WO2010074272A1 - ヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法及びｐｅｔ用トレーサーの製造方法 - Google Patents

ヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法及びｐｅｔ用トレーサーの製造方法 Download PDF

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正昭 鈴木
久志 土居
浩子 古山
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国立大学法人岐阜大学
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    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for rapid methylation of heteroaromatic aryl, wherein methyl iodide and heteroaromatic aryl trialkylstannane are cross-coupled in a short time to perform methylation of heteroaromatic aryl, and
  • the present invention relates to a kit for preparing a PET tracer using the same.
  • the present invention can be suitably used as a method for producing a tracer used for positron emission tomography (hereinafter referred to as “PET”).
  • a labeled compound labeled with a short-lived radionuclide that emits positron is administered into a living body, and gamma rays generated by this labeled compound (hereinafter referred to as “tracer”) are detected from a PET camera (gamma ray scintillator and photomultiplier tube).
  • a PET camera gamma ray scintillator and photomultiplier tube.
  • a tracer labeled with a short-lived radionuclide such as 11 C or 18 F is used.
  • the tracer labeled with 11 C has many advantages as described below. (1) Since the carbon atom which exists in all the organic compounds is utilized, the applicable range is very wide. (2) Compounds such as 11 CH 3 I, 11 CO, and 11 CO 2 that are precursors for synthesizing 11 C-labeled tracers have well-established preparation methods. It can be obtained stably. (3) 11 C-containing tracer has a short half-life (20.3 minutes) makes it possible to perform the implementation of trial experiments and clinical trials for many basic research day, radiolabel occurs after synthesis reaction There is no need to pay special attention to the treatment of the by-products.
  • the tracer labeled with 11 C is the most ideal tracer in the PET method.
  • the half-life of 11 C is as short as 20 minutes, it is necessary to carry out the reaction within about 40 minutes from the start of the reaction until the product is purified and administered. Therefore, the tracer synthesis reaction must be completed in about 5 to 10 minutes.
  • a method for performing such a high-speed reaction in a high yield has not yet been established, and this has been a problem when a tracer labeled with 11 C is used in the PET method.
  • the compound after methylation shows a physiological activity that is completely different from the compound before methylation, and thus is not suitable as a means for searching for drug discovery candidate compounds.
  • a tracer in which 11 C methyl is bonded to carbon of the carbon skeleton has the following advantages. That is, (1) since the methyl group is sterically minimal and a nonpolar functional group, the influence on the physiological activity of the parent compound is minimal even after introduction. That is, it has a high degree of freedom for molecular design and is suitable for screening for drug discovery candidate compounds. (2) The C-methylated product is more stable to metabolic processes than the O-methylated product and N-methylated product, so the obtained image has high credibility and appropriate diagnosis and treatment of the disease. It can be performed.
  • Non-patent Document 1 a high-speed methylation method in which methyl iodide and an organotin compound are subjected to a Stille-type coupling reaction, and are attracting attention.
  • This method enables SP 2 -SP 3 carbon cross coupling, which has been considered difficult in the Stille type coupling reaction.
  • methyl iodide, excess tributylphenylstannane, tri-o-tolylphosphine and unsaturated palladium are reacted in the presence of copper salt and potassium carbonate in DMF solvent at 60 ° C. for 5 minutes, methylation Proceeds with a yield of 90% or more.
  • This method is actually applied to a prostaglandin derivative tracer, and its usefulness has already been proved, such as successful imaging of prostaglandin receptors in the human brain.
  • Patent Document 1 The inventors have also developed a method for high-speed cross coupling of methyl iodide and a large excess of alkenylstannane or alkynylstannane (Patent Document 1 and Non-Patent Documents 1 and 2). Furthermore, it has succeeded in achieving a fast methylation reaction using an organoboron compound (Patent Document 2).
  • Stille type coupling reaction related to the present invention includes the following reports (Non-Patent Documents 8 to 15).
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and it is an object to be solved to provide a method capable of performing methylation at high speed and high yield on heteroaromatic aryls. .
  • Patent Document 1 a method for high-speed cross-coupling of methyl iodide and a large excess of alkenyltrialkylstannane. This was applied to Nan, and fast methylation of heteroaromatic aryl was attempted. However, satisfactory results could not be obtained for methylation to a heteroaromatic aryl group even under conditions where the reaction proceeds at a high speed and with a high yield in the methylation to an alkenyl group. As a result of further intensive studies, it has been found that methylation can be carried out at high speed and in high yield by using aprotic lactam as a reaction solvent, and the present invention has been completed.
  • the method for rapid methylation of heteroaromatic aryl of the present invention comprises methyl iodide, heteroaromatic aryltrialkylstannane, a palladium complex, a phosphine ligand, a halogen in an aprotic lactam.
  • Cross-coupling is carried out in the presence of cuprous oxide and carbonate and / or alkali metal fluoride.
  • a sterically bulky phosphine ligand is unsaturatedly coordinated to a zerovalent palladium complex to create an active reaction field. Further, the palladium complex coordinated with the phosphine ligand reacts with methyl iodide to form a divalent palladium complex in which the phosphine ligand is coordinated with CH 3 PdI.
  • the palladium complex is preferably zero-valent in an electron-rich state.
  • a method of performing a reaction using a zero-valent palladium complex is advantageous, but a method of reducing in a reaction system using a divalent palladium complex to make it into a zero-valent state or directly using a divalent palladium complex.
  • a method of starting a reaction using a palladium complex (in this case, a divalent palladium complex is said to be a tetravalent palladium complex) may be used.
  • the heteroaromatic aryltrialkylstannane undergoes a metal exchange reaction with cuprous halide and becomes a heteroaromatic arylcopper compound rich in nucleophilicity.
  • the trialkylstannyl halide produced as a by-product at this time reacts with carbonate or alkali metal fluoride to neutralize or precipitate (in the case of carbonate, it becomes trialkylstannyl carbonate, In the case of precipitation as trialkylstannyl fluoride), it is excluded from the reaction system.
  • Such a synergistic effect of Cu / carbonate and Cu / alkali metal fluoride promotes the metal exchange reaction from Sn to Cu.
  • the solvent plays an extremely important role. That is, the inventors have 1,3-dimethylimidazolidin-2-one (DMI), dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), hexamethylphosphoric Although the reaction was carried out in various solvents such as triamide (HMPA), THF, toluene, etc., the yields were all low. On the other hand, when aprotic lactam was used as a solvent, the yield was dramatically increased and the reaction proceeded in a short time.
  • an aprotic lactam refers to a cyclic amide (that is, a lactam) that does not have hydrogen directly bonded to nitrogen.
  • the reason why the yield is remarkably increased when such aprotic lactam is used as a solvent is not clear, but the following two reasons can be considered. 1) The aprotic lactam lone pair is coordinated to the vacant orbit of the palladium atom of the palladium complex generated during the reaction to reduce their instability and minimize side reactions such as decomposition. .
  • the heteroaromatic aryl has a basic nitrogen atom such as pyridine and pyridine derivatives
  • the lone pair on the basic nitrogen atom is liganded to palladium or copper element to react with the tin substrate
  • this coordination and the coordination of lactam, which has strong coordinating power, to metal compete with each other, and a tin substrate with sufficient reactivity is regenerated.
  • methylation can be performed on heteroaromatic aryls at high speed and in high yield.
  • the number of carbon atoms in the alkyl group moiety of the heteroaromatic aryltrialkylstannane is not particularly limited, but is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 6.
  • the alkyl group may be linear or branched.
  • the heteroaromatic aryl group and the alkyl group may each have a substituent.
  • N-alkyl-2-pyrrolidinone is preferred.
  • N-methyl-2-pyrrolidinone which is a kind of N-alkyl-2-pyrrolidinone
  • the alkyl group of N-alkyl-2-pyrrolidinone preferably has 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • the carbonate used as a scavenger in the present invention can be an alkali carbonate such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, calcium carbonate, etc., but potassium carbonate is particularly preferred.
  • an alkali carbonate such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, calcium carbonate, etc.
  • potassium carbonate is particularly preferred.
  • sodium fluoride, potassium fluoride, and cesium fluoride can be used as the alkali metal fluoride used in the present invention, and cesium fluoride is particularly preferable. Since cesium ions have a large ionic radius, the solubility and nucleophilicity of fluorine ions are increased, and trialkylstannyl fluoride is generated more rapidly. For this reason, as a result of the metal exchange reaction from Sn to Cu being promoted, the overall reaction is further promoted.
  • the phosphine ligand is preferably bulky. Tri-o-tolylphosphine can be used as such a phosphine ligand. The inventors have confirmed that methylalkene can be obtained quickly and with high yield by using this phosphine ligand. The reason for this is considered that the bulk of tri-o-tolylphosphine forms a highly active reaction field. In addition, tri-o-tolylphosphine has an advantage that it is a crystalline compound that is stable in air and easy to handle. Other bulky phosphine ligands include, for example, (di-tert-butyl) methylphosphine.
  • cuprous halide added in the method for rapid methylation of heteroaromatic aryl of the present invention either cuprous bromide or cuprous chloride can be used.
  • Metal exchange between these cuprous halides and heteroaromatic aryltrialkylstannanes becomes heteroaromatic arylcopper compounds rich in nucleophilicity, and a high reaction promoting effect is obtained.
  • methyl iodide labeled with any of 12 C, 13 C, 14 C and CD 3 can be used as well as 11 C.
  • the synthesis of methylpalladium complex and Sn / Cu metal exchange reaction are performed in separate reaction vessels, and then the respective reaction liquids are mixed.
  • a synthesis method can also be employed.
  • a palladium complex preparation step of preparing a CH 3 PdI complex solution by reacting methyl iodide, a palladium complex, and a phosphine ligand in an aprotic lactam, a heteroaromatic ring-type aryltrialkylstannane A heteroaromatic aryl copper preparation step in which a heteroaromatic aryl copper solution is prepared by reacting in aprotic lactam in the presence of cuprous halide and carbonate and / or alkali metal fluoride
  • cuprous halide becomes a catalyst poison.
  • the phosphine ligand is preferably at least 4 times the molar ratio to the palladium complex, and more preferably 8 to 32 times. According to the test results of the inventors, the phosphine ligand can be obtained in a high yield when the molar ratio is 4 times or more (especially 8 to 32 times) with respect to the palladium complex. The reason for this is that, similarly to the action of lactam, which has a strong coordinating power, the coordination of phosphine ligands to palladium and copper elements enables the regeneration of tin substrates from metal / tin substrate complexes once coordinated with nitrogen atoms. It is considered to be working.
  • a kit in which reagents used in the high-speed methylation method for heteroaromatic aryl of the present invention are mixed in advance is prepared, an aprotic lactam is added thereto, and methyl iodide is further introduced by introducing methyl iodide.
  • Heteroaromatic aryls can also be synthesized. That is, a PET tracer preparation kit comprising a mixture of a palladium complex, a phosphine ligand, a heteroaromatic aryltrialkylstannane, a cuprous halide, and a carbonate and / or an alkali metal fluoride. .
  • a PET tracer can be synthesized very simply by adding aprotic lactam and further introducing methyl iodide. It is also preferable to provide a column for separating methyl alkene from the reaction solution. In this case, it is not necessary to prepare a separate separation column, and a kit for preparing a PET tracer that is more convenient can be obtained.
  • a first mixture in which a palladium complex and a phosphine ligand were mixed, a heteroaromatic aryltrialkylstannane, a cuprous halide, and a carbonate and / or an alkali metal fluoride were mixed. It is also preferable to divide it into the second mixture. If it is like this, after performing a synthesis
  • reaction mechanism of the method for rapid methylation of heteroaromatic aryls according to the present invention is presumed as follows (hereinafter, description will be given by taking pyridine methylation as an example).
  • a sterically bulky phosphine ligand (o-tolylphosphine in the above formula (Chemical Formula 1)) is first unsaturatedly coordinated to a zerovalent palladium complex to create an active reaction field.
  • the palladium complex coordinated with this phosphine ligand reacts with methyl iodide to form a divalent palladium complex in which the phosphine ligand is coordinated with CH 3 PdI.
  • the heteroaromatic aryl (pyridyl group in the above formula (Chemical Formula 1)) trialkylstannane is a cuprous halide (the above Formula (Chemical Formula 1) cuprous chloride as shown in the above Formula (2). )
  • a heteroaromatic aryl having a high nucleophilicity (pyridine in the above formula (Chemical Formula 1)) copper compound is a cuprous halide (the above Formula (Chemical Formula 1) cuprous chloride as shown in the above Formula (2).
  • the trialkylstannyl chloride produced as a by-product at this time reacts with carbonate or alkali metal fluoride to neutralize or precipitate (in the case of carbonate, it becomes trialkylstannyl carbonate, and the alkali metal fluoride In the case of precipitation as trialkylstannyl fluoride), it is excluded from the reaction system.
  • carbonate or alkali metal fluoride to neutralize or precipitate
  • the alkali metal fluoride In the case of precipitation as trialkylstannyl fluoride
  • Such a synergistic effect of Cu / carbonate and Cu / alkali metal fluoride promotes the metal exchange reaction from Sn to Cu.
  • Pd 2 (dba) 3 represents tris (dibenzylideneacetone) dipalladium) and P (o-tolyl) 3 represents (tri-o-tolylphosphine).
  • heteroaromatic aryltributylstannanes 1a to 1i shown in Table 1 were selected as substrates for rapid methylation, and the molar ratio of methyl iodide to tin substrate (large excess use) was 1:40. Methylation was attempted by the following method of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3. The large excess of heteroaromatic aryl tributylstannane was obtained by synthesizing a small amount of 11 C-labeled CH 3 I synthesized with synchrotron when synthesizing an actual PET tracer. It was set with the reaction with tributylstannane in mind. 1): It was confirmed by GLC analysis that it was a single product by comparison with a standard product.
  • NMP 0.5 mL
  • CH 3 I 12.5 ⁇ mol / 0.80M in 10 ⁇ mol
  • n-nonane 50 ⁇ mol of 50 ⁇ L / 0.10 M NMP solution
  • a DMF (0.5 mL) solution of heteroaromatic aryltrialkylstannanes 1a to 1i (400 ⁇ mol) and a DMF solution of CH 3 I (12.5 ⁇ mol / 0.80 M in 10 ⁇ mol) were added in that order at 60 ° C for 5 minutes. Stir. After the reaction, the mixture was quickly cooled in an ice bath, and diethyl ether (1 mL) was added. The mixture was placed on a short column of silica gel (0.5 g) and eluted with diethyl ether (1 mL). Subsequently, n-nonane (50 ⁇ mol of 50 ⁇ L / 0.10 M DMF solution) was added as an internal standard, and GLC analysis was performed.
  • n-nonane 50 ⁇ mol of 50 ⁇ L / 0.10 M DMF solution
  • Comparative Example 2 in which the amount of P (o-tolyl) 3 added to Comparative Example 1 is 8 times as large as that of the Comparative Example 1 has an effect of improving the yield, but is not yet sufficient. .
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidinone
  • DMF dimethylformamide
  • DMA N-dimethylacetamide
  • HMPA hexamethylphosphoric triamide
  • Example 3 In Example 3, using CuCl instead of CuBr used in Example 2, using K 2 CO 3 instead of CsF. Other reaction conditions are the same as in Example 2, and a description thereof is omitted. As a result, 2-methylpyridine 2d was obtained with a yield of 66%, and it was found that it could be used as a rapid methylation technique. Further, it was found that the combination of CuBr—CsF is more preferable than the combination of CuCl—K 2 CO 3 as the combination of the copper halide salt and the salt as a scavenger.
  • Examples 4-7 are examples of applying the 11 C-labeled methylation was 11 C methyl iodide as a raw material.
  • two reaction vessels were prepared, a palladium complex preparation step was performed in the first reaction vessel, a heteroaromatic aryl copper preparation step was conducted in the second reaction vessel, and the CH 3 thus obtained was obtained.
  • Example 7 is an Example about the high-speed methylation method of the hetero aromatic ring type aryl which employ
  • NMP solution 60 mL of tin precursor (3-pyridinyl) tributylstannane (3.0 mg, 8.1 ⁇ mol), CuBr (0.78 mg, 5.4 ⁇ mol) and CsF (2.1 mg, 14 ⁇ mol) was added to the reaction vessel.
  • tin precursor 3-pyridinyl) tributylstannane
  • CuBr 0.78 mg, 5.4 ⁇ mol
  • CsF 2.1 mg, 14 ⁇ mol
  • HPLC analysis yield 91.4%.
  • tin precursor (3-pyridinyl) tributylstannane (3.0 mg, 8.1 ⁇ mol), CuCl (0.54 mg, 5.4 ⁇ mol) and K 2 CO 3 (1.9 mg, 14 ⁇ mol) in NMP solution (60 mL) were added.
  • NMP solution 60 mL
  • [ 11 C] methyl iodide was blown into the reaction vessel (A) at a gas flow rate of 60-80 mL / min, and then allowed to stand for 1 minute.
  • the resulting solution was transferred to the reaction vessel (B).
  • the mixed solution in the reaction vessel (B) was heated at 60 ° C.
  • HPLC analysis yield 91.3%.
  • the results of HPLC analysis yield of this reaction are shown in Table 3. This reaction proceeded even at 100 ° C., and the desired [ 11 C] 3-picoline was obtained with an HPLC analysis yield of 95.2%.
  • Example 7 In a 1.0 ml reaction vessel, tributyl (2-pyridyl) stannane (1d) (4.5 ⁇ mol), Pd 2 (dba) 3 (1.8 mg, 1.97 ⁇ mol), P (o-tolyl ) 3 (19.2 mg, 63.2 ⁇ mol), CuBr (20 ⁇ mol), and CsF (2.100 ⁇ mol) in NMP (0.4 ml) are prepared and placed at room temperature. Subsequently, 11 C-labeled methyl iodide is captured at room temperature and placed in this solution for 1 minute.
  • 11 C is produced by a nuclear reaction of 14 N (p, ⁇ ) 11 C using CYPRIS HM-12S Cyclotron manufactured by Sumitomo Heavy Industries, Ltd. Then, using 11 C methyl iodide automatic synthesizer, 11 CO 2 gas is used as a starting material by converting CO 2 ⁇ CH 3 OH ⁇ CH 3 I in this order. The obtained mixed solution is heated at 65 ° C. for 5 minutes, and then the reaction solution is filtered with a cotton plug using an NMP: H 2 O (1: 5) solution (300 ⁇ l) (or filtered with an SPE solid phase column). Good). The filtrate is subjected to HPLC, and the target methylated product labeled with 11 C is concentrated with an evaporator and used as a prescribed clinical administration solution.
  • GC-2010 and GC-17A with Shimadzu FID detector were used for analytical gas chromatography (GC).
  • CP-Volamine 60 m ⁇ 0.32 mm id
  • 11 C was produced by a nuclear reaction of 14 N (p, ⁇ ) 11 C using CYPRIS HM-12S Cyclotron manufactured by Sumitomo Heavy Industries, Ltd.
  • a series of operations including heating, dilution, injection into a high performance liquid chromatography (HPLC) apparatus, fractionation, concentration, and sterilization of the reaction solution were performed by an independently developed automatic synthesizer.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Shimadzu Multi-UV detector SPD-20AC, column oven CTO-20-AC, liquid pump LC-20AB, system controller CBM-20A, and autosampler SIL-20A were used.
  • the released radioactivity was measured using a RLC-700 radiation measuring apparatus manufactured by Aloka. All experimental procedures were performed under a stream of argon according to standard Schlenk techniques. Each reaction solvent and solution was added to the reaction solution by argon pressure using a gas tight syringe or a stainless steel cannula.
  • the high-speed methylation method of heteroaromatic aryl of the present invention enables labeling with 11 C methyl group into a neutral or basic heteroaromatic skeleton, which has been difficult in the past.
  • Many physiologically active substances having heteroaromatic rings such as inhibitors that control intracellular signal transduction signals, are suitable for molecular imaging studies of whole living organisms including humans, such as pharmaceutical development. Provides a very effective means.

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Abstract

【課題】ヘテロ芳香環型アリールに対して、高速かつ高収率でメチル化を行なうことができる方法を提供する。 【解決手段】Ｎ－アルキル－２－ピロリジノン中において、ヨウ化メチルとヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンとを、パラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせてヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化を行なう（ヘテロ芳香環型アリールがピリジル基の場合の例を下記に示す）

Description

ヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法及びＰＥＴ用トレーサーの製造方法
 本発明は、ヨウ化メチルとヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンとを短時間でクロスカップリングさせてヘテロ芳香環型アリールのメチル化を行なう、ヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法、及びそれを利用したＰＥＴトレーサー調製用キットに関する。本発明は、陽電子放射断層画像撮影（以下「ＰＥＴ」という）に使用するトレーサーの製造方法として好適に用いることができる。
 ＰＥＴ法は、ポジトロンを放出する短寿命放射核で標識された標識化合物を生体内に投与し、この標識化合物（以下「トレーサー」という）によって生じるガンマ線をＰＥＴカメラ（ガンマ線シンチレーターと光電子増倍管からなる検出器）によって計測して、その体内分布をコンピュータにより画像化する方法である。このＰＥＴ法は、核医学検査法として癌細胞などの腫瘍部位の特定、アルツハイマー病や脳梗塞などの診断、さらには鬱病などの精神疾患の診断や治療の評価や薬物の動態および薬効評価に用いられている。
 ＰＥＴ法では、短寿命放射核種である11Ｃ、18Ｆなどで標識されたトレーサーが用いられる。この中でも、11Ｃで標識されたトレーサーは、次に述べるように、多くの長所を有している。
（１）全ての有機化合物中に存在している炭素原子を利用しているため、適用範囲が極めて広い。
（２）11Ｃで標識されたトレーサーを合成するための前駆体となる11ＣＨ３Ｉ、11ＣＯ、11ＣＯ２といった化合物は、調製法が充分に確立されており、精製された前駆体を安定的に入手することができる。
（３）11Ｃ含有トレーサーは半減期が短い（２０．３分）ため、一日に多くの基礎的研究のための試行実験や臨床試験の実施を行うことができ、合成反応後に生じる放射標識化された副生成物の処理等に関しても特別な注意を払う必要がない。
 このため、11Ｃで標識されたトレーサーは、ＰＥＴ法における最も理想的なトレーサーであるということができる。しかし、11Ｃの半減期は２０分と極めて短いため、反応開始から、生成物の精製、及び投与までおよそ４０分以内に行う必要がある。このため、トレーサーの合成反応は５～１０分程度の間に完了しなくてはならない。このような高速反応を高収率で行うための方法は未だ確立されておらず、このことが11Ｃで標識されたトレーサーをＰＥＴ法で使用する場合の問題点となっていた。
 ところで、11Ｃを放射核種として用いたＰＥＴ用のトレーサーを合成する場合、11Ｃで標識されたメチル基をＯ，Ｓ，Ｎ等のヘテロ原子に結合させる方法と、11Ｃで標識されたメチル基を炭素骨格の炭素に結合させる方法とがある。
 Ｏ，Ｓ，Ｎ等のヘテロ原子に11Ｃで標識したメチル基を結合させたトレーサーは、体内における代謝ですみやかに他の化合物に変化することが多い。このため、臨床に用いた場合に、トレーサーが標的臓器に到達するまでに変化して、正確に診断、治療ができないという欠点がある。また、メチル化後の化合物は、メチル化前の化合物と全く異なる生理活性を示すため、創薬候補化合物の探索手段として適していない。
 これに対して、炭素骨格の炭素に11Ｃメチルを結合させたトレーサーは次のような利点がある。すなわち、（１）メチル基は立体的に最小でありかつ無極性の官能基であるため、導入後も親化合物の生理活性に与える影響は最小限である。すなわち、分子設計に対する自由度が高く、創薬候補化合物のスクリーニングに適している。（２）Ｃ－メチル化体はＯ－メチル化体やＮ－メチル化体よりも代謝過程に対して高い安定性を示すため、得られる画像の信憑性が高く、疾患の適切な診断、治療を行うことができる。
 こうした状況下、発明者らは、ヨウ化メチルと有機スズ化合物とをＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応させる高速メチル化法を開発し、注目を集めている（非特許文献１）。この方法は、Ｓｔｉｌｌｅ型カップリング反応において従来から困難と思われていたＳＰ２－ＳＰ３炭素間のクロスカップリングを可能としたものである。例えば、ヨウ化メチルと過剰のトリブチルフェニルスタンナンとトリ－ｏ－トリルホスフィンと不飽和パラジウムとを銅塩、炭酸カリウムの存在下で、ＤＭＦ溶媒中において６０℃で５分間反応させると、メチル化が９０％以上の収率で進行する。この方法は、実際にプロスタグランジン誘導体トレーサーに応用され、人の脳内のプロスタグランジン受容体の画像化に成功する等、既にその有用性が証明されている。
 また、発明者らは、ヨウ化メチルと、大過剰のアルケニルスタンナンあるいはアルキニルスタンナンとを高速クロスカップリングする方法も開発している（特許文献１及び非特許文献１、２）。さらには、有機ホウ素化合物を用いる高速メチル化反応の達成にも成功している（特許文献２）。
 これらｓｐ３混成軌道炭素とｓｐ2混成軌道炭素、あるいはｓｐ３混成軌道炭素とｓｐ混成軌道炭素との間におけるＰｄ（０）が介在したクロスカップリング反応は、ＤＭＦ中６０℃で５分以内に良好に進行し、対応するメチル化体を高収率で与える（非特許文献３、４）。実際、これらの手法のうちｓｐ３－ｓｐ2（アリール）クロスカップリングを用いて高機能プロスタグランジンプローブである１５Ｒ－[１１Ｃ]ＴＩＣメチルエステル（ＨＰＬＣ 分析収率８５％）が合成され、生きたサルおよびヒトへの静脈注射により中枢神経系に発現する新規プロスタサイクリン受容体（ＩＰ２）の画像化が達成されている（非特許文献５～７）。
 この他、本発明に関連するＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応には以下に示した報告（非特許文献８～１５）がある。
M.Suzuki,H.Doi,M.Bjorkman,Y.Anderson,B.Langstrom,Y.Watanabe and R.Noyori,Chem.Eur.J.,1997,3(12),2039-2042 T. Hosoya, K. Sumi, H. Doi and M. Suzuki,Org.Biomol.Chem.,2006, 4, 410.415 11C-labeled PGF2α analogue of [p-11C-methyl]MADAM: J.Tarkiainen, J. Vercouillie, P. Emond, J. Sandell, J. Hiltunen, Y. Frangin, D.Guilloteau and C. Halldin, J. Labelled Compd. Radiopharm., 2001, 44,1013.1023 [11C]celecoxib for imaging COX-2 expression: J.Prabhakaran, V. J. Maio, N. R. Simpson, R. L. V. Heertum, J. J. Mann, J. S. D.Kumar, J. Labelled Compds. Radiopharm. 2005, 48, 887.895. M. Suzuki, R.Noyori, B. Langstrom and Y. Watanabe, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73,1053.1070 M. Suzuki, H. Doi, T. Hosoya, B. Langstrom and Y. Watanabe, Trends Anal.Chem., 2004, 23, 595.607 R. Noyori, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2002, 41, 2008.2022. T. Hosoya, M. Wakao, Y. Kondo, H. Doi, M. Suzuki, "Rapid methylation of terminal acetylenes by the Stille coupling of methyl iodide with alkynyltributylstannanes: a general protocol potentially useful for the synthesis of short-lived 11CH3-labeled PET tracers with 1-propynyl group", Org. Biomol. Chem., 2, 24-27 (2004). J. Sandell, M. Yu, P. Emond, L. Garreau, S. Chalon, K. Nagren, D. Guilloteau and C. Halldin, Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 3611-3613 (2002). Iida, M. Ogawa, M. Ueda, A. Tominaga, H. Kawashima, Y. Magata, S. Nishiyama, H. Tsukada, T. Mukai and H. Saji, J. Nucl. Med., 45, 878-884 (2004). Y. Huang, R. Narendran, F. Bischoff, N. Guo, Z. Zhu, S.-A Bae, A. S. Lesage and M. Laruelle, J. Med. Chem., 48, 5096-5099 (2005). I. Bennacef, C. Perrio, M.C.Lasne, L. Barre, J. Org. Chem. 72, 2161-2165, (2007). K.Menzel and G.C.Fu,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,3718-3719 H.Tang,K.Menzel and G.C.Fu,Angew,Int.Ed.Engl.,2003,42,5079-5082 J.Baldwin et al,Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43,1132-1136 WO/02007/046258 WO/2008/023780
 医薬品にはヘテロ芳香環を含むものが数多くある。このため、ヘテロ芳香環を含むＰＥＴ等のトレーサーの製造のためには、ヘテロ芳香環へ迅速かつ高収率でメチル基の導入を行なうことが望まれていた。しかし、上記従来のパラジウム錯体を用いたメチル化方法では、ヘテロ芳香環に対して汎用できるようなメチル化反応の反応条件は、未だ見出されていない。
 本発明は、上記の実情に鑑みてされたものであり、ヘテロ芳香環型アリールに対して、高速かつ高収率でメチル化を行なうことができる方法を提供することを解決すべき課題とする。
 本発明者らは、以前自らが開発した特許文献１の方法、すなわちヨウ化メチルと大過剰のアルケニルトリアルキルスタンナンとを高速クロスカップリングする方法について、これをヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンに適用し、ヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化を試みた。しかし、アルケニル基へのメチル化では高速かつ高収率で反応が進行する条件であっても、ヘテロ芳香環型アリール基へのメチル化に対しては、満足な結果が得られなかった。そして、さらに鋭意研究を行なった結果、反応溶媒として非プロトン性のラクタムを用いれば、高速かつ高収率でメチル化を行なうことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
 すなわち、本発明のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法は、非プロトン性のラクタム中において、ヨウ化メチルとヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンとを、パラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする。
本発明の方法を用いれば、「ヘテロ芳香環型アリールのＳＰ２混成軌道炭素」と「メチル基のＳＰ３混成軌道炭素」との間のＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応が円滑に進行し、ヘテロ芳香環型アリール基にメチル基が結合したメチルヘテロ芳香環型アリールを迅速かつ高収率で得ることができる。この反応は、次のような機構で進行するものと推定される。 
すなわち、まず、０価のパラジウム錯体に立体的に嵩高いホスフィンリガンドが不飽和的に配位し、活性な反応場を創出する。そして、さらに、このホスフィンリガンドが配位したパラジウム錯体とヨウ化メチルとが反応してＣＨ３ＰｄＩにホスフィンリガンドが配位した２価のパラジウム錯体が形成される。 なお、ＣＨ３Ｉが酸化的付加をするためには、パラジウム錯体は電子が豊富な状態である０価が好ましい。このため、０価パラジウム錯体を用いて反応を行う方法が有利であるが、２価のパラジウム錯体を用いて反応系内で還元させて０価の状態にする方法を用いたり、直接２価のパラジウム錯体を用いて反応を始める方法（この場合は２価のパラジウム錯体が４価のパラジウム錯体になるといわれている）を用いたりしてもよい。 
一方、ヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンは、ハロゲン化第１銅と金属交換反応を行い、求核性に富んだヘテロ芳香環型アリール銅化合物となる。このときに副生するトリアルキルスタニルハライドは、炭酸塩やアルカリ金属のフッ化物と反応して中和もしくは沈殿により（炭酸塩の場合はトリアルキルスタニル炭酸塩となり、アルカリ金属のフッ化物の場合はトリアルキルスタニルフルオライドとして沈殿する）、反応系から除外される。このような、Ｃｕ／炭酸塩及びＣｕ／アルカリ金属フッ化物の相乗効果により、ＳｎからＣｕへの金属交換反応が促進される。 
そして、上記のようにして生成したＣＨ３ＰｄＩにホスフィンリガンドが配位した２価のパラジウム錯体と、ヘテロ芳香環型アリール銅化合物とが置換反応をして、ＣＨ３ＰｄＲ（ここでＲはヘテロ芳香環型アリール基を示す）にホスフィンリガンドが配位した錯体となり、さらに、還元的脱離によってメチル化されたヘテロ芳香環型アリールが生成する。 
本発明のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法においては、溶媒が極めて重要な役割を果たす。すなわち、発明者らは、１，３－ジメチルイミダゾリジン－２－オン（ＤＭＩ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、ＴＨＦ、トルエン等、各種の溶媒中で反応を行なったが、いずれも収率が低かった。これに対し、非プロトン性のラクタムを溶媒とした場合、収率が飛躍的に高くなり、反応も短時間で進行した。ここで、非プロトン性のラクタムとは、環状のアミド（すなわちラクタム）であって、窒素に直接結合する水素を有しないものをいう。このような非プロトン性のラクタムを溶媒として用いた場合に、なぜ収率が飛躍的に高くなるかについての理由は明確ではないが、次の２つの理由が考えられる。 １）反応途上で生じるパラジウム錯体のパラジウム原子の空位の軌道に非プロトン性のラクタムの孤立電子対が配位し、それらの不安定さを軽減し、分解等の副反応を最小限としていること。 ２）ヘテロ芳香環型アリールがピリジンやピリジン誘導体のように塩基性を示す窒素原子を有する場合、塩基性を示す窒素原子上の孤立電子対がパラジウムもしくは銅元素へ配位子しスズ基質の反応性が低下するが、この配位と、配位力の強いラクタムの金属への配位とが競合し、十分な反応性をもつスズ基質が再生されること。 
 したがって、本発明のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法によれば、ヘテロ芳香環型アリールに対して、高速かつ高収率でメチル化を行なうことができる。
 ヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンのアルキル基部分の炭素数は特に限定されないが、好ましくは１～１０であり、より好ましくは１～６である。アルキル基は直鎖状でも分岐を有するものでもよい。また、ヘテロ芳香環型アリール基及びアルキル基はそれぞれ置換基を有していてもよい。
非プロトン性のラクタムとしては、Ｎ－アルキル－２－ピロリジノンが好ましい。本発明者らは、Ｎ－アルキル－２－ピロリジノンの一種である、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンを溶媒として用いることにより、ヘテロ芳香環型アリールに対して、確実に高速かつ高収率でメチル化を行なうことができることを確認している。Ｎ－アルキル－２－ピロリジノンのアルキル基は、好ましくは炭素数１～６であり、より好ましくは炭素数１～３である。 
本発明においてスカベンジャーとして用いられる炭酸塩は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム等のアルカリ炭酸塩を用いることができるが、炭酸カリウムが特に好ましい。基質となるヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンの種類に応じ、炭酸塩を適宜選択することにより、さらに高収率で目的の化合物を得ることができる。 
また、本発明において用いられるアルカリ金属のフッ化物はフッ化ナトリウム、フッ化カリウム及びフッ化セシウムを用いることができるが、フッ化セシウムが特に好ましい。セシウムイオンはイオン半径が大きいため、フッ素イオンの溶解性及び求核性が高くなり、トリアルキルスタニルフルオライドの生成がさらに迅速に行われる。このため、ＳｎからＣｕへの金属交換反応が促進される結果、全体の反応もより促進される。 
また、ホスフィンリガンドは、嵩高いものが好ましい。このようなホスフィンリガンドとしてはトリ－ｏ－トリルホスフィンを用いることができる。発明者らは、このホスフィンリガンドを用いることにより、迅速かつ高収率でメチルアルケンが得られることを確認している。この理由は、トリ－ｏ－トリルホスフィンの嵩高さが、活性の高い反応場を形成するためであると考えられる。また、トリ－ｏ－トリルホスフィンは、空気中で安定な結晶化合物で取り扱いやすいという利点がある。それ以外の嵩高いホスフィンリガンドとしては、例えば（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）メチルホスフィンが挙げられる。 
また、本発明のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法において添加されるハロゲン化第一銅は、臭化第一銅及び塩化第一銅のいずれかを用いることができる。これらのハロゲン化第一銅とヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンとの金属交換により、求核性に富んだヘテロ芳香環型アリール銅化合物となり、高い反応促進効果が得られる。 
また、本発明のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法では、１１Ｃのみならず、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ及びＣＤ３のいずれかで標識されたヨウ化メチルを用いることができる。これらの標識化したヨウ化メチルを用いることにより、ＰＥＴ法等による創薬候補化合物の動態研究、疾患診断法のためのトレーサー、薬品の代謝研究、新しい医薬品の開発研究のためのトレーサーとして有効に利用することができる。 
 本発明のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法においては、メチルパラジウム錯体の合成と、Ｓｎ／Ｃｕ金属交換反応とを別々の反応容器で行い、その後、それぞれの反応液を混合するという２段階合成法を採用することもできる。すなわち、ヨウ化メチルと、パラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性のラクタム中で反応させてＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液を準備するパラジウム錯体調製工程と、ヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下、非プロトン性のラクタム中で反応させてヘテロ芳香環型アリール銅溶液を準備するヘテロ芳香環型アリール銅調製工程と、該ＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液と該ヘテロ芳香環型アリール銅溶液とを混合してメチル化ヘテロ芳香環型アリールとするメチル化工程と、を備えることを特徴とするヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法である。
 ヨウ化メチルと、パラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性のラクタム中で反応させてＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液を準備するパラジウム錯体調製工程では、ハロゲン化第１銅が触媒毒となる。このため、ヨウ化メチルと、パラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性のラクタム中で反応させてＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液を準備するパラジウム錯体調製工程と、ヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下、非プロトン性のラクタム中で反応させてヘテロ芳香環型アリール銅溶液を準備するヘテロ芳香環型アリール銅調製工程とを別々の容器で行なう２段階合成法を行なえば、ハロゲン化第１銅の触媒毒の作用を最小限にすることができる。このため、一つの反応容器で反応を行った場合よりも、さらに高収率でヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンの高速メチル化を行うことができる。
ホスフィンリガンドはパラジウム錯体に対してモル比で４倍以上が好ましく、特に好ましいのは８～３２倍である。発明者らの試験結果によれば、ホスフィンリガンドはパラジウム錯体に対してモル比で４倍以上（特に８～３２倍）の場合高い収率で得られ。その理由としては、配位力の強いラクタムの働きと同様に、ホスフィンリガンドのパラジウムおよび銅元素への配位力により、一旦窒素原子が配位した金属／スズ基質錯体からのスズ基質の再生に働いているものと考えられる。 
本発明のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法で用いられる試薬をあらかじめ混合したキットを用意しておき、これに非プロトン性のラクタムを加え、さらにヨウ化メチルを導入することによってメチル化されたヘテロ芳香環型アリールを合成することもできる。すなわち、パラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との混合物からなるＰＥＴトレーサー調製用キットである。このような、ＰＥＴトレーサー調製用キットを用意しておけば、非プロトン性のラクタムを加え、さらにヨウ化メチルを導入するだけで、極めて簡便にＰＥＴ用トレーサーを合成することができる。 さらに、反応液からメチルアルケンを分離するためのカラムを備えることも好ましい。こうであれば、別途分離カラムを準備する必要がなく、さらに利便性に富むＰＥＴトレーサー調製用キットとすることができる。 
また、パラジウム錯体とホスフィンリガンドとが混合された第１混合物と、ヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物とが混合された第２混合物とに、分けておくことも好ましい。こうであれば、メチルパラジウム錯体の合成と、Ｓｎ／Ｃｕ金属交換反応とを別々の反応容器で行った後、それぞれの反応液を混合することができる。これによって、ハロゲン化第１銅の触媒毒としての作用を最小限にすることができる。このため、一つの反応容器で反応を行った場合よりも、さらに高収率でヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンの高速メチル化を行うことができる。
 本発明のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法の反応機構は、次のように推定される（以下、ピリジンの高速メチル化を例に挙げて説明する）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 すなわち、まず０価のパラジウム錯体に立体的に嵩高いホスフィンリガンド（上記式（化１）ではｏ－トリルホスフィン）が不飽和的に配位し、活性な反応場を創出し、さらに、上記式（１）に示すように、このホスフィンリガンドが配位したパラジウム錯体とヨウ化メチルとが反応してＣＨ３ＰｄＩにホスフィンリガンドが配位した２価のパラジウム錯体が形成される。
 一方、ヘテロ芳香環型アリール（上記式（化１）ではピリジル基）トリアルキルスタンナンは、上式（２）に示すように、ハロゲン化第１銅（上記式（化１）塩化第1銅）と金属交換反応を行い、求核性に富んだヘテロ芳香環型アリール（上記式（化１）ではピリジン）銅化合物となる。このときに副生するトリアルキルスタニルクロライドは、炭酸塩やアルカリ金属のフッ化物と反応して中和もしくは沈殿により（炭酸塩の場合はトリアルキルスタニル炭酸塩となり、アルカリ金属のフッ化物の場合はトリアルキルスタニルフルオライドとして沈殿する）、反応系から除外される。このような、Ｃｕ／炭酸塩及びＣｕ／アルカリ金属フッ化物の相乗効果により、ＳｎからＣｕへの金属交換反応が促進される。
 そして、式（１）によって生成したＣＨ３ＰｄＩにホスフィンリガンドが配位した２価のパラジウム錯体と、式（２）によって生成したヘテロ芳香環型アリール（上図ではピリジル基）銅化合物とが置換反応をして、ＣＨ３ＰｄＲ（ここでＲはピリジル基を示す）にホスフィンリガンドが配位した錯体となり（上式（３））、さらに、還元的脱離によってメチル化されたヘテロ芳香環型アリール（上図ではピリジン）が生成する（式（４））。
 以下、本発明を具体化した実施例を詳細に述べる。なお、以下の記載において、Pd2(dba)3はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）を、P(o-tolyl)3 は（トリ－ｏ－トリルホスフィン）を、それぞれ表している。
高速メチル化に供する基質として、表１に示す９種類のヘテロ芳香環型アリールトリブチルスタンナン１ａ～１ｉを選択し、ヨウ化メチルとスズ基質(大過剰使用)のモル比を１：４０として、以下の実施例１の方法及び比較例１～３の方法でメチル化を試みた。ヘテロ芳香環型アリールトリブチルスタンナンを大過剰としたのは、実際のＰＥＴ用のトレーサーを合成する場合に、シンクロトロンで合成された僅かな量の１１Ｃ標識ＣＨ３Ｉをヘテロ芳香環型アリールトリブチルスタンナンと反応させることを念頭において設定したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 １）：GLC分析により標品との比較により単一生成物であることを確認した。
２）：内部標準物質としてn-ノナン、n-ヘプタンを用いてCH3Iの消費量に基づ
  くGLC分析（2回もくしは3回の平均値）によって決定した。
３）：CH3I/スタンナン/Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3/CuCl/K2CO3(1:40:0.5:2:2:2)、DMF中、80℃、3分間加熱（非特許文献１２におけるLaruelleらの方法）
４）：CH3I/スタンナン/Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3/(1:40:0.5:2)、DMF中、120℃
    5分間加熱（非特許文献１１の佐治らの方法）
５）：100℃で反応を行なった。
（実施例１の方法）
 実施例１の方法では、次のようにしてヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナン１ａ～１ｉのメチル化を行なった（これらを実施例１ａ～実施例１ｉとする）。各試薬の仕込みモル比を以下のとおりとした。
 CH3I:スタンナン:Pd2(dba)3:P(o-tolyl)3:CuBr:CsF＝(1:40:0.5:16:2:5)
 すなわち、アルゴン雰囲気下、10 mLのシュレンク管にPd2(dba)34.6 mg,5.0μmol）、P(o-tolyl)3（48.8mg,160μmol）、CuBr（20 μmol）、CsF（50 μmol）をはかりとり、NMP（0.5mL）を加え、室温で5分間撹拌した。続いてヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナン１ａ～１ｉ（400μmol）のNMP（0.5mL）溶液、CH3I（12.5 μmol/0.80Mを10μmol）のNMP溶液を順次加え、60°Cで5分間撹拌した。反応後、素早く氷浴にて冷却し、ジエチルエーテル(1mL)を加えた。混合物をシリカゲル（0.5g）のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル（1mL）で溶出した。つづいて、内部標準としてｎ－ノナン（50μL/0.10M NMP溶液を50μmol）を加え、GLC分析を行った。
（比較例１の方法）
 比較例１の方法では、次のようにしてヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナン１ａ～１ｉのメチル化を行なった（これらを比較例１ａ～比較例１ｉとする）。各試薬の仕込みモル比は以下のとおりとした。
  CH3I:スタンナン:Pd2(dba)3:P(o-tolyl)3:CuCl:K2CO3＝1:40:0.5:16:2:5
 具体的な手順は次の通りである。
 すなわち、アルゴン雰囲気下、10 mLのシュレンク管にPd2(dba)3（4.6mg,5.0μmol）、P(o-tolyl)3（6.1mg, 20μmol）、CuCl （2.9 mg, 20 μmol）、K2CO3 （7.0mg,50μmol）をはかりとりDMF（0.5mL）を加え、室温で5分間撹拌した。続いてヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナン１ａ～１ｉ（400μmol）のDMF （0.5 mL）溶液、CH3I （12.5 μmol/0.80 Mを10μmol）のDMF溶液を順次加え、60°Cで5分間撹拌した。反応後、素早く氷浴にて冷却し、ジエチルエーテル(1mL)を加えた。混合物をシリカゲル（0.5g）のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル（1mL）で溶出した。つづいて、内部標準としてｎ－ノナン（50 μL/0.10M DMF溶液を50μmol）を加え、GLC分析を行った。
 ただし、表中の３）については、
CH3I:スタンナン:Pd2(dba)3:P(o-tolyl)3:CuCl:K2CO3＝1:40:0.5:2:2:2とし、DMF中80℃、3分間加熱した（非特許文献１２におけるLaruelleらの方法）。
また、表中の４）ではCH3I:スタンナン:Pd2(dba)3:P(o-tolyl)3:(1:40:0.5:2)DMF中、120℃で５分間加熱した（非特許文献１１における佐治らの段階的操作法）。
（比較例２の方法）
 比較例２の方法では、比較例１におけるP(o-tolyl)3の添加量を８倍と大過剰にしてヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナン１ａ～１ｉのメチル化を行なった（これらを比較例２ａ～比較例２ｉとする）。
各試薬の仕込みモル比は以下のとおりである。
  CH3I:スタンナン:Pd2(dba)3:P(o-tolyl)3:CuCl:K2CO3＝1:40:0.5:16:2:5
（比較例３の方法）
 比較例３の方法では、比較例２におけるCuCl/K2CO3の組み合わせをCuBr/CsFに替えてヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナン１ａ～１ｉのメチル化を行なった（これらを比較例３ａ～比較例３ｉとする）。
各試薬の仕込みモル比は以下のとおりである。
  CH3I:スタンナン:Pd2(dba)3:P(o-tolyl)3:CuBr:CsF＝1:40:0.5:16:2:5
<結 果＞
 上記比較例１の方法では、嵩高いリガンドであるP(o-tolyl)3を用いており、へテロ元素を有していない芳香環型アリールトリアルキルスタンナンや、アルケニルトリアルキルスタンナンに対しては、極めて高い収率でメチル化されることが確認されている方法である（例えば特許文献１、非特許文献１参照）。また、比較例２及び比較例３の方法は、比較例１の方法をさらに改良した方法であり、芳香環型アリールトリアルキルスタンナンや、アルケニルトリアルキルスタンナンに対しては、さらに高い収率が期待できる方法である（特許文献１参照）。
 ところが、表１に示すように、比較例１のメチル化方法では、いずれの芳香環型アリールトリアルキルスタンナンにおいても、収率が低かった。
 また、比較例１に対してP(o-tolyl)3の添加量を８倍と大過剰にした比較例２の方法では、収率の向上効果はあるものの、未だ充分な収率ではなかった。
 さらに、ハロゲン化銅を臭化第１銅に替え、さらにK2CO3から、スカベンジャーとしての効果に優れるＣｓＦを用いた比較例３においても、収率向上効果は認められたものの、１ｂ、１ｃ以外のヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンにおいては収率が充分ではなかった。
 これに対して、溶媒をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からＮ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）に替えた実施例１の方法では、１ａ～１ｉの全てのヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンに対してメチル化の収率が高くなり、ヘテロ芳香環型アリールの汎用的なメチル化方法として利用できることが分かった。
（実施例２及び比較例５～１１）
 溶媒による反応性の違いを調べるために、トリブチル（2-ピリジル）スタンナン（１ｄ）のメチル化反応（化２参照）を各種の溶媒で行なった。すなわち、実施例２ではＮ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、比較例５ではジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、比較例６ではＮ，Ｎ－ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、比較例７では１，３－ジメチルイミダゾリジン－２－オン（ＤＭＩ）、比較例８ではトルエン、比較例９ではテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、比較例１０ではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、比較例１１ではヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）を用いた。なお、試薬の仕込み比は以下のとおりとし、具体的な実験操作の手順は実施例１と同様に行なった。
   CH3I: 1d:Pd2(dba)3:P(o-tolyl)3:CuBr:CsF＝(1:40:0.5:16:2:5)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 その結果、表２に示すように、非プロトン性極性溶媒の中でもＮＭＰを溶媒として用いた場合には、その他の非プロトン性極性溶媒と比較して、顕著に優れた収率でメチル化を行うことができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（実施例３） 実施例３では、実施例２において用いたＣｕＢｒの代わりにＣｕＣｌを用い、ＣｓＦの代わりにＫ２ＣＯ３を用いた。その他の反応条件については実施例２と同様であり、説明を省略する。その結果、２－メチルピリジン２ｄが６６％の収率で得られ、高速メチル化の手法として利用可能であることが分かった。また、銅のハロゲン化塩及びスカベンジャーとしての塩の組み合わせは、ＣｕＣｌ－Ｋ２ＣＯ３の組み合わせより、ＣｕＢｒ－ＣｓＦの組み合わせのほうが好ましいことが分かった。 
以下、実施例４～７は１１Ｃヨウ化メチルを原料とした１１Ｃ標識メチル化に応用した実施例である。実施例４～６は２つの反応容器を用意し、第１の反応容器においてパラジウム錯体調製工程を行い、第２の反応容器においてヘテロ芳香環型アリール銅調製工程を行い、こうして得られたＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液とヘテロ芳香環型アリール銅溶液とを混合してメチル化ヘテロ芳香環型アリールとするメチル化工程を行なうという、Ｔｗｏ Ｐｏｔ操作法を採用したヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法についての実施例である。 また、実施例７は、１つの反応容器のなかで反応操作を行う、Ｏｎｅ Ｐｏｔ操作法を採用したヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法についての実施例である。 
（実施例４）CuBrおよびCsFを用いた[11C]3-picolineの合成
 トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(2.5 mg,2.7μmol)および、トリ-O-トリルホスフィン(13 mg,44μmol)のNMP溶液(0.27mL)を反応容器(A)に準備し、室温に設置した。反応容器(A)中の溶液は、[11C]ヨウ化メチルを吹き込む10-20分前に設置した。
 一方、スズ前駆体である、（3-ピリジニル）トリブチルスタナン (3.0 mg, 8.1 μmol)、 CuBr(0.78mg, 5.4μmol)およびCsF(2.1mg,14μmol)のNMP溶液(60 mL)を反応容器(B)に準備し、室温に設置した。続いて反応容器(A)に[11C]ヨウ化メチルを60-80 mL/minのガス流量で吹き込み、その後1分間静置した。得られた溶液を反応容器(B)に移送した。反応容器(B)中の混合溶液を60°Cで5分間加熱し、得られた反応溶液を2mLのアセトニトリルで希釈した後、綿栓を用いてろ過した。ろ液をHPLCに供し、標識化合物のHPLC分析収率を算出した。HPLC分析収率：91.4%。
HPLC分析条件は、以下の通りである。
 カラム：ナカライ,COSMOSIL,C18-MS-II,4.6mmI.D.-150mm,5mm
 移動相：CH3CN:H2O=25:75、流速：1mL/min、検出波長：254nm
 保持時間：4.6min。
本反応のHPLC分析収率の結果を表３に示した。
（実施例５）CuClおよびK2CO3を用いた[11C]3-picolineの合成
 トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(2.5mg, 2.7μmol)および、トリ-O-トリルホスフィン(13mg,44μmol)のNMP溶液(0.27mL)を反応容器(A)に準備し、室温に設置した。反応容器(A)中の溶液は、[11C]ヨウ化メチルを吹き込む10-20分前に設置した。
 一方、スズ前駆体である、（3-ピリジニル）トリブチルスタナン(3.0mg,8.1μmol)、 CuCl(0.54 mg,5.4μmol)およびK2CO3(1.9mg,14μmol)のNMP溶液(60mL)を反応容器(B)に準備し、室温に設置した。続いて反応容器(A)に[11C]ヨウ化メチルを60-80mL/minのガス流量で吹き込み、その後1分間静置した。得られた溶液を反応容器(B)に移送した。反応容器(B)中の混合溶液を60 °Cで5分間加熱し、得られた反応溶液を2mLのアセトニトリルで希釈した後、綿栓を用いてろ過した。ろ液をHPLCに供し、標識化合物のHPLC分析収率を算出した。HPLC分析収率：91.3%。HPLC分析条件は、以下の通りである。
 カラム：ナカライ, COSMOSIL,C18-MS-II,4.6mmI.D.-150mm,5mm
 移動相：CH3CN:H2O=25:75、流速：1mL/min、検出波長：254nm
 保持時間：4.6min。
 本反応のHPLC分析収率の結果を表３に示した。
なお、本反応は100℃でも進行し、目的の[11C]3-picolineが95.2％のHPLC分析収率で得られた。
（実施例６）[11C]2-picolineの合成
 [11C]2-picolineの合成は、スズ前駆体として（2-ピリジニル）トリブチルスタナンを用い、実施例５に記載した、CuClおよびK2CO3を用いる[11C]3-picolineの合成法に従って行った。HPLC分析収率：98.9%。HPLC分析条件は以下の通りである。
 カラム：ナカライ,COSMOSIL,C18-MS-II,4.6mmI.D.-150mm,5mm
 移動相：CH3CN:H2O=20:80、流速：1mL/min、検出波長：254nm
 保持時間：4.9min。
本反応のHPLC分析収率の結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（実施例７）１．０ｍｌの反応容器に、トリブチル（2-ピリジル）スタンナン（１ｄ）（４．５μｍｏｌ）、Pd2(dba)3（１．８ｍｇ、１．９７μｍｏｌ）、P(o-tolyl)3（１９．２ｍｇ、６３．２μｍｏｌ）、CuBr（２０μｍｏｌ）、およびCsF（２．１００μｍｏｌ）のＮＭＰ（０．４ｍｌ）溶液を準備し、室温に設置する。続いて、この溶液に11Ｃで標識したヨウ化メチルを室温で捕獲し１分間靜置する。 １１Ｃは住友重機械工業社製CYPRIS HM-12S Cyclotronを使用し、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核反応により製造する。そして、１１Ｃヨウ化メチル自動合成装置を用いて、１１ＣＯ２ガスを出発物質として、ＣＯ２→ＣＨ３ＯＨ→ＣＨ３Ｉの順に変換して使用する。得られた混合溶液を６５℃で５分間加熱した後、ＮＭＰ：Ｈ2Ｏ（１：５）溶液（３００μｌ）を用いて反応溶液を綿栓ろ過する（あるいはＳＰＥ固相カラムでろ過してもよい）。ろ液をＨＰＬＣに供し、11Ｃで標識化された目的のメチル化体はエバポレーターで濃縮した後、規定の臨床用投与溶液とする。
＜実験装置、実験方法及び使用した試薬＞
分析用ガスクロマトグラフィー(GC)は島津製作所FID検出器付きGC-2010およびGC-17Aを使用した。キャリアガスはヘリウムおよび窒素を用いたキャピラリーカラムはGL Science 社製TC-1701（60m  0.25mm i.d.,df=0.25 mm）およびGLScience 社製CP-Volamine（60m×0.32mm i.d.）を使用した。１１Ｃは住友重機械工業社製CYPRIS HM-12S Cyclotronを使用し、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃの核反応により製造した。反応溶液の加熱、希釈、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)装置への注入、分取、濃縮、殺菌の一連の操作は独自に開発した自動合成装置により行った。HPLC は島津製作社製マルチUV 検出器SPD-20AC,カラムオーブンCTO-20-AC,送液ポンプLC-20AB, システムコントローラーCBM-20A,オートサンプラーSIL-20Aを使用した。放出される放射能はアロカ社製RLC-700放射線測定装置を用いて測定した。すべての実験操作は、標準的シュレンク技術にしたがってアルゴン気流下で行った。各反応溶媒および溶液はガスタイトシリンジを用いてあるいはステンレス製カニュラを用いてアルゴン圧により反応溶液に加えた。脱水N,N-ジメチルホロムアミド（DMF）（関東化学社製）、脱水N-メチル-2-ピロリジノン（NMP）（関東化学社製）、脱水テトラヒドロフラン（THF）（和光社製）、脱水トルエン（和光社製）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)（Aldrich社製）、ｎ-ノナン（ナカライテスク社製）、9トリ-o-トリルホスフィン（Aldrich社製）、塩化銅（和光社製）、臭化銅（和光社製）、炭酸カリウム（和光社製）、フッ化セシウム（Aldrich社製）、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン（DMI）（ナカライテスク社製）、N,N-ジメチルアセタミド（DMA）（関東化学社製）、ジメチルスルホキシド（DMSO）（関東化学社製）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA）（東京化成工業社製）、2,6-ルチジン、トリエチルアミン（ナカライテスク社製）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO）（関東化学社製）、2-（トリブチルスタニル）フラン（東京化成工業社製）、2-（トリブチルスタニル）チオフェン（東京化成工業社製）、2-（トリブチルスタニル）ピリジン（東京化成工業社製）、3-（トリブチルスタニル）ピリジン（合成品，Frontier 社製）、4-（トリブチルスタニル）ピリジン（合成品）、5-ブロモピリミジン、4-ブロモイソキノリンは市販のものをそのまま使用した。ヨウ化メチルは蒸留したものを使用した。5-（トリブチルスタニル）ピリミジン（１ｇ）は5-ブロモピリミジンとビス（トリブチルチン）とのパラジウム(0)触媒によるクロスカップリング反応により調製した。
以上、実施例に基づき本発明を説明したが、本発明は、上記実施例そのものに何ら限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の改良変形が可能である。発明の技術的範囲には、これらの改良変形も含まれる。
 本発明のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法は、従来困難であった中性あるいは塩基性のヘテロ芳香環骨格内への１１Ｃメチル基によるラベル化を可能にするものである。細胞内の情報伝達シグナルを制御する阻害剤等、生理活性物質にはヘテロ芳香環をもつものも多く、製薬の開発等、ヒトまで含めた生体丸ごとの分子イメ－ジング研究に対して、本発明は極めて有効な手段を提供するものである。

Claims (11)

  1.  非プロトン性のラクタム中において、ヨウ化メチルとヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンとを、パラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とするヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  2.  非プロトン性のラクタムはＮ－アルキル－２－ピロリジノンであることを特徴とする請求項１記載のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  3.  Ｎ－アルキル－２－ピロリジノンはＮ－メチル－２－ピロリジノンであることを特徴とする請求項２記載のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  4. 炭酸塩が炭酸カリウムであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  5. アルカリ金属のフッ化物がフッ化セシウムであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか1項記載のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  6. ホスフィンリガンドがトリ－ｏ－トリルホスフィンであることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項記載のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  7. ハロゲン化第一銅が臭化第一銅及び塩化第一銅のいずれかであることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項記載のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  8. 11Ｃ、12Ｃ、13Ｃ、14Ｃ及びＣＤ3のいずれかで標識されたヨウ化メチルを用いることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項記載のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  9.  ヨウ化メチルと、パラジウム錯体と、ホスフィンリガンドとを非プロトン性のラクタム中で反応させてＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液を準備するパラジウム錯体調製工程と、
     ヘテロ芳香環型アリールトリアルキルスタンナンと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下、非プロトン性のラクタム中で反応させてヘテロ芳香環型アリール銅溶液を準備するヘテロ芳香環型アリール銅調製工程と、
     該ＣＨ３ＰｄＩ錯体溶液と該ヘテロ芳香環型アリール銅溶液とを混合してメチル化ヘテロ芳香環型アリールとするメチル化工程と、
     を備えることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項記載のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  10.  ホスフィンリガンドはパラジウム錯体に対してモル比で4倍以上とされていることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項記載のヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法。
  11. 非プロトン性極性溶媒中において、１１Ｃで標識したヨウ化メチルとアルケニルトリアルキルスタンナンとを、パラジウム錯体と、ホスフィンリガンドと、ハロゲン化第１銅と、炭酸塩及び／又はアルカリ金属のフッ化物との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とするＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
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