WO2010055252A2 - Granulés à base de plantes - Google Patents

Granulés à base de plantes Download PDF

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WO2010055252A2
WO2010055252A2 PCT/FR2009/052155 FR2009052155W WO2010055252A2 WO 2010055252 A2 WO2010055252 A2 WO 2010055252A2 FR 2009052155 W FR2009052155 W FR 2009052155W WO 2010055252 A2 WO2010055252 A2 WO 2010055252A2
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granule
plant extracts
granule according
coating
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Pascal Suplie
Christophe Lebon
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Debregeas Et Associes Pharma
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Definitions

  • the present invention relates to herbal granules, their use in the form of food supplements for herbal medication, and the process for preparing said granules.
  • the herbal medication (for example in the form of food supplements) consists of using, for therapeutic purposes, active ingredients derived from vegetable drugs, and more particularly from plants. There is currently a craze for this form of medication.
  • the glass bulb form which is one of the most commonly used forms, consists of liquid unit doses of several plant extracts in high concentration.
  • This form has the disadvantage of low stability. Indeed, the solutions are sensitive to oxidation and are easily altered. They also constitute excellent microbial culture media. Thus, the preparation of ampoules imposes an expensive and potentially altering sterilization phase for thermolabile principles. In addition, this form also has drawbacks related to its fragility and dangerousness due to the manipulation of the glass.
  • the present invention aims to provide a dosage form allowing the administration of several plant extracts at doses large enough to require only one or two administrations per day.
  • the present invention also aims to provide a stable dosage form for the administration of several plant extracts, without liquid phase.
  • the present invention also aims to provide a stable and highly dosed unit formulation of active ingredients from plants.
  • the present invention relates to a granule containing at least four plant extracts and comprising a solid core on which said plant extracts are supported.
  • the present invention therefore relates to granules based on active principles from plants.
  • the present invention thus relates to a granule comprising a solid core on which at least four plant extracts are supported, said plant extracts being in the form of different dry extracts.
  • active ingredients derived from plants may be associated other active ingredients of different origin, that is to say active ingredients other than plant extracts, such as vitamins, amino acids, products of the sea, or any substance produced by insects, or mineral products, or more generally any substance for nutritional or physiological purpose.
  • granules refers to preparations consisting of dry solid grains, each forming an aggregate of powder particles of sufficient strength to allow various manipulations.
  • the granules are in the form of small grains of substantially uniform size and irregular and angular shape.
  • the granules according to the present invention have the particularity of having a fairly regular shape that is almost spherical and rather smooth.
  • the granules are aggregates of crystallized or amorphous powders of various powders.
  • the granules of the present invention are intended for oral administration, and more particularly to be swallowed as such.
  • the granules of the present invention have a characteristic structure of heart-bark type, the heart is not of the same nature as the active ingredients (or plant extracts) forming the bark. Thus, these granules have a multilayer structure. Indeed, the plant extracts are deposited on the heart and thus said extracts form a layer (or bark) deposited around the heart (or support).
  • the heart of the granules can also be considered as a support on which the particles of the plant extracts will be fixed.
  • the heart consists of solid particles and the plant extracts supported by said heart are also in solid form.
  • the originality of the form presented here consists of a granule for the oral route, allowing the administration of at least four plant extracts at sufficiently large doses to require only one or two administrations per day.
  • Herbs used include: birch, dandelion (leaf), artichoke, rosemary, witch hazel, red vine, passionflower, lemon balm, harpagophytum, meadowsweet, hops, guarana, green coffee, acerola, ginseng, artichoke, fennel , rosemary, linden sapwood, hawthorn, lavender, wild pansy, burdock, carrot, marigold, green tea, sage, blackcurrant (leaf), horse chestnut and pomegranate seeds.
  • the granules of the present invention have the advantage of allowing a reduction in the number of daily doses for the patient.
  • the core of the granules of the invention consists of particles of a compound selected from the group consisting of polyols such as mannitol, sorbitol, maltitol or xylitol, lactose, dicalcium phosphate. , carbonates such as calcium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate or sodium carbonate, gluconates, silicates, sugar crystals, sucrose and silica derivatives.
  • the core of the granules of the invention does not consist of particles of a neutral core.
  • the solid core of the granules of the invention is not a neutral core.
  • neutral nucleus refers to a spherical solid support having a homogeneous surface state.
  • these supports are not advantageous because they cause, on the one hand, problems of solubility (too slow dissolution), and, on the other hand, do not allow, because of their excessive size. regularity, to obtain a homogeneous final product (granulate).
  • spherical supports tested such as, for example, the neutral nuclei of sucrose and starch, have not given satisfactory results in terms of the final dissolution of the form.
  • their spherical surface is too regular, which represents an advantage in terms of coating but in this case does not allow the attachment of small particles of adjuvants (flavorings, sweeteners) and therefore ultimately is detrimental to good homogeneity.
  • the mixture can then "catch" in the anfractuosities of the support grain during dusting operations in successive layers and thus participate in the rounding of the grain.
  • the successive grinding and dusting operations are essential to obtain the targeted particle size dispersion which makes it possible to respond simultaneously to the various constraints listed above.
  • the supports used in the context of the present invention have the advantage of having a poorly homogeneous surface state but presenting anfractuosities in which will be fixed the different plant extracts in powder form. This choice is important for allow to obtain a homogeneous final product despite the mixture of at least four powders having distinct particle sizes.
  • the solid core of the granules of the invention consists of particles having a mean diameter of from 300 .mu.m to 650 .mu.m, preferably from 400 to 600 .mu.m.
  • the core of the granules of the invention consists of mannitol.
  • the present invention therefore relates to granules comprising plant extracts deposited on a core consisting of mannitol particles.
  • Granulated mannitol support and more particularly 400-500 grade, is preferred because such a support has a sufficiently large size to be able to attach smaller particles (less than 100 microns).
  • this granule has the following particle size distribution: 20% of the particles have a diameter of less than 710 ⁇ m, 70% of the particles have a diameter of less than 500 ⁇ m and 25% of the particles have a diameter of less than 315 ⁇ m.
  • the aforementioned granules also comprise a binder.
  • the role of the binder is to bind the particles together, that is to say, to perfect the cohesion of the granule.
  • the binders make it possible to ensure good cohesion of the active ingredients and the heart in the granules and to round off the granules.
  • the binders are, like the active ingredients, deposited around the heart of the granules.
  • binders mention may be made of most of the hydrophilic excipients which give viscous solutions: gum arabic and tragacanth, methylcellulose and carboxymethylcellulose, gelatin, starches, maltodextrins, PEG 4000 and 6000 in alcoholic solution, polyvidone in aqueous or alcoholic solution, and also solutions of sucrose, glucose or sorbitol.
  • the binders of the granules of the invention are preferably selected from the group consisting of starch, sucrose, gum arabic, polyvinylpyrrolidone (PVP or polyvidone), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), shellac, hydroxypropylcellulose (HPC), cellulose, polyols or alginates, and mixtures thereof.
  • the polyols there may be mentioned in particular mannitol, sorbitol, maltitol or xylitol.
  • the granules of the invention are coated.
  • the granules are coated essentially to mask the taste of certain plant extracts.
  • coated granules consist of grains coated with one or more layers of mixtures of various excipients.
  • coated granules according to the present invention comprise plant extracts deposited on a core consisting of mannitol particles, as well as an additional layer consisting of the coating agent.
  • the granules of the invention have a multilayer structure and consist of a core, preferably based on mannitol, on which are deposited the plant extracts and the binder, themselves coated with one or more layers of coating agent (s).
  • the granules of the invention are preferably coated with a coating agent selected from the group consisting of shellac, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol (PEG), cellulosic derivatives such as HPMC or HPC, sucrose, alginate and glycerides of fatty acids.
  • the granules of the invention are coated with shellac.
  • the granules of the invention may also be coated to allow modified or delayed release of the active ingredients (modified release granules). They may also have gastric protection (gastro-resistant granules).
  • the granules of the invention may also be coated with a coating film in which one or more excipients such as lubricants, dyes or sweeteners are added.
  • the granules of the invention may also comprise a diluent.
  • the diluent of the granules of the invention is preferably selected from the group consisting of polyols and cellulosic derivatives, and is preferably mannitol.
  • the granules according to the present invention may also comprise a lubricant and / or an aroma and / or a sweetener and / or a colorant.
  • talc magnesium stearate or derivatives of silica
  • flavors used in the context of the present invention mention may be made of the flavors conventionally used in food additives, and more particularly the mint, mandarin, orange, blood orange, lemon, pomegranate or strawberry flavors.
  • sweeteners used in the context of the present invention are in particular those listed in Directive 94/35 / EC of 30 June 1994 on sweeteners for use in foodstuffs (as amended by Directive 2006/25 / EC). July 5, 2006). Thus, mention may be made of aspartame E
  • the dyes used in the context of the present invention are, in particular, those listed in Directive 95/45 / EC of 26 July 1995 on colors which can be used in foodstuffs (as amended by Directive 2006/33 / EC). of March 20, 2006). Thus, we can notably mention the dyes
  • the granules of the invention as defined above may consist of a mixture of several grains, including two grains.
  • the granules of the invention as defined above contain 4 dry extracts of plants. More particularly, the granules containing 4 plant extracts are obtained by combining 2 grains, each containing 2 plant extracts sorted according to their taste.
  • the granules of the invention may also contain one or more plasticizers such as those conventionally used by those skilled in the art.
  • a granulate according to the present invention comprises from 1 to 30%, and preferably from 10 to 25%, by weight of plant extracts.
  • the core of a granule of the invention represents
  • the granules of the invention preferably comprise from 0 to 20%, especially from 0 to 10%, and preferably from 3 to 7%, by weight of binder.
  • the granules of the invention preferably comprise from 1.5 to 20%, and preferably from 3 to 7%, by weight of coating agent.
  • the granules of the invention preferably comprise from 15 to 80%, in particular from 15 to 65%, and preferably from 30 to 55%, by weight of diluent.
  • the granules of the invention preferably comprise less than 1% by weight of dye.
  • the granules of the invention preferably comprise less than 2%, in particular less than 1%, by weight of sweetener.
  • the granules of the invention preferably comprise less than 2%, especially less than 1%, by weight of lubricant.
  • the granules of the invention can also be obtained from dry extracts absorbed on inert carriers such as maltodextrins, silica, acacia gum, sucrose or modified tapioca starch. In this case, it is particularly advantageous to use a diluent to reduce the particle size of said granules.
  • the present invention also relates to a nutraceutical composition comprising granules as defined above.
  • the present invention also relates to a plastic ampoule containing granules as defined above. This primary conditioning is of interest for a less fragile and therefore provides comfort relative to the drinkable bulb.
  • the granules according to the present invention can also be packaged in individual containers, for example in sachets, sticks, paper bags or flasks.
  • the granules of the present invention have the advantage of reducing the number of daily intakes.
  • the amount of active ingredients per unit dosage is preferably greater than or equal to 500 mg, advantageously greater than or equal to 1 g, and preferably greater than or equal to 1, 5 g.
  • the dissolution of the granules according to the present invention is very fast; they can therefore be related to orodispersible forms.
  • the granules according to the present invention can be ingested directly or be dissolved or mixed with a foodstuff such as yogurt or compote.
  • said granules may be dissolved in a liquid.
  • the present invention also relates to a method for preparing a granule as defined above, characterized in that it comprises a step of powder coating at least four plant extracts on a solid particulate support.
  • the method of the invention therefore consists in mixing the plant extracts in the form of powder in the presence of solid particles as a support.
  • the solid particles of the support used form a core on which the plant extracts are deposited.
  • the structure of the granules of the invention is therefore related to the implementation of this particular process which makes it possible to obtain pellets of core-shell structure.
  • the granules of the present invention are characterized in that they have a lowered specific surface area. In addition, appearance, they are relatively smooth and have a fairly regular size.
  • the above-mentioned powdering step of the process for the preparation of the granules of the invention may also comprise a step of spraying an alcoholic or aqueous-alcoholic solution of a binder.
  • This spraying step and the dusting step are preferably carried out simultaneously or alternately.
  • the above-mentioned dusting step is carried out concomitantly with a step of spraying a binder in the form of a solution.
  • An advantageous implementation of the process of the invention thus consists in applying the plant extracts in powder form to the particulate support. mentioned above (or core of the granules) by alternating binder spraying sequences in the form of a solution.
  • the method of the invention may also comprise, after the dusting step, a coating step of the granule, in particular by coating the coating agent in the form of a film on the granule.
  • This coating step thus makes it possible to consolidate the granules obtained and also ensures a masking of the taste of the plant extracts used.
  • the low specific surface area of the granules of the invention thus makes it possible, in case of coating, to reduce the amount of coating agent used and thus to dilute the active ingredients in said coated granules less.
  • a preferred embodiment of the process of the invention consists of a process comprising, after the coating step, a step of mixing with a lubricant and / or a flavor and / or a sweetener and / or a dye.
  • lubricants may also be added before the aforementioned powdering step.
  • the aforementioned method may also comprise, before the dusting step, a step of grinding the plant extracts in the presence of a diluent.
  • the process comprises a grinding step, it may be followed by a step of adding the lubricants, flavors, sweeteners and colorants.
  • the method of the invention comprises a prior step of grinding said dry plant extracts in the presence of a diluent. This additional step then makes it possible to reduce the particle size.
  • the process for preparing the granules of the invention comprises the following steps:
  • the granules of the invention based on at least 4 plant extracts, comprise two grains, they can be obtained according to a preparation process comprising the following steps:
  • the aforementioned method comprises a preliminary step of grinding the dry extracts of plants (E1), (E2), (E3) and (E4) in the presence of a diluent.
  • the method of the invention may also include additional steps of drying and sieving.
  • the ingredients are weighed one by one, then the plant extracts are introduced into a cubic mixer (CMS type).
  • CMS type cubic mixer
  • the amount of diluent is in turn weighed (mannitol 160) and introduced into the mixer.
  • the mixer is then started.
  • the mixture obtained (A) is satisfactory after 10 minutes.
  • the mixture is then introduced into a Forplex FLO mill and the entire mixture is milled so as to reduce the particle size of the assembly (active ingredient + diluent).
  • This makes it possible to increase the difference in size of the particles of mannitol (support) (approximately 300 ⁇ ) and of the ground mixture (less than 100 ⁇ and preferably 25 ⁇ ).
  • the next step of the process is a dusting step using a conventional turbine as a material.
  • the support mannitol is introduced into a tank, it is then rotated (about 20 revolutions per minute) and the mixture A is deposited by sequential dusting on the support mannitol, alternatively with spraying phases of the binding solution (PVP / HPMC / OH / H ⁇ O).
  • This step is done sequentially to allow evaporation and drying of the granules.
  • a drying phase is carried out in order to circulate on the mass of granules hot air at about 40 ° C. for about 14 hours.
  • the product is sieved so as to select the particles obtained.
  • the mixture is then returned to the tank.
  • the next step is the coating step.
  • the solution (or suspension) containing the coating agent is placed in a low pressure tank with stirring.
  • the mass of granules obtained is again placed in the rotating turbine and the coating solution is then sprayed continuously on the granules. Drying / coating steps can also be performed.
  • additives such as sweeteners, lubricants, flavorings and colorants are added to the granules in a mixer.
  • the last step is to distribute the granules in individual packaging bags such as plastic ampoules or sachets.
  • the product is stable.
  • the water content stabilizes and remains below 2.0%.
  • the caffeine content and the appearance of the granules thus remain stable.
  • the product is stable.

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Abstract

La présente invention concerne un granulé contenant au moins quatre extraits de plantes et comprenant un cœur solide sur lequel sont supportés lesdits extraits de plantes. 5 Figure : néant

Description

GRANULÉS À BASE DE PLANTES
La présente invention a pour objet des granulés à base de plantes, leur utilisation sous la forme de compléments alimentaires destinés à une médication à base de plantes, ainsi que le procédé de préparation desdits granulés.
La médication à base de plantes (par exemple sous forme de compléments alimentaires) consiste à utiliser à des fins thérapeutiques des principes actifs issus de drogues végétales, et plus particulièrement de plantes. Il existe actuellement un engouement pour cette forme de médication.
Les plantes sont utilisées depuis longtemps pour des applications thérapeutiques. Ainsi, la forme la plus ancienne consistait en la préparation de tisanes obtenues par extraction des principes actifs par utilisation de l'eau chaude ou froide. Cette forme d'administration est très simple à préparer et elle permet notamment de multiples combinaisons de plantes et donc d'indications. Toutefois, cette forme présente l'inconvénient d'un manque de stabilité et donc impose une préparation extemporanée.
Une autre forme fréquemment utilisée est la forme gélules de poudre de plantes ou d'extraits de plantes. Toutefois, les teneurs en principes actifs nécessaires à un effet thérapeutique sont très souvent importantes et donc nécessitent des prises multiples (fréquemment 6 à 8 gélules par jour). Ceci entraîne régulièrement une observance médiocre, voire un abandon du traitement.
La forme ampoule en verre, qui est une des formes les plus couramment utilisées, consiste en des doses unitaires liquides de plusieurs extraits de plantes en concentration importante. Cette forme présente cependant l'inconvénient d'une faible stabilité. En effet, les solutions sont sensibles à l'oxydation et s'altèrent facilement. Elles constituent par ailleurs d'excellents milieux de culture microbienne. Ainsi, la préparation d'ampoules impose une phase de stérilisation coûteuse et potentiellement altérante pour les principes thermolabiles. De plus, cette forme présente également des inconvénients liés à sa fragilité et sa dangerosité en raison de la manipulation du verre.
Il existe donc à ce jour des besoins concernant la mise au point d'une forme adaptée pour la phytothérapie permettant de contourner les inconvénients susmentionnés, notamment concernant la stabilité. Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une forme galénique permettant l'administration de plusieurs extraits de plantes à des doses suffisamment importantes pour ne nécessiter qu'une ou deux administrations par jour. La présente invention a également pour but de fournir une forme galénique stable, destinée à l'administration de plusieurs extraits de plantes, sans phase liquide.
La présente invention a également pour but de fournir une formulation unitaire stable et fortement dosée en principes actifs issus des plantes. La présente invention concerne un granulé contenant au moins quatre extraits de plantes et comprenant un cœur solide sur lequel sont supportés lesdits extraits de plantes. La présente invention concerne donc des granulés à base de principes actifs issus des plantes. La présente invention concerne ainsi un granulé comprenant un cœur solide sur lequel sont supportés au moins quatre extraits de plantes, lesdits extraits de plantes étant sous forme d'extraits secs différents.
A ces principes actifs issus des plantes peuvent être associés d'autres principes actifs d'origine différente, c'est-à-dire des principes actifs autres que des extraits de plantes, tels que des vitamines, des acides aminés, des produits de la mer, ou toute substance produite par des insectes, ou des produits minéraux, ou plus généralement toute substance à but nutritionnel ou physiologique.
L'expression "granulés" désigne des préparations constituées de grains solides secs, formant chacun un agrégat de particules de poudre d'une solidité suffisante pour permettre diverses manipulations.
Généralement, les granulés se présentent sous forme de petits grains de grosseur sensiblement uniforme et de forme irrégulière et anguleuse. Or, les granulés selon la présente invention présentent la particularité de présenter une forme assez régulière quasi sphérique et plutôt lisse.
Du point de vue physique, les granulés sont des agrégats de particules de poudres diverses cristallisées ou amorphes. Les granulés de la présente invention sont destinés à une administration par voie orale, et plus particulièrement à être avalés tels quels.
Les granulés de la présente invention présentent une structure caractéristique de type cœur-écorce, le cœur n'étant pas de même nature que les principes actifs (ou extraits de plantes) formant l'écorce. Ainsi, ces granulés présentent une structure multicouche. En effet, les extraits de plantes sont déposés sur le cœur et donc lesdits extraits forment une couche (ou écorce) déposée autour de ce cœur (ou support).
Le cœur des granulés peut également être considéré comme étant un support sur lequel vont se fixer les particules des extraits de plantes.
Le cœur est constitué de particules solides et les extraits de plantes supportés par ledit cœur sont également sous forme solide.
Ainsi, l'originalité de la forme présentée ici consiste en un granulé destiné à la voie orale, permettant l'administration d'au moins quatre extraits de plante à des doses suffisamment importantes pour ne nécessiter qu'une ou deux administrations par jour.
Parmi les plantes utilisées, on peut notamment citer : bouleau, pissenlit (feuille), artichaut, romarin, hamamélis, vigne rouge, passiflore, mélisse, harpagophytum, reine des prés, houblon, guarana, café vert, acerola, ginseng, artichaut, fenouil, romarin, aubier de tilleul, aubépine, lavande, pensée sauvage, bardane, carotte, souci, thé vert, sauge, cassis (feuille), marron d'inde et graines de grenade.
Les granulés de la présente invention présentent l'avantage de permettre une diminution, pour le patient, du nombre de prises journalières.
Ainsi, pour information, le tableau ci-dessus décrit pour quelques plantes les quantités recherchées pour un traitement quotidien :
Figure imgf000004_0001
Selon un mode de réalisation préféré, le cœur des granulés de l'invention est constitué de particules d'un composé choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, des cristaux de sucre, du saccharose et des dérivés de la silice. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le cœur des granulés de l'invention n'est pas constitué de particules d'un noyau neutre. De préférence, le cœur solide des granulés de l'invention n'est pas un noyau neutre.
L'expression "noyau neutre" (ou "sugar sphère") désigne un support solide sphérique présentant un état de surface homogène. Dans le cadre de la présente invention, ces supports ne sont pas avantageux car ils engendrent, d'une part, des problèmes de solubilité (dissolution trop lente), et, d'autre part, ne permettent pas, du fait de leur trop grande régularité, d'obtenir un produit final (granulé) homogène.
En raison du volume important de granulés et pour une raison d'acceptation, et donc d'observance du traitement, l'absorption doit être rapide et aisée et donc se rapprocher d'une forme liquide / ampoules. Différents types de support ont ainsi été testés.
Les supports sphériques testés, tels que par exemple les noyaux neutres de saccharose et amidon, n'ont pas donné de résultats satisfaisants en terme de dissolution finale de la forme. De plus, leur surface sphérique est trop régulière, ce qui représente un avantage en terme d'enrobage mais dans le cas présent ne permet pas l'accrochage des petites particules d'adjuvants (arômes, édulcorants) et donc finalement est préjudiciable à une bonne homogénéité.
Or, il est connu de l'homme du métier qu'il est très difficile d'obtenir un mélange de poudre végétale homogène. En effet, chaque extrait possède ses caractéristiques physicochimiques propres. De plus, la forme finale suppose l'utilisation de différents adjuvants eux-mêmes de granulométrie différente.
Pour remédier à ce problème, il a été observé qu'en mélangeant l'ensemble des différents extraits de poudre et en opérant une opération de broyage, on obtenait un mélange beaucoup plus homogène et de granulométrie définie.
En effet, le mélange peut alors «s'accrocher» dans les anfractuosités du grain support lors des opérations de poudrage en couches successives et donc participe à l'arrondissement du grain.
Les différentes opérations de broyage et de poudrage successives sont indispensables pour obtenir la dispersion granulométrique ciblée qui permet de répondre simultanément aux différentes contraintes listées plus haut.
Les supports utilisés dans le cadre de la présente invention, autres que les noyaux neutres, présentent l'avantage de présenter un état de surface peu homogène mais présentant des anfractuosités dans lesquelles vont se fixer les différents extraits de plante sous forme de poudre. Ce choix est important pour permettre l'obtention d'un produit final homogène malgré le mélange d'au moins quatre poudres présentant des granulométries distinctes.
De préférence, le cœur solide des granulés de l'invention est constitué de particules présentant un diamètre moyen compris de 300 μm à 650 μm, de préférence de 400 à 600 μm.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le cœur des granulés de l'invention est constitué de mannitol.
De préférence, la présente invention concerne donc des granulés comprenant des extraits de plantes déposés sur un cœur constitué de particules de mannitol. Le support granulé de mannitol, et plus particulièrement le grade 400-500, est préféré car un tel support présente une taille suffisamment importante pour pouvoir y fixer des particules plus petites (inférieures à 100 microns).
Il a ainsi été démontré qu'en mélangeant les différents extraits de plantes avec du mannitol et en broyant l'ensemble, on obtenait un mélange homogène. Ainsi, finalement, un granulé homogène de granulométrie centrée autour de
500 microns est obtenu.
Et plus particulièrement, ce granulé présente la distribution granulométrique suivante : 20% des particules présentent un diamètre inférieur à 710 μm, 70% des particules présentent un diamètre inférieur à 500 μm et 25% des particules présentent un diamètre inférieur à 315 μm.
Selon un mode préféré, les granulés susmentionnés comprennent également un liant.
Le rôle du liant est de lier entre elles les particules, c'est-à-dire de parfaire la cohésion du granulé. Ainsi, les liants permettent d'assurer une bonne cohésion des principes actifs et du cœur dans les granulés et d'arrondir le granulé.
Ainsi, les liants se trouvent, comme les principes actifs, déposés autour du cœur des granulés.
Comme liants, on peut citer la plupart des excipients hydrophiles qui donnent des solutions visqueuses : gommes arabique et adragante, méthylcellulose et carboxyméthylcellulose, gélatine, amidons, maltodextrines, PEG 4000 et 6000 en solution alcoolique, polyvidone en solution aqueuse ou alcoolique, et aussi des solutions de saccharose, de glucose ou de sorbitol.
Les liants des granulés de l'invention sont de préférence choisis dans le groupe constitué de l'amidon, du saccharose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone (PVP ou polyvidone), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de la cellulose, des polyols ou des alginates, ainsi que des mélanges de ceux-ci.
Parmi les polyols, on peut citer notamment le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol. Selon un mode de réalisation préféré, les granulés de l'invention sont enrobés.
Dans le cadre de la présente invention, les granulés sont enrobés essentiellement pour masquer le goût de certains extraits de plantes.
La majorité des plantes utilisées présente l'inconvénient d'un goût amer et le système développé permet ainsi d'isoler ces plantes afin d'en masquer le goût.
Les granulés enrobés sont constitués de grains enrobés d'une ou de plusieurs couches de mélanges d'excipients divers.
Ainsi, les granulés enrobés selon la présente invention comprennent des extraits de plantes déposés sur un cœur constitué de particules de mannitol, ainsi qu'une couche supplémentaire constituée de l'agent d'enrobage.
Selon un mode de réalisation préféré, les granulés de l'invention présentent une structure multicouche et sont constitués d'un cœur, de préférence à base de mannitol, sur lequel sont déposés les extraits de plantes et le liant, eux-mêmes enrobés d'une ou plusieurs couches d'agent(s) d'enrobage. Les granulés de l'invention sont de préférence enrobés par un agent d'enrobage choisi dans le groupe constitué de la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol (PEG), des dérivés cellulosiques tels que HPMC ou HPC, du saccharose, de l'alginate et des glycérides d'acides gras.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les granulés de l'invention sont enrobés par de la gomme laque.
Les granulés de l'invention peuvent également être enrobés afin de permettre une libération modifiée ou retardée des principes actifs (granulés à libération modifiée). Ils peuvent également présenter une protection gastrique (granulés gastro-résistants). Les granulés de l'invention peuvent également être enrobés par un film d'enrobage dans lequel sont ajoutés un ou plusieurs excipients tels que des lubrifiants, des colorants ou des édulcorants.
Selon un mode de réalisation particulier, les granulés de l'invention peuvent également comprendre un diluant. Le diluant des granulés de l'invention est de préférence choisi dans le groupe constitué des polyols et des dérivés cellulosiques, et est de préférence du mannitol. Les granulés selon la présente invention peuvent également comprendre un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant.
Parmi les lubrifiants mis en œuvre dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer le talc, le stéarate de magnésium ou les dérivés de la silice. Parmi les arômes mis en œuvre dans le cadre de la présente invention, on peut citer les arômes classiquement utilisés dans les additifs alimentaires, et plus particulièrement les arômes menthe, mandarine, orange, orange sanguine, citron, grenade ou fraise.
Les édulcorants mis en œuvre dans le cadre de la présente invention sont notamment ceux listés dans la directive 94/35/CE du 30 juin 1994 concernant les édulcorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires (modifiée par la directive 2006/25/CE du 5 juillet 2006). Ainsi, on peut notamment citer l'aspartame E
951 , le sorbitol E 420, le mannitol E 421 , l'acésulfame-K E 950 ou la saccharine E
954. Les colorants mis en œuvre dans le cadre de la présente invention sont notamment ceux listés dans la directive 95/45/CE du 26 juillet 1995 concernant les colorants pouvant être employés dans les denrées alimentaires (modifiée par la directive 2006/33/CE du 20 mars 2006). Ainsi, on peut notamment citer les colorants
E 100 à E 180. Selon un mode de réalisation particulier, les granulés de l'invention tels que définis ci-dessus peuvent être constitués d'un mélange de plusieurs grains, notamment de deux grains.
Selon un mode de réalisation particulier, les granulés de l'invention tels que définis ci-dessus contiennent 4 extraits secs de plantes. Plus particulièrement, les granulés contenant 4 extraits de plantes sont obtenus en combinant 2 grains, chacun contenant 2 extraits de plantes triés en fonction de leur goût.
Les granulés de l'invention peuvent également contenir un ou plusieurs plastifiants tels que ceux classiquement utilisés par l'homme du métier. De préférence, un granulé selon la présente invention comprend de 1 à 30%, et de préférence de 10 à 25%, en poids d'extraits de plantes.
Par ailleurs, de préférence, le cœur d'un granulé de l'invention représente de
10 à 70%, et de préférence de 25 à 55% en poids par rapport au poids total dudit granulé. Les granulés de l'invention comprennent de préférence de 0 à 20%, notamment de 0 à 10%, et préférentiellement de 3 à 7%, en poids de liant. Les granulés de l'invention comprennent de préférence de 1 ,5 à 20%, et préférentiellement de 3 à 7%, en poids d'agent d'enrobage.
Les granulés de l'invention comprennent de préférence de 15 à 80%, notamment de 15 à 65%, et préférentiellement de 30 à 55%, en poids de diluant. Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 1% en poids de colorant.
Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 2%, notamment moins de 1 %, en poids d'édulcorant.
Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 2%, notamment moins de 1 %, en poids de lubrifiant.
Les granulés de l'invention peuvent également être obtenus à partir d'extraits secs absorbés sur des supports inertes tels que des maltodextrines, de la silice, de la gomme d'acacia, du saccharose ou de l'amidon de tapioca modifié. Dans ce cas, il est particulièrement avantageux d'utiliser un diluant afin de diminuer la granulométrie desdits granulés.
La présente invention concerne également une composition nutraceutique comprenant des granulés tels que définis ci-dessus.
La présente invention concerne également une ampoule plastique contenant des granulés tels que définis ci-dessus. Ce conditionnement primaire présente l'intérêt d une moindre fragilité et donc apporte un confort relativement à l'ampoule buvable.
Il permet également de délivrer de 1 à 15 g, préférentiellement de 3 à 9 g, de granulés, ce qui permet d'assurer une concentration en principe actif supérieure aux autres formes existantes. Les granulés selon la présente invention peuvent également être conditionnés dans des récipients individuels, par exemple dans des sachets, des sticks, des pochettes en papier ou des flacons.
Les granulés de la présente invention présentent l'avantage de réduire le nombre de prises journalières. Ainsi, étant donné que les granulés de l'invention sont fortement dosés, la quantité de principes actifs par unité de prise (c'est-à-dire par récipient individuel contenant les granulés, notamment ampoule plastique) est de préférence supérieure ou égale à 500 mg, avantageusement supérieure ou égale à 1 g, et préférentiellement supérieure ou égale à 1 ,5 g.
La dissolution des granulés selon la présente invention est très rapide ; ils peuvent donc s'apparenter à des formes orodispersibles. Les granulés selon la présente invention peuvent être ingérés directement ou bien être mis en solution ou mélangés avec un support alimentaire comme un yaourt ou une compote.
Pour certaines formulations de goût naturellement acceptable, lesdits granulés peuvent être dissous dans un liquide.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un granulé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'application par poudrage d'au moins quatre extraits de plantes sur un support particulaire solide. Le procédé de l'invention consiste donc à mélanger les extraits de plantes sous forme de poudre en présence de particules solides en tant que support. Ainsi, les particules solides du support utilisé forment un cœur sur lequel se déposent les extraits de plantes.
La structure des granulés de l'invention est donc liée à la mise en œuvre de ce procédé particulier qui permet l'obtention de granulés de structure cœur-écorce.
En effectuant des essais comparatifs de préparation de granulés par un procédé de granulation directe avec différents excipients habituellement utilisés en granulation, il a été constaté que les résultats obtenus concernant le granulé lui- même sont satisfaisants concernant l'aspect, la friabilité et la dissolution. Cependant, les granulés obtenus par un tel procédé présentent une surface spécifique très élevée et donc impose l'utilisation de grandes quantités d'excipients d'enrobage par les techniques conventionnellement utilisées.
Ainsi, les granulés de la présente invention sont caractérisés en ce qu'ils présentent une surface spécifique abaissée. Par ailleurs, d'aspect, ils sont relativement lisses et présentent une taille plutôt régulière.
L'étape de poudrage susmentionnée du procédé pour la préparation des granulés de l'invention peut également comprendre une étape de pulvérisation d'une solution alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant.
Cette étape de pulvérisation et l'étape de poudrage sont de préférence effectuées de façon simultanée ou alternée.
De préférence, l'étape de poudrage susmentionnée est effectuée de façon concomitante avec une étape de pulvérisation d'un liant sous forme de solution.
La combinaison de ces étapes permet d'assurer une bonne cohésion des principes actifs sur le cœur des granulés. Une mise en œuvre avantageuse du procédé de l'invention consiste ainsi à appliquer les extraits de plantes sous forme de poudre sur le support particulaire susmentionné (ou cœur des granulés) en alternant des séquences de pulvérisation du liant sous forme de solution.
Le procédé de l'invention peut également comprendre, après l'étape de poudrage, une étape d'enrobage du granulé, notamment en déposant par pelliculage l'agent enrobant sous forme de film sur le granulé.
Cette étape d'enrobage permet ainsi de consolider les granulés obtenus et assure également un masquage du goût des extraits de plantes utilisés.
La faible surface spécifique des granulés de l'invention permet ainsi, en cas d'enrobage, de réduire la quantité utilisée d'agent d'enrobage et donc de moins diluer les principes actifs dans lesdits granulés enrobés.
Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention consiste en un procédé comprenant, après l'étape d'enrobage, une étape de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant.
Toutefois les lubrifiants, arômes, édulcorants et colorants peuvent être également ajoutés avant l'étape de poudrage susmentionnée.
Si nécessaire, le procédé susmentionné peut également comprendre, avant l'étape de poudrage, une étape de broyage des extraits de plantes en présence d'un diluant.
Lorsque le procédé comprend une étape de broyage, celle-ci peut être suivie d'une étape d'addition des lubrifiants, arômes, édulcorants et colorants.
De façon particulière, lorsque les extraits secs utilisés sont absorbés sur un support inerte comme indiqué précédemment, le procédé de l'invention comprend une étape préalable de broyage desdits extraits secs de plantes en présence d'un diluant. Cette étape supplémentaire permet alors de diminuer la granulométrie. Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, le procédé de préparation des granulés de l'invention comprend les étapes suivantes :
- une étape d'application par poudrage d'au moins quatre extraits secs de plantes, mélangés avec au moins un diluant, sur un support particulaire solide, combinée à une étape de pulvérisation d'une solution alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant, pour obtenir un granulé, ledit granulé étant constitué d'un cœur correspondant au support susmentionné sur lequel sont déposés les particules d'extraits de plantes ;
- une étape d'enrobage du granulé obtenu à l'étape précédente, par dépôt par pelliculage d'un film enrobant, pour obtenir un granulé enrobé ; et - une étape facultative de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant. Lorsque les granulés de l'invention, à base d'au moins 4 extraits de plantes, comprennent deux grains, ils peuvent être obtenus selon un procédé de préparation comprenant les étapes suivantes :
- une étape d'application par poudrage de deux extraits secs de plantes (E1 ) et (E2) sur un support particulaire solide (S1 ), combinée à une étape de pulvérisation d'une solution alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant, pour obtenir un grain (GM ),
- une étape d'application par poudrage de deux extraits secs de plantes (E3) et (E4) sur un support particulaire solide (S2), combinée à une étape de pulvérisation d'une solution alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant, pour obtenir un grain (Gr2),
- une étape d'enrobage des grains (GM ) et (Gr2) obtenus à l'étape précédente, par dépôt par pelliculage d'un film enrobant, pour obtenir deux grains enrobés, et - une étape de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant des grains (GM ) et (Gr2) pour obtenir un granulé (Gr). Lorsque lesdits extraits secs sont absorbés sur un support inerte, le procédé susmentionné comprend une étape préalable de broyage des extraits secs de plantes (E1 ), (E2), (E3) et (E4) en présence d'un diluant. Le procédé de l'invention peut également comprendre des étapes supplémentaires de séchage et de tamisage.
EXEMPLES
Exemple 1 - Description détaillée d'un mode de réalisation préféré de préparation de granulés
Les ingrédients sont pesés un par un, ensuite les extraits de plantes sont introduits dans un mélangeur cubique (type CMS). La quantité de diluant est à son tour pesée (mannitol 160) et introduite dans le mélangeur. Le mélangeur est ensuite mis en marche. Le mélange obtenu (A) est satisfaisant après 10 minutes.
Le mélange est ensuite introduit dans un broyeur Forplex FLO et l'intégralité du mélange est broyée de façon à réduire la granulométrie de l'ensemble (principe actif + diluant). Ceci permet d'augmenter la différence de taille des particules de mannitol (support)(environ 300 μ) et du mélange broyé (inférieur à 100 μ et préférentiellement de 25 μ).
L'étape suivante du procédé est une étape de poudrage mettant en œuvre comme matériel une turbine conventionnelle.
Ainsi, le mannitol servant de support est introduit dans une cuve, celle-ci est alors mise en rotation (environ 20 tours par minute) et le mélange A est déposé par poudrage séquentiel sur le mannitol support, alternativement avec des phases de pulvérisation de la solution liante (PVP/HPMC/OH/HO).
Cette étape est faite de façon séquentielle afin de permettre l'évaporation et le séchage des granulés.
A l'issue de l'étape de poudrage, une phase de séchage est effectuée afin de faire circuler sur la masse de granulés de l'air chaud à environ 40 <€ pendant environ 14 heures.
A l'issue de l'étape de séchage, le produit est tamisé de façon à sélectionner les particules obtenues. Le mélange est ensuite replacé dans la cuve.
L'étape suivante est l'étape d'enrobage. La solution (ou suspension) contenant l'agent d'enrobage est placée dans une cuve basse pression sous agitation. La masse de granulés obtenue est à nouveau placée dans la turbine en rotation et la solution d'enrobage est alors pulvérisée de façon continue sur les granulés. Des étapes de séchage/enrobage peuvent également être réalisées.
Par la suite, on ajoute aux granulés, dans un mélangeur, les additifs tels que les édulcorants, les lubrifiants, les arômes et les colorants. La dernière étape consiste à répartir les granulés dans les sachets individuels de conditionnement tels que des ampoules en plastique ou des sachets.
Exemples 2 à 9 - Granulés selon l'invention
Les tableaux ci-après décrivent des exemples de granulés obtenus dans le cadre de la présente invention.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Exemple 10 - RÉSULTATS DE STABILITÉ
DIGESTION - COMPOSITION 2
Figure imgf000018_0001
Ainsi, après 2,5 mois en stabilité, la teneur en eau semble augmenter légèrement mais reste inférieure à 2,0%. La teneur en principe actif et l'aspect des granulés restent donc stables.
Le produit est donc stable.
DETOX ELIMININATION - COMPOSITION 5
Figure imgf000018_0002
Ainsi, après 3,5 mois en stabilité, la teneur en eau se stabilise et reste inférieure à 2,0%. La teneur en caféine et l'aspect des granulés restent donc stables.
Le produit est donc stable.

Claims

REVENDICATIONS
1. Granulé contenant au moins quatre extraits de plantes et comprenant un cœur solide sur lequel sont supportés lesdits extraits de plantes.
2. Granulé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le cœur est constitué de particules d'un composé choisi dans le groupe constitué des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, des cristaux de sucre, du saccharose et des dérivés de la silice.
3. Granulé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le cœur solide n'est pas un noyau neutre.
4. Granulé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le cœur solide est constitué de particules présentant un diamètre moyen compris de 300 μm à 650 μm, de préférence de 400 à 600 μm.
5. Granulé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le cœur solide est constitué de particules de mannitol.
6. Granulé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend un liant, notamment choisi dans le groupe constitué des maltodextrines, de l'amidon, du saccharose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose, de la cellulose, des polyols ou des alginates.
7. Granulé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est enrobé, notamment par un agent d'enrobage choisi dans le groupe constitué de la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol, des dérivés cellulosiques tels que HPMC ou HPC, du saccharose, de l'alginate et des glycérides d'acides gras.
8. Granulé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend un diluant, notamment choisi dans le groupe constitué des polyols et des dérivés cellulosiques, et est de préférence du mannitol.
9. Granulé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend de 1 à 30%, et de préférence de 10 à 25%, en poids d'extraits de plantes, et en ce que le cœur représente de 10 à 70%, et de préférence de 25 à 55% en poids par rapport au poids total du granulé.
10. Composition nutraceutique comprenant des granulés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
11. Ampoule plastique contenant des granulés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
12. Procédé de préparation d'un granulé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'application par poudrage d'au moins quatre extraits de plantes sur un support particulaire solide, ladite étape de poudrage comprenant éventuellement la pulvérisation d'une solution alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend, après l'étape de poudrage, une étape d'enrobage du granulé, notamment en déposant par pelliculage l'agent enrobant sous forme de film sur le granulé, suivie, le cas échéant d'une étape de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant.
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