WO2010105824A1 - Retigabin-tabletten, bevorzugt mit modifizierter freisetzung - Google Patents

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WO2010105824A1
WO2010105824A1 PCT/EP2010/001692 EP2010001692W WO2010105824A1 WO 2010105824 A1 WO2010105824 A1 WO 2010105824A1 EP 2010001692 W EP2010001692 W EP 2010001692W WO 2010105824 A1 WO2010105824 A1 WO 2010105824A1
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retigabine
tablet
soluble
tablets
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Kathrin Rimkus
Sandra BRÜCK
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Ratiopharm Gmbh
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    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the invention relates to tablets, in particular modified release tablets, comprising (a) retigabine and a combination of (b) water-soluble excipient and (c) non-water-soluble excipient; and a process for their preparation.
  • Epilepsy is one of the most common neurological diseases and affects about 1% of the population. While a large proportion of epilepsy patients can be treated with anticonvulsants currently available on the market, about 30% of patients are pharmacoresistant. Therefore, it is necessary to develop new anticonvulsants with innovative mechanisms of action.
  • Retigabine an anticonvulsant substance, fulfills these criteria as a potassium channel opener.
  • no pharmaceutical dosage forms are known in the art which permit beneficial oral administration of retigabine in high doses, particularly modified release, for the treatment of epilepsy.
  • the invention furthermore relates to a process for the preparation of the tablets according to the invention, comprising the steps
  • the invention relates to the use of a combination of water-soluble and non-water-soluble hemp substance for producing a modified-release retigabine tablet.
  • the term “retigabine” includes all pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.
  • the salts may be acid addition salts.
  • suitable salts are hydrochlorides (e.g., monohydrochloride, dihydrochloride), carbonates,
  • Retigabine is preferably used in the context of this invention in the form of the free base.
  • retigabine is used in the context of this invention in the form of the dihydrochloride.
  • Retigabine can be used in this invention in both amorphous and crystalline form. Retigabine can also be used in the form of a solid solution. Preference is given to using crystalline retigabine.
  • Crystalline retigabine can be present in three different polymorphic forms according to WO 98/31663 (polymorphic forms A, B and C).
  • polymorphic form A is preferably used in the case of crystalline retigabine.
  • the water-soluble substance has a solubility of more than 50 mg / ml, more preferably more than 100 mg / ml, in particular more than 250 mg / ml, for example a water solubility between 250 mg / ml and 1 g / ml.
  • a solubility of more than 50 mg / ml, more preferably more than 100 mg / ml, in particular more than 250 mg / ml, for example a water solubility between 250 mg / ml and 1 g / ml.
  • the water-soluble polymer (b) used in the context of this invention is preferably a polymer having a glass transition temperature (Tg) greater than 15 ° C., more preferably from 40 ° C. to 150 ° C., in particular from 50 ° C. to 100 0 C.
  • Tg glass transition temperature
  • the "glass transition temperature” is the temperature at which amorphous or partially crystalline polymers change from the solid state to the liquid state.
  • the polymer usable as the water-soluble polymer (b) preferably has a weight average or number average molecular weight of 1,000 to
  • hydrophilic polymers are preferably used as the water-soluble component (b). These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.
  • the water-soluble excipient (b) may comprise, for example, the following polymers: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC); Guar gum, alginic acid and / or alginates, pectin, tragacanth; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinyl acetate (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, derivatives of polymethacrylates (Eudragit ® E, Eudragit ® R, Eudragit ® S), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (for example, Kollidon ® VA64, BASF), polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably, polyethylene
  • component (b) may also comprise solid, non-polymeric compounds, which preferably have polar side groups.
  • these are sugar alcohols or disaccharides.
  • suitable sugar alcohols are mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose and mixtures thereof.
  • sugar alcohols here also includes monosaccharides.
  • the non-water-soluble substance preferably has a solubility of 10 mg / ml or less, more preferably of 5 mg / ml or less, in particular of 0.01 to 2 mg / ml (determined in accordance with the column elution method according to EU guideline RL67-548). EEC, Annex V, Chapter A6).
  • the component (c) is preferably a non-water-soluble polymer or a non-water-soluble pharmaceutical excipient having polymer-like properties.
  • Component (c) preferably leads to a modified release of active ingredient. It has been found that the release profile in particular by selecting a component (c) with a suitable molecular weight and degree of crosslinking, with suitable viscosity (based on a solution of component (c) in water), with suitable swelling behavior and / or with suitable glass transition or Melting temperature can be influenced.
  • a component (c) which leads to an immediate release with the proviso that the coating used is a slow-release coating, as described below as component (e3).
  • the component (c) is preferably a swellable polymer or a swellable substance having polymer-like properties.
  • the non-water-soluble component (c) is preferably a swellable polymer or a swellable substance having polymer-like properties.
  • Polymer (c) preferably has a swelling index of 1.5 to 4.5, preferably 2.0 to 4.0.
  • the swelling number is the volume in milliliters that includes 1 g of fabric of the optionally adhering mucus after swelling in an aqueous solution after 4 hours. The swelling number is determined according to Ph. Eur. 4th edition, chapter 2.8.4.
  • Component (c) is furthermore preferably a polymer or a swellable substance having a glass transition temperature or a melting temperature of less than 200 ° C., more preferably from 20 ° C. to 180 ° C., in particular from 30 ° C. to 170 ° 0 C.
  • the "glass transition temperature” is the temperature at which amorphous or partially crystalline polymers change from the solid state to the liquid state. In this case, a significant change in physical characteristics, z. As the hardness and elasticity, a. Below the Tg, a polymer is usually glassy and hard, above the Tg it turns into a rubbery to viscous state.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • non-water soluble polymers are acrylate-based polymers, for example acrylates, derivatives of the methacrylates (Eudragit ® NE, Eudragit ® RS, Eudragit ® RL); Cellulose derivatives such as ethylcellulose (EC), methylcellulose (MC), cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate; synthetic polymers such as polyvinyl acetate, polyvinyl chloride, nylon, polyamide, polyethylene, cross-linked polyvinylpyrrolidone and polylactide-co-glycolide. Likewise, mixtures of the polymers mentioned are possible.
  • the polymers mentioned here preferably have one or more of the abovementioned functional properties (M w, crosslinking, viscosity in solution, swelling number, melting or glass transition temperature).
  • Microcrystalline cellulose melts at about 250 0 C with decomposition.
  • the use of microcrystalline cellulose usually results in no modified drug release. Therefore, microcrystalline cellulose is not used as component (c) in this invention.
  • waxes and fats can be used as non-water-soluble substances (with polymer-like properties). Suitable waxes or fats are solid at 25 ° C. For example, solid paraffin or beeswax is suitable. However, component (c) does not comprise sucrose fatty acid esters. In preferred embodiments of the present invention, water-soluble excipient (b) and non-water-soluble adjuvant (c) are used in an amount wherein the weight ratio of component (b) to component (c) is 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5, more preferably 4: 1 to 1: 2, in particular 3: 1 to 1: 1, is.
  • components (b) and (c) are used in particulate form, the volume-average particle size (D50) of components (b) and (c) being less than 500 ⁇ m, preferably 5 to 200 ⁇ m.
  • retigabine is used in micronized form.
  • micronized retigabine in the context of this invention refers to particulate retigabine, which generally has an average particle diameter of from 0.1 to 200 ⁇ m, preferably from 0.5 to 100 ⁇ m, more preferably from 1 to 50, more particularly 1, 5 to 25 microns and especially from 2 to 10 microns having.
  • the disintegrant (d) is preferably used in an amount of 1 to 10% by weight, especially 2 to 8% by weight, based on the total weight of the components (a) to (d).
  • the disintegrating agents used are preferably croscarmellose and crospovidone.
  • the tablet according to the invention may consist of the components (a), (b), (c) and (d). Alternatively, however, further pharmaceutical auxiliaries may be added. In particular, agents for improving the powder flowability and lubricants are added.
  • An example of an additive to improve the powder flowability is dispersed silica, such as known under the trade name Aerosil ®. Preference is given to using silicon dioxide having a specific surface area of from 50 to 400 m 2 / g, determined by gas adsorption in accordance with Ph. Eur., 6th edition of 2.9.26.
  • Additives to improve the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3 wt .-%, based on the total weight of the formulation.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction. In particular, the sliding friction is to be reduced, the tableting on the one hand between the in the die bore up and down moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and Matrizenwand.
  • suitable lubricants are stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate, zinc stearate and / or magnesium stearate.
  • Lubricants are usually used in an amount of from 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the unambiguous delimitation is therefore preferably based on the fiction that a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • the tablet of the invention containing components (a), (b), (c) and optionally (d) is preferably a modified release tablet.
  • modified release in the context of this invention is understood to mean delayed release, sustained release, sustained release or extended release. It is preferably a kinetics that follows the sustalned release.
  • the tablet according to the invention can be film-coated.
  • Films without influence on the drug release are usually water-soluble (preferably they have a water solubility of more than 250 mg / ml). Enteric-coated films have a pH-dependent solubility. Retarded films are usually non-water soluble (preferably have a water solubility of less than 10 mg / ml).
  • macromolecular substances are used for the inflation (e), for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac or natural gums, such as carrageenan.
  • film-forming agents which have no influence on the release of active substance (el) are methylcellulose (MC), hydroxypropylmethylcelluslose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC), polyvinylpyrrolidone (PVP) and mixtures thereof.
  • MC methylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcelluslose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HEC hydroxyethylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the polymers mentioned should usually have a weight-average molecular weight of 10,000 to 150,000 g / mol.
  • HPMC in particular HPMC having a weight-average molecular weight of from 10,000 to 150,000 g / mol and / or an average degree of substitution of -OCH 3 groups of from 1.2 to 2.0.
  • enteric coatings are cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate and polyvinyl acetate phthalate (PVAP).
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • PVAP polyvinyl acetate phthalate
  • the layer thickness of the coating (e) in the case of a coating without an active ingredient is preferably 2 to 100 ⁇ m, in particular 20 to 60 ⁇ m.
  • the layer thickness of the coating (e) in the case of a coating with active ingredient is preferably 10 ⁇ m to 2 mm, in particular 50 to 500 ⁇ m.
  • an embodiment is preferred in which 1 to 45 wt .-%, more preferably from 5 to 35 wt .-%, in particular from 10 to 30 wt .-% of the active ingredient amount as an initial dose with immediate release and 55 to 99 wt .-%, more preferably 65 to 95 wt .-%, in particular 70 to 90 wt .-% of the amount of active ingredient as a matrix formulation with sustained release.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is preferably compressed into tablets.
  • a wet granulation is proposed for this purpose (see WO 02/080898).
  • wet granulation is also suitable for the preparation of the tablets according to the invention.
  • the intermediates according to the invention are therefore compressed by means of direct compression into tablets or subjected to dry granulation before compression to the tablet.
  • step (II) of the process according to the invention the mixture from step (I) is compacted into a rag. It is preferred that this is dry compaction, i. the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • the compaction conditions are usually chosen such that the intermediate according to the invention is in the form of a compactate (slug), the density of the intermediate being 0.8 to 1.3 g / cm 3 , preferably 0.9 to 1.20 g / cm 3 . especially 1, 01 to 1, 15 g / cm 3 , is.
  • density here preferably refers to the "true density” (ie not to the bulk density or tamped density).
  • the true density can be determined with a gas pycnometer.
  • the gas pycnometer is preferably a helium pycnometer, in particular the device AccuPyc 1340 helium pycnometer manufactured by Micromeritics, Germany is used.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is usually 5 to 70 kN / cm, preferably 10 to 60 kN / cm, more preferably 15 to 50 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1, 5 to 3 mm, in particular 1, 8 to 2.8 mm.
  • step (III) of the process the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation conditions are selected so that the resulting particles (granules) have a volume average particle size ((D 50 ) value) of 50 to 800 microns, more preferably 100 to 750 microns, even more preferably 150 to 500 microns , in particular from 200 to 450 microns.
  • D 50 volume average particle size
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0.1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm.
  • step (III) granules can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • step (IV) of the process the granules obtained in step (III) are compressed into tablets, i. There is a compression to tablets.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art.
  • step (IV) of the process pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules from step (III).
  • step (V) of the method according to the invention the tablets from step (IV) are coated.
  • the customary in the prior art methods for coating in particular for the coating of tablets, find application.
  • the coating materials used reference is made to the above statements.
  • the tableting conditions in both embodiments of the method according to the invention are furthermore preferably chosen such that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg.
  • the process according to the invention is preferably carried out in such a way that the tablets according to the invention contain retigabine in an amount of more than 200 mg to 1000 mg, more preferably from 250 mg to 900 mg, in particular 300 mg to 600 mg.
  • the invention thus relates to tablets containing 300 mg, 400 mg, 450 mg, 600 mg or 900 mg of retigabine.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of from 50 to 300 N, particularly preferably from 80 to 250 N, in particular from 100 to 220 N. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the release profile of the tablets according to the invention has a uniform release over time in the case of an active ingredient-free coating (e) according to the USP method (paddle).
  • the release curve shows a uniformly sustained kinetics.
  • the graph preferably has a "slow" slope, i. an increase of less than 0.6-0.8% per minute. In this case, after one hour, (unlike the rapid release) only a maximum of 50% of the active ingredient released.
  • 300 g retigabine was mixed with 200 g of ethyl cellulose and 50 g of polyvinylpyrrolidone and mixed for 15 minutes in free fall mixer Turbula ® WlOB. The resulting mixture was passed through a sieve of size 500 microns and treated with 2 g of magnesium stearate. The resulting mixture was pressed on a rotary press Fette 102i. The tablets were compressed at a retigabine dosage of 300 mg / tablet.
  • the dosage obtained was 600 mg per dose form.
  • Example 5a The Aerosil and the magnesium stearate were added, mixed again and pressed on an eccentric press ( Korsch® EKO). The dosage obtained was 900 mg per dose form.
  • Example 5a The Aerosil and the magnesium stearate were added, mixed again and pressed on an eccentric press ( Korsch® EKO). The dosage obtained was 900 mg per dose form.
  • Example 2 was modified so that only 3 A of the active ingredient was incorporated into the core.
  • 1 A of the drug was mixed with 30 g of a conventional hydroxypropylmethylcellulose coating (Opadry ® AMB), 10% in water for 3 minutes in an Ultra Turrax ® and sprayed onto the tablets in the form of a varnish.
  • Opadry ® AMB hydroxypropylmethylcellulose coating

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Abstract

Die Erfindung betrifft Tabletten, insbesondere Tabletten mit modifizierter Freisetzung, enthaltend (a) Retigabin sowie eine Kombination aus (b) wasserlöslichem Hilfsstoff und (c) nicht-wasserlöslichem Hilfsstoff, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung
Die Erfindung betrifft Tabletten, insbesondere Tabletten mit modifizierter Freisetzung, enthaltend (a) Retigabin sowie eine Kombination aus (b) wasserlöslichem Hilfsstoff und (c) nicht-wasserlöslichem Hilfsstoff; sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Der IUPAC-Name von Retigabin [INN] ist 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)- l - ethoxycarbonyl-aminobenzen. Die chemische Struktur von Retigabin wird in nachstehender Formel ( 1 ) dargestellt:
Figure imgf000002_0001
( 1 ) Retigabin
Synthesewege für Retigabin und seine Verwendung als Antiepileptikum wurden in EP O 554 543 beschrieben. Aus WO 01 /22953 A2 ist zudem die Verwendung von Retigabin zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes bekannt.
Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft etwa bis zu 1 % der Bevölkerung. Während ein Großteil der Epilepsie-Patienten mit derzeit auf dem Markt verfügbaren Antikonvulsiva behandelt werden kann, sind etwa 30% der Patienten pharmakoresistent. Daher ist es notwendig, neue Antikonvulsiva mit innovativen Wirkmechanismen zu entwickeln. Retigabin, eine antikonvulsive Substanz, erfüllt als Kaliumkanalöffner diese Kriterien. Jedoch sind im Fachgebiet noch keine pharmazeutischen Darreichungsformen bekannt, die eine vorteilhafte, orale Verabreichung von Retigabin in hohen Dosen, insbesondere mit modifizierter Freisetzung, zur Behandlung der Epilepsie erlauben.
WO 02/80898 A2 schlägt vor, Retigabin in Form von Hartgelatinekapseln, enthaltend 50, 100 und 200 mg Wirkstoff, zu formulieren. Hartgelatinekapseln werden von Patienten häufig als unangenehm zum Einnehmen empfunden. Insbesondere ist es problematisch, mit dieser Methode einen hohen Wirkstoffgehalt (z.B. 70 %) in der Kapsel zu verwirklichen. Es hat sich ferner gezeigt, dass Kapseln, die mittels Feuchtgranulierung von Retigabin hergestellt werden, im Hinblick auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht optimal sind und keine modifizierte Freisetzung erlauben. In WO 01 /66081 A2 werden ferner Retigabin-Retard-Formulierungen vorgeschlagen, die durch Schmelzgranulation hergestellt wurden, wobei eine Zusammensetzung, bestehend ausschließlich aus Retigabin und Saccharosefettsäureester, verwendet wurde. Die Verwendung von größeren Mengen Saccharosefettsäureester ist jedoch aufgrund der Emulgatorwirkung häufig unerwünscht. Auch führen die vorgeschlagenen Formulierungen zu einem häufig unerwünscht langsamen Wirkeintritt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden.
Eine Aufgabe der Erfindung war es, eine für den Patienten angenehme Darreichungsform bereit zu stellen, die es ermöglicht, auch Wirkstoffmengen von deutlich mehr als 200 mg vorteilhaft zu verabreichen, insbesondere auch mit modifizierter Freisetzung.
Hierbei soll insbesondere sowohl ein schneller Wirkeintritt, als auch eine lang anhaltende Freisetzung (und somit ein konstanter Plasmaspiegel) erreicht werden.
Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, der - gegebenenfalls trotz Mikronisierung - eine gute Fließfähigkeit aufweist und eine gute Verpressung ermöglicht. Die resultierenden Tabletten sollen eine hohe Härte und eine niedrige Friabilität aufweisen.
Insbesondere war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Retigabin enthaltenden Tabletten bereit zu stellen, die eine vorteilhafte Lackierbar keit zeigen. Bei der Lackierung der erfindungsgemäßen Tabletten soll es zu keinen "Abplatzern" kommen.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von Retigabin- Formulierungen weiterhin mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Retigabin in verschiedenen polymorphen Formen existieren kann. Wie in WO 98/31663 beschrieben, sind diese Polymorphe jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu, sich in andere polymorphe Formen umzuwandeln. Beispielsweise kann die häufig verwendete Retigabin Form A bei Wärmeinwirkung sich in Form B umwandeln. Die polymorphen Formen A, B und C weisen jedoch ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil auf.
Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, stabile Retigabin-Intermediate bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die eine möglichst gleichmäßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
Im Hinblick auf die Labilität des Wirkstoffs war es daher eine weiteren Aufgabe, Tabletten bereit zu stellen, die eine gute Lagerbeständigkeit aufweisen.
Alle der vorstehend genannten Aufgaben sollen insbesondere für einen hohen Wirkstoffgehalt (drug load) gelöst werden.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch die Kombination eines wasserlöslichen und eines nicht-wasserlöslichen Hilfsstoffs gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Tablette enthaltend
(a) Retigabin,
(b) einen wasserlöslichen Hüfsstoff; und
(c) einen nicht-wasserlöslichen Hüfsstoff.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten, umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen von (a) Retigabin, (b) wasserlöslichem Hüfsstoff und (c) nichtwasserlöslichem Hüfsstoff sowie gegebenenfalls (d) Sprengmittel, (II) gegebenenfalls Kompaktierung zu einer Schülpe;
(III) gegebenenfalls Granulierung der Schülpe;
(IV) Kompression zu Tabletten; und
(V) gegebenenfalls Befümung der Tabletten.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer Kombination aus wasserlöslichem und nicht-wasserlöslichem Hüfsstoff zur Herstellung einer Retigabin- Tablette mit modifizierter Freisetzung.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Retigabin" (= Komponenten (a)) 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)- l -ethoxycarbonyl-aminobenzen gemäß vorstehender Formel ( 1 ). Zudem umfasst der Begriff "Retigabin" alle pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate davon.
Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride (z.B. Monohydrochlorid, Düiydrochlorid), Carbonate,
Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und /oder Succinate. Bevorzugt wird Retigabin im Rahmen dieser Erfindung in Form der freien Base verwendet. Alternativ bevorzugt wird Retigabin im Rahmen dieser Erfindung in Form des Dihydrochlorids verwendet.
Retigabin kann im Rahmen dieser Erfindung sowohl in amorpher als auch in kristalliner Form eingesetzt werden. Ebenfalls kann Retigabin in Form einer festen Lösung eingesetzt werden. Bevorzugt wird kristallines Retigabin verwendet.
Kristallines Retigabin kann gemäß WO 98/31663 in drei verschiedenen polymorphen Formen vorliegen (polymorphe Formen A, B und C). Bevorzugt wird im Rahmen dieser Erfindung im Falle von kristallinem Retigabin die polymorphe Form A verwendet.
Bei dem wasserlöslichen Hilfsstoff (= Komponenten (b)) handelt es sich im Allgemeinen um einen im Europäischen Arzneibuch spezifizierten pharmazeutischen Hilfsstoff, welcher eine Wasserlöslichkeit von mehr als 33 mg/ml, gemessen bei 25 0C, aufweist.
Bevorzugt weist der wasserlösliche Stoff eine Löslichkeit von mehr als 50 mg/ml, noch mehr bevorzugt von mehr als 100 mg/ml, insbesondere von mehr als 250 mg/ml auf, beispielsweise eine Wasserlöslichkeit zwischen 250 mg/ ml und 1 g/ml. Im Rahmen dieser Erfindung wird die Wasserlöslichkeit gemäß Säulenelutionsmethode nach EU-
Richtlinie RL67-548-EWG, Anhang V Kap. A6, bestimmt.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem wasserlöslichen Hilfsstoff (b) um ein Polymer, insbesondere um ein hydrophiles Polymer. Ferner umfasst der Begriff "wasserlöslicher Hilfsstoff" (b) feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen und die vorstehend genannte Löslichkeit aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole.
Bei dem im Rahmen dieser Erfindung verwendeten wasserlösliche Polymer (b) handelt es sich bevorzugt um ein Polymer, das eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 15 0C, mehr bevorzugt von 40 0C bis 150 0C, insbesondere von 50 0C bis 100 0C aufweist.
Als "Glasübergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen.
Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die
Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieser Erfindung mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann z. B. ein Gerät von
Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5-25, bevorzugt 10-20 °C/min, gearbeitet.
Ferner weist das als wasserlösliches Polymer (b) verwendbare Polymer bevorzugt ein gewichtsmittleres oder zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis
100.000 g/mol, mehr bevorzugt von 4.000 bis 70.000 g/mol, insbesondere von 5000 bis 50.000 g/mol auf. Wird das wasserlösliche Polymer (b) in (destilliertem) Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine
Viskosität von 0, 1 bis 8 mPa s, mehr bevorzugt von 0,3 bis 6 mPa s, insbesondere von 0,5 bis 4 mPa-s, gemessen bei 25 0C gemäß Ph. Eur. 6. Ausgabe, Kapitel 2.2.10.
Bevorzugt werden, wie vorstehend beschrieben, als wasserlösliche Komponente (b) hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Der wasserlösliche Hilfsstoff (b) kann beispielsweise folgende Polymere umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Hydroxyethylcellulose, Ethylhy- droxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); Guar-Mehl, Alginsäure und/oder Alginate, Pektin, Tragant; synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Derivate der Polymethacrylate (Eudragit® E, Eudragit® R, Eudragit® S), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Es könne zudem Dextrine verwendet werden.
Alternativ kann die Komponente (b) auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen, umfassen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole sind Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide.
Außerdem können auch Fettsäurederivate wie z.B. Natriumlaurylsulfat Verwendung finden, jedoch mit der Maßgabe, dass keine Saccharosefettsäureester verwendet werden. Weiterhin sind Gemische der genannten wasserlöslichen Hilfsstoffe (b) möglich. Bei dem nicht-wasserlöslichen Hilfsstoff (= Komponenten (c)) handelt es sich im Allgemeinen um einen im Europäischen Arzneibuch spezifizierten pharmazeutischen Hilfsstoff, welcher eine Wasserlöslichkeit von weniger als 33 mg/ml, gemessen bei 25 0C, aufweist. Bevorzugt weist der nicht-wasserlösliche Stoff eine Löslichkeit von 10 mg/ml oder weniger, mehr bevorzugt von 5 mg/ml oder weniger, insbesondere von 0,01 bis 2 mg/ml auf (bestimmt gemäß Säulenelutionsmethode nach EU-Richtlinie RL67-548-EWG, Anhang V Kap. A6).
Bei der Komponente (c) handelt es sich bevorzugt um ein nicht-wasserlösliches Polymer oder um einen nicht-wasserlöslichen pharmazeutischen Hilfsstoff mit polymerähnlichen Eigenschaften. Die Komponente (c) führt bevorzugt zu einer modifizierten Wirkstofffreisetzung. Es hat sich gezeigt, dass das Freisetzungsprofil insbesondere durch Wahl einer Komponente (c) mit geeignetem Molekulargewicht und Quervernetzungsgrad, mit geeigneter Viskosität (bezogen auf eine Lösung der Komponente (c) in Wasser), mit geeignetem Quellverhalten und/oder mit geeigneter Glasübergangs- oder Schmelztemperatur beeinflusst werden kann. Alternativ kann auch eine Komponente (c) verwendet werden, die zu einer sofortigen Freisetzung führt, mit der Maßgabe, dass als Beschichtung eine Retardbeschichtung - wie nachstehend als Komponente (e3) beschrieben - verwendet wird.
Das nicht-wasserlösliche Polymer (c) hat üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 2.500.000 g/mol, bevorzugt von 250.000 bis 2.000.000 g/mol, mehr bevorzugt von 350.000 bis 1.500.000 g/mol. Das nicht- wasserlösliche Polymer (c) kann linear oder bevorzugt quervernetzt sein. Das nichtwasserlösliche Polymer (c) weist in letzterem Fall bevorzugt einen Quervernetzungsgrad von 0, 1 bis 10 %, insbesondere von 0,5 bis 5 %, auf. (Quervernetzungsgrad = Anzahl an Kohlenstoffatomen, die mehr als an eine Kette anknüpfen / Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Polymerkette gesamt).
Wird das nicht-wasserlösliche Polymer (c) in (destilliertem) Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% (zumindest teilweise) gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von mehr als 2 mPa s, mehr bevorzugt von 4 mPa s, besonders bevorzugt von mehr als 8 mPa s, insbesondere von mehr als 10 mPa s und beispielsweise bis zu 500 mPa-s, gemessen bei 25 0C gemäß Ph. Eur. 6. Ausgabe, Kapitel 2.2.10.
Bei der Komponente (c) handelt es sich bevorzugt um ein quellbares Polymer oder um einen quellbaren Stoff mit polymerähnlichen Eigenschaften. Das nicht-wasserlösliche
Polymer (c) hat bevorzugt eine Quellungszahl von 1 ,5 bis 4,5, bevorzugt von 2,0 bis 4,0. Die Quellungszahl gibt das Volumen in Millilitern an, das 1 g Stoff einschließlich des gegebenenfalls anhaftenden Schleims nach Quellen in einer wässrigen Lösung nach 4 Stunden einnimmt. Die Quellungszahl wird nach Ph. Eur. 4. Ausgabe, Kapitel 2.8.4 bestimmt.
Bei der Komponente (c) handelt es sich ferner bevorzugt um ein Polymer oder um einen quellbaren Stoff mit einer Glasübergangstemperatur oder einer Schmelztemperatur von weniger als 200 0C, mehr bevorzugt von 20 0C bis 180 0C, insbesondere von 30 0C bis 170 0C.
Als "Glasübergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieser Erfindung mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann z. B. ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1-20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5-25, bevorzugt 10-20 °C/min gearbeitet. Die Bestimmung der Schmelztemperatur erfolgt gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.15 (Offene Kapillarmethode).
Beispiele für geeignete nicht-wasserlösliche Polymere (c) sind Polymere auf Acrylatbasis, z.B. Acrylate, Derivate der Methacrylate (Eudragit® NE, Eudragit® RS, Eudragit® RL); Cellulosederivate wie Ethylcellulose (EC), Methylcellulose (MC), Celluloseacetylphathalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat; synthetische Polymere wie Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Nylon, Polyamid, Polyethylen, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon und Polylactide-co-glycolide. Ebenfalls sind Gemische der genannten Polymere möglich. Die hierbei genannten Polymere besitzen bevorzugt eine oder mehrere der vorstehend genannten funktionellen Eigenschaften (Mw, Quervernetzung, Viskosität in Lösung, Quellungszahl, Schmelz- oder Glasübergangs temperatur ).
Mikrokristalline Cellulose schmilzt bei etwa 250 0C unter Zersetzung. Die Verwendung von mikrokristalliner Cellulose führt üblicherweise zu keiner modifizierten Wirkstofffreisetzung. Daher wird mikrokristalline Cellulose nicht als Komponenten (c) im Rahmen dieser Erfindung verwendet.
Als nicht-wasserlösliche Stoffe (mit polymerähnlichen Eigenschaften) können Wachse und Fette verwendet werden. Geeignete Wachse oder Fette sind bei 25 0C fest. Beispielsweise ist festes Paraffin oder Bienenwachs geeignet. Die Komponente (c) umfasst jedoch keine Saccharosefettsäureester. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden wasserlöslicher Hilfsstoff (b) und nicht-wasserlöslicher Hilfsstoff (c) in einer Menge verwendet, wobei das Gewichtsverhältnis von Komponente (b) zu Komponente (c) 10 : 1 bis 1 : 10, mehr bevorzugt 5 : 1 bis 1 : 5, noch mehr bevorzugt 4 : 1 bis 1 : 2, insbesondere 3 : 1 bis 1 : 1 , beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn die Komponenten (b) und (c) in partikulärer Form eingesetzt werden, wobei die volumenmittlere Teilchengröße (D50) der Komponenten (b) und (c) weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 200 μm, beträgt.
In einer möglichen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Retigabin in mikronisierter Form verwendet.
Der Begriff "mikronisiertes Retigabin" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf partikuläres Retigabin, das im Allgemeinen einen mittleren Teilchendurchmesser von 0, 1 bis 200 μm, bevorzugt von 0,5 bis 100 μm, mehr bevorzugt von 1 bis 50 /an, besonders bevorzugt 1 ,5 bis 25 μm und insbesondere von 2 bis 10 μm, aufweist.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung stets auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung, mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt und bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem sich die zu messende Substanz bei 20 0C nicht löst. Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Die Ausdrücke "mittlere Teilchengröße" und "mittlerer Teilchendurchmesser" werden in Rahmen dieser Anmeldung synonym verwendet.
Die erfindungsgemäße Tablette kann die Komponenten (a), (b) und (c) in üblichen Mengenverhältnissen enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Tablette
(a) 25 bis 75 Gew.-%, mehr bevorzugt 35 bis 70 Gew.%, insbesondere mehr als 50 bis 65 Gew.-% Retigabin,
(b) 5 bis 40 Gew.-%, mehr bevorzugt 8 bis 35 Gew.-%, insbesondere 10 bis 30 Gew.-% wasserlöslichen Hilfsstoff und (C) 20 bis 70 Gew.-%, mehr bevorzugt 22 bis 55 Gew.-%, insbesondere 25 bis 50
Gew. % nicht-wasserlöslichen Hilfsstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a), (b) und (c).
Die erfindungsgemäße Tablette kann aus den Komponenten (a), (b) und (c) bestehen. Es ist jedoch bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Tablette zusätzlich Sprengmittel (= Komponente (d)) enthält. Das Sprengmittel (d) wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, insbesondere 2 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) bis (d), verwendet.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Ebenfalls können alkalische Sprengmittel verwendet werden. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Geeignete alkalische Sprengmittel sind Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natrium- hydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Als Sprengmittel werden bevorzugt Croscarmellose und Crospovidon verwendet.
Die erfindungsgemäße Tablette kann aus den Komponenten (a), (b), (c) und (d) bestehen. Alternativ können jedoch noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden. Insbesondere werden noch Mittel zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit und Schmiermittel zugesetzt.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g verwendet, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat, Zinkstearat und/oder Magnesium- stearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird.
Bei der erfindungsgemäßen Tablette, welche die Bestandteile (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d) enthält, handelt es sich bevorzugt um eine Tablette mit modifizierter Freisetzung. Unter dem Begriff modifizierte Freisetzung wird im Rahmen dieser Erfindung eine verzögerte Freisetzung [delayed release), eine hinhaltende Freisetzung [prolonged release), eine gleichmäßig hinhaltende Freisetzung {sustalned release) oder eine lang ausgedehnte Freisetzung (extended release) verstanden. Bevorzugt handelt es sich um eine Kinetik, die der sustalned release folgt.
Die erfindungsgemäße Tablette kann befilmt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform bilden daher die Bestandteile (a), (b), (c), gegebenenfalls (d) und gegebenenfalls die weiteren, vorstehend beschriebenen Hilfsstoffe einen Tablettenkern, wobei der Tablettenkern bevorzugt mit einem Überzug (= Komponente (e)) beschichtet ist.
Im Allgemeinen sind im Rahmen dieser Erfindung drei unterschiedliche Beschichtungen (e) möglich:
(e 1 ) Beschichtungen ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung; (e2) magensaftresistente Beschichtungen; und (e3) Retardbeschichtungen.
Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung sind üblicherweise wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserlöslichkeit von mehr als 250 mg/ml auf). Magensaftresistente Filme besitzen eine pH-abhängige Löslichkeit. Retardfilme sind üblicherweise nicht-wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserlöslichkeit von weniger als 10 mg /ml auf). Für die Befϊlmung (e) werden üblicherweise makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und /oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z.B. Carrageenan.
Bevorzugte Beispiele für Filmbildner, die keinen Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung haben (el) sind Methylcellulose (MC), Hydroxypropylmethylcelluslose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Polvinylpyrrolidon (PVP) und Gemische daraus. Die genannten Polymere sollten üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol aufweisen.
Bevorzugt verwendet wird HPMC, insbesondere HPMC mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH3-Gruppen von 1,2 bis 2,0.
Beispiele für magensaftresistente Beschichtungen (e2) sind Celluloseacetatphthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Polyvinylacetatphathalat (PVAP).
Beispiele für Retardbeschichtungen (e3) sind Ethylcellulose (EC, kommerziell z.B. als Surelease® erhältlich) und Polymethacrylate (kommerziell z.B. als Eudragit® RL oder RS und L/S erhältlich).
Die Beschichtung (e) kann frei von Wirkstoff sein. Es ist jedoch auch möglich, dass die Beschichtung (e) Wirkstoff (a) enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der Überzug (e) Retigabin in einer Menge von 1 bis 45 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 35 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Tablette enthaltenen Retigabins. In diesem Fall handelt es sich bevorzugt um eine Beschichtung ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung (el ).
Die Schichtdicke des Überzugs (e) beträgt im Falle einer Beschichtung ohne Wirkstoff bevorzugt 2 bis 100 μm, insbesondere 20 bis 60 μm. Die Schichtdicke des Überzugs (e) beträgt im Falle einer Beschichtung mit Wirkstoff bevorzugt 10 μm bis 2 mm, insbesondere 50 bis 500 μm.
Im Rahmen dieser Erfindung ist somit eine Ausführungsform bevorzugt, in der 1 bis 45 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 35 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 30 Gew.-% der Wirkstoffmenge als Initialdosis mit sofortiger Freisetzung vorliegen und 55 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 65 bis 95 Gew.-%, insbesondere 70 bis 90 Gew.-% der Wirkstoffmenge als Matrixformulierung mit verzögerter Freisetzung vorliegen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung wird bevorzugt zu Tabletten verpresst. Im Stand der Technik wird hierfür eine Feuchtgranulierung vorgeschlagen (siehe WO 02/080898). Grundsätzlich ist die Feuchtgranulierung auch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten geeignet.
Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Eigenschaften der resultierenden Tabletten verbessert werden können, wenn die Feuchtgranulierung vermieden wird.
Die erfindungsgemäßen Intermediate werden daher mittels Direktverpressung zu Tabletten verpresst oder vor dem Verpressen zur Tablette einer Trockengranulierung unterworfen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockenverarbeitungs-Verfahren umfassend die Schritte:
(I) Bereitstellen der Komponenten (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d);
(II) gegebenenfalls Kompaktierung zu einer Schülpe;
(III) gegebenenfalls Granulierung der Schülpe;
(IV) Kompression zu Tabletten; und
(V) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Im Schritt (I) werden das erfindungsgemäße Intermediat und Hilfsstoffe bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das Retigabin-Intermediat zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 % bis 95 %) vor der Kompaktierung (II) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (III) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Im Schritt (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (I) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierungsbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1 ,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm3, insbesondere 1 ,01 bis 1 ,15 g/cm3, beträgt. Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 ,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
In Schritt (III) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)- Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
Die aus Schritt (III) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das aus Schritt (III) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt IV).
In Schritt (IV) des Verfahrens werden die in Schritt (III) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d.h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen.
In Schritt (IV) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (III) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (IV) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (I) oder (II) zugesetzt wurde. Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (I) und (IV) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt.
Im optionalen Schritt (V) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Tabletten aus Schritt (IV) beschichtet. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Beschichtung, insbesondere zur Befilmung von Tabletten, Anwendung finden. Bezüglich der verwendeten Beschichtungsmaterialien wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Übrigen sind die vorstehend gemachten Erläuterungen zu bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Tablette auch auf das erfindungsgemäße Verfahren übertragbar.
Die Tablettierbedingungen werden in beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ferner bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg, aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt so ausgeführt, dass die erfindungsgemäße Tabletten Retigabin in einer Menge von mehr als 200 mg bis 1000 mg, mehr bevorzugt von 250 mg bis 900 mg, insbesondere 300 mg bis 600 mg, enthält. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend 300 mg, 400 mg, 450 mg, 600 mg oder 900 mg Retigabin.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 300 N, besonders bevorzugt von 80 bis 250 N, insbesondere 100 bis 220 N auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8, bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 3 %, besonders bevorzugt von kleiner 2 %, insbesondere kleiner 1 %, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7, bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) von 95 bis 105 %, bevorzugt von 98 bis 102 %, insbesondere von 99 bis 101 % vom durchschnittlichen Gehalt auf. (Das heißt, sämtliche Tabletten haben einen Wirkstoffgehalt zwischen 95 und 105 % bevorzugt zwischen 98 und 102 %, insbesondere zwischen 99 und 101 % des durchschnittlichen Wirkstoffgehalts.) Die "Content Uniformity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6, bestimmt. Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität und Content Untformtty und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer wirkstofffreien Beschichtung (e) gemäß USP-Methode (Paddle) eine gleichmäßige Freisetzung über die Zeit auf. Die Freisetzungskurve zeigt eine gleichmäßig hinhaltende Kinetik. Der Graph weist bevorzugt einen "langsamen" Anstieg auf, d.h. einen Anstieg von weniger als 0,6-0,8% pro Minute. Hierbei ist nach einer Stunde, (im Gegensatz zur schnellen Freisetzung) erst maximal 50% des Wirkstoffes freigesetzt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer wirkstoffhaltigen Beschichtung (e) gemäß USP-Methode (Paddle) eine Kinetik auf, die innerhalb von 15 Minuten eine Initialdosis des Wirkstoffs aufzeigt, d.h. nach 15 Minuten sind mindestens 15 % des Wirkstoffs freigesetzt. Nach den 15 Minuten wird der restliche Wirkstoff "langsam" aus der Formulierung herausdiffundieren, so dass man ab dieser Zeit eine Freisetzungskinetik erhält, die der gleichmäßig hinhaltenden folgt. Nach einer Stunde sind maximal 65 % des Wirkstoffs freigesetzt.
Die erfindungsgemäße Tablette ermöglicht es folglich durch Zusammenspiel von wasserlöslichem Hilfsstoff und nicht-wasserlöslichem Hilfsstoff eine vorteilhafte Formulierung für Retigabin bereit zu stellen, insbesondere eine mit modifizierter Freisetzung. Somit ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer Kombination aus wasserlöslichem und nicht-wasserlöslichem Hilfsstoff zur Herstellung einer Retigabin-Tablette mit modifizierter Freisetzung. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung beträgt der Wirkstoffgehalt der Tablette bevorzugt mehr als 50 Gew.-%. Im Übrigen sind die vorstehend gemachten Erläuterungen zu bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Tablette auch auf die erfindungsgemäße Verwendung übertragbar.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE
In allen Beispielen wird Retigabin bevorzugt als Retigabin-Dihydrochlorid eingesetzt, wobei die angegebene Menge sich auf die Menge an Retigabin in Form der freien Base bezieht. Das heißt, die Angabe 300 g Retigabin entspricht etwa 372 g Retigabin - Dihydrochlorid. Beispiel 1
300 g Retigabin wurde mit 200 g Ethylcellulose und 50 g Polyvinylpyrrolidon versetzt und 15 Minuten im Freifallmischer Turbula® WlOB gemischt. Die erhaltene Mischung wurde über ein Sieb der Größe 500 μm gegeben und mit 2 g Magnesiumstearat versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf einer Rundläuferpresse Fette 102i verpresst. Die Tabletten wurden mit einer Retigabindosierung von 300 mg/Tablette verpresst.
Beispiel 2
200 g Retigabin wurden mit 50 g Hydroxypropylcellulose und 50 g Ethylcellulose 15 Minuten gemischt. (Turbula WlOB). Die Mischung wurde gesiebt und danach mit 3 g Zinkstearat versetzt, gemischt und zu 400 mg Tabletten verpresst.
Beispiel 3
300 g Retigabin wurden mit 75 g PEG (Mw 8000) und mit 75 g Ethylcellulose gemischt. Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 mit 4 g Magnesiumstearat/Aerosü-Gemisch (5: 1)
Die erhaltene Dosierung betrug 600 mg pro Dosisform.
Beispiel 4
Retigabin 900 g
Pluronic® 200 g
Celluloseacetylphthalat 150 g
AerosÜ® 10 g
Magnesiumstearat 6 g
Retigabin und Pluronic® wurden gemischt und gesiebt.
Das Aerosil und das Magnesiumstearat wurden zugegeben, erneut gemischt und verpresst auf einer Exzenterpresse (Korsch® EKO). Die erhaltene Dosierung betrug 900 mg pro Dosisform. Beispiel 5a
Retigabin 400 g
Celluloseacetylphthalat 100 g
Sorbitol 200 g
Aerosü® 10 g
Magneslumstearat 3 g
3A des Retlgabins wurde zusammen mit der Hälfte einer Mischung aus Celluloseacetylphthalat und Sorbitol (1 :2) 10 Minuten gemischt und gesiebt. 1A des
Retigabins wurde zusammen mit der anderen Hälfte der Celluloseacetylphthalat
/Sorbitol Mischung 10 Minuten gemischt und Aerosü und Magnesiumstearat wurden zugegeben und für weitere 3 Minuten gemischt. Die beiden hergestellten Mischungen wurden zusammengegeben und 10 Minuten homogenisiert, um dann eine Verpressung durchführen zu können. Die erhaltene Dosierung betrug 400 mg pro Dosisform.
Beispiel 5b
Retigabin 400 g
Celluloseacetylphthalat 150 g
Sorbitol 150 g
Aerosü® 10 g
Magnesiumstearat 3 g
3A des Retigabins wurde zusammen mit der Hälfte einer Mischung aus Celluloseacetylphthalat und Sorbitol (1 :2) 10 Minuten gemischt und gesiebt. 1A des Retigabins wurde zusammen mit der anderen Hälfte der Celluloseacetylphthalat /Sorbitol Mischung 10 Minuten gemischt und Aerosü und Magnesiumstearat wurden zugegeben und für weitere 3 Minuten gemischt. Die beiden hergestellten Mischungen wurden zusammengegeben und 10 Minuten homogenisiert, um dann eine Verpressung durchführen zu können. Die erhaltene Dosierung betrug 400 mg pro Dosisform.
Beispiel 6: Initialdosis in der äußeren Umhüllung
Beispiel 2 wurde so modifiziert, dass nur 3A des Wirkstoffs in den Kern eingearbeitet wurde. 1A des Wirkstoffs wurde mit 30 g eines gängigen Hydroxypropylmethyl- celluloselacks (Opadry® AMB), 10%-ig in Wasser, 3 Minuten in Ultra Turrax® vermengt und auf die Tabletten in Form eines Lacks aufgesprüht.

Claims

Patentansprüche
1. Tablette enthaltend (a) Retigabin, (b) wasserlöslichen Hilfsstoff und
(c) nicht-wasserlöslichen Hilfsstoff.
2. Tablette gemäß Anspruch 1 , enthaltend 250 mg bis 900 mg Retigabin.
3. Tablette gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der wasserlösliche Hilfsstoff (b) eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 50 mg/1 bei 25 0C aufweist.
4. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der nicht-wasserlösliche Hilfsstoff (c) ein Polymer ist und eine Löslichkeit in Wasser von weniger als 10 mg/1 bei 25 0C aufweist.
5. Tablette gemäß Anspruch 4, wobei das nicht-wasserlösliche Polymer (c) ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von mehr als 250.000 g/mol aufweist.
6. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 enthaltend
(a) 25 bis 70 Gew.-% Retigabin,
(b) 5 bis 40 Gew.-% wasserlöslichen Hilfsstoff und
(c) 25 bis 70 Gew.-% nicht- wasserlöslichen Hilfsstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) bis (c).
7. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend
(d) Sprengmittel, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) bis (d).
8. Tablette gemäß Anspruch 7, wobei es sich um eine Tablette mit modifizierter Freisetzung handelt.
9. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Bestandteile (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d) einen Tablettenkern bilden und der Tablettenkern mit einem
Überzug (e) beschichtet ist.
10. Tablette gemäß Anspruch 9, wobei der Überzug (e) Retigabin in einer Menge von 1 bis 45 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Tablette enthaltenen Retigabins, enthält.
1 1. Tablette gemäß Anspruch 10, wobei 1 bis 45 Gew.-% der Wirkstoffmenge als Initialdosis mit sofortiger Freisetzung vorliegen und 55 bis 99 % der Wirkstoffmenge als Matrixformulierung mit verzögerter Freisetzung vorliegen.
12. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , wobei Retigabin in Form des Dihydrochlorids verwendet wird.
13. Verfahren zur Herstellung einer Tablette gemäß einen der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die Schritte (I) Bereitstellen der Komponenten (a), (b), (c) und gegebenenfalls (d),
(II) gegebenenfalls Kompaktierung zu einer Schülpe;
(III) gegebenenfalls Granulierung der Schülpe;
(IV) Kompression zu Tabletten; und
(V) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
14. Verwendung einer Kombination aus wasserlöslichem und nichtwasserlöslichem Hilfsstoff zur Herstellung einer Retigabin-Tablette mit modifizierter Freisetzung.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei der Wirkstoffgehalt der Tablette mehr als 50 Gew.-% beträgt.
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