerve damage resulting from glaucoma, ischemic optic neuropathy, book for oxidative stress to prevent or treat the associated ocular diseases such as cataract it is a compound.

また、本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、白内障などの酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤を製造するための、本化合物の使用である。 Further, the present invention is age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, uveitis, Leber's disease, premature infants retinopathy, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, optic nerve damage caused by these diseases, optic nerve damage resulting from glaucoma, ischemic optic neuropathy, to produce a prophylactic or therapeutic agent for oxidative stress associated with ocular diseases such as cataract for the use of the present compounds.

特許請求の範囲及び明細書中で使用される各基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。 Each group used in the claims and specification are intended to have the following meanings throughout the claims and specification.

『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。 Fluorine, chlorine, bromine or iodine The "halogen atom".

『アルキル』とは炭素原子数1〜6個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。 It indicates 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkyl The term "alkyl". 具体例としてメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。 Specific examples thereof include methyl, ethyl, n- propyl, n- butyl, n- pentyl, n- hexyl, isopropyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, isopentyl, and the like.

『アルコキシ』とは炭素原子数1〜6個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。 It indicates 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkoxy "Alkoxy". 具体例としてメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキシルオキシ、イオプロポキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペンチルオキシ等が挙げられる。 Methoxy Examples, ethoxy, n- propoxy, n- butoxy, n- pentoxy, n- hexyloxy, Iopuropokishi, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy, isopentyloxy and the like.

『アルキルアミノ』とは炭素原子数1〜6個のモノアルキルアミノ又は炭素原子数2〜12個のジアルキルアミノを示す。 It shows a 1-6 monoalkylamino or -C 2-12 dialkylamino carbon atoms "Alkylamino". モノアルキルアミノの具体例としてメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノ等が、ジアルキルアミノの具体例としてジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。 Methylamino, ethylamino Examples of monoalkylamino, propylamino, butylamino, hexylamino and the like, dimethylamino Examples of dialkylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, dihexylamino and the like.

『ハロゲノアルキル』とは、1又は同一若しくは異なる複数のハロゲン原子を置換基として有するアルキルを示す。 The "halogenoalkyl" refers to alkyl having 1 or the same or different halogen atoms as substituents.

『ハロゲノフェニル』とは、1又は同一若しくは異なる複数のハロゲン原子を置換基として有するフェニルを示す。 The "halogeno-phenyl" refers to phenyl having one or the same or different halogen atoms as substituents.

『ハロゲノアルキルアミノ』とは、1又は同一若しくは異なる複数のハロゲノアルキルを置換基として有するアミノを示す。 The "halogenoalkyl amino" refers to amino having 1 or the same or different halogenoalkyl as substituents.

本化合物が遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基又は遊離のハロゲノアルキルアミノ基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。 The compound is a free amino group, when having a free alkylamino group or free halogenoalkyl amino group as a substituent, the substituents may be protected by a protecting group. また、芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。 Also, when the aromatic heterocyclic ring having a free nitrogen atoms, the nitrogen atom may be protected with a protecting group.

『遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のハロゲノアルキルアミノ基又は遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基の保護基』とは、アリル基等の無置換アルケニル基;ホルミル基等のヒドロカルボニル基;アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、4−クロロベンゾイル基、ピコリノイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、又は無置換芳香族複素環カルボニル基;メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、m−ニトロフェノキシカルボニル基等 "Free amino group, the free alkylamino group, an aromatic protecting group of the heterocyclic group having a free halogenoalkyl amino group or a free nitrogen atom" means a unsubstituted alkenyl group such as allyl group; such as formyl group hydrocarbonyl group; an acetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, 4-chlorobenzoyl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbonyl group such as picolinoyl group, a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, or an unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl group; a methoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert- butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, diphenylmethoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, m- nitrophenoxycarbonyl group, etc. 置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基;メチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェニルスルホニル基、4−クロロフェニルスルホニル基、トリルスルホニル基、2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、又は置換若しくは無置換アリールスルホニル基;等の遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のハロゲノアルキルアミノ基又は遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基の保護基として汎用されるものを示す。 A substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group; methylsulfonyl group, benzylsulfonyl group, a phenylsulfonyl group, 4-chlorophenyl sulfonyl group, tolylsulfonyl group, 2,4,6-trimethylphenyl sulfonyl group a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group such, or a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group; a free amino group, such as, a free alkylamino group, an aromatic heterocyclic group having a free halogenoalkyl amino group or a free nitrogen atom of the It shows what is commonly used as a protecting group.

前記の置換アルキル基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基は、それぞれ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びニトロ基から選択される1又は複数の基で置換された、アルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。 The above substituted alkyl group, substituted alkyl group, a substituted arylcarbonyl group, substituted alkyloxycarbonyl group, substituted aryloxycarbonyl group, substituted alkylsulfonyl group, or a substituted arylsulfonyl group, respectively, halogen atom, alkoxy group, alkyl group, aryl group substituted with halogenoaryl group, an alkoxyaryl group and one or more groups selected from a nitro group, an alkyl group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl a group or an arylsulfonyl group.

本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよく、又、好ましくは2又は3の基を、より好ましくは2の基を示す。 Referred to in the present invention, "a plurality of groups" may each group be the same or different, and, preferably 2 or 3 groups, more preferably shows a second base.

また、本発明でいう『基』には、水素原子、ハロゲン原子及びオキソ配位子も含まれる。 Further, the "group" in the present invention, a hydrogen atom, are also included halogen atoms and oxo ligands.

本化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等の四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イ The "salt" of the present compound is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable salts, salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, and inorganic acids such as phosphoric acid, acetic acid , fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptonic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, lauryl sulfate ester, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, organic such as sulfosalicylic acid salts with acids, methyl bromide, quaternary ammonium salts of methyl iodide and the like, a bromine ion, a chlorine ion, iodine Motoi ンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、2−アミノエタノール、2,2−イミノビス(エタノール)、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−2−D−ソルビトール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、プロカイン、N,N−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。 Salts with halogen ions, such as down, salts of lithium, sodium, salts with alkali metals such as potassium, calcium, and alkaline earth metals such as magnesium, iron, metal salts and zinc, salts with ammonia, tri ethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol , procaine, N, N-bis etc. salts with organic amines such as (phenylmethyl) -1,2-ethane diamine.

本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。 If geometrical isomers or optical isomers in the present compounds, these isomers are also included within the scope of the present invention.

また、本化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。 Further, the compounds may be in the form of hydrates or solvates.

さらに、本化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。 Furthermore, if there is proton tautomerism in the present compound, the tautomers thereof are also included in the scope of the present invention.

(a)本化合物における好ましい例として、一般式(I)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 (A) Preferred examples of the compounds, in the compound represented by formula (I), each group is a compound or a salt thereof is a group shown below.

(a1)R 1、2、3、4、5、及びR はアルキル基を示し、;及び/又は(a2)Xはシアノ基又はCO−Yを示し、;及び/又は(a3)Yは水酸基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキルアミノ基又はイミダゾール環及びピラゾール環からなる群より選択される芳香族複素環基を示し、;及び/又は(a4)上記で規定した芳香族複素環はアルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基で置換されていてもよい。 (A1) R 1, R 2 , R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 represents an alkyl group; and / or (a2) X represents a cyano group or a CO-Y; and / or (a3) ​​Y represents a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an alkylamino group, an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of halogenoalkyl amino group or an imidazole ring and a pyrazole ring; and / or (a4) aromatic heterocyclic ring as defined above may be substituted by an alkyl group, a phenyl group or a halogenophenyl group.

すなわち、一般式(I)で示される化合物において、上記(a1)、(a2)、(a3)及び(a4)から選択される1又は2以上の各組合せからなる化合物又はその塩。 That is, in the compounds represented by formula (I), the (a1), (a2), a compound or a salt of one or more of the combination selected from (a3) ​​and (a4).

(b)本化合物におけるより好ましい例として、一般式(I)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 More preferred examples of the (b) The compound, in the compound represented by formula (I), each group is a compound or a salt thereof is a group shown below.

(b1)R 1、2、3、4、5、及びR はアルキル基を示し、;及び/又は(b2)Xはシアノ基又はCO−Yを示し、;及び/又は(b3)Yは水酸基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキルアミノ基又はイミダゾール環及びピラゾール環からなる群より選択される芳香族複素環基を示し、;及び/又は(b4)Yがイミダゾール環の場合、該イミダゾール環はアルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基で置換されていてもよい。 (B1) R 1, R 2 , R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 represents an alkyl group; and / or (b2) X represents a cyano group or a CO-Y; and / or (b3) Y represents a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an alkylamino group, an aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of halogenoalkyl amino group or an imidazole ring and a pyrazole ring; and / or (b4) when Y is an imidazole ring, the imidazole ring alkyl group may be substituted with a phenyl group or a halogenophenyl group.

すなわち、一般式(I)で示される化合物において、上記(b1)、(b2)、(b3)及び(b4)から選択される1又は2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。 That is, in the compounds represented by formula (I), the (b1), (b2), a compound or a salt thereof consisting of one or more of the combination is selected from (b3) and (b4).

(c)本化合物におけるさらに好ましい例として、上記のように定義された一般式(I)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 As a further preferred example of (c) This compound, in the compound represented by the defined formula as above (I), each group is a compound or a salt thereof is a group shown below.

(c1)R 1、2、3、4、5、及びR はメチル基を示し、;及び/又は(c2)Xはシアノ基、カルボキシル基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノカルボニル基、イミダゾール−1−イルカルボニル基、2−メチルイミダゾール−1−イルカルボニル基、2−フェニルイミダゾール−1−イルカルボニル基、2−(4−フルオロフェニル)イミダゾール−1−イルカルボニル基又はピラゾール−1−イル基を示す。 (C1) R 1, R 2 , R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 represents a methyl group; and / or (c2) X is a cyano group, a carboxyl group, a methyl oxycarbonyl group, ethyl oxycarbonyl group, butyloxycarbonyl group, aminocarbonyl group, methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, a dimethylaminocarbonyl group, 2,2,2-trifluoroethyl aminocarbonyl group, imidazol-1-yl group, 2 - methyl-imidazol-1-yl group, 2-phenyl-imidazol-1-ylcarbonyl group, 2- (4-fluorophenyl) imidazol-1-yl carbonyl or represents a pyrazol-1-yl group.

すなわち、上記のように定義された一般式(I)で示される化合物において、上記(c1)及び(c2)から選択される1又は2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。 That is, defined in the compound represented by formula (I), a compound or a salt thereof consisting of one or more of the combination is selected from the (c1) and (c2) as described above.

本化合物における最も好ましい例としては、下記式(II)で示される2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸、下記式(III)で示される2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸メチルエステル、又は、下記式(IV)で示される1−[2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイル]イミダゾールが挙げられる。 2 represented by the diene 28-oic acid, the following formula (III) - the most preferred example of the present compound, 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 represented by the following formula (II) (11) - cyano-3,12 Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28-oic acid methyl ester, or 1- [2-cyano-3,12-Jiokisooreana -1 represented by the following formula (IV), 9 (11) - diene-28 oil] imidazole is.

本化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、WO99/65478又はWO2004/064723に記載された方法に基づいても製造することができる。 The compounds can be prepared according to conventional methods in the art of organic synthetic chemistry, it can also be prepared according to the method described in WO99 / ​​65478 or WO2004 / 064 723.

本発明において、酸化ストレスとは、活性酸素種、紫外線、放射線、金属、化学物質や、細胞内で活性酸素種産生を引き起こす刺激などにより個体や細胞が受けるストレスをいう。 In the present invention, the oxidative stress refers reactive oxygen species, ultraviolet radiation, metal, chemical, or stress the individual and cells undergo due stimuli causing reactive oxygen species production in the cell. また、酸化ストレスが関連する眼疾患とは、このような酸化ストレスに起因する眼疾患をいい、特に、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜又は視神経における酸化ストレスに起因する疾患をさし、例えば、加齢黄斑変性(初期加齢黄斑変性におけるドルーゼン形成、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性)、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、白内障といった眼疾患が挙げられる。 Further, the eye disease oxidative stress related, refers to ocular diseases caused by such oxidative stress, in particular, it refers vitreous, retina, choroid, diseases caused by oxidative stress in the sclera or optic nerve, e.g. , age-related macular degeneration (drusen formation in early age-related macular degeneration, atrophic age-related macular degeneration, exudative age-related macular degeneration), diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, uveitis, Leber's disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, optic nerve damage caused by these diseases, optic nerve damage resulting from glaucoma, ischemic optic neuropathy It includes eye diseases such as cataracts.

本化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤又は配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。 This compound is optionally acceptable additive was added as a medicament may be formulated using common techniques alone formulation or compounding formulations.

本化合物は、前述の眼疾患の予防又は治療に使用する場合、患者に対して経口的又は非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与(点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等)、静脈内投与、経皮投与等が挙げられ、必要に応じて、製薬学的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。 The compounds, when used for the prevention or treatment of the above-mentioned eye disease, it can be administered orally or parenterally to the patient, the dosage form, oral administration, topical administration to the eye (instillation , intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration etc.), intravenous administration, include transdermal administration or the like, optionally with pharmaceutically acceptable additives, suitable for dosage forms It is formulated. 経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、ゲル、挿入剤等が挙げられる。 Examples of the dosage form suitable for oral administration, e.g., tablets, capsules, granules, powders and the like, and the dosage form suitable for parenteral administration include injections, eye drops, ophthalmic ointments, gels, intercalating agents and the like. これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。 These can be prepared using conventional techniques widely used in the art. また、本化合物はこれらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のDDS(ドラッグデリバリーシステム)化された製剤にすることもできる。 Further, the present compounds may be in addition to the intraocular implant preparation or microspheres, etc. DDS (drug delivery system) formulations of these formulations.

例えば、錠剤は、乳糖、ブドウ糖、D−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤;カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤;ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤;精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニ For example, a tablet, lactose, glucose, D- mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, excipients such as sucrose; carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, starch, partially pregelatinized starch , disintegrating agents such as low-substituted hydroxypropyl cellulose; hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, binders such as polyvinyl alcohol; magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide , lubricants such as hydrogenated oil; purified sucrose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl ピロリドン等のコーティング剤;クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤などを適宜選択して用い、調製することができる。 Coating agents pyrrolidone; citric acid, aspartame, using ascorbic acid, appropriately selected and the like flavoring agent such as menthol, can be prepared.

注射剤は、塩化ナトリウム等の等張化剤;リン酸ナトリウム等の緩衝化剤;ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤;メチルセルロース等の増粘剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができる。 Injectables isotonic agents such as sodium chloride; buffering agent sodium phosphate and the like; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; be selected as necessary from thickeners such as methyl cellulose using , it can be prepared.

点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤;リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤;ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤;クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤;塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができ、pHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常4〜8の範囲内が好ましい。 Ophthalmic agents are sodium chloride, isotonic agents, such as concentrated glycerin; sodium phosphate, buffering agents such as sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil surfactant agent; sodium citrate, stabilizing agents such as sodium edetate; selectively used as needed from benzalkonium chloride, preservatives such as paraben, can be prepared, pH is allowed to ophthalmic formulation it may be in the range, usually within the range of 4 to 8 is preferred. また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。 Also, eye ointments, white petrolatum, using a base to be generic, such as liquid paraffin, can be prepared.

眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース等の生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。 Intraocular implant formulations, biodegradable polymers, such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic-glycolic acid copolymer, using a biodegradable polymer such as hydroxypropyl cellulose, can be prepared.

本発明はまた、薬理上有効量の本化合物を有効成分として患者(ヒト)へ投与することを含む酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療方法に関する。 The present invention also relates to a method for the prevention or treatment of oxidative stress related eye disease comprising administering to a patient (human) in a pharmaceutically effective amount of the present compound as an active ingredient.

本化合物の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断等に応じて適宜変えるこができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し1日あたり0.01〜5000mg、好ましくは0.1〜2500mg、より好ましくは1〜1000mgを1回又は数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し1日あたり0.01〜200mgを1回又は数回に分けて投与することができ、また、点眼剤の場合には、0.000001〜10%(W/V)、好ましくは0.00001〜1%(W/V)、より好ましくは0.0001〜0.1%(W/V)の有効成分濃度のものを1日1回又は数回点眼することができる。 The dosage of the compounds, dosage form, severity of symptoms of the patient to be administered, age, body weight, although it is this varied appropriately according to the judgment of the physician, in the case of oral administration, in general, an adult to 1 per day 0.01~5000Mg, preferably 0.1~2500Mg, more preferably can be administered in single or divided doses of 1 to 1000 mg, the case of an injection, typically, one day for an adult the per 0.01~200mg can be administered in single or divided doses, also in the case of eye drops, 0.000001~10% (W / V), preferably 0.00001 to 1% (W / V), more preferably to ophthalmic once or several times a day as the effective component concentration 0.0001~0.1% (W / V). さらに、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し0.01〜2000mg含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。 Furthermore, in the case of preparations for intraocular implant, an intraocular implant formulation comprising 0.01~2000mg an adult it can be implanted into the eye.

後述の試験を実施したところ、試験1において、本化合物が、Nrf2によって発現制御されている異物代謝系第2相酵素であるNAD(P)Hキノン酸化還元酵素(NAD(P)H quinone oxidoreductase 1:以下、「NQO1」ともいう)を神経系細胞において誘導することが示された。 Was subjected to a test described below, in the test 1, the compounds, NAD (P) H quinone oxidoreductase is a xenobiotic metabolizing second phase enzyme being expressed controlled by Nrf2 (NAD (P) H quinone oxidoreductase 1 : the following have been shown to induce also referred) to as "NQO1" in the nervous system cells. また、試験2において、本化合物が、NQO1を神経網膜及び網膜色素上皮において誘導することが示された。 Further, in the test 2, the compounds were shown to induce NQO1 in neural retina and retinal pigment epithelium. すなわち、本化合物は、神経網膜、網膜色素上皮、網脈絡膜といった後眼部組織において、異物代謝系第2相酵素の遺伝子発現を誘導制御し、酸化ストレスからの防御能を増強し、酸化ストレス状態を予防又は軽減する。 That is, the present compound, the neural retina, retinal pigment epithelium, the tissue of the posterior segment of the eye such as the choroid and retina, inducing controlled xenobiotic metabolizing gene expression of the second phase enzyme, to enhance the protective ability of oxidative stress, oxidative stress conditions to prevent or mitigate. さらに、試験3において、本化合物がラット光障害モデルにおいて光障害を改善することが示された。 Further, in Test 3, the compound was shown to improve the photodamage in a rat light injury model. また、試験4において、本化合物がレーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルにおいて、優れた脈絡膜血管新生阻害作用を有することが示された。 Further, in Test 4, the compound is in laser-induced rat choroidal neovascularization models were shown to have excellent choroidal neovascularization inhibitory effect. 以上より、本化合物は、加齢黄斑変性(初期加齢黄斑変性におけるドルーゼン形成、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性)、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、白内障などの酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤として有用である。 Thus, the compounds, age-related macular degeneration (drusen formation in early age-related macular degeneration, atrophic age-related macular degeneration, exudative age-related macular degeneration), diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinitis pigmentosa, proliferative sex vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, uveitis, Leber's disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, optic nerve damage caused by these diseases, optic nerve caused by glaucoma disorders, ischemic optic neuropathy, oxidative stress, such as cataract is useful as a preventive or therapeutic agent of related eye diseases.

以下に、試験1〜4及び製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 Below, shows the results of tests 1 to 4 and formulation examples, these examples are intended to better understand the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention.

試験1. Test 1. 神経系細胞を用いたNQO1誘導能評価試験及び細胞生存率評価試験 神経系細胞を用いて、本化合物及びNrf2活性化能が報告されている化合物のNQO1の誘導能を評価した。 With NQO1 inducibility evaluation test and cell viability evaluation test neural cells with neural cells, and evaluating the inducing ability of NQO1 of compounds have been reported this compound and Nrf2 activation ability. 併せて、これらの化合物の細胞生存率を評価した。 In addition, cell viability was assessed of these compounds.

(実験概要) (Experiment Overview)
神経系細胞として汎用されているPC12(ラット副腎褐色細胞種)を用いて、本化合物である2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸(以下、「CDDO」ともいう)、2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸メチルエステル(以下、「CDDO−Me」ともいう)及び1−[2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイル]イミダゾール(以下、「CDDO−Im」ともいう)、並びに、Nrf2活性化能が報告されている化合物であるクエルセチンのNrf2活性化能を評価した。 Using PC12 the (rat adrenal pheochromocytoma), which is widely used as a nervous system cell, the compound 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28-oic acid (hereinafter, also referred to as "CDDO"), 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28-oic acid methyl ester (hereinafter also referred to as "CDDO-Me") and 1- [2-cyano 3,12 Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28 oil] imidazole (hereinafter, also referred to as "CDDO-Im"), as well as, Nrf2 quercetin are compounds Nrf2 activation ability has been reported It was to evaluate the ability to activate. また、併せて、これらの化合物の細胞生存率を評価した。 Also, addition, cell viability was assessed of these compounds. なお、Nrf2活性化の指標として、Nrf2の活性化によって発現増加することが知られているNQO1(異物代謝系第2相酵素)の酵素活性を用いた。 Incidentally, as an index of Nrf2 activation, with an enzyme activity of NQO1 are known to increase expression (xenobiotic metabolizing second phase enzyme) by activation of Nrf2.

(NQO1活性化能の評価試験方法) (Evaluation test method for NQO1 activation ability)
PC12を3×10 個/ウェルで96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO /95%空気の条件下で24時間培養した。 Seeded PC12 to 96-well plates of 3 × 10 4 cells / well, 37 ° C., it was cultured for 24 hours under the conditions of 5% CO 2/95% air. PC12の培養液としては、5%ウシ胎児血清(FBS)及び10%ウマ血清(HS)を含有するRPMI1640を用いた。 The culture PC12, with 5% fetal bovine serum (FBS) and 10% RPMI1640 containing horse serum (HS). 次に培養液を除去し、CDDO、CDDO−Me、CDDO−Im又はクエルセチンを含有する異なる濃度の培養液(調製法は後述)に交換した。 Then the medium was removed, CDDO, CDDO-Me, cultures of different concentrations containing CDDO-Im or quercetin (preparation is described below) was replaced. 37℃、5%CO /95%空気の条件下で24時間培養した後に各細胞のNQO1活性を測定した。 37 ° C., was measured NQO1 activity of each cell after culturing for 24 hours under the conditions of 5% CO 2/95% air. NQO1活性の測定法は、Prochaskaらの方法(Anal Biochem. 1988 Mar;169(2):328−36)を参考にして行った。 NQO1 activity assay, Prochaska et al. Method (Anal Biochem 1988 Mar; 169 (2):. 328-36) was carried out in reference to. 具体的には、細胞を界面活性剤で溶解して得た細胞抽出液にmenadioneとMTT(methyl thiazole tetrazolium)を含有する反応混合液を添加し、5分間反応させた後、550nmの吸光度を測定することでNQO1活性を算出した。 Specifically, the cells were added to the reaction mixture containing menadione and MTT in a cell extract solution obtained by dissolving a detergent (methyl thiazole tetrazolium), After reacting for 5 minutes, measuring the absorbance of 550nm It was calculated NQO1 activity by.

(細胞生存率の評価試験方法) (Evaluation test method for cell viability)
(NQO1活性化能の評価試験方法)と同様の手順でPC12を培養し、培養液をCDDO、CDDO−Me、CDDO−Im又はクエルセチンを含有する異なる濃度の培養液に交換し、37℃、5%CO /95%空気の条件下で24時間培養した後に細胞の生存率を測定した。 Culturing the PC12 in the same manner as (NQOl evaluation test method of activating ability), replacing the culture medium CDDO, CDDO-Me, the culture of different concentrations containing CDDO-Im or quercetin, 37 ° C., 5 % CO was measured cell viability after 24 hours of incubation under the conditions of 2/95% air. 測定にはCell Counting Kit−8(同仁化学)を用いた。 Using Cell Counting Kit-8 (Dojin Kagaku) ​​for the measurement.

(データ解析) (Data analysis)
後述する基剤培養液で処置した細胞のNQO1活性を100%として、CDDO、CDDO−Me、CDDO−Im及びクエルセチンのNQO1誘導率(%)を表した。 100% of NQO1 activity of cells treated with later-described base culture, expressed CDDO, CDDO-Me, NQO1 induction rate of CDDO-Im and quercetin (percent). NQO1誘導率の最大値をEmaxとし、NQO1活性の50%誘導濃度(EC 50 )をEXSAS(Ver. 7.1.6;株式会社アーム)にて算出した。 The maximum value of NQO1 inductivities and Emax, 50% derived concentration of NQO1 activity (EC 50) EXSAS; calculated in (Ver 7.1.6 Ltd. arm.). また、基剤培養液で処置した細胞の生存率を100%として、CDDO、CDDO−Me、CDDO−Im及びクエルセチンの生存率(%)を表した。 Also, the survival rate of cells treated with base culture as 100%, expressed CDDO, CDDO-Me, the survival rate of CDDO-Im and quercetin (percent). 50%細胞毒性濃度(LC 50 )をEXSASにて算出した。 50% cytotoxic concentrations of the (LC 50) were calculated in EXSAS.

(被験化合物を含有する培養液の調製) (Preparation of culture medium containing test compound)
各化合物をDMSOに溶解し、これらの溶液を各細胞の培養液で1000倍希釈することにより各化合物の濃度を下記のように調整した。 Each compound was dissolved in DMSO, and then adjusting the concentration of each compound as follows by diluting 1000 times these solutions in cultures of each cell. また、DMSOのみを含有する培養液を基剤培養液とした。 In addition, the base culture medium The culture medium containing only DMSO.

CDDO:0.3,1,3,10,30,100,300,1000,3000、10000及び30000(nM) CDDO: 0.3,1,3,10,30,100,300,1000,3000,10000 and 30000 (nM)
CDDO−Me:0.1,0.3,1,3,10,30,100,300,1000,3000、10000及び30000(nM) CDDO-Me: 0.1,0.3,1,3,10,30,100,300,1000,3000,10000 and 30000 (nM)
CDDO−Im:0.1,0.3,1,3,10,30,100,300,1000,3000、10000及び30000(nM) CDDO-Im: 0.1,0.3,1,3,10,30,100,300,1000,3000,10000 and 30000 (nM)
クエルセチン:1.56,3.13,6.25,12.5,25,50,100及び200(μM) Quercetin: 1.56,3.13,6.25,12.5,25,50,100 and 200 (μM)
(結果) (result)
PC12における各化合物のEC 50 、Emax、LC 50及びLC 50 /EC 50を表1に示す。 The EC 50, Emax, LC 50 and LC 50 / EC 50 of each compound in PC12 shown in Table 1.

(考察) (Discussion)
表1から明らかなように、CDDO、CDDO−Me、CDDO−Im及びクエルセチンが、PC12においてNQO1を誘導することが示された。 As apparent from Table 1, CDDO, CDDO-Me, is CDDO-Im and quercetin, were shown to induce NQO1 in PC12. ここで、クエルセチンはPC12においてNQO1の誘導が認められたものの、その誘導能はEC 50値=6600nMである。 Here, although quercetin was found to induce NQO1 in PC12, its inducibility are The EC 50 values = 6600nM. その一方で、CDDO、CDDO−Me及びCDDO−Imは、PC12において優れたNQO1誘導能を有し、特に、CDDO−ImはEC 50値=11.4nMという極めて優れたものであったことは驚くべき結果である。 On the other hand, CDDO, CDDO-Me and CDDO-Im has NQO1 inducibility excellent in PC12, particularly, CDDO-Im is surprising that were those extremely excellent as The EC 50 values = 11.4 nm it is to be a result.

以上の結果から、CDDO、CDDO−Me及びCDDO−Imに代表される本化合物が、神経系細胞において優れたNrf2誘導能を有し、酸化ストレスが関与する眼疾患に対して顕著な予防又は改善効果を有することが示された。 These results, CDDO, the compounds represented by CDDO-Me and CDDO-Im has a superior Nrf2 inducibility in the nervous system cells, significant prevention or improvement with respect to an eye disease oxidative stress is involved it has been shown to have an effect.

試験2. Test 2. ラットを用いたNQO1誘導能評価試験 ラットを用いて、経口投与によるCDDO−Meの神経網膜及び網膜色素上皮を含む網脈絡膜におけるNQO1活性化能を評価した。 With NQO1 inducibility evaluation test rats with rat was evaluated NQO1 activation ability in choroid including neural retina and retinal pigment epithelium of CDDO-Me by oral administration.

(実験方法) (experimental method)
6週齢のWistar系雄性ラット(日本チャールスリバー)に対して、基剤としての1%(W/V)メチルセルロース水溶液(メチルセルロースを超純水に溶解させて調製)に懸濁したCDDO−Me溶液を3、10及び30mg/kgの用量で1日1回、5日間反復経口投与した。 Against 6-week old male Wistar rats (Charles River Japan), CDDO-Me solution suspended in 1% (W / V) aqueous solution of methyl cellulose (prepared by dissolving methyl cellulose in ultrapure water) as a base once daily at a dose of 3, 10 and 30 mg / kg, it was administered 5 days repeated oral. なお、各投与群の例数は4眼(2匹)である。 The example numbers in each administration group is 4 eyes (2 animals). 投与1、3及び5日後に、ラットの神経網膜及び網膜色素上皮を含む網脈絡膜画分を摘出し、ホモジナイズすることにより組織抽出液を得た。 After administration 1, 3 and 5 days, was excised choroid fractions containing neural retina and retinal pigment epithelium in the rat, to obtain a tissue extract by homogenization. 抽出液中のNQO1活性は試験1と同様の方法にて測定した。 NQO1 activity in the extract was measured by the same method as in Test 1. また、抽出液中の総タンパク質濃度を測定し、総タンパク質1mg当りのNQO1活性を算出した。 Further, the total protein concentration in the extract was determined to calculate the NQO1 activity per total protein 1 mg.

(結果) (result)
各投与群のNQO1活性の経時変化を図1(神経網膜)及び図2(網膜色素上皮を含む網脈絡膜)に示す。 The time course of NQO1 activity of each treatment group is shown in FIG. 1 (neural retina) and 2 (choroid including retinal pigment epithelium).

(考察) (Discussion)
図1及び図2から明らかなように、神経網膜及び網膜色素上皮を含む網脈絡膜画分のいずれにおいても、CDDO−Meの投与量に依存してNQO1活性が誘導された。 As is apparent from FIGS. 1 and 2, in any of chorioretinal fractions containing neural retina and retinal pigment epithelium, NQOl activity was induced in a dose-dependent manner of CDDO-Me. この結果より、CDDO−Meは経口投与で神経網膜、網膜色素上皮及び網脈絡膜に到達し、各組織においてNQO1を誘導すること、すなわち、Nrf2を活性化することが示された。 This result, CDDO-Me is neuroretinal oral administration to reach the retinal pigment epithelium and choroid, to induce NQO1 in each tissue, i.e., has been shown to activate Nrf2. ここで、網膜組織には、網膜血管内皮細胞で構成される内側血液網膜関門(inner blood−retinal barrier: inner BRB)及び網膜色素上皮細胞で構成される外側血液網膜関門(outer BRB)が存在し、これらにより膜組織などの後眼部領域への薬物輸送が厳格に制御されていることが知られている。 Here, the retinal tissue is composed of retinal vascular endothelial cells inside the blood retinal barrier (inner blood-retinal barrier: inner BRB) and outer blood-retinal barrier (outer BRB) is present consisting of retinal pigment epithelial cells , drug delivery to the eye region after such these by a membrane organization is known to be strictly controlled. すなわち、本化合物であるトリテルペノイド化合物を全身投与したとしても、実際に神経網膜、網膜色素上皮又は網脈絡膜に到達するか否かは明らかではない。 That is, even a triterpenoid compound is the compound as administered systemically, actually neural retina, whether it reaches the retinal pigment epithelium or retina-choroid is not clear. しかしながら、試験2の結果は、本化合物であるCDDO−Meが神経網膜、網膜色素上皮及び網脈絡膜に到達し、かつ、各組織においてNQO1を誘導することを示した。 However, the results of Test 2, CDDO-Me is the compound reaches the neural retina, retinal pigment epithelium and choroid, and were shown to induce NQO1 in each tissue.

以上の結果から、CDDO−Meに代表される本化合物が、神経網膜、網膜色素上皮及び網脈絡膜において優れたNrf2誘導能を有し、酸化ストレスが関与する眼疾患に対して予防又は改善効果を有することが示された。 From the above results, the compounds represented by CDDO-Me is the neural retina, have Nrf2 inducibility excellent in retinal pigment epithelium and choroid, a prophylactic or improvement effect on an eye disease that oxidative stress is involved it has been shown to have.

試験3. Test 3. ラット光障害モデルを用いた薬理試験 ラット光障害モデルを用いてCDDO−Meの薬理効果を評価した。 Was evaluated pharmacological effects of CDDO-Me with pharmacological test rat light injury model in rats light injury model. なお、ラット光障害モデルは光暴露により、主に光受容細胞及び網膜色素上皮細胞層に酸化ストレスを誘発させたモデル動物であり、主に網膜変性(例えば、加齢黄斑変性)のモデル動物として汎用されている。 Incidentally, the rat light failure model light exposure mainly a photoreceptor cells and retinal pigment epithelial cell layer in the animal model to induce oxidative stress, primarily as a model animal of retinal degeneration (e.g., age-related macular degeneration) They are general purpose.

(実験方法) (experimental method)
6週齢のWistar系雄性ラット(日本チャールスリバー)に対して、基剤としての1%(W/V)メチルセルロース水溶液(メチルセルロースを超純水に溶解させて調製)に懸濁したCDDO−Me溶液を1、3及び10mg/kgの用量で1日1回、光照射3日前から光照射直後まで計6回反復経口投与した。 Against 6-week old male Wistar rats (Charles River Japan), CDDO-Me solution suspended in 1% (W / V) aqueous solution of methyl cellulose (prepared by dissolving methyl cellulose in ultrapure water) as a base once daily at a dose of 1, 3 and 10 mg / kg, and a total of 6 times repeated oral administration from the light irradiation 3 days before until just after light irradiation. なお、ラジカルスカベンジャーであるphenyl−N−tert−butylnitrone(PBN)を100mg/kgの用量で1日1回、光照射直前から光照射直後まで計3回反復腹腔内投与し、陽性対照とした。 Incidentally, a radical scavenger phenyl-N-tert-butylnitrone (PBN) once a day at a dose of 100 mg / kg, was administered a total of 3 times repeated intraperitoneal until just after the light irradiation from the previous light irradiation, as a positive control. 各投与群の例数は8〜10眼(4〜5匹)である。 Example number of each administration group is 8-10 eye (4-5 mice). 2000luxで48時間光照射することにより、光障害を誘発させた。 By irradiating 48 hours light at 2000 Lux, it was induced photodamage. 光照射終了後、4時間の暗順応を暗室にて施し、electroretinogram(ERG)を測定した。 After completion of the light irradiation was subjected to dark adaptation for 4 hours in a dark room was measured electroretinogram (ERG). 得られた波形から a波およびb波の振幅を算出した。 From the obtained waveform was calculated amplitude of a-wave and b-wave.

(結果) (result)
基剤投与群におけるERGのa波およびb波の振幅をそれぞれ100%として、各投与群の振幅を図3(a波)及び図4(b波)に示す。 100% respectively the amplitude of a-wave and b-wave of ERG at base treated group, the amplitude of each treatment group is shown in FIG. 3 (a wave) and 4 (b-wave).

(考察) (Discussion)
図3及び図4から明らかなように、基剤投与群と比較して、CDDO−MeはERGのa波及びb波の減弱に対する改善作用を有しており、3mg/kgという極めて少ない投与量でも100mg/kgのPBNと同程度の治療効果を有することが示された。 3 and As is apparent from FIG. 4, as compared to the base-administered group, CDDO-Me has the activity of improving the attenuation of a wave and b-wave of the ERG, extremely small dose of 3 mg / kg But it was shown to have a therapeutic effect comparable to the PBN of 100 mg / kg. 以上の結果から、CDDO−Meに代表される本化合物が、酸化ストレスが関与する眼疾患に対して予防又は改善効果を有することが示された。 From the above results, the compounds represented by CDDO-Me is oxidative stress has been shown to have a preventing or alleviating effect on eye diseases involving. 特に加齢黄斑変性に対して顕著な予防又は改善効果を有することが示された。 In particular it has been shown to have remarkable prophylactic or improvement effect on age-related macular degeneration.

試験4. Test 4. ラットレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルを用いた薬理試験レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルを用いて、CDDO−Meの有用性を評価した。 Using pharmacological test laser-induced rat choroidal neovascularization models in rats laser-induced choroidal neovascularization model was evaluated the utility of CDDO-Me.

(クリプトンレーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルの作製方法) (A method for manufacturing a krypton laser-induced rat choroidal neovascularization models)
8週齢のBN系雄性ラット(日本チャールスリバー)に5%(W/V)塩酸ケタミン注射液および2%塩酸キシラジン注射液の混合液(7:1)1ml/kgを筋肉内投与して全身麻酔し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置により光凝固を行った。 5% 8 weeks old BN male rats (Japan Charles River) (W / V) ketamine hydrochloride injection and a 2% xylazine hydrochloride injection solution mixture (7: 1) the whole body 1 ml / kg was administered intramuscularly anesthetized, after mydriasis by instillation of 0.5% (W / V) tropicamide-0.5% phenylephrine hydrochloride ophthalmic solution was subjected to light with a krypton laser photocoagulation apparatus. 光凝固は、眼底後局部において、太い網膜血管を避け、焦点を網膜深層に合わせて1眼につき8ヶ所散在状に実施した(凝固条件:スポットサイズ100μm、出力100mW、凝固時間0.1秒)。 Photocoagulation, the ocular fundus after local, thick avoiding retinal vessels, the focus was performed eight spots per eye sparsely in accordance with the retinal deep layer (solidification conditions: spot size 100 [mu] m, output 100 mW, coagulation time 0.1 sec) . 光凝固後、眼底撮影を行い、レーザー照射部位を確認した。 After the photocoagulation, the ocular fundus photography was confirmed laser irradiation sites.

(薬物投与方法) (Drug administration method)
CDDO−Meを1%(W/V)メチルセルロース液(メチルセルロースを精製水に溶解させて調製)に2mg/ml又は6mg/mlになるように懸濁させ、それぞれ1回あたり10mg/kg又は30mg/kgの用量で、光凝固手術日の3日前より、手術日を含め10日間1日1回経口投与した(1日あたり10mg/kg又は30mg/kg)。 CDDO-Me with 1% (W / V) methyl cellulose solution (prepared by dissolving methyl cellulose in purified water), and the suspension so as to 2mg / ml or 6 mg / ml, respectively per 10 mg / kg or 30 mg / at a dose of kg, from 3 days before the photocoagulation surgery date, the day of surgery was orally administered once a day for 10 days, including (10 mg / kg or 30 mg / kg per day).

(評価方法) (Evaluation method)
光凝固後7日目、ラットに5%(W/V)塩酸ケタミン注射液および2%塩酸キシラジン注射液の混合液(7:1)1ml/kgを筋肉内投与して全身麻酔し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、10%フルオレセイン溶液0.1mlを尾静脈から注入して、蛍光眼底造影を行った。 7 days after photocoagulation, 5% rat (W / V) ketamine hydrochloride injection and a 2% xylazine hydrochloride injection solution mixture (7: 1) a 1 ml / kg was administered intramuscularly to general anesthesia, 0. 5% (W / V) was instilled tropicamide-0.5% phenylephrine hydrochloride ophthalmic solution was allowed to mydriasis, by injecting a 10% fluorescein solution 0.1ml tail vein, it was subjected to fluorescence fundus photography. 蛍光眼底造影で、蛍光露出が認められなかったスポットを陰性(血管新生なし)、蛍光露出が認められたスポットを陽性と判断した。 In fluorescence angiography, (no angiogenesis) spot the negative fluorescence exposure was not observed, and the spot where fluorescence exposure was observed was considered as positive. また、若干の蛍光露出が認められる光凝固部位は、それが2箇所存在した時に陽性(血管新生あり)と判定した。 Further, photocoagulation sites little fluorescence leakage observed was judged as positive (with angiogenesis) when it was present at two locations. その後、式1に従い、レーザー照射8ヶ所のスポットに対する陽性スポット数から脈絡膜血管新生発生率(%)を算出し、式2に従い、評価薬物の抑制率(%)を算出した。 Thereafter, in accordance with Equation 1, is calculated choroidal neovascularization incidence from the positive number of spots for the spot of the laser radiation 8 places a (%), according to the equation 2 was calculated inhibition rate evaluation drug (%). CDDO−Meの評価結果を表2に示す。 The evaluation results of CDDO-Me is shown in Table 2. なお各投与群の例数は8である。 Case number in each administration group is eight.

[式1] [Formula 1]
脈絡膜血管新生発生率(%)=(陽性スポット数/全光凝固部位数)×100 Choroidal neovascularization incidence rate (%) = (positive number of spots / total photocoagulation number sites) × 100
[式2] [Equation 2]
抑制率(%)=(A0−AX)/A0×100 Inhibition rate (%) = (A0-AX) / A0 × 100
A0:基剤投与群の脈絡膜血管新生発生率AX:薬物投与群の脈絡膜血管新生発生率 A0: Choroidal neovascularization incidence of base administration group AX: Choroidal neovascularization incidence of drug administration group

(考察) (Discussion)
表2から明らかなように、CDDO−Meが、レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルにおいて脈絡膜血管新生を阻害することが示された。 As apparent from Table 2, CDDO-Me were shown to inhibit choroidal neovascularization in a laser-induced rat choroidal neovascularization models. すなわち、CDDO−Meに代表される本化合物は、脈絡膜において優れた血管新生阻害作用を有し、加齢黄斑変性に対して顕著な予防又は改善効果を有することが示された。 That is, the compounds represented by CDDO-Me has an excellent inhibitory effect on neovascularization in the choroid, it has been shown to have a remarkable prophylactic or improvement effect on age-related macular degeneration.

[製剤例] [Formulation Example]
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。 The agents of the present invention further specifically described by way of Formulation Examples, but the present invention is not limited only to these preparation examples.

処方例1 点眼剤 100ml中 CDDO 10mg Formulation Example 1 Eye Drops 100ml in CDDO 10 mg
塩化ナトリウム 900mg Sodium chloride 900mg
ポリソルベート80 適量 リン酸水素二ナトリウム 適量 リン酸二水素ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 滅菌精製水にCDDO及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。 The CDDO and other of the components added to the Polysorbate 80 qs disodium hydrogen phosphate qs Sodium dihydrogen phosphate qs Sterile purified water qs Sterile purified water to prepare an ophthalmic solution and mixing them well. CDDOの添加量を変えることにより、濃度が0.05%(W/V)、0.1%(W/V)、0.5%(W/V)、1%(W/V)の点眼剤を調製できる。 By changing the addition amount of CDDO, concentration 0.05% (W / V), instillation 0.1% (W / V), 0.5% (W / V), 1% (W / V) agent can be prepared.

処方例2 眼軟膏 100g中 CDDO−Me 0.3g Formulation Example 2 eye ointment 100g in CDDO-Me 0.3g
流動パラフィン 10.0g Liquid paraffin 10.0g
白色ワセリン 適量 均一に溶融した白色ワセリン及び流動パラフィンに、CDDO−Meを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。 White petrolatum qs uniformly melted white petrolatum and liquid paraffin, the CDDO-Me was added to prepare the ophthalmic ointment by gradually cooling after by mixing them sufficiently. CDDO−Meの添加量を変えることにより、濃度が0.05%(W/V)、0.1%(W/V)、0.5%(W/V)、1%(W/W)の眼軟膏を調製できる。 By altering the amount of CDDO-Me, concentration 0.05% (W / V), 0.1% (W / V), 0.5% (W / V), 1% (W / W) the eye ointment can be prepared.

処方例3 錠剤 100mg中 CDDO−Im 1mg Formulation Example 3 Tablets 100mg of CDDO-Im 1 mg
乳糖 66.4mg Lactose 66.4mg
トウモロコシデンプン 20mg Corn starch 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 6mg Calcium carboxymethylcellulose 6mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6mg Hydroxypropyl cellulose 6mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg Magnesium stearate 0.6mg
CDDO−Im、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。 CDDO-Im, lactose were mixed in a mixer, granulated by adding carboxymethyl cellulose calcium and hydroxypropyl cellulose to the mixture, the resulting granules were sieved after drying, the magnesium stearate to the sieved granulate It was added and mixed, is compressed on a tablet machine. また、CDDO−Imの添加量を変えることにより、100mg中の含有量が0.1mg、10mg、50mgの錠剤を調製できる。 By changing the addition amount of CDDO-Im, content of 100mg can be prepared 0.1 mg, 10 mg, tablets of 50 mg.

処方例4 注射剤 10ml中 CDDO−Im 10mg Formulation Example 4 Injection 10ml of CDDO-Im 10 mg
塩化ナトリウム 90mg Sodium chloride 90mg
ポリソルベート80 適量 滅菌精製水 適量 CDDO−Im及び塩化ナトリウムを滅菌精製水に溶解して注射剤を調製する。 Polysorbate 80 qs Sterile purified water qs CDDO-Im and sodium chloride were dissolved in sterile purified water to prepare injections. CDDO−Imの添加量を変えることにより、10ml中の含有量が0.1mg、10mg、50mgの錠剤を調製できる。 By altering the amount of CDDO-Im, content in 10ml can be prepared 0.1 mg, 10 mg, tablets of 50 mg.

各投与群の神経網膜におけるNQO1活性の経時変化を示すグラフである。 Is a graph showing the time course of NQO1 activity in neural retina of each dose group. 各投与群の網膜色素上皮を含む網脈絡膜におけるNQO1活性の経時変化を示すグラフである。 Is a graph showing the time course of NQO1 activity in the choroid and retina, including retinal pigment epithelium of each treatment group. 基剤投与群におけるERGのa波の振幅をそれぞれ100%として、各投与群の振幅を示すグラフである。 100% respectively the amplitude of a wave of ERG at base administration group is a graph showing the amplitude of each treatment group. 基剤投与群におけるERGのb波の振幅をそれぞれ100%として、各投与群の振幅を示すグラフである。 100% respectively the amplitude of b wave of ERG at base administration group is a graph showing the amplitude of each treatment group.

Claims (10)

  1. 下記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤。 Prophylactic or therapeutic agent of the compound or eye diseases oxidative stress associated to a salt thereof as an active ingredient represented by the following general formula (I).
    [式中、 [In the formula,
    1、2、3、4、5、及びR は、同一か又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し、; R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group;
    Xはシアノ基又はCO−Yを示し、; X represents a cyano group or a CO-Y,;
    Yは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキルアミノ基、又はイミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環及びベンゾイミダゾール環からなる群より選択される芳香族複素環基を示し、; Y is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylamino group, halogenoalkyl group, or an imidazole ring, a pyrazole ring, an aromatic selected from the group consisting of triazole ring and benzimidazole ring It indicates a heterocyclic group;
    上記で規定した芳香族複素環基はハロゲン原子、アルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基で置換されていてもよい。 Aromatic heterocyclic groups defined above are a halogen atom, an alkyl group, may be substituted with a phenyl group or a halogenophenyl group. ]
  2. 一般式(I)において、 In the general formula (I),
    1、2、3、4、5、及びR はアルキル基を示し、; R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 and R 7 represents an alkyl group;
    Xはシアノ基又はCO−Yを示し、; X represents a cyano group or a CO-Y,;
    Yは水酸基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキルアミノ基、又はイミダゾール環及びピラゾール環からなる群より選択される芳香族複素環基を示し、; Y represents a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an alkylamino group, a halogenoalkyl group, or an imidazole ring and aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of pyrazole ring;
    上記で規定した芳香族複素環はアルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基で置換されていてもよい、請求項1記載の予防又は治療剤。 Aromatic above defined heterocyclic alkyl group may be substituted with a phenyl group or a halogenophenyl group, prophylactic or therapeutic agent according to claim 1, wherein.
  3. 一般式(I)において、 In the general formula (I),
    1、2、3、4、5、及びR はアルキル基を示し、; R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 and R 7 represents an alkyl group;
    Xはシアノ基又はCO−Yを示し、; X represents a cyano group or a CO-Y,;
    Yは水酸基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキルアミノ基、又はイミダゾール環及びピラゾール環からなる群より選択される芳香族複素環基を示し、; Y represents a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an alkylamino group, a halogenoalkyl group, or an imidazole ring and aromatic heterocyclic group selected from the group consisting of pyrazole ring;
    Yがイミダゾール環の場合、該イミダゾール環はアルキル基、フェニル基又はハロゲノフェニル基で置換されていてもよい、請求項1記載の予防又は治療剤。 When Y is an imidazole ring, the imidazole ring alkyl group may be substituted with a phenyl group or a halogenophenyl group, prophylactic or therapeutic agent according to claim 1.
  4. 一般式(I)において、 In the general formula (I),
    1、2、3、4、5、及びR はメチル基を示し、; R 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6 and R 7 represents a methyl group;
    Xはシアノ基、カルボキシル基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、2,2,2−トリフルオロエチルアミノカルボニル基、イミダゾール−1−イルカルボニル基、2−メチルイミダゾール−1−イルカルボニル基、2−フェニルイミダゾール−1−イルカルボニル基、2−(4−フルオロフェニル)イミダゾール−1−イルカルボニル基又はピラゾール−1−イル基を示す、請求項1記載の予防又は治療剤。 X is a cyano group, a carboxyl group, a methyl group, an ethyloxycarbonyl group, butyloxycarbonyl group, aminocarbonyl group, methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, a dimethylaminocarbonyl group, 2,2,2-trifluoro ethylaminocarbonyl group, imidazol-1-yl group, 2-methyl-imidazol-1-yl group, 2-phenyl-imidazol-1-ylcarbonyl group, 2- (4-fluorophenyl) imidazol-1-yl group or an pyrazol-1-yl group, prophylactic or therapeutic agent according to claim 1.
  5. 一般式[I]で表される化合物が2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸、2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイック酸メチルエステル又は1−[2−シアノ−3,12−ジオキソオレアナ−1,9(11)−ジエン−28−オイル]イミダゾールである請求項1記載の予防又は治療剤。 The compound represented by the general formula [I] is 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28-oic acid, 2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11 ) - diene-28-oic acid methyl ester or 1- [2-cyano-3,12-Jiokisooreana 1,9 (11) - diene-28 oil] prophylactic or therapeutic agent according to claim 1 is imidazole.
  6. 酸化ストレスが関連する眼疾患が、硝子体、網膜、脈絡膜、強膜又は視神経における疾患である請求項1〜5のいずれか1記載の予防又は治療剤。 Eye diseases oxidative stress associated is, vitreous, retina, choroid, prophylactic or therapeutic agent according to any one of claims 1 to 5 is a disease in sclera or optic nerve.
  7. 酸化ストレスが関連する眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害又は白内障である請求項1〜5のいずれか1記載の予防又は治療剤。 Eye diseases oxidative stress associated is age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, uveitis, Leber's disease , retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, prevention of optic neuropathy caused by disease, optic nerve damage resulting from glaucoma, claimed in any one of claims 1 to 5 is ischemic optic neuropathy or cataracts or therapeutic agent.
  8. 酸化ストレスが関連する眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は緑内障に伴う視神経障害である請求項1〜5のいずれか1記載の予防又は治療剤。 Eye diseases oxidative stress associated is age-related macular degeneration, prophylactic or therapeutic agent according to any one of claims 1 to 5, optic nerve disorder caused by diabetic retinopathy or glaucoma.
  9. 投与形態が点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与又は経口投与である請求項7記載の予防又は治療剤。 Dosage form ophthalmic administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, prophylactic or therapeutic agent according to claim 7, wherein the sub-Tenon's administration or oral administration.
  10. 剤型が、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤である請求項7記載の予防又は治療剤。 Dosage form, eye drops, ophthalmic ointments, injections, tablets, prophylactic or therapeutic agent according to claim 7, wherein the fine granules or capsules.
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8129429B2 (en) 2008-01-11 2012-03-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
JP2013502460A (en) * 2009-08-24 2013-01-24 ステルス ペプチドズ インターナショナル インコーポレイテッド Methods and compositions for preventing or treating an ocular disease
US8513436B2 (en) 2010-12-17 2013-08-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
US8747901B2 (en) 2009-02-13 2014-06-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous CDDO-Me
USRE45288E1 (en) 2008-04-18 2014-12-09 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring
US8993640B2 (en) 2012-04-27 2015-03-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. 2,2-difluoropropionamide derivatives of bardoxolone methyl, polymorphic forms and methods of use thereof
US9000188B2 (en) 2008-07-22 2015-04-07 Trustees Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
US9102681B2 (en) 2008-04-18 2015-08-11 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
US9233998B2 (en) 2008-04-18 2016-01-12 Reata Pharmaceuticals, Inc. Natural product analogs including an anti-inflammatory cyanoenone pharmacore and methods of use
US9249089B2 (en) 2008-04-18 2016-02-02 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9290536B2 (en) 2011-03-11 2016-03-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4 monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9556222B2 (en) 2012-06-15 2017-01-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9593074B2 (en) 2012-09-10 2017-03-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US10105372B2 (en) 2010-04-12 2018-10-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating obesity using antioxidant inflammation modulators

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
WO2003059339A1 (en) 2002-01-15 2003-07-24 Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
US8921340B2 (en) 2006-11-17 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions
WO2008064133A9 (en) 2006-11-17 2008-07-31 Dartmouth College Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes)
WO2008064132A3 (en) 2006-11-17 2009-08-13 Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1620304B (en) * 2001-12-18 2010-06-23 布拉西卡化学保护研究基金会股份有限公司 Prevention and treatment of oxidative stress disorders by glutathione and phase II detoxification enzymes
ES2371364T3 (en) * 2003-12-22 2011-12-30 Novartis Ag Agents for treating glaucomatous retinopathy and optic neuropathy.
WO2008016095A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE OR REMEDY FOR KERATOCONJUNCTIVAL DISORDERS CONTAINING Nrf2 ACTIVATOR AS THE ACTIVE INGREDIENT

Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8455544B2 (en) 2008-01-11 2013-06-04 Reata Pharmaecuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
US9757359B2 (en) 2008-01-11 2017-09-12 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
US8129429B2 (en) 2008-01-11 2012-03-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
US9090574B2 (en) 2008-04-18 2015-07-28 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring
US10093614B2 (en) 2008-04-18 2018-10-09 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant Inflamation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
US9796668B2 (en) 2008-04-18 2017-10-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. Natural product analogs including an anti-inflammatory cyanoenone pharmacore and methods of use
USRE45288E1 (en) 2008-04-18 2014-12-09 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring
USRE45325E1 (en) 2008-04-18 2015-01-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring
US9670147B2 (en) 2008-04-18 2017-06-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
US9233998B2 (en) 2008-04-18 2016-01-12 Reata Pharmaceuticals, Inc. Natural product analogs including an anti-inflammatory cyanoenone pharmacore and methods of use
US9102681B2 (en) 2008-04-18 2015-08-11 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
US9249089B2 (en) 2008-04-18 2016-02-02 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives
US9000188B2 (en) 2008-07-22 2015-04-07 Trustees Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
US9155721B2 (en) 2009-02-13 2015-10-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous CDDO-Me
US8747901B2 (en) 2009-02-13 2014-06-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous CDDO-Me
KR101483203B1 (en) * 2009-02-13 2015-01-15 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous CDDO-ME
US9549963B2 (en) 2009-08-24 2017-01-24 Stealth Biotherapeutics Corp Methods and compositions for preventing or treating ophthalmic conditions
JP2013502460A (en) * 2009-08-24 2013-01-24 ステルス ペプチドズ インターナショナル インコーポレイテッド Methods and compositions for preventing or treating an ocular disease
JP2016026188A (en) * 2009-08-24 2016-02-12 ステルス ペプチドズ インターナショナル インコーポレイテッド Methods and compositions for preventing or treating ophthalmic conditions
JP2017141306A (en) * 2009-08-24 2017-08-17 ステルス ペプチドズ インターナショナル インコーポレイテッド Methods and compositions for preventing or treating ophthalmic diseases
US9023807B2 (en) 2009-08-24 2015-05-05 Stealth Peptides International, Inc. Methods and compositions for preventing or treating ophthalmic conditions
US10105372B2 (en) 2010-04-12 2018-10-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating obesity using antioxidant inflammation modulators
US8513436B2 (en) 2010-12-17 2013-08-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
US9884809B2 (en) 2010-12-17 2018-02-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
US9174941B2 (en) 2010-12-17 2015-11-03 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
US9290536B2 (en) 2011-03-11 2016-03-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4 monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof
US8993640B2 (en) 2012-04-27 2015-03-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. 2,2-difluoropropionamide derivatives of bardoxolone methyl, polymorphic forms and methods of use thereof
US9701709B2 (en) 2012-04-27 2017-07-11 Reata Pharmaceuticals, Inc. 2,2-difluoropropionamide derivatives of bardoxolone methyl, polymorphic forms and methods of use thereof
US9556222B2 (en) 2012-06-15 2017-01-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9593074B2 (en) 2012-09-10 2017-03-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-alkanediyl and alkenediyl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9889143B2 (en) 2012-09-10 2018-02-13 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof

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