WO2010072296A1 - Pyridazinonderivate - Google Patents

Pyridazinonderivate Download PDF

Info

Publication number
WO2010072296A1
WO2010072296A1 PCT/EP2009/008360 EP2009008360W WO2010072296A1 WO 2010072296 A1 WO2010072296 A1 WO 2010072296A1 EP 2009008360 W EP2009008360 W EP 2009008360W WO 2010072296 A1 WO2010072296 A1 WO 2010072296A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
het
pyridazin
oxo
pyrimidin
methyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2009/008360
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Stieber
Oliver Schadt
Dieter Dorsch
Andree Blaukat
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DK09759895T priority Critical patent/DK2367815T3/en
Priority to PL09759895T priority patent/PL2367815T3/pl
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to BRPI0923497A priority patent/BRPI0923497A2/pt
Priority to SI200931166T priority patent/SI2367815T1/sl
Priority to EA201100966A priority patent/EA201100966A1/ru
Priority to JP2011542689A priority patent/JP5592395B2/ja
Priority to AU2009331991A priority patent/AU2009331991B2/en
Priority to EP09759895.7A priority patent/EP2367815B1/de
Priority to CN200980152038.8A priority patent/CN102264727B/zh
Priority to ES09759895.7T priority patent/ES2532139T3/es
Priority to CA2747863A priority patent/CA2747863C/en
Priority to US13/141,400 priority patent/US8637518B2/en
Priority to MX2011006652A priority patent/MX2011006652A/es
Publication of WO2010072296A1 publication Critical patent/WO2010072296A1/de
Priority to ZA2011/05440A priority patent/ZA201105440B/en
Priority to HRP20150375TT priority patent/HRP20150375T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of Met-kinase signal transduction is involved.
  • Molecule be propagated, which eventually results in a cell response.
  • the present invention relates to compounds of formula I which inhibit, regulate and / or modulate Met-kinase signal transduction, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of met-kinase-related diseases and conditions, such as angiogenesis, Cancer, tumorigenesis,
  • Atherosclerosis eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis,
  • Wound healing, graft rejection, metabolic and immune system disorders including autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and blood vessel diseases, as well as instability and permeability
  • Solid tumors can be treated with Met kinase inhibitors.
  • These solid tumors include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • the present invention is directed to methods for the regulation, modulation or inhibition of Met kinase for the prevention and / or
  • the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of Formula I can be used to be additive or synergistic in certain existing cancer chemotherapies
  • Met kinase Examination of the activity or expression of Met kinase can be used. In addition, they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or disturbed met kinase activity.
  • the compounds according to the invention have an in vivo antiproliferative action in a xenograft tumor model.
  • the compounds of the invention are to a
  • treating is used as a reference both to the prevention of diseases and the treatment of pre-existing conditions.
  • the prevention of proliferation is achieved by administration of the inventive
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • Rats and hamsters Rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats etc.
  • Animal models are of interest for experimental studies, wherein they provide a model for treating a human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted. The dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesirable cell population in the target tissue while increasing the viability of the patient
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. At least about 50%
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., et al.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of a variety of conditions involving proliferation and / or migration smooth muscle cells and / or inflammatory cells in the intimal layer of a vessel is present, resulting in limited blood flow to this vessel, z. In neointimal occlusive lesions. Too occlusive
  • Transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • pyridazine derivatives are described as MET kinase inhibitors in WO 2007/065518.
  • Thiadiazinones are described in DE19604388, WO2003 / 037349, WO2007 / 057093 and WO2007 / 057092, respectively.
  • EP 0 738 716 A2 and EP 0 711 759 B1 describe other dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides and insecticides.
  • Other pyridazinones are described as cardiotonic agents in US 4,397,854.
  • JP 57-95964 discloses other pyridazinones.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 2 is H or A 1 , O O
  • R 3 , R 3 are each independently H, Hal 1 A, OR 2 , CN, COOR,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, [C (R 2 ) 2 ] n OR 2 , [C (R 2 ) 2 ] n, N (R 2 ) 2 , SR 2 , NO 2 , CN , COOR 2 ,
  • Carbonyl oxygen may be substituted
  • Piperazinyl 1-methylpyrrolidin-2-yl, 1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl, 1-ethyl-piperidin-2-yl, 1- (2-methoxy-ethyl) - piperidin-4-yl, 1- [2- (N, N-dimethylamino) -ethyl] -piperidin-4-yl, 1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-yl, 1 - Aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 1-formyl-piperidin-4-yl or 1-methyl
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which
  • 1-5 H atoms can be replaced by F, Cyc cycloalkylene having 3-7 C atoms,
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • m is 0, 1 or 2
  • n is 0, 1, 2, 3 or 4
  • p is 1, 2, 3, 4 or 5
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrate or
  • compositions are understood as meaning, for example, the salts of the compounds according to the invention and also what are known as prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention such as, for. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug c or a pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, for example, sought or sought by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means 0
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts of Q effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for preparing compounds of the formula according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable
  • R 1 has the meaning given in claim 1,
  • radical Y a radical Y into another radical Y by i) acylating or alkylating an amino group, ii) etherifying a hydroxy group,
  • A is alkyl, this is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2,
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethyl-propyl, 1-ethyl-propyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methyl-propyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably eg trifluoromethyl.
  • Cyclic alkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl,
  • a 1 is alkyl, this is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms.
  • a ' is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2 or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example trifluoromethyl.
  • a 1 is very particularly preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl or trifluoromethyl.
  • R 1 is preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, CN, O [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , CONR 3 [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 2 and / or
  • Cyc is preferably cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene.
  • R 1 is preferably Ar or Het.
  • R 1 very particularly preferably 3-cyanophenyl or 1-methyl-pyrazol-4-yl.
  • R is preferably H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, particularly preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl or tert-butyl.
  • R 2 is very particularly preferably H or methyl.
  • R 3 , R 3 are preferably H.
  • Ar means e.g. o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert. Butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-amino-phenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl , o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl , o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl , o-, m- or p- (N-
  • Ar further preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, CN, O [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 , CONR 3 [C (R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 and / or CONR 3 [C (R 3 ) 2 ] n Het substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.
  • Ar very particularly preferably denotes phenyl which is monosubstituted or disubstituted by CN, F, Cl, methoxy and / or CONH 2 .
  • Benzo [1,4] oxazinyl more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or -5-yl, 2,1, 3-benzoxadiazol-5-yl or dibenzofuranyl.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. Regardless of other substitutions Het can thus z. B. also represent 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -4 or -5 -pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4 -imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1
  • Het preferably denotes a monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono- or disubstituted may be substituted by A, 2-hydroxyethyl and / or 2-methoxyethyl "
  • Het particularly preferably denotes simply A, 2-hydroxyethyl or 2-
  • Het 1 preferably denotes unsubstituted or mono- or disubstituted by A 1 OA, OH 1 COOH and / or COOA substituted pyrrolidine, piperidine, piperazine or morpholine.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also preferably I 1
  • p is preferably 1, 2, 3 or 4, most preferably 1.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds may be through the following
  • Ib Ar is mono- or disubstituted by CN, F, Cl, methoxy and / or CONH 2 substituted phenyl;
  • N, O and / or S atoms which are unsubstituted or mono- or disubstituted by A, 2-hydroxyethyl and / or 2-
  • Methoxyethyl may be substituted, means;
  • Id A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms, means;
  • R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3, or 4 C atoms
  • R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms
  • Methyl-piperidin-4-yl 4-piperazinyl, 1-methylpyrrolidin-2-yl, 1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl, 1-ethyl-piperidin-2-yl, 1- (2- methoxy-ethyl) -piperidin-4-yl, 1- [2- (N 1 N-dimethylamino) -ethyl] -piperidin-4-yl, 1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4-yl , 1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl,
  • Tetrahydropyran-4-yl 1-formyl-piperidin-4-yl or 1-methyl-1-oxy-piperidin-4-yl
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms, Cyc cycloalkylene having 3-7 C atoms,
  • Hal is F, Cl, Br or I, m is 0, 1 or 2, n is 0, 1, 2, 3 or 4, p is 1, 2, 3 or 4;
  • pyridazinones of the formula II used are generally prepared according to W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III.
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as, for example activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is usually carried out in the presence of an acid-binding
  • an organic base such as DIPEA, triethylamine,
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • Butanol or tert-butanol such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents. Particularly preferred is acetonitrile, dichloromethane and / or DMF.
  • reaction of a compound of the formula II is preferably carried out with a compound of the formula III in which L is OH, in a Mitsunobu Reaction by addition of, for example, triphenylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate.
  • THF is preferable.
  • the compounds of the formula I can furthermore be obtained by converting a radical R 2 into another radical R 2 , for example by arylating a heterocycle in a Suzucki reaction.
  • the compounds of formula I can be further obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or by hydrogenolysis.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom which is substituted by an N- Atom, carry an amino protecting group, z.
  • those corresponding to Formula I but containing an NHR 'group (where R' represents an amino-protecting group, e.g., BOC or CBZ) instead of an NH 2 group.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule.
  • unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are typical of such groups. Since the amino protecting groups are according to the desired Incidentally, their nature and size are not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenylacetyl
  • Aroyl such as benzoyl or toluyl
  • Aryloxyalkanoyl such as POA
  • Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC.
  • 2-lodethoxycarbonyl 2-lodethoxycarbonyl
  • Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC
  • Arylsulfonyl such as Mtr, Pbf or Pmc.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups with 1-20, in particular 1-10 C atoms. Examples of hydroxy protecting groups include i.a.
  • COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (eg, Asp (OBut)).
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water.
  • carboxylic acids such as acetic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran or dioxane
  • amides such as DMF
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane
  • alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water.
  • reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. fumed with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 ° th, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • the trityl group is used to protect the amino acids histidine, asparagine, glutamine and cysteine.
  • the cleavage takes place, depending on the desired end product, with TFA / 10% thiophenol, whereby the trityl group is split off from all mentioned amino acids, when using TFA / anisole or TFA / thioanisole only the trityl group of His, Asn and GIn is cleaved off, whereas it remains on the Cys side chain.
  • the Pbf (pentamethylbenzofuranyl) group is used to protect Arg. The cleavage takes place e.g. with TFA in dichloromethane.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups may e.g. By cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon).
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide;
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as
  • acid addition salts of the compounds are included of Formula I, the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate , Dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroio
  • Metaphosphate methanesulfonate, methyl benzoate, monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate,
  • base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III) -,
  • substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g., non-toxic organic non-toxic bases.
  • basic ion exchange resins e.g., non-toxic organic non-toxic bases.
  • Lysine meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine,
  • Polyamine resins procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, Trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) -methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -C 18 ) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared.
  • agents such as (C 1 -C 4 )
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • hydrochloride dihydrochloride, hydrobromide, maleate, mesylate, phosphate, sulfate and succinate.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ, in a sense, from their corresponding salt forms with respect to certain physical ones
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of this invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms differ in some sense from their corresponding salt forms in terms of
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate,
  • An active ingredient is to be understood, which contains a compound of formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form the Drug provides improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug previously used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the forms! ! and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound according to the invention, depending on the treatment
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
  • Such formulations may be prepared by any method known in the pharmaceutical art, such as by including the active ingredient with the carrier (s) or
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such.
  • Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • a pharmaceutical excipient e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or
  • Sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners 5, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate,
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry pressing
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a
  • Binders such as e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or
  • Polyvinylpyrrolidone a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, one
  • Absorption enhancer e.g. a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by adding a
  • binders such as e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tableting machine with lumps of irregular shape
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the invention can also be used with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present.
  • Coatings can be added to dyes to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled. The compounds can also be soluble
  • Polymers are coupled as targeted drug carrier.
  • Polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations can be used as separate patches for longer, narrow
  • the drug may be delivered from the patch to central iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can become a cream be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • Formulations include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes !.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, such as sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injection, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention is useful for the treatment of neoplastic growth, e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • Amount per day is usually between 70 and 700 mg, this amount may be given as a single dose per day or more commonly in a series of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention further relates to medicaments comprising at least one compound of the forms! I and / or their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance is dissolved or in lyophilized form.
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases. These diseases include the proliferation of tumor cells, the pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes the growth of solid tumors, the neovascularization of the tumor
  • Eye diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like
  • inflammation psoriasis, rheumatoid arthritis and the like.
  • the present invention comprises the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia,
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • angiogenesis is an eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • the use of compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of inflammatory diseases is also within the scope of the present invention.
  • Inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis,
  • a mammal in need of such treatment is administered a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.
  • Methods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cellular activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include the proliferation of tumor cells, the pathological neovascularization that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the eye
  • the compounds of formula I can be administered to patients for the treatment of cancer, especially fast growing tumors.
  • the invention thus relates to the use of compounds of formula I, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of Signal transduction of kinases plays a role.
  • Particularly preferred is the use for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are affected by inhibition of Met kinase by the compounds of claim 1. Especially preferred is the use for treating a disease wherein the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of tumors of the lung, squamous epithelium, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain Prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach and / or larynx.
  • the solid tumor is furthermore preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • the anticancer treatment defined herein may be used as the sole therapy or in addition to the compound of the invention may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy.
  • chemotherapy may include one or more of the following categories of antitumour agents: (i) antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and
  • alkylating agents for example, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan, and nitrosoureas
  • Antimetabolites e.g., antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea and gemcitabine
  • Anti-tumor antibiotics e.g., anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin,
  • Mitomycin C dactinomycin and mithramycin
  • antimitotic agents for example, antimitotic agents
  • vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere
  • Topoisomerase inhibitors for Example, epipodophyllotoxins, such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan, and camptothecin
  • cell-differentiating agents for example, all-trans-retinoic acid, 13-cis-retinoic acid, and fenretinide
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (e.g., tamoxifen, toremifene,
  • Raloxifene, droloxifene and iodoxyfen include estrogen receptor downregulating agents (eg fulvestrant), anti-androgens (e.g., bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate), LHRH antagonists or LHRH agonists (for example, goserelin, leuprorelin and buserelin),
  • progesterone for example megestrol acetate
  • aromatase inhibitors for example anastrozole, letrozole, vorazo! And exemestane
  • inhibitors 5 ⁇ -reductase, such as finasteride
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example
  • metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab
  • famesyltransferase inhibitors for example, inhibitors of the epidermal growth factor family (for example, inhibitors of tyrosine kinases of the EGFR
  • 25 family such as hJ- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N- (3-ethynylphenyl) -6,7 -bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (Cl 1033)),
  • inhibitors of the platelet-derived growth factor family and, for example, inhibitors of the hepatocyte growth factor family;
  • antiangiogenic agents such as those that inhibit the effects of the vascular endothelial growth factor (for example, the antibody
  • vascular damaging agents such as combretastatin A4 and compounds disclosed in International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
  • antisense therapies for example! those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras antisense;
  • Gene therapy approaches including, for example, approaches to replace altered genes, such as altered p53 or altered BRCA1 or BRCA2, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy) approaches, those that include cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase Use enzyme as well as approaches to increase patient tolerance to chemotherapy or radiation therapy, such as multi-drug resistance gene therapy; and
  • In vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to reducing T-cell anergy, approaches using transfected immune cells , as with cytokine-transfected dendritic cells, approaches using cytokine-transfected tumor cell lines and approaches using anti-idiotypic antibodies.
  • cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I. Table 1.
  • Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • Histone acetyl trans-Tacedinalin Pfizer pivaloyloxymethyl butyrate ferase inhibitors SAHA (Aton Pharma) (titanium)
  • Chlorotrienes Aminoglutethimide idenestroi Leuprolide
  • SRL-172 T-cell stimulant, promoter, PoIa
  • TLK-286 (glutathione-S agent, Leo)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Bryostatin-1 (PKC stimulant; ILEX Oncology)
  • CDA-II Apoptosis promoter, Bioniche
  • Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • Histone acetyltransfer tacedinalin Pfizer
  • pivaloyloxymethyl butyrate ase- SAHA Aton Pharma
  • Tocladesin cyclic ranibirnase (ribonuclease)
  • CapCell TM CYP450- (Reducing Agent, Zambon)
  • GCS-IOO gal3 antagonist, inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 Heparanase Inhibitor Antagonist, TransMolecular
  • SR-31747 (IL-1 antagonist, Genentech)
  • SRL-172 T cell stimulant, CHS-828 (cytotoxic
  • TLK-286 glutthione-S-trans-retinoic acid
  • PT-100 growth factor MX6 (apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis promoter Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneously, sequentially or separately dosing the individual components of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • the invention furthermore relates to compounds selected from the group
  • compositions containing at least one of these compounds such as the use of the compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors, cancers and cancers.
  • the compounds D1-D12 are inhibitors of the MET kinase, show comparable properties and can be used for the treatment of diseases which are also described for the compounds of the formula I.
  • the Met kinase is recombinantly human as "N-terminally 6His tagged" for the purpose of protein production in insect cells (Sf21, S. frugiperda) and subsequent affinity chromatographic purification Protein expressed in a baculovirus expression vector.
  • Method or the filter binding assay is the radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with radioactively labeled ATP ( 32 P-ATP, 33 P-ATP) measured. In the presence of an inhibitory compound, no or a reduced radioactive signal is detectable. Furthermore, the 90th
  • HTR-FRET Homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • Non-radioactive ELISA assays use specific phospho-antibodies (Phospho-AK)
  • Phospho-AK phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate and this binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody (Ross et al., 2002 , Biochem., J.).
  • test plates are 96-well Flashplate R microtiter plates from Perkin
  • Bucket (Cat # SMP200). The components of the kinase reaction described below are pipetted into the assay plate.
  • mice Female Balb / C mice (breeder: Charles River Wiga) were on arrival at the age of 5 weeks. They were acclimated to our keeping conditions for 7 days. Subsequently, each mouse was injected with 4 million TPR-Met / NIH3T3 cells in 100 ⁇ l PBS (without Ca ++ and Mg ++) subcutaneously in the pelvic area. After 5 days, the animals were randomized into 3 groups so that each group of 9 mice had a mean tumor volume of 110 ⁇ l (range: 55-165).
  • the control group received 100 ⁇ l of vehicle (0.25% methylcellulose / 100 mM acetate buffer, pH 5.5), the treatment groups were dissolved 200 mg / kg "A56" or "A91" in the vehicle (volume also 100 ⁇ l / animal) by gavage daily administered. After 9 days the controls had a mean volume of 1530 ⁇ l and the experiment was terminated.
  • Haltunqs claim 4 or 5 animals per cage, feeding with commercial mouse food (Sniff).
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • HPLC / MS analyzes are carried out on a column of 3 ⁇ Silica-Rod, with a 210 second gradient of 20 to 100% water / acetonitrile / 0.01% trifluoroacetic acid, at 2.2 ml / min flow, and detection at 220 nm.
  • pyridazinones can be prepared according to A. J. Goodman et al., Tetrahedron 55 (1999), 15067-15070. Exemplary of this is the alternative synthesis of 3- (6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl) -benzonitrile:
  • a suspension of 615 g (2.90 mmol) of 3-chloro-6- (1-methyl-1H-pyrazoi-4-yl) -pyridazine in a mixture of 1.86 g of formic acid and 2.61 l of water is added to 80 under stirring C. and stirred for 28 hours at this temperature.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature, mixed with a little activated charcoal and filtered with suction.
  • the filtrate is brought under ice-cooling with 40% aqueous sodium hydroxide solution to a pH of 7 and left at 6 ° C for 16 h.
  • the resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried in vacuo: 6- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) -2H-pyridazin-3-one as colorless crystals; ESI 177.
  • Stage a A solution of 6.11 g (21.5 mmol) of 5-bromo-2-iodopyrimidine, 3.91 g (25.7 mmol) of 3- (hydroxymethyl) -benzeneboronic acid and 9.11 g (42.9 mmol) of tripotassium phosphate trihydrate in 120 ml of dioxane and 14 ml
  • Step 1
  • the product fractions are combined, concentrated to dryness on a rotary evaporator and the product is made into a paste with a little methanol, filtered off with suction and dried in vacuo at 70 0 C dried; F. 178-9 0 C.
  • reaction mixture is shaken for 15 min at room temperature and then admixed with 705 mg (3 mmol) of di-t-butyl azodicarboxylate.
  • the reaction mixture is shaken for 3 h at room temperature, again combined with 500 mg (1.5 mmol) of polymer-bound triphenylphosphine (3 mmol / g) and 352 mg (1.5 mmol) of di-tert-butyl azodicarboxylate and shaken at room temperature for 18 h.
  • the reaction mixture is filtered off with suction through kieselguhr and washed with a little methanol.
  • Step b 977 mg (1.94 mmol) of [2- (2- ⁇ 3- [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl] -phenyl ⁇ -pyrimidin-5-yloxy) -ethyl] -carbamic acid-FeAt-butyl ester ("B1") are dissolved in 10 ml of dioxane and admixed with 9.7 ml of 4N HCl in dioxane. It is stirred for 8 h at room temperature, the resulting
  • reaction mixture is shaken at room temperature for 3 h, treated again with 250 mg (0.75 mmol) of polymer-bound triphenylphosphine (3 mmol / g) and 176 mg (0.75 mmol) of di-tert-butylazodicarboxylate and shaken at room temperature for 18 h.
  • the reaction mixture is filtered off with suction through kieselguhr and washed with a little acetonitrile. The filtrate is evaporated to dryness and purified by preparative HPLC.
  • the reaction mixture is shaken for 15 min at room temperature and then admixed with 185 mg (0.79 mmol) of di-t-butyl azodicarboxylate.
  • the reaction mixture is shaken at room temperature for 3 h, treated again with 262 mg (0.79 mmol) of polymer-bound triphenylphosphine (3 mmol / g) and 185 mg (0.79 mmol) of di-tert-butyl azodicarboxylate and shaken at room temperature for 18 h.
  • the reaction mixture is filtered off with suction through kieselguhr and washed with ethyl acetate.
  • the filtrate is combined with ethyl acetate, washed with 1 N HCl and saturated sodium bicarbonate solution and purified by preparative HPLC.
  • the intermediate product is treated with 1 ml of 4N HCl in dioxane, stirred at room temperature for 15 h, evaporated and purified by preparative HPLC.
  • Step 1
  • reaction mixture is shaken for 3 h at room temperature, treated again with 277 mg (0.83 mmol) of polymer-bound triphenylphosphine (3 mmol / g) and 196 mg (0.83 mmol) of di-heptobutyl azodicarboxylate and 18 h at room temperature shaken.
  • the reaction mixture is filtered off with suction through kieselguhr and washed with ethyl acetate.
  • the filtrate is concentrated and purified by preparative HPLC.
  • the intermediate product is treated with 1 ml of 4N HCl in dioxane, stirred at room temperature for 15 h and evaporated.

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin Y, R1, R2, R3 und R3' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere der Met-Kinase und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Pyridazinonderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die
Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter
Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu
Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert.
Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylierungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)- abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31 , Seiten 5387-5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet.
Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21 ), 7345-55 beschrieben. Von einem weiterem Tyrosinkinase-Inhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). Die Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF-Rezeptor c- Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z.B. multipler Myeloma, betragen.
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met- Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinasebedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -
Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose,
Wundheilung, Transplantatabstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit
(Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.
Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met- Kinasehemmern behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder
Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische
Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlun- gen wiederherzustellen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur 5
Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.
10
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen
^ 5 Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lympho- proliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von
Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für
20 prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der
Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungs-
25 gemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die
3Q Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen,
35
Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw.
Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des
Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 %
Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al.,
Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J.,
2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als
Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar
(Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven
Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
STAND DER TECHNIK
Andere Pyridazinderivate sind als MET-Kinase-Inhibitoren in WO 2007/065518 beschrieben. Thiadiazinone sind in DE19604388, WO2003/037349 WO2007/057093 bzw. WO2007/057092 beschrieben.
Dihydropyridazinone zur Krebsbekämpfung sind in WO 03/037349 A1 beschrieben.
Andere Pyridazine zur Behandlung von Krankheiten des Immunsystems, ischämischer und entzündlicher Erkrankungen kennt man aus EP 1 043 317
A1 und EP 1 061 077 A1.
In EP 0 738 716 A2 und EP 0 711 759 B1 sind andere Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide und Insektizide beschrieben. Andere Pyridazinone sind als cardiotonische Agenzien in US 4,397,854 beschrieben. In JP 57-95964 sind andere Pyridazinone offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000009_0001
worin
R1 Ar, Het, A, OR2, O[C(R2)2]nAr, O[C(R2)2]πHet, N(R2)2,
NR2[C(R2)2]nAr oder NR2[C(R2)2]nHet,
R2 H oder A1, O O
R3, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI1 A, OR2, CN, COOR ,
CON(R2)2) NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R2)2 oder S(O)1nA1 Y [C(R2)2]nNR2COZ, [C(R2)2]nNR2COHet1,
[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nN(R2)2, [C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nOR2, [C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nHet1,
CH2-(CH2)p
\ / [C(R2)2]n-C-[C(R2)2]nN(R2)2 i
CH2-(CH2)p
\ / [C(R2)2]n-C-[C(R2)2]nOR2 >
CH2-(CH2)p
\ / [C(R2)Jn-C— [C(R2)2lnHet i
[C(R2)2]nHet2, [C(R2)2]nCR2(NR2)2COOR2, [C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]nNR2COA, [C(R2)2]nNR2COOA, [C(R2)2]nCO-NR2-A, [C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nHet1, [C(R2)2]nCONH2, [C(R2)2]nCONHA, [C(R2)2]nCONA2, [C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nN(R2)2 oder COOA, Z CR2(NR2)2CR2(OR2)A,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, [C(R2)2]nOR2, [C(R2)2]nN(R2)2, SR2, NO2, CN, COOR2,
CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)mA, CO-Het, Het, O[C(R2)2]nN(R2)2, O[C(R2)2]nHet, NHCOOA, NHCON(R2)2> NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2, NHCOO[C(R2)2]nHet, NHCONH[C(R2)2]nN(R2)2, NHCONH[C(R2)2]nHet,
OCONH[C(R2)2]nN(R2)2, OCONH[C(R2)2]nHet, CONR2[C(R2)2]nN(R2)2, CONR2[C(R2)2]nHet und/oder COA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, [C(R2)2]nOR2, [C(R2)2]nN(R2)2, SR2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, [C(R2)2]nHet1, O[C(R2)2]nN(R2)2, O[C(R2)2]nHet1, NHCOOA,
NHCON(R2)2, NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2, NHCOO[C(R2)2]nHet1, NHCONH[C(R2)2]nN(R2)2, NHCONH[C(R2)2]nHet1 , OCONH[C(R2)2]nN(R2)2, OCONH[C(R2)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH, COOH, COOA, [C(R2)2]nCyc, HaI und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het2 2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl, 2-Carboxy-pyrrolidin-4-yl, 1-
Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl, Piperidin-4-yl, Morpholin-2- oder 4-yl, 1-lsopropyl-piperidin-4-yl, 1-Methyl-piperidin-4-yl, 4-
Piperazinyl, 1-Methyl-pyrrolidin-2-yl, 1-tert.-Butoxycarbonyl- piperidin-4-yl, 1 -Ethyl-piperidin-2-yl, 1-(2-Methoxy-ethyl)- piperidin-4-yl, 1-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-piperidin-4-yl, 1 ,2,2,6,6-Pent.amethyl-piperidin-4-yl, 1 -Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3- yl, Tetrahydropyran-4-yl, 1-Formyl-piperidin-4-yl oder 1-Methyl-
1 -oxy-piperidin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin
1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte Chb-Gruppen durch O, NH, S, SO, SO2 und/oder durch CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cycüsches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A1 unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin
1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, Cyc Cycloalkylen mit 3-7 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3, 4 oder 5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Unter Verbindungen der Formel I versteht man auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen, femer pharmazeutisch verwendbare Derivate. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen0 Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels c oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine0
Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines 5 Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer
Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen,Q die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im
Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. 5
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer
Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000013_0001
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000013_0002
worin Y, R2, R3 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder b) einen Rest Y in einen anderen Rest Y umwandelt, indem man i) eine Aminogruppe acyliert oder alkyliert, ii) eine Hydroxygruppe verethert,
oder
c) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste Y1 R1, R2, R3, R3 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R2, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
A bedeutet Alkyl, dieses ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethyl- propyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-
Trifluorethyl.
Cyclisches Alkyl (Cycloalkyl) bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
A1 bedeutet Alkyl, dieses ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A' bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A1 bedeutet ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Trifluormethyl.
R1 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, CN, O[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 und/oder
CONR3[C(R3)2]nHet substituiertes Phenyl, weiterhin einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder [C(R3)2]nHet1 substituiert sein kann.
Cyc bedeutet vorzugsweise Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen oder Cyclohexylen.
R1 bedeutet vorzugsweise Ar oder Het.
R1 bedeutet ganz besonders bevorzugt 3-Cyanphenyl oder 1-Methyl-pyrazol- 4-yl.
R bedeutet vorzugsweise H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl.
R2 bedeutet ganz besonders bevorzugt H oder Methyl.
R3, R3 bedeuten vorzugsweise H.
Ar bedeutet z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p- Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Amino- phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-
Methy!aminoc3rbony!)-pheny!, o-, m- oder p-Acetamidopheny!, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonyl- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N, N-Di- methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-
Methylsulfanylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxy- phenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-
, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- (Morpholin-4-ylcarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl, o-, m- oder p- (Piperidinyl-carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-[2-(Morpholin-4-yl)ethoxy]-phenyl, o-, m- oder p-[3-(N,N-Diethylamino)propoxy]-phenyl, o-, m- oder p-[3-(3- Diethylaminopropyl)-ureido]-phenyl, o-, m- oder p-(3-Diethylaminopropoxy- carbonylamino)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3- chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-
Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-
Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-
Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-
Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet weiterhin vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, CN, O[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 und/oder CONR3[C(R3)2]nHet substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch CN, F, Cl, Methoxy und/oder CONH2 subsituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-
1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-
Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-
Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-
Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan- 6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3- Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder - 5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazin.y!, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, - 6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8- isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)- phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-
2-oxo-i H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro- benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3- dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, 2-Hydroxyethyl und/oder 2-Methoxyethyl substituiert sein kann"
Het bedeutet besonders bevorzugt einfach durch A, 2-Hydroxyethyl oder 2-
Methoxyethyl substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl,
Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl. Het1 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A1 OA, OH1 COOH und/oder COOA substituiertes Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt
F oder Cl. p bedeutet vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4, ganz besonders bevorzugt 1.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R3, R3' H bedeuten;
in Ib Ar ein- oder zweifach durch CN, F, Cl, Methoxy und/oder CONH2 subsituiertes Phenyl bedeutet;
in Ic Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4
N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, 2-Hydroxyethyl und/oder 2-
Methoxyethyl substituiert sein kann, bedeutet;
in Id A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet;
in Ie Het einfach durch A; 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl,
Pyridazinyl oder Pyrazinyl, bedeutet;
in If Het unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH,
COOH und/oder COOA substituiertes Pyrrolidin, Piperidin,
Piperazin oder Morpholin, bedeutet;
in ig R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 , oder 4 C-Atomen, bedeutet;
in Ih R1 Ar oder Het,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R3, R3' H,
Y [C(R2)2]nNR2COZ, [C(R2)2]nNR2COHet1,
[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nN(R2)2, [C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nOR2, [C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nHet1, [C(R2)2]n-C— [C(R2)2]nN(R2)2 _
[C(R2)2]nHet2, [C(R2)2]nCR2(NR2)2COOR2, [C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]nNR2COA, [C(R2)2]nNR2COOA,
[C(R2)2]nCO-NR2-A,
[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nHet1, [C(R2)2]nCONH2, [C(R2)2]nCONHA, [C(R2)2]nCONA2, [C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nN(R2)2 oder COOA, Z CR2(NR2)2CR2(OR2)A,
Ar ein- oder zweifach durch CN, F, Cl, Methoxy und/oder
CONH2 subsituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, 2-Hydroxyethyl und/oder 2- Methoxyethyl substituiert sein kann,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH, COOH und/oder COOA substituiertes Pyrrolidin, Piperidin,
Piperazin oder Morpholin,
Het2 2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl, 2-Carboxy-pyrrolidin-4- yl, 1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl, Piperidin-4-yl,
Morpholin-2- oder 4-yl, 1-lsopropyl-piperidin-4-yl, 1-
Methyl-piperidin-4-yl, 4-Piperazinyl, 1-Methyl-pyrrolidin-2- yl, 1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl, 1-Ethyl-piperidin- 2-yl, 1-(2-Methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl, 1-[2-(N1N- Dimethylamino)-ethyl]-piperidin-4-yl, 1 ,2,2,6,6- Pentamethyl-piperidin-4-yl, 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
Tetrahydropyran-4-yl, 1-Formyl-piperidin-4-yl oder 1- Methyl-1 -oxy-piperidin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Cyc Cycloalkylen mit 3-7 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die verwendeten Pyridazinone der Formel Il werden, wenn nicht käuflich erhältlich, in der Regel nach W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342 hergestellt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin,
Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-
Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan und/oder DMF.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III, worin L OH bedeutet, in einer Mitsunobu- Reaktion durch Zugabe von z.B. Triphenylphosphin und eines Dialkylazodicarboxylats. Als Lösungsmittel ist THF bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man einen Rest R2 in einen anderen Rest R2 umwandelt, indem man z.B. einen Heterocyclus in einer Suzucki-Reaktion aryliert.
Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R"O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins- besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC. 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Grup- pen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutz- gruppen sind u.a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser.
Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespal- ten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Die Tritylgruppe wird zum Schutz der Aminosäuren Histidin, Asparagin, Glutamin und Cystein eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt, je nach gewünsch- tem Endprodukt, mit TFA / 10% Thiophenol, wobei die Tritylgruppe von allen genannten Aminosäuren abgespalten wird, bei Einsatz von TFA / Anisol oder TFA / Thioanisol wird nur die Tritylgruppe von His, Asn und GIn abgespalten, wogegen sie an der Cys-Seitenkette verbleibt. Die Pbf (Pentamethylbenzofuranyl)-gruppe wird zum Schutz von Arg eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt z.B. mit TFA in Dichlormethan.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid;
Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid;
Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie
Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat,
Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat,
10 Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat,
Λ c Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-,
Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium-
20 und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch
25 unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlor-
2Q procain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylamino- ethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain,
Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin,
35
Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1- C4)AI kylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkyl- halogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Besonders bevorzugt sind Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Mesylat, Phosphat, Sulfat und Succinat.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische
Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, 10 Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer * c ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf
20 bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren
Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
25 Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat,
OQ Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein
35
Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Forme! ! und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder
Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B.
Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersions- mittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesium- stearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder
Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern. Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe 5 aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat,
10 Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschrankt zu sein, Stärke, Methylzeüulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein
^ c Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem
Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder
20
Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem
Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem
25 Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen
3Q entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
35
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder
Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen uni- lamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearyl- amin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen
Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche
Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropyl- methacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylen- oxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mitteis lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und
Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmitte!.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder
Sprayformulierungen dargereicht werden. Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefrier- getrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche
Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Forme! I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angio- genese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im
Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie,
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeichel- drüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen
Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis,
Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Uberempfindlichkeits- reaktion und dergleichen. Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken
Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzϋndungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis,
Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Uberempfindlich- keitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge
(diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen). Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach
Anspruch 1 beeinflußt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs. Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie ange- wendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und
Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- hamstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthracycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin,
Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum
Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zeildifferenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und Fenretinid);
(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen,
5
Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin),
10 Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum Beispie! Anastrozol, Letrozol, Vorazo! und Exemestan) und Inhibitoren, der 5α-Reduktase, wie Finasterid; (iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel
15 Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase- Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor- Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab
20
[Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Famesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Sehn / Threonin- Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-
25 Familie, wie hJ-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)),
30 zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachstums- faktor-Famiiie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper
OD gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin);
(vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;
(vii) Antisense-Therapien, zum Beispie! diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras- Antisense; (viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und
In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetra platin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roche
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau)
Irinotecan (CPT-11 ) Diflomotecan (Beaufour-
7-Ethyl-10- Ipsen) hydroxycamptothecin TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik)
Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dand
(Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharrna) I Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin (Daunomycin) Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubici Pharmaceuticals)
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Mitte Paclitaxel SB 408075
Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vincristin IDN 5109 (Bayer)
Vinorelbin A 105972 (Abbott)
Vindesin A 204197 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) LU 223651 (BASF)
Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)
Mivobulin (Warner-Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (TuIaHk) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsynthas« Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) Inhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin (Paligent)
Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransferas« Arglabin (NuOncology Labs; Tipifarnib (Johnson &
Inhibitoren lonafarnib (Schering-Plough Johnson)
BAY-43-9006 (Bayer) Perillylalkohol (DOR
BioPharma)
Pumpen-Inhibitorer CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) (Titan)
MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidredul Marimastat (British Biotech) Tezacitabin (Aventis) ase- Galliummaltolat (Titan) Didox (Molecules for Health
Inhibitoren Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Therapeutin Revimid (Celgene)
Agonisten / AntaCDC-394 (Celgene) gonisten
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezeptor Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand)
Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatorer Interferon Dexosom-Therapie (Anosys
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell) CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylestradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid idenestroi Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol
Toremofin (EntreMed)
Dexamethason Arzoxifen (EIi Lilly)
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene Scienc« PKC412 (Novartis)
Canertjnib (Pfizer) Phenoxodiol O
Squalamin (Genaera) Trastuzumab (Genentech)
SU5416 (Pharmacia) C225 (ImCIone)
SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex)
ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex)
PK1166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
GW2016 (GlaxoSmithKline) IMC-1C11 (ImCIone)
Figure imgf000049_0001
SRL-172 (T-Zell-Stimulans, Förderer, PoIa)
SR Pharma) CHS-828 (cytotoxisches
TLK-286 (Glutathion-S- Mittel, Leo)
Transferase-Inhibitor, Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point Therapeutics MX6 (Apoptose-Förderer,
Midostaurin (PKC-Inhibitor, MAXIA)
Novartis) Apomin (Apoptose-Förderer
Bryostatin-1 (PKC-Stimulan; ILEX Oncology)
GPC Biotech) Urocidin (Apoptose-Fördere
CDA-II (Apoptose-Förderer, Bioniche)
Everlife) Ro-31-7453 (Apoptose-
SDX-101 (Apoptose- Förderer, La Roche)
Förderer, Salmedix) Brostallicin (Apoptose-
Ceflatonin (Apoptose- Förderer, Pharmacia)
Förderer, ChemGenex)
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma) Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roch«
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau) lrinotecan (CPT-11 ) Diflomotecan (Beaufour-
7-Ethyl-10- Ipsen) hydroxycamptothecin TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik)
Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dand
(Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin (Daunomycin) Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubici Pharmaceuticals)
Mitoxantron (Novantron) Antimitotische Mitte Paclitaxel SB 408075
Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vincristin IDN 5109 (Bayer)
Vinorelbin A 105972 (Abbott)
Vindesin A 204197 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) LU 223651 (BASF)
Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)
Mivobulin (Warner-Lambert] ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsynthas« Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias)
Inhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin (Paligent)
Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransferas« Arglabin (NuOncology Labs] Tipifarnib (Johnson &
Inhibitoren lonafarnib (Schering-Plough Johnson)
BAY-43-9006 (Bayer) Perillylalkohol (DOR
BioPharma) Pumpen-Inhibitorer CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransfe Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidredul Marimastat (British Biotech) Tezacitabin (Aventis) ase- Galliummaltolat (Titan) Didox (Molecules for Health
Inhibitoren Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Therapeutic* Revimid (Celgene)
Agonisten/Antagon CDC-394 (Celgene) ten
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezeptor Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand)
Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatoreri Interferon Dexosom-Therapie (Anosys
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell)
CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax) Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol
Toremofin (EntreMed)
Dexamethason Arzoxifen (EIi Lilly)
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene Science PKC412 (Novartis)
Canertjnib (Pfizer) Phenoxodiol O
Squalamin (Genaera) Trastuzumab (Genentech)
SU5416 (Pharmacia) C225 (ImCIone)
SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex)
ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex)
PK1166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
GW2016 (GlaxoSmithKline) IMC-1C11 (ImCIone)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene Mitte SR-27897 (CCK-A-Inhibitor BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
Tocladesin (cyclisches- Ranpirnase (Ribonuclease-
AMP-Agonist, Ribapharm) Stimulans, Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-Synthese-
Aventis) Inhibitor, Dong-A)
CV-247 (COX-2-lnhibitor, Tirapazamin Ivy Medical) (Reduktionsmittel, SRI
P54 (COX-2-lnhibitor, International)
Phytopharm) N-Acetylcystein
CapCell™ (CYP450- (Reduktionsmittel, Zambon)
Stimulans, Bavarian Nordic R-Flurbiprofen (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3-Antagonist, Inhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-Inhibitor,
G17DT-lmmunogen Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase-Inhibito Antagonist, TransMolecular)
10 Progen) Eflomithin (ODC-Inhibitor,
Tesmilifen (Histamin- ILEX Oncology)
Antagonist, YM Minodronsäure
BioSciences) (Osteoclasten-Inhibitor,
Histamin (Histamin-H2- Yamanouchi)
Rezeptor- Agonist, Maxim) Indisulam (p53-Stimulans,
Tiazofurin (IMPDH-Inhibitor Eisai)
15
Ribapharm) Aplidin (PPT-Inhibitor,
Cilengitid (Integrin- PharmaMar)
Antagonist, Merck KGaA) Rituximab (CD20-Antikörper
SR-31747 (IL-1 -Antagonist, Genentech)
Sanofi-Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
20 Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker, Pharmagenesis)
Cell Pathways) Immunol™ (Triclosan-
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Oralspülung, Endo)
Cell Pathways) Triacetyluridin (Uridin-
AG-2037 (GART-Inhibitor, Prodrug, Wellstat)
Pfizer) SN-4071 (Sarkom-Mittel,
25
WX-UK1 Signature BioScience)
(Plasminogenaktivator- TransMID-107™
Inhibitor, Wilex) (Immunotoxin, KS Biomedix)
PBI-1402 (PMN-Stimulans, PCK-3145 (Apoptose-
ProMetic LifeSciences) Förderer, Procyon)
Bortezomib (Proteasom- Doranidazol (Apoptose-
30 Inhibitor, Millennium) Förderer, PoIa)
SRL-172 (T-Zell-Stimulans, CHS-828 (cytotoxisches
SR Pharma) Mittel, Leo)
TLK-286 (Glutathion-S- trans-Retinsäure
Transferase-Inhibitor, Telik] (Differentiator, NIH)
PT-100 (Wachstumsfaktor- MX6 (Apoptose-Förderer,
Agonist, Point Therapeutics MAXIA)
35
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-Förderer,
Novartis) ILEX Oncology) Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-Förderer
Stimulans, GPC Biotech) Bioniche)
CDA-II (Apoptose-Förderer Ro-31-7453 (Apoptose-
Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie Arzneimittel, enthaltend mindestens eine dieser Verbindung, so wie die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Krebs und Krebserkrankungen.
Die Verbindungen D1-D12 sind, wie die Verbindungen der Formel I, Inhibitoren der MET-Kinase, zeigen vergleichbare Eigenschaften und können zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die auch für die Verbindungen der Formel I beschrieben sind.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). Messung der Met Kinase Aktivität
Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben (Met, active, Upstate, Katalog- Nr. 14-526) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen Aufreinigung als „N-terminal 6His-tagged" rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert.
10
Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation-Proximity-
(Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate- 15
Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (32P- ATP, 33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die 90.
Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay- Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische " Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
30
Flashplate-Verfahren (Met Kinase):
Als Testplatten dienen 96-well FlashplateR Mikrotiterplatten der Firma Perkin
Eimer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert.
35 Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1 ). werden mit radioaktiv markiertem 33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3
Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 6OmM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl 0,9% NaCI- Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer). Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 6000-9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().
Kinase-Reaktionsbedingungen pro well: 30 μl Assaypuffer
10 μl zu testende Substanz in Assaypuffer mit 10 % DMSO -j-j
10 μl ATP (Endkonzentration 1 μM kalt, 0,35 μCi 33P-ATP)
50 μl Gemisch Met Kinase/Substrat in Assaypuffer; (10 ng Enzym/well, 50 ng pAGLT/well)
Verwendete Lösungen:
- Assay-Puffer:
50 mM HEPES
3 mM Magnesiumchlorid
3 μM Natrium orthovanadat 3 mM Mangan (II) chlorid
1 mM Dithiothreitol (DTT) pH= 7,5 (einzustellen mit Natriumhydroxid)
- Stopp-Lösung: 60 mM Titriplex III (EDTA) - 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met Kinase: Upstate, Kat.-Nr. 14-526, Stock 1 μg/10 μl; spez. Aktivität 954 U/mg;
Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 : Sigma Kat.-Nr. P1152
In vivo-Tests (FIG. 1/1 )
Experimenteller Ablauf: Weibliche Balb/C Mäuse (Züchter: Charles River Wiga) waren bei der Ankunft im Alter von 5 Wochen. Sie wurden 7 Tage lang an unsere Haltungsbedingungen akklimatisiert. Anschließend wurden jeder Maus 4 Millionen TPR-Met / NIH3T3 - Zellen in 100 μl PBS (ohne Ca++ und Mg++) subkutan im Beckenbereich injiziert. Nach 5 Tagen wurden die Tiere in 3 Gruppen randomisiert, so dass jede Gruppe von 9 Mäusen ein mittleres Tumorvolumen von 110 μl (Spanne: 55 - 165) hatte. Der Kontrollgruppe wurden 100 μl Vehikel (0,25 % Methylzellulose / 100 mM Acetatpuffer, pH 5.5), den Behandlungsgruppen wurden 200 mg/kg "A56" bzw. "A91 " gelöst im Vehikel (Volumen ebenfalls 100 μl / Tier) per Schlundsonde täglich verabreicht. Nach 9 Tagen hatten die Kontrollen ein mittleres Volumen von 1530 μl und der Versuch wurde beendet.
Messung des Tumorvolumens: Die Länge (L) und Breite (B) wurde mit einer
SScchhuubblleeeerree gemessen und das Tumorvolumen nach der Formel LxBxB/2 berechnet.
Haltunqsbedingungen: je 4 bzw. 5 Tiere pro Käfig, Fütterung mit kommerziellem Mäusefutter (Fa. Sniff).
Die Verbindungen "A18" und "A22" weisen eine überzeugende antitumorale Wirkung auf. Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)\
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
F. = Schmelzpunkt
HPLC-Methoden:
HPLC/MS-Analvsen erfolgen auf einer Säule 3 μ Silica-Rod, mit einem 210-sekündlichen Gradienten von 20 bis 100% Wasser/Acetonitril / 0.01% Trifluoressigsäure, bei 2,2 ml/min Fluss, und Detektion bei 220 nm.
HPLC-Analvsen (Methode A)
Säule: Chromolith RP18e 100*3 mm Fluß: 2 ml/min Solvent A: H2O + 0,1 % Trifluoressigsäure Solvent B: Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure Gradient 5 min 0-4 min: 99:1 -> 1 :99 4-5 min: 1 :99 - 1 :99
HPLC-Analvsen (Methode B)
Säule: Chromolith RP18e 100*3 mm Flußrate: 2 ml/min
99:01 - 0:100 Wasser + 0.1 %(Vol.) TFA : Acetonitril + 0.1%(Vol.) TFA 0.0 bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min: 99:01— > 0:100
3.8 bis 4.2 min: 0:100
Wellenlänge: 220nm
HPLC-Analvse (Methode C)
Säule: Chromolith RP18e 100*3 mm Flußrate: 2 ml/min
99:01 - 0:100 Wasser + 0.01 %(Vol.) Ameinsensäure : Acetonitril + 0.01%(Vol.) Ameisensäure 0.0 bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min: 99:01 — > 0:100 3.8 bis 4.2 min: 0:100 Wellenlänge: 220nm
HPLC-Analvse (Methode D)
Säule: Chromolith RP18e 100*3 mm Flußrate: 2 ml/min 99:01 - 0:100 Wasser + 0.05%(Vol.) Ameinsensäure : Acetonitril + 0.04%(Vol.) Ameisensäure 0.0 bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min: 99:01— > 0:100
3.8 bis 4.2 min: 0:100
Wellenlänge: 220nm
Retentionszeit Rt. in Minuten [min].
Beispiele zur Herstellung der Pyridazinon-Ausqangsverbindungen
Die Pyridazänone werden in der Rege! nach Verfahren aus W. H. Coates, A. McKillop, Synthesis 1993, S. 334, hergestellt.
Exemplarisch hierfür ist die Synthese von 3-(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3- yl)-benzonitril:
Figure imgf000063_0001
In eine Lösung von 1278 g (8.80 mol) 3-Acetylbenzonitril in 1.5 I Essigsäure wird portionsweise 927 g (10.6 mol) Glyoxylsäure-Monohydrat eingetragen. Die entstandene Lösung wird 18 Stunden auf 95° C erhitzt. Man lässt auf 30° c abkühlen und gibt nacheinander 7 I Wasser und 899 ml (18.5 mol)
Hydraziniumhydroxid zu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 95° C gerührt. Man lässt auf 600C abkühlen, saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit 5 I Wasser und 2 I Aceton. Der Rückstand wird in 5 I Aceton zum Sieden erhitzt und heiß abgesaugt. Der Rückstand wird mit 5 I Essigsäure versetzt und 2 Stunden unter Rühren auf 90° C erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, saugt ab und wäscht mit Aceton. Der Rückstand wird nochmal mit 5 I Essigsäure auf 90° C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, abgesaugt und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 3-(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin- 3-yl)-benzonitril als beige Kristalle; ESI 198.
Einige Pyridazinone können in Anlehnung an A. J. Goodman et al, Tetrahedron 55 (1999), 15067-15070 hergestellt werden. Exemplarisch hierfür ist die Alternativsynthese von 3-(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)- benzonitril:
Figure imgf000064_0001
Na2CO3/H2O
Ethanol Toluol
Figure imgf000064_0002
Zu einem Gemisch von 5.0 I Wasser und 11.3 1 57%iger wässriger lodwasserstoffsäure (75.2 mol) werden bei Raumtemperatur portionsweise 2.70 kg (18.0 mol) Natriumiodid gegeben. Anschließend werden zu der auf 200C gehaltenen Lösung portionsweise 2.00 kg (13.4 mol) 3,6- Dichlorpyridazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 20° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 I tert.-Butylmethylether und 4 I Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und wässriger Natriumsulfit-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt, mit Heptan versetzt, der entstandene Feststoff abgesaugt und mit Heptan gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 3-Chlor-6- iod-pyridazin als farblose blättchenförmige Kristalle; ESI 241.
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 240 mg (1.00 mmol) 3-Chlor-6- iod-pyridazin in 1 ml Toluol wird mit einer Lösung von 212 mg (2.0 mmol) Natriumcarbonat in 1 ml Wasser versetzt und das Gemisch auf 80° C erhitzt. Dazu werden 7.0 mg (0.010 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(ll)- chlorid gegeben und anschließend eine Lösung von 147 mg (1.00 mmol) 3- Cyan-benzolboronsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 3-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-benzonitril als farblose Kristalle; ESI 216. 0
Eine Suspension von 85 mg (0.396 rno!) 3-(6-Ch!orpyridaziπ-3-y!)-benzonitril in 0.5 ml Essigsäure wird auf 80° C erhitzt und 24 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur 5 abgekühlt, mit Wasser versetzt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(6-Oxo-1 ,6-dihydro- pyridazin-3-yl)-benzonitril als farblose Kristalle. o Einige Pyridazinone werden nach folgendem Verfahren hergestellt.
Examplarisch hierfür ist die Synthese von 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H- pyridazin-3-on:
Figure imgf000065_0001
DME 0
Figure imgf000065_0002
5 Eine Lösung von 815 g (3.39 mol) 3-Chlor-6-iod-pyridazin in 3.8 I 1 ,2- Dimethoxyethan wird mit 705 g (3.39 mol) 1-Methyl-1 H-pyrazol-4- boronsäure-pinacolester und 1.44 kg Trikaliumphosphat-Trihydrat versetzt. Die entstandene Suspension wird unter Stickstoff und unter Rühren auf 80° C erhitzt und 59.5 g (85 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 80° C gerührt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 9 I Wasser hinzu. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-Chlor-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridazin als braune Kristalle; ESI 195.
Eine Suspension von 615 g (2.90 rno!) 3-Ch!or-6-(1-methyl-1 H-pyrazoi-4-yi)- pyridazin in einem Gemisch aus 1.86 I Ameisensäure und 2.61 I Wasser wird unter Rühren auf 80° C erhitzt und 28 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit etwas Aktivkohle versetzt und abgesaugt. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 40%iger wässriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 gebracht und 16 h bei 6° C belassen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4- yl)-2H-pyridazin-3-on als farblose Kristalle; ESI 177.
Herstellung von 5-Brom-2-(3-chlormethyl-phenyl)-pyrimidin:
Figure imgf000066_0001
Stufe a: Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 6.11 g (21.5 mmol) 5-Brom-2- lodpyrimidin, 3.91 g (25.7 mmol) 3-(Hydroxymethyl)-benzolboronsäure und 9.11 g (42.9 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat in 120 ml Dioxan und 14 ml
Wasser wird mit 750 mg (0.65 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium versetzt und 18 Stunden bei 90° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf
Raumtemperatur abgekühlt, mit terf.-Butylmethylether und Wasser versetzt und über Kieselgur filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert:
Produkt: 2.49 g; F. 114-117°, ESI: 265, 267 (M+H), HPLC: Rt. = 2.51 min (Methode B).
Stufe b:
80 g (302 mmol) [3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol werden in 300 ml Dichlormethan suspendiert und langsam unter Kühlung mit 33 ml (453 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, 3 mal mit Toluol koevaporiert und mit Diethylether verrührt: hellgelbe Kristalle, F. 146-148°, HPLC: Rt. = 3.15 min (Methode B).
Herstellung von 2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on:
Figure imgf000068_0001
Eine Suspension von 7.68 g (43.6 mmol) 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H- pyridazin-3-on in 90 ml DMF wird mit 12.4 g (43.6 mmol) 5-Brom-2-(3- chlormethyl-phenyl)-pyrimidin und 14.2 g (43.6 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 400 ml Wasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; 2-[3-(5- Brompyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on als gelbbraune Kristalle; F. 184° C; ESI 423, 425.
Eine Suspension von 14.0 g (33.0 mmol) 2-[3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-benzyl]- 6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on in 65 ml DMF wird mit 10.9 g (42.9 g) Bis(pinacolato)dibor und 9.72 g (99.0 mmol) Kaliumacetat versetzt und unter Stickstoff auf 70° C erhitzt. Nach 15minütigem Rühren bei dieser Temperatur werden 695 mg (0.99 mmol) Bis(triphenylphosphin)- palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 700C unter Stickstoff gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, gibt Wasser und Dichlormethan zu, filtriert über Kieselgur und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 2- Propanol umkristallisiert: 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(4,4,5,5- tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3- on als graue Kristalle; F. 204° C;
5 1H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] = 1.34 (s, 12H), 3.87 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.05
(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.52 (m, 2H)1 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 8.45 (bs, 1 H), 9.01 (s, 2H).
Zu einer Suspension von 13.4 g (28.4 mmol) 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2- {3-[5-(4,4,5,5-tetramethyi-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H- pyridazin-3-on in 55 ml THF und 55 ml Wasser werden unter Eiskühlung portionsweise 8.50 g (85.1 mmol) Natriumperborat gegeben und 2 Stunden
15 bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 2 N Salzsäure auf einen pH- Wert von 1 gebracht. Der entstandende Niederschlag wird abgesaugt, mit
,._ Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2- yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on als leicht beige Kristalle; F. 239° C; ESI 361.
_ _ Herstellung von 3-{1-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-oxo-1 ,6-dihydro- Zb pyridazin-3-yl}-benzonitril:
30
35
Figure imgf000070_0001
Stufe 1 :
In einem 1000 ml Einhalskolben werden unter Inertgasatmosphäre 61 ,13 g 3-Cyanphenylpyridazinon (0,31 mol) und 87,9 g 5-Brom-2-(3-chloromethyl- phenyl)-pyrimidin (0,31 mol) in 610 ml DMF gelöst und anschließend mit 111 ,11 g Cäsiumcarbonat (0,34 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 72 h bei 40 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird unter Rühren mit 600 ml Wasser verdünnt, die entstandene Fällung mit reichlich Wasser und wenig Methanol gewaschen und über 1 kg Kieselgel chromatographiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt, am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und das Produkt mit wenig Methanol angeteigt, abgesaugt und im Vakuum bei 70 0C getrocknet; F. 178-9 0C.
Stufe 2:
In einem 500 ml Dreihalskolben werden unter N2-Atmosphäre 35,57 g 3-{1- [3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl}- benzonitril (0,08 mol), 26,43 g Bis(pinacolato)diborat (0,104 mol) und 23,75 g Kaliumacetat (0,240 mol) in 165 ml abs. DMF suspendiert, unter Rühren auf 70 0C erhitzt, anschließend 1 ,686 g (PPh3J2PdCI2 (2,4 mmol) zugegeben und der Reaktionsansatz 6h bei 70 0C gerührt wobei sich eine dunkelbraune Lösung bildet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch bei RT unter Rühren mit 600 ml Wasser verdünnt und die entstandene Fällung abgesaugt. Die entstandene Fällung wird in 500 ml Dichlormethan aufgenommen, 2x mit 200 ml Wasser geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Aceton angeteigt, abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen, F. 203-5 0C.
Stufe 3:
In einem 1000 ml Einhalskolben werden 50,46 g 3-(6-Oxo-1-{3-[5-(4,4,5,5- tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-1 ,6-dihydro- pyridazin-3-yl)-benzonitril (102,7 mmol) und 33,81 g Natriumperborat- Tetrahydrat (339 mmol) in einer Mischung aus 220 ml THF und 220 ml Wasser gemischt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein heller Niederschlag abscheidet. Das Reaktionsgemisch wird mit 800 ml
Dichlormethan verdünnt, mit 500 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid- Lösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol angeteigt, abgesaugt und mit Diethylether gewaschen, F. 245-8 0C.
Beispiele
Herstellung von (2S,3S)-2-Amino-3-methoxy-N-[2-(2-{3-[3-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]- butyramid ("A1 ")
Figure imgf000072_0001
Stufe a:
721 mg (2 mmol) 2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on werden in 10 ml DMF gelöst und mit 1g (3 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 347 μl (2.2 mmol) te/t-Butyl-Λ/-(2-hydroxyethyl)carbamat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend mit 705 mg (3 mmol) Di-te/t-butylazodicarboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt, erneut mit 500 mg (1.5 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 352 mg (1.5 mmol) Di-terf.-butylazodicarboxylat versetzt und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen. Das Filtrat wird zum Rückstand eingedampft und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel chromatographiert; HPLC: Rt. = 2.83 min (Methode C), ESI: 504 (M+H).
Stufe b: 977 mg (1.94 mmol) [2-(2-{3-[3-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]-carbaminsäure-feAt- butylester ("B1") werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 9.7 ml 4N HCl in Dioxan versetzt. Es wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt, der entstandene
Niederschlag wird abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet; HPLC: Rt. = 2.89 min (Methode C), ESI: 404 (M+H).
Stufe c:
100 mg (0.23 mmol) 2-{3-[5-(2-Amino-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-(1 - methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on Hydrochlorid, 58 mg (0.25 mmol) (2S,3S)-2-terf.-Butoxycarbonylamino-3-methoxy-buttersäure, 66 mg (0.34 mmol) EDCI, 41 mg (0.30 mmol) HOBt werden in 2 ml DMF gelöst und mit
76 μl (0.68 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat versetzt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zum Rückstand abgezogen. Das Rohprodukt wird in 2 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml 4N HCl in Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und mittels präparativer HPLC aufgereinigt;
HPLC: Rt. = 2.03 min (Methode C), ESI: 519 (M+H). Das Produkt "A1 " liegt als Trifluoracetat vor;
1H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.24 - 8.15 (m, 3H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.6, 1 H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.6, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1 H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (d, J = 3.7, 1 H), 1.06 (d, J = 6.3, 3H).
Analog der Herstellung von "B1" erhält man [2-(2-{3-[3-(3-Cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin- 5-yloxy)-ethyl]-carbaminsäure-tert.-butylester ("B2")
Figure imgf000074_0001
Analog der Herstellung von "A1" werden folgende Verbindungen synthetisiert:
(2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure[2-(2-{3-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-
4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]-amid
("A2")
Figure imgf000074_0002
HPLC: Rt. = 1.94 min (Methode C), ESI: 517 (M+H); das Produkt liegt als Trifluoracetat vor;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.21 (m, 3H), 8.17 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.6, 1 H), 7.45 (dt, J = 7.6, 15.0, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.80 - 4.45 (b, 1 H), 4.22 (t, J = 5.7, 2H), 4.14 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.2, 1 H), 3.49 (dd, J = 5.7, 11.5, 3H), 2.76 (dd, J = 7.6, 15.1 , 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1 H), 1.72 - 1.58 (m, 1 H). (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-2-(2-{3-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]-amid ("A3")
Figure imgf000075_0001
HPLC: Rt. = 2.00 min (Methode C), ESI: 501 (M+H); das Produkt liegt als Trifluoracetat vor;
1H NMR (500 MHz, DMSOO6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.22 (m, 3H), 7.89 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.6, 1 H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.6, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 5.5, 8.8, 1 H), 3.50 (d, J = 5.9, 2H), 2.81 (ddd, J = 3.7, 10.2, 16.6, 2H), 1.94 (s, 1 H), 1.66 - 1.51 (m, 3H).
(2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-(2-{3-[3-(3-cyan-phenyl)-6- oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]-amid ("A4")
Figure imgf000075_0002
HPLC: Rt. = 2.41 min (Methode B)1 ESI: 538 (M+H); das Produkt liegt als Trifluoracetat vor;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.65 (s, 1 H), 8.85 (t, 1H), 8.63-8.74 (m, 3H), 8.38 (d, J = 8.6, 2H), 8.25 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.93 (d, J = 7.7, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 6.99 (m, 2H)1 5.45 (s, 2H), 4.43 (s, 1 H), 4.27 (m, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 2.33 - 2.17 (m, 1 H), 2.00 - 1.80 (m, 1 H). (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-(2-{3-[3-(3-cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin- 1 -ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]-amid ("A5")
Figure imgf000076_0001
HPLC: Rt. = 2.47 min (Methode B), ESI: 522 (M+H); das Produkt liegt als Trifluoracetat vor;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.28 (s, 1 H), 8.79 (t, J = 5.5, 1 H), 8.66 (s, 2H), 8.55 (b, 1 H), 8.38 (d, J = 9.3, 2H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.93 (d, J = 7.7, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1 H), 5.45 (s, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 10.4, 22.4, 1 H), 1.92 - 1.79 (m, 3H).
(2S,3S)-2-Amino-N-[2-(2-{3-[3-(3-cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]-3-methoxy-butyramid ("A6")
Figure imgf000076_0002
HPLC: Rt. = 2.47 min (Methode B), ESI: 540 (M+H); das Produkt liegt als Trifluoracetat vor;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.81 (t, J = 5.5, 1 H), 8.65 (s, 2H), 8.38 (d, J = 10.3, 2H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8.12 - 8.22 (m, 4H), 7.92 (d, J = 7.8, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.8, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.2, 3H). Herstellung von (S)-2-Acetylamino-3-methyl-N-[2-(2-{3-[3-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]- butyramid ("A7")
Figure imgf000077_0001
100 mg (0.23 mmol) 2-{3-[5-(2-Amino-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-(1- methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on Hydrochlorid, 43 mg (0.25 mmol) (S)-2-Acetylamino-3-methyl-buttersäure, 66 mg (0.34 mmol) EDCI, 41 mg (0.30 mmol) HOBt werden in 2 ml DMF gelöst und mit 76 μl (0.68 mmol) 4- Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und der Niederschlag wird mit Methanol und Dichlormethan verrührt. Das Produkt wird im Vakuum getrocknet. HPLC: Rt. = 2.37 min (Methode B), ESI: 545 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 3H)1 7.88 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8.9, 1 H), 7.80 (d, J = 9.6, 1 H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.5, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1 H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 6.6, 13.6, 1 H), 1.85 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.8, 6H). Analog erhält man
(S)-2-Acetylamino-N-[2-(2-{3-[3-(3-cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]-3-methyl-butyramid ("A8")
Figure imgf000078_0001
HPLC: Rt. = 2.76 min (Methode B), ESI: 566 (M+H);
1H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H)1 8.43 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 7.2, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6, 1 H), 7.72 (t, J = 7.7, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1 H), 5.47 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.15 (d, J = 7.0, 1 H), 3.43-3.61 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.89 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.6, 6H).
Herstellung von (2S,4S)-4-(2-{3-[3-(3-Cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
("A9")
Figure imgf000079_0001
191 mg (0.5 mmol) 3-{1-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-oxo-1 ,6- dihydro-pyridazin-3-yl}-benzonitril werden in 6 ml DMF gelöst und mit 250 mg (0.75 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 80 mg (0.55 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend mit 176 mg (0.75 mmol) Di-te/t-butylazodicarboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt, erneut mit 250 mg (0.75 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 176 mg (0.75 mmol) Di-te/t-butylazodicarboxylat versetzt und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abgesaugt und mit wenig Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird zum Rückstand eingedampft und mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
HPLC: Rt. = 2.53 min (Methode B), ESI: 509 (M+H); das Produkt liegt als Trifluoracetat vor. Herstellung von (2S,4S)-4-(2-{3-[3-(3-Cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-pyrrolidin-2-carbonsäure ("A10")
Figure imgf000080_0001
200 mg (0.52 mmol) 3-{1-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-oxo-1 ,6- dihydro-pyridazin-3-yl}-benzonitril werden in 6 ml DMF gelöst und mit 262 mg (0.79 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 146 mg (0.58 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-te/t-butylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei Raumtemperatur geschüt-^ telt und anschließend mit 185 mg (0.79 mmol) Di-te/t-butylazodicarboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt, erneut mit 262 mg (0.79 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 185 mg (0.79 mmol) Di-terf.-butylazodicarboxylat versetzt und5 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abgesaugt und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit Ethylacetat versetzt, mit 1 N HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösung gewaschen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Zwischenprodukt wird mit 1 ml 4N HCl in Dioxan versetzt, 15 h bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
HPLC: Rt. = 2.31 min (Methode D), ESI: 494 (M+H); das Produkt liegt als
Trifluoracetat vor. 5 Analog werden hergestellt:
(S)-2-Amino-5-(2-{3-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 ■ ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-pentansäure ("A11 ")
Figure imgf000081_0001
HPLC: Rt. = 2.04 min (Methode D), ESI: 475 (M+H); das Produkt liegt als Trifluoracetat vor;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (d, J = 3.0, 2H), 8.28 (s, 1 H)1 8.21 (s, 2H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.6, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 , 2H), 3.87 (b, 3H), 3.17 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1 H).
(S)-2-Amino-5-(2-{3-[3-(3-cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-pentansäure ("A12")
Figure imgf000081_0002
HPLC: Rt. = 2.48 min (Methode D)1 ESI: 497 (M+H); das Produkt liegt als Trifluoracetat vor. Herstellung von 2-{3-[5-(4-Dimethylaminomethyl-cyclohexylmethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("A13")
Figure imgf000082_0001
Stufe 1 :
100 mg (0.28 mmol) 2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on werden in 6 ml DMF gelöst und mit 277 mg (0.83 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 78 mg (0.32 mmol) (4-Hydroxymethyl-cyclohexylmethyl)-carbaminsäure-teAt.- butylester (Herstellung analog WO2008/040934) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend mit 196 mg (0.83 mmol) Di-te/t-butylazodicarboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt, erneut mit 277 mg (0.83 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 196 mg (0.83 mmol) Di-ferf.-butylazodicarboxylat versetzt und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abgesaugt und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Zwischenprodukt wird mit 1 ml 4N HCl in Dioxan versetzt, 15 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft.
HPLC: Rt. = 2.19 min (Methode C), ESI: 486 (M+H); das Produkt liegt als
Hydrochlorid vor.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (d, J = 9.9, 2H), 8.28 (s, 1 H),
8.21 (m, 2H), 7.96 (b, 3H), 7.89 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.6, 1 H), 7.45 (m, 2H),
7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.0, 1 H), 4.02 (d, J = 6.4, 1 H),
2.70 - 2.80 (m, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 1 H), 1.80-1.91 (m, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 1 H), 1.42 - 1.62 (m, 4H), 1.13 - 0.93 (m, 2H).
Stufe 2:
40 mg (0.077 mmol) 2-{3-[5-(4-Aminomethyl-cyclohexylmethoxy)-pyrimidin-2- yl]-benzyl}-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("A13a") werden in 2 ml Ameisensäure gelöst und mit 24 μl (0.31 mmol) Formaldehydlösung (35%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
HPLC: Rt. = 2.25 min (Methode D), ESI: 514 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (d, J = 5.8, 2H), 8.28 (s, 1 H),
8.21 (d, J = 4.7, 2H), 7.89 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.7, 1 H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (d, J = 7.0, 1 H), 4.00 (d, J = 6.3, 1 H), 2.13 - 2.07 (m, 6H), 0.82 - 2.10 (m, 12H).
Analog werden hergestellt:
3-(1-{3-[5-(4-Aminomethyl-cyclohexylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6- oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A13b")
Figure imgf000084_0001
3-(1-{3-[5-(2-Aminomethyl-cyclopropylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6- oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A13c")
Figure imgf000084_0002
2-{3-[5-(1-Aminomethyl-cyclopropylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-(1- methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("A14")
Figure imgf000084_0003
HPLC: Rt. = 2.01 min (Methode D), ESI: 444 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.5, 2H), 8.05 (s, 3H), 7.89 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 9.6, 1 H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.94 (d, J = 5.6, 2H), 0.82 (d, J = 6.4, 2H), 0.72 (d, J = 5.2, 2H).
S^I-fS-tδ^i-Aminomethyl-cyclopropylmethoxyJ-pyrimidin^-yll-benzylJ-θ- oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A15")
Figure imgf000085_0001
HPLC: Rt. = 2.29 min (Methode D), ESI: 465 (M+H);
1H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.33 - 8.41 (m, 3H), 8.22 - 8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.93 (d, J = 7.8, 1 H)1 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1 H)1 5.45 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 0.65 (q, J = 6.5, 2H), 0.61 (q, J = 6.5, 2H).
3-(1-{3-[5-((1S,2S)-2-Aminomethyl-cyclopropylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A16")
Figure imgf000085_0002
HPLC: Rt. = 2.29 min (Methode D), ESI: 465 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (d, J = 7.4, 2H), 8.42 - 8.30 (m, 3H), 8.21-8.27 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.8, 1H), 7.92 (d, J = 7.8, 1H), 7.71 (t, J = 7.9, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.8, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 6.5, 10.4, 1 H), 4.00 (dd, J = 7.4, 10.5, 1 H), 2.67 (d, J = 7.1 , 2H), 1.26 (s, 1 H), 1.05 (s, 1 H), 0.69 - 0.57 (m, 2H).
3-(1-{3-[5-((1S,2S)-2-Dimethylaminomethyl-cyclopropylmethoxy)-pyrimidin-2- yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A17")
Figure imgf000086_0001
HPLC: Rt. = 2.34 min (Methode D), ESI: 493 (M+H); das Produkt liegt als Formiatsalz vor;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (s, 2H), 8.37 (d, J = 10.0, 2H), 8.20-8.31 (m, 3H), 8.16 (d, J = 9.8, I H)1 7.92 (d, J = 7.8, I H)1 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.7, 1H)1 5.45 (s, 2H), 4.04 - 4.12 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 6.1 , 12.5, 1 H), 2.25 (d, J = 4.0, 6H), 2.18 (dd, J = 7.2, 12.5, 1 H), 1.12 (s, 1 H), 0.95 (s, 1 H)1 0.69 - 0.58 (m, 1 H), 0.49 (dt, J = 4.9, 9.7, 1 H).
2-{3-[5-((1S,2S)-2-Aminomethyl-cyclopropylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("A18")
Figure imgf000086_0002
HPLC: Rt. = 2.04 min (Methode C), ESI: 444 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.20 - 8.25 (m, 2H), 7.95 (b, 3H), 7.89 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.6, 1 H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 6.3, 10.5, 1 H), 4.01 (dd, J = 7.5, 10.5, 1 H), 2.83 - 2.71 (m, 2H)1 1.36 (d, J = 4.2, 1 H), 1.11 (s, 1 H), 0.77 - 0.65 (m, 2H). 3-(1-{3-[5-((1 S,2R)-2-Amino-cyclopentyloxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo- 1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A19")
Figure imgf000087_0001
HPLC: Rt. = 1.93 min (Methode C), ESI: 465 (M+H); das Produkt liegt als Formiat vor;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 2H), 8.38 (d, J = 8.1 , 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.92 (d, J = 7.7, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1 H)1 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.7, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.84 - 4.72 (m, 1 H), 3.43 (dd, J = 7.8, 12.2, 1 H), 2.05 (dd, J = 6.2, 11.6, 1 H), 1.98 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 2H).
2-{3-[5-((1 S,2R)-2-Amino-cyclopentyloxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-(1-methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("A20")
Figure imgf000087_0002
HPLC: Rt. = 1.99 min (Methode C), ESI: 444 (M+H); das Produkt liegt als Hydrochlorid vor;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.69 (s, 2H), 8.30 (s, 3H), 8.21 - 8.25 (m, 2H), 7.89 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.6, 1 H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.34 (s, 2H), 4.99 (d, J = 2.5, 1 H), 3.70 (s, 1 H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.86 (t, J = 9.9, 3H), 1.67 (d, J = 9.1 , 1 H). 3-(6-Oxo-1-{3-[5-(piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-1 ,6-dihydro- pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A21 ")
Figure imgf000088_0001
HPLC: Rt. = 2.50 min (Methode B), ESI: 479 (M+H); das Produkt liegt als Hydrochlorid vor;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.89 (b, 1 H), 8.66 (s, 2H), 8.64 - 8.51 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 6.8, 2H), 8.22 - 8.28 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.8, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8, 1 H), 7.73 (t, J = 7.9, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.7, 1 H), 5.46 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.3, 2H), 3.31 (d, J = 12.5, 2H), 2.91 (d, J = 12.0, 2H), 2.13 (s, 1 H), 1.94 (d, J = 12.4, 2H), 1.52 (d, J = 10.5, 2H).
Herstellung von 2-{3-[5-(3-Hydroxy-cyclopentyloxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("A22")
Figure imgf000088_0002
100 mg (0.28 mmol) 2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on werden in 6 ml DMF gelöst und mit 277 mg (0.83 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 33 mg (0.32 mmol) 1 ,3-Cyclopentandiol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend mit 196 mg (0.83 mmol) Di-fe/t-butylazodicarboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt, erneut mit 277 mg (0.83 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) und 196 mg (0.83 mmol) Di-terf.-butylazodicarboxylat versetzt und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. HPLC: Rt. = 2.46 min (Methode C), ESI: 445 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.57 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.21 (t, J = 3.7, 2H), 7.89 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.6, 1 H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.33 (s, 2H), 5.00 - 4.87 (m, 1 H), 4.66 (dd, J = 3.9, 9.7, 1 H), 4.18 - 4.10 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.39 (dt, J = 6.9, 14.0, 1 H), 2.08 - 1.97 (m, 1 H), 1.89 (dt, J = 7.0, 13.1 , 1 H), 1.80 - 1.54 (m, 3H).
Analog erhält man: S-O-fS-fδ-P-Hydroxy-cyclopentyloxyJ-pyrimidin^-yll-benzyty-e-oxo-i .β- dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A23")
Figure imgf000089_0001
HPLC: Rt. = 2.84 min (Methode C), ESI: 466 (M+H);
Herstellung von 3-(1-{3-[5-(1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-ylmethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A24")
Figure imgf000090_0001
130 mg (0.185 mmol) 3-(6-Oxo-1-{3-[5-(piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2- yl]-benzyl}-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril (freigesetzt aus dem Hydrochlorid durch Suspendierung in THF und Extraktion mit 1 N NaOH)), 28 μl (0.37 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd und 78 mg (0.37 mmo) Natriumtrisacetoxyborhydrid werden in 10 ml THF gelöst und mit 200μl Essigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei 400C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
HPLC: Rt. = 2.66 min (Methode B), ESI: 533 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.09 (b, 1 H), 8.67 (s, 2H), 8.39 (d, J = 7.1 , 2H), 8.22-8.26 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.8, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8, 1 H), 7.73 (t, J = 7.9, 1 H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.7, 1 H), 5.46 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.0, 2H), 3.61 (d, J = 11.2, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 4H), 2.16 - 1.75 (m, 3H), 1.59 (dd, J = 11.4, 24.4, 2H), 1.08 (s, 1 H), 0.72 - 0.60 (m, 2H), 0.38 (q, J = 4.5, 2H).
Herstellung von Carbonsäure-2-{3-[3-(3-cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yl-ester-isopropylester ("A25")
Figure imgf000091_0001
1.14 g (3 mmol) 3-{1-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-oxo-1 ,6-dihydro- pyridazin-3-yl}-benzonitril werden in 15 ml Dichlormethan suspendiert, 242 μl [3 mmol) Pyridin werden zugegeben und bei 0-50C werden unter Rühren 3.0 ml 1 M Isopropylchlorformiatlösung in Toluol zugetropft. Es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, die Mutterlauge mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zum Rückstand abgezogen. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt. Das Produkt wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
F. 152-153°, ESI: 468 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.94 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.38 (t, J = 1.5, 1 H), 8.30 (dt, J = 1.6, 7.4, 1 H), 8.28 - 8.22 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 9.8, 1 H), 7.99 - 7.87 (m, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.8, 1 H), 5.47 (s, 2H), 4.95 (hept, J = 6.2, 1 H), 1.35 (d, J = 6.2, 6H).
Herstellung von N-Ethyl-2-(2-{3-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-acetamid ("A26")
Figure imgf000092_0001
Stufe a:
3.0 g (8.33 mmol) 2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on werden in 30 ml DMF gelöst, mit 800 μl (8.33 mmol) Methylbromacetat und 3.01 g (9.16 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam mit ca. 50 ml Eiswasser versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 500C getrocknet.
F. 175-176°, ESI: 433 (M+H).
Stufe b:
3.4 g (7.86 mmol) (2-{3-[3-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-essigsäure werden in 40 ml Methanol suspendiert und mit 4 ml Wasser und 576 mg (23.59 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Die Suspension wird 1 h bei RT gerührt. Es wird mit Eiswasser verdünnt, mit konz. Salzsäure pH 3 eingestellt, kurz nachgerührt, abgesaugt und unter Vakuum bei 500C getrocknet.
F. 256-259°C, ESI: 419 (M+H).
Stufe c:
113 mg (0.27 mmol) (2-{3-[3-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin- 1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-essigsäure werden mit 1 ml Thionylchlorid versetzt und 1 h refluxiert. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, eingeengt und 3 mal mit Toluol koevaporiert. Das Rohprodukt wwird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Stufe d:
128 mg (0.27 mmol) (2-{3-[3-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin- 1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-acetylchlorid werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1.35 ml 2 M Ethylamin in Tetra hydrofu ran versetzt und 1 h bei Raumtemperatur im geschlossenen Gefäß bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und abgesaugt. Der Niederschlag wwird mit Wasser, mit Methanol und mit Ether gewaschen und getrocknet.
F. 235-236°, ESI: 446 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.30 (s, 1 H), 8.18-8.26 (m, 3H), 7.90 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 9.6, 1 H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1 H), 5.34 (s, 2H)1 4.71 (s, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H).
Analog werden hergestellt:
N-Methyl-2-(2-{3-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-yl methyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-acetarnid ("A27"):
Figure imgf000094_0001
F. 242-243°C, ESI: 432 (M+H).
2-(2-{3-[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-ρyridazin-1 -ylmethyl]-phenyl}- pyrimidin-5-yloxy)-acetamid ("A28")
Figure imgf000094_0002
HPLC: 2.18 min (Methode B)1 ESI: 418 (M+H);
1H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.31 (s, 1 H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 7.90 (d, J = 0.7, 1 H), 7.81 (d, J = 9.6, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.6, 1 H), 5.35 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-(2-{3-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-acetamid ("A29")
Figure imgf000094_0003
ESI: 489 (M+H).
2-(2-{3-[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-acetamid ("A30")
Figure imgf000095_0001
ESI: 531 (M+H).
Entsprechend den oben beschriebenen Vorschriften werden folgende Verbindungen mittels Mitsunobu Reaktion hergestellt:
6-(3-Chlor-phenyl)-2-{3-[5-(piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 2H-pyridazin-3-on ("C1")
Figure imgf000095_0002
ESI 488 (M+H);
1H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.36 (s, 1 H), 8.21 - 8.26 (m, 1 H)1 8.12 (d, J = 9.8, 1 H), 7.95 (s, 1 H)1 7.91 - 7.83 (m, 1 H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.7, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.3, 2H), 3.18 (b, 2H), 2.77 (b, 2H), 1.78 - 2.10 (m, 3H), 1.32 - 1.48 (m, 2H).
6-(4-Methoxy-phenyl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-2H-pyhdazin-3-on ("C2")
Figure imgf000095_0003
HPLC: 2.30 min (Methode C), ESI 500 (M+H).
2-Fluor-5-(1-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo- 1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C3")
Figure imgf000096_0001
HPLC: 2.48 min (Methode B), ESI 513 (M+H);
2-Fluor-5-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- β-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C4")
Figure imgf000096_0002
HPLC: 2.58 min (Methode B), ESI 511 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.61 (s, 2H), 8.47 - 8.35 (m, 2H), 8.31 - 8.26 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 7.5, 1 H), 8.10 (d, J = 9.8, 1 H), 7.58 (t, J = 9.0, 1 H), 7.45 (dt, J = 7.6, 15.1 , 2H), 7.11 (d, J = 9.8, 1 H), 5.42 (s, 2H), 4.08 (d, J = 6.1 , 2H), 3.48 (d, J = 12.4, 2H), 3.35 - 3.09 (m, 1 H), 2.98 (t, J = 11.7, 2H), 2.78 (d, J = 15.4, 3H)1 2.11 - 1.77 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 11.5, 24.3, 2H).
3-(6-Oxo-1 -{3-[5-(2-piperazin-1 -yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-1 ,6- dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C5")
Figure imgf000097_0001
F. 149-150°, ESI 494 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.38 (d, J = 8.7, 2H), 8.22-8.27 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.93 (d, J = 7.7, 1 H), 7.72 (t, J = 7.8, 1 H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.28 (t, J = 5.6, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 6H), 2,39 (d, J = 22,8, 4H).
3-[1-(3-{5-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-pyrimidin-2-yl}-benzyl)-6- oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl]-benzonitril ("C6")
Figure imgf000097_0002
HPLC: 2.52 min (Methode B), ESI 493 (M+H);
6-(1-Ethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2- yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("C7")
Figure imgf000097_0003
ESI 488 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 2H), 8.28 (s, 2H)1 8.22 (d, J = 7.6, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.6, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.6, 1 H), 5.76 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.6, 2H), 4.17 (q, J = 7.3, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H)1 3.30 (überlagert, 4H), 2.74 (t, J = 5.6, 2H), 1.39 (t, J = 7.3, 3H).
6-[1-(2-Methoxy-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("C8")
Figure imgf000098_0001
ESI 518 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 2H), 8.29 (s, 1 H), 8.21 - 8.26 (m, 2H), 7.93 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.6, 1 H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.6, 1 H), 5.76 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 5.6, 11.5, 4H), 3.70 (t, J = 5.3, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.30 (überlagert, 7H), 2.74 (t, J = 5.6, 2H).
3-Fluor-5-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 6-0X0-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C9")
Figure imgf000098_0002
ESI 511 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.39 (s, 1 H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.9, 1H), 8.19 (d, J = 9.8, 1H), 8.12 (d, J = 9.9, 1 H), 7.95 (d, J = 8.3, 1 H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.8, 1 H), 5.45 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6.0, 2H), 2.80 (d, J = 11.0, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (t, J = 10.7, 2H), 1.75 (d, J = 10.4, 3H), 1.43 - 1.17 (m, 2H).
3-[1-(3-{5-[2-(1-Methyl-piρeridin-2-yl)-ethoxy]-pyrimidin-2-yl}-benzyl)-6-oxo- 1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl]-benzonitril ("C10")
Figure imgf000099_0001
HPLC: 2.55 min (Methode B), ESI 507 (M+H);
3-(1-{3-[5-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6- dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C11 ")
Figure imgf000099_0002
HPLC: 2.46 min (Methode B), ESI 509 (M+H);
6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(1 ,2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-4- yloxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("C12")
Figure imgf000100_0001
HPLC: 2.28 min (Methode B), ESI 514 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.84 (s, 1 H), 8.71 (s, 2H), 8.29 (s, 1 H)1 8.24 (d, J = 9.5, 2H), 7.90 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 9.6, 1 H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.6, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.08 - 5.19 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.77 (d, J = 7.0, 2H), 2.44 (d, J = 10.4, 2H), 2.09 (s, 12H).
2-{3-[5-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yloxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-(1- methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("C13")
Figure imgf000100_0002
HPLC: 2.18 min (Methode B), ESI 470 (M+H);
6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyrimidin-2- yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("C14")
Figure imgf000100_0003
HPLC: 2.63 min (Methode B), ESI 455 (M+H); 6-(3-Chlor-phenyl)-2-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("C15")
Figure imgf000101_0001
ESI 503 (M+H);
1H NMR (500 MHz. DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H): 8.36 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.9, 1 H)1 8.12 (d, J = 9.7, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 4.4, 1 H), 7.59 - 7.41 (m, 4H), 7.12 (d, J = 9.7, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.04 (d, J = 5.8, 2H), 2.78 (d, J = 11.2, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (t, J = 11.3, 2H), 1.74 (d, J = 10.7, 3H), 1.32 (t, J = 11.9, 2H).
2-{3-[5-(1-Methyl-2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-(1- methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("C16")
Figure imgf000101_0002
HPLC: 2.14 min (Methode B), ESI 488 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.11 - 9.66 (m, 1 H), 8.71 (s, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.7, 2H), 7.89 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.6, 1 H), 7.48 (dd, J = 5.1 , 12.7, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1 H), 5.34 (s, 2H), 5.14 (b, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 - 4.10 (b, 8H), 1.32 (d, J = 6.1 , 3H).
6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-propoxy)-pyrimidin- 2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("C17")
Figure imgf000102_0001
HPLC: 2.12 min (Methode B), ESI 488 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.80 (b, 1 H), 8.70 (s, 2H), 8.30 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6, 2H), 7.89 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.6, 1 H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.6, 1 H), 5.34 (s, 2H), 4.40 - 4.60 (m, 2H), 3.20 - 4.10 (b, 8H), 1.43 (s, 3H).
4-(2-{3-[3-(3-Carbamoyl-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}- pyrimidin-5-yloxymethyl)-piperidin-1 -carbonsäure-terf.-butylester ("C18")
Figure imgf000102_0002
F. 197-198°, ESI: 597 (M+H);
6-(3-Chlor-phenyl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 2H-pyridazin-3-on ("C19")
Figure imgf000102_0003
ESI 504 (M+H);
Herstellung von 6-[1-(2-Hydroxy-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-2-{3-[5-(2-morpholin- 4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-on ("C20")
Schritt 1 :
Herstellung von Essigsäure-[4-(6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-pyrazol-1- yl]-ethylester
Figure imgf000103_0001
Stufe a:
Figure imgf000103_0002
Stufe b:
Figure imgf000103_0003
Stufe a:
3-Chlor-6-{1-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-1 H-pyrazol-4-yl}-pyridazin wird analog dem oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung von
Trikaliumphosphat-Trihydrat und Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)chlorid hergestellt.
Stufe b: Zu 3.28 g (5.5 mmol) 3-Chlor-6-{1 -[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-1 H- pyrazol-4-yl}-pyridazin werden in 10 ml Essigsäure gegeben und das Reaktionsgemisch wird 15 h bei 8O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan und gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung gelöst, die wässrige Phase mehrfach mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natrium- sulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt; ESI: 249 (M+H).
Schritt 2:
Herstellung von Essigsäure-2-[4-(1-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin- 2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-pyrazol-1-yl]-ethylester
Figure imgf000104_0001
Die Verbindung wird analog zu den weiter oben beschriebenen Verfahren hergestellt; ESI 546 (M+H).
Schritt 3:
Figure imgf000104_0002
918 mg (1.65 mmol) Essigsäure-2-[4-(1-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-pyrazol-1-yl]- ethylester werden in 5 ml Methanol gelöst, mit 73 mg (1.81 mmol) Natriumhydroxid versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Dabei bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt und mit Methanol verrieben wird.
ESI: 504 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H)1 8.29 (s, 1 H), 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.6, 1 H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1 H), 5.34 (s, 2H), 4.92 (b, 1 H), 4.30 (t, J = 5.6, 2H), 4.17 (t, J = 5.5, 2H), 3.74 (t, J = 5.3, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H)1 10 2.50 (überlagert, 2H).
Herstellung von 3-(1 -{3-[5-(1 -lsopropyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C21 ") 15
Figure imgf000105_0001
150 mg (0.22 mmol) 3-(6-Oxo-1-{3-[5-(piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2- yl]-benzyl}-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril wird in 5 ml Aceton P5 suspendiert und mit 94 mg (0.45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 μl Essigsäure versetzt und 15 h bei 400C gerührt. Anschließend werden nochmals 94 mg (0.45 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und 24 h bei 400C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit THF gewaschen.
30
Das Filtrat wird zum RS abgezogen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
HPLC: 2.61 min (Methode B)1 ESI 521 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.90 (s, 1 H), 8.67 (s, 2H), 8.39 (d, J = 35 6.5, 2H)1 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.8, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8, 1 H), 7.73 (t, J = 7.9, 1 H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.8, 1 H)1 5.46 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.0, 2H), 3.40 (überlagert, 3H), 3.01 (q, J = 10.1 , 2H), 2.14 (m, 1 H), 2.03 (d, J = 13.3, 2H), 1.59 (dd, J = 12.5, 23.3, 2H), 1.27 (t, J = 6.8, 6H).
Herstellung von 3-(1-{3-[5-(1-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzamid ("C22")
Figure imgf000106_0001
1.25 g (2.1 mmol) 4-(2-{3-[3-(3-Carbamoyl-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxymethyl)-piperidin-1-carbonsäure-teAt.- butylester werden in 6 ml Ameisensäure gelöst und mit 500 μl (6.3 mmol) 35% Formaldehydlösung in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei 1100C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. ESI: 511 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.36 (d, J = 10.0, 2H)1 8.27 - 8.20 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 9.8, 1 H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.8, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 3H), 7.17 (d, J = 9.7, 1 H), 5.45 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6.0, 2H), 2.78 (d, J = 11.3, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.67- 1.77 (m, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 2H). Herstellung von 3-(1-{3-[5-(1-Ethyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C23")
Figure imgf000107_0001
100 mg (0.21 mmol) 3-(6-Oxo-1-{3-[5-(piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2- yl]-benzyl}-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril werden in 3 ml DMF gelöst, mit 204 mg (0.63 mmol) Cäsiumcarbonat und 16 μl (0.21 mmol) Bromethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, erneut mit 16 μl (0.21 mmol) Bromethan versetzt und weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Rohgemisch wirde mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
HLPC: 2.56 min (Methode B), ESI: 507 (M+H); NMR STM 05/241.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.5, 1 H), 8.31 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.96 - 7.85 (m, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.50 (dt, J = 7.5, 15.0, 2H), 7.16 (d, J = 9.8, 1 H), 5.48 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.0, 2H), 3.20 - 3.60 (m, 3H), 3.13 (q, J = 7.3, 2H), 2.97 (t, J = 11.5, 2H)1 2.24 - 2.01 (m, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 2H)1 1.24 (dt, J = 9.9, 17.5, 3H). Analog erhält man:
3-[1-(3-{5-[1-(2-Methoxy-ethyl)-piperidin-4-ylmethoxy]-pyrimidin-2-yl}- benzyl)-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl]-benzonitril ("C24")
Figure imgf000108_0001
HPLC: 2.58 min (Methode B)1 ESI: 537 (M+H);
3-[1-(3-{5-[1-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperidin-4-ylmethoxy]-pyrimidin-2- yl}-benzyl)-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl]-benzonitril ("C25")
Figure imgf000108_0002
HPLC: 2.36 min (Methode B), ESI: 550 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.51 - 9.29 (b, 1 H), 8.64 (s, 2H)1 8.35 - 8,39 (m, 2H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.93 (d, J 8.0, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.8, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.30 (b, 2H), 4.02 - 4.11 (m, 2H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 2.84 (m, 8H)1 2.10 - 1.96 (m, 1 H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 1.23 (d, J = 9.0, 2H).
Herstellung von 3-(1-{3-[5-(1-Formyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C26")
Figure imgf000109_0001
239 mg (0.5 mmol) 3-(6-Oxo-1-{3-[5-(piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril werden in 10 ml Ethylformiat suspendiert und 8 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
F. 187-188°C, ESI 507 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.37 (d, J = 9.4, 2H), 8.21 - 8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.8, 1H), 8.00 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.7, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.21 (d, J = 12.9, 1 H), 4.08 (d, J = 6.3, 2H), 3.72 (d, J = 13.1 , 1 H), 3.02 - 3.11 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 1.83 (t, J = 15.8, 2H), 1.31 - 1.03 (m, 2H).
Herstellung von N-tert.-Butyl-3-(1-{3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzamid ("C27")
Figure imgf000110_0001
3.3 g (3.8 mmol) 3-(1-{3-[5-(1-Methy!-piperidin-4-y!methoxy)-pyrimidin-2-y!j- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C27a") werden in 10 ml Ameisensäure und 2.8 g tert.-Butanol gelöst und 16 h bei 900C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. ESI: 567 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64 (s, 2H), 8.36 (s, 1 H), 8.22 - 8.26 (m, 3H), 8.16 (d, J = 9.8, 1 H), 8.02 (d, J = 7.8, 1 H), 7.87 (d, J = 6.2, 2H), 7.55 (dd, J = 10.3, 18.0, 1 H), 7.49 (d, J = 4.7, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1 H), 5.46 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.0, 2H), 2.93 (d, J = 11.4, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (t, J = 10.9, 2H), 1.80 (d, J = 10.0, 3H), 1.39 (s, 9H).
Durch Oxidation erhält man aus 3-(1-{3-[5-(1-Methyl-1-piperidin-4- ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)- benzonitril die Verbindung 3-(1-{3-[5-(1-Methyl-1-oxy-piperidin-4-ylmethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("C28")
Figure imgf000111_0001
Herstellung von 3-(1 -{3-[5-(1 -Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzoesäure ("C29")
Figure imgf000111_0002
Zu 1 mmol 3-(1-{3-[5-(1-Methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril werden 2 ml konz. HCl zugegeben und auf 100° C erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildet und 4 Stunden bei 100° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 2 N NaOH und etwas 1 N HCl auf einen pH-Wert von ca. 7 gebracht. Die Suspension wird mit THF und gesättigter NaCI-Lösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt. In der wässrigen Phase bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Dieser wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
HPLC: 2.48 min (Methode A), ESI: 512 (M+H).
Entsprechend den oben beschriebenen Vorschriften werden folgende Verbindungen mittels Mitsunobu Reaktion hergestellt:
3-{1-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl}- benzamid ("D1")
Figure imgf000112_0001
ESI: 400 (M+H).
3-{1-[3-(5-lsopropoxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3- yl}-benzonitril ("D2")
Figure imgf000112_0002
F. 200-2010C, ESI 424 (M+H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (s, 2H), 8.37 (dd, J = 3.5, 4.9, 2H), 8.23 (tdd, J = 2.3, 4.0, 6.5, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.98 - 7.87 (m, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.7, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.84 (hept, J = 6.0, 1 H), 1.33 (d, J = 6.0, 6H).
3-{1-[3-(5-Methoxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3- yl}-benzonitril ("D3")
Figure imgf000112_0003
F. 229-230°, ESI 396 (M+H);
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.35 - 8.40 (m, 2H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9.8, 1 H), 7.99 - 7.87 (m, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9, 1 H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.8, 1 H), 5.45 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
2-{3-[5-(2-Methoxy-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-[1-(2-methoxy-ethyl)- 1 H-pyrazol-4-yl]-2H-pyridazin-3-on (MD4")
Figure imgf000113_0001
ESI 463 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (s, 2H), 8.30 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 7.9, 2H), 7.93 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.6, 1 H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.6, 1 H), 5.35 (s, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 5.0, 9.8, 4H), 3.30 (überlagert, s, 3H), 3.23 (s, 3H).
5-(1-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6- dihydro-pyridazin-3-yl)-2-fluoro-benzonitril ("D5")
Figure imgf000113_0002
HPLC: 2.54 min (Methode B), ESI 485 (M+H).
3-(1-{3-[5-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo- 1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("D6")
Figure imgf000114_0001
HPLC: 2.35 min (Methode B), ESI 469 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (s, 2H), 8.42 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.7, 10.7, 2H), 8.13 (d, J = 9.8, 1 H), 7.86 (d, J = 7.7, 1 H), 7.66 (dd, J = 6.8, 14.7, 1H), 7.47 (dt, J = 7.6, 15.1 , 2H), 7.12 (d, J = 9.8, 1 H), 5.44 (s, 2H), 4.45 (ddd, J = 5.3, 10.9, 17.1 , 2H), 3.78 (ddd, J = 4.9, 12.0, 29.8, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1 H), 2.68 (s, 3H).
3-(1-{3-[5-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 6-0X0-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("D7")
Figure imgf000114_0002
HPLC: 2.56 min (Methode B), ESI 495 (M+H); das Produkt liegt als Trifluoracetat vor;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.92 (s, 1 H), 8.70 (s, 2H), 8.45 - 8.33 (m, 2H), 8.31 - 8.23 (m, 2H), 8.19 (d, J = 9.8, 1 H)1 7.95 (d, J = 7.8, 1 H), 7.73 (t, J = 7.9, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.8, 1 H), 5.46 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.25 (d, J = 4.0, 2H), 2.89 (d, J = 4.7, 6H), 1.17 (s, 6H).
2-{3-[5-(2-Dimethylamino-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("D8")
Figure imgf000115_0001
ESI 432 (M+H).
Herstellung von 2-{3-[5-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on ("D9")
Figure imgf000115_0002
150 mg (0.41 mmol) 2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on wird mit 75 mg (0.68 mmol) 3-Chlor- 1 ,2-propandiol und 322 mg (0.99 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und in Aceton suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
HPLC: 2.15 min (Methode B), ESI 435 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (s, 2H), 8.30 (s, 1 H), 8.23 (t, J = 3.7, 2H), 7.90 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 9.6, 1 H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.6, 1 H), 5.34 (s, 2H), 5.08 (d, J = 5.0, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.30 - 4.04 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.0, 1 H), 3.46 (dd, J = 6.1 , 11.4, 2H). Analog erhält man:
3-( 1 -{3-[5-(2 , 3-Dihydroxy-propoxy)-pyrim id in-2-yl]-benzyl}-6-oxo- 1 , 6- dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("D10")
Figure imgf000116_0001
HPLC: 2.54 min (Methode B), ESI 456 (M+H).
Entsprechend den oben beschriebenen Vorschriften werden folgende Verbindungen hergestellt
3-(1-{3-[5-(2-Amino-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro- pyridazin-3-yl)-benzonitril ("D11 ")
Figure imgf000116_0002
2-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H- pyridazin-3-on ("D12")
Figure imgf000116_0003
Pharmakoloqische Daten
Tabelle 1 Met-Kinase-Inhibierung (Enzym-Assay und/oder Zell-Assay)
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
IC50: 10 nM - 1 μM = A 1 μM - 10 μM = B > 10 μM = C
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiei A: injektionsgiäser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000120_0001
worin R1 Ar1 Het, A, OR2, O[C(R2)2]nAr, O[C(R2)2]nHet, N(RZ)2, NR2[C(R2)2]nAr oder NR2[C(R2)2]nHet,
R^ H oder A1,
R3, R3' jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OR2, CN1 COOR2, CON(R2)2l NR2COA, NR2SO2A1 SO2N(R2)2 oder S(O)nA
Y [C(R2)2]nNR2COZ, [C(R2)2]nNR2COHet1, [C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nN(R2)2(
[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nOR2, [C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nHet1 , CH2-(CH2)p
\ / [C(R2)2]n-C-[C(R2)2]nN(R2)2 i
CH2-(CH2)p
\ / [C(R2)2]n-C-[C(R2)2]nOR2 )
CH2-(CH2)p
\ /
[C(R2)2]n -C-[C(R^)2InHeI 1
[C(R2)2]nHet2, [C(R2)2]nCR2(NR2)2COOR2, [C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]nNR2COA, [C(R2)2]nNR2COOA1 [C(R2)2]nCO-NR2-A, [C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nHet1, [C(R2)2]nCONH2l [C(R2)2]nCONHA, [C(R2)2]nCONA2, [C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nN(R2)2 oder COOA, Z CR2(NR2)2CR2(OR2)A,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, [C(R2)2]nOR2, [C(R2)2]nN(R2)2, SR2, NO2, CN, COOR2,
CON(R2)2> NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)01A, CO- Het, Het, O[C(R2)2]nN(R2)2, O[C(R2)2]nHet, NHCOOA, NHCON(R2)2, NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2, NHCOO[C(R2)2]n- Het, NHCONH[C(R2)2]nN(R2)2, NHCONH[C(R2 )2]nHet,
OCONH[C(R2)2]nN(R2)2, OCONH[C(R2)2]nHet, CONR2[C(R2)2]nN(R2)2, CONR2[C(R2)2]nHet und/oder COA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, [C(R2)2]nOR2, [C(R2)2]nN(R2)2, SR2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA CO-Het1,
[C(R2)2]nHet1, O[C(R2)2]nN(R2)2, O[C(R2)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R2)2, NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2, NHCOO[C(R2)2]n- Het1, NHCONH[C(R2)2]nN(R2)2, NHCONH[C(R2)2]nHet1, OCONH[C(R2)2]nN(R2)2, OCONH[C(R2)2]nHet1, CO-Het1,
CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA,
OH, COOH, COOA, HaI und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het2 2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-4-yl, 2-Carboxy-pyrrolidin-4- yl, 1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl, Piperidin-4-yl,
Morpholin-2- oder 4-yl, 1-lsopropyl-piperidin-4-yl, 1-
Methyl-piperidin-4-yl, 4-Piperazinyl, 1-Methyl-pyrrolidin-2- yl, i-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl, 1-Ethyl-piperidin- 2-yl, 1-(2-Methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl, 1-[2-(N1N- Dimethylamino)-ethyl]-piperidin-4-yl, 1 ,2,2,6,6-
Pentam8thyl-piperidin-4-yl, 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
Tetrahydropyran-4-yl, 1-Formyl-piperidin-4-yl oder 1-
Methyl-1 -oxy-piperidin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH2-Gruppen durch O, NH, S, SO, SO2 und/oder durch CH=CH- Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A1 unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, Cyc Cycloalkylen mit 3-7 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m O1 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3, 4 oder 5, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R3, R3' H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
Ar ein- oder zweifach durch CN, F, Cl, Methoxy und/oder
CONH2 subsituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4
N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, 2-Hydroxyethyl und/oder 2- 10 Methoxyethyl substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
20 oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und 25 Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin Het einfach durch A, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl
O0 substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, bedeutet,
35 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH,
COOH und/oder COOA substituiertes Pyrrolidin, Piperidin,
Piperazin oder Morpholin bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin
R1 Ar oder Het,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R3, R3' H,
Y [C(R2U1NR2COZ1 [C(R2)2]nNR2COHet1,
[C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nN(R2)2, [C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nOR2, [C(R2)2]nCyc[C(R2)2]nHet1,
[C(R2U1 V-C7- [C(R2)2]nN(R2)2 _
[C(R2)2]nHet2, [C(R2)2]nCR2(NR2)2COOR2, [C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]nNR2COA, [C(R2)2]nNR2COOA,
[C(R2)2]nCO-NR2-A,
[C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nHet1, [C(R2)2]nCONH2,
[C(R2)2]nCONHA, [C(R2)2]nCONA2, [C(R2)2]nCO-NR2-[C(R2)2]nN(R2)2 oder COOA,
Z CR2(NR2)2CR2(OR2)A, Ar ein- oder zweifach durch CN, F, Cl1 Methoxy und/oder
CONH2 subsituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4
N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, 2-Hydroxyethyl und/oder 2- Methoxyethyl substituiert sein kann,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, OH,
COOH, COOA und/oder [C(R2)2]nCyc substituiertes Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin,
Het2 2-Methoxycarbony!-pyrro!idin-4-y!, 2-Carboxy-pyrrolidin-4- yl, 1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-yl, Piperidin-4-yl, Morpholin-2- oder 4-yl, 1-lsopropyl-piperidin-4-yl, 1- Methyl-piperidin-4-yl, 4-Piperazinyl, 1-Methyl-pyrrolidin-2- yl, 1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl, 1-Ethyl-piperidin- 2-yl, 1-(2-Methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl, 1-[2-(N, N- Dimethylamino)-ethyl]-piperidin-4-yl, 1 ,2,2,6,6-
Pentamethyl-piperidin-4-yl, 1 -Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
Tetrahydropyran-4-yl, i-Formyl-piperidin-4-yl, 1-Methyl-1- oxy-piperidin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Cyc Cycloalkylen mit 3-7 C-Atomen, HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Nr. Name und/oder Struktur
"A1 " (2S,3S)-2-Amino-3-methoxy-N-[2-(2-{3-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)- ethyl]-butyramid
Figure imgf000126_0001
"A2" (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure[2-(2-{3-[3-(1- methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}- pyhmidin-5-yloxy)-ethyl]-amid
Figure imgf000126_0002
"A3" (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-2-(2-{3-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4- yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-y!methyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)- ethyl]-amid
Figure imgf000126_0003
"A4" (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[2-(2-{3-[3-(3-cyan- phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5- yloxy)-ethyl]-amid ("A4")
Figure imgf000127_0001
butyramid
"A9" (2S,4S)-4-(2-{3-[3-(3-Cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-pyrrolidin-2- carbonsäuremethylester
Figure imgf000128_0001
"A10" (2S,4S)-4-(2-{3-[3-(3-Cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-pyrrolidin-2-carbonsäure
Figure imgf000128_0002
"A11 " (S)-2-Amino-5-(2-{3-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-pentansäure
"A12" (S)-2-Amino-5-(2-{3-[3-(3-cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-pentansäure
"A13" 2-{3-[5-(4-Dimethylaminomethyl-cyclohexylmethoxy)-pyrimidin- 2-yl]-benzyl}-6-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on
"A13a" 2-{3-[5-(4-Aminomethyl-cyclohexylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-2H-pyridazin-3-on
"A13b" 3-(1-{3-[5-(4-Aminomethyl-cyclohexylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril
MA13c" 3-(1-{3-[5-(2-Aminomethyl-cyclopropylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril ("A13c")
Figure imgf000129_0001
oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitril
"A24" 3-(1-{3-[5-(1-Cyclopropylmethyl-piperidin-4-ylmethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-yl)- benzonitril
"A25" Carbonsäure-2-{3-[3-(3-cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yl-ester-isopropylester
Figure imgf000130_0001
"A26" N-Ethyl-2-(2-{3-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-acetamid
Figure imgf000130_0002
"A27" N-Methyl-2-(2-{3-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H- pyridazin-1 -yl methyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-acetamid
"A28" 2-(2-{3-[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-acetamid
"A29" N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-(2-{3-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)- acetamid
"A30" 2-(2-{3-[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- acetamid
"B1" [2-(2-{3-[3-( 1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-yloxy)-ethyl]-carbaminsäure-fert.- butylester
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0002
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000133_0001
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000134_0001
worin Y, R2, R3 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder
b) einen Rest Y in einen anderen Rest Y umwandelt, indem man i) eine Aminogruppe acyliert oder alkyliert, ii) eine Hydroxygruppe verethert,
oder
c) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1-10 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
13. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der
Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
14. Verwendung nach Anspruch 3 von Verbindungen gemäß Anspruch 1- 10, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach
Anspruch 1-10 beeinflußt werden.
15. Verwendung nach Anspruch 13, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1-10 beeinflußt werden.
16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, wobei die zu behandelnde Krankheit ein fester Tumor ist.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des
Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des
Kehlkopft und/oder der Lunge stammt.
18. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der feste Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und
Brustkarzinom stammt.
19. Verwendung nach Anspruch 17, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom stammt.
20. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
22. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
23. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
24. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000137_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
25. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 24 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und
Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
26. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 24, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Krebs und Krebserkrankungen.
PCT/EP2009/008360 2008-12-23 2009-11-24 Pyridazinonderivate WO2010072296A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200980152038.8A CN102264727B (zh) 2008-12-23 2009-11-24 哒嗪酮衍生物
EP09759895.7A EP2367815B1 (de) 2008-12-23 2009-11-24 Pyridazinonderivate
BRPI0923497A BRPI0923497A2 (pt) 2008-12-23 2009-11-24 derivados de piridazinona
PL09759895T PL2367815T3 (pl) 2008-12-23 2009-11-24 Pochodne pirydazynonowe
EA201100966A EA201100966A1 (ru) 2008-12-23 2009-11-24 Производные пиридазинона
JP2011542689A JP5592395B2 (ja) 2008-12-23 2009-11-24 ピリダジノン誘導体
ES09759895.7T ES2532139T3 (es) 2008-12-23 2009-11-24 Derivados de piridazinona
DK09759895T DK2367815T3 (en) 2008-12-23 2009-11-24 pyridazinone
SI200931166T SI2367815T1 (sl) 2008-12-23 2009-11-24 Derivati piridazinona
AU2009331991A AU2009331991B2 (en) 2008-12-23 2009-11-24 Pyridazinone derivatives
CA2747863A CA2747863C (en) 2008-12-23 2009-11-24 Pyridazinone derivatives
US13/141,400 US8637518B2 (en) 2008-12-23 2009-11-24 Pyridazinone derivatives
MX2011006652A MX2011006652A (es) 2008-12-23 2009-11-24 Derivados de piridazinona.
ZA2011/05440A ZA201105440B (en) 2008-12-23 2011-07-22 Pyridazinone derivatives
HRP20150375TT HRP20150375T1 (hr) 2008-12-23 2015-03-31 Derivati piridazinona

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008062826.3 2008-12-23
DE102008062826A DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2008-12-23 Pyridazinonderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010072296A1 true WO2010072296A1 (de) 2010-07-01

Family

ID=41628227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2009/008360 WO2010072296A1 (de) 2008-12-23 2009-11-24 Pyridazinonderivate

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8637518B2 (de)
EP (1) EP2367815B1 (de)
JP (1) JP5592395B2 (de)
KR (1) KR20110098854A (de)
CN (1) CN102264727B (de)
AR (1) AR074688A1 (de)
AU (1) AU2009331991B2 (de)
BR (1) BRPI0923497A2 (de)
CA (1) CA2747863C (de)
CY (1) CY1116191T1 (de)
DE (1) DE102008062826A1 (de)
DK (1) DK2367815T3 (de)
EA (1) EA201100966A1 (de)
ES (1) ES2532139T3 (de)
HR (1) HRP20150375T1 (de)
HU (1) HUE025138T2 (de)
MX (1) MX2011006652A (de)
PL (1) PL2367815T3 (de)
PT (1) PT2367815E (de)
SI (1) SI2367815T1 (de)
WO (1) WO2010072296A1 (de)
ZA (1) ZA201105440B (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9271978B2 (en) 2012-12-21 2016-03-01 Zenith Epigenetics Corp. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9278940B2 (en) 2012-11-21 2016-03-08 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9663520B2 (en) 2013-06-21 2017-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3533787A4 (de) * 2016-10-27 2019-11-13 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonverbindung als c-met-inhibitor
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
EP3786155A4 (de) * 2018-04-26 2021-05-19 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd. Kristallform von c-met-inhibitor und ihre salzform und verfahren zu ihrer herstellung
US11026926B2 (en) 2013-06-21 2021-06-08 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009003954A1 (de) * 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
JP6483624B2 (ja) * 2013-02-07 2019-03-13 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピリダジノン−アミド誘導体
CN108752322A (zh) * 2018-09-12 2018-11-06 广州新民培林医药科技有限公司 一种新型Tepotinib衍生物和制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
SG11202109568TA (en) * 2019-03-20 2021-10-28 Goldfinch Bio Inc Pyridazinones and methods of use thereof
WO2022063869A2 (en) * 2020-09-24 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
CN114736191B (zh) * 2022-04-01 2023-08-08 上海工程技术大学 特普替尼中间体及其制备方法和应用
CN115583939A (zh) * 2022-11-04 2023-01-10 苏州莱安医药化学技术有限公司 一种特泊替尼中间体的合成方法
CN116768868B (zh) * 2023-08-15 2023-12-08 云南省药物研究所 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用

Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795964A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Morishita Seiyaku Kk Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
EP0738716A2 (de) 1995-04-21 1996-10-23 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinone und Pyridazinone und ihre Verwendung als Fungizide und Insektizide
WO1997022596A1 (en) 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
DE19604388A1 (de) 1996-02-07 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
WO1998013354A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1999002166A1 (en) 1997-07-08 1999-01-21 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2000040529A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2000041669A2 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole vascular damaging agents
EP1043317A1 (de) 1997-11-19 2000-10-11 Kowa Co., Ltd. Pyridazinderivate und dieselben als aktive bestandteile enthaltende medikamente
EP1061077A1 (de) 1998-03-02 2000-12-20 Kowa Co., Ltd. Pyridazinderivate und medikamente die sie als aktive bestandteile enthalten
WO2001092224A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
EP0711759B1 (de) 1994-11-14 2002-01-09 Dow AgroSciences LLC Pyrazinone und ihre Verwendung als Fungizide
WO2002004434A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2003037349A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Merck Patent Gmbh Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2007057093A1 (de) 2005-11-21 2007-05-24 Merck Patent Gmbh 3, 6-dihydro-2-oxo-6h-(1,3,4)thiadiazinderivate
WO2007057092A1 (de) 2005-11-21 2007-05-24 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6h-[1,3,4]thiadiazine
WO2007065518A1 (de) 2005-12-05 2007-06-14 Merck Patent Gmbh Pyridiazinonderivate zur behandlung von tumoren
WO2008040934A1 (en) 2006-10-06 2008-04-10 Chroma Therapeutics Ltd. Hdac inhibitors
WO2008145243A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009007074A1 (de) * 2007-07-12 2009-01-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinyl-pyridazinonderivate
WO2009083076A1 (de) * 2007-12-21 2009-07-09 Merck Patent Gmbh 2-benzylpyridazinonderivate als met-kinasehemmer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102006037478A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
KR101663335B1 (ko) * 2008-12-22 2016-10-06 메르크 파텐트 게엠베하 6-（1-메틸-1ｈ-피라졸-4-일）-2-｛3-［5-（2-모르폴린-4-일-에톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-2ｈ-피리다진-3-온디히드로겐포스페이트의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
US20120028988A1 (en) * 2009-03-30 2012-02-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Use of pyridazinone compound for control of harmful arthropod pests

Patent Citations (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795964A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Morishita Seiyaku Kk Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
EP0711759B1 (de) 1994-11-14 2002-01-09 Dow AgroSciences LLC Pyrazinone und ihre Verwendung als Fungizide
EP0738716A2 (de) 1995-04-21 1996-10-23 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinone und Pyridazinone und ihre Verwendung als Fungizide und Insektizide
WO1997022596A1 (en) 1995-12-18 1997-06-26 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
DE19604388A1 (de) 1996-02-07 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
WO1998013354A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1999002166A1 (en) 1997-07-08 1999-01-21 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents
EP1043317A1 (de) 1997-11-19 2000-10-11 Kowa Co., Ltd. Pyridazinderivate und dieselben als aktive bestandteile enthaltende medikamente
EP1061077A1 (de) 1998-03-02 2000-12-20 Kowa Co., Ltd. Pyridazinderivate und medikamente die sie als aktive bestandteile enthalten
WO2000040529A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2000041669A2 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole vascular damaging agents
WO2001092224A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
WO2002004434A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2003037349A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Merck Patent Gmbh Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2007057093A1 (de) 2005-11-21 2007-05-24 Merck Patent Gmbh 3, 6-dihydro-2-oxo-6h-(1,3,4)thiadiazinderivate
WO2007057092A1 (de) 2005-11-21 2007-05-24 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6h-[1,3,4]thiadiazine
WO2007065518A1 (de) 2005-12-05 2007-06-14 Merck Patent Gmbh Pyridiazinonderivate zur behandlung von tumoren
WO2008040934A1 (en) 2006-10-06 2008-04-10 Chroma Therapeutics Ltd. Hdac inhibitors
WO2008145243A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009007074A1 (de) * 2007-07-12 2009-01-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinyl-pyridazinonderivate
WO2009006959A1 (de) * 2007-07-12 2009-01-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009083076A1 (de) * 2007-12-21 2009-07-09 Merck Patent Gmbh 2-benzylpyridazinonderivate als met-kinasehemmer

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. J. GOODMAN ET AL., TETRAHEDRON, vol. 55, 1999, pages 15067 - 15070
ALESSI ET AL., FEBS LETT., vol. 399, no. 3, 1996, pages 333 - 338
AUSPRUNK ET AL., DEV. BIOL., vol. 38, pages 237 - 248
CAMPOS-GONZÄLEZ, R.; GLENNEY, JR.; J.R., J. BIOL. CHEM., vol. 267, 1992, pages 14535
DHANABAL ET AL., CANCER RES., vol. 59, pages 189 - 197
GIMBRONE ET AL., J. NATL. CANCER INST., vol. 52, pages 413 - 427
H. HOV ET AL., CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. 10, 2004, pages 6686 - 6694
INT. J. PHARM., vol. 115, 1995, pages 61 - 67
J.G. CHRISTENSEN ET AL., CANCER RES., vol. 63, no. 21, 2003, pages 7345 - 55
KHWAJA ET AL., EMBO, vol. 16, 1997, pages 2783 - 93
NICOSIA ET AL., IN VITRO, vol. 18, pages 538 - 549
PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 3, no. 6, 1986, pages 318
ROSS ET AL., BIOCHEM. J., 2002
S. BERTHOU ET AL., ONCOGENE, vol. 23, no. 31, 2004, pages 5387 - 5393
SHEU ET AL., ANTICANCER RES., vol. 18, pages 4435 - 4441
SILLS ET AL., J. OF BIOMOLECULAR SCREENING, 2002, pages 191 - 214
SORG ET AL., J. OF. BIOMOLECULAR SCREENING, vol. 7, 2002, pages 11 - 19
STEPHENS ET AL., BIOCHEMICAL J., vol. 351, 2000, pages 95 - 105
W. H. COATES; A. MCKILLOP, SYNTHESIS, 1993, pages 334
W. J. COATES; A. MCKILLOP, SYNTHESIS, 1993, pages 334 - 342
WEINSTEIN-OPPENHEIMER ET AL., PHARMA. &. THERAP., vol. 88, 2000, pages 229 - 279
WHITE ET AL., ONCOGENE, vol. 20, 2001, pages 7064 - 7072
XIN ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 274, pages 9116 - 9121

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9278940B2 (en) 2012-11-21 2016-03-08 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9861637B2 (en) 2012-12-21 2018-01-09 Zenith Epigenetics Ltd. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9598367B2 (en) 2012-12-21 2017-03-21 Zenith Epigenetics Ltd. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9271978B2 (en) 2012-12-21 2016-03-01 Zenith Epigenetics Corp. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9663520B2 (en) 2013-06-21 2017-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US10010556B2 (en) 2013-06-21 2018-07-03 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US11446306B2 (en) 2013-06-21 2022-09-20 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US11026926B2 (en) 2013-06-21 2021-06-08 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US10772892B2 (en) 2013-06-21 2020-09-15 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US10363257B2 (en) 2013-06-21 2019-07-30 Zenith Epigenetics Ltd. Bicyclic bromodomain inhibitors
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US10500209B2 (en) 2013-07-31 2019-12-10 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
AU2017348810B2 (en) * 2016-10-27 2020-05-07 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Pyridone compound as c-met inhibitor
EP3533787A4 (de) * 2016-10-27 2019-11-13 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonverbindung als c-met-inhibitor
EP3786155A4 (de) * 2018-04-26 2021-05-19 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd. Kristallform von c-met-inhibitor und ihre salzform und verfahren zu ihrer herstellung
US11465986B2 (en) 2018-04-26 2022-10-11 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor
AU2019260240B2 (en) * 2018-04-26 2023-05-11 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CY1116191T1 (el) 2017-02-08
BRPI0923497A2 (pt) 2019-09-24
CA2747863A1 (en) 2010-07-01
AU2009331991B2 (en) 2015-10-22
JP5592395B2 (ja) 2014-09-17
US20110257181A1 (en) 2011-10-20
PL2367815T3 (pl) 2015-04-30
MX2011006652A (es) 2011-07-12
EP2367815B1 (de) 2015-01-14
US8637518B2 (en) 2014-01-28
PT2367815E (pt) 2015-02-20
DE102008062826A1 (de) 2010-07-01
CA2747863C (en) 2016-08-23
JP2012513418A (ja) 2012-06-14
CN102264727A (zh) 2011-11-30
ZA201105440B (en) 2012-03-28
HUE025138T2 (en) 2016-03-29
SI2367815T1 (sl) 2015-05-29
HRP20150375T1 (hr) 2015-05-22
DK2367815T3 (en) 2015-03-09
EA201100966A1 (ru) 2012-01-30
AR074688A1 (es) 2011-02-02
CN102264727B (zh) 2014-11-05
KR20110098854A (ko) 2011-09-01
ES2532139T3 (es) 2015-03-24
EP2367815A1 (de) 2011-09-28
AU2009331991A1 (en) 2011-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2220070B1 (de) 2-benzylpyridazinonderivate als met-kinasehemmer
EP2367815B1 (de) Pyridazinonderivate
EP2150539B1 (de) Pyridazinonderivate
EP1960370B1 (de) Pyridiazinonderivate zur behandlung von tumoren
EP2152370B1 (de) Arylether-pyridazinonderivate
EP2280962B1 (de) Pyridazinonderivate
EP2285811B1 (de) 3-(3-pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]pyridazin-derivative als met-kinase inhibitoren
DE102007032507A1 (de) Pyridazinonderivate
WO2009024221A1 (de) 6-thioxo-pyridazinderivate
DE102006037478A1 (de) 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
EP2150551A1 (de) 2-oxo-3-benzyl-benzoxazol-2-one derivate und verwandte verbindungen als met-kinase inhibitoren zur behandlung von tumoren
EP2373644B1 (de) Pyridazinonderivate
WO2010078905A1 (de) Benzothiazolonderivate
EP2358715B1 (de) 3-(3-pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
EP2181111B1 (de) Thiadiazinonderivate
EP2300434A1 (de) Dihydropyrazolderivate als tyrosinkinase modulatoren zur behandlung von tumoren
EP2373647B1 (de) Pyridazinonderivate

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980152038.8

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09759895

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009759895

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2011/006652

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2747863

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011542689

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13141400

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201100966

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3058/KOLNP/2011

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009331991

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117017357

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009331991

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20091124

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: PI0923497

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0923497

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20110621