WO2010094434A1 - Chromatographievorrichtung - Google Patents

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WO2010094434A1
WO2010094434A1 PCT/EP2010/000875 EP2010000875W WO2010094434A1 WO 2010094434 A1 WO2010094434 A1 WO 2010094434A1 EP 2010000875 W EP2010000875 W EP 2010000875W WO 2010094434 A1 WO2010094434 A1 WO 2010094434A1
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plate
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PCT/EP2010/000875
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Joachim Karl Walter
Andrea Claudia Walter
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Joachim Karl Walter
Andrea Claudia Walter
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/14—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to the introduction of the feed to the apparatus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
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    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/22—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to the construction of the column
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
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    • G01N30/6017—Fluid distributors
    • G—PHYSICS
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    • G01N30/60—Construction of the column
    • G01N30/6034—Construction of the column joining multiple columns
    • G01N30/6039—Construction of the column joining multiple columns in series
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
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    • G01N30/60—Construction of the column
    • G01N30/6052—Construction of the column body
    • G01N30/6069—Construction of the column body with compartments or bed substructure
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/90—Plate chromatography, e.g. thin layer or paper chromatography
    • G01N30/92—Construction of the plate

Definitions

  • the invention relates to a device for the chromatographic separation of a mixture of substances in liquid form, a module for the chromatographic separation of a substance mixture in liquid form, a chromatography device with at least one such module and a method for producing a device having a plurality of supply and discharge openings for a chromatography device ,
  • the invention relates to a chromatographic apparatus for the chromatographic separation of mixtures comprising biological molecules and biotechnologically engineered molecules.
  • Biological molecules are typically molecules from natural environments, such as milk or tissue of both animal and plant species.
  • Biotechnologically produced molecules are preferably biopharmacentric molecules, for example lipids, proteins, nucleic acids or viruses.
  • Chromatography devices have been known for a long time, especially for biopharmaceutical production, but they are usually based on a columnar structure.
  • a disadvantage of these columnar chromatography devices was that although the product quality was achieved due to the high precision, a change in the production volume (so-called scale up) was not possible in a simple manner, because this always extensive measurements before commissioning the modified Process volume were necessary.
  • a columnar chromatography apparatus is known, for example, from US 7,390,408.
  • biopharmaceutical production chromatography devices which are columnar in shape, they are generally filled with particulate chromatography media as described, for example, in US Pat. No. 7,390,408.
  • a disadvantage of the columnar Chromatologievoriques is that large column diameters and / or column heights can be realized only with a very high production cost. Furthermore, the high pressures of 3 to 5 bar require very high precision in the production. The height of the column in the chromatography process is essentially limited by the compression of the particles of the particulate matrix and the increasing process pressure. Another disadvantage is that a change in the process volume was expensive.
  • porous solid-state matrices are, however, limited to the fact that in the production process for the porous solid-state matrices, which are generally polymerization products, the layer thickness of the porous solid are limited by the inhomogeneity of the pore distribution that occurs in the polymerization process due to heat development.
  • a chromatography apparatus which comprises a chromatographic packing which can be embodied in various ways as a stationary phase, for example also as a plate or block mold.
  • a stationary phase for example also as a plate or block mold.
  • No details are given in US Pat. No. 5,139,680 about the manner of feeding the substance mixture to be separated to the stationary phase. In particular, no information is given as to how the process volume can be changed without extensive measurements before commissioning the modified process volume.
  • DE 1, 517,944 shows a separating device and a separation process, in which a filling material serves as one of the phases or as a carrier for one of the phases.
  • the filling material according to DE 1, 517,944 are spherical particles which are introduced into a column of a chromatography apparatus.
  • the stationary phase is thus a particulate matrix.
  • the single ones Spherical particles can be subsequently solidified by sintering after infiltrating the chromatography column.
  • the spaces between the individual spherical particles can also be filled with a polymer as filler. Even strips of plastic foams that can be installed between two plates are known from DE 1,517,944.
  • a stationary phase which itself as a plate of a polymer, in particular of a polymer, which is obtained by liquid phase polymerization with a very homogeneously distributed porosity, has not become known from DE 1, 517,944. Rather, the device according to DE 1, 517,944 is a device for column chromatography. Also on the arrangement of the distribution device for the supply of the substance mixture to be separated to the particulate matrix are given in DE 1, 517.944 no information.
  • the object of the invention is therefore, according to a first aspect, to provide a chromatography device, in particular for the separation of biopharmaceutical products such as proteins, nucleic acids, virus particles, which avoids the disadvantages of the prior art and in particular provides large volumes for a chromatographic separation ,
  • the Chromatographievorraum be designed so that it is characterized in particular by a particularly uniform liquid distribution.
  • a method for producing a distribution device for a chromatography device is to be specified, which is characterized by a high flexibility and a simple process control. In particular, it should be possible to change the process volume of the device very easily.
  • the stationary phase comprises at least one porous solid - in contrast to a bed in the device according to the prior art - which is plate-shaped plate formed by the solid is characterized by a surface and a layer thickness.
  • the solid itself is a porous solid matrix which has a very homogeneous pore distribution and is suitable for a chromatographic separation.
  • the porous solid may be a substantially homogeneous polymer or consist of layered membranes.
  • PMMA is preferred in membranes cellulose membranes. It is particularly preferred if the polymer is obtained by polymerization from monomers in the liquid phase. For example, PMMA is particularly preferred.
  • the space requirement of the chromatography device is significantly reduced and the weight is reduced.
  • this is made possible by the fact that solid bodies can be layered or combined in modules, and thus the chromatography apparatus provides chromatography volume, above all at height.
  • the plate-shaped porous solid allows the use of large chromatography volumes despite limited layer thickness.
  • Another advantage is that the plate-shaped porous solid-state chromatography device does not include any moving parts, such as a Chromatography column, which is filled with a particulate matrix and in which the particulate matrix, for example, must be compacted by a stamp.
  • the layer thickness of the plates is preferably 0.5 to 15 cm, preferably between 1 cm and 5 cm. Such a layer thickness ensures that the solid produced by polymerization, in particular with liquid polymerization, is homogeneously polymerized and has sufficient homogeneity of the pore distribution for the chromatography.
  • the areas of a plate that can be made by polymerization range in size from 1 ⁇ 1 cm to 100 ⁇ 200 cm, in particular from 10 ⁇ 20 cm to 40 ⁇ 80 cm, that is, from areas of 4 cm 2 to 20,000 cm 2 , preferably 200 cm 2 to 3,200 cm 2 .
  • Process volume is understood to mean the volume of the liquid which is sent via the chromatography apparatus until the substances bound in the porous pores are released, for example by changing the buffer or the conductivity, and are applied in the eluate.
  • the process volume is essentially determined by the required amount of the substance to be chromatographed in the substance mixture and, for example, in a biopharmaceutical production using, for example, mammalian cells, microorganisms corresponds to the fermentation volume of the production fermenter.
  • the chromatography volume is determined by the total surface area provided in the porous solid.
  • the porous solid of the plate-shaped stationary matrix is preferably made of a polymer material having a homogeneously distributed porosity.
  • the polymer material used here is in particular an acrylate, in particular a polymethyl methacrylate (PMMA).
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • the porous, plate-shaped solids are obtained by a liquid polymerization of monomers. Also sintered materials or photonic crystals would be possible if they are connected to a block.
  • Homogeneously distributed means that the pores in the polymer material are homogeneously distributed.
  • the pores are for the most part, preferably more than 95%, in particular more than 80% connected to each other and thus form a substantially continuous cavity.
  • a device In order to charge the plate-shaped stationary phases as evenly as possible with the substance mixtures to be separated in liquid form, a device is provided with a plurality of supply openings, which has a plurality of supply lines for supplying the substance mixture to be separated.
  • This device is also referred to as a feeder.
  • the device according to the invention is designed so that the feed openings are distributed over the plate surface in such a way that the entire plate surface can be fed via the feed openings with a mixture of substances to be separated.
  • a uniform feed is achieved in that the feed opening, for example.
  • funnel shape z. B.
  • the feed openings are arranged above the surface of the porous solid such that the exit surface associated with each cone in total covers the total area of the porous solid to be charged for all cones.
  • the individual feed openings are arranged regularly, in particular in rows and columns.
  • the device further comprises a device with a plurality of discharge openings, which serves for discharging the flow and / or the eluate and is referred to as discharge device.
  • discharge device By flow is meant in the chromatography and in the present application, the liquid which passes through the porous solid unbound.
  • Eluate is understood to be the liquid which is obtained when the substance bound in the porous solid or the bound substances is / are re-applied.
  • the plate-shaped solid at a certain pH and / or conductivity, for example a pH 7 or a conductivity of 2 to 10 millisiemens cm '1 .
  • Certain substances bind at this pH to the surfaces of the porous solid, for example, to the surfaces provided in the pores.
  • the given parameters pH value, conductivity are only exemplary parameters and not limited thereto. The parameters are essentially dependent on the functional groups attached to the pore surface which interact with the mixture to be separated.
  • the pH and / or the conductivity is changed, for example by adding a buffer solution, a so-called elution buffer, the substances bound in the solid are desorbed.
  • the liquid with the desorbed substances is then also referred to as eluate.
  • the eluate thus contains the product.
  • the device can also be operated in continuous chromatography.
  • the chromatography device is charged with product liquid. Impurities in the product are then bound in the porous matrix. After going through the porous solid is contained in the flow purified product by flow chromatography. The retained in the porous matrix impurities can be solved by adding appropriate solutions, such as buffer, later again from the porous solid.
  • the chromatography device according to the invention is also suitable for this purpose.
  • a substantially equal length of the feed line is achieved when the feed lines in the plane have a dichotomous branching structure.
  • a dichotomous branching structure is characterized by a repeated bifurcated branching.
  • Such a dichotomous branching structure also represents a fractal structure.
  • Such fractal structures are known, for example, from US Pat. No. 4,537,217, the disclosure of which is incorporated in full in the present application.
  • the feed opening is designed such that a uniform distribution of the supplied material over the entire surface of the feed opening on the surface of the solid.
  • the supply of the substance mixture from the supply line takes place via an outlet opening substantially horizontally to the surface of the plate-shaped solid in the feed opening.
  • the outlet opening which opens substantially horizontally into the feed opening, is located opposite a baffle surface. The horizontally emerging from the outlet opening mixture meets the baffle and is thereby deflected.
  • the liquid stream introduced into the feed opening is swirled or rotated in the form of the substance mixture, so that the mixture of substances spreads over the entire surface of the feed opening, ie distributed over the entire exit surface of the example cone-shaped feed opening, into the surface of the plate-shaped body penetrates.
  • the individual feed openings are conical or designed as a cone.
  • the individual, designed as Koni supply openings are arranged such that the conical cavities overlap. This ensures on the one hand that the entire surface of the plate-shaped body is covered, on the other hand can be achieved by the connection of the individual conical cavities an exchange of the supplied or discharged substance mixture or eluate.
  • By connecting the individual feed openings or Koni it comes to a pressure equalization of each interconnected Koni. If all Koni, which serve to feed a surface, for example, the surface of a solid, connected to each other, so can be achieved over the entire area to be charged pressure equalization. The pressure is therefore essentially the same over the entire surface.
  • the individual Zugarpp. Discharge lines especially in a dichotomous branching structure, not at an angle of about 90 ° such. B. in US 7,390,408 branches, but designed such that a largely conducted liquid flow is provided.
  • the formation of turbulence in the liquid stream is reduced.
  • the branches or supply lines are preferably formed rounded.
  • a first advantageous embodiment be provided to provide the individual supply lines with guide or deflection.
  • guide or deflection devices are, for example, baffles or webs which are introduced into the supply line and deflect the liquid flow guided through the line.
  • the deflection devices for example the plastic webs together with the supply lines, for example, made of a layer of powdered plastic.
  • the feed lines are configured in their geometry in such a way that the feed opening (s) is supplied with substantially the same amount of liquid.
  • the individual supply lines for example, no constant cross-section, but, for example, thickening or dilutions.
  • the deviation of the quantity of liquid which is supplied to the surface after a certain time is not more than ⁇ 30%, in particular not more than ⁇ 20%, preferably not more than ⁇ 10% of a uniform distribution of the amount of liquid supplied over the surface.
  • feed openings and the discharge openings may be specially designed, for. B. cone-shaped.
  • the device has a seal which surrounds the plate-shaped, porous solid body through which the substance mixture to be separated is passed.
  • the seal which surrounds the plate-shaped, porous solid and which provides a liquid-tight seal between the means for feeding or the feed plates and the means for discharging and the Abvantplatten and the porous solid a device, such as a frame may be provided which is connected to the feed plate or discharge plate.
  • a clamping device may be provided at the frame surrounding a seal for achieving a clamping effect on the circumferential seal.
  • the seal and the frame may be designed so that the seal is wedge-shaped and is adapted to the frame for sealing.
  • both the feed plate and the discharge plate which respectively comprise the plurality of feed openings and discharge openings, have collection feed and discharge lines which are arranged on the same plate side.
  • the Sammelzu wool- and Sammelablanguage may have nozzles that can be connected to a valve.
  • a module for use in a chromatography device comprising a stationary phase, which is formed as a plate or plate-shaped body, preferably consisting of a porous solid and a first device for supplying a substance mixture with a plurality of Feed openings and a second plate-shaped body with a plurality of discharge openings is formed comprises.
  • the plate with the plurality of feed openings and the plate with the plurality of discharge openings is substantially formed such that the regular arrangement of the plurality of feed and discharge openings, for example in row and columns covers substantially the entire surface of the plate-shaped body ,
  • the length of the feed lines to the individual feed openings or the length of the discharge line to the individual discharge openings from the Sammelzu wool- or discharge line is such that it is substantially equal.
  • the Sammelzu slaughterfish technisch and Sammelab1700 threaten have on the side of the module nozzle. Preferably, these nozzles are arranged on the same side of the module.
  • the module can then be designed as a kind of disposable article (Disposal) and be used in a holding device of a chromatography device.
  • the feed lines and the feed openings can be advantageously configured, for example provided with guide devices.
  • the feed device as well as the discharge device between two cover plates, which are preferably formed of metal, in particular made of stainless steel, are clamped.
  • the honeycomb structure and the feed or discharge device can be designed as different components or as a single component. As a result, a significant weight reduction can be achieved with the same stability.
  • the individual modules may be wedge-shaped or cone-shaped, whereby a clamping effect is achieved when stacking a plurality of modules one above the other.
  • such an embodiment has the advantage that, when stacking a plurality of modules stacked, the modules lie flush against the likewise wedge-shaped surfaces of the holding device. As a result, it is possible to dispense with screwing on the cover plates to absorb the pressure which arises in the chromatography, but the pressure is applied by the wedge-shaped surfaces.
  • the holding device itself comprises a module supply and a module discharge line, which feeds all modules connected to the module supply and discharge line.
  • the invention also provides a method of manufacturing a device having a plurality of supply and discharge lines for such a chromatography device.
  • the method according to the invention is a production method in which, with the aid of laser sintering technology, the plates with feed openings and feed lines directly, for example due to electronic data are produced. It is also possible to manufacture the honeycomb panels alone or together with the feed openings and feed pipes. Furthermore, it is possible to manufacture the guide devices together with the feed openings and / or the honeycomb panel.
  • a first layer of powdered plastic or metal is applied. Then, this layer is selectively melted and solidified, for example, by means of electromagnetic radiation provided by a laser. After the layer has been processed, again a layer of powdered plastic or metal is applied and subsequently processed again with the aid of the laser.
  • the production of the layers and the selective processing is effected sequentially until the entire workpiece, here the plate with supply lines and feed openings and / or honeycomb structure and / or guide devices or the plate with discharge lines and discharge openings, is produced.
  • the data with which the laser is driven is computer data, the computer data characterizing the device.
  • Fig. 1a the basic structure of an inventive
  • Fig. 1b shows the detailed structure of a device according to Fig. 1a with a
  • Fig. 1c shows the detailed structure of a device according to Fig. 1a with a
  • Fig. 3a top view of a feeder with dichotomous
  • Fig. 3b.1-3b.4 top view of a feeder with dichotomous
  • Fig. 3b5-3b6 amount of liquid after the same time at different inlet / outlet openings
  • FIG. 3f shows ideal loading of the porous solid after a time t and actual feed, the feed line having guide means.
  • Fig. 4a is a view of a chromatography apparatus with a stack of four modules
  • FIG. 4b section through the stack according to Fig. 4a, wherein the honeycomb panels of the individual modules have wedge surfaces.
  • Fig. 4c.1 - Fig. 4c.4 stack of several modules with
  • Feed line system wherein the feed line system is dichotomically branched.
  • Fig. 5 is a holding device.
  • Figure 1a is a first embodiment of a basic structure of a chromatography device or a chromatographic module CM, comprising a feed device 1 for supplying a substance mixture, which is designed in the form of a distribution plate, a discharge device 3 for discharging a substance mixture as well as a lying between feed and discharge plate-shaped porous solid state Matrix 4 shown.
  • a feed device 1 for supplying a substance mixture
  • a discharge device 3 for discharging a substance mixture as well as a lying between feed and discharge plate-shaped porous solid state Matrix 4 shown.
  • FIGS. 1b and 1c The regular arrangement of the feed or discharge openings and the branching structure of the supply and discharge lines to the individual supply and discharge openings is shown in FIGS. 1b and 1c.
  • the collection feed line 5 is shown in FIG. 1 a for supplying the substance mixture to be chromatographed.
  • the discharge device 3 comprises a Sammelab1700 Gustav (not shown) for the discharge of the flow or eluate from the discharge device 3.
  • Both the Feed device 1 for feeding the substance mixture with a plurality of feed openings and the discharge device 3 with a plurality of discharge openings are presently formed in plate form, as well as the solid-state matrix 4.
  • the porous solid 4 is preferably prepared by means of a polymerization process. A homogeneous polymerization, which leads to a sufficient homogeneity of the pore distribution is ensured if the layer thickness of the solid-state plates in the range 0.5 to 15 cm, preferably between 1 cm and 5 cm.
  • connection of the Sammelzu beanstechnisch 5 and the Sammelabgrintechnisch (not shown) is preferably carried out with commercially available Rastücken as Tri-clamps on a nozzle 6.1. This allows the modules to be made for all commercially available connections. Alternatively, the connection of the Sammelzu réelleschreibschreib Maschinen 5 and the SammelabScience strig may be carried out in other commercially available terminal forms.
  • the collection supply line or the collection discharge line branches out in the form of a dichotomous branching structure.
  • This type of structure of the feed or the discharge line ensures that the length of the feed line from the common feed point, that is the nozzle 6.1 of the Sammenzugrintechnisch 5 to each one of the plurality of feed openings is substantially the same length.
  • the seal is placed around the plate-shaped body 4 in the illustrated embodiment.
  • the feed device 1 with feed openings and the discharge device 3 with discharge openings are introduced in the illustrated embodiment between two cover plates 13, 15.
  • the cover plates 13, 15 are bolted together.
  • the screwing takes place by means of screws 17 which are screwed into ceiling plates 13, 15 which cover the supply and discharge plates 1, 3.
  • cover plates 13, 15 are shown in the embodiment in Fig. 1a, this is only one possible embodiment.
  • Slide-in modules can also be designed without cover plates as shown below. The tightness at process pressure of 3 to 4 bar is then ensured by the rich concern of the wedge surfaces.
  • the porous solid and the seal are surrounded by a frame 11.
  • the frame 11 is configured in two parts with a first frame part 11.1 and a second frame part 11.2.
  • the frame parts 11.1, 11.2 can be connected to each other by screws 18. By tightening the screws, the frame parts can be moved in the directions 12.1, 12.2, so that a clamping effect is realized on, for example, the seal.
  • the contact pressure and thus the tightness of the seal can be varied by the length by which the frame parts are moved in the direction 12.1 or 12.2.
  • the collection feed 5 and the collection discharge lines 7 are arranged on the same side of the chromatography module CM.
  • Fig. 1b is of a chromatography device or a module, as shown in Fig. 1a, the feeder 1 together with the honeycomb plate 2.1, the discharge device 3 together with the honeycomb plate 2.2 and the plate-shaped porous solid 4 as the stationary phase and the aforementioned Silicone gasket 9 shown.
  • the feeder 1 is made in one piece with the honeycomb panel 2.1.
  • the discharge device 3 Further shown is the nozzle 6.1 of the Sammelzu slaughter grounds 5 and the nozzle 6.2 of the collection discharge line. 7
  • Both feed 1 and discharge device 3 are provided with supply 20 and discharge openings 21 in a regular arrangement. For the discharge device 3, the regular arrangement of the discharge openings 21, which also applies in mirror image for the supply openings, is shown.
  • the individual supply and discharge openings represent Koni, which overlap, as described for Fig. 3g.
  • the discharge line or supply line which is not shown in detail here, to each feed or discharge opening, is provided perpendicular to the surface OF OF the porous plate 4.
  • a screen plate 19 made of titanium is provided between the supply and discharge device 3. With the aid of the sieve plate 19, it is possible to set a defined back pressure at a certain flow over the entire surface OF of the porous solid 4.
  • the defined counter-pressure at a predetermined flow rate is set via the precisely predetermined perforation 17 of the sieve plate, ie the opening diameter. In particular, it is ensured by the screen plate that rests over the entire surface of the same back pressure.
  • the porous solid has different porosity over the surface OF as described, so that the counter-pressure over the surface has a certain bandwidth.
  • Fig. 1c shows in more detail again the supply or discharge device 3.
  • the supply device 1 and the discharge device 3 are not formed in one piece with the honeycomb reinforcing plate.
  • the feeder 1 and the discharge device 3 are each formed in a plate shape.
  • the feeder 1 is shown in a plan view.
  • the dichotomous branching structure of the feed lines 100, 100.1, 100.2 to the feed openings (not shown) can be easily recognized.
  • the feed openings are regularly distributed in columns and rows over the entire surface OF of the solid. Due to the regular arrangement in columns and rows of the feed opening, the entire surface OF of the porous solid 4 can be charged with réelletParkdem mixture.
  • the feed lines to a total of four feed openings should be considered.
  • the supply line to 2 of the 4 feed openings 20 is denoted by 100.1, the feed line to another 2 of the 4 feed openings with 100.2.
  • the length of the lines from the collection supply line 5 to the respective supply openings 20 is substantially the same. As a result, substantially the same amount of liquid arrives at all supply openings in the time average.
  • the discharge device 3 with a plurality of regularly arranged in rows and columns discharge openings 21.
  • the discharge openings 21 are mirror images of the feed openings 20 in the feeder, as well as the discharge lines are mirror images of the supply lines 100, 100.1, 100.2 in Formed a form of dichotomous branching structure.
  • Each discharge opening is connected via an inlet opening 103 with the discharge line, not shown.
  • the discharge line opens through the inlet opening 103 substantially perpendicular to the surface of the porous solid 4 in the discharge opening 21 a.
  • FIGS. 2a to 2b show a section through a module according to FIGS. 1a to 1c.
  • the seal 9 is distinguished by the fact that it has bulges 9, 9.2 in the direction of the porous solid 4 or the feed 1 or discharge device 3. By means of these bulges 9.1, 9.2 in the form of a circumferential bead, it is ensured that the seal 9 is pressed tight against the feed means, the removal device. In order to ensure the tightness of the chromatography device under pressure, the seal 9 can be additionally pressed through the frame 11.
  • FIG. 2b shows a detailed view in the region of the seal.
  • the seal 9 is placed around the porous solid 4.
  • the seal 9 is fixed to the feeder 1 and to the discharge device 3.
  • the bulges 9.1, 9.2 of the seal In order to withstand the operating pressure of 3 to 4 bar, the cover plates 13, 15 are screwed and the seal 9 to the monolith, i. the porous solid, pressed.
  • the reinforcing plate in honeycomb structure is formed integrally with the feed device.
  • the branching from the collecting feed line 5 to the feed openings 20 is shown in the plan view of the feed plate in Fig. 3a and the detail views according to Figures 3b.1 to 3b.4 and 3c.
  • the plate-shaped discharge device is constructed with discharge openings.
  • the discharge device has discharge openings, which are, for example, cone-shaped (see FIG. 1c).
  • the conical design provides a uniform local discharge of the liquid discharged from this opening or a uniform recording over the surface of the discharge opening.
  • the feed openings are designed conical, which ensures a uniform feed over the exit surface of the feed opening.
  • Figures 3a to 3c show the dichotomous branching structure and the fractal structure of the supply and discharge lines of the supply and discharge .
  • each of these feed 20 and discharge openings is cone-shaped and is supplied via a feed line 200 to be separated with mixture.
  • the DEN supply openings 20, 20. 1, 20. 2, 20. 3, 20. 4 are shown only for part of the supply lines 200.
  • the supply lines 100 from the collection supply line 5, which opens into a nozzle (not shown) to the individual supply ports, collecting supply line 5 from the Samelzu slaughtertechnisch 5 is provided to each of the supply openings 20 of the dichotomous branching structure of the same length liquid path. This is achieved by the dichotomous branching structure or a fractal structure of the supply lines 100 to the individual feed openings 20.
  • the individual branching points of the dichotomous branching structure for the liquid path from an exemplary feed opening 20.1 to the collecting feed line 5 are designated 22.1, 22.2, 22.3, 22.4, 22.5.
  • the branching point 22.1 is associated with two feed openings 20.1, 20.2. From the branching point 22.2 from a total of 4 supply ports, namely 22.1, 22.2, 22.3, 22.4 supplies, from the branch point 22.3 of 8, from the branch point 22.4 of 16, from the branch point 22.5 of 32 and from the SammelzuDOMtechnisch, 5 finally all 64 supply ports.
  • the branches follow a dichotomous branching structure, also called a fractal structure. If, as the smallest unit, the four feed openings 20.1, 20.2, 20.3, 20.4 associated with the branch point 22.2 are considered, the feed device with 64 feed openings can be obtained by a simple linear scale up of the basic pattern 23. Since the geometry of the basic pattern 23 is repeated until the entire surface OF of the solid is covered, in a linear scale-up of the basic pattern on the total area in the x- and y-direction measurements for the entire surface of the solid are not necessary, rather the Parameters for the base body 23. The data for the entire surface OF is then obtained simply by a linear scale up of the results for the main body 232 over the entire surface.
  • the dichotomous branching structure shown in FIG. 3 a ensures in each case an equal liquid path from the collecting feed line 5 to the respective feed openings 20.
  • FIGS. 3b.1 to 3b .4 a particularly preferred embodiment in which the branching structure with rounded lines in the Branching point 22.1, 22.2, 22.3, 22.4, 22.5 carried out, resulting in that the liquid flow is conducted at the branch point and in this way turbulence is avoided, whereby a particularly gentle material supply to the individual feed openings takes place.
  • the supply lines 100 open into the feed opening 20, which is designed, for example, as a cone, by means of an exit opening 104 directed perpendicular to the surface of the plate.
  • a liquid guide In order to avoid such a liquid guide, it may be provided, as shown in Fig. 3b.3, to provide the supply of the mixture to the individual feed openings 20 in the cone shape of the supply line 100 is not perpendicular to the surface OF of the plate-shaped body 4, but substantially horizontally , This is shown in more detail in FIGS. 3n.1 to 3n.2.
  • the deflected and the entire exit surface 111 overlapping liquid flow is designated 110.
  • the supply line is designated by 100 as in Fig. 3b.1.
  • a temporally uniform feed of the individual supply ports 20 is provided in a developed embodiment that after the same time in each case approximately equal amounts of liquid at all Feed openings 20 arrive.
  • the individual supply lines 100 in the flow guide are optimized by thickening and diluting the lines accordingly.
  • Such a design with thickenings / dilutions 118 of the supply lines 100 is shown in Fig. 3b.4.
  • the same reference numerals are used for the same components as in Figs. 3a and 3b.1.
  • the embodiment of the feed lines 100 according to FIG. 3b.4 also corresponds to the dichotomous branching structure shown in FIGS. 3a and 3b.1.
  • FIGS. 3b.5 and 3b.6 The results of experiments for the volume of liquid in a feed with an embodiment according to FIG. 3b.1 and 3b.2 or FIG. 3b.3 and 3b.3 are shown in FIGS. 3b.5 and 3b.6 .
  • Fig. 3b.5 is shown for a design with Zuglass Gustav- and feed ports, ie perpendicular to the supply according to FIG. 3b.1 and 3b.2 the amount of liquid that exits at the respective feed openings after the same times, shown surface OF.
  • the width is denoted by x and y.
  • the amount of liquid after a predetermined time t for example, 5 sec is measured, spent.
  • the liquid flows substantially very quickly to the lying at the edges, in particular the corner of the feeder feed openings 22.A, 22.B, 22.C, 22.D, therefore, to the Corners of the feed plate according to FIG. 3b.1 the largest amount of liquid supplied in the same time t is measured.
  • This very uneven distribution of the feed device according to FIG. 3b.1 can be made uniform by an improved design of the feed lines in the case of a feed device according to FIG. 3b.4. This is shown in Fig. 3b.6.
  • 3b.6 again shows in a bar chart the amount of liquid which is supplied after a certain time t, for example 5 seconds, individual feed openings of the feeder of FIG. 3b.4.
  • t for example 5 seconds
  • FIG. 3b.6 a substantially uniform course of the liquid quantity is achieved on the basis of the hydrodynamically optimized design of the supply feed lines according to FIG. 3b.4.
  • the supply line 100 which is already embodied in a rounded and therefore conductive form according to FIG. 3 b, can additionally be designed with guide devices, in this case webs 210.
  • the webs 210 lead to a deflection of a jet of liquid impinging on the web in the direction of a branch.
  • the change in direction induced by the web towards a branch 22 is designated by the reference numeral 220.
  • the same components as in Figs. 3a and 3b.1 and 3b.4 are designated by the same reference numerals.
  • Figures 3d.1 and 3e.1 show the distribution and temporal evolution of the concentration of the substance when the solid, the chromatography device is not uniformly charged and at substantially uniform loading.
  • the front part of the solid is already filled with liquid (shown by the arrows 230), charged and has penetrated the porous solid, while at the rear of no liquid has arrived.
  • the local distribution of the substance to be separated, like the solid matrix, is thus extremely uneven.
  • the deviations from an ideal uniform distribution i. the same amount of liquid at all feed ports amount to only ⁇ 10%, preferably less than ⁇ 5% due to the measures taken (device, guide) when using guide devices or thickening and dilution of the leads from the ideal uniform distribution. Without these measures, deviations of ⁇ 40% and more would be possible.
  • FIG. 3f shows in one dimension an ideal uniform distribution and a real distribution of the liquid over the individual feed openings in the x-direction.
  • Figure 3g shows in total four cone-shaped feed openings in the plan view. Shown is the plane of the cone in which the exit surface 111 is located, as well as the diameter d ⁇ On u s - The individual cone-shaped supply openings are 20.5,
  • FIG. 3h.1 to 3h.2 is shown again in detail a feed opening 22.9 with the horizontally guided in the feed opening 22.9 supply line 100.
  • the feed opening may have a cone shape, but this need not be the case.
  • Shown in FIG. 3h1 is the supply line 100 to the respective feed opening 22.9 as well as the Introduction into the feed opening 22.9.
  • the discharge opening 104 opposite a baffle 108 is arranged, which leads to a deflection of the horizontally introduced into the supply port liquid stream 310. This is shown in FIG. 3h.2. Same components as in Figure 3h.1 are designated by the same reference numerals. From FIG. 3h.2, the change in direction of the introduced liquid flow 310 and the deflection 320 as a result of the impact on the baffle surface 108 are apparent.
  • FIG. 4a shows the arrangement of several modules CM according to FIGS. 1 to 3c one above the other in a chromatography apparatus.
  • nozzle 6.1, 6.2 of Sammelzulite- 5 and discharge 7 for each of the modules CM are arranged on the same side and can, for example, in a holding device as shown in Figure 5, which are connected to a common feed and a common discharge line for all modules.
  • FIG. 4b shows a section through an arrangement of a plurality of modules arranged one above the other according to FIG. 4a.
  • each of the modules CM is provided with a wedge surface 411, as well as with an upper cover 400 and a lower cover 410 for the entire module stack comprising 4 modules CM. Due to the design of the individual modules with wedge surfaces 411, it is possible to achieve a clamping effect and thus to achieve a self-clamping of the individual modules stacked one above the other.
  • the modules CM correspond to the configuration as shown in FIGS. 2a and 2b, except for the wedge-shaped configuration of the surfaces 411.
  • the wedge-shaped configuration of the surfaces 411 of the individual modules CM Due to the wedge-shaped configuration of the surfaces 411 of the individual modules CM, it is possible in a simple manner to stack a multiplicity of modules (here 4) one above the other without the use of cover plates which have to be screwed together in order to ensure adequate pressure stability. as in the embodiment according to FIG. 1 or FIG. 2a or 2b.
  • the wedge-shaped modules are introduced into inserts 413, which likewise have wedge-shaped surfaces 415. Due to the wedge-shaped design of the surfaces 411 of both the modules and the surfaces 415 of the inserts 413, it is possible for the module to lie flush against the insertion surface and thus absorb the high pressures, in particular in the chromathography process, without a screw connection being required.
  • the module CM can be very easily inserted into the arrangement and spent out of it, for example, in that the clamping action is canceled by the wedge-shaped surfaces 411, 415, for example with a spring-assisted ejection.
  • FIGS. 4c.1 to 4c.4 stacks of a plurality of modules with collection supply line systems are shown in schematic form, wherein the supply line systems to the individual modules are also designed as dichotomous branches.
  • the system according to FIG. 4c.1 shows a system of two modules CM 1, CM 2 with a supply line 1000, which branches into two supply lines at the point 2000.1.
  • the system with a total of 8 modules according to Figure 4c.3 has a collective supply line 1000 to the individual modules and branch points 2000.1,
  • FIG. 4 c shows a system with 16 modules and a dichotomous branched collection feed line 1000 with branch points 2000. 1, 2000. 2,
  • the system is designed movable with several modules, as shown in Figure 4d.
  • 4 modules are arranged one above the other and stored on a mobile base 3000.
  • the individual modules CM1, CM2, CM3, CM4 are provided with collection supply lines 1000, which in turn form a dichotomous branch, and collection discharge lines 4000, which are likewise designed as dichotomous branching. Due to the arrangement on rollers, the system according to Figure 4d can easily be moved to different locations.
  • FIG. 5 shows a holding device for a stationary case of a modular system.
  • the holding device provides suitable outputs for each of the nozzles 6.1, 6.2 are available, the outputs are provided on the holding device with valves, so that a pressure-tight and leak-free connection between the individual modules in the Sammelzu Glass- or Sammelabpiping effet für the holding device is guaranteed.
  • the feed or discharge to the individual modules can also in the embodiment according to FIG. 5 again comprise dichotomous branches as shown in FIGS. 4c1 to 4c4.
  • the invention a simple structure is specified for the first time how modularly the process volume to be processed can be expanded in a simple manner.
  • the process volume can not only be expanded by stacking modules.
  • the invention further allows a so-called linear scale up, in which the number of feed openings in a simple manner z. B. from 4 to 16 can be extended to 64 feed openings without consuming measurements. This is possible because in the system according to the invention, wall effects do not occur as in the case of column chromatography when the process volume is increased.
  • the device is distinguished by an inlet or outlet which, for a large number of inlet and outlet openings, respectively provides equal line lengths to the respective inlet and outlet openings from one point.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur chromatographischen Trennung eines Stoffgemisches in flüssiger Form, umfassend eine stationäre Phase, wobei die stationäre Phase insbesondere als Platte oder plattenförmiger Körper, bestehend insbesondere aus einem porösen Festkörper, ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung wenigstens eine Zuführeinrichtung zum Zuführen des Stoffgemisches umfasst, wobei die Zuführeinrichtung eine Vielzahl von Zuführöffnungen und eine Vielzahl von Zuführleitungen aufweist und die Zuführöffnungen, insbesondere in einer Ebene derart angeordnet sind, dass die Länge der Zuführleitungen von einer Sammelzuführleitung zu wenigstens einem Teil der Vielzahl von Zuführöffnungen im Wesentlichen gleich ist.

Description

Chromatographievorrichtung
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur chromatographischen Trennung eines Stoffgemisches in flüssiger Form, ein Modul zur chromatographischen Trennung eines Stoffgemisches in flüssiger Form, eine Chromatographievorrichtung mit wenigstens einem derartigen Modul sowie ein Verfahren zur Herstellung einer Einrichtung mit einer Vielzahl von Zuführ- und Abführöffnungen für eine Chromatographievorrichtung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Chromatographie-Vorrichtung zur chromatographischen Trennung von Stoffgemischen, umfassend biologische Moleküle und biotechnologisch hergestellte Moleküle. Biologische Moleküle sind in der Regel Moleküle aus natürlicher Umgebung, beispielsweise aus Milch oder Gewebe sowohl tierischer wie pflanzlicher Art. Biotechnologisch hergestellte Moleküle sind vorzugsweise biopharmazentrische Moleküle, beispielsweise Lipide, Proteine, Nucleinsäuren oder Viren.
Schon seit langem sind insbesondere für die biopharmazeutische Produktion Chromatographievorrichtungen bekannt, die jedoch in der Regel auf einem säulenartigen Aufbau basieren. Nachteilig an diesen säulenartig aufgebauten Chromatographie-Vorrichtungen war, dass zwar die Produktqualität aufgrund der hohen Präzision erreicht wurde, eine Änderung des Produktionsvolumens (sog. scale up) jedoch nicht auf einfache Art und Weise möglich war, weil hierfür stets umfangreiche Messungen vor Inbetriebnahme des geänderten Prozessvolumens notwendig waren.
Eine säulenartige Chromatographievorrichtung ist beispielsweise aus der US 7,390,408 bekannt. Bei den Chromatographievorrichtungen für die biopharmazeutische Produktion, die säulenförmig ausgebildet sind, werden diese wie beispielsweise in der US 7,390,408 beschrieben, im Allgemeinen mit partikulären Chromatographiemedien befüllt. Ein Nachteil der säulenförmigen Chromatographievorrichtung, wie sie beispielsweise aus der US 7,390,408 bekannt geworden ist, ist dass große Säuledurchmesser und/oder Säulenhöhen nur mit einem sehr hohen Herstellaufwand realisiert werden können. Des Weiteren erfordern die hohen Drücke von 3 bis 5 bar eine sehr hohe Präzision bei der Herstellung. Die Höhe der Säule im Chromatographieprozess wird im Wesentlichen durch die Verdichtung der Partikel der partikulären Matrix sowie den ansteigenden Prozessdruck begrenzt. Nachteilig ist auch, dass eine Änderung des Prozessvolumens aufwendig war.
Neben partikulären Chromatographie-Matrizen, wie zum Beispiel in der US 7,390,408 beschrieben, sind auch Chromatographievorrichtungen bekannt geworden, bei denen anstelle von partikulären Matrizen poröse Festkörper Verwendung finden können. Poröse Festkörpermatrizen sind jedoch dahingehend limitiert, dass beim Herstellprozess für die porösen Festkörpermatrizen, die im Allgemeinen Polymerisationsprodukte sind, die Schichtdicke des porösen Festkörpers durch die beim Polymerisationsprozess aufgrund von Wärmeentwicklung auftretende Inhomogenität der Porenverteilung begrenzt sind.
Aus der US 5,139,680 ist eine Chromatographievorrichtung bekannt geworden, die eine chromatographische Packung umfasst, die verschiedenartig als stationäre Phase ausgebildet sein kann, beispielsweise auch als Platten- oder Blockform. Über die Art der Zuführung des aufzutrennenden Stoffgemisches zu der stationären Phase sind in der US 5,139,680 keinerlei Angaben gemacht. Insbesondere sind auch keine Angaben gemacht, wie das Prozessvolumen geändert werden kann, ohne umfangreiche Messungen vor Inbetriebnahme des geänderten Prozessvolumens.
Die DE 1 ,517,944 zeigt eine Trennvorrichtung und ein Trennverfahren, in welche ein Füllmaterial als eine der Phasen bzw. als Träger für eine der Phasen dient. Das Füllmaterial sind gemäß der DE 1 ,517,944 kugelförmige Teilchen, die in eine Säule einer Chromatographievorrichtung eingefüllt werden. Bei der stationären Phase handelt es sich somit um eine partikuläre Matrix. Die einzelnen kugelförmigen Teilchen können nach Befallen der Chromatographiesäule nachträglich durch Sintern verfestigt werden. Die Zwischenräume zwischen den einzelnen kugelförmigen Teilchen können auch mit einem Polymeren als Füllmaterial aufgefüllt werden. Auch Streifen aus Kunststoffschäumen, die zwischen zwei Platten eingebaut werden können, sind aus der DE 1,517,944 bekannt. Eine stationäre Phase, die selbst als Platte aus einem Polymeren, insbesondere aus einem Polymeren, das durch Flüssigphasenpolymerisation mit einer sehr homogen verteilten Porosität erhalten wird, ist aus der DE 1 ,517,944 nicht bekannt geworden. Vielmehr handelt es sich bei der Vorrichtung gemäß der DE 1 ,517,944 um eine Vorrichtung zur Säulenchromatographie. Auch über die Anordnung der Verteileinrichtung für die Zuführung des aufzutrennenden Stoffgemisches zu der partikulären Matrix sind in der DE 1 ,517,944 keine Angaben gemacht.
Die DE 43 43 358 zeigt thermisch stabile Filterelemente in plattenförmiger Form, die Aktivkohleperlen umfassen und durch Härtung und Trocknung erhalten wurden. Auch in dieser Schrift sind keine Aussagen zur Zuführung des Stoff gern isches zu der partikulären Matrix gemacht, insbesondere nicht, wie eine einfache Vergrößerung des Prozessvolumens erreicht werden kann.
Aus der US 4,775,484 ist eine Trenneinrichtung für flüssige und gasförmige Medien bekannt geworden, bei dem das absorbierende Material als solider, poröser Block ausgebildet ist. Allerdings ist hierfür kein Material angegeben, auch ein Hinweis, wie eine gleichmäßige Zuführung des Stoffgemisches zu dem porösen Block erreicht werden kann, fehlt in der US 4,775,484.
Aufgabe der Erfindung ist es somit, gemäß einem ersten Aspekt eine Chromatographievorrichtung, insbesondere für die Trennung von biopharmazeutischen Produkten, wie beispielsweise Proteinen, Nukleinsäuren, Viruspartikel anzugeben, die die Nachteile des Standes der Technik vermeidet und insbesondere große Volumina für eine chromatographische Trennung zur Verfügung stellt. In einem weiteren Aspekt der Erfindung soll die Chromatographievorrichtung so ausgestaltet sein, dass sie sich insbesondere durch eine besonders gleichmäßige Flüssigkeitsverteilung auszeichnet. Des Weiteren soll ein Verfahren zum Herstellen einer Verteileinrichtung für eine Chromatographievorrichtung angegeben werden, das sich durch eine hohe Flexibilität und eine einfache Verfahrensführung auszeichnet. Insbesondere soll es möglich sein, das Prozessvolumen der Vorrichtung sehr leicht zu ändern.
Erfindungsgemäß wird zur Lösung des ersten Aspekts der Erfindung eine Vorrichtung zur chromatographischen Trennung zur Verfügung gestellt, bei der die stationäre Phase wenigstens einen porösen Festkörper - im Gegensatz zu einer Schüttung bei Vorrichtungen gemäß dem Stand der Technik - umfasst, der plattenförmig ausgebildet ist, wobei die durch den Festkörper ausgebildete Platte durch eine Fläche und eine Schichtdicke gekennzeichnet ist. Der Festkörper selbst ist eine poröse Festkörpermatrix, die eine möglichst homogene Porenverteilung aufweist und für eine chromatographische Trennung geeignet ist. Prinzipiell kann der poröse Festkörper ein weitgehend homogenes Polymerisat sein oder aus geschichteten Membranen bestehen. Als homogenes Polymerisat ist PMMA bevorzugt, bei Membranen Cellulosemembranen. Besonders bevorzugt ist es, wenn das Polymerisat durch Polymerisation aus Monomeren in der flüssigen Phase erhalten wird. Besonders bevorzugt ist beispielsweise PMMA.
Durch die völlig abweichende Geometrie der stationären Phase als Platte, im Gegensatz zur Schüttung beziehungsweise partikularen Matrix, wird der Platzbedarf der Chromatographievorrichtung erheblich reduziert und das Gewicht verringert. Insbesondere wird dies dadurch möglich, dass Festkörper geschichtet oder in Modulen zusammengefasst werden können und so die Chromatographievorrichtung Chromatographievolumen vor allem in der Höhe zur Verfügung stellt. Der plattenförmige poröse Festkörper ermöglicht den Einsatz großer Chromatographievolumina trotz begrenzter Schichtdicke. Ein weiterer Vorteil ist, dass die Chromatographievorrichtung mit einem plattenförmigen porösen Festkörper keine beweglichen Teile umfasst, wie beispielsweise eine Chromatographiesäule, die mit einer partikulären Matrix befüllt ist und bei der die partikuläre Matrix beispielsweise durch einen Stempel verdichtet werden muss.
Bevorzugt beträgt die Schichtdicke der Platten 0,5 bis 15 cm, bevorzugt zwischen 1 cm und 5 cm. Durch eine derartige Schichtdicke wird sichergestellt, dass der durch Polymerisation, insbesondere mit Flüssigpolymerisation hergestellte Festkörper homogen polymerisiert ist und eine ausreichende Homogenität der Porenverteilung für die Chromatographie aufweist. Die Flächen einer Platte, die durch Polymerisation hergestellt werden kann, reichen von einer Größe von 1 x 1 cm bis zu 100 x 200 cm, insbesondere von 10 x 20 cm bis 40 x 80 cm, dass heißt von Flächen von 4 cm2 bis 20.000 cm2, bevorzugt 200 cm2 bis 3.200 cm2. Durch das Anordnen mehrerer solcher Platten übereinander können Prozessvolumen beispielsweise von 2.000 I, beispielsweise aber nicht ausschließlich bei einer Konzentration des zu trennenden Stoffes von 5 g/l und mehr erreicht werden. Unter Prozessvolumen wird das Volumen der Flüssigkeit verstanden, die über die Chromatographievorrichtung geschickt wird, bis die in den porösen Poren gebundenen Stoffe beispielsweise durch Wechsel des Puffers beziehungsweise der Leitfähigkeit entbunden und im Eluat ausgebracht werden. Das Prozessvolumen ist im Wesentlichen bestimmt durch die benötigte Menge des zu chromatographierenden Stoffes im Stoffgemisch und entspricht zum Beispiel bei einer biopharmazeutischen Produktion unter Verwendung von zum Beispiel Säugerzellen, Mikroorganismen dem Fermentationsvolumen des Produktionsfermenters. Das Chromatographievolumen dagegen wird bestimmt durch die Gesamtoberfläche, die in dem porösen Festkörper zur Verfügung gestellt wird.
Der poröse Festkörper der plattenförmigen stationären Matrix ist bevorzugt aus einem Polymermaterial mit einer homogen verteilten Porosität hergestellt. Als Polymermaterial kommt hier insbesondere ein Acrylat, insbesondere ein Polymethylmetacrylat (PMMA) zum Einsatz. Besonders bevorzugt werden die porösen, plattenförmigen Festkörper durch eine Flüssigpolymerisation von Monomeren erhalten. Auch Sintermaterialien oder photonische Kristalle wären möglich, wenn sie zu einem Block verbunden werden. Homogen verteilt bedeutet, dass die Poren im Polymermaterial homogen verteilt sind. Die Poren sind zum größten Teil, bevorzugt zu mehr als 95%, insbesondere zu mehr als 80% miteinander verbunden und bilden so einen weitgehend kontinuierlichen Hohlraum aus.
Um die plattenförmigen stationären Phasen möglichst gleichmäßig mit den zu trennenden Stoffgemischen in flüssiger Form zu beschicken, ist eine Einrichtung vorgesehen mit einer Vielzahl von Zuführöffnungen, die eine Vielzahl von Zuführleitungen zum Zuführen des zu trennenden Stoffgemisches aufweist. Diese Einrichtung wird auch als Zuführeinrichtung bezeichnet. Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Vorrichtung so ausgebildet, dass die Zuführöffnungen derart über die Plattenoberfläche verteilt sind, dass die gesamte Plattenoberfläche über die Zuführöffnungen mit zu trennendem Stoffgemisch beschickt werden kann. Besonders bevorzugt wird eine gleichmäßige Beschickung dadurch erreicht, dass die Zuführöffnung, bspw. in Trichterform, z. B. als Konus ausgebildet ist, wobei die Austrittsfläche des Konus bzw. Kegelstumpfes auf einem Teilbereich der zu beschickenden Fläche des porösen Festkörpers das Stoffgemisch zur Verfügung stellt. Insbesondere sind die Zuführöffnungen über der Fläche des porösen Festkörpers so angeordnet, dass die jedem Konus zugeordnete Austrittsfläche in Summe für alle Koni die zu beschickende Gesamtfläche des porösen Festkörpers abdeckt. Hierzu werden die einzelnen Zuführöffnungen regelmäßig, insbesondere in Reihen und Spalten, angeordnet. Eine Ausgestaltung, bei der ein Teilbereich des porösen Festkörpers, wie oben beschrieben, mit zu trennendem Stoffgemisch beschickt wird, ermöglicht es für diesen Teilbereich, alle für die Chromatographie relevanten Prozessdaten zu ermitteln. Durch den regelmäßigen Aufbau der Zuführöffnungen in Reihen und Spalten können die für die eine Zuführöffnung bestimmten relevanten Prozessdaten auf sämtliche Zuführöffnungen übertragen werden. Hierdurch ist ein lineares Scale up für beliebige Prozessvolumina auf einfache Art und Weise möglich. Bevorzugt umfasst die Vorrichtung des weiteren eine Einrichtung mit einer Vielzahl von Abführöffnungen, die zum Abführen des Durchflusses und/oder des Eluates dient und als Abführeinrichtung bezeichnet wird. Unter Durchfluss wird in der Chromatographie und in vorliegender Anmeldung die Flüssigkeit verstanden, die den porösen Festkörper ungebunden durchläuft. Unter Eluat wird die Flüssigkeit verstanden, die erhalten wird, wenn der im porösen Festkörper gebundene Stoff beziehungsweise die gebundenen Stoffe wieder ausgebracht wird beziehungsweise werden. Beispielsweise wäre es möglich, den plattenförmigen Festkörper bei einem bestimmten pH-Wert und/oder bestimmten Leitfähigkeit, beispielsweise einem pH-Wert 7 beziehungsweise einer Leitfähigkeit von 2 bis 10 Millisiemens cm'1 zu beschicken. Bestimmte Stoffe binden bei diesem pH-Wert an den Oberflächen des porösen Festkörpers, zum Beispiel an den Oberflächen, die in den Poren zur Verfügung gestellt werden. Die angegebenen Parameter pH-Wert, Leitfähigkeit sind nur beispielhafte Parameter und nicht hierauf beschränkt. Die Parameter sind im Wesentlichen abhängig von den funktionellen Gruppen, die an die Porenoberfläche angebracht sind und in Wechselwirkung mit dem zu trennenden Stoffgemisch treten.
Wird nun der pH-Wert und/oder die Leitfähigkeit geändert, beispielsweise durch Zugabe einer Pufferlösung, eines sogenannten Elutionspuffers, so werden die im Festkörper gebunden Stoffe desorbiert. Die Flüssigkeit mit den desorbierten Stoffen wird dann auch als Eluat bezeichnet. Das Eluat beinhaltet also das Produkt. Generell ist es bei einem Betrieb einer Chromatographievorrichtung so, dass der im Stoffgemisch enthaltene abzutrennende Stoff an den Oberflächen des porösen Festkörpers reversibel gebunden wird, das heißt, zunächst werden die Stoffe an den Oberflächen des porösen Festkörpers adsorbiert. Durch Ändern des pH-Wertes und/oder der Leitfähigkeit werden die Stoffe dann desorbiert. Bis auf Diffusionsphänomene erfolgt die Adsorption/Desorption zu praktisch 100 % reversibel. In einem Sonderfall kann die Vorrichtung auch in der Durchlaufchromatographie betrieben werden. In einem solchen Fall wird die Chromatographievorrichtung mit Produktflüssigkeit beschickt. Verunreinigungen im Produkt werden dann in der porösen Matrix gebunden. Nach Durchlaufen des porösen Festkörpers ist bei der Durchlaufchromatographie im Durchfluss gereinigtes Produkt enthalten. Die in der porösen Matrix zurückgehaltenen Verunreinigungen können durch Zugabe entsprechender Lösungen, beispielsweise Puffer, später wieder aus dem porösen Festkörper gelöst werden. Auch hierfür ist die erfindungsgemäße Chromatographieeinrichtung geeignet.
Um eine große Homogenität in der Beschickung der plattenförmigen stationären Phase zu erreichen, ist in einer ersten Maßnahme vorgesehen, dass gemäß der Erfindung an jeder der Zuführöffnungen, die über die gesamte Oberfläche des plattenförmigen Körpers regelmäßig, z. B. in Spalten und Zeilen verteilt sind, ein im Wesentlichen gleicher Zufluss vorliegt. Eine erste Maßnahme, um einen weitgehend gleichmäßigen Zufluss zu erreichen, ist die Länge der Zuführleitung zu der jeweiligen einzelnen Zuführöffnung von einer Sammelzuführleitung zumindest teilweise im Wesentlichen gleich lang auszubilden. Hierdurch wird zum Beispiel verhindert, dass, wie bei einer linearen Zuführung entlang einer einzigen Sammelzuführ- beziehungsweise Abführleitung, ein Druckabfall vorliegt und damit nicht an allen Zuführöffnungen ein gleichmäßiger Fluss erreicht wird. Bevorzugt wird eine im Wesentlichen gleiche Länge der Zuführleitung dann erreicht, wenn die Zuleitungen in der Ebene eine dichotome Verzweigungsstruktur aufweisen. Eine dichotome Verzweigungsstruktur zeichnet sich durch eine wiederholte gabelförmige Verzweigung aus. Eine derartige dichotome Verzweigungsstruktur stellt auch eine fraktale Struktur dar. Derartige fraktale Strukturen sind beispielsweise aus US 4,537,217 bekannt, deren Offenbarungsgehalt in vorliegender Anmeldung vollumfänglich mit aufgenommen wird.
Um über die Fläche eine besonders gleichmäßige Verteilung eines über eine Zuführöffnung zuzuführenden Stoffgemisches zu erreichen ist es vorteilhaft, wenn die Zuführöffnung derart ausgebildet ist, dass über die gesamte Fläche der Zuführöffnung eine gleichmäßige Verteilung des zugeführten Stoffes auf die Fläche des Festkörpers erfolgt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Zuführung des Stoffgemisches aus der Zuführleitung über eine Austrittsöffnung im Wesentlichen waagerecht zur Oberfläche des plattenförmigen Festkörpers in die Zuführöffnung. Der Austrittsöffnung, die im Wesentlichen waagrecht in die Zuführöffnung mündet, liegt eine Prallfläche gegenüber. Das waagrecht aus der Austrittsöffnung austretende Stoffgemisch trifft auf die Prallfläche und wird hierdurch umgelenkt. Durch die Umlenkung wird der in die Zuführöffnung eingeleitete Flüssigkeitsstrom in Form des Stoffgemisches verwirbelt bzw. in Rotation versetzt, so dass das Stoffgemisch über die gesamte Fläche der Zuführöffnung, d.h. sich über die gesamte Austrittsfläche der beispielsweise konusförmigen Zuführöffnung verteilt, in die Oberfläche des plattenförmigen Körpers eindringt. Durch diese Maßnahme wird eine weitgehend gleichmäßige Verteilung des Flüssigkeitsstromes, der in die Zuführöffnung eingeleitet wird, über die Fläche der Zuführöffnung überraschender Weise erreicht. Dies kann bei einem nicht waagrechten Anschluss der Zuführleitung an der Zuführöffnung nicht unter allen Umständen sichergestellt werden. Sind die Zuführleitungen beispielsweise senkrecht zur Oberfläche des plattenförmigen Körpers in die Zuführöffnung eingeleitet, so besteht bei hohen Flussraten die Gefahr, dass der Flüssigkeitsstrom sich nicht mehr gleichmäßig in dem von der jeweiligen Zuführöffnung umhüllten Raum, d.h. sich über die Austrittsfläche der Zuführöffnung verteilt, und somit nicht mehr gleichmäßig in die von der jeweiligen Zuführöffnung bedeckten Oberfläche des Festkörpers oder Chromatographie-Körpers eindringt, sondern vielmehr auf begrenzter Fläche in den porösen Festkörper beziehungsweise Chromatographie- Körper einschießt.
Bevorzugt, aber nicht notwendig sind die einzelnen Zuführöffnungen konusförmig beziehungsweise als Konus ausgebildet. Besonders bevorzugt sind die einzelnen, als Koni ausgebildeten Zuführöffnungen derart angeordnet, dass sich die Konushohlräume überlappen. Hierdurch wird zum einen sichergestellt, dass die gesamte Fläche des plattenförmigen Körpers abgedeckt wird, zum anderen kann durch die Verbindung der einzelnen Konushohlräume ein Austausch des zugeführten bzw. abgeführten Stoffgemisches bzw. Eluates erreicht werden. Durch die Verbindung der einzelnen Zuführöffnungen bzw. Koni kommt es zu einem Druckausgleich der einzelnen miteinander verbundenen Koni. Sind sämtliche Koni, die dazu dienen, eine Fläche beispielsweise die Oberfläche eines Festkörpers zu beschicken, miteinander verbunden, so kann über die gesamte zu beschickende Fläche ein Druckausgleich erreicht werden. Der Druck ist also über die gesamte Oberfläche im Wesentlichen gleich.
In einer fortgebildeten Ausgestaltung der Erfindung sind die einzelnen Zuführbzw. Abführleitungen, insbesondere bei einer dichotomen Verzweigungsstruktur, nicht unter einem Winkel von ungefähr 90° wie z. B. in der US 7,390,408 verzweigt, sondern derart ausgestaltet, dass ein weitgehend geleiteter Flüssigkeitsstrom zur Verfügung gestellt wird. Durch eine derartige Ausgestaltung wird die Ausbildung von Turbulenzen im Flüssigkeitsstrom reduziert. Für die Leitung der Flüssigkeit bzw. des Stoffgemisches ist dann weniger Energie erforderlich. Ein weiterer Vorteil ist, dass eine derartige Zuleitung produktschonend ist. Bevorzugt sind hierfür die Verzweigungen bzw. Zuleitungen gerundet ausgebildet.
Um eine unter Berücksichtigung der hydrodynamischen Eigenschaften eines Flüssigkeitsstromes bezüglich seines Strömungsprofiles, insbesondere unter zeitlichen Aspekten, gleichmäßige Flüssigkeitsverteilung über die gesamte Oberfläche zu erreichen, d. h. im Wesentlichen zum gleichen Zeitpunkt an allen Zuführöffnungen die gleiche Flüssigkeitsmenge zur Verfügung zu stellen, kann in einer ersten vorteilhaften Ausführungsform vorgesehen sein, die einzelnen Zuführleitungen mit Leiteinrichtung bzw. Umlenkeinrichtungen zu versehen. Derartige Leit- bzw. Umlenkeinrichtungen sind beispielsweise Leitbleche oder Stege, die in die Zuführleitung eingebracht werden und den durch die Leitung geführten Flüssigkeitsstrom umlenken. Besonders bevorzugt werden die Umlenkeinrichtungen, beispielsweise die Kunststoffstege zusammen mit den Zuführleitungen, beispielsweise aus einer Schicht aus pulverisiertem Kunststoff hergestellt. Alternativ oder zusätzlich zu der zuvor beschriebenen Maßnahme mit Leiteinrichtungen kann in einer zweiten vorteilhaften Ausführungsform vorgesehen sein, dass die Zuführleitungen in ihrer Geometrie derart ausgestaltet sind, dass den Zuführöffnung(en) im Wesentlichen die gleiche Flüssigkeitsmenge zugeführt wird. Hierzu weisen die einzelnen Zuführleitungen beispielsweise keinen gleichbleibenden Querschnitt, sondern beispielsweise Verdickungen oder Verdünnungen auf.
Durch die zuvor beschriebenen Maßnahmen kann beispielsweise erreicht werden, dass die Abweichung der Flüssigkeitsmenge, die nach einer bestimmten Zeit der Oberfläche zugeführt wird, nicht mehr als ± 30%, insbesondere nicht mehr als ± 20%, bevorzugt nicht mehr als ± 10% von von einer gleichmäßigen Verteilung der zugeführten Flüssigkeitsmenge über die Oberfläche beträgt.
Neben den Zuführöffnungen können auch die Abführöffnungen speziell ausgestaltet sein, z. B. konusförmig.
Besonders bevorzugt ist es, wenn in einer Weiterbildung der Erfindung die Vorrichtung eine Dichtung aufweist, die den plattenförmigen, porösen Festkörper, durch den das aufzutrennende Stoffgemisch geführt wird, umgibt. Die Dichtung, die den plattenförmigen, porösen Festkörper umgibt und der für einen flüssigkeitsdichten Abschluss zwischen den Einrichtungen zum Zuführen bzw. den Zuführplatten und den Einrichtungen zum Abführen bzw. den Abführplatten sowie dem porösen Festkörper sorgt, kann eine Einrichtung, beispielsweise ein Rahmen, vorgesehen sein, der mit der Zuführplatte bzw. Abführplatte verbunden ist. An dem um eine Dichtung umlaufenden Rahmen kann eine Verspannvorrichtung vorgesehen sein zur Erzielung einer Klemmwirkung auf die umlaufende Dichtung. Bevorzugt können die Dichtung und der Rahmen so ausgelegt sein, dass die Dichtung keilförmig ausgebildet ist und an den Rahmen zur Abdichtung angepasst wird.
Dies führt zu einer optimalen Abdichtung und des Weiteren dazu, dass man sehr einfach den Anpressdruck von Rahmen und Dichtung variieren kann. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weisen sowohl die Zuführplatte wie auch die Abführplatte, die jeweils die Vielzahl von Zuführöffnungen beziehungsweise Abführöffnungen umfasst, Sammelzuführ- und Abführleitungen auf, die auf derselben Plattenseite angeordnet sind. Die Sammelzuführ- und die Sammelabführleitung können Stutzen aufweisen, die mit einem Ventil verbunden werden können.
Besonders bevorzugt ist es, wenn ein Modul zum Einsatz in einer Chromatographievorrichtung zur Verfügung gestellt wird, das eine stationäre Phase, die als Platte oder plattenförmiger Körper ausgebildet ist, bestehend bevorzugt aus einem porösen Festkörper sowie einer ersten Vorrichtung zum Zuführen eines Stoffgemisches mit einer Vielzahl von Zuführöffnungen und einem zweiten plattenförmigen Körper mit einer Vielzahl von Abführöffnungen ausgebildet wird, umfasst. Die Platte mit der Vielzahl an Zuführöffnungen und die Platte mit der Vielzahl an Abführöffnungen ist im Wesentlichen so ausgebildet , dass durch die regelmäßige Anordnung der Vielzahl von Zuführ- bzw. Abführöffnungen, beispielsweise in Reihe und Spalten im Wesentlichen die gesamte Oberfläche des plattenförmigen Körpers überdeckt wird. Die Länge der Zuführleitungen zu den einzelnen Zuführöffnungen beziehungsweise die Länge der Abführleitung zu den einzelnen Abführöffnungen von der Sammelzuführ- bzw. Abführleitung ist so bemessen, dass sie im Wesentlichen gleich ist. Die Sammelzuführleitung und die Sammelabführleitung weisen seitlich am Modul Stutzen auf. Bevorzugt sind diese Stutzen auf derselben Seite des Moduls angeordnet. Das Modul kann dann als eine Art Einweg-Artikel (Disposal) ausgebildet werden und in eine Halteeinrichtung einer Chromatographievorrichtung eingesetzt werden.
Sämtliche zuvor gemachten Ausführungen betreffend die Vorrichtung zur chromatographischen Trennung gelten auch für die Module mit Zuführleitungen und Zuführöffnungen. Insbesondere können die Zuführleitungen sowie die Zuführöffnungen, wie zuvor beschrieben, vorteilhaft ausgestaltet werden, beispielsweise mit Leiteinrichtungen versehen sein. Bei den Modulen können die Zuführeinrichtung wie auch die Abführeinrichtung zwischen zwei Deckplatten, die bevorzugt aus Metall, insbesondere aus Edelstahl ausgebildet sind, eingeklemmt werden. Alternativ oder zusätzlich zu einer derartigen Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass in eine selbsttragende Wabenstruktur beispielsweise aus einem Polymermaterial vorgesehen ist. Die Wabenstruktur und die Zuführ- bzw. Abführeinrichtung können als unterschiedliche Bauelemente oder als ein einziges Bauteil ausgeführt sein. Hierdurch kann bei gleicher Stabilität eine erhebliche Gewichtsreduktion erreicht werden. Die einzelnen Module können keilförmig bzw. konusförmig ausgebildet sein, wodurch ein Klemmeffekt bei der Stapelung mehrere Module übereinander erreicht wird. Insbesondere hat eine derartige Ausführungsform den Vorteil, dass beim Übereinanderstapeln von mehreren Modulen die Module bündig an den ebenfalls keilförmig ausgebildeten Flächen der Halteeinrichtung anliegen. Hierdurch kann auf ein Verschrauben der Deckplatten zur Aufnahme des Druckes, der bei der Chromatographie entsteht, verzichtet werden, vielmehr wird der Druck von den keilförmigen Flächen aufgebracht.
Die Halteeinrichtung selbst umfasst eine Modulzufuhr- und eine Modulabfuhrleitung, die alle an die Modulzu- und Abfuhrleitung angeschlossenen Module speist.
Auf diese Art und Weise ist es möglich, die Anlage in ihrem Durchflussvolumen über einen großen Bereich zu variieren.
Neben der Chromatographievorrichtung stellt die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Einrichtung mit einer Vielzahl von Zuführ- und Abfuhrleitungen für eine derartige Chromatographievorrichtung zur Verfügung.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um ein Fertigungsverfahren, bei dem mit Hilfe von Lasersintertechnik die Platten mit Zuführöffnungen und Zuführleitungen direkt beispielsweise aufgrund von elektronischen Daten produziert werden. Ebenso ist es möglich die Platten mit der Wabenstruktur alleine oder zusammen mit den Platten mit den Zuführöffnungen und Zuführleitungen zu fertigen. Des Weiteren ist es möglich, die Leiteinrichtungen zusammen mit den Zuführöffnungen bzw. -leitung und/oder der Wabenplatte herzustellen. Bei dem Verfahren wird zunächst eine erste Schicht aus pulverisiertem Kunststoff oder Metall aufgetragen. Sodann wird diese Schicht selektiv geschmolzen und verfestigt, beispielsweise mit Hilfe elektromagnetischer Strahlung, die von einem Laser zur Verfügung gestellt wird. Nachdem die Schicht bearbeitet ist, wird wiederum eine Schicht aus pulverisiertem Kunststoff oder Metall aufgebracht und diese nachfolgend wieder mit Hilfe des Lasers bearbeitet. Die Herstellung der Schichten und das selektive Bearbeiten beispielsweise mittels Laser erfolgt sequentiell, bis das gesamte Werkstück, hier die Platte mit Zufuhrleitungen und Zuführöffnungen und/oder Wabenstruktur und/oder Leiteinrichtungen beziehungsweise die Platte mit Abführleitungen und Abführöffnungen, hergestellt ist.
Vorteilhaft ist bei einem derartigen Verfahren, dass es hochflexibel ist und insbesondere nicht Formwerkzeuge erfordert. Auch beliebige dreidimensionale Strukturen können mit einem derartigen Verfahren hergestellt werden.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Daten, mit denen der Laser angesteuert ist, Computerdaten sind, wobei die Computerdaten die Einrichtung charakterisieren.
Nachfolgend soll die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher gezeigt werden.
Es zeigen:
Fig. 1a. den prinzipiellen Aufbau einer erfindungsgemäßen
Chromatographievorrichtung, insbesondere eines Moduls mit Deckplatten; Fig. 1b den detaillierten Aufbau einer Vorrichtung nach Fig. 1a mit einem
Dichtelement und Wabenplatte als Verstärkungselement;
Fig. 1c den detaillierten Aufbau einer Vorrichtung nach Fig. 1a mit einem
Dichtelement und Ansicht der Zuführleitungen;
Fig. 2a-2b den Schnitt durch eine Chromatographievorrichtung gemäß der Erfindung, insbesondere Detailansicht des Dichtelementes
Fig. 3a Draufsicht auf eine Zuführeinrichtung mit dichotomer
Verzweigungsstruktur;
Fig. 3b.1-3b.4 Draufsicht auf eine Zuführeinrichtung mit dichotomer
Verzweigungsstruktur und gerundeten Zuleitungen sowie Detailsansicht der den Zuleitungen zugeordneten Zuführöffnungen.;
Fig. 3b5-3b6 Flüssigkeitsmenge nach gleicher Zeit an unterschiedlichen Zu- /Abführöffnungen;
Fig. 3c Draufsicht einer Zuführeinrichtung mit Leiteinrichtungen;
Fig. 3d.1- Fig. 3e.2 Elutionsvolumen für eine Einrichtung ohne und mit dichotomer Verzweigungsstruktur der Zuführleitungen sowie sich hieraus ergebende zeitliche Stoffkonzentration;
Fig. 3f ideale Beschickung des porösen Festkörpers nach einer Zeit t und tatsächlichen Beschickung, wobei die Zuführleitung Leiteinrichtungen aufweist
Fig. 3g Schnitt durch eine Ebene der Zuführplatte bzw. Abführplatte im Bereich der sich überlagernde Koni; Fig. 3h1-3h2 Zuführöffnung mit waagrechter Einleitung der Zuführleitung;
Fig. 4a eine Ansicht einer Chromatographie-Vorrichtung mit einem Stapel aus vier Modulen ;
Fig.4b Schnitt durch den Stapel gemäß Fig. 4a, wobei die Wabenplatten der einzelnen Module Keilflächen aufweisen. Fig. 4c.1 - Fig. 4c.4 Stapel aus mehreren Modulen mit
Zuführleitungssystem, wobei das Zuführleitungssystem dichotom verzweigt ist.
Fig. 4d fahrbare Einrichtung mit 4 Modulen
Fig. 5 eine Halteeinrichtung.
In Figur 1a. ist eine erste Ausgestaltung eines prinzipiellen Aufbaus einer Chromatographievorrichtung beziehungsweise eines Chromatographiemoduls CM, umfassend eine Zuführeinrichtung 1 zum Zuführen eines Stoffgemisches, die in Form einer Verteilplatte ausgeführt ist, eine Abführeinrichtung 3 zum Abführen eines Stoffgemisches sowie einer zwischen Zuführ- und Abführeinrichtung liegenden plattenförmigen porösen Festkörper-Matrix 4 gezeigt. Um die Zuführbzw. Abführeinrichtung bei geringem Gewicht stabil auszubilden, sind diese in der dargestellten Ausführungsform mit je einer Wabenstruktur 2.1 , 2.2 zu einem einzigen Bauteil zusammengefasst. Dies ist vorteilhaft, aber keineswegs zwingend. In Fig. 1a ist nur die Draufsicht auf die Wabenstruktur gezeigt. Die regelmäßige Anordnung der Zuführ- bzw. Abführöffnungen sowie die Verzweigungsstruktur der Zuführ- bzw. Abführleitungen zu den einzelnen Zu- bzw. Abführöffnungen ist in den Fig. 1b bzw. 1c gezeigt. Dargestellt ist in Fig. 1a des Weiteren zum Zuführen des zu chromatographierenden Stoffgemisches die Sammelzuführleitung 5 . Die Abführeinrichtung 3 umfasst eine Sammelabführleitung (nicht daragestellt) für das Abführen des Durchflusses beziehungsweise Eluates aus der Abführeinrichtung 3. Sowohl die Zuführeinrichtung 1 zum Zuführen des Stoffgemisches mit einer Vielzahl von Zuführöffnungen sowie die Abführeinrichtung 3 mit einer Vielzahl von Abführöffnungen sind vorliegend in Plattenform ausgebildet, ebenso wie die Festkörper-Matrix 4. Der poröse Festkörper 4 wird bevorzugt mit Hilfe eines Polymerisationsprozesses hergestellt. Eine homogene Polymerisation, die zu einer ausreichenden Homogenität der Porenverteilung führt wird sichergestellt, wenn die Schichtdicke der Festkörperplatten im Bereich 0,5 bis 15 cm, bevorzugt zwischen 1 cm und 5 cm liegt.
Der Anschluss der Sammelzuführleitung 5 bzw. der Sammelabführleitung (nicht gezeigt) erfolgt vorzugsweise mit marktüblichen Anschlusstücken als Tri-Clamps an einem Stutzen 6.1. Dies erlaubt, dass die Module für alle handelsüblichen Anschlüsse angefertigt werden. Alternativ kann der Anschluss der Sammelzuführleitung 5 bzw. der Sammelabführleitung auch in anderen handelsüblichen Anschlussformen ausgeführt werden.
Die Sammelzuführleitung bzw. die Sammelabführleitung verästelt sich wie in den Figuren 1c und 3a - 3c detaillierter dargestellt in Form einer dichotomen Verzweigungsstruktur. Durch diese Art der Struktur der Zuführ- beziehungsweise der Abführleitung wird sichergestellt, dass die Länge der Zuführleitung vom gemeinsamen Zuführpunkt, das heißt dem Stutzen 6.1 der Sammenzuführleitung 5 an jede einzelne der Vielzahl von Zuführöffnungen im Wesentlichen gleich lang ist.
Der poröse Festkörper 4, durch den die zu chromatographierende Flüssigkeit geschickt wird, wird, um ein Ausdringen von zu chromatagrophierender Flüssigkeit aus dem porösen Festkörper zu verhindern, von einer umlaufenden Dichtung 9 (in Fig. 1b und Fig. 1c gezeigt) umgeben, beispielsweise einer Silikondichtung. Die Dichtung wird in der dargestellten Ausführungsform um den plattenförmigen Körper 4 gelegt. Die Zuführeinrichtung 1 mit Zuführöffnungen und die Abführeinrichtung 3 mit Abführöffnungen sind in der dargestellten Ausführungsform zwischen zwei Deckplatten 13, 15 eingebracht. Die Deckplatten 13, 15 sind miteinander verschraubt. Die Verschraubung erfolgt über Schrauben 17, die in Deckenplatten 13, 15, die die Zuführ- und die Abführplatten 1 , 3 abdecken, eingeschraubt sind. Obwohl in der Ausführungsform in Fig. 1a Deckplatten 13, 15 dargestellt sind, ist dies nur eine mögliche Ausführungsform. Einschubmodule können wie nachfolgend gezeigt auch ohne Deckplatten ausgeführt sein. Die Dichtheit bei Prozessdruck von 3 bis 4 bar wird dann durch das satte Anliegen der Keilflächen sichergestellt. Der poröse Festkörper und die Dichtung werden von einem Rahmen 11 umgeben.
In der dargestellten Ausführungsform ist der Rahmen 11 zweiteilig mit einem ersten Rahmenteil 11.1 und einem zweiten Rahmenteil 11.2 ausgestaltet . Die Rahmenteile 11.1 , 11.2 können miteinander durch Schrauben 18 verbunden sein. Durch Anziehen der Schrauben können die Rahmenteile in die Richtungen 12.1 , 12.2, verschoben werden, so dass eine Klemmwirkung auf beispielsweise die Dichtung realisiert wird. Vorteilhafterweise kann bei der dargestellten Ausführungsform gemäß Figur 1 b durch die Länge um die die Rahmenteile in Richtung 12.1 bzw. 12.2 bewegt werden, der Anpressdruck und damit die Dichtheit der Dichtung variiert werden.
Bei der Ausführungsform gemäß Figur 1a - 1c sind die Sammelzuführ- 5 und die Sammelabführleitungen 7 an derselben Seite des Chromatographiemoduls CM angeordnet.
In Fig. 1b ist von einer Chromatographievorrichtung bzw. einem Modul, wie in Fig. 1a dargestellt, die Zuführeinrichtung 1 zusammen mit der Wabenplatte 2.1 , die Abführeinrichtung 3 zusammen mit der Wabenplatte 2.2 und der plattenförmige poröse Festkörper 4 als stationärer Phase sowie die zuvor erwähnte Silikondichtung 9 gezeigt. Wie schon zuvor beschrieben, ist die Zuführeinrichtung 1 einstückig zusammen mit der Wabenplatte 2.1 ausgeführt. Dasselbe trifft auf die Abführeinrichtung 3 zu. Des Weiteren gezeigt ist der Stutzen 6.1 der Sammelzuführeinrichtung 5 sowie der Stutzen 6.2 der Sammelabführleitung 7. Sowohl Zuführ 1- wie Abführeinrichtung 3 sind mit Zuführ 20- bzw. Abführöffnungen 21 in einer regelmäßigen Anordnung versehen. Für die Abführeinrichtung 3 ist die regelmäßige Anordnung der Abführöffnungen 21 , die spiegelbildlich auch für die Zuführöffnungen zutrifft, dargestellt. Die einzelnen Zu- bzw. Abführöffnungen stellen Koni dar, die, wie zu Fig. 3g beschrieben, überlappen. Die Abführleitung bzw. Zuführleitung, die vorliegend nicht detailliert dargestellt ist, zu jeder Zuführ- bzw. Abführöffnung, ist senkrecht zur Oberfläche OF der porösen Platte 4 vorgesehen. Zwischen der Zuführ- bzw. Abführeinrichtung 3 ist vorliegend eine Siebplatte 19 aus Titan vorgesehen. Mit Hilfe der Siebplatte 19 ist es möglich, über die gesamte Oberfläche OF des porösen Festkörpers 4 einen definierten Gegendruck bei einem bestimmten Fluss einzustellen. Der definierte Gegendruck bei einer vorgegebenen Strömungsgeschwindigkeit wird über die genau vorgegebene Lochung 17 der Siebplatte, d.h. die Öffnungsdurchmesser, eingestellt. Insbesondere wird durch die Siebplatte sichergestellt, dass über die gesamte Oberfläche derselbe Gegendruck anliegt. Im Gegensatz hierzu weist der poröse Festkörper über die Oberfläche OF hinweg im beschriebenen Maße unterschiedliche Porosität auf, so dass der Gegendruck über die Oberfläche eine gewisse Bandbreite aufweist.
In Fig. 1b sehr gut zu erkennen ist auch die Sammelzu- bzw. Sammelabführleitung.
Fig. 1c zeigt noch einmal detaillierter die Zu 1- bzw. Abführeinrichtung 3. Im Gegensatz zu Fig. 1a und 1b ist bei der Ausgestaltung in Fig. 1c die Zuführeinrichtung 1 und die Abführeinrichtung 3 nicht einstückig mit der wabenförmigen Verstärkerplatte ausgebildet. Die Zuführeinrichtung 1 und die Abführeinrichtung 3 sind jeweils für sich in Plattenform ausgebildet.
Wiederum gezeigt ist der plattenförmige poröse Festkörper 4, der als stationäre Phase für die Chromatographie dient sowie die den plattenförmigen Festkörper umgebende Dichtung 9. Die Zuführeinrichtung 1 ist in einer Draufsicht dargestellt. In der Draufsicht auf die Zuführeinrichtung ist sehr gut zu erkennen die dichotome Verzweigungsstruktur, der Zuführleitungen 100, 100.1 , 100.2 zu den Zuführöffnungen (nicht gezeigt) zu erkennen.
Die Zuführöffnungen sind regelmäßig in Spalten und Reihe über die gesamte Oberfläche OF des Festkörpers verteilt. Durch die regelmäßige Anordnung in Spalten und Reihen der Zuführöffnung kann die gesamte Oberfläche OF des porösen Festkörpers 4 mit aufzutrennendem Stoffgemisch beschickt werden.
Nur beispielhaft sollten die Zuführleitungen zu insgesamt vier Zuführöffnungen betrachtet werden. Die Zuführleitung zu 2 der 4 Zuführöffnungen 20 ist mit 100.1 bezeichnet, die Zuführleitung weiteren 2 der 4 Zuführöffnungen mit 100.2. Wie aus Figur 1c hervorgeht, ist die Länge der Leitungen von der Sammelzuführleitung 5 zu den jeweiligen Zuführöffnungen 20 im Wesentlichen gleich. Hierdurch wird erreicht , dass im zeitlichen Mittel an allen Zuführöffnungen im Wesentlichen die gleiche Flüssigkeitsmenge ankommt.
Detaillierter wird die dichotome Verzweigungsstruktur der Zuführplatte zu den einzelnen Zuführöffnungen in den Figuren 3a bis 3c beschrieben.
Des Weiteren gezeigt ist in einer Draufsicht die Abführeinrichtung 3 mit einer Vielzahl von regelmäßig in Reihen und Spalten angeordneten Abführöffnungen 21. Die Abführöffnungen 21 sind spiegelbildlich zu den Zuführöffnungen 20 in der Zuführeinrichtung, ebenso sind die Abführleitungen spiegelbildlich zu den Zuführleitungen 100, 100.1 , 100.2 in Form einer dichotomen Verzweigungsstruktur ausgebildet. Jede Abführöffnung ist über eine Eintrittsöffnung 103 mit der nicht dargestellten Abführleitung verbunden. Die Abführleitung mündet durch die Eintrittsöffnung 103 im Wesentlichen senkrecht zur Oberfläche des porösen Festkörpers 4 in die Abführöffnung 21 ein. In den Figuren 2a bis 2b ist ein Schnitt durch ein Modul gemäß Figur 1a bis 1c gezeigt. Deutlich zu erkennen sind die als Edelstahlplatten ausgebildeten Deckplatten 13, 15 sowie die Zuführ- und die Abführeinrichtung 1.3 mit den Zuführ- und den Abführöffnungen. Die einzelnen Zuführöffnungen sind nicht detailliert dargestellt. Die Zuführöffnungen sind vorliegend ohne Beschränkung konusförmig ausgebildet. Die Zuführleitung zu den Zuführöffnungen münden in die gemeinsame Sammelzuführleitung 5. Die für alle Abführöffnungen gemeinsame Sammelabführleitung ist mit 7 bezeichnet. Gut zu erkennen sind in Fig. 2a auch die Stutzen 6.1 , 6.2 für die Sammelzuführ- und für die Sammelabführleitung, die jeweils auf derselben Seite des Moduls CM angeordnet sind.
Des Weiteren zu erkennen ist der poröse Festkörper sowie die umlaufende Dichtung 9 und der Rahmen 11. Die Dichtung 9 zeichnet sich dadurch aus, dass sie Ausbuchtungen 9, 9.2 in Richtung des porösen Festkörpers 4 bzw. der Zuführ 1- bzw. Abführeinrichtung 3 aufweist. Durch diese Ausbuchtungen 9.1 , 9.2 in Form eines umlaufenden Wulstes wird sichergestellt, die Dichtung 9 dicht an die Zuführbzw, die Abführeinrichtung angepresst wird. Um die Dichtheit der Chromatographievorrichtung auch unter Druck sicherzustellen, kann die Dichtung 9 zusätzlich durch den Rahmen 11 verpresst werden.
Figur 2b zeigt eine Detailansicht im Bereich der Dichtung. Zunächst wird die Dichtung 9 um den porösen Festkörper 4 gelegt. Durch die Ausbuchtungen bzw. Wülste 9.1 , 9.2 wird die Dichtung 9 an der Zuführeinrichtung 1 bzw. an der Abführeinrichtung 3 fixiert. Gleichzeitig dienen die Ausbuchtungen 9.1 , 9.2 der Abdichtung. Um auch dem Betriebsdruck von 3 bis 4 bar standzuhalten, werden die Deckplatten 13, 15 verschraubt und die Dichtung 9 an den Monolith, d.h. den porösen Festkörper, angepresst.
Wie schon bei der Ausführungsform gemäß Fig. 1a - Fig. 1b, ist vorliegend die Verstärkerplatte in Wabenstruktur einstückig mit der Zuführeinrichtung ausgebildet. Die Verzweigung von der Sammelzuführleitung 5 zu den Zuführöffnungen 20 ist in der Draufsicht auf die Zuführplatte in Fig. 3a bzw. den Detailansichten gemäß den Figuren 3b.1 bis 3b.4 und 3c gezeigt. In analoger Weise ist die plattenförmige Abführeinrichtung mit Abführöffnungen aufgebaut. Auch die Abführeinrichtung weist Abführöffnungen auf., die beispielsweise konusförmig ausgebildet sind (siehe Fig. 1c). Die konusförmige Ausbildung stellt eine gleichmäßige örtliche Ableitung der von dieser Öffnung abgeführten Flüssigkeit zur Verfügung beziehungsweise eine gleichmäßige Aufnahme über die Fläche der Abführöffnung. Umgekehrt sind auch die Zuführöffnungen konusförmig ausgelegt, was eine gleichmäßige Zuführung über die Austrittsfläche der Zuführöffnung sicherstellt.
Die Figuren 3a bis 3c zeigen die dichotome Verzweigungsstruktur bzw. die fraktale Struktur der Zuführ- bzw. Abführleitungen der Zu- bzw. Abführeinrichtung.. In Figur 3a ist in einer Draufsicht auf eine Zuführplatte mit 4 x 16 = 64 Zuführöffnungen 20 bzw. Abführöffnungen gezeigt. Die Breite der Zuführplatte ist mit x und die Länge y bezeichnet. Diese Maße entsprechen denen der Festkörpermatrix 4, beispielsweise in den Figuren 1a bis 1c.
Jede dieser Zuführ- 20 beziehungsweise Abführöffnungen ist konusförmig ausgebildet und wird über eine Zuführleitung 200 mit zu trennendem Stoffgemisch versorgt. In Fig. 3a sind lediglich für einen Teil der Zuführleitungen 200 die DEN Zuführöffnungen 20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4 gezeigt. Die Zuführleitungen 100 von der Sammelzuführleitung 5, die in einen Stutzen (nicht gezeigt) mündet, zu den einzelnen Zuführöffnungen, Sammelzuführleitung 5 ausgehend von der Samelzuführleitung 5 wird zu jeder der Zuführöffnungen 20 der dichotomen Verzweigungsstruktur ein gleichlanger Flüssigkeitsweg zur Verfügung gestellt. Dies wird durch die dichotome Verzweigungsstruktur bzw. eine fraktale Struktur der Zufuhrleitungen 100 zu den einzelnen Zuführöffnungen 20 erreicht. Die einzelnen Verzweigungsstellen der dichotomen Verzweigungsstruktur für den Flüssigkeitsweg von einer beispielhaften Zuführöffnung 20.1 bis zur Sammelzuführleitung 5 sind mit 22.1 , 22.2, 22.3, 22.4, 22.5 bezeichnet.
Dem Verzweigungspunkt 22.1 sind zwei Zuführöffnungen 20.1 , 20.2 zugeordnet. Vom Verzweigungspunkt 22.2 aus werden insgesamt 4 Zuführöffnungen, nämlich 22.1 , 22.2, 22.3, 22.4 versorgt, vom Verzweigungspunkt 22.3 aus 8, vom Verzweigungspunkt 22.4 aus 16, vom Verzweigungspunkt 22.5 aus 32 und von der Sammelzuführleitung, 5 schließlich sämtliche 64 Zuführöffnungen.
Die Verzweigungen folgen einer dichotomen Verzweigungsstruktur.die auch als fraktale Struktur bezeichnet wird. Betrachtet man als kleinste Einheit die dem Verzweigungspunkt 22.2 zugeordneten vier Zuführöffnungen 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, so kann durch ein einfaches lineares Scale up des Grundmusters 23 die Zuführeinrichtung mit 64 Zuführöffnungen erhalten werden. Da die Geometrie des Grundmusters 23 sich wiederholt bis die gesamte Oberfläche OF des Festkörpers abgedeckt ist, sind bei einem linearen Scale-up des Grundmusters auf die Gesamtfläche in x- und y-Richtung keine Messungen für die gesamte Oberfläche des Festkörpers nötig, vielmehr genügen die Parameter für dne Grundkörper 23. Die Daten für die gesamte Oberfläche OF ergeben sich dann einfach durch eine lineares Scale up der Ergebnisse für den Grundkörper 232 auf die gesamte Fläche.
Durch die in Figur 3a gezeigte dichotrome Verzweigungsstruktur wird jeweils ein gleicher Flüssigkeitsweg von der Sammelzuführleitung 5 zu den jeweiligen Zuführöffnungen 20 gewährleistet.
Während bei der in Figur 3a dargestellten Ausgestaltung die Zuleitungen 100 zu den Zuführöffnungen 20 in den jeweiligen Verzweigungspunkten 22.1 , 22.2, 22.3, 22.4, 22.5, im Wesentlichen unter einem 90° Winkel münden, wird eine besonders bevorzugte Ausgestaltung in Figur 3b.1 bis 3b.4 dargestellt, bei der die Verzweigungsstruktur mit gerundeten Leitungen im Bereich der Verzweigungsstelle 22.1 , 22.2, 22.3, 22.4, 22.5 ausgeführt, was dazu führt, dass der Flüssigkeitsstrom an der Verzweigungsstelle geleitet wird und auf diese Art und Weise Turbulenzen vermieden werden, wodurch eine besonders stoffschonende Zuführung zu den einzelnen Zuführöffnungen erfolgt.
Bei der Ausgestaltung gemäß Fig. 3b.1 münden die Zuführleitungen 100 wie in Fig. 3a durch eine senkrecht zur Oberfläche der Platte gerichteten Austrittsöffnung 104in die Zuführöffnung 20, die beispielsweise als Konis ausgebildet ist, ein.
Der Flüssigkeitsstrom bei einer derartigen senkrecht zur Oberfläche OF des plattenförmigen Festkörpers 4 eingeleiteten Flüssigkeit ist in Fig. 3b.2 gezeigt. Wie aus Fig. 3b.2 hervorgeht, verteilt sich die Flüssigkeit nicht über den gesamten Durchmesser dκOnus des Konus, sondern bricht in der Mitte des Konus, d.h. direkt unterhalb der Austrittsöffnung 104, aus der die Flüssigkeit zugeführt wird, durch den porösen Festkörper 4 durch. Dieser Flüssigkeitsweg ist mit 106 gekennzeichnet
Um eine derartige Flüssigkeitsführung zu vermeiden, kann vorgesehen sein, wie in Fig. 3b.3 dargestellt, die Zuleitung des Stoffgemisches zu den einzelnen Zuführöffnungen 20 in Konusform von der Zuführleitung 100 nicht senkrecht zur Oberfläche OF des plattenförmigen Körpers 4 vorzusehen, sondern im Wesentlichen waagrecht. Dies wird detaillierter noch in den Figuren 3n.1 bis 3n.2 gezeigt.
Die von der Zuführleitung 100 über eine Austrittsöffnung 104 der Zuführöffnung 20 waagrecht zugeführte Flüssigkeit bzw. das Stoffgemisch prallt an einer Prallfläche 108 ab, wird umgelenkt und verteilt sich, wie in Fig. 3b.3 dargestellt, über die gesamte Austrittsfläche 111 des Konus. Auf diese Art und Weise wird sichergestellt, dass die gesamte Austrittsfläche 111 des Konus mit Durchmesser dκonus> die über der Oberfläche OFdes porösen Festkörpers zu liegen kommt, gleichmäßig mit Flüssigkeit beschickt wird. Der umgelenkte und die gesamte Austrittsfläche 111 überdeckende Flüssigkeitsstrom ist mit 110 bezeichnet. Die Zuführleitung ist mit 100 wie in Fig. 3b.1 bezeichnet.
Um zusätzlich zu der gleichmäßigen Beschickung durch Umlenkung des Flüssigkeitsstroms, wie in Fig. 3b.2 gezeigt, eine zeitlich möglichst gleichmäßige Beschickung der einzelnen Zuführöffnungen 20 zu gewährleisten, ist in einer fortgebildeten Ausführungsform vorgesehen, dass nach derselben Zeit jeweils in etwa gleiche Flüssigkeitsmengen an allen Zuführöffnungen 20 ankommen. Hierzu werden gegenüber der Ausgestaltung gemäß Fig. 3b.1 , wie in Fig. 3b.4 gezeigt, die einzelnen Zuführleitungen 100 in der Strömungsführung optimiert, indem die Leitungen entsprechend verdickt und verdünnt werden. Ein solches Design mit Verdickungen/Verdünnungen 118 der Zufuhrleitungen 100 ist in Fig. 3b.4 dargestellt. Wiederum sind dieselben Bezugsziffern für gleiche Bauteile wie in Fig. 3a und 3b.1 verwandt. Auch die Ausführungsform der Zuführleitungen 100 gemäß Fig. 3b.4 entspricht der in den Fig. 3a und 3b.1 gezeigten dichotomen Verzweigungsstruktur.
Im Gegensatz zur Ausführungsform gemäß Fig. 3b.1 , bei der die Flüssigkeit aus der Zufuhrleitung durch die Austrittsöffnung 104 senkrecht zur Oberfläche des plattenförmigen Festkörpers von oben zur Zuführöffnung 20 zugeführt wurde, erfolgt die Zuführung gemäß der Ausgestaltung in Fig. 3b.4 waagrecht, wie in Fig. 3b.3 gezeigt.
Die Ergebnisse von Versuchen für das Flüssigkeitsvolumen bei einer Zuführung mit einer Ausführungsform gemäß Fig. 3b.1 und Fig. 3b.2 bzw. Fig. 3b.3 und Fig. 3b.3 sind in Fig. 3b.5 und 3b.6 gezeigt. In Fig. 3b.5 ist für ein Design mit Zuführleitung- und Zuführöffnungen, d.h. Zuführung senkrecht zur gemäß Fig. 3b.1 und 3b.2 die Flüssigkeitsmenge, die an den jeweiligen Zuführöffnungen nach gleichen Zeiten austritt gemessen, dargestellte Oberfläche OF. Bei dem System gemäß Fig. 3b5 handelt es sich um ein solches mit 8 x 8 = 64 Zuführöffnungen. Wie in Fig. 3b.1 ist die Breite mit x und y bezeichnet. Des Weiteren ist die Flüssigkeitsmenge, die nach einer vorbestimmten Zeit t, beispielsweise 5sec gemessen wird, ausgegeben. Wie man aus Fig. 3b.5 entnimmt, strömt die Flüssigkeit im Wesentlichen sehr schnell zu den in an den Rändern, insbesondere der Ecke der Zuführeinrichtung liegenden Zuführöffnungen 22.A, 22.B, 22.C, 22.D, weswegen an den Ecken der Zuführplatte gemäß Fig. 3b.1 die größte in derselben Zeit t zugeführte Flüssigkeitsmenge gemessen wird. Diese sehr ungleichmäßige Verteilung der Zuführeinrichtung gemäß Fig. 3b.1 kann durch ein verbessertes Design der Zuführleitungen bei einer Zuführeinrichtung gemäß Fig. 3b.4 vergleichmäßigt werden. Dies ist in Fig. 3b.6 gezeigt. Fig. 3b.6 zeigt wiederum in einem Säulendiagramm die Flüssigkeitsmenge, die nach einer bestimmten Zeit t, beispielsweise 5 Sekunden, einzelnen Zuführöffnungen der Zuführeinrichtung gemäß Fig. 3b.4 zugeführt wird. Im Gegensatz zum Säulendiagramm gemäß Fig. 3b.5 wird gemäß Fig. 3b.6 ein im Wesentlichen gleichmäßiger Verlauf der Flüssigkeitsmenge aufgrund des hydrodynamisch optimierten Designs der Zuführzuleitungen gemäß Fig. 3b.4 erreicht.
In einer weiteren Ausgestaltung kann wie in Figur 3c ausgeführt, die bereits in einer verrundeten und damit einer leitenden Form gemäß Figur 3b ausgeführten Zuleitung 100 zusätzlich mit Leiteinrichtungen, hier Stegen 210 ausgeführt werden. Die Stege 210 führen zu einer Umlenkung eines auf den Steg auftreffenden Flüssigkeitsstrahles in Richtung einer Verzweigung. Die Richtungsänderung die durch den Steg in Richtung einer Verzweigung 22 induziert wird, ist mit der Bezugsziffer 220 bezeichnet. Gleiche Bauteile wie in den Fig. 3a und 3b.1 und 3b.4 sind mit denselben Bezugsziffern bezeichnet.
Mit Hilfe der Maßnahmen der Verrundung und/oder mit Hilfe der Leiteinrichtungen ist es möglich, dass bei Einspeisung beispielsweise zu einem Zeitpunkt t = 0 sec nach derselben Zeit bspw. t = 5 sec jeweils im Wesentlichen gleiche Flüssigkeitsmengen an allen Zuführöffnungen 20 ankommen. Der Effekt bei Leiteinrichtungen ist ähnlich oder gleich wie im Fall der Verdickung bzw. Verdünnungen der Zuleitungen gemäß Fig. 3b.4. Ohne die erfindungsgemäßen Leiteinrichtungen und Verrundungen wäre dies nicht gewährleistet. Vielmehr käme, wie in Fig. 3.b.5 gezeigt, an manchen Zuführöffnungen bereits Flüssigkeit an, während an anderen Zuführöffnungen noch gar keine Flüssigkeit ansteht.
Die Homogenisierung im Bereich der Zuführung mit Hilfe von Verrundungen und Leiteinrichtungen, wie in Fig. 3b.4 und 3c gezeigt, führt dazu, dass an allen Orten des porösen Festkörpers 4 zur selben Zeit bspw. die gleiche Stoffmenge chromatographiert wird.
Die Figuren 3d.1 und 3e.1 zeigen die Verteilung und die zeitliche Entwicklung der Stoffkonzentration, wenn der Festkörper, der Chromatographievorrichtung nicht gleichmäßig beschickt wird und bei weitgehend gleichmäßiger Beschickung. In Figur 3d.1 ist der Festkörper gezeigt sowie zu einem Zeitpunkt t = 5 sec, das von der Flüssigkeit durchdrungene Festkörpervolumen des porösen Festkörpers 4. Wie aus Figur 3d.1 hervorgeht, ist bei dem gewählten Beispiel der vordere Teil des Festkörpers bereits mit Flüssigkeit (dargestellt durch die Pfeile 230), beschickt und hat den porösen Festkörper durchdrungen, während im hinteren Teil noch gar keine Flüssigkeit angekommen ist. Die örtliche Verteilung des aufzutrennenden Stoff gern isches über die Festkörpermatrix ist somit äußerst ungleichmäßig. Dies bedeutet, dass im vorderen Teil 204 des Festkörpers eine Auftrennung des Stoffgemisches bereits erfolgt, während im hinteren Teil 206 des Festkörpers noch gar keine Flüssigkeit angelangt ist. Dies ist auch aus dem zeitlichen Verlauf der Stoffkonzentration über der Zeit bzw. dem Volumen zu entnehmen. Wie in Figur 3e.1 gezeigt, ist das Elutionsvolumen ein breiter Peak.
Wird hingegen gemäß der Erfindung eine weitgehend gleichmäßige Zuführung sowohl vom Ort wie zeitlich aufgrund gleicher Leitungslängen Leitung mit Hilfe von Leiteinrichtungen und/oder Verdickungen mit einer Ausführungsfoθrm gemäß Figur 3b4 oder 3c über den gesamten Festkörper erreicht, wie in Figur 3d.2 dargestellt, so wird praktisch zum gleichen Zeitpunkt im gesamten Festkörper örtliche dieselbe Flüssigkeitsmenge zur Chromatographie zur Verfügung gestellt, d.h. zur selben Zeit hat die gleiche Flüssigkeitsmenge den Festkörper 4 durchdringen. Die Stoffkonzentration über der Zeit bzw. dem Volumen aufgetragen gemäß Figur 3e.2 ist dann eine sehr scharfe Kurve, d. h. das Stoffvolumen wird im wesentlichen zum gleichen Zeitpunkt chromatographiert. In Figur 3d2 und 3e2 sind gleiche Bauteile mit demselben Bezugsziffern gekennzeichnet.
Die Abweichungen von einer idealen Gleichverteilung, d.h. gleicher Flüssigkeitsmenge an allen Zuführöffnungen betragen bei dem Einsatz von Leiteinrichtungen bzw. Verdickung und Verdünnung der Zuleitungen von der idealen Gleichverteilung lediglich ± 10% bevorzugt weniger als ± 5% aufgrund der ergriffenen Maßnahmen (Vorrichtung, Leiteinrichtung). Ohne diese Maßnahmen wären Abweichungen von ± 40% und mehr möglich.
In Figur 3f ist in einer Dimension hier in x-Richtung eine ideale Gleichverteilung und eine reale Verteilung der Flüssigkeit über die einzelnen Zuführöffnungen gezeigt.
Figur 3g zeigt insbesamt vier konusförmige Zuführöffnungen in der Draufsicht. Dargestellt ist die Ebene der Koni in der die Austrittsfläche 111 liegt, ebenso der Durchmesser dκOnus- Die einzelnen konusförmigen Zuführöffnungen sind mit 20.5,
20.6, 20.7, 20.8 bezeichnet.Wie aus Figur 3g hervorgeht, überlagern sich die einzelnen Koni, so dass von Konus zu Konus ein Flüssigkeitsaustausch möglich ist. Lediglich an den Schnittstellen der einzelnen Koni sind Auflagestellen 340.1 , 340.2, 340.3, 340.4 gegeben. Da die Volumina V1 , V2, V3, V4 der Koni miteinander verbunden sind und einen Austausch zwischen den Koni 22.5, 22.6,
22.7, 22.8 zulassen, kann mit einer derartigen Anordnung ein Druckausgleich über die gesamte Festkörperoberfläche sichergestellt werden.
In Fig. 3h.1 bis 3h.2 ist noch einmal detailliert eine Zufuhröffnung 22.9 mit den waagrecht in die Zuführöffnung 22.9 geführte Zuführleitung 100 gezeigt. Die Zuführöffnung kann Konusform haben, dies muss aber nicht der Fall sein. In Figur 3h1 dargestellt ist die Zuleitung 100 zur jeweiligen Zuführöffnung 22.9 sowie die Einleitung in die Zufuhröffnung 22.9. Der Austrittsöffnung 104 gegenüberliegend ist eine Prallfläche 108 angeordnet, die zu einer Umlenkung des waagrecht in die Zufuhröffnung eingeleiteten Flüssigkeitsstroms 310 führt. Dies ist in Figur 3h.2 gezeigt. Gleiche Bauteile wie in Figur 3h.1 sind mit denselben Bezugsziffern bezeichnet. Aus Figur 3h.2 geht die Richtungsänderung des eingeleiteten Flüssigkeitsstroms 310 sowie die Umlenkung 320 aufgrund des Auftreffens auf die Prallfläche 108 hervor.
In Figur 4a ist die Anordnung von mehreren Modulen CM gemäß den Figuren 1 bis 3c übereinander bei einer Chromatographievorrichtung gezeigt. Deutlich zu erkennen sind die Stutzen 6.1 , 6.2 der Sammelzuführ- 5 und Abführleitung 7 für jedes einzelne der Module CM. Diese Stutzen 6.1 , 6.2 sind an derselben Seite angeordnet und können beispielsweise in einer Halteeinrichtung wie in Figur 5 dargestellt, die an eine gemeinsame Zuführ- und eine gemeinsame Abführleitung für alle Module angeschlossen werden.
In Figur 4b ist ein Schnitt durch eine Anordnung von mehreren übereinander angeordneten Modulen gemäß Figur 4a dargestellt. Bei der Ausgestaltung gemäß Figur 4b ist jedes der Module CM mit einer Keilfläche 411 versehen, sowie mit einer oberen Abdeckung 400 und einer unteren Abdeckung 410 für den gesamten Modulstapel umfassend 4 Module CM. Durch die Ausgestaltung der einzelnen Module mit Keilflächen 411 gelingt es, eine Klemmwirkung zu erzielen und damit eine Selbstklemmung der einzelnen übereinander gestapelten Module zu erreichen. Die Module CM entsprechen der Ausgestaltung wie in Fig.2a und 2b dargestellt bis auf die keilförmige Ausgestaltung der Flächen 411.
Durch die keilförmige Ausgestaltung der Flächen 411 der einzelnen Module CM ist es auf einfache Art und Weise möglich, eine Vielzahl von Modulen (hier 4) übereinander zu stapeln ohne den Einsatz von Deckplatten, die miteinander verschraubt werden müssen, um eine ausreichende Druckstabilität zu gewährleisten, wie bei der Ausführungsform gemäß Figur 1 bzw. Fig. 2a bzw. 2b. Die keilförmigen Module werden in Einschübe 413 eingebracht, die ebenfalls keilförmige Flächen 415 aufweisen. Durch die keilförmige Ausbildung der Flächen 411 sowohl der Module, wie der Flächen 415 der Einschübe 413 ist es möglich, dass das Modul bündig an der Einschubfläche anliegt und so die hohen Drücke, insbesondere im Chromathographie-Prozess aufnimmt, ohne das eine Verschraubung erforderlich ist.
Aufgrund der keilförmigen Flächen 411 kann das Modul CM sehr leicht in die Anordnung eingeschoben und aus ihr heraus verbracht werden, beispielsweise in dem die Klemmwirkung durch die keilförmigen Flächen 411 , 415, beispielsweise mit einem federunterstützten Auswurf aufgehoben wird.
In den Figuren 4c.1 bis 4c.4 sind Stapel aus mehreren Modulen mit Sammel- Zuführleitungssystemen in schematischer Form gezeigt, wobei auch die Zuführleitungssysteme zu den einzelnen Modulen als dichotrome Verzweigungen ausgelegt sind. Das System gemäß Figur 4c.1 zeigt ein System aus zwei Modulen CM 1 , CM2 mit einer Zufuhrleitung 1000, die an der Stelle 2000.1 in zwei Zuleitungen verzweigt. Analog aufgebaut ist das in Figur 4c.2 dargestellte System mit 4 Modulen, wo wiederum die Sammel-Zufuhrleitung 1000 an insgesamt 3 Verzweigungsstellen 2000.1 , 2000.2, 2000.3 aufgeteilt wird.
Das System mit insgesamt 8 Modulen gemäß Figur 4c.3 weist eine Sammel- Zuführleitung 1000 zu den einzelnen Modulen und Verzweigungspunkten 2000.1 ,
2000.2, 2000.3. 2000.4, 2000.5, 2000.6, 2000.7 auf.
In Figur 4c.4 ist ein System mit 16 Modulen gezeigt und einer dichotromen verzweigten Sammelzuführleitung 1000 mit Verzweigungspunkten 2000.1 , 2000.2,
2000.3, 2000.4, 2000.5, 2000.6, 2000.7, 2000.8, 2000.9, 2000.10, 2000.11 , 2000.12, 2000.13, 2000.14, 2000.15.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung wird das System mit mehren Modulen fahrbar ausgebildet, wie in Figur 4d dargestellt. Bei dem System gemäß Figur 4d werden insgesamt 4 Module übereinander angeordnet und auf einem fahrbaren Unterbau 3000 gelagert. Die einzelnen Module CM1 , CM2, CM3, CM4 werden mit Sammel-Zuführleitungen 1000, die wiederum eine dichotrome Verzweigung bilden und Sammel-Abführleitungen 4000, die ebenfalls als dichotrome Verzweigung ausgebildet sind, zur Verfügung gestellt. Aufgrund der Anordnung auf Rollen, kann das System gemäß Figur 4d leicht an unterschiedliche Orte verfahren werden.
In Figur 5 ist für einen stationären Fall eines modular aufgebauten Systems eine Halteeinrichtung gezeigt. Die Halteeinrichtung stellt passende Ausgänge für jeden einzelnen der Stutzen 6.1 , 6.2 zur Verfügung, wobei die Ausgänge an der Halteeinrichtung mit Ventilen versehen sind, so dass eine druckfeste und leckagefreie Verbindung zwischen den einzelnen Modulen in der Sammelzuführ- beziehungsweise Sammelabführleitung der Halteeinrichtung gewährleistet ist.
Die Zuführung bzw. Abführung zu den einzelnen Modulen kann auch bei der Ausgestaltung gemäß Figur 5 wieder dichotrome Verzweigungen wie in Figur 4c1 bis 4c4 gezeigt, umfassen.
Mit der Erfindung wird erstmals ein einfacher Aufbau angegeben, wie sich modular das zu bearbeitende Prozessvolumen auf einfache Art und Weise erweitern lässt. Das Prozessvolumen kann nicht nur durch Stapeln von Modulen erweitert werden. Die Erfindung ermöglicht des Weiteren ein sogenanntes lineares Scale up, bei dem die Zahl der Zuführöffnungen auf einfache Art und Weise z. B. von 4 auf 16 der auf 64 Zuführöffnungen erweitert werden kann ohne aufwändige Messungen. Dies ist möglich weil bei dem erfindungsgemäßen System nicht wie bei der Säulenchromatographie bei einer Vergrößerung des Prozessvolumens Seiten Wandeffekte auftreten. Des Weiteren zeichnet sich die Vorrichtung durch eine Zu- beziehungsweise Abführung auf, die für eine Vielzahl von Zu- beziehungsweise Abführöffnungen jeweils gleiche Leitungslängen zu den jeweiligen Zu- beziehungsweise Abführöffnungen von einem Punkt ausgehend zur Verfügung stellt.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur chromatographischen Trennung eines Stoffgemisches in flüssiger Form, umfassend eine stationäre Phase, wobei die stationäre Phase insbesondere als Platte oder plattenförmiger Körper, bestehend insbesondere aus einem porösen Festkörper (4), ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung wenigstens eine Zuführeinrichtung (1) zum Zuführen des Stoffgemisches umfasst, wobei die Zuführeinrichtung eine Vielzahl von Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5) und eine Vielzahl von Zuführleitungen (100) aufweist und die Zuführöffnungen, insbesondere in einer Ebene derart angeordnet sind, dass die Länge der Zuführleitungen (100) von einer Sammelzuführleitung (5) zu wenigstens einem Teil der Vielzahl von Zuführöffnungen im Wesentlichen gleich ist.
2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführleitung(en) (100) eine dichotome Verzweigungen aufweisen.
3. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführleitung(en) (100) Leiteinrichtungen (210), insbesondere im Bereich der dichotomen Verzweigungen (22) umfassen.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass, die Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) und Zuführleitungen (100) derart ausgebildet sind, dass das Stoffgemisch in einer turbulenten Strömung dem porösen Festkörper (4) zugeführt wird..
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass, die
Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) in Konusform ausgeführt sind.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass, wenigstens die Zuführleitung (100) im Wesentlichen waagrecht zur Oberfläche OF des plattenförmigen Körpers in wenigstens eine der Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) führt.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass, die Zuführleitung(en) in ihrer Geometrie derart ausgestaltet sind, dass das über die Zuführöffnung(en) dem plattenförmigen Körper (4) zugeführte Stoffgemisch im Wesentlichen gleichmäßig über die Austrittsfläche 111 der Zuführöffnung(en) (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) des plattenförmigen Körpers (4) zugeführt wird.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) Austrittsflächen (111) umfassen und die Zuführöffnungen derart angeordnet sind, dass die Austrittsflächen (111) im Wesentlichen die gesamte Oberfläche (OF) der stationären Phase, insbesondere des Festkörpers (4) überdecken.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung des Weiteren eine Abführeinrichtung (3) zum Abführen einer Flüssigkeit, die den Festkörper 4 durchtreten hat, umfasst.
10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Abführeinrichtung (3) eine Vielzahl von Abführöffnungen (21) und eine Vielzahl von Abführleitungen umfasst.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Länge der Zuführ- und/oder der Abführleitungen für alle Zuführ- und/oder Abführleitungen in einer Ebene gleich ist.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Platte durch eine Fläche (OF) und eine Schichtdicke (D) bestimmt ist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichtdicke der Platte im Bereich 0,5 bis 15 cm, bevorzugt im Bereich 1 bis 5 cm liegt.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Fläche im Bereich 20 000 cm2 bis 4 cm2, bevorzugt 5 000 cm2, bis 200 cm2 liegt.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der poröse Festkörper (4) aus einem der nachfolgenden Materialien besteht: einem Polymermaterial, insbesondere einem Acrylat, insbesondere PMMA einem Sintermaterial einem photonischen Kristall.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verteilplatte (19) zwischen der Zuführeinrichtung (3) und dem porösen Festkörper (4) angeordnet ist.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführleitung (100) im Wesentlichen waagrecht zur Oberfläche (OF) in die Zuführöffnung (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) über eine Austrittsöffnung (104) eingeführt wird.
18. Vorrichtung nach Ansprüche 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführöffnung (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) eine Prallfläche (108) aufweist.
19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Wabenplatte (2.1 , 2.2) als Verstärkungselement aufweist.
20. Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass Wabenplatte (2.1 , 2.2) und Zuführeinrichtung (1) oder Abführeinrichtung einstückig ausgebildet sind.
21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführleitungen zu den jeweiligen Zuführöffnungen derart ausgestaltet sind, dass an jeder Zuführöffnung nach einer vorbestimmten Zeit im Wesentlichen dieselbe Flüssigkeitsmenge zur Verfügung gestellt wird.
22. Vorrichtung nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Zu- und/oder Abführleitungen Verdickungen und Verdünnungen umfassen.
23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass keilförmige Flächen (411) vorgesehen sind.
24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Zu- (1) und Abführeinrichtung (3) sowie die zwischen der Zu- und Abführeinrichtung angeordnete stationäre Phase beziehungsweise Festkörper (4) ein Modul CM ausbilden.
25. Vorrichtung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung mehrere Module (CM) über
26. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Sammelzuführleitung (5) und/oder wenigstens einem Teil der Zuführleitungen (100) ein Sensor zugeordnet ist.
27. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Abführeinrichtung eine Sammelabführleitung (7) umfasst, wobei die Abführleitungen leitend mit der Sammelabführleitung (7) verbunden sind.
28. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einem Teil der Abführleitungen ein Sensor zugeordnet ist.
29. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführ- und/oder die Abführeinrichtung eines der nachfolgenden Materialien umfasst:
- Edelstahl
- Titan
- Kunststoffpolymer.
30. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Dichtung (9) umfasst, die den porösen Festkörper umgibt.
31. Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass das die Vorrichtung einen Rahmen (11) umfasst, der bevorzugt mehrteilig ausgebildet ist, wobei die Rahmenteile (11.1 , 11.2) eine Verspanneinrichtung (18) aufweist.
32. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, dass die Sammelzuführleitung (5) und die Sammelabführleitung (7) auf derselben Seite der Vorrichtung angeordnet sind.
33. Modul (CM) zur chromatischen Trennung eines Stoffgemisches in flüssiger Form, wobei das Modul aufweist: eine stationäre Phase, die insbesondere wenigstens eine Platte oder plattenförmigen Körper umfasst, wobei die Platte oder der plattenförmige Körper bevorzugt aus einem porösen Festkörper (4) besteht; eine Zuführeinrichtung (1) zum Zuführen eines Stoffgemisches mit einer Vielzahl von Zuführöffnungen (20), die eine Vielzahl von Zuführleitungen (100) aufweist, wobei die Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) derart in einer Ebene angeordnet sind, dass die Länge der Zuführleitungen (100) von einer Sammelzuführleitung (5) zu wenigstens einem Teil der Vielzahl von Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) im Wesentlichen gleich ist; eine Abführeinrichtung (3) zum Abführen eines Durchflusses oder Eluates, mit einer Vielzahl von Abführöffnungen (21) mit einer Vielzahl von Abführleitungen; dadurch gekennzeichnet, dass die stationäre Phase zwischen der Zuführeinrichtung (1) des Stoffgemisches und der Abführeinrichtung (3) des Durchflusses oder Eluates angeordnet ist, die Sammelzuführleitung (5) und die Sammelabführleitung (7) auf derselben Seite des Moduls (CM) angeordnet sind und die Sammelzuführleitung (5) und die Sammelabführleitung (7) Stutzen (6.1 , 6.2), die mit einem Ventil verbunden werden können, umfassen.
34. Modul gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Modul eine Dichtung (9) umfasst, die den Festkörper (4) umgibt.
35. Modul gemäß einem der Ansprüche 33 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführ- und/oder Abführleitungen dichotome Verzweigungen aufweisen.
36. Modul gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführ- und/oder Abführleitungen (100) Leiteinrichtungen (210) insbesondere im Bereich der dichotomen Verzweigungen umfassen.
37. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 36, dadurch gekennzeichnet dass, die Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) derart ausgebildet sind, dass das Stoffgemisch in einer turbulenten Strömung dem porösen Festkörper (4) zugeführt wird..
38. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) in Konusform ausgeführt sind.
39. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens die Zuführleitung (100) im Wesentlichen waagrecht zur Oberfläche (OF) des plattenförmigen Körpers in wenigstens eine der Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) führt.
40. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführöffnungen (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) Austrittsflächen (111) umfassen und die Zuführöffnungen derart angeordnet sind, dass die Austrittsflächen (111) im Wesentlichen die gesamte Oberfläche (OF) der stationären Phase, insbesondere des Festkörpers (4) überdecken.
41. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung des Weiteren eine Abführeinrichtung zum Abführen einer Flüssigkeit, die die stationäre Platte durchtreten hat, umfasst.
42. Modul nach Anspruch 41 , dadurch gekennzeichnet, dass die Abführeinrichtung eine Vielzahl von Abführöffnungen und eine Vielzahl von Abführleitungen umfasst.
43. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass die Länge der Zuführ- und/oder der Abführleitungen für alle Zuführ- und/oder Abführleitungen in der Ebene gleich ist.
44. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Platte durch eine Fläche (OF) und eine Schichtdicke (D) bestimmt ist.
45. Modul nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichtdicke der Platte im Bereich 0,5 bis 15 cm, bevorzugt im Bereich 1 bis 5 cm liegt.
46. Modul nach einem der Ansprüche 33 oder 45, dadurch gekennzeichnet, dass d iiee Fläche im Bereich 20 000 cm2 bis 4 cm2, bevorzugt 5 000 cm2 bis 200 cm2 liegt.
47. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass der poröse Festkörper aus einem der nachfolgenden Materialien besteht: einem Polymermaterial, insbesondere einem Acrylat, insbesondere PMMA einem Sintermaterial einem photonischen Kristall.
48. Modul nach einem der Ansprüche 28 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verteilplatte (1a) zwischen der Zuführeinrichtung (1) und der Abführeinrichtung (3) angeordnet sind.
49. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführleitung (100) im Wesentlichen waagrecht zur Oberfläche (OF) in die Zuführöffnung (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) über eine Austrittsöffnung (104) eingeführt wird.
50. Modul nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführöffnung (20, 20.1 , 20.2, 20.3, 20.4, 20.5, 20.6, 20.7, 20.8) eine Prallfläche (108) aufweist.
51. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 50, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Wabenplatte (2.1 , 2.2) als Verstärkungselement aufweist.
52. Modul nach Anspruch 51 , dadurch gekennzeichnet, dass Wabenplatte (2.1 , 2.2) und Zuführeinrichtung (1) oder Abführeinrichtung einstückig ausgebildet sind.
53. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführleitungen zu den jeweiligen Zuführöffnungen derart ausgestaltet sind, dass an jeder Zuführöffnung nach einer vorbestimmten Zeit im Wesentlichen dieselbe Flüssigkeitsmenge zur Verfügung gestellt wird.
54. Modul nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass die Zu- und/oder Abführleitungen Verdickungen und Verdünnungen umfassen.
55. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 53, dadurch gekennzeichnet, dass das Modul (CM) an seiner Außenseite wenigstens eine keilförmige Fläche (411) aufweist.
56. Modul nach einem der Ansprüche bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass die Abführeinrichtung eine Sammelabführleitung (7) umfasst, wobei die Abführleitungen leitend mit der Sammelabführleitung (7) verbunden sind.
57. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 56, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einem Teil der Abführleitungen ein Sensor zugeordnet ist.
58. Modul nach einem der Ansprüche 33 bis 57, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführ- und/oder die Abführeinrichtung eines der nachfolgenden Materialien umfasst:
- Edelstahl
- Titan
- Kunststoffpolymer.
59. Chromatographievorrichtung, umfassend eine Vielzahl von Modulen gemäß einem der Ansprüche 33 bis 58, dadurch gekennzeichnet, dass, die Chromatographievorrichtung eine Halteeinrichtung umfasst, wobei die Halteeinrichtung wenigstens eine Modulzuführleitung und eine Modulabführleitung umfasst sowie Ventile, die mit den Stutzen (6.1 , 6.2) der Sammelzuführ- (5) und Sammelabführleitung (7) jeweils eines der Vielzahl von Modulen (CM) verbindbar ist.
60. Chromatographievorrichtung gemäß Anspruch 59. dadurch gekennzeichnet, dass das Modul (CM) Keilflächen (411) aufweist und die Halteeinrichtung hierzu korrespondierende Keilflächen (415) in einem Einschub (413) zu Aufnahme des Moduls
61. Verfahren zur Herstellung einer Einrichtung mit einer Vielzahl von Zuführ- und/oder Abführöffnungen, die derart angeordnet sind, dass die Länge der Zuführ- und/oder Abführleitungen (100) von einer Sammelzuführ- (5) und/oder Sammelabführleitung (7) im Wesentlichen gleich ist gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32 oder einem Modul (CM) gemäß einem der Ansprüche 33 bis 58, umfassend die folgenden Schritte:
- es wird eine Schicht aus einem pulverisierten Kunststoff oder Metall zur Verfügung gestellt;
- die pulverisierte Metall- oder Kunststoffschicht wird mittels elektromagnetischer Strahlung, insbesondere Laserlicht, selektiv aufgeschmolzen und verfestigt, wodurch die Schicht strukturiert wird; - nachdem die Schicht strukturiert ist, wird eine neue Schicht gemäß Schritt 10.1 aufgebracht und gemäß Schritt 10.2 strukturiert, wobei das schichtweise Aufbringen und die schichtweise Strukturierung so lange wiederholt wird, bis nach Aufbringen der letzten Schicht die fertige Einrichtung mit den Zuführ- und Abführöffnungen hergestellt ist.
62. Verfahren nach Anspruch 61 , dadurch gekennzeichnet, dass das selektive Aufschmelzen und Verfestigen anhand von Computerdaten, die die Einrichtung charakterisieren, erfolgt.
62. Verfahren nach Anspruch 61 , dadurch gekennzeichnet, dass die Computerdaten mittels einer Steuer-/Regeleinheit an einen Laser, der die elektromagnetische Strahlung zum selektivem Aufschmelzen und Verfestigen zur Verfügung stellt, übermittelt wird.
63. Verwendung einer Einrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32 oder eines Moduls gemäß einem der Ansprüche 33 bis 57 zur
Trennung biopharmazeutischer Produkte, insbesondere Proteinen,
Viruspartikel
Trennung biologischer Produkte.
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