WO2010133742A1 - Uso de derivados de quinazolinas en enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

Uso de derivados de quinazolinas en enfermedades neurodegenerativas Download PDF

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Carmen Gil Ayuso-Gontan
Concepción PÉREZ MARTÍN
Ana PÉREZ CASTILLO
José MORALES GARCÍA
Miriam Redondo Sancho
Marina SANZ SAN CRISTÓBAL
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Definitions

  • the invention is directed to the field of medical chemistry and more specifically to heterocyclic derivatives of quinazolines and their potential for the treatment of neurodegenerative and / or neurological diseases, among others Parkinson's disease, and is therefore framed in the pharmaceutical sector.
  • Neurodegenerative diseases are one of the main causes of mortality in the western population. Parkinson's disease
  • PD Alzheimer's disease
  • PD is characterized by the progressive death of dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc) (Lang, AE .; Lozano, AM., Parkinson's disease. First of two parts. The New England journal of medicine 1998, 339, 1044-1053 and Lang, AE .; Lozano, AM., Parkinson's disease, Second of two parts. The New England journal of medicine 1998, 339, 1130-1143) and by inclusion bodies (Lewy bodies) containing ⁇ -synuclein . The main consequence of this neuronal loss is a marked decrease in the cerebral availability of dopamine in the caudate nucleus and in the putamen, areas where dopaminergic neurons of the SNpc are projected.
  • SNpc substantia nigra pars compacta
  • Parkinsonian symptoms include dyskinesias (tremor in the hands, arms, legs and face), stiffness of the limbs and trunk, bradykinesia (slow movements) and postural instability with balance problems.
  • An object of the present invention is the use of a compound of formula (I): where:
  • A is an optionally substituted 5, 6 or 7 membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, it may be a double bond;
  • R, R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, cycloalkyl, (CH 2 ) n -aryl, heteroaryl, -OR 3 ; -C (O) OR 3 , (CH 2 ) n -C (O) OR 3 or -S (O) 1 -, where n is greater than or equal to O and where t is 1 or 2, or a salt, pharmaceutically acceptable derivative, prodrugs, solvate or stereoisomers thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases including, but not limited to, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, cerebral ischemia, and / or diseases or neurological diseases in which the dopaminergic system is involved, including, but not limited to, parkinsonism post-encephalitic, dystonia, Tourette 's, pathologies limb movements
  • the present invention is based on the fact that the inventors have demonstrated that the compounds of formula (I) are neuroprotective in primary cultures of astrocytes and glia and / or dopaminergic cell lines (Examples 1-2), as well as in an in vivo model of neurotoxicity induced by lipopolysaccharides
  • an object of the present invention is the use of a compound formula (I):
  • A is an optionally substituted 5, 6 or 7 membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, it may be a double bond;
  • R, R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, cycloalkyl, (CHb) n -aryl, heteroaryl, -OR 3 ; -C (O) OR 3 , (CH 2 ) n -C (O) OR 3 or -S (O) 1 -, where n is greater than or equal to O and where t is 1 or 2, or a salt, derivative, prodrugs, solvate or pharmaceutically acceptable stereoisomers thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of neurodegenerative and / or neurological diseases.
  • A is a 6-member carbocycle. More preferably, A is phenyl.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (II):
  • X and Y are independently selected from O or S; Y
  • R and R 1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, cycloalkyl, (CH 2 ) n -aryl, heteroaryl, -
  • OR 3 ; -C (O) OR 3 , (CH 2 ) n -C (O) OR 3 or -S (O) 1 -, where R 3 is selected from hydrogen, alkyl, aryl or cycloalkyl, n is greater than or equal to O and t is 1 or 2,
  • X is O and Y is S.
  • X is S and Y is S.
  • R is selected from H or C1-C6 alkyl. More preferably, R is methyl.
  • the invention relates to the use of a compound of formula
  • X is selected from O or S and Y is selected from O-aryl or S-alkyl; and R and R 1 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, cycloalkyl, (CH 2 ) n -aryl, heteroaryl, -OR 3 ; -C (O) OR 3 , (CH 2 ) n -C (O) OR 3 or -S (O) 1 -, where R 3 is selected from hydrogen, alkyl, aryl or cycloalkyl, n is greater than or equal to O and t is 1 or 2
  • X is O.
  • X is S.
  • Y is S-alkyl CrC 6 . More preferably, Y is S-CH 3 .
  • R is selected from H or Ci-C 6 alkyl. More preferably, R is methyl.
  • Ri is substituted or unsubstituted phenyl. More preferably, Ri is phenyl substituted by at least one halogen selected from Br or F.
  • a particular object of the invention is the use of a compound of the invention of formula (I) that is selected from the following group:
  • the neurodegenerative disease and / or neurological are selcciona between parkinsonism post-encephalitic Parkinson 's disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, cerebral ischemia, dystonia, Tourette 's, pathologies limb movements periodic syndrome of restless legs, attention deficit hyperactivity disorders.
  • Carbocycle refers to a cyclic system consisting only of carbon and hydrogen atoms.
  • the carbocycle may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic system and may include fused systems and the cycle may be totally or partially saturated or aromatic.
  • Examples of these carbocycles include, but are not limited to, cycloalkyl, as defined herein, phenyl, naphthyl, anthracenyl, indanyl and the like.
  • Heterocycle refers, in the present invention, to a stable ring radical of 3 to 15 members consisting of carbon atoms and one to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, preferably a ring of 4 to 8 members with one or more heteroatoms, more preferably a 5 or 6 member ring with one or more heteroatoms
  • the heterocycle may be a monocyclic, bicyclic or tncyclic ring system, which may include systems of condensed rings, and the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized, the nitrogen atom may be optionally quaternized, and the heterocyclyl radical may be partial or fully saturated or be aromatic.
  • heterocycles include but are not limited to, azepines, benzimidazole, benzothiazole, furan, isothiazole, nmdazol, indole, piperidine, piperazma, purine, quinoline, thiadiazole, tetrahydrofuran, cumanna, morpholine, pyrrole, pyrazole, oxazole, isoxazole, triazole , imidazole, etc
  • alkyl refers, in the present invention, to radicals of hydrocarbon chains, linear or branched, having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6, and which are attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butyl, tere-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl etc.
  • the alkyl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen (called haloalkyl), hydroxyl, alkoxy, carboxyl, carbonyl, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • substituents such as halogen (called haloalkyl), hydroxyl, alkoxy, carboxyl, carbonyl, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • Cycloalkyl refers, in the present invention, to a stable monocyclic or bicyclic radical of 3 to 10 members, preferably 3 to 8 members and more preferably 6 members, which is saturated or partially saturated, and which only consists of atoms carbon and hydrogen, such as cyclopentyl, cyclohexyl or adamantyl and which may be optionally substituted by one or more groups such as alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, carboxyl, cyano, carbonyl, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio .
  • aryl refers in the present invention to a phenyl, naphthyl, indenyl, phenanthryl or anthracil radical.
  • the aryl radical may be optionally substituted by one or more substituents such as alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, phenyl, mercapto, halogen, nitro, cyano and alkoxycarbonyl.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl that has at least one heterocycle.
  • HeteroarN refers to an aryl
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I), and more specifically, the specific compounds belonging to this general formula described above may include isomers, depending on the presence of multiple bonds (for example, Z, E), including isomers optical or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • derivative includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically unacceptable derivatives since these can be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable derivative is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • prodrugs of the compounds of formula (I) include any compound derived from a compound of formula (I), for example, esters, including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, metal salt sulphonate esters, etc., carbamates, amides, etc., which, when administered to an individual, is capable of providing, directly or indirectly, said compound of formula (I) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provide the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of solvates or pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate. Solvates can be obtained by conventional solvation methods well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I), their isomers, salts, prodrugs or solvates will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, solvates or prodrugs.
  • the compounds of the invention also include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • compounds that have said structure, except for the replacement of a hydrogen with a deuterium or by tritium, or the substitution of a carbon by a carbon enriched in 13 C or 14 C or a nitrogen enriched in 15 N is within the scope of this invention.
  • the compounds of formula (I) for therapeutic use are prepared in solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent. These preparations can be administered by any appropriate route of administration, for which said preparation will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the route of administration chosen.
  • the administration of the compound of formula (I) Ia provided by this invention is carried out orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intravenously, etc.).
  • a review of the different pharmaceutical forms of medication administration and of the excipients necessary to obtain them can be found, for example, in the "Galician Pharmacy Treaty", C. Faul ⁇ i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediations, Madrid, or other usual or similar of the Spanish Pharmacopoeias and in the United States.
  • the compounds described in the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs can be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they can be provided in the form of a separate composition for simultaneous or not simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a prodrug, solvate, derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another additional object of the present invention constitutes a method of treatment of a neurodegenerative and / or neurological disease that It comprises the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I):
  • A is an optionally substituted 5, 6 or 7 membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, it may be a double bond;
  • the expression "therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of having a neuroprotective effect in primary cultures of astrocytes and glia and / or dopaminergic cell lines, calculated to produce the desired effect. in vivo and, in general, will be determined, among other causes, by the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • the neurodegenerative and / or neurological diseases to be treated in said method are selected from Parkinson's disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, cerebral ischemia, encephalitic parkinsonism post, dystonia, Tourette 's, periodic limb movements pathologies, restless leg syndrome, attention deficit disorder hyperactivity.
  • Figure 1 Neuroprotective effect of the compounds in primary cultures of astrocytes stimulated by lipopolysaccharide (LPS).
  • LPS lipopolysaccharide
  • Figure 2. Neuroprotective effect of the compounds in primary microglia cultures stimulated by LPS.
  • Example 1 Measurement of the neuroprotective effect of the compounds of formula (I) by nitrite production in different cell lines
  • Primary microglia and astrocyte cultures are mainly used (Luna-Medina, R .; Cortes-Canteli, M .; Alonso, M .; Santos, A .; Mart ⁇ nez, A .; Pérez-Castillo, A., Regulation of inflammatory response in neural cells in vitro by thiadiazolidinones derivatives through peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation. J. Biol. Chem. 2005, 280, 21453-21462). Primary cultures of astrocytes and microglia are obtained from the cortex and hippocampus of rats of 2 days of post-natal age.
  • microglia cells are resuspended in DMEM / 10% FBS and seeded at a density of 2-4x10 5 cells / cm 2 . After 1 hour of incubation, to allow them to adhere to the plate, they are washed with TD and incubated in DMEM / 10% FBS for 24 hours after which they are used for the various experiments. The degree of purity of these cultures is determined by immunocytochemical studies with antibodies specific for neurons ( ⁇ - tubulin and MAP2), astrocytes (GFAP), oligodendrocytes (CNPase) and microglia (0X42).
  • Astrocyte and microglia cell cultures are treated with LPS (10 ⁇ g / mi) in the absence and presence of the different compounds.
  • the compounds are added 1 h before the inflammatory stimulus.
  • the cells are washed and collected to perform the corresponding measures of the effect of the compounds on the production of NO (nitric oxide) by the ⁇ NOS (inducible nitric oxide synthase) as an indicator of damage neural due to inflammatory processes (Kroncke KD; Fehsel K .; Kolb-Bachofen V., Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection-how, why, when, and where? Nitric Oxide 1997, 1, 107-120).
  • the amount of nitrites is determined.
  • the method based on the Griess reaction is used (Griess, P. Bemerkungen zu der ab Stuttgart der HH Weselsky und Benedikt Uebergue azoharmen. Chem. Ber. 1879, 12, 426-428): 100 ⁇ l of supernatant cultures are mixed with 100 ⁇ l of Griess reagent in a 96-well plate incubating for 15 min at room temperature. Next, the absorbance at 540 nm is measured in a microplate reader. The amount of nitrite produced is determined using a standard curve of sodium nitrite.
  • the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y was exposed to a 50 ⁇ M concentration of the 6-hydroxydopamine neurotoxin (6-OHDA) in the presence or absence of S14 or TC3.6.
  • 6-OHDA 6-hydroxydopamine neurotoxin
  • 6-OHDA is a very toxic substance for these cells and incubation with it causes significant cell death, being a widely used in vitro parkinsonism cell model (Méndez, JS; Finn, BW, Use of 6-hydroxydopamine to purseate lesions in catecholamine neurons in rats. J Neurosurg.
  • LPS lipopolysaccharide
  • vehicle is injected unilaterally.
  • One of the groups of animals also received 5 nmol of S14 in the injection.
  • the animals are perfused intracardiacly with 4% paraformaldehyde in PBS, for approximately 45-60 minutes.
  • the brain is extracted and left in the paraformaldehyde solution for 24 hours after which it is changed to a solution of 4% paraformaldehyde / 30% sucrose for approximately 48 hours. Brains fixed in this way are frozen in carbonic snow and 25 mm cuts are made in a cryostat.
  • stains with a single antibody these will be carried out with the ABC system (ABC Elite kit, Vector).
  • ABC system ABC Elite kit, Vector
  • the selected sections are washed with PBS and treated with a solution of methanol / PBS / H2 ⁇ / H2 ⁇ 2 to block endogenous peroxidases. After washing with PBS the cuts are blocked with 0.1 M lysine / 5% serum / 0.1% triton X- 100/4% BSA in PBS. Incubation with the corresponding primary antibody is performed at 4 0 C for 18 hours in PBS with 4% BSA, 1% serum and 0.1% triton X-100.
  • Example 4 Measurement of the antioxidant effect of the compounds of formula (I) Since in many neurodegenerative diseases neuronal death occurs due to oxidative stress, the ability of these compounds to capture free radicals using the ORAC methodology has been evaluated. It is determined by the ORAC-FL method of Ou et al. partially adapted by BMG LABTECH (BMG LABTECH Application note 148 (2006): ORAC Assay on the FLUOstar OPTIMAL to Determine Antioxidant Capacity. http://www.bmglabtech.com/application-notes/fluorescence-intensity/orac- 148. cfm) .
  • the antioxidant (25 ⁇ L) and the fluorescein (150 ⁇ L; 10 nM) are placed in black 96-well plates (96F untreat, NU ⁇ CTM). The mixture is preincubated for 30 minutes at 37 0 C and then a solution of AAPH (25 uL, 240 mM) is added quickly with a multichannel pipette. The microplate is quickly placed in the reader and the fluorescence is measured every 90 sec. for 90 min. The 96-well plate is automatically shaken before each reading. The compounds are tested at 4 different concentrations (10-1 ⁇ M). A blank is also set (FL + AAPH in phosphate buffer) and as a reference compound four concentrations of trolox (10-1 ⁇ M) are placed. All reactions are done in duplicate, and at least three different tests per compound. The data were exported to an Excel spreadsheet (Microsoft), where absorbance versus time was represented and then the area under the curve was calculated following the formula (1)
  • AUC f, / / b + f, l fo + ... + / 34 / / b + (/ 35 / / b)
  • the net AUC values of each compound is determined by subtracting the blank AUC value from the compound AUC value (FL + AAPH in phosphate buffer).
  • the antioxidant measure was explicit in trolox equivalents.
  • the relative equivalents of trolox are calculated following the formula (2):
  • Example 5 Measurement of the blood brain permeability of the compounds of formula (I)
  • PAMPA Paraallel Artificial Membrane Permeation Assay
  • Two 96-well microplates are used in a sandwich assembly.
  • the donor microplate contains at the bottom of each well a PVDF filter where a pig lipid extract is placed, which acts as a biological barrier.
  • Each trial is validated with 8 commercial drugs whose penetration into the CNS is known.
  • the wavelengths of the absorption spectrum of a solution of each compound (1 mg in 5 ml of PBS / EtOH 70: 30) are determined, whose absorbance levels must be between 1-0.8 in order to subsequently measure The permeability.
  • each solution (1 mg of compound in 5 mL of PBS / EtOH 70:30) is added to each well of the donor plate.
  • the artificial membrane is covered with 4 ⁇ L of a solution of PBL in dodecane 20 mg / ml. To the acceptor plate is added

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de una serie de compuestos derivados de quinazolinas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurológicas y/ neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades neurológicas y/ neurodegenerativas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de dichos compuestos.

Description

USO DE DERIVADOS DE QUINAZOLINAS EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
SECTOR DE LA TÉCNICA
La invención se dirige al campo de Ia química médica y más concretamente a derivados heterocíclicos de quinazolinas y a su potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, entre otras Ia enfermedad de Parkinson, y se enmarca por tanto en el sector farmacéutico.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Las enfermedades neurodegenerativas son una de las principales causas de mortalidad en Ia población occidental. La enfermedad de Parkinson
(EP) es Ia segunda enfermedad neurodegenerativa más común después de Ia enfermedad de Alzheimer (Dauer, W.; Przedborski, S., Parkinson's disease: mechanisms and models. Neuron 2003, 39,889-909), afectando aproximadamente al 15% de las personas mayores de 65 años. Actualmente se dispone únicamente de terapias sintomáticas que, aunque son eficaces en las primeras etapas de Ia enfermedad poseen a largo plazo considerables efectos secundarios. Por tanto resulta necesario buscar nuevas terapias eficaces y seguras que consigan tratar dicha patología.
La EP se caracteriza por Ia muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas de Ia substantia nigra pars compacta (SNpc) (Lang, AE.; Lozano, AM., Parkinson's disease. First of two parts. The New England journal of medicine 1998, 339,1044-1053 and Lang, AE.; Lozano, AM., Parkinson's disease. Second of two parts. The New England journal of medicine 1998, 339,1130-1143) y por cuerpos de inclusión (cuerpos de Lewy) conteniendo α- sinucleina. La principal consecuencia de esta pérdida neuronal es una marcada disminución en Ia disponibilidad cerebral de dopamina en el núcleo caudado y en el putamen, áreas donde se proyectan las neuronas dopaminérgicas de Ia SNpc. Esto provoca una disfunción importante en Ia regulación de las principales estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento, los ganglios básales. Los síntomas clásicos parkinsonianos comprenden diskinesias (temblor en manos, brazos, piernas y cara), rigidez de las extremidades y el tronco, bradiquinesia (lentitud en los movimientos) e inestabilidad postural con problemas de equilibrio.
El descubrimiento de que Ia EP se caracterizaba por una pérdida de dopamina condujo al descubrimiento de terapias encauzadas a corregir esta deficiencia. Son terapias paliativas, dirigidas a tratar los síntomas de Ia enfermedad pero ninguna consigue detener su progresión (Savitt, JM.; Dawson, VL.; Dawson, TM., Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine. J Clin Invest 2006, 116,1744-1754). Actualmente el precursor de Ia dopamina, Ia levodopa, es el tratamiento más efectivo en Ia EP (LeWitt, P.A., Levodopa therapeutics for Parkinson's disease: new developments. Parkinsonism Relat Disord. 2009, Suppl 1 ,S31-4). Este tratamiento a veces se combina con otros fármacos como inhibidores de descarboxilasa periférica (carbidopa) (Abdel-Salam, O. M., Drugs used to treat Parkinson's disease, present status and future directions. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2008, 7, 321-442), inhibidores de catecol-O-metil-transferasa (COMT) que prolongan Ia vida media de Ia levodopa (Gallagher, D. A.; Schrag, A., Impact of newer pharmacological treatments on quality of life in patients with Parkinson's disease. CNS Drugs. 2008, 22, 563-586) y agonistas de Ia dopamina que estimulan directamente los receptores de dopamina post- sinápticos (Kieburtz, K., Therapeutic strategies to prevent motor complications in Parkinson's disease. J Neurol. 2008, 255, Suppl 4, 42-45). A pesar de todos estos avances en el tratamiento de los síntomas de Ia EP su eficacia disminuye con el tiempo fundamentalmente debido al desarrollo de complicaciones motoras como diskinesias y distonias. Ante las grandes limitaciones que ofrecen las terapias actuales, tanto farmacológicas como quirúrgicas, existe Ia necesidad de desarrollar otras alternativas que permitan frenar o detener el desarrollo de Ia enfermedad (Poewe, W., Treatments for Parkinson disease—past achievements and current clinical needs. Neurology 2009, 72, 7 Suppl, S65-73). Las investigaciones actuales se centran en Ia prevención de Ia degeneración neuronal dopaminérgica y en el descubrimiento de nuevos fármacos, alternativos a Ia levodopa, que consigan frenar Ia progresión de Ia enfermedad e incluso generar nuevas neuronas de tipo dopaminérgico. Recientemente han surgido diferentes clases de familias químicas con potencial en esta patología, siendo los inhibidores de fosfodiesterasa uno de ellos (Use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders, USPTO Application: 20080260643, WO2008/113881 ). Dada nuestra experiencia previa en este área (Castaño, T.; Wang, H.; Campillo, N. E.; Ballester, S.; González-García, C; Hernández, J.; Pérez, C; Cuenca, J.; Pérez-Castillo, A.; Martínez, A.; Huertas, O.; Gelpí, J. L.; Luque, FJ. ; Ke, H.; Gil, C, Synthesis, structural analysis, and biological evaluation of thioxoquinazoline derivatives as phosphodiesterase 7 inhibitors. ChemMedChem. 2009, 4, 866-876), demostramos Ia utilización de derivados heterocíclicos de quinazolina como agentes efectivos en modelos de Parkinson in vivo y proponemos su utilización no solo en esta patología neurodegenerativa sino también en otras enfermedades neurológicas debido a su efecto neuroprotector en todas las patologías del sistema nervioso donde se produzca Ia muerte neuronal.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN
Un objeto de Ia presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
donde:
A, es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace; X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y
R, R1, R2 y R3 son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH2)n- aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, dónde n es mayor o igual a O y dónde t es 1 o 2, o bien una sal, derivado, profármacos, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas incluyendo, pero no limitadas a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, y/o de patologías o enfermedades neurológicas en las que el sistema dopaminérgico esté involucrado, incluyendo, pero no limitadas a, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en que los inventores han demostrado que los compuestos de fórmula (I) son neuroprotectores en cultivos primarios de astrocitos y glia y/o líneas celulares dopaminérgicas (Ejemplos 1-2), así como en un modelo in vivo de neurotoxicidad inducida por lipopolisacáridos
(LPS) (Ejemplo 3). Además, los inventores han demostrado que los compuestos son capaces de atravesar Ia barrera hematoencefálica in vitro y que tienen propiedades antioxidantes, por Io que pueden ser usados en Ia elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades neurológicas.
Por Io tanto, un objeto de Ia presente invención es el uso de un compuesto fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
donde:
A, es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y
R, R1, R2 y R3 son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CHb)n- aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, dónde n es mayor o igual a O y dónde t es 1 o 2, o bien una sal, derivado, profármacos, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
Preferiblemente, A es un carbociclo de 6 miembros. Más preferiblemente, A es fenilo.
En una realización preferida, Ia invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000007_0001
(H) donde
X e Y se seleccionan independientemente entre O ó S; y
R y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH2)n-aril, heteroaril, -
OR3; -C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, donde R3 se selecciona entre hidrógeno, alquil, aril o cicloalquil, n es mayor o igual a O y t es 1 ó 2,
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
Preferiblemente, X es O e Y es S. Preferiblemente, X es S e Y es S.
Preferiblemente, R se selecciona entre H o alquilo C1-C6 Más preferiblemente, R es metilo.
En otra realización preferida, Ia invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
Figure imgf000007_0002
(III) donde: X se selecciona entre O ó S e Y se selecciona entre O-aril o S-alquil; y R y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH2)n-aril, heteroaril, - OR3; -C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, donde R3 se selecciona entre hidrógeno, alquil, aril o cicloalquil, n es mayor o igual a O y t es 1 ó 2
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
Preferiblemente, X es O.
Preferiblemente, X es S.
Preferiblemente, Y es S-alquil CrC6. Más preferiblemente, Y es S-CH3.
Preferiblemente, R se selecciona entre H o alquilo Ci-C6 Más preferiblemente, R es metilo.
Preferiblemente, Ri es fenilo sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, Ri es fenilo sustituido por al menos un halógeno que se selecciona entre Br o F.
Un objeto particular de Ia invención Io constituye el uso de un compuesto de Ia invención de fórmula (I) que se selecciona del siguiente grupo:
- 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
- 3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina. o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables de los mismos, para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
En una realización preferida, Ia enfermedad neurodegenerativa y/o neurológica se selcciona entre enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
"Carbociclo" se refiere, a un sistema cíclico consistente solamente en átomos de carbono e hidrógeno. Para el proposito de esta invención el carbociclo puede ser un sistema monociclico, biciclico o triciclico y puede incluir sistemas fusionados y el ciclo puede estar total o parcialmente saturado o aromático. Ejemplos de estos carbociclos incluyen, pero no limitan, a cicloalquilos, como se definen aqui, fenilo, naftilo, antracenil, indanil y semejantes.
"Heterociclo" se refiere, en Ia presente invención, a un radical estable de anillo de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monociclico, biciclico o tncíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados, y el átomo de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen pero no se limitan a, azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, nmdazol, indol, piperidina, piperazma, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumanna, morfolina, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc
El término "alquil" se refiere, en Ia presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6, y que se unen al resto de Ia molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n- butilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno (denominándose haloalquilo), hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
"Cicloalquil" se refiere, en Ia presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, preferiblemente de 3 a 8 miembros y más preferiblemente de 6 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "aril" se refiere en Ia presente invención a un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, dialquilamino, hidroxilo, alcoxilo, fenilo, mercapto, halógeno, nitro, ciano y alcoxicarbonilo.
"HeteroarN" se refiere a un aril que posee al menos un heterociclo. "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de Ia presente invención representados por Ia fórmula (I), y más concretamente, los compuestos específicos pertenecientes a esta fórmula general anteriormente descrita pueden incluir isómeros, dependiendo de Ia presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de Ia presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de Ia presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en Ia elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser útiles en Ia preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, esteres, incluyendo esteres de ácidos carboxílicos, esteres de aminoácidos, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula (I) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta Ia biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia Ia liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en Ia materia.
Los compuestos de Ia invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de Ia presente invención. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en Ia elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en Ia preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en Ia materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superior al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
A menos que se indique Io contrario, los compuestos de Ia invención también incluyen compuestos que difieren sólo en Ia presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de Ia sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o Ia sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para Io cual dicho preparado se formulará en Ia forma farmacéutica adecuada a Ia vía de administración elegida. En una realización particular, Ia administración del compuesto de fórmula (I) Ia proporcionado por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para Ia obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de Ia Farmacopeas Española y en Estados Unidos.
Los compuestos descritos en Ia presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de Ia misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a Ia de Ia composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro objeto adicional de Ia presente invención Io constituye un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y/o neurológica que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000014_0001
donde:
A, es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y R, R1, R2 y R3 son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil,
(CH2)n-aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, donde n es mayor o igual a O y donde t es 1 ó 2,
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
En el sentido utilizado en esta descripción, Ia expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a Ia cantidad del agente o compuesto capaz de tener un efecto neuroprotector en cultivos primarios de astrocitos y glia y/o líneas celulares dopaminérgicas, calculada para producir el efecto deseado in vivo y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo Ia edad, estado del paciente, Ia severidad de Ia alteración o trastorno, y de Ia ruta y frecuencia de administración.
Preferiblemente las enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas a tratar en dicho método se seleccionan entre enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
El uso de los compuestos de Ia invención es compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de Ia fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1.- Efecto neuroprotector de los compuestos en cultivos primarios de astrocitos estimulados por lipopolisacárido (LPS).
Figura 2.- Efecto neuroprotector de los compuestos en cultivos primarios de microglia estimulados por LPS.
Figura 3.- Neuroprotección en Ia línea celular dopaminergica SH-SY5Y
Figura 4.- (A) Viabilidad de las células dopaminérgicas de Ia neuronas de
"substantia nigra" después de un daño inducido por LPS. (B) Activación microglial en respuesta a LPS.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN
En los siguientes ejemplos se han ensayado los siguientes compuestos cuya fórmula está comprendida en Ia fórmula (I):
- 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Comp. 1 ),
- 3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Comp. 2),
- 3-(2-bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Comp. 3), - 3-(2,6-difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Comp. 4),
- 3-(2-bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Comp. 5),
- 3-fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Comp. 6), - 3-fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Comp. 7),
- 3-(2,6-difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Comp 8).
Ejemplo 1.- Medida del efecto neuroprotector de los compuestos de fórmula (I) por producción de nitritos en diferentes líneas celulares
Se utilizan fundamentalmente cultivos primarios de microglia y astrocitos (Luna-Medina, R.; Cortes-Canteli, M.; Alonso, M.; Santos, A.; Martínez, A.; Pérez-Castillo, A., Regulation of inflammatory response in neural cells in vitro by thiadiazolidinones derivatives through peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation. J. Biol. Chem. 2005, 280, 21453-21462). Los cultivos primarios de astrocitos y microglia se obtienen a partir de corteza e hipocampo de ratas de 2 días de edad post-natal. Tras diseccionar Ia corteza e hipocampo y limpiarlos de meninges se disgregan las células por trituración mecánica e incubación con 0.25% de tripsina/EDTA a 370C durante 45 minutos. Se añade DMEM con 10% suero fetal para parar Ia digestión con tripsina y se termina de triturar el tejido mecánicamente. Se centrifuga a 800xg/5 min. y el precipitado se lava 3 veces en EBSS; finalmente se resuspenden las células en DMEM más 10% suero fetal y se siembran a una densidad de 0.5x105 células/cm2. Se incuban durante 10-12 días al cabo de los cuales se observa una monocapa de astrocitos sobre Ia que se adhieren ligeramente las células de microglia. Para aislar las células de microglia los frascos de cultivo se incuban en un agitador rotatorio a 370C durante 4 horas a 250 rpm y el medio conteniendo Ia microglia se centrifuga a 1500xg/5 min. Las células de microglia se resuspenden en DMEM/10% FBS y se siembran a una densidad de 2-4x105 células /cm2. Después de 1 hora de incubación, para permitir que se adhieran a Ia placa, se lavan con TD y se incuban en DMEM/10% FBS durante 24 horas a partir de las cuales se utilizan para los diversos experimentos. El grado de pureza de estos cultivos se determina por estudios de inmunocitoquímica con anticuerpos específicos para neuronas (β- tubulina y MAP2), astrocitos (GFAP), oligodendrocitos (CNPasa) y microglia (0X42).
Cultivos celulares de astrocitos y microglia se tratan con LPS (10 μg/ mi) en ausencia y presencia de los diferentes compuestos. Los compuestos se añaden 1 h antes que el estimulo inflamatorio. A diferentes tiempos después de Ia incubación, las células se lavan y se recogen para realizar las correspondientes medidas del efecto de los compuestos en Ia producción de NO (óxido nítrico) por Ia ¡NOS (sintasa del oxido nítrico inducible) como indicador de un daño neural debido a procesos inflamatorios (Kroncke K. D.; Fehsel K.; Kolb-Bachofen V., Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection- how, why, when, and where? Nitric Oxide 1997, 1 , 107-120). Para ello, después de 24 h de incubación se determina Ia cantidad de nitritos, uno de los productos de oxidación del NO. Para ello, se utiliza el método basado en Ia reacción de Griess (Griess, P. Bemerkungen zu der abhandlung der H. H. Weselsky und Benedikt Ueber einige azoverbindungen. Chem. Ber. 1879, 12, 426-428): 100 μl de sobrenadante de los cultivos se mezclan con 100 μl de reactivo de Griess en una placa de 96 pocilios incubándose durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, se mide Ia absorbancia a 540 nm en un lector de microplacas. La cantidad de nitritos producido se determina utilizando una curva patrón de nitrito sódico.
Compuestos de referencia en el ensayo: rolipram y BRL50481. Ver Figuras 1 y 2
Ejemplo 2.- Ensayo de neuroprotección en células de neuroblastoma SH- SY5Y
La línea celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y se expuso a una concentración 50 μM de Ia neurotoxina 6-hidroxydopamina (6-OHDA) en presencia o ausencia de S14 o TC3.6. 6-OHDA es una sustancia muy tóxica para estas células y Ia incubación con ella provoca una muerte celular significativa, siendo un modelo celular de parkinsonismo in vitro muy utilizado (Méndez, J. S.; Finn, B. W., Use of 6-hydroxydopamine to créate lesions in catecholamine neurons in rats. J Neurosurg. 1975, 42, 166-173.)- La viabilidad celular se determina utilizando el compuesto bromuro de 3(4,5-dimetilthiazol-2)- 2,5-difenil tetrazolio (MTT) que mide Ia integridad de Ia función mitocondrial. Cada dato representa Ia media ±SD de cinco replicados en tres experimentos diferentes. *P < 0.05 y **P < 0.01 , diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes experimentos. Ver figura 3
Ejemplo 3.- Supervivencia neuronal in vivo
En Ia substantia nigra (SN) de ratas adultas se inyecta unilateralmente lipopolisacarido (LPS, 5μg) o vehículo. Uno de los grupos de animales además recibió 5 nmol de S14 en Ia inyección. Después de tres días de Ia operación, los animales se perfunden intracardíacamente con 4% de paraformaldehído en PBS, durante aproximadamente 45-60 minutos. Terminada Ia perfusión se extrae el cerebro y se deja en Ia solución de paraformaldehído durante 24 horas después de las cuales se cambia a una solución de 4% paraformaldehído/30% sacarosa durante aproximadamente 48 horas. Los cerebros fijados de esta manera se congelan en nieve carbónica y se hacen cortes de 25 mm en un criostato. Para tinciones con un solo anticuerpo, éstas se llevarán a cabo con el sistema ABC (ABC Élite kit, Vector). Los cortes seleccionados se lavan con PBS y se tratan con una solución de metanol/PBS/H2θ/H2θ2 para bloquear peroxidasas endógenas. Después de lavar con PBS los cortes se bloquean con 0.1 M lisina/5% suero/0.1 % tritón X- 100/4% BSA en PBS. La incubación con el correspondiente anticuerpo primario se realiza a 40C durante 18 horas en PBS con 4% BSA, 1 % suero y 0.1 % tritón X-100. Después de lavar con PBS, los cortes se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente con el anticuerpo secundario biotinilado correspondiente en PBS conteniendo 4% BSA, 1% suero y 0.1 % tritón X-100, a una dilución 1 :200. Una vez terminada Ia incubación se añade el kit de ABC y se incuban los cortes durante 1 hora. Después de lavar con PBS se revelan con DAB y, se montan en portas gelatinizados y se deshidratan para su posterior observación por microscopía. La integridad neuronal se mide mediante tinción convencional de Nissl y Ia supervivencia de células dopaminérgicas tiñiendo los cortes con un anticuerpo específico anti-tirosina hidroxilasa (TH). La activación glial se determina utilizando anticuerpos anti- GFAP (tiñe astrocitos reactivos) y anti-CD11 b (OX-42, tiñe microglia activada). Ver figura 4
Ejemplo 4: Medida del efecto antioxidante de los compuestos de fórmula (I) Dado que en muchas enfermedades neurodegenerativas se produce muerte neuronal por estrés oxidativo, se ha evaluado Ia capacidad de estos compuestos para captar radicales libres utilizando Ia metodología ORAC. Se determina mediante el método ORAC-FL de Ou et al. parcialmente adaptado por BMG LABTECH (BMG LABTECH Application note 148 (2006): ORAC Assay on the FLUOstar ÓPTIMA to Determine Antioxidant Capacity. http://www.bmglabtech.com/application-notes/fluorescence-intensity/orac- 148. cfm). Hemos utilizando el lector de placas FLUOstar Óptima (BMG Labtechnologies GmbH, Offenburg, Germany) con filtro de excitación a 485 nm excitation y de emisión a 520 nm. 2,2'-Azobis-(amidinopropane) dihydrochloride (AAPH), (±)-6-hydroxy-2,5,7,8- tetramethylchromane-2-carboxylic acid (trolox) y fluorescein (FL) se compraron a Sigma- Aldrich. La reacción se lleva a cabo en 75 mM buffer fosfato (pH 7.4) y un volumen final de reacción de 200 μL. El antioxidante (25 μL) y Ia fluoresceina (150 μL; 10 nM) se ponen en placas negras de 96 pocilios (96F untreat, NUΠCTM). La mezcla se preincuba durante 30 minutos a 37 0C y a continuación se añade rápidamente, con una pipeta multicanal, una solución de AAPH (25 μL, 240 mM). La microplaca se pone rápidamente en el lector y Ia fluorescencia se mide cada 90 sec. durante 90 min. La placa de 96 pocilios se agita automáticamente antes de cada lectura. Los compuestos se ensayan a 4 concentraciones diferentes (10-1 μM). También se pone un blanco (FL + AAPH en buffer fosfato) y como compuesto de referencia se ponen cuatro concentraciones de trolox (10-1 μM). Todas las reacciones se hacen por duplicado, y al menos tres ensayos diferentes por compuesto. Los datos fueron exportados a una hoja de calculo Excel (Microsoft), donde se represento Ia absorbancia versus tiempo y posteriormente se calculo el área bajo Ia curva siguiendo Ia formula (1 )
(1 ) AUC = f, / /b + f,l fo + ... + /34 / /b + (/35 / /b)
Donde: AUC = área bajo Ia curva fo = Fluorescencia medida a tiempo 0 fi= fluorescencia medida a tiempo t
Los valores netos de AUC de cada compuesto se determina restando al valor AUC del compuesto el valor AUC del blanco (FL + AAPH en buffer fosfato).
La medida antioxidante se explícita en equivalentes de trolox. Los equivalentes relativos de trolox se calculan siguiendo Ia formula (2):
(AUCmuestra - AUCblanco) [Trolox]
(2)
(AUCTrolox - AUCblanco) [muestra]
Los resultados se detallan en Ia tabla 1.
Figure imgf000020_0001
n.d.= no determinado Tabla 1.- Capacidad antioxidante en equivalentes de trolox de los compuestos
Ejemplo 5: Medida de Ia permeabilidad hematoencefálica de los compuestos de fórmula (I) La determinación in vitro del paso de Ia barrera hematoencefálica se realiza mediante un ensayo de permeabilidad a través de una membrana artificial, PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeation Assay), siguiendo el procedimiento optimizado previamente en nuestros laboratorios. Se emplean dos microplacas de 96 pocilios (Millipore) en un montaje tipo sandwich. La microplaca donadora contiene en el fondo de cada uno de los pocilios un filtro de PVDF donde se sitúa un extracto lipídico de cerdo, que actúa como barrera biológica. Cada ensayo es validado con 8 fármacos comerciales de los que se conoce su penetración en el SNC.
Inicialmente, se determinan las longitudes de ondas del espectro de absorción de una disolución de cada compuesto (1 mg en 5 mi de PBS/ EtOH 70: 30), cuyos niveles de absorbancia deben estar situados entre 1-0.8 para poder, posteriormente, medir Ia permeabilidad.
Una vez seleccionadas las longitudes de onda deseadas, se añade 180 μL de cada disolución (1 mg de compuesto en 5 mL de PBS/ EtOH 70:30) a cada pocilio de Ia placa donadora. La membrana artificial se cubre con 4 μL de una solución de PBL en dodecano 20 mg/ml. A Ia placa aceptora se Ie añade
180 μl de Ia solución tampón (pH=7,4), formando a continuación, un sistema tipo "sandwich" de manera que Ia placa donadora queda encima de Ia placa aceptora a través de Ia membrana artificial. Este sistema se incuba durante 4 h sin agitación a temperatura ambiente. Los niveles de absorbancia de Ia placa aceptora se miden utilizando un espectrofotómetro de UV en una placa de 96 pocilios con 130 μl en cada uno. Los resultados se expresan como el valor medio de tres ensayos independientes conteniendo cada uno de ellos tres repeticiones de cada derivado a analizar. Las diferencias entre los niveles de absorbancia final e inicial se correlacionan con Ia permeabilidad. El método utilizado se validó en las mismas condiciones utilizando 8 productos comerciales de los cuales se conocía su capacidad de penetración en el SNC. De esta manera, se obtiene una buena relación lineal entre Ia permeabilidad experimental y Ia descrita. A partir de esta correlación se pudieron establecer los límites para predecir el paso de barrera hematoencefálica. De manera que se considera que una molécula atraviesa Ia barrera hematoencefálica (SNC +) cuando su permeabilidad (Pe) está por encima del valor 4 10 " 6.cm.s" 1 y por tanto, serían capaces de llegar a sus dianas terapéuticas situadas en el SNC. Por otra parte, se considera que una molécula no atraviesa Ia barrera hematoencefálica (SNC -) cuando su Pe está por debajo del valor 2 10 6.cm.s" 1. Valores intermedios presentan incertidumbre (SNC +/-).
Los datos se recogen en Ia tabla 2. La mayoría de los compuestos evaluados son capaces de atravesar Ia barrera hematoencefálica según esta metodología.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
n.d.= no determinado por falta de solubilidad en el medio experimental
Tabla 2.- Paso de Ia barrera hematoencefálica de los compuestos

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000024_0001
donde:
A, es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y
R, R1, R2 y R3 son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH2)n-aril, , -OR3; -C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, dónde n es mayor o igual a O y dónde t es 1 o 2,
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo,
para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
2.- Uso según Ia reivindicación 1 donde A es un carbociclo de 6 miembros.
3.- Uso según Ia reivindicación 2 donde A es fenilo.
A - Uso de un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000025_0001
(H)
donde
X e Y se seleccionan independientemente entre O ó S; y R y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH2)n-aril, heteroaril,
-OR3; -C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, donde R3 se selecciona entre hidrógeno, alquil, aril o cicloalquil, n es mayor o igual a O y t es 1 ó 2
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
5.- Uso según Ia reivindicación 4 donde X es O e Y es S.
6.- Uso según Ia reivindicación 4 donde X es S e Y es S.
7.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 donde R se selecciona entre H o alquilo C1-C6
8.- Uso según Ia reivindicación 7 donde R es metilo.
9.- Uso de un compuesto de fórmula
Figure imgf000026_0001
(III)
donde:
X se selecciona entre O ó S e Y se selecciona entre O-aril o S-alquil; y R y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH2)n-aril, -OR3; -
C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, donde R3 se selecciona entre hidrógeno, alquil, aril o cicloalquil, n es mayor o igual a O y t es 1 ó 2
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
10.- Uso según Ia reivindicación 9, donde X es O.
11 - Uso según Ia reivindicación 9, donde X es S.
12.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 , donde Y es S-alquil CrC6.
13.- Uso según Ia reivindicación 12 donde Y es S-CH3.
14.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R se selecciona entre H o alquilo C1-C6
15.- Uso según Ia reivindicación 14 donde R es metilo.
16.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Ri es fenilo sustituido o no sustituido.
17.- Uso según Ia reivindicación anterior donde Ri es fenilo sustituido por al menos un halógeno que se selecciona entre Br o F.
18.- Uso de un compuesto que se selecciona del siguiente grupo:
- 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
- 3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
- 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,y
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina - 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos,
para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.
19.- Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque Ia enfermedad neurodegenerativa y/o neurológica se selecciona del siguiente grupo: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
20.- Método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y/o neurológica que comprende Ia administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000028_0001
donde:
A, es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, — puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y R, R1, R2 y R3 son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH2)n-aril, -OR3; -C(O)OR3, (CH2)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, donde n es mayor o igual a O y donde t es 1 ó 2,
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
21.- Método según Ia reivindicación 20 caracterizado porque Ia enfermedad neurodegenerativa y/o neurológica se selecciona del siguiente grupo: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
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