WO2010044193A1 - 試料分析方法 - Google Patents

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WO2010044193A1
WO2010044193A1 PCT/JP2009/004735 JP2009004735W WO2010044193A1 WO 2010044193 A1 WO2010044193 A1 WO 2010044193A1 JP 2009004735 W JP2009004735 W JP 2009004735W WO 2010044193 A1 WO2010044193 A1 WO 2010044193A1
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WO
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sample
wave
interface
analysis method
incident
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PCT/JP2009/004735
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English (en)
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小川雄一
林伸一郎
神波誠治
近藤孝志
Original Assignee
国立大学法人東北大学
株式会社村田製作所
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Publication date
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
    • G01N21/3581—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using far infrared light; using Terahertz radiation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
    • G01N21/3563—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light for analysing solids; Preparation of samples therefor

Definitions

  • the present invention relates to a technique for analyzing a sample using terahertz waves.
  • a terahertz wave refers to an electromagnetic wave having a frequency of 20 GHz to 120 THz. Examples of analysis include measuring physical properties and dimensions of the sample itself, and measuring the amount of biopolymer attached to the sample.
  • a measurement result corresponding to the physical property of the sample is obtained. For example, if a sample is irradiated with terahertz waves of different wavelengths, the terahertz wave of a specific wavelength is absorbed by the electromagnetic wave absorption of the sample, so the frequency characteristic of the terahertz wave transmittance is a unique waveform corresponding to the physical properties of the sample Appears as
  • THz-TDS terahertz time domain spectroscopy
  • Example 2 of Patent Document 1 THz-TDS by a reflective optical system is shown.
  • the terahertz wave emitted from the terahertz wave generator is focused and irradiated on the sample through a parabolic mirror, and then the terahertz wave reflected on the sample is reflected using the parabolic mirror. Condensed on the detector.
  • FIG. 11 was created by the applicant based on the description in Patent Document 1.
  • the conventional sample holder 100 includes a sample 102 to be measured and a metal film 101 in contact with the sample 102.
  • the metal film 101 is a mirror that reflects almost 100% of the terahertz wave.
  • the sample 102 In order to measure the transmittance of the sample 102 with respect to the terahertz wave, the sample 102 is irradiated with the terahertz wave.
  • the terahertz wave propagation path in the sample at that time will be described with reference to FIG.
  • an irradiation wave I that is a terahertz wave is incident on the sample 102.
  • a part of the irradiation wave I becomes a reflected wave R 0 that directly hits and reflects the sample 102, and the other part becomes an in-sample propagation wave r 0 that passes through the sample 102.
  • the reflected wave R 0 and the propagation wave r 0 in the sample are refracted due to the difference in permittivity between the atmosphere and the sample 102.
  • Samples in propagating wave r 0 is reflected by the metal film 101, the sample in the propagating wave r 1, and the further surface in reflected sample the propagating wave r 2 next to the part of the sample 102 air samples in propagating wave r 1 The remaining part passes through the interface and is emitted to become an outgoing wave R 1 .
  • the magnitudes of the amplitudes of the reflected wave R 0 and the outgoing wave R 1 are obtained on the time axis, and Fourier transform is performed to obtain the composition, physical properties, and mass of the sample 102.
  • This is the conventional THz-TDS.
  • the terahertz wave is not sufficiently absorbed in the sample, and the difference in amplitude between the reflected wave R 0 and the output wave R 1 does not change between when the sample is present and when the sample is present, and sufficient analysis of the sample 102 is performed.
  • the transmission path of the terahertz wave itself is shortened, and a situation where electromagnetic wave absorption is not sufficiently performed occurs.
  • the electromagnetic wave is not sufficiently absorbed, and it is impossible to measure the minute amount of 1 mg or less by the conventional method.
  • the problem to be solved by the present invention is to accurately measure the composition, physical properties, mass, and dimensions of a micro sample, a micro sample, or a thin layer sample.
  • the sample analysis method is a sample analysis method for analyzing a sample that is permeable to terahertz waves, and a reflecting member is provided in contact with the first main surface side of the sample.
  • An incident member is provided in contact with the second main surface side of the first member, and the sample is irradiated with terahertz waves from the outside of the incident member toward the sample, and the second main surface side is irradiated with a terahertz wave.
  • the sample is analyzed using an interference wave generated by a single-surface reflected wave and a second-surface reflected wave at the interface between the second main surface of the sample and the incident member.
  • a terahertz wave refers to an electromagnetic wave having a frequency of 20 GHz to 120 THz.
  • the interface between the first main surface of the sample and the reflecting member and the interface between the second main surface of the sample and the incident member are parallel.
  • the interference wave includes an outgoing wave emitted from the first surface reflected wave through the sample and the incident member, and an incident member from the second surface reflected wave. And an outgoing wave that has passed through and emitted.
  • the interference wave is in an interface between the first main surface of the sample and the reflecting member, and an interface between the second main surface of the sample and the incident member.
  • a terahertz wave is formed from multiple reflected waves that are reflected multiple times. Multiple reflected waves are reflected waves that are reflected multiple times at the interface between the sample and the reflecting member and at the interface between the sample and the incident member in the process from irradiating the sample with the terahertz wave until it is emitted.
  • the refractive index of the reflecting member is larger than the refractive index of the sample
  • the refractive index of the incident member is larger than the refractive index of the sample
  • the refractive index of the incident member is the incident light. It is larger than the refractive index of the atmosphere existing outside the member.
  • a terahertz wave reflection suppressing layer is provided in contact with the outside of the incident member.
  • the sample analysis method is a sample analysis method when the sample is formed of a plurality of layers having different dielectric constants, and is an analysis target of the plurality of layers of the sample.
  • the layer is brought into contact with the reflective member and the sample is analyzed.
  • a sample analysis method is a sample analysis method for analyzing a sample having permeability to terahertz waves, and a reflective member is applied to the first main surface side of the sample.
  • An entrance member is provided in contact with the second main surface side of the sample, and a terahertz wave is irradiated from the outside of the entrance member toward the sample, and the first main surface of the sample and the reflection are irradiated.
  • the outgoing wave finally emitted to the outside means a terahertz wave that has been emitted to the outside after being propagated through the sample or the incident member, whether once or plural times. .
  • sample analysis method of the present invention it is possible to accurately measure the composition, physical properties, mass, and dimensions of a minute sample, a minute sample, or a thin layer sample.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a sample holding unit and a terahertz wave propagation path in the sample holding unit in the embodiment.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating the entire THz-TDS imaging apparatus according to the first embodiment.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating a specific structure of the sample holder in the first embodiment.
  • FIG. 4A is a diagram showing a time waveform by THz-TDS in Example 1
  • FIG. 4B is a diagram showing a terahertz wave propagation path in the sample holding unit and the sample holding unit in Example 1. It is.
  • FIG. 5 is a diagram illustrating frequency characteristics of transmittance according to the first embodiment.
  • FIG. 6A is a diagram illustrating the sample holding unit 40 of the present embodiment, and FIG.
  • FIG. 6B is an enlarged view of a portion A in FIG.
  • FIG. 7 is a view showing a sample holder in the third embodiment.
  • FIG. 8 is a schematic diagram of a biotin membrane array in Example 4 and a fluorescence detection image as a comparative example.
  • FIG. 9 is a detection image of streptavidin on the biotin membrane array in Example 4.
  • FIG. 10 is a detection image of lectins on the sugar chain membrane array in Example 5.
  • FIG. 11 is a diagram for explaining a sample holder and a terahertz wave propagation path in a conventional THz-TDS.
  • FIG. 12 is a diagram showing a sample holder and a terahertz propagation path by the ATR method as a comparative example.
  • the point that the present invention greatly differs from the prior art will be mainly described.
  • the difference from the prior art is the transmission path of the terahertz wave in the sample holder 10 and the sample holder.
  • the terahertz light source, optical system, data processing method, and the like will be specifically described in the embodiments.
  • the sample holder 10 of this embodiment includes a sample 12 to be measured, a reflecting member 11 that is in contact with one main surface of the sample 12, and an incident that is in contact with the other main surface of the sample 12. It is constituted by the member 13.
  • the reflecting member 11 is a mirror having a refractive index larger than that of the sample 12 and reflecting almost 100% of the terahertz wave.
  • a member having a negative refractive index such as a metamaterial can be used.
  • the incident member 13 is made of a material having a refractive index different from that of the sample 12 and having a refractive index larger than that of the atmosphere. More preferably, the refractive index of the incident member 13 should be larger than the refractive index of the sample 12.
  • the material of the incident member 13 is high resistance silicon (Si) or translucent ceramic. This is because the multiple reflection described later can be used effectively.
  • the sample 12 is a material having permeability and absorption with respect to terahertz waves.
  • the boundary between the reflecting member 11 and the sample 12 is called a first interface 21
  • the boundary between the sample 12 and the incident member 13 is called a second interface 22
  • the boundary between the incident member 13 and the atmosphere is Called the third interface 23.
  • the reflected wave generated at the first interface 21 is called a first surface reflected wave
  • the reflected wave generated at the second interface 22 is called a second surface reflected wave
  • the reflected wave generated at the third interface 23 is called a third surface. This is called a reflected wave.
  • the present invention is characterized in that the sample 12 is analyzed using an interference wave generated by the first surface reflected wave generated at the first interface 21 and the second surface reflected wave generated at the second interface 22. . This will be described below.
  • a terahertz wave is irradiated from the outside (atmosphere side) of the incident member 13 toward the sample holding unit 10.
  • This irradiation wave I passes through the third interface 23 and becomes a propagation wave t 0 within the incident member.
  • refraction occurs in the terahertz wave due to the difference in permittivity between the atmosphere and the incident member 13.
  • a part of the propagation wave t 0 within the incident member is incident on the sample 12, and the remaining part is reflected by the second interface 22 to become a propagation wave t 1 (reflection wave) within the incident member.
  • a part of the propagation wave t 1 in the incident member is reflected by the third interface 23 to become a propagation wave t 2 (reflection wave) in the incident member, and the remaining part passes through the third interface and is emitted as the outgoing wave R 1. Is done.
  • the propagation wave incident on the sample 12 becomes the propagation wave r 0 in the sample and propagates in the sample with a predetermined angle.
  • the predetermined angle is determined by the difference in dielectric constant between the incident member 13 and the sample 12.
  • the intra-sample propagation wave r 0 is reflected by the first interface 21 and becomes the intra-sample propagation wave r 1 (reflection wave).
  • a part of the propagation wave r 1 in the sample reflects the second interface 22, but the remaining part passes through the second interface 22 and further passes through the third interface 23 to be emitted as an outgoing wave R 2. Is done.
  • the wave reflected without passing through the third interface 23 becomes the propagation wave r 1 t 2 (reflection wave) in the incident member.
  • Propagating waves from the specimen within the propagating wave r 1 and reflected by the second surface 22 is the sample within the propagating wave r 2. After the sample within the propagating wave r 2 is reflected by the first interface 21, some further part passes through the second interface 22 is emitted through the third interface 23, the other the output wave R 3 become.
  • the composition, physical properties, mass, and dimensions of the sample 12 can be obtained by obtaining the magnitude of the amplitude of the interference wave formed by the outgoing wave R 1 and the outgoing wave R 2 at this time on the time axis and performing Fourier transform. . Further, the magnitude of the amplitude of the interference wave formed from the outgoing wave R 1 , the outgoing wave R 2, and the outgoing wave R 3 can be obtained on the time axis and Fourier transformed. Furthermore, the amplitude of the interference wave formed by multiple reflection at the first interface 21, the second interface 22, and the third interface 23 is obtained on the time axis, and is subjected to Fourier transform, thereby making the composition of the sample 12 more accurate. , Physical properties, mass, dimensions can be obtained.
  • the present invention has an advantage that the angle of the reflected wave from the second interface 22 can be measured stably since the incident member 13 having a smooth surface is provided on the sample holder 10 as shown in FIG. Furthermore, in the present invention, since the sample holding unit 10 is provided with the surface-smooth incident member 13 and the distance between the second interface 22 and the detection element 36 is constant, the sample is scanned in the in-plane direction to perform multipoint measurement. There is an advantage that the reflected wave from the second interface 22 can be measured on the same time basis. Therefore, the physical properties of the sample 12 can be accurately measured.
  • the incident surface 13 having a smooth surface is provided in the sample holder 10 and the multiple reflection of the terahertz wave at the second interface and the first interface is actively used, so that the transmission path of the terahertz wave is substantially reduced. This makes it possible to measure even very small samples.
  • the sample surface touches the atmosphere before the sample 102 is placed in the measuring apparatus, and impurities in the atmosphere adhere to the sample during that time, preventing accurate measurement.
  • the sample 12 is sandwiched between the reflecting member 11 and the incident member 13, so that the sample 12 is not directly in contact with the atmosphere, and the problem that impurities adhere later can be solved.
  • an ATR (Attenuated Total Reflection) method is cited as a comparative example, and the comparative example is compared with the present invention.
  • the ATR method is an infrared spectroscopic analysis method using infrared light. As shown in FIG. 12, the sample 202 and a Si (silicon) prism 203 having a higher refractive index are brought into contact with each other, the incident angle of the irradiation wave I that is infrared light is adjusted, and total reflection occurs inside the prism. In this way, the outgoing wave R 1 is measured.
  • the infrared light slightly enters the sample 202 by a predetermined depth and then reflects, so that an infrared absorption spectrum on the surface of the sample 202 is obtained.
  • structural analysis and qualitative quantitative analysis of the sample 202 can be performed.
  • the characteristic of the ATR method is that the evanescent wave E that enters the sample 202 by a predetermined depth is used.
  • the number of multiple reflections determined by the length and thickness of the prism 203 and the incident angle of the irradiation wave I emitted from the light source is the number of times the sample 202 is sampled. .
  • the present invention is different from the ATR method in the following points.
  • the present invention and the ATR method are the same in that multiple reflections of terahertz waves are used.
  • the ATR method causes multiple reflections on the outer surface of the sample 202 and uses multiple reflections occurring in the prism 203.
  • the principle of the present invention is different in that the present invention also uses the multiple reflection occurring in the sample 12.
  • the present invention using electromagnetic wave absorption in a sample is more susceptible to electromagnetic wave absorption than the ATR method using electromagnetic wave absorption by the sample surface, and is suitable for detecting a minute amount of the sample 12.
  • the ATR method is a multiple reflection within the incident member (inside the prism) and does not utilize the multiple reflection within the sample, so it is not suitable for measuring a sample that transmits a terahertz wave.
  • the present invention is a measurement method suitable for the sample 12 that transmits a terahertz wave, and is completely different from the ATR method in that multiple reflection in the sample is used.
  • FIG. 2 shows an imaging system 30 using terahertz time domain spectroscopy (THz-TDS).
  • the imaging system 30 is configured such that an XY stage 34 for driving a sample is disposed in the THz-TDS optical path, and an image can be acquired by raster scanning of the sample 12, and a transmittance image and absorbance at each frequency are obtained. An image can be obtained.
  • THz-TDS terahertz time domain spectroscopy
  • the terahertz wave is output by generating an instantaneous current by carriers generated when a femtosecond pulse laser is applied to an optical switch (generating element 32) to which a bias voltage is applied, and generating a terahertz pulse wave proportional to the time derivative. Is done.
  • the terahertz wave optical switch (detecting element 36) has the opposite configuration, and an ammeter is attached instead of applying a voltage.
  • the optical carrier When the optical carrier is generated by irradiating the antenna gap with the femtosecond laser in the same manner as when the terahertz wave is generated, the electric conductivity in the gap region increases and the antenna circuit is temporarily closed. At this time, if the terahertz wave has arrived at the detection element 36, an electric field generated by the electric field of the terahertz wave is applied to the detection element 36, whereby a current proportional to the amplitude of the terahertz wave flows through the antenna circuit, and the current value is detected.
  • THz-TDS a sampling method is used in which the electric field strengths at slightly different times caused by this optical delay are measured to form one time waveform.
  • a major feature of THz-TDS is that the time waveform thus obtained is Fourier-transformed and converted to a frequency spectrum of both phase and intensity.
  • the imaging system 30 uses a femtosecond laser having a wavelength of 840 nm, an output of 650 mW, a pulse width of 100 fs or less, and a repetition frequency of 80 MHz, and a low-temperature grown GaAs film (Low-temperature grown GaAs, LT-GaAs) for the optical switches 32 and 36. Was used.
  • FIG. 3 shows a specific fixing method of the sample 12.
  • the sample 12 is fixed in a state where the reflecting member 11 and the incident member 13 are arranged on the first main surface (upper side in FIG. 3) and the second main surface (lower side in FIG. 3), respectively.
  • the lower convex incident member 13 is fitted into the lower holding plate 15 having a hole
  • the upper holding plate 14 is overlaid from above the incident member 13, and these are then fixed with the mounting screws 16.
  • the first main surface and the second main surface of the sample 12 were parallel, and the variation in thickness was within 1%.
  • the distance between the first interface 21 and the detection element 36 and the distance between the second interface 22 and the detection element 36 can be made constant.
  • measurement is performed after performing a nitrogen purge to remove the influence of water vapor.
  • FIG. 2 shows a schematic diagram of the optical system of the imaging system 30.
  • the terahertz wave radiated from the optical switch 32 is reflected by the parabolic mirror 33 and is incident on the condensing position where the sample 12 is placed.
  • the sample 12 to be measured is placed on the XY stage 34 and moved two-dimensionally to perform spectroscopic measurement for each point, and sequentially move the XY stage 34 to perform imaging.
  • the sample surface is smooth and has no inclination.
  • the incident member 13 made of high resistance silicon (Si) single crystal (resistivity 10 k ⁇ ⁇ cm or more) was placed in contact with the sample surface.
  • High resistance silicon (Si) has a small absorption loss of terahertz waves and is suitable for an incident member.
  • Si has a constant refractive index of 3.415 in the terahertz wave band and has a higher refractive index than plastic materials such as polyethylene, loss when terahertz waves are incident on Si from air is large.
  • Si in the terahertz wave band has a large loss.
  • the absorption coefficient is small, and the loss of the terahertz wave inside Si can be regarded as almost zero.
  • a reflected wave from the interface between the Si surface and the sample 12 is detected.
  • the other surface of the sample 12 as shown in FIG. A mirror serving as the reflecting member 11 is disposed in the optical system, which is expected to absorb light due to the optical path length for reciprocation.
  • sample 12 a polyethylene plate having a different thickness was used as sample 12, and the time waveform and frequency spectrum by a reflection measurement system (a system in which a mirror was arranged on the upper surface of sample 12) were compared.
  • FIG. 4 shows a time waveform when a polyethylene plate having a thickness of 500 ⁇ m and a thickness of 400 ⁇ m is used as the sample 12.
  • the transmittance spectrum became an interference wave as shown in FIG. This is interference due to the above (i) and (ii).
  • the transmission spectrum described in FIG. 5 was obtained as follows. First, each of the three data (ref, 400 ⁇ m, 500 ⁇ m) in the time waveform of FIG. 4 was Fourier transformed. Next, the 400 ⁇ m Fourier transform in FIG. 4 was divided by the ref Fourier transform in FIG. 4 to obtain a 400 ⁇ m transmission spectrum in FIG. 4 was divided by the Fourier transform of ref in FIG. 4 to obtain a 500 ⁇ m transmission spectrum in FIG.
  • the interference was observed to be shifted depending on the optical path length propagating through the sample accompanying the thickness change.
  • the transmittance was observed to change by 80% at the frequency (1.5 THz) indicated by the broken line in the figure.
  • the sample is scanned in the XY direction by the XY stage 34, and the distribution of transmittance and transmission intensity can be measured by an image cut out at an arbitrary frequency.
  • physical properties such as refractive index and dielectric constant can be measured.
  • FIG. 6A shows the sample holder 40 of this embodiment.
  • the sample holder 40 includes the reflecting member 11, the sample 12, the incident member 13, and the terahertz wave reflection suppressing layer 41.
  • the same components as those in the first embodiment are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the feature of the sample holder 40 is that a separate layer is provided in contact with the outside (atmosphere side) of the incident member 13. This layer is a terahertz wave reflection suppressing layer 41 for suppressing the reflection of the irradiation wave I.
  • the incident member 13 is made of Si material, but still reflects the irradiation wave I. If reflection occurs immediately at the time of irradiation, the efficiency of terahertz wave detection becomes low, and measurement of a very small amount of sample 12 becomes difficult. Also, the analysis of the interference waveform is complicated. Therefore, the second embodiment intends to suppress the reflection of the irradiation wave I by the configuration of the present embodiment.
  • FIG. 6 (b) is an enlarged view of a portion A in FIG. 6 (a).
  • the terahertz wave reflection suppressing layer 41 has a structure in which triangular protrusions 42 having a base w and a height h are periodically arranged.
  • the triangular protrusion 42 may be a cone or a quadrangle.
  • the material of the triangular protrusion 42 is the same Si material as the incident member 13.
  • the triangular protrusions 42 are formed by etching or groove processing on the Si substrate.
  • the surrounding dielectric constant including the atmosphere is gradually changed.
  • the triangular protrusion 42 of the terahertz wave reflection suppressing layer 41 smoothly changes the atmospheric dielectric constant (approximately 1) to the dielectric constant of Si (approximately 3.4). As a result, the irradiation wave I is not easily reflected. Become.
  • the example of the triangular protrusion 42 is shown.
  • a plurality of layers having different dielectric constants may be used and a plurality of layers may be stacked so that the dielectric constant changes stepwise.
  • the dielectric constant gradually changes, it functions as a terahertz wave reflection suppressing layer.
  • FIG. 7 shows the sample holder 50 of this embodiment.
  • the sample holder 50 includes the reflecting member 11, the sample 12, and the incident member 13.
  • the same components as those in the first embodiment are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • sample 12 is composed of a dielectric substrate 51 and a thin film 52.
  • Sample 12 is obtained by sintering a dielectric ceramic material and forming a thin film 52 thereon using a thin film forming method. Naturally, the dielectric constants of the dielectric substrate 51 and the thin film 52 are different.
  • the thin film 52 side may be provided in contact with the reflecting member 11.
  • the dielectric substrate 51 side may be provided in contact with the reflecting member 11.
  • the sample 12 when the sample 12 is formed of a plurality of layers having different dielectric constants, a more accurate measurement can be performed by analyzing the sample 12 by bringing the analysis target layer out of the plurality of layers of the sample 12 into contact with the reflecting member 11. A value can be obtained.
  • Example 4 shows an example in which a polymer film called a membrane used for transfer of proteins and DNA after electrophoresis is used for detection of binding between a small molecule and a protein.
  • the material of the membrane is made of polyvinylidene fluoride (PVDF).
  • PVDF polyvinylidene fluoride
  • the refractive index of the membrane is as low as about 1.1, and it is expected that the refractive index will increase when biopolymers adhere and permeate there. This is expected to increase the effective optical path length during reciprocation as the reflection intensity at the incident member (Si) interface decreases as the refractive index changes.
  • the membrane is a porous membrane, and the binding ability to biopolymers is different due to different materials and porosity.
  • examples include PDVF membrane and nitrocellulose membrane excellent in protein adsorption ability manufactured by BIO-RAD, and membrane manufactured by MILLIPORE used as a microfiltration filter.
  • Membranes exhibit absorption characteristic of the terahertz wave band with various materials and can be selected according to various application methods.
  • the adsorption capacity specified in the membrane specifications is not necessarily important, and a biopolymer that selectively becomes a host can be selected by chemical treatment on the membrane. It can be adsorbed.
  • the low molecular weight compound itself does not interact with the membrane at all or has a very weak interaction, so that it easily flows out by washing performed after the reaction with the protein.
  • a method of adding hydrophobicity to a low molecular weight compound by chemical treatment and immobilizing the membrane with a hydrophobic bond was used.
  • Hydrophobic addition was performed by a known method of binding hydrophobic polyethylene glycol (PEG) to a low molecular weight compound, and the surface was bound (immobilized) to a PVDF membrane having hydrophobic characteristics.
  • PEG polyethylene glycol
  • a low molecular weight compound was similarly bonded to MPEG (Methyl PEG, average molecular weight 5000) having a molecular weight different from that of PEG (average molecular weight 3400), and the measurement results were compared by the difference in the immobilization method.
  • MPEG Metal PEG, average molecular weight 5000
  • Biotin and streptavidin which are known to form strong bonds, were used.
  • Biotin was bound to PEG and MPEG, respectively, and immobilized by hydrophobic interaction with the membrane.
  • concentration of biotin was changed stepwise from 1 ⁇ 10 ⁇ 3 M (M means mol / liter) to 3.2 ⁇ 10 ⁇ 6 M, and duplicates were used to confirm reproducibility.
  • a dot blot was performed. The amount dropped to each was 0.2 ⁇ L, and spread on a 3 mm circle on the membrane.
  • the sample thus prepared is referred to as a membrane array.
  • Fig. 8 shows a schematic diagram of the membrane array prepared by the previous method, and the detection result by fluorescent labeling.
  • the dark-colored portion is a portion where labeled streptavidin is detected.
  • Fig. 9 shows the image results at 1.5 terahertz obtained with the THz-TDS reflection measurement system. This image is the result of unlabeled detection in which unlabeled streptavidin was reacted. The brighter the light, the greater the absorption. Similar to the fluorescence image, the presence of streptavidin could not be confirmed at the place where only the lower two rows of biotin solutions were dropped.
  • linkers There are various types of substances that can be used as linkers, and there is an optimum method for small molecules and membrane types.
  • Example 5 In Example 5, unlabeled detection using the present invention was performed on other biopolymers, and the presence / absence of binding between sugar and glycoprotein (lectin) was imaged. An image is shown in FIG.
  • a sugar chain is a compound in which a plurality of sugars are linked.
  • sugar chains present on the cell surface bind to lectins, viruses, lipids, etc., and transmit information to cells. Because it is closely related to cell growth, infection and immune function, it is said to be an important substance in life activities. However, since the binding force is not as high as the binding with antigens and antibodies, it is considered difficult to analyze the interaction.
  • the reaction with a lectin exhibiting selective binding to galactose in a sugar chain was imaged by the same method as in the previous example, and an unlabeled detection was attempted.
  • the sugar chain pentasaccharide, tetrasaccharide, and lactose (Lac) were immobilized on the membrane in duplicate, and lactose without immobilization treatment was used at the bottom stage.
  • the unlabeled test using the membrane array of low molecular weight compounds developed from this method can be expected to be a screening technology for rapidly exploring candidate substances in the field of drug discovery.
  • This method is introduced as a screening to react and image a known candidate substance array and an unknown protein group (mixture).
  • the part is cut out, the molecular weight is obtained using electrophoresis, and further, the part is cut out and crystallized, and the three-dimensional structure can be examined using the X-ray structure analysis method.
  • Such a utilization method is suitable for the analysis of a conventional group of difficult-to-label substances and a protein group in a mixture extracted from a living body.
  • a ⁇ protein and the like are preferably used because of their high aggregation properties.

Abstract

　テラヘルツ波を照射して、微小試料もしくは微量試料の組成、物性、質量、寸法を精確に測定する。 　テラヘルツ波に対し透過性を有する試料１２を分析するための試料分析方法である。試料１２の第一の主面側に反射部材１１を当接して設け、試料１２の第二の主面側に入射部材１３を当接して設け、入射部材１３の外側から試料１２に向けてテラヘルツ波を照射し、試料１２の第一の主面と反射部材１１との界面における第一面反射波、および、試料１２の第二の主面と入射部材１３との界面における第二面反射波、により生じる干渉波を利用して試料１２を分析する。

Description

試料分析方法
　本発明は、テラヘルツ波を用いて試料の分析を行う技術に関する。テラヘルツ波とは、２０ＧＨｚから１２０ＴＨｚの周波数を有する電磁波をいう。分析の一例としては、試料自体の物性や寸法を測定したり、試料に付着した生体高分子の量を測定することが挙げられる。
　被測定物である試料にテラヘルツ波を照射すると、その試料の物性に応じた測定結果が得られる。例えば、試料に対して波長の異なるテラヘルツ波を照射すると、試料の電磁波吸収により特定波長のテラヘルツ波が吸収されるので、テラヘルツ波の透過率の周波数特性は、試料の物性に応じた固有の波形となって現れる。
　テラヘルツ波の透過率を測定する方法としては、テラヘルツ時間領域分光法（以下、ＴＨｚ－ＴＤＳと呼ぶ）が知られている。特許文献１の実施例２には、反射光学系によるＴＨｚ－ＴＤＳが示されている。この実施例においては、テラヘルツ波発生器から出射したテラヘルツ波が放物面鏡を経ることで試料上に集光照射され、その後、試料上を反射したテラヘルツ波を放物面鏡を用いてテラヘルツ検出器に集光している。
特開２００８－８３０２０号公報
　ここで、従来の試料保持部およびテラヘルツ波伝送経路を図１１に示す。なお、図１１は特許文献１の記載に基づき出願人が作成したものである。
　図１１のとおり、従来の試料保持部１００は、被測定対象である試料１０２と、試料１０２に当接された金属膜１０１により構成される。金属膜１０１はテラヘルツ波をほぼ１００％反射するミラーである。
　試料１０２のテラヘルツ波に対する透過率を測定するため、試料１０２にテラヘルツ波を照射する。そのときの試料内でのテラヘルツ波伝搬経路を図１１にて説明する。
　まず、試料１０２にテラヘルツ波である照射波Ｉが入射される。照射波Ｉの一部は試料１０２に直接当たって反射する反射波Ｒ０となり、残りの一部は試料１０２内を透過する試料内伝搬波ｒ０となる。このとき大気中と試料１０２との誘電率の違いにより反射波Ｒ０、試料内伝搬波ｒ０それぞれに屈折が起きる。試料内伝搬波ｒ０は金属膜１０１で反射され、試料内伝搬波ｒ１となり、さらに試料内伝搬波ｒ１の一部は試料１０２と大気の界面で反射して試料内伝搬波ｒ２となり、残りの一部は界面を通過して出射され、出射波Ｒ１となる。
　このときの反射波Ｒ０と出射波Ｒ１の振幅の大きさを時間軸で求め、フーリエ変換することにより、試料１０２の組成、物性、質量を求める。これが従来からあるＴＨｚ－ＴＤＳである。
　しかし、この従来のＴＨｚ－ＴＤＳにおいては次のような問題があった。
　１つは、試料内でのテラヘルツ波の吸収が十分に行われずに、反射波Ｒ０、出射波Ｒ１の振幅の差が試料のあるときと無いときで変わらず、十分な試料１０２の分析ができない問題があった。特に、試料１０２が微小であったり厚みが薄い場合はテラヘルツ波の伝送経路自体が短くなり、電磁波吸収が十分に行われない事態が起きる。また、試料１０２に含まれる測定対象物質の量が微量であったときも電磁波吸収が十分に行われず、１ｍｇ以下という微量を測定するには従来の方法では不可能であった。
　さらに、試料１０２を面方向にスキャンして面全体の分析をする場合、試料面の凹凸が大きいと試料１０２からの反射波や出射波の角度が安定せず精確に測定できないという問題があった。
　本発明が解決しようとする課題は、微小試料、微量試料もしくは薄層試料の組成、物性、質量、寸法を精確に測定することである。
　本発明に係る試料分析方法は、テラヘルツ波に対し透過性を有する試料を分析するための試料分析方法であって、該試料の第一の主面側に反射部材を当接して設け、該試料の第二の主面側に入射部材を当接して設け、該入射部材の外側から該試料に向けてテラヘルツ波を照射し、該試料の第一の主面と該反射部材との界面における第一面反射波、および、該試料の第二の主面と該入射部材との界面における第二面反射波、により生じる干渉波を利用して該試料を分析する試料分析方法である。テラヘルツ波とは、２０ＧＨｚから１２０ＴＨｚの周波数を有する電磁波をいう。
　本発明のある特定の局面では、前記試料の第一の主面と前記反射部材との界面、および、前記試料の第二の主面と前記入射部材との界面、が平行である。
　本発明の他の特定の局面では、前記干渉波は、前記第一面反射波から前記試料および前記入射部材を通過して出射された出射波と、前記第二面反射波から前記入射部材を通過して出射された出射波と、により生じるものである。
　本発明の別の特定の局面では、前記干渉波は、前記試料の第一の主面と前記反射部材との界面、および、前記試料の第二の主面と前記入射部材との界面、におけるテラヘルツ波の反射が複数回行われた多重反射波から形成される。多重反射波とは、試料に向けてテラヘルツ波を照射してから出射されるまでの過程において、試料と反射部材との界面、および試料と入射部材との界面において複数回反射した反射波をいう。
　本発明のさらに他の局面では、前記反射部材の屈折率は前記試料の屈折率より大きく、前記入射部材の屈折率は前記試料の屈折率より大きく、かつ、前記入射部材の屈折率は前記入射部材の外側に存在する大気の屈折率より大きい。
　本発明のさらに別の局面では、前記入射部材の外側に当接してテラヘルツ波反射抑制層を設ける。
　本発明のまたさらに他の局面では、試料分析方法は、前記試料が誘電率の異なる複数層で形成されているときの試料分析方法であって、前記試料の複数層のうちの分析対象となる層を前記反射部材に当接して該試料を分析する。
　本発明のまたさらに別の局面では、試料分析方法は、テラヘルツ波に対し透過性を有する試料を分析するための試料分析方法であって、該試料の第一の主面側に反射部材を当接して設け、該試料の第二の主面側に入射部材を当接して設け、該入射部材の外側から該試料に向けてテラヘルツ波を照射し、該試料の第一の主面と該反射部材との界面における反射波と、該試料の第二の主面と該入射部材との界面における反射波と、該入射部材と該入射部材の外側の界面における反射波と、を生じさせた後、最終的に該入射部材を透過して外側へ出射された複数の出射波により生じる干渉波を利用して該試料を分析する試料分析方法である。最終的に外側へ出射された出射波とは、試料や入射部材内を１回であろうが複数回であろうが伝搬した後に、結局、外側へ出射されることになったテラヘルツ波をいう。
　本発明による試料分析方法によれば、微小試料、微量試料もしくは薄層試料の組成、物性、質量、寸法を精確に測定することができる。
図１は、実施形態における試料保持部および試料保持部でのテラヘルツ波伝搬経路を示した図である。 図２は、実施例１におけるＴＨｚ－ＴＤＳのイメージング装置全体を示した図である。 図３は、実施例１における試料保持部の具体的構造を示した図である。 図４（ａ）は、実施例１のＴＨｚ－ＴＤＳによる時間波形を示した図であり、（ｂ）は、実施例１における試料保持部および試料保持部でのテラヘルツ波伝搬経路を示した図である。 図５は、実施例１による透過率の周波数特性を表した図である。 図６（ａ）は、本実施例の試料保持部４０を示す図であり、（ｂ）は、図６（ａ）のＡ部の拡大図である。 図７は、実施例３における試料保持部を示した図である。 図８は、実施例４におけるビオチンメンブレンアレイの模式図と比較例である蛍光検出画像である。 図９は、実施例４におけるビオチンメンブレンアレイ上のストレプトアビジンの検出画像である。 図１０は、実施例５における糖鎖メンブレンアレイ上のレクチンの検出画像である。 図１１は、従来のＴＨｚ－ＴＤＳにおける試料保持部およびテラヘルツ波伝搬経路を説明する図である。 図１２は、比較例であるＡＴＲ法による試料保持部およびテラヘルツ伝搬経路を示した図である。
　本発明の実施形態として、本発明が従来技術と大きく異なる点を中心に説明する。従来技術と異なる点は、試料保持部１０および試料保持部内でのテラヘルツ波の伝送経路にある。なお、テラヘルツ波の光源、光学系、データ処理方法等については実施例にて具体的に説明する。
　図１を用いて本実施形態の試料保持部１０および試料保持部内でのテラヘルツ波伝搬経路の説明をする。本実施形態の試料保持部１０は、被測定対象である試料１２と、試料１２の一方の主面に当接された反射部材１１と、試料１２のもう一方の主面に当接された入射部材１３により構成される。
　反射部材１１は試料１２より屈折率が大きくテラヘルツ波をほぼ１００％反射するミラーである。その他に、メタマテリアルのように負の屈折率を有する部材を用いることもできる。
　入射部材１３は試料１２と屈折率が異なり、かつ、大気よりも屈折率が大きい材料からなる。より好ましくは、入射部材１３の屈折率は試料１２の屈折率より大きいほうがよく、例えば入射部材１３の材料としては高抵抗シリコン（Ｓｉ）や透光性セラミックが用いられる。後に説明する多重反射を有効に使えるからである。
　試料１２はテラヘルツ波に対し、透過性、吸収性を有する素材である。
　ここで、反射部材１１と試料１２の間の境界を第一界面２１と呼び、試料１２と入射部材１３の間の境界を第二界面２２と呼び、入射部材１３と大気との間の境界を第三界面２３と呼ぶ。さらに第一界面２１にて生じる反射波を第一面反射波と呼び、第二界面２２にて生じる反射波を第二面反射波と呼び、第三界面２３にて生じる反射波を第三面反射波と呼ぶ。
　本発明は、第一界面２１にて生じる第一面反射波、および、第二界面２２にて生じる第二面反射波、により生じる干渉波を利用して試料１２を分析することに特徴がある。以下、その説明を行う。
　まず、入射部材１３の外側（大気側）から試料保持部１０に向けてテラヘルツ波が照射される。この照射波Ｉは第三界面２３を通過し入射部材内伝搬波ｔ０となる。このとき大気と入射部材１３との誘電率の違いによりテラヘルツ波に屈折が起きる。入射部材内伝搬波ｔ０の一部は試料１２に入射し、残りの一部は第二界面２２にて反射して入射部材内伝搬波ｔ１（反射波）となる。入射部材内伝搬波ｔ１の一部は第三界面２３で反射して入射部材内伝搬波ｔ２（反射波）となり、残りの一部は第三界面を通過して出射波Ｒ１として出射される。
　一方、試料１２に入射された伝搬波は試料内伝搬波ｒ０となって所定の角度をもって試料内を伝搬する。所定の角度は、入射部材１３と試料１２の誘電率の違いにより決まる。試料内伝搬波ｒ０は第一界面２１で反射され、試料内伝搬波ｒ１（反射波）となる。さらに試料内伝搬波ｒ１の一部は第二界面２２を反射するが、残りの一部は第二界面２２を通過して更に第三界面２３を通過して出射波Ｒ２となって出射される。第三界面２３を通過せずに反射した波は入射部材内伝搬波ｒ１ｔ２（反射波）となる。
　試料内伝搬波ｒ１から第二界面２２で反射した伝搬波は試料内伝搬波ｒ２となる。試料内伝搬波ｒ２は第一界面２１で反射したのち、一部が第二界面２２を通過して更に一部が第三界面２３を通過して出射され、もうひとつの出射波Ｒ３となる。
　このときの出射波Ｒ１と出射波Ｒ２により形成される干渉波の振幅の大きさを時間軸で求め、フーリエ変換することにより、試料１２の組成、物性、質量、寸法を求めることができる。また、出射波Ｒ１と出射波Ｒ２および出射波Ｒ３より形成される干渉波の振幅の大きさを時間軸で求め、フーリエ変換することもできる。さらに、第一界面２１、第二界面２２、第三界面２３での多重反射により形成される干渉波の振幅の大きさを時間軸で求め、フーリエ変換することにより、より精確に試料１２の組成、物性、質量、寸法を求めることができる。
　従来技術のＴＨｚ－ＴＤＳでは試料を面内方向に走査して多点測定を行う際、試料面の凹凸が大きいと試料１０２からの反射波Ｒ０や出射波Ｒ１（図１１のＲ０、Ｒ１）の角度が安定せず精確に測定できない問題があった。
　それに対し本発明は図１のように、試料保持部１０に表面平滑な入射部材１３を設けたので、第二界面２２からの反射波の角度を安定して計測できる利点がある。さらに、本発明は試料保持部１０に表面平滑な入射部材１３を設け、第二界面２２と検出素子３６の距離を一定にしたので、試料を面内方向に走査して多点測定を行う際、第二界面２２からの反射波を同じ時間基準で計測できる利点がある。そのため試料１２の物性等を精確に測定できるようになった。
　従来技術のＴＨｚ－ＴＤＳでは、試料１０２が微小であったり厚みが薄い場合は試料内のテラヘルツ波の伝送経路自体が短くなり電磁波吸収が十分に行われず精確に測定できないという問題があった。また、試料１０２に含まれる測定対象物質の量が微量であった場合も電磁波吸収が十分に行われず精確に測定できないという問題が起きた。
　それに対し本発明は、試料保持部１０に表面平滑な入射部材１３を設け、第二界面および第一界面でのテラヘルツ波の多重反射を積極的に用いることにより、テラヘルツ波の伝送経路を実質的に長くして、微小微量な試料でも測定可能にしている。
　従来技術のＴＨｚ－ＴＤＳでは、試料１０２を測定装置に配置するまでに、試料表面が大気中に触れるのでその間に大気中の不純物が付着し精確な測定の妨げとなっていた。それに対し本発明は、試料１２を反射部材１１と入射部材１３で挟み込むので、試料１２が大気中に直接触れることはなくなり、不純物が後に付着するという問題も解決できる。
　さらにここで、比較例としてＡＴＲ（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ　ｔｏｔａｌ　ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）法を挙げ、比較例と本発明の対比を行う。
　ＡＴＲ法は赤外光を用いた赤外分光分析法である。図１２に示したとおり、試料２０２と、それより屈折率の大きいＳｉ（シリコン）プリズム２０３を接触させ、赤外光である照射波Ｉの入射角を調整し、プリズム内部で全反射が起こるようにして出射波Ｒ１を測定する方法である。
　このとき赤外光は試料２０２にわずかに、所定の深さだけ入り込んでから反射するので、試料２０２表面の赤外吸収スペクトルが得られる。このスペクトルを解析することにより試料２０２の構造解析や定性定量分析を行うことができる。このように試料２０２に所定の深さだけ入り込むエバネッセント波Ｅを用いるのがＡＴＲ法の特徴である。
　また、図１２のようにプリズム内での多重反射を用いたＡＴＲ法では、プリズム２０３の長さと厚さと光源から出た照射波Ｉの入射角度で決まる多重反射回数が試料２０２のサンプリング回数となる。
　本発明は次に示す点でＡＴＲ法と異なる。本発明とＡＴＲ法ではテラヘルツ波の多重反射を用いる点で同じであるが、ＡＴＲ法は試料２０２の外表面で全反射を起こさせプリズム２０３内で起きた多重反射を利用しているのに対し、本発明は試料１２内で起きた多重反射も利用している点で原理が異なる。
　試料表面による電磁波の吸収を利用するＡＴＲ法より、試料内における電磁波吸収を利用する本発明は、電磁波の吸収が起き易く、試料１２の微小微量検出に適している。
　また、ＡＴＲ法は入射部材内（プリズム内）での多重反射であり、試料内での多重反射を利用しないので、テラヘルツ波を透過してしまう試料の測定には適していない。本発明はテラヘルツ波を透過する試料１２に適した測定方法であり、かつ、試料内の多重反射を利用しているという点でＡＴＲ法とは全く異なる方法である。
　以上が、本発明が従来技術と大きく異なる点である。以下、図面を参照しつつ本発明の実施例を具体的に説明する。
　（実施例１）
　図２は、テラヘルツ時間領域分光法（ＴＨｚ－ＴＤＳ）を用いたイメージングシステム３０である。イメージングシステム３０は、ＴＨｚ－ＴＤＳの光路中に試料駆動用のＸＹステージ３４を配置し、試料１２のラスタスキャンにより画像を取得できるように構成されており、各周波数での透過率画像や、吸光度画像を得ることができる。
　テラヘルツ波は、バイアス電圧を印加した光スイッチ（発生素子３２）にフェムト秒パルスレーザーを当てた際に生じるキャリアによって瞬時電流を生じさせ、この時間微分に比例したテラヘルツパルス波を発生させることにより出力される。一方、テラヘルツ波の光スイッチ（検出素子３６）はこの反対の構成をとっており、電圧を印加する代わりに電流計を取り付けている。
　テラヘルツ波発生時と同様にフェムト秒レーザーをアンテナのギャップに照射して光キャリアを生成させると、ギャップ領域の電気伝導度が増加して一時的にアンテナ回路が閉じた状態になる。この時、テラヘルツ波が検出素子３６に到着していると、検出素子３６にテラヘルツ波の電場による電界が加わることによってアンテナ回路にテラヘルツ波の振幅に比例した電流が流れ、その電流値が検出される。
　また、プローブ光とテラヘルツ波の間に光学遅延を与えることにより、その光学遅延に応じた時刻のテラヘルツ波の電場強度を検出することができる。ＴＨｚ－ＴＤＳではこの光学遅延により生じた僅かに異なる時間の電場強度を測定し、ひとつの時間波形とするサンプリング法を用いる。このようにして得られた時間波形をフーリエ変換し、位相と強度両方の周波数スペクトルに変換することがＴＨｚ－ＴＤＳの大きな特長である。
　イメージングシステム３０では、波長８４０ｎｍ、出力６５０ｍＷ、パルス幅１００ｆｓ以下、繰り返し周波数８０ＭＨｚのフェムト秒レーザーを使用し、光スイッチ３２、３６には低温成長型ＧａＡｓ膜（Ｌｏｗ－ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｇｒｏｗｎ　ＧａＡｓ、ＬＴ－ＧａＡｓ）を用いた。
　図３は試料１２の具体的な固定方法を示したものである。試料１２の第一の主面（図３において上側）および第二の主面（図３において下側）にそれぞれ反射部材１１、入射部材１３を配置した状態で固定する。次に、穴の開いた下側保持プレート１５に下側凸形状の入射部材１３をはめ込み、入射部材１３の上から上側保持プレート１４を重ね、その後、取り付けネジ１６でこれらを固定する。このとき、試料１２の第一の主面と第二の主面は平行となり、厚みのばらつきは１％以内であった。
　試料１２の第一の主面と第二の主面を平行にすることにより、第一界面２１と検出素子３６との距離、および第二界面２２と検出素子３６との距離をそれぞれ一定にでき、試料を面内方向に走査して多点測定を行う際、界面からの反射波を同じ時間基準で計測できる利点がある。
　試料１２を入れる試料室（図示せず）およびレーザー光路は、水蒸気の影響を取り除くために、窒素パージを行ってから測定を行う。
　図２にイメージングシステム３０の光学系概略図を示す。光スイッチ３２から放射されたテラヘルツ波は放物面鏡３３で反射され、試料１２の置かれた集光位置に入射される。被測定対象となる試料１２はＸＹステージ３４に載置され、二次元的に移動してポイント毎に分光測定を行いながら、順次ＸＹステージ３４を動かしてイメージングを行う。
　本実施例における反射測定系では、光スイッチ３２から放射されたテラヘルツ波は放物面鏡３３（ｆ＝２３７．１ｍｍ、ＮＡ＝０．２６）により集光され、試料１２に対して下から２０°の角度で斜め入射する。
　試料保持部１０からの反射波を測定して面方向にスキャンする際、試料面は平滑で傾きを持たないことが望ましい。
　また、本実施例では、高抵抗シリコン（Ｓｉ）単結晶（抵抗率１０ｋΩ・ｃｍ以上）による入射部材１３を試料面に当接して設置した。高抵抗シリコン（Ｓｉ）はテラヘルツ波の吸収ロスが小さく入射部材に適している。
　Ｓｉはテラヘルツ波帯における屈折率が３．４１５と一定であり、ポリエチレンなどのプラスチック素材より屈折率が大きいため空気からＳｉにテラヘルツ波が入射する際の損失は大きいが、テラヘルツ波帯におけるＳｉの吸収係数は小さく、Ｓｉ内部でのテラヘルツ波の損失がほぼ０と見なすことができる。このＳｉ材の入射部材１３を設けたことにより、テラヘルツ波は集光しながら５．８度の入射角で試料１２に入射することとなる。
　本実施例の反射測定系ではＳｉ表面と試料１２との界面からの反射波が検出されるが、検出する試料が微小微量であることから、図３に示すように試料１２のもう一方の面に反射部材１１となるミラーを配置し、往復分の光路長による吸収を期待した光学系とした。
　これらの影響を確認するために厚みの異なるポリエチレン板を試料１２とし、反射測定系（試料１２の上面にミラーを配置した系）による時間波形ならびに周波数スペクトルを比較した。
　図４に板厚５００μｍと板厚４００μｍのポリエチレン板を試料１２としたときの時間波形を示す。図４右下に示すように、（ｉ）シリコンと試料（サンプル）界面での反射、（ｉｉ）試料上面のミラーからの反射、（ｉｉｉ）２往復目のミラーからの反射信号が時間波形に観測された。この結果をフーリエ変換し周波数軸のグラフで表すと、図５に示すように、透過率スペクトルが干渉波となった。これは、先述の（ｉ）や（ｉｉ）による干渉である。
　図５に記載されている透過スペクトルは以下のようにして求めた。まず、図４の時間波形における３つのデータ（ｒｅｆ、４００μｍ、５００μｍ）それぞれをフーリエ変換した。次に、図４の４００μｍのフーリエ変換を図４のｒｅｆのフーリエ変換で割って求め、図５の４００μｍの透過スペクトルとした。また、図４の５００μｍのフーリエ変換を図４のｒｅｆのフーリエ変換で割って求め、図５の５００μｍの透過スペクトルとした。
　図５からわかるとおり、厚み変化に伴う試料内を伝搬する光路長に応じて干渉がずれて観測された。この結果、厚みが１００μｍしか変わらないポリエチレンの板でも、図中破線で示す周波数（１．５ＴＨｚ）において、透過率が８０％も変化して観測された。
　このような測定系においては、試料をＸＹステージ３４でＸＹ方向にスキャンし、任意の周波数で切り出した画像により、透過率や透過強度の分布を測定することができる。その他にも、屈折率や誘電率などの物性値も測定可能となる。
　（実施例２）
　図６（ａ）に本実施例の試料保持部４０を示す。試料保持部４０は、反射部材１１、試料１２、入射部材１３およびテラヘルツ波反射抑制層４１からなる。実施例１と同じ構成には同じ符号を付し説明を省略する。
　試料保持部４０の特徴は、入射部材１３の外側（大気側）に当接して別層を設けたことにある。この層は、照射波Ｉの反射を抑制するためのテラヘルツ波反射抑制層４１である。
　実施例１で説明したとおり、入射部材１３はＳｉ材であるが、それでも少なからず照射波Ｉを反射する。照射の時点ですぐに反射が起きるとテラヘルツ波検出の効率が低くなってしまい、微小微量な試料１２の測定が難しくなる。また、干渉波形の解析も複雑になる。そこで、本実施例の構成により照射波Ｉの反射を抑えようというのが実施例２の意図するところである。
　図６（ｂ）は、図６（ａ）のＡ部の拡大図である。図６（ｂ）に示したとおり、テラヘルツ波反射抑制層４１は、底辺ｗ、高さｈの三角突起４２を周期的に配列した構造からなる。三角突起４２は円錐でも四角推でもよい。
　三角突起４２の材質は入射部材１３と同じＳｉ材である。三角突起４２はＳｉ基板に対するエッチング、もしくは溝加工により形成される。
　このような三角突起４２を有することにより、大気を含めた周囲の誘電率が徐々に変化する状態を作り出している。テラヘルツ波反射抑制層４１の三角突起４２により、大気の誘電率（およそ１）からＳｉの誘電率（およそ３．４）への変化が滑らかに行われ、その結果、照射波Ｉが反射しにくくなる。
　なお、実施例２では三角突起４２の例を示したが、他の例として、誘電率の異なる層を複数用いて、誘電率が段階的に変化するように複数重ねた構造としてもよい。要するに誘電率が徐々に変化する状態となっていればテラヘルツ波反射抑制層として機能する。
　（実施例３）
　図７に本実施例の試料保持部５０を示す。試料保持部５０は、反射部材１１、試料１２、入射部材１３からなる。実施例１と同じ構成には同じ符号を付し説明を省略する。
　試料保持部５０の特徴は、試料１２が誘電体基板５１と薄膜５２で構成される点である。試料１２は誘電体セラミック材を焼結し、その上に薄膜形成法を用いて薄膜５２を形成したものである。誘電体基板５１と薄膜５２の誘電率は当然異なる。
　このような試料１２の場合、どちらを主に測定したいかで試料１２の上下の向きを変え、より精確な測定結果を得ることができる。例えば薄膜５２についての物性を主に測定したい場合は、薄膜５２側を反射部材１１に当接して設ければよい。誘電体基板５１についての物性を主に測定したい場合は、誘電体基板５１側を反射部材１１に当接して設ければよい。
　すなわち、試料１２が誘電率の異なる複数層で形成されているときは、試料１２の複数層のうちの分析対象となる層を反射部材１１に当接して、試料１２を分析するとより精確な測定値を得ることができる。
　（実施例４）
　実施例４では、電気泳動後のタンパク質やＤＮＡの転写に用いられるメンブレンと呼ばれる高分子膜を、小分子とタンパク質の結合検出のために用いた例を示す。メンブレンの材質はポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）からなる。このメンブレンに生体高分子を付着させた試料の分析例を以下に示す。
　メンブレンの屈折率は約１．１と低く、そこに生体高分子が付着、浸透することで屈折率が大きくなる事が期待される。このことは屈折率変化に伴う入射部材（Ｓｉ）界面での反射強度の減少とともに、往復時の実効的な光路長が長くなる事が予想される。
　メンブレンは多孔質の膜であり、材質や空隙率が異なることで、生体高分子に対する結合能が異なる。例として、ＢＩＯ－ＲＡＤ社製のタンパク質吸着能に優れたＰＤＶＦメンブレンとニトロセルロースメンブレンおよび、精密ろ過フィルターとして使用されるＭＩＬＬＩＰＯＲＥ社製のメンブレンなどが挙げられる。
　メンブレンは、さまざまな材質でテラヘルツ波帯に特徴的な吸収を示すことから、各種応用法に合わせて選択することが可能である。また、タンパク質やＤＮＡなどの分析を行う際に、メンブレンの仕様として明記されている吸着能が必ずしも重要ではなく、メンブレン上に化学的な処理を行うことで選択的にホストとなる生体高分子を吸着できるようになる。
　ＤＮＡのような液体サンプルを基板上に滴下し、乾燥させてＴＨｚ－ＴＤＳなどで分光測定を行う際、乾燥ムラにより試料の状態が不均一になり測定結果に影響を与えることがある。しかし、メンブレンのように浸透性のある基板を採用することにより、その問題を解決できることも知られている。
　低分子化合物そのものは、メンブレンとまったく相互作用しないか、極めて弱い相互作用しかしないため、タンパク質との反応後に行う洗浄によって容易に流れ出してしまう。
　そこで本実施例では、低分子化合物に化学処理によって疎水性を付加し、メンブレンと疎水結合によって固定化する方法を用いた。疎水性の付加には、低分子化合物に疎水性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を結合する公知の手法で疎水性を与え、表面が疎水性の特性を持つＰＶＤＦメンブレンに結合（固定化）させた。
　なお、本実施例ではＰＥＧ（平均分子量３４００）と分子量の異なるＭＰＥＧ（Ｍｅｔｈｙｌ　ＰＥＧ、平均分子量５０００）においても同様に低分子化合物を結合させ、固定化法の違いによる測定結果の比較を行った。
　低分子化合物とタンパク質は、強固な結合をすることで知られているビオチンとストレプトアビジンを用いた。ビオチンをＰＥＧとＭＰＥＧにそれぞれ結合させ、メンブレンとの疎水性相互作用により固定化した。固定化の際、ビオチンは１×１０－３Ｍ（Ｍはモル／リットルの意味）から３．２×１０－６Ｍまで濃度を段階的に変化させ、再現性を確認するために各２連でドットブロットを行った。それぞれに滴下した量は０．２μリットルずつで、メンブレン上では約３ｍｍの円状に広がった。
　その後、未処理のメンブレン上にストレプトアビジンが結合することを防ぐために、スキムミルクでブロッキング処理を施した。以後、このように作成された試料をメンブレンアレイと記す。
　一方、ストレプトアビジンの結合を確認するために、同様の処理を行って作成したメンブレンアレイに対し、蛍光標識（Ａｌｅｘａ６３３：Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒは登録商標）付のストレプトアビジンを反応させて、別途蛍光検出にて結合の確認を行った。
　図８に先の方法で作成したメンブレンアレイの模式図と、蛍光標識による検出結果を示す。図８右図の蛍光画像において濃い色に見える部分が標識されたストレプトアビジンが検出されている箇所である。
　メンブレンに固定化せず、ビオチン溶液を滴下しただけの下段２列は、洗浄過程でメンブレンからビオチンが洗い流されたため、ストレプトアビジンと結合できなかった。このことから、ＰＥＧによるビオチンの固定化が正しく出来ており、そのビオチンがストレプトアビジンとの結合能を有していることが確認できた。
　ＴＨｚ－ＴＤＳの反射測定系で得た１．５テラヘルツでの画像結果を図９に示す。こちらの画像は標識無しのストレプトアビジンを反応させた非標識検出の結果で、明るいほど吸収が大きいことを示す。蛍光画像と同様に、下段２列のビオチン溶液のみを滴下した場所ではストレプトアビジンの存在が確認できなかった。
　さらにＭＰＥＧを使ってメンブレン上にビオチンを固定化した方の反応性が高く、この結果は蛍光法による傾向と同じであった。
　このようなリンカーとなる物質はさまざまなものが報告されており、小分子やメンブレンの種類に合わせた最適な手法がある。
　またわずかではあるが、蛍光画像では確認できていない低濃度（１．６×１０－５Ｍ）でも吸収が見られ、Ａｌｅｘａ６３３を用いた蛍光検出よりも少ない量まで検出できている。
　（実施例５）
　実施例５では、他の生体高分子に対して本発明を用いた非標識検出を行っており、糖と糖蛋白（レクチン）の結合についての結合の有無を画像化した。画像化したものを図１０に示す。
　糖鎖は複数の糖が連なった化合物で、特に細胞表面上に存在する糖鎖はレクチンやウイルス、脂質などと結合し、細胞に情報を伝達する。細胞の成長や感染、免疫機能などと密接に関連することから、生命活動においても重要な物質と言われている。しかし、結合力が抗原や抗体との結合のように高くないことから、相互作用の分析が難しいとされている。
　本実施例では、糖鎖中のガラクトースに選択的な結合性を示すレクチンとの反応を先の実施例と同じ方法でイメージングし、非標識検出を試みた。糖鎖は、５糖、４糖、ラクトース（Ｌａｃ）をそれぞれ上下２連ずつメンブレンに固定化し、一番下の段には固定化処理を行わないラクトースを用いた。
　その結果、先のビオチンのメンブレンアレイと同様に、固定化していない場合は洗浄などの処理によりメンブレンからはがれ落ち、レクチンと反応できていない様子が確認できた。
　また、５糖や４糖の方がラクトースよりもレクチンと反応性が高い結果が得られたことは、各分子あたり５糖、４糖にはガラクトースが２個、ラクトースにはガラクトースが１個含まれることから妥当な結果と考えられる。
　本手法を発展させた低分子化合物のメンブレンアレイによる非標識検査は、創薬分野において候補物質を迅速に探査するスクリーニング技術になりうると期待できる。
　スクリーニングとして本手法を導入し、既知の候補物質アレイと未知のタンパク質群（混合物）とを反応、画像化する。その結果、結合が見つかるとその部分を切り出し、電気泳動法を利用して分子量を求め、さらにその部分を切り出して結晶化し、Ｘ線構造解析法を利用して立体構造を調べることが可能となる。こういった利用法は、従来の標識化が困難な物質や、生体から抽出した混合物の状態のタンパク質群の分析に適している。例えば、Ａβタンパク質などは、凝集性が高いので、好適に用いられる。
　　１０　試料保持部
　　１１　反射部材
　　１２　試料
　　１３　入射部材
　　２１　第一界面
　　２２　第二界面
　　２３　第三界面
　　３１　レーザ光源部
　　３２　光スイッチ（発生素子）
　　３３、３５　放物面鏡
　　３４　ＸＹステージ
　　３６　光スイッチ（検出素子）
　　３７　データ処理部
　　Ｉ　照射波
　　ｔ０、ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｒ１ｔ１、ｒ２ｔ１　入射部材内伝搬波
　　ｒ０、ｒ１、ｒ２、ｒ３、ｔ２ｒ０　試料内伝搬波
　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３　出射波
　　Ｒ０　反射波

Claims (8)

  1. 　テラヘルツ波に対し透過性を有する試料を分析するための試料分析方法であって、
    該試料の第一の主面側に反射部材を当接して設け、
    該試料の第二の主面側に入射部材を当接して設け、
    該入射部材の外側から該試料に向けてテラヘルツ波を照射し、
    該試料の第一の主面と該反射部材との界面における第一面反射波、および、該試料の第二の主面と該入射部材との界面における第二面反射波、により生じる干渉波を利用して該試料を分析する試料分析方法。
  2. 　前記試料の第一の主面と前記反射部材との界面、および、前記試料の第二の主面と前記入射部材との界面、が平行であることを特徴とする請求項１に記載の試料分析方法。
  3. 　前記干渉波は、前記第一面反射波から前記試料および前記入射部材を通過して出射された出射波と、前記第二面反射波から前記入射部材を通過して出射された出射波と、により生じるものであることを特徴とする請求項１または２に記載の試料分析方法。
  4. 　前記干渉波は、前記試料の第一の主面と前記反射部材との界面、および、前記試料の第二の主面と前記入射部材との界面、におけるテラヘルツ波の反射が複数回行われた多重反射波から形成されることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の試料分析方法。
  5. 　前記反射部材の屈折率は前記試料の屈折率より大きく、前記入射部材の屈折率は前記試料の屈折率より大きく、かつ、前記入射部材の屈折率は前記入射部材の外側に存在する大気の屈折率より大きいことを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の試料分析方法。
  6. 　前記入射部材の外側に当接してテラヘルツ波反射抑制層を設けたことを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載の試料分析方法。
  7. 　前記試料が誘電率の異なる複数層で形成されているときの試料分析方法であって、前記試料の複数層のうちの分析対象となる層を前記反射部材に当接して該試料を分析することを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載の試料分析方法。
  8. 　テラヘルツ波に対し透過性を有する試料を分析するための試料分析方法であって、
    該試料の第一の主面側に反射部材を当接して設け、
    該試料の第二の主面側に入射部材を当接して設け、
    該入射部材の外側から該試料に向けてテラヘルツ波を照射し、
    該試料の第一の主面と該反射部材との界面における反射波と、
    該試料の第二の主面と該入射部材との界面における反射波と、
    該入射部材と該入射部材の外側の界面における反射波と、を生じさせた後、
    最終的に該入射部材を透過して外側へ出射された複数の出射波により生じる干渉波を利用して該試料を分析する試料分析方法。
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