WO2010040275A1 - 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的2-（4-取代苯胺基）多取代吡啶类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的2-（4-取代苯胺基）多取代吡啶类化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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WO2010040275A1
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WO
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cyanoanilino
dimethyl
compound
nitropyridine
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PCT/CN2009/001097
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English (en)
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谢蓝
田兴涛
李国雄
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中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the present invention relates to 2-(4-substituted anilino)polysubstituted pyridine compounds having anti-HIV activity, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and use thereof for preparing an anti-HIV drug. Background technique
  • HIV is a RA virus.
  • the surface of the virus is a layer of double lipid membrane.
  • the membrane is encased in two single-stranded RNAs and some important enzymes (such as reverse transcriptase, proteolytic enzyme, integrase) and structural proteins (p24, pl7, p7, etc.).
  • RNAs Ribonucleic acid
  • structural proteins p24, pl7, p7, etc.
  • glycoproteins gpl20 and g p41 There are two very important glycoproteins gpl20 and g p41 on the membrane surface of the virus.
  • Gpl20 is on the outside of the membrane, gp41 spans the double lipid membrane and forms a complex with gpl20.
  • Their main function is to identify and attack cells with CD4 surface receptors in the human immune system, such as lymphocytes (T cells), macrophages, and the like.
  • HIV cannot multiply in vitro and must be replicated by means of human cells.
  • the process of HIV replication can be broadly divided into the following stages: binding and fusion of viruses to host cells, reverse transcription, integration, transcription, and translation of viral genes, assembly and dryness of viruses. HIV is continuously replicated in such a cyclical process, infecting human immune cells, destroying the body's immune system, and ultimately leading to the complete loss of the body's immune function, putting patients at risk of various infections and inability to resist.
  • drugs can inhibit viruses and treat diseases as long as they block any part of the virus replication process.
  • NRTIs nucleoside reverse transcriptase inhibitors
  • NRTIs non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
  • Pro proteolytic enzyme inhibitors
  • fusion inhibitors Enfuvirtide
  • Maraviroc entry inhibitor
  • non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors [Nevirapine, Ddavirdine, Efavirenz, Ent vine]. These drugs have advantages such as structural diversity, high efficiency and low toxicity, clear target and mechanism of action, and non-competitive inhibitors, and they play an important role in anti-HIV combination therapy (HAART).
  • HAART anti-HIV combination therapy
  • the main problem is that it is prone to drug resistance or the number of daily medications is high.
  • the invention provides a compound of formula I:
  • RR 2 ⁇ R 3 ⁇ is independently -H, halogen, -N0 2 , -NH 2 , -NHR, -N(R) 2 , -CN, -OH, C 1 6 alkyl, C 1 6 ⁇ oxygen Base, -CF 3 > -COOH, -S0 3 H, -CONH 2 ,
  • ! ⁇ And! ⁇ or! ⁇ and ! ⁇ can be formed together -OCH 2 0-;
  • And 11 6 are each independently halogen, ⁇ - 6 alkyl, alkoxy, -CF 3 , -NH 2 , -OH, -COOH, -S0 3 H, -COOR, -N0 2 , -CN> -H, or a C 1 6 hydrocarbyl group;
  • R is a hydrazine or a ⁇ _ 6 hydrocarbon group; R" is ⁇ 0 2 , ⁇ 2 , or ⁇ 3 ;
  • X is selected from - ⁇ -, -0-, -S -, -CH 2 -, -CO-, -CHOH -, -CHOR -, -NR -,
  • R is a hydrocarbon group.
  • ⁇ And! ⁇ are each independently -N0 2 , -NH 2 , 3 ⁇ 4 , -OH, -CN or -N(R) 2 ; R 2 is -H;
  • R is a hydrazine or a ⁇ _ 6 hydrocarbon group; R" is ⁇ 0 2 , ⁇ 2 , or ⁇ 3 ;
  • X is -0-, - ⁇ - or -NCOR-;
  • R is a hydrocarbon group.
  • 11 2 and 11 3 are -11;
  • R, -CN, -HC CH-CN halogen, -CH, -OCH, > -NH
  • R is ⁇ or ( ⁇ _ 6 hydrocarbon group; R" is ⁇ 0 2 , ⁇ 2 , or ⁇ 3 ;
  • X is -0-, - ⁇ - or -NCOR-;
  • R is a _ 4 hydrocarbon group.
  • R 2 ⁇ - 0 2 -NH 2 , -halogen, -OH, -CN or -N(R) 2 ;
  • R is a hydrazine or a hydrocarbon group
  • R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 ;
  • ⁇ is a 0-, -NH-, -NCOR-;
  • R is a hydrocarbon group.
  • R 3 is -N0 2 , -NH halogen, -OH, -CN or -N(R) 2 ;
  • R is a hydrazine or a hydrocarbon group
  • R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 ;
  • X is -0-, -NH -, -NCOR-;
  • R is a C M hydrocarbon group.
  • R r and both are -H;
  • R is a hydrazine or a ⁇ _ 6 hydrocarbon group; R" is ⁇ 0 2 , ⁇ 2 , or ⁇ 3 ;
  • X is -0-, -1VH- or -NCOR-;
  • R is a _ 4 hydrocarbon group.
  • 11 6 are each independently halogen, ⁇ - 6 alkyl, alkoxy, -CF 3 , -NH 2 , -OH, -COOH, -N0 2 -CN, or -H; preferably, and 11 6 Each independently being halogen, pit base, -NH 2 , -OH, -N0 2 , or -CN;
  • R is H, alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3 -6 cycloalkyl;
  • R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 ;
  • X is -0-, -NH- or -NCOR-;
  • R is a ⁇ _ 4 hydrocarbon group.
  • the present invention provides a process for the preparation of the compound according to any one of the aspects of the present invention, the reaction route of which is as follows:
  • Said method of the compound of formula I which comprises reacting a substituted 2,6-dihalopyridine compound of formula II with a para-substituted aniline compound under the action of a base, or performing a solventless reaction to form IV 2-(4-substituted anilino) polysubstituted pyridines; then the intermediate of formula IV is coupled with a polysubstituted phenol or an aniline compound, or heated under the action of a palladium catalyst or coupled under microwave conditions.
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the fourth aspect of the present invention provides the use of a compound according to any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition associated with HIV infection.
  • a fifth aspect of the invention provides a method of treating a disease or condition associated with HIV infection, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
  • the present inventors have found that a novel structure of a compound has a relatively strong anti-HIV activity in research on new anti-HIV drugs.
  • R r 1 2 and 11 3 are each independently -H, halogen, -N0 2 , -NH 2 , -NHR, -N(R) 2 ,
  • -C ⁇ C-CN a five-membered heteroaryl group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N, 0, S, and optionally having a keto group, a keto group, a group, ⁇ , ⁇ on its ring structure Unsaturated cyanide, alkene, alkyne, ketone or a substituent of a keto group;
  • R is H or ( ⁇ 6 hydrocarbon or cyclic hydrocarbon;
  • R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 ;
  • X is selected from -NH -, -0-, -S -, -CH 2 -, -CO-, -CHOH -, -CHOR -, -NR -,
  • R is a ⁇ _ 4 hydrocarbon group.
  • a second aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a fourth aspect of the invention relates to the use of a compound of the above formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition associated with HIV infection.
  • the ring atom numbers of the respective rings A, B and C, particularly the A and C rings may be given in the following exemplary order:
  • halo means, chlorine, bromine, and iodine.
  • hydrocarbyl includes alkyl (e.g., linear alkyl, branched alkyl), cycloalkyl, alkenyl, and alkynyl.
  • the "hydrocarbyl group” Including an alkyl group, a c 2 -6 alkenyl group, a c 2 -6 block group, a c 3 -6 cycloalkyl group, a C 3 -6 cycloalkenyl group.
  • the "cv 6 hydrocarbyl" of the present invention includes “hydrocarbyl”.
  • the "hydrocarbyl group" of the present invention includes cv 4 alkyl, c 2 - 4 alkenyl, C 2 -4 alkynyl, c 3 - 4 cycloalkyl, c 3 - 4 cycloalkenyl.
  • the "hydrocarbyl group" of the present invention includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, Neopentyl, hexyl, vinyl, propenyl, allyl, butenyl, ethynyl, propargyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclobutenyl.
  • penta-arylhetero refers to a five-membered aromatic ring system containing from 1 to 3 heteroatoms selected from 0, S or N in the ring system, including but not limited to furan, pyrrole, Phenol, pyrazole, etc.
  • the "five-membered heteroaryl group having a substituent of an aldehyde group, a ketone group, a cyano group, an ⁇ , ⁇ -unsaturated cyanide, an alkene, an alkyne, a keto group or a keto group in its ring structure" as referred to in the present invention" Can be illustrated as follows, including but not limited to:
  • R which may be a hydrazine, a ⁇ _ 6 hydrocarbon group
  • R" may be H, -CN, N0 2 , N 3 , a hydrocarbon group
  • X, Y and Z each independently represent a hetero atom selected from N, 0, S or a carbon atom. According to one embodiment of the invention, the invention relates to a compound of formula I as shown below:
  • R r and each independently are -H, halogen, -N0 2 , -NH 2 , -NHR, -N(R) -CN, -OH, C 16 alkyl, C 1 6 alkoxy, -CF 3 , -COOH, -S0 3 H, -CONH
  • And 116 are each independently halogen, pit _ 6-yl, (_ ⁇ 6 alkoxy, -CF 3, -NH 2> -OH , -COOH, -S0 3 H, -COOR ⁇ -N0 2, -CN , -H, or (: 1 6 hydrocarbyl;
  • R is a hydrazine or a hydrocarbon group such as a chain hydrocarbon or a C 3 -6 alkylcycloalkyl group; R" is N0 2 ,
  • X is selected from -NH -, -0-, -S -, -CH 2 -, -CO-, -CHOH -, -CHOR -, -NR -,
  • R is a ⁇ _ 4 hydrocarbon group.
  • X is -o-.
  • the compound of the formula I according to the invention has the formula la:
  • R is H or ( ⁇ 6 hydrocarbon group;
  • R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 ;
  • X is -0-, -NH- or -NCOR-;
  • R is a hydrocarbon group.
  • the compound of formula I has the above formula la, wherein
  • R is a hydrazine or a ⁇ _ 6 hydrocarbon group; R" is ⁇ 0 2 , ⁇ 2 , or ⁇ 3 ;
  • X is -0-, - ⁇ - or -NCOR-;
  • R is a CV 4 hydrocarbon group.
  • the compound of formula I has the above formula Ia, wherein
  • X is -0-, - ⁇ -, -NCOR-;
  • R is a hydrocarbon group.
  • the compound of formula I has the above formula la, wherein
  • R is an anthracene or a hydrocarbon group
  • R" is N0 2 , NH 2 , or ] ⁇ 3 ;
  • ⁇ is _0-, - ⁇ -, -NCOR-;
  • R is ( ⁇ _ 4 hydrocarbon group).
  • the compound of formula I has the above formula la, wherein
  • R is a hydrazine or a hydrocarbon group
  • R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 ;
  • X is -O- or -NH-
  • R is a hydrocarbon group.
  • the compound of formula I has the above formula Ia, wherein
  • R is a hydrazine or a hydrocarbon group
  • R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 ;
  • X is -0-, -S-, -CH 2 -, -NH -, -NCOR-;
  • R is a C w hydrocarbon group.
  • a compound of formula I according to any of the above or below aspects of the invention, wherein, and each independently are -H, halo, -N0 2 , -NH 2 , or -NHR.
  • R and each are independently -H, halo, -N0 2 , -NH 2 .
  • -N0 2 , or -NH 2 In one embodiment, 1 ⁇ is -] ⁇ [0 2 , or -NH 2 .
  • R is a hydrocarbon group; R is H or a hydrocarbon group; and R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 .
  • R 4 is -CN, ( ⁇ _ 6 alkyl, alkoxy, -CF 3, halogen, -NH 2, -OH, or -COOH in one embodiment, is 114 - .
  • the compounds of formula I of the present invention any one of the above or below, and 116 which are each independently halogen, alkyl, ( ⁇ _ 6 alkoxy, -CF 3, -NH 2, -OH , -COOH, -S0 3 H, -COOR, -N0 2 , -CN, -H, or _ 6 hydrocarbyl.
  • and 1 ⁇ 6 are each independently halogen, alkyl, -NH 2 , -OH, -COOH, -N0 2 , -CN, or -H.
  • and 6 are each independently halogen, fluorenyl, -NH 2 , -N0 2 , -CN, or -H.
  • R is ( ⁇ _ 4 hydrocarbon group; R, Is a H or CV 6 hydrocarbyl group; R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 .
  • R is ( ⁇ _ 4 hydrocarbyl; R is H or a hydrocarbyl group; R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 .
  • a compound of formula I according to any one of the preceding or following aspects of the invention, wherein X is selected from the group consisting of -NH -, -0-, -S -, -CH 2 -, -CO- -CHOH -, -CHOR -, -NR- > -NCOR -.
  • X is selected from -NH -, -0-, -S -, -CH 2 -, -CO-, -NR -, -NCOR -.
  • X is selected from -NH -, -0-, -S -, -CH 2 -, -CO-, -NR -.
  • X is selected from -NH -, -0-, -CH 2 - , -NR -. In one embodiment, X is selected from the group consisting of -NH-, -0-.
  • R is a hydrocarbon group; R is H or a hydrocarbon group;
  • R" is N0 2 , NH 2 , or N 3 .
  • R is a hydrocarbyl group.
  • R is selected from alkyl, C 2 _ 4 alkenyl, C 2 _ 4 alkynyl, C 3. 4 cycloalkyl.
  • R is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propargyl, Cycloalkyl, cyclobutyl.
  • a compound of formula I according to any of the above or below aspects of the invention, which is a compound selected from the examples of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the 2-(4-substituted anilino) polysubstituted pyridine compound of the formula I of the present invention exhibits strong anti-HIV activity and high selectivity in cell tests (MT-2 and H9 lymphocytes) which inhibit HIV replication. Therefore, intensive research on the compounds of the present invention is expected to develop new anti-HIV drugs.
  • some of the target compounds of the formula I can also be subjected to a two-step coupling reaction under microwave reaction conditions, that is, "one-pot reaction”.
  • a compound of the formula la of the present invention can be prepared according to the following synthetic route:
  • a solvent such as, but not limited to, ethanol, tert-butanol, DMF, acetonitrile, THF or DMSO
  • the molar ratio of reactant II / hydrazine can be 1: 1-1: 2.
  • the reaction can also be carried out under microwave conditions, using DMF or DMSO as a solvent, and the temperature can be in the range of 110-180 O for 5-30 minutes to obtain intermediate IVa.
  • the base and reactant charge ratios can be as described above.
  • the reaction can also directly carry out the solventless reaction of II and hydrazine under the protection of an inert gas at a temperature of 50-180 ° C, and the feed ratio of hydrazine and m is the same as described above.
  • the synthesis method can be:
  • Method 1 2-(4-Substituted anilino)-6-halogenated polysubstituted pyridine (Formula IVa) and polysubstituted phenol (Formula V) are treated with DMSO, DMF or the like as a solvent, and ⁇ :0 3 is used as a base.
  • the Cu or cuprous reagent for example, Cul, CuBr
  • the C reaction is, for example, 2-8 hours.
  • Process 2 reacting a trisubstituted phenol of the formula V with NaH or potassium t-butoxide into a sodium or potassium salt in a dry diethyl ether, the salt thereof and the IVa are refluxed in DMF for 0.5-8 hours;
  • Method 4 Intermediate IVa is reacted with a substituted phenol (formula V) and potassium carbonate in a microwave under a solvent of, for example, 5 - 30 minutes using DMSO as a solvent.
  • the synthesis method can be:
  • each substituent is as defined above in Formula I, and Formula IV having an appropriate R and a substituent may be selected as a raw material as needed.
  • Method 5 Substituting an intermediate for a pyridine (Formula IV) with a substituted aniline (Formula V) in an aprotic polar solvent (such as DMSO or DMF, etc.) with a copper reagent such as Cu, Oil or CuBr as a catalyst, at ⁇ 0 3 In the presence of nitrogen, under temperature, for example, 140-160. The C reaction is, for example, 2-24 hours.
  • Method 6 using a palladium reagent as a catalytic reagent and toluene as a solvent, the intermediate-substituted pyridine (formula IV) and the substituted aniline (formula V) are reacted at, for example, about 100 ° C in the presence of cesium carbonate under a nitrogen atmosphere, for example, 1- 24 hours;
  • Method 7 If the aromatic amine (formula VI) is a liquid, it can be directly mixed with the intermediate IV without using other solvents, and reacted at a boiling point temperature of the aromatic amine under microwave for about 15-20 minutes;
  • Method 8 Using DMSO or NMP as a solvent, the aromatic amine (Formula V) and the intermediate-substituted pyridine (Formula IV) are used in a 4:1 molar ratio in the presence of t-butanol, at a temperature of, for example, 200-250. C. The reaction under microwave is, for example, 15 - 30 minutes.
  • the various starting materials used in the reaction can be prepared by those skilled in the art based on prior knowledge, or can be obtained by methods well known in the literature, or can be commercially obtained. of.
  • the intermediates, raw materials, reagents, reaction conditions and the like used in the above reaction schemes can be appropriately changed according to the knowledge of those skilled in the art.
  • one skilled in the art can also synthesize other compounds of formula I not specifically enumerated herein according to the method of the second aspect of the invention.
  • compositions of the compounds of formula I include the conventional salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, or inorganic or organic bases.
  • suitable acid addition salts include with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, amber Acid, glycolic acid, formic acid, lactic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluene a salt formed from an acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, citric acid or the like.
  • Suitable base addition salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, N,N,-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B. a salt formed by a diamine, N-methylglucamine, and procaine.
  • the compound of the formula I according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof also includes the isomers, racemates, enantiomers, diastereomers, enantiomeric enrichments, solvates, and esters thereof, the compounds of the formula I according to the invention And its isomers, racemates, enantiomers, diastereomers, enantiomeric enrichments, solvates, and esters may also form solvates such as hydrates, alcoholates, and the like.
  • the above compounds may also be in the form of a prodrug or a release of the active ingredient after metabolic changes in the body.
  • suitable prodrug derivatives are well known to those skilled in the art.
  • solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like are equivalent to the unsolvated forms.
  • the compound of the formula I of the present invention can be combined with a conventional pharmaceutical carrier or excipient to constitute a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be administered orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared into various dosage forms including, but not limited to, tablets, capsules, solutions, suspensions, granules or injections, etc. by conventional methods in the art, and administered orally or parenterally.
  • composition as used herein is meant to include a product comprising specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a specified amount of each specified combination of ingredients.
  • compositions containing an effective amount of a compound of the invention can be prepared using pharmaceutical carriers well known to those skilled in the art.
  • the invention therefore also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention formulated together with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition can be specially formulated to be orally administered in solid or liquid form. Drug, for parenteral injection or for rectal administration.
  • composition of the present invention can be administered orally, rectally, parenterally, intravesically, intravaginally, intraperitoneally, topically (e.g., by powder, chondril or drops), to humans and other mammals, or as an oral spray. Or nasal spray.
  • parenteral refers to administrations which include intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intraarticular injections and infusions.
  • compositions suitable for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions.
  • suitable aqueous or nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, etc.), vegetable oils (such as olive oil), injectable organic esters such as oleic acid. Ethyl esters and suitable mixtures thereof.
  • compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms is ensured by various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It is also desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be brought about by the use of materials which delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.
  • Suspensions may contain suspending agents in addition to the active compound, such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite , agar and tragacanth or a mixture of these substances.
  • Injectable depot forms can be obtained by biodegradable polymers such as polylactide
  • a microcapsule matrix in which a drug is formed in polylactide-polyglycolide in which a drug is formed in polylactide-polyglycolide.
  • the rate of drug release can be controlled based on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer employed. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides).
  • injectable depot formulations are also prepared by embedding the drug in liposomes or microemulsions which are compatible with body tissues.
  • the injectable preparation can be sterilized, for example, by filtration with a bacteriophage or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterilized form before use. Injectable medium.
  • the compounds of the invention or compositions thereof may be administered orally or parenterally.
  • Oral administration may be a tablet, a capsule, a coating, an enteral preparation, an injection, a suppository, and the like.
  • These formulations are prepared according to methods familiar to those skilled in the art.
  • Excipients used in the manufacture of tablets, capsules, and coatings are conventional excipients such as starch, gelatin, gum arabic, silica, polyethylene glycol, solvents for liquid dosage forms such as water, ethanol, propylene glycol, vegetable oils (such as corn). Oil, peanut oil, olive oil, etc.).
  • the dosage of the compound of the formula I according to the invention in tablets, capsules, coatings, injections and suppositories is calculated as the amount of the compound present in the unit dosage form.
  • the compound of the formula I of the present invention is generally present in an amount of from 1 to 5000 mg, preferably in a unit dosage form containing from 10 to 500 mg, more preferably in a form of from 20 to 300 mgo, specifically, the present invention may be provided for oral administration.
  • Solid dosage forms include gums, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound may be mixed with at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or the following: a) filler or extender such as starch, Lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; C) moisturizing Agents such as glycerol; d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; e) solution retarders such as paraffin; f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds g) wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; h) adsorbents such as kaolin and bentonite and i) lubricants such as talc,
  • compositions of a similar type may be employed as fillers in soft and hard gelatin using excipients such as lactose and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coating materials well known in the art of pharmaceutical preparations.
  • These solid dosage forms may optionally contain opacifying agents, and may be formulated such that they are, or preferentially, the active ingredient, optionally, in a certain portion of the intestinal tract, in a delayed manner.
  • opacifying agents examples include polymeric materials and waxes. If appropriate, the active compound can also be formulated in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain, in addition to the active compound, an inert diluent commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate.
  • the oral compositions may contain, in addition to inert diluents, excipients such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories.
  • Suppositories can be prepared by admixing a compound of the present invention with a suitable non- irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at room temperature but liquid at body temperature, thus The active compound is released by melting in the rectal cavity or vaginal cavity.
  • a suitable non- irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at room temperature but liquid at body temperature, thus The active compound is released by melting in the rectal cavity or vaginal cavity.
  • the compounds of the invention and compositions thereof are also contemplated for topical administration.
  • Dosage forms for topical administration of a compound of the invention include powders, sprays, cholestases, and inhalants.
  • the active compound is admixed under sterile conditions with apharmaceutically acceptable carrier and any such preservative, buffer or
  • the compounds of the invention may also be administered in the form of liposomes.
  • liposomes are typically made from phospholipids or other lipid materials. Liposomes are formed from single or multiple layers of hydrated liquid crystal dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used.
  • the composition of the present invention in the form of a liposome may contain, in addition to the compound of the present invention, a stabilizer, a preservative, an excipient, and the like.
  • Preferred lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), which may be used alone or together. Methods of forming liposomes are well known in the art. See, for example, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.
  • a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention may be administered in pure form or in the form of a pharmaceutically acceptable ester or prodrug (in the presence of In the case of these forms) application.
  • the compound can be administered in a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • therapeutic and/or prophylactically effective amount refers to a sufficient amount of a compound to treat the disorder in a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical treatment and/or prevention.
  • the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the particular therapeutically effective dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed; Patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound used; duration of treatment; use in combination with the specific compound employed Or drugs used at the same time; and similar factors well known in the medical field.
  • the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • the dose of the compound of the formula I according to the invention for use in mammals, especially humans may range from 0.001 to 1000 mg/kg body weight per day, for example between 0,01 and 100 mg/kg body weight per day, for example between 0.01 ⁇ 10 11 ⁇ /13 ⁇ 4 weight/day.
  • 0.001 to 1000 mg/kg body weight per day for example between 0,01 and 100 mg/kg body weight per day, for example between 0.01 ⁇ 10 11 ⁇ /13 ⁇ 4 weight/day.
  • PREPARATIVE EXAMPLE 1 Preparation of 6-chloro-2-(4-cyanoanilino)-3-nitropyridine (IV-1) 2,6-Dichloro-3-nitropyridine (11-1, 193) Mg, 1 mmol) and p-cyanoaniline ( ⁇ -1, 236 mg, 2 11111101) are dissolved in ] ⁇ ,]-dimethylformamide (1)] ⁇ 11 ⁇ 3 1111 ⁇ ). After cooling in an ice water bath, a t-butanol clock (224 mg, 2 mmol) was added portionwise and then allowed to react at room temperature for 2 h. The reaction solution was poured into water, adjusted to pH 5-6 with dilute HC1, and stirred for 30 minutes to precipitate a solid.
  • the preparation method is the same as 1-1, the intermediate IV-l (274.5 mg, 1 mmol) and 3,5-dimethyl
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and then evaporated toluiserjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • the preparation method is the same as 1-1, and the intermediates W-1 (274.5 mg, 1 mmol) and 2,6-dimethyl
  • the preparation method is the same as 1-10, and the starting material for the reaction is compound 1-16 (486 mg, 1 mmol) to obtain a gray solid 225 mg, yield 49%, mp 186-188 °C. ⁇ -NMR (CDC1 3 ) ⁇ 7.50
  • the preparation method was the same as 1-1, and the intermediate IV-1 (274.5 mg, 1 mmol) and 2,6-dibromo-4-hydroxymethylphenol (338 mg, 1.2 mmol) were reacted to obtain a yellow solid 271 mg.
  • the rate is 52%, mp 209-213 °C.
  • Lymphocyte H9 was cultured in a culture solution of 1640, 5% C0 2 at 37 °C.
  • the test compound was initially dissolved in DMSO and subsequently diluted with the culture medium to conventional screening concentrations: 100, 20, 4, 0.8 g/mL.
  • the cultured H9 cells were divided into two parts, some of which were infected with HIV virus (IHB) (mio 0.1 to 0.01 infectious Units/cell) for the activity. Another part of the cells were free of virus and only the culture medium was added for toxicity.
  • IHB HIV virus
  • the two parts of the cells were cultured under the same conditions (37 ° C, 5% C0 2 ) for 4 hours, they were washed 3 times with fresh culture medium, and the two cells were separately added to the prepared test samples of different concentrations. Or in the complete culture medium (the latter is a positive infection control or a negative drug control), and AZT is used as a positive drug control. All of these cells were cultured for 4 days at 5% C0 2 at 37 °C. The virus-infected cells were first removed from the cell membrane on day 4, and the cytosol was assayed for activity by the P24 antigen ELIS A method, expressed as EC ⁇ . EC 5 . To suppress the effective concentration of virus replication at 50%.
  • CC S ⁇ . CC sft is the concentration at which 50% of the growth cells are killed.
  • CC S ⁇ . CC sft is the concentration at which 50% of the growth cells are killed.
  • the culture supernatant of ⁇ was aspirated, and 5 % of Triton X-100 lysed virus particles and detected p24 antigen by ELISA. Briefly, coated with HIVIG (2 ⁇ g/mL), sealed with 1% fat-free milk, and added to virus lysis. The solution was incubated at 37 ° C for 60 minutes.
  • SI The selectivity index of the compound, which is toxicity and activity £ ⁇ :. The ratio of values. Similar CC S() , EC 50 and SI values.
  • the compound of the formula I of the present invention is a class of anti-HIV active compounds having a novel framework structure. Since the molecular flexibility of such a compound is relatively good, the compound of the present invention has a strong inhibitory activity against HIV-resistant virus strains, and it is possible to develop into a new type of anti-HIV new drug having a novel structure.

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Description

作为非核苷类 H 1 V逆转录酶抑制剂的 2- (4-取代苯胺基） 取代吡啶类化合物、 其制备方法及用途 技术领域
本发明涉及具有抗 HIV活性的 2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化 合物、 其制备方法、 含有它们的药物组合物及其用于制备抗 HIV的 药物的用途。 背景技术
艾滋病毒 (HIV)是一种 R A病毒。 该病毒的表面是层双脂膜。 膜 中包裹着 2个单链 RNA和一些重要的酶 (如逆转录酶、 蛋白水解酶、 整合酶)及结构蛋白质 (p24， pl7, p7等)。 病毒的膜表面有两个非常 重要的糖蛋白 gpl20和 gp41。 gpl20在膜的外部， gp41横跨双脂膜并 与 gpl20形成一个复合体。 它们的主要功能是识别和进攻人体免疫系 统中具有 CD4表面受体的细胞， 如淋巴细胞 (T细胞)、 巨噬细胞等。
HIV在体外不能繁殖， 必须借助于人体细胞才能复制再生。 HIV的复 制过程大致可分为以下阶段： 病毒与宿主细胞的结合及融合， 病毒 基因的逆转录， 整合， 转录， 和转译， 病毒的组装及幹放。 艾滋病 毒以这样一个循环过程不断地复制， 感染人体免疫细胞， 破坏人体 的免疫系统， 最终导致人体免疫功能的完全丧失， 使病人处于各类 感染而亳无抵御能力的危险之中。 理论上讲， 药物只要阻断病毒复 制过程中的任一环节都会达到抑制病毒和治疗疾病的目的。
到目前为止， 批准上市的用于临床抗 HIV感染和治疗艾滋病的 化学药物及其组合已有 30多种。 现有的药物按其作用机制分为五类： 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs)、 非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs), 蛋白水解酶抑制剂 (Pis), 融合抑制剂 (Enfuvirtide)和进 入抑制剂 (Maraviroc)。 现有药物单独或联合使用可有效地抑制病毒 在体内的复制， 但共同面对的主要问题是抗药性。 HIV病毒在与药 物作用一段时间后会产生某种变异。 变异的病毒可不再受药物的抑 制， 仍象用药前一样继续在体内复制大量病毒。 因此， 寻找和开发 具有新结构类型， 新作用机制、 新作用靶点或对具抗药性的病毒有 强抑制作用的新一代抗艾滋病药物一直是近年来药物研究领域中的 一个热点。
目前， 有 4个上市的非核苷类逆转录酶抑制剂 [奈韦拉平 (Nevirapine), 地拉韦 (Ddavirdine),依非韦伦 (Efavirenz),依曲韦 林 (Ent vine)】。 该类药物具有结构多样性、 高效低毒、 靶点和作用 机制清楚和非竟争性抑制剂等优越之处，在抗 HIV组合疗法 (HAART) 中的占有重要位置。 但是主要存在的问题是易产生耐药性或者日服 药次数较多。 为克服现有药物的弊端， 需要寻找能有效抑制野生型 和多种耐药性 HIV病毒株复制的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂药 物。 发明内容
发明概迷
本发明笫一方面提供式 I化合物：
Figure imgf000004_0001
或其可药用盐，
其中， R R2^R3^自独立地为 -H、卤素、 -N02、 -NH2、 -NHR、 -N(R)2、 -CN、 -OH、 C1 6烷基、 C1 6垸氧基、 -CF3> -COOH、 -S03H、 -CONH2、
-CONHR，或- COOR，，
或者， ！^和！^或！^和!^可以一起形成 -OCH20-;
R4为- CN、 -CH=CH2、 -C≡CH、 C1 6烷基、 C1 6烷氧基、 -CF3、 鹵素、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -S03H、 -C≡CR，或 -CH=CHR，；
和116各自独立地为卤素、 <^_6烷基、 烷氧基、 -CF3、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -S03H、 -COOR，、 -N02、 -CN> -H、 或 C1 6烃基；
！^为-CN、 -HC=CH-CN、 鹵素、 _6烷基、 <^_6烷氧基、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、
-CH=CHR，、 -CH=CHCOR'、 CHO、 OCR"、 -CH=CHR"、 -C≡C-CN <^_6烃基、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元或六元 杂芳基， 并任选在其环结构上带有酸基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氟、 烯、 炔、 酪基或酮基的取代基；
R，为 Η或 <^_6烃基； R"为 Ν02、 ΝΗ2、 或 Ν3;
X选自 -ΝΗ -、 -0-、 -S -、 -CH2-、 -CO-, -CHOH -、 -CHOR -、 -NR -、
-NCOR-; 并且
R为 烃基。
根据本发明上文或下文任一方面的化合物， 其中 X为 -o-。
根据本发明上文或下文任一方面的化合物， 其中式 I化合物具有 如下的式 la:
Figure imgf000005_0001
或其可药用盐， 其中，
！^和！^各自独立地为 -N02、 -NH2、 ¾素、 -OH、 -CN或 -N(R)2; R2为 -H;
R7为- CN、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=C皿，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -OCR"、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有醛基、 酮基、 氰基、 α,β不饱和氰、 烯、 炔、 酪基或 酮基的取代基；
R，为 Η或 <^_6烃基； R"为 Ν02、 ΝΗ2、 或 Ν3;
X为 -0-、 -ΝΗ-或 -NCOR-; 并且
R为 烃基。
根据本发明上文或下文任一方面的化合物， 其中式 I化合物具有 如下的式 la:
Figure imgf000006_0001
或其可药用盐，
其中，
R,^-N02, -NH2、 卤素、 OH、 -CN或 -N(R)2;
112和113为-11；
R，为 -CN、 -HC=CH-CN 鹵素、 -CH 、 -OCH, > -NH
-CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -CH=CHCOR，、 OCR，、 -CH=CHR，、 -CHO、 -C≡CR，，、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在其环结构上 带有醛基、 酮基、 氰基、 α,β不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或酮基的取代 基；
R，为 Η或 (^_6烃基； R"为 Ν02、 ΝΗ2、 或 Ν3;
X为 -0-、 -ΝΗ-或 -NCOR-; 并且
R为 _4烃基。
根据本发明上文或下文任一方面的化合物， 其中式 I化合物具有 下的式 la:
Figure imgf000007_0001
或其可药用盐，
其中，
R2^- 02 -NH2、 -卤素、 - OH、 -CN或 -N(R)2;
1^和113为11；
R7为 -CN、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -OH、 -CH2-NHR，、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -C≡CR'\ -CH= HR，，、 -C≡C-CN、 含 1-3 个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在其环结构上带有 醛基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或酮基的取代基；
R，为 Η或 烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
χ为一 0-、 -NH -、 -NCOR-; 并且
R为 烃基。
根据本发明上文或下文任一方面的化合物， 其中式 I化合物具有 如下的式 la:
Figure imgf000008_0001
或其可药用盐，
其中，
R3为 -N02、 -NH 卤素、 -OH、 -CN或 -N(R)2;
！^和！^为！!；
！^为-CN、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=C皿，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -C≡CR"、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有酪基、 酮基、 氰基、 α，ρ不饱和氰、 烯、 炔、 酪基或 酮基的取代基；
R，为 Η或 烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X为 -0-、 -NH -、 -NCOR-; 并且
R为 CM烃基。
根据本发明上文或下文任一方面的化合物， 其中式 I化合物具有 下的式 la:
Figure imgf000008_0002
或其可
其中， Rr 和 均为 -H;
R7为 -CN、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -OCH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -OCR"、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有醛基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或 酮基的取代基；
R，为 Η或 <^_6烃基； R"为 Ν02、 ΝΗ2、 或 Ν3;
X为 -0-、 -1VH-或 -NCOR-; 并且
R为 _4烃基。
根据本发明上文或下文任一方面的化合物， 其中式 I化合物具有 下的式 la:
Figure imgf000009_0001
或其可药用盐
其中，
R -N02、 或 -NH2;
和 均为 -H;
和116各自独立地为卤素、 <^_6烷基、 烷氧基、 -CF3、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -N02 -CN、 或 -H; 优选地， 和116各自独立地为 卤素、 坑基、 -NH2、 -OH、 -N02、 或 -CN;
为-0\、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 - O, , -CF、 -CH CH OCH、 OCR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 OCR"、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有醛基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或 酮基的取代基；
R，为 H、 烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 C3_6环烷基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X为 -0-、 -NH-或 -NCOR-; 并且
R为 <^_4烃基。
根据本发明上文或下文任一方面的化合物， 其选自：
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-溴苯氧基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-氰基苯氧基) -3-硝基吡啶； 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，4，6-三甲基苯氧基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-甲酰基苯氧基) -3-硝基吡啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-丙烯氰基苯氧基 )-3-硝基吡 啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-氰基苯氧基)吡啶； 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-羟甲基苯氧基)吡啶； 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-羟甲基苯氧基) -3-硝基吡啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-烯丙基苯氧基 )-3-硝基吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二曱基 -4-丙烯氰基苯氧基)吡 啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-甲基苯胺基) -3-硝基吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 - 4-溴苯氧基)吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-烯丙基苯氧基)吡啶； 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-(1-羟基 -2-硝基乙基）苯氧 基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-(2-环丙胺基甲基)苯氧基 )-3- 硝基-吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-碘苯氧基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-硝基苯氧基) -3-硝基吡啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-(3-甲基 -3-羟基 -1-丁炔基)苯 氧基) -3-硝基吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二曱基 -4-(3-甲基 -3-羟基小丁炔 基)乙炔基苯氧基)吡啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4- (环丙基乙炔基)苯氧基 )-3-硝 基吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4- (环丙基乙炔基)苯氧 基)吡啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-乙炔基苯氧基) -3-硝基-吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-乙炔基苯氧基)吡啶； 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-氨基苯氧基)吡啶； 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-碘苯氧基)吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,4，6-三溴苯氧基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二溴 -4-甲酰基苯氧基) -3-硝基吡啶； 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二溴 -4-羟甲基苯氧基 )-3-硝基吡啶； 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二氟苯氧基) -3-硝基吡啶； 和
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二溴 -4-丙烯氰基苯氧基) -3-硝基吡啶， 或其可药用盐。
本发明笫二方面提供本发明笫一方面任一项所述的化合物的制 备方法， 其反应路线如下所示：
Figure imgf000012_0001
II III IV
Z = CI , Br, I X = NH2, OH, NR', SH X = NH, O, NR' , S 其中 1^、 、 、 R4、 R5、 R6、 R7、 和 X的定义同上文式 I化合物所 述， 所述方法包括使式 II的取代的 2,6-二卤代吡啶类化合物在碱的作 用下与对位取代苯胺类化合物反应， 或者进行无溶剂反应成式 IV的 2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物； 然后使式 IV中间体与多取代 酚或苯胺类化合物进行偶联反应， 或在钯类催化剂作用下加热或在 微波条件下偶联生成具有式 I的 2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合 物。
本发明第三方面提供一种药物组合物， 其包含本发明第一方面 任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形 剂。
本发明笫四方面提供一种本发明第一方面任一项所述的化合物 或其可药用盐用于制备治疗与 HIV感染相关的疾病或病症的药物的 用途。
本发明第五方面提供治疗与 HIV感染相关的疾病或病症的方法， 其包括给有需要的受试者施用治疗有效量的本发明第一方面任一项 所述的化合物或其可药用盐。
发明详迷
本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本文， 并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发明的表 述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员 公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这些术语和短 语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与公知含义不一 致的， 以本发明所表述的含义为准。
本发明人在抗 HIV新药的研究中已发现了一类新型结构的化合 物具有相当强的抗 HIV活性。
下面进一步详细描述本发明， 本发明的笫一个方面涉及式 I所示
2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类骨架结构的式 I化合物：
Figure imgf000013_0001
或其可药用盐，
其中，
Rr 1 2和113各自独立地为 -H、卤素、 -N02、 -NH2、 -NHR、 -N(R)2、
-CN、 -OH、 C1 6烷基、 C1 6烷氧基、 -CF3、 -COOH、 -S03H、 -CONH2、
-CONHR，或 -COOR，，
或者， ！^和！^或 和 可以一起形成 -OCH20-;
114为-0\、 -CH=CH2、 -C≡CH、 C1 6烷基、 C1 6烷氧基、 -CF3、 ¾素、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -S03H、 -OCR，或 -CH=CHR，；
和 各自独立地为卤素、 （^_6烷基、 烷氧基、 -CF3、 -NH2、
-OH> -COOH、 -S03H^ COOR，、 -N02、 -CN、 -H、 或 C1 6烃基；
！^为-CN、 -HC=CH-CN、 δ素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、
-CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 OCH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -C≡CR"、 -CH-CHR"、
-C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有酪基、 酮基、 基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 酪基或 酮基的取代基；
R，为 H或 (^_6烃基或环烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X选自 -NH -、 -0-、 -S -、 -CH2-、 -CO-, -CHOH -、 -CHOR -、 -NR -、
-NCOR-; 并且
R为 <^_4烃基。
本发明第二个方面涉及式 I化合物或其可药用盐的制备方法。 本发明第三个方面涉及含有至少一种式 I化合物或其可药用盐以 及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明第四个方面涉及上述式 I化合物或其可药用盐用于制备治 疗与 HIV感染相关的疾病或病症的药物的用途。
在本发明式 I化合物中， A、 B、 C各环特别是 A和 C环在命名时的 环原子编号可按如下示例性的顺序进行：
Figure imgf000014_0001
本发明中所提及的术语术语"卤"、 "卤素"、 "Hal"或"卤代，，是指 、 氯、 溴、 和碘。
本发明中所采用的术语 "烃基，，包括烷基 (例如直链烷基、 支链烷 基)、 环烷基、 烯基和炔基。 在一个实施方案中， 本发明所述" 烃 基，，包括 烷基、 c2_6烯基、 c2_6块基、 c3_6环烷基、 C3_6环烯基。 在 一个实施方案中， 本发明所述" cv6烃基"包括" 烃基"。 在一个实 施方案中， 本发明所述" 烃基，，包括 cv4烷基、 c2_4烯基、 C2_4炔基、 c3_4环烷基、 c3_4环烯基。 在一个实施方案中， 本发明所述" 烃基" 包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基、 新戊基、 己基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 丁烯基、 乙炔基、 炔丙 基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环丁烯基。
本发明中所采用的术语"五元芳杂基，，是指环系中含有 1-3个选 自 0、 S或 N的杂原子的五元芳香环系， 其包括但不限于呋喃、 吡咯、 吩、 吡唑等。
本发明中所提到的"在其环结构上带有醛基、 酮基、 氰基、 α,β 不饱和氰、烯、炔、酪基或酮基的取代基的五元杂芳基"可示意如下， 包括但不限于此：
Figure imgf000015_0001
其中，
R，可以为 Η、 <^_6烃基；
R"可以为 H、 -CN、 N02、 N3、 烃基；
X、 Y、 Z各自独立地表示选自 N、 0、 S的杂原子或为碳原子。 根据本发明的一个实施方式，本发明涉及如下所示的式 I化合物：
Figure imgf000015_0002
或其可药用盐，
其中，
Rr 和 各自独立地为 -H、卤素、 -N02、 -NH2、 -NHR、 -N(R) -CN、 -OH、 C1 6烷基、 C1 6烷氧基、 -CF3, -COOH、 -S03H、 -CONH
-CONHR，或 -COOR，，
或者， ！^和！^或！^和！^可以一起形成^^^^-； R4为 -CN、 -CH=CH2、 -C≡CH、 C1 6烷基、 C1 6烷氧基、 -CF3、 卤素、 -NH2、 -OH、 -COOBU -S03H、 -OCR，或 -CB CHR，；
和116各自独立地为卤素、 _6坑基、（^_6烷氧基、 -CF3、 -NH2> -OH、 -COOH、 -S03H、 -COOR\ -N02、 -CN、 -H、 或(：1 6烃基；
！^为-CN、 -HC=CH-CN、 卤素、 （^_6烷基、 （^_6烷氧基、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、
-CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -C≡CR，，、 -CH=CHR"、 -C≡C-CN C^6烃基、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元或六元 杂芳基， 并任选在其环结构上带有醛基、 酮基、 氯基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或酮基的取代基；
R，为 Η或 烃基例如 链烃或 C3_6烃基环烃基； R"为 N02、
NH2、 或 N3;
X选自 -NH -、 -0-、 -S -、 -CH2-、 -CO-、 -CHOH -、 -CHOR -、 -NR -、
-NCOR-; 并且
R为 <^_4烃基。
根据本发明的一个优选实施方式， X为 -o-。
根据本发明的一个优选实施方式， 本发明式 I化合物具有如下的 式 la:
Figure imgf000016_0001
或其可药用盐，
其中，
1^和113各自独立地为 -N02、 -NH2、 卤素、 -OH、 -CN或 -N(R)2; 为 -H; 117为-0\、 -HO=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -OCR"、 -CH-CHR"、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有酪基、 酮基、 氰基、 《，p不饱和氰、 烯、 炔、 酸基或 酮基的取代基；
R，为 H或 (^_6烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X为 -0-、 -NH-或 -NCOR-; 并且
R为 烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式， 式 I化合物具有上述式 la, 其中
Figure imgf000017_0001
-NH2、 卤素、 -OH、 -CN或 -N(R)2;
和 为 -H;
117为-( ]\、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -CH=CHCOR，、 -OCR，、 -CH=CHR，、 -CHO、 -C≡CR"、 -CH=CHR"、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在其环结构上 带有醛基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氣、 烯、 炔、 醛基或酮基的取代 基；
R，为 Η或 <^_6烃基； R"为 Ν02、 ΝΗ2、 或 Ν3;
X为 -0-、 -ΝΗ-或 -NCOR-; 并且
R为 CV4烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式， 式 I化合物具有上述式 Ia， 其中
为-]^02、 -NH2、 -卤素、 -OH、 -CN或 -N(R)2;
！^和！^为 H;
117为-0^、 -HC=CH-CN、 ¾素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -OH、 -CH2-NHR' > -N02 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR\ -CHO、 -C≡CR，，、 -CH=CHR"、 -C≡C-CN、 含 1-3 个选自] Νί、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在其环结构上带有 醛基、 酮基、 氰基、 α,ρ不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或酮基的取代基； R，为 Η或 (^_6烃基； R"为 Ν02、 ΝΗ2、 或 Ν3;
X为 -0-、 -ΝΗ -、 -NCOR-; 并且
R为 烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式， 式 I化合物具有上述式 la, 其中
为-]^02、 -NH2、 -卤素、 -OH、 -CN或 -N(R)2;
R7 ^ -CN -HC=CH-CN、 1¾素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02 > -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=CHR'、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -C≡CR"、 -CH=CHR"、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有醛基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 酪基或 酮基的取代基；
R，为 Η或 烃基； R"为 N02、 NH2、 或] Νί3;
χ为 _0-、 -ΝΗ -、 -NCOR-; 并且
R为 (^_4烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式， 式 I化合物具有上述式 la, 其中
为-]\02、 -NH2、 -鹵素、 -OH、 -CN或 -N(R)2;
！^和！^为！!；
117为 0^、 -HC=CH-CN、 素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH> -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -C≡CR，，、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有醛基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或 酮基的取代基；
R，为 Η或 烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X为 -O-或 -NH-; 并且
R为 烃基。
根据本发明的另一个优选实施方式， 式 I化合物具有上述式 Ia， 其中
！^和！^或 和113—起为 -OCH20-， 余下的！^或！^为-！!、 OH、 -NH2、 -N02或卤素；
117为-0\、 -HOCH-CN、 素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -OCR"、 -CH=CHR，，、 - C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有酪基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 酪基或 酮基的取代基；
R，为 Η或 烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X为 -0-、 -S -、 -CH2-、 -NH -、 -NCOR-; 并且
R为 Cw烃基。
根据本发明上文或下文任一方面的式 I化合物， 其中 、 和 各自独立地为 -H、 卤素、 -N02、 -NH2、 或 -NHR。 在一个实施方案 中， R 和 各自独立地为 -H、 卤素、 -N02、 -NH2。 在一个实施 方案中， -N02、 或 -NH2。 在一个实施方案中， 1^为-] <[02、 或 -NH2。 其中， R为 烃基； R，为 H或 烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3。
根据本发明上文或下文任一方面的式 I化合物， 其中 114为 -CN、 -CH=CH2、 -C≡CH、 烷基、 <^_6烷氧基、 -CF3、 鹵素、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -S03H、 -C≡CR，或 -CH=CHR，。 在一个实施方案中， R4 为 -CN、（^_6烷基、 烷氧基、 -CF3、 卤素、 -NH2、 -OH、或 -COOH。 在一个实施方案中， 114为-0\、（^_6坑基、 -CF3、 卤素、 -NH2、或 -OH。 在一个实施方案中， ^_6烷基、 鹵素、 -NH2。 其中， R为 C 4烃基； R，为 H或 (^_6烃基； R，，为 N02、 NH2、 或 N3。
根据本发明上文或下文任一方面的式 I化合物， 其中 和116各自 独立地为卤素、 烷基、 （^_6烷氧基、 -CF3、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -S03H、 -COOR，、 -N02、 -CN、 -H、 或 _6烃基。 在一个实施方案 中， 和1^6各自独立地为卤素、 烷基、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -N02、 -CN、 或 -H。 在一个实施方案中， 和 6各自独立地为卤素、 焼基、 -NH2、 -N02、 -CN、 或 -H。 在一个实施方案中， 和116 各自独立地为氟、 氯、 溴、 碘、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 或叔丁基。 其中， R为 (^_4烃基； R，为 H或 CV6烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3。
根据本发明上文或下文任一方面的式 I化合物，其中 选自 -CN、
-HC=CH-CN, 卤素、 <^_6烷基、 垸氧基、 -NH2、 -CHrNHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 CHO、 -C≡CR，，、 -CH=CHR'\ -C≡C-CN、 C1 6烃 基、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元或六元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有醛基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氛、 烯、 炔、 酪基或 酮基的取代基。 在一个实施方案中， R7选自 -CN、 -HC=CH-CN> 卤 素、 烷基、 C,_6烷氧基、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 CHO、 -OCR，，、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN、 C3_6环烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基。 在一个实施方案中， R7选自 -CN、 -HC=CH-CN、 卤素、 <^_6烷基、 C1 6烷氧基、 -NH2、 -CH2-NHR'> -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR\ -CH=CHR，、 -CH=CHCOR' , CHO、 -C≡CR，，、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN, C3_6环烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基。 其中， R 为 (^_4烃基； R，为 H或 烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3。
根据本发明上文或下文任一方面的式 I化合物，其中 X选自 -NH -、 -0-、 -S -、 -CH2-、 -CO- -CHOH -、 -CHOR -、 -NR-> -NCOR -。 在 一个实施方案中， X选自 -NH -、 -0-、 -S -、 -CH2-、 -CO-, -NR -、 -NCOR -。 在一个实施方案中， X选自 -NH -、 -0-、 -S -、 -CH2 -、 -CO-、 -NR -。 在一个实施方案中， X选自 -NH -、 -0-、 -CH2 -、 -NR -。 在一个实施 方案中， X选自 -NH -、 -0-。 其中， R为 烃基； R，为 H或 烃基；
R"为 N02、 NH2、 或 N3。
根据本发明上文或下文任一方面的式 I化合物， 其中 R为 烃 基。 在一个实施方案中， R选自 烷基、 C2_4烯基、 C2_4炔基、 C3.4 环烷基。 在一个实施方案中， R选自甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁 基、 异丁基、 叔丁基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 炔丙基、 环烷基、 环丁基。
根据本发明上文或下文任一方面的式 I化合物， 其为选自本发明 实施例的化合物， 或其可药用盐。
本发明式 I的 2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物在抑制 HIV 复制的细胞试验 (MT-2和 H9淋巴细胞)中显示出强的抗 HIV活性和高 选择性。 因此， 对本发明化合物进行深入研究将有望开发出新的抗 HIV药物。
Figure imgf000021_0001
IV
Z = CI , Br, X = NH2, OH, NR', SH X = NH, O, NR' , S 其中 R 、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 和 X的定义同上文式 I化合 物所述。
使式 II的取代的 2,6-二 1¾代取代吡啶与对位取代苯胺类化合物 反应， 生成 2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶， 即式 IV中间体； 然后使式 IV中间体与多取代酚或苯胺类化合物进行偶联反应， 或在钯类催化 剂作用下加热或在微波条件下偶联生成具有式 I的 2-(4-取代苯胺基) 多取代吡啶类目标化合物。
此外， 式 I中的部分目标化合物在微波反应条件下， 也可以二步 偶合反应同时进行， 即"一锅反应"。
例如， 本发明式 la化合物可按照以下合成路线制备:
Figure imgf000022_0001
其中， Z=卤素， R 、 R3、 R4、 Rs、 R6、 117的定义同上文式 I化 合物所述， 可根据需要选择具有适当的 、 、 R3取代基的式 II为 原料。
中间体 IV的合成
具体来说， 在叔丁醇钾、 氢化钠、 三乙胺、 吡啶、 N，N-二甲胺 基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钟、 或碳酸钾 /卤代亚铜存在下， 使 2,6-二鹵 代取代吡啶 (II)和对位取代苯胺或苯酚在溶剂例如但不限于乙醇、叔 丁醇、 DMF、 乙腈、 THF或 DMSO中， 在室温至 130 C以下， 反应 5 分钟 -24小时， 生成 2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶或 2-(4-取代苯氧基) 多取代吡啶 (IVa)。 反应物 II /ΙΠ的投料摩尔比可以为 1： 1-1 :2。 该反应也可在微波奈件下， 以 DMF或 DMSO为溶剂， 温度可在 110-180O范围内、 反应 5-30分钟， 得到中间体 IVa。 碱和反应物投料 比例可以同上所述。
该反应也可以使 II和 ΠΙ在惰性气体保护下，温度 50-180 °C条件下 直接进行无溶剂反应， Π和 m的投料比同上所述。
目标化合物 I的合成
例如， 当通式中的 X为 时， 其合成方法可以是：
方法 1: 使 2-(4-取代苯胺基) -6-卤代多取代吡啶 (式 IV a)与多取代 苯酚 (式 V)以 DMSO、 DMF等为溶剂， 以 <：03为碱， 在 Cu或亚铜 试剂（例如 Cul、 CuBr)为催化剂存在下、 氮气保护下加热至例如 100-150。C反应例如 2-8小时。 或者无催化剂存在条件下， 在例如 130-150 °C奈件下反应例如 2-24h。
方法 2: 在干燥乙醚中，使式 V的三取代苯酚与 NaH或叔丁醇钾 反应成为钠盐或鉀盐， 其盐与 IVa在 DMF中回流 0.5-8小时；
方法 3:使中间体 IVa在 DMF中与酚钠盐或钾盐在微波条件下反 应例如 5 - 30分钟；
方法 4: 以 DMSO为溶剂， 使中间体 IVa与取代苯酚 (式 V)及碳 酸钾一起在微波下反应例如 5 - 30分钟。
又如， 当目标化合物通式中的 X为 -NH-时，其合成方法可以是：
Figure imgf000023_0001
其中各取代基的定义同上式 I所述， 可根据需要选择具有适当的 R 、 取代基的式 IV为原料。 方法 5: 使中间体取代吡啶 (式 IV)与取代苯胺 (式 V)在非质子极 性溶剂（如 DMSO或 DMF等)， 以铜试剂例如 Cu、 Oil或 CuBr等为催 化剂， 在 < 03存在下、 氮气保护下， 在温度例如 140-160。C反应例 如 2-24小时。
方法 6: 以钯试剂为催化试剂， 甲苯为溶剂， 在碳酸铯存在下、 氮气保护下，使中间体取代吡啶 (式 IV)与取代苯胺 (式 V)在例如 100°C 左右反应例如 1-24小时；
方法 7: 若芳胺 (式 VI)为液体， 则可以无需用其它溶剂， 可直接 将 VI与中间体 IV混合， 在芳胺沸点温度、 微波下反应约例如 15-20分 钟左右；
方法 8: 以 DMSO或 NMP等为溶剂，使芳胺 (式 V)与中间体取代 吡啶 (式 IV)以 4: 1摩尔比，在叔丁醇卸存在下、在温度例如 200-250。C、 微波下反应例如 15 - 30分钟。
类似地， 还可以制备得到 X为其它定义的通式 I化合物。 例如， 本领域技术人员可以根据其已有的知识和本领域公知的方法， 参考 上述式 I中 X为 -NH-的化合物的方法， 获得式 I中 X为 -NR-和 -NCOR- 的化合物， 其中！^为。"烃基例如甲基、 乙基、 丙基等。
在本发明合成式 I化合物的方法中， 反应所用的各种原材料是本 领域技术人员根据已有知识可以制备得到的， 或者是可以通过文献 公知的方法制得的， 或者是可以通过商业购得的。 以上反应方案中 所用的中间体、 原材料、 试剂、 反应条件等均可以根据本领域技术 人员已有知识可以作适当改变的。 或者， 本领域技术人员也可以根 据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式 I化合物。
本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐的形式使用。 式 I 化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、 或者无 机碱或有机碱形成的常规盐。 合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富马酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀 酸、 羟基乙酸、 甲酸、 乳酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙 二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 萘 -2-磺酸、 酸、 羟基萘甲酸、 氢碘酸、 苹 果酸、 鞣酸等形成的盐。 合适的碱加成盐的例子包括与钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N，N，-二苄基乙二胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙 醇胺、 乙二胺、 N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。 本文中涉及 到本发明化合物时， 包括式 I化合物及其可药用盐。
本发明式 I化合物或其可药用盐还包括其异构体、 消旋体、 对 映体、 非对映体、 对映体富集物、 溶剂合物、 和酯， 本发明式 I化合 物以及它的异构体、 消旋体、 对映体、 非对映体、 对映体富集物、 溶剂合物、 和酯还可以形成溶剂合物， 例如水合物、 醇合物等。 上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性 成分的形式。 选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公 知技术。 一般来说， 对于本发明的目的， 与药学可接受的溶剂如 水、 乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
根据本发明， 本发明式 I化合物可与常规药用载体或赋形剂组成 药物组合物。 该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。 本发明 的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型， 包括但不限于 片剂、 胶囊、 溶液、 悬浮液、 颗粒剂或注射剂等， 经口服或非肠道 途径给药。
本文所用的术语"组合物"意指包括包含指定量的各指定成分 的产品， 以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任 何产品。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的 本发明化合物的药物組合物。 因此本发明还提供包舍与一种或多种 无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。 所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给 药、 供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口服、 直肠、 胃肠外、 池内、 阴 道内、 腹膜内、 局部 (如通过散剂、 软骨剂或滴剂）、 口颊给予人 类和其他哺乳动物， 或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。 本 文所用术语"胃肠外 "指包括静脉内、 肌肉内、 腹膜内、 胸骨内、 皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水 或非水溶液剂、 分散剂、 混悬剂或乳剂， 及供重构成无菌可注射 溶液剂或分散剂的无菌散剂。 合适的含水或非水载体、 稀释剂、 溶剂或媒介物的实例包括水、 乙醇、 多元醇（丙二醇、 聚乙二醇、 甘油等）、 植物油 (如橄榄油）、 可注射有机酯如油酸乙酯及它们的 合适混合物。
这些组合物也可含有辅料， 如防腐剂、 湿润剂、 乳化剂和分 散剂。 通过各种抗细菌剂和抗真菌剂， 例如尼泊金酯类、 三氯叔 丁醇、 苯酚、 山梨酸等， 可确保防止微生物的作用。 还期望包括 等渗剂， 例如糖类、 氯化钠等。 通过使用能延迟吸收的物质， 例 如单硬脂酸铝和明胶， 可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂， 例如乙氧基化异 十八醇、 聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、 微晶纤维 素、 偏氢氧化铝、 膨润土、 琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物 等。
在一些情况下， 为延长药物的作用， 期望减 'I 皮下或肌内注 射药物的吸收。 这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液 体混悬剂来实现。 这样， 药物的吸收速度取决于其溶解速度， 而 溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。 或者， 胃肠外给药的药物 形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实 现。 可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯
-聚乙交酯 (polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来 制备。 可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质， 对药物释放速度加以控制。 其他生物可降解聚合物的实例包括聚 原酸酯类（poly(orthoesters))和聚酐类（poly(anhydrides))。 可注射 贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微 乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过摻入无菌固体組 合物形式的灭菌剂来灭菌， 所述固体组合物可在临用前溶解或分 散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。 口服给药可以是片剂、 胶嚢剂、 包衣剂， 肠道外用药制剂有注射剂 和栓剂等。 这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。 为了制造片剂、 胶囊剂、 包衣剂所用的辅料是常规用的辅料， 例如 淀粉、 明胶、 阿拉伯胶， 硅石， 聚乙二醇， 液体剂型所用的溶剂如 水、 乙醇、 丙二醇、 植物油 (如玉米油、 花生油、 橄榄油等)。 含有本 发明化合物的制剂中还有其它辅料， 例如表面活性剂， 润滑剂， 崩 解剂， 防腐剂， 矫味剂和色素等。 在片剂、 胶囊剂、 包衣剂、 注射 剂和栓剂中含有本发明式 I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化 合物量计算的。 在单元剂型中本发明式 I化合物一般含量为 l-5000mg, 优选的单元剂型含有 10-500mg， 更优选的羊元剂型舍有 20-300mgo 具体地说， 本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包 括胶 *剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在此类固体剂型中， 活 性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸 钠或磷酸二钙和 /或以下物质混合： a)填充剂或增量剂如淀粉、 乳 糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和硅酸； b)粘合剂如羧甲基纤维素、 海藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯炕酮、 蔗糖和阿拉伯树胶； C)保湿 剂如甘油； d)崩解剂如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 海藻 酸、 某些硅酸盐和碳酸钠； e)溶液阻滞剂如石蜡； f)吸收加速剂如 季铵化合物； g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯； h)吸附剂如 高岭土和膨润土以及 i)润滑剂如滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠和它们的混合物。 在胶嚢剂、 片 剂和丸剂的情况下， 所述剂型中也可包含緩冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙 二醇等， 也可用作软胶嚢和硬胶嚢中的填充物。
片剂、 糖衣丸剂（dragees)、 胶嚢剂、 丸剂和颗粒剂的固体剂 型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一 起制备。 这些固体剂型可任选含有遮光剂， 且其组成还可使其只 是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。 可 以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。 如果适合， 活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、 溶液剂、 混 悬剂、 糖浆剂和酏剂。 液体剂型除含有活性化合物外还可含有本 领域常用的惰性稀释剂， 例如水或其他溶剂， 增溶剂和乳化剂例 如乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯甲酸苄酯、 丙 二醇、 1，3-丁二醇、 二甲基甲酰胺、 油类 (特别是棉籽油、 花生油、 玉米油、 胚芽油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油）、 甘油、 四氢糠醇 (tetrahydrofurfuryl alcohol) ^ 聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸 酯及它们的混合物。 口服組合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅 料， 例如湿润剂、 乳化和悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的組合物优选是栓剂。 栓剂可通过将本发 明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、 聚乙二醇 或栓剂蜡混合来制备， 它们在室温下为固体， 但在体温下则为液 体， 因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而幹放出活性化合物。 本发明的化合物及其組合物还考虑用于局部给药。 供局部给 予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软骨剂和吸入剂。 在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防 腐剂、 緩冲剂或推进剂混合。 眼用制剂、 眼软骨剂、 散剂和溶液 剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。 如本领域所公知， 脂 质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。 脂质体由分散于含水介质 中的单层或多层水化液晶所形成。 任何能够形成脂质体的无毒、 生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。 脂质体形式的本发明组 合物除含有本发明化合物外， 还可含有稳定剂、 防腐剂、 赋形剂 等。 优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱 (卵磷脂）， 它 们可单独或者一起使用。 形成脂质体的方法是本领域公知的。 参 见例如 Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33。
当用于上述治疗和 /或预防或其他治疗和 /或预防时， 治疗和 / 或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药 学可接受的酯或前药形式 (在存在这些形式的情况下)应用。 或者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋 形剂的药物组合物给药。 词语"治疗和 /或预防有效量"的本发明化 合物指以适用于任何医学治疗和 /或预防的合理效果 /风险比治疗 障碍的足够量的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和組合物的 总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于 任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所采用的具体 化合物的活性； 所采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般 健康状况、 性别和饮食； 所釆用的具体化合物的给药时间、 给药 途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化合物组合使用 或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。 例如， 本领域 的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效杲而要求的水 平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说来， 本发 明式 I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0.001 - 1000 mg/kg体重 /天， 例如介于 0,01 ~ 100 mg/kg体重 /天， 例如介于 0.01 ~ 10 11^/1¾体重/天。 具体实施方式
下面的实施例用于进一步说明本发明， 但其不意味着本发明仅 限于此。
制备实施例 1: 6-氯 -2-(4-氰基苯胺基) -3-硝基吡啶 (IV-1)的制备 2,6-二氯 -3-硝基吡啶 (11-1， 193 mg, 1 mmol)和对氰基苯胺 (ΠΙ-1， 236 mg, 2 11111101)溶于]^，] -二甲基曱酰胺(1)]\11\ 3 1111^)。冰水浴冷却， 分批加入叔丁醇钟 (224 mg， 2 mmol), 然后在室温下反应 2 h。 将反 应液倒入水水中， 用稀 HC1调 pH值 5-6, 搅拌 30分钟， 析出固体。 将固体滤出， 水洗至中性， 干燥， 硅胶柱分离 (二氯甲垸为洗脱剂）， 得化合物 IV-ll(186 mg，68%)，淡黄色固体， mp 175-178 °C。 ifit NMR (CDC13) δ 10.47 (1Η, br s, NH), 8.53 (1H， d, /= 8.4 Hz, ArH-4), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 7.70 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 6.96 (1H， d, /= 8.4 Hz, ArH-5); MS (m/z): 275 (M")。
制备实施例 2: 2-苯胺基 -6-氯 -3-硝基吡啶 (IV-2)的制备
将 2，6-二氯 -3-硝基吡啶 193 mg, 1 mmol), 苯胺 (ΠΙ-2， 93 mg, 1 mmol)和碳酸氢钠 (84 mg, 1 mmol)加入到 10 mL无水乙醇中， 室温下反应 24 h。 将反应液倒入水水中， 用稀 HC1调 pH值至 5-6, 搅 拌 30分钟， 析出固体。 将固体滤出， 水洗至中性， 干燥。 得化合物
IV-2 (219 mg, 88)，红色固体， mp 95-98。C。 NMR (CDC13) δ 10.28 (1Η， b s， NH), 8.47 (1H， d, =8.4 Hz, ArH-4), 7.66 (2H， d， /= 8.0 Hz， ArH-2，， 6'), 7.42 (2H, t， / = 8.0 Hz, ArH-3', 5，)， 7.21 (1H, t, = 7.2 Hz, ArH-4，)， 6.81 (1H, d， /= 8.4 Hz, ArH-5); MS (m/z): 250 (M" 。
制备实施例 3: 6-氯 -2-(4-甲基苯胺基) -3-硝基吡啶 的制备 制备方法同 IV-2, 收率： 49%。 1H NMR (CDC13) δ 10.22 (1H， br s， NH), 8.45 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-4), 7.30 (2H, ά, J = 8.4 Hz, ArH-2', 6' ), 7.21 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 6.77 (1H, d, /= 8.8 Hz, ArH-5), 2.37 (3H, s, CH3)。
制备实施例 4: 6-氯 -2-(4-甲氧基苯胺基) -3-硝基吡啶 (IV-4)的制备 制备方法同 IV-2， 收率： 76%。 NMR (CDC13) δ 10.17 (1H， br s, NH), 8.45 (1H， d, / = 8.8 Hz, ArH-4), 7.53 (2H， ά, J = 8.8 Hz, ArH-2，， 6' ), 6.95 (2H, d, = 8.8 Hz, ArH-3% 5，)， 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-5), 3.84 (3H, s， CH3); MS (m/z): 280 (JVT^
制备实施例 5: 6-氯 -2-(4-乙氧基苯胺基） -3-硝基吡啶 (W-5)的制 备
制备方法同 IV-2, 收率： 86%。 NMR (CDC13) δ 10.16 (1H, br s, NH), 8.44 (1H， d, = 8.4 Hz, ArH-4), 7.52 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 6.93 (2H, d, / = 8.8 Hz, ArH-3% 5，)， 6.75 (1H， d, / = 8.4 Hz, ArH-5), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz, CH2), 1.44 (3H, t, / = 7.0 Hz, CH3)。 实施例 1: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-溴苯氧基) -3-硝基吡 啶 (1-1)的制备
将化合物 IV-1(274.5 mg, 1 mmol)和 4-溴 -2,6-二甲苯酚 (241.2 mg, 1.2 »111101)溶于1 1111^ 0]\^中， 加入碳酸钟 (345 mg， 2.5 mmol)。 在氮气保护下， 于 130 °C条件下反应 6 h。 将反应物倒入冰水中， 稀 盐酸调 pH至 5-6, 搅拌 30 min。 滤出固体， 水洗， 干燥， 硅胶柱分离 得黄色化合物 1-1 (280 mg, 64%)。 !H NMR (CDC13) δ 10.65 (1H， br s, NH), 8.63 (1H， d, = 9.0 Hz, ArH-4), 7.37 (4H， m， ArH-3', 5，， 3", 5"), 7.21 (2H, d, = 8.6 Hz, ArH-2', 6'), 6.65 (1H, d， / = 9.0 Hz, ArH-5), 2.08 (6H， s, CH3-2", CH3-6，，)； MS (m/z): 439 (M+)。 实施例 2: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-氰基苯氧基) -3-硝基 吡啶 (1-2)的制备
制备方法同 1-1， 使中间体 IV-1(274.5 mg， 1 mmol)和 2，6-二甲基 -4-氰基苯 (147 6 mg， 1.2 mmol)反庶得产物 I-b (225 mg， 58%)。 XH NMR (CDC13) δ 10.68 (1H, br s, NH), 8.66 (1H， d， = 8.8 Hz, ArH-4); 7.53 (2H， s, ArH-3% 5，)， 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz, ArH-3", 5，，)， 7.19 (2H， d, /= 8.3 Hz, ArH-2", 6，，)， 6.67 (1H， d, J = 9.2 Hz, ArH-5), 2.16 (6H, s， CH3-2", CH3-6"); MS (m/z) 386 (M+)。 实施例 3: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，4，6-三曱基苯氧基 )-3-硝基吡啶 (1-3)的制备
制备方法同 1-1， 中间体 IV-1 (274.5 mg, 1 mmol)和 2，4，6-三甲基 苯酚 (163.2 mg, 1.2 mmol)反应得产物 1-3 (268.1 mg, 72%)。 JH NMR δ 10.38 (1H， br s, NH), 8.65 (1H, d, = 8.8 Hz, ArH-4), 7.39 (4H， m， ArH-2', 3，, 5，， 6'), 7.04 (2H, s, ArH-3", 5"), 6.78 (1H， d, = 8.8 Hz, ArH-5), 2.36 (3H， CH3-4，，)， 2.00 (s, CH3-2，，， CH3-6"); MS (m/z) 375 (M")。 实施例 4: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-甲酰基苯氧基) -3- 硝基吡啶 (1-4)的制备
制备方法同 1-1， 使中间体 IV-l (274.5 mg， 1 mmol)和 3,5-二甲基
-4-羟基苯甲醛 (180 mg, 1.2 mmol)反应得产物 1-4 (257 mg， 66%)。 !H NMR (CDCI3) δ 10.68 (1Η， br s， H), 10.08 (1H， s， CHO), 8.66 (1H, d, = 8.8 Hz, ArH-4)， 7.75 (2H， s, ArH-3', 5，)， 7.20 (4H， s， ArH-2，，， 3"， 5"， 6"), 6.69 (1H， d, / = 9.2 Hz? ArH-5), 2.21 (6H, s， CH3-2，，， CH3-6"); MS (m/z) 389 (M 。 实施例 5·. 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-丙烯氰基苯氧基) -3- 硝基吡啶 (1-5)的制备
将 （EtO)2P(0)CH2CN (265.7 mg，1.5 mmol) 溶于 15 mL THF 中， 冰水浴冷却， 加入叔丁醇钾 (168 mg, 1.5 mmol), 搅拌 30 min。 再在室温下反应 30 min。 加入溶有化合物 1-4 (388.4 mg, 1 mmol)的 15 mL THF溶液， 反应 24 h。 加入 100 mL水， 静置 12 h。 过滤， 氷 洗，得黄色固体 1-5 (346 mg, 84%)。 JH MR (DMSO-< 6) δ 10.37 (1H, br s, NH), 8.68 (1H， d, = 8.8 Hz, ArH-4), 7.72 (1H， d, J = 16.8 Hz, Ar-CH=C), 7.56 (2H, s, ArH-3", 5，，)， 7,34 (4H， s， ArH-2% 3', 5，， 6'), 6.84 (1H， d， / = 8.8 Hz, ArH-5), 6.53 (1H， = 16.8 Hz, -C=CHCN), 2.06 (6H, s, CH3-2", CH3-6"); MS (m/z) 412 (M+)。 实施例 6: 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-氰基苯氧基) 吡啶 (1-6)的制备
将化合物 1-2 (385.4 mg， 1 mmol), 5 mL环己烯、 100 mL异丙醇 和 100 mg 10% Pd/C的混合物在回流条件反应 3-5 h, TLC显示反应 结束。 趁热过滤， 滤液浓缩后柱层析分离（乙酸乙酯和石油醚为洗脱 剂）， 得灰色固体化合物 1-6 (235 mg， 66%)0 !H NMR (DMSO-/ 6) δ 8.36 (1Η， br s, NH), 7.73 (2H， s， ArH-3% 5，)， 7.32 (2H， d， / - 9.2 Hz, ArH-3', 5，)， 7.26 (2H, s, ArH-2', 6，)， 7.14 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-4), 6.49 (1H， d, / = 8.0 Hz, H-5), 4.88 (2H, br s， NH2), 2.08 (6H, s, CH3-2", CH3-6"); MS (m/z): 356 (M+)。 实施例 7: 3-氨基 -2-(4-氰 ^苯胺基 )-6-(2,6-二曱基 -4-羟甲基苯氧 基)吡啶 (1-7)的制备
将化合物 1-4 (388.4 mg, 1 mmol)> NiCl2-6H20 (71 mg, 0.3 mmol) 溶于 25 mL甲醇和 25 mL THF的混合液中， 搅拌， 冰水浴冷却。待温 度降至 5 °C以下时， 分批加入 NaBH4(228 mg， 6 mmol)。 反应 30 min 后， 向反应液中加入 50 mL水。 用 1 N的 HC1调节 pH至 5-6。 移去冰水 浴， 将反应液加热至 50-60°C。 lO min后停止加热， 待反应液冷却后 分别用 50 mL EtOAc萃取三次。 合并有机相， 干燥， 浓缩。 柱分离 得产物 1-7 (254 mg, 70 %)。 1H NMR (DMSO-</6) δ 8.27 (1H， br s, NH). 7.34 (4H， s， ArH-2', 3，， 5，， 6，)， 7.11 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-4), 7.10 (2H, s， ArH-3", 5"), 6.38 (1H， d, = 8.0 Hz, ArH-5), 5.22 (1H, t, = 6.4 Hz, OH), 4.76 (2H, br s, NH2), 4.49 (2H， d, = 6.4 Hz, CH2)， 2.03 (6H, s， CH3-2", CH3-6"); MS (m/z) 361 (M+)。 实施例 8: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-羟甲基苯氧基 )-3- 硝基吡啶 (1-8)的制备
将化合物 1-4 (388.4 mg, 1 mmol)溶于 25 mL甲醇和 25 mL THF 的混合液中， 搅拌， 冰水浴冷却。 待温度降至 5。C以下时， 分批加入 NaBH4(114 mg, 4 mmol)。反应 30 min后， 向反应液中加入 50 mL水。 用 1 N的 HC1调节 pH至 5-6。 移去冰水浴， 将反应液加热至 50-60 °C。
10 min后停止加热， 待反应液冷却后分别用 50 mL EtOAc萃取三次。 合并有机相，干燥，浓缩。柱分离得产物 1-8 (286 mg， 73%)。 ^ NMR (DMSO-i 6) δ 10.41 (1Η, br s， NH), 8.67 (1H， d, = 8.8 Hz, ArH-4), 7.45 (2H, d， = 8.8 Hz, ArH-3% 5，)， 7.37 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 7.19 (2H, s, ArH-3", 5"), 6.81 (1 H, d, / = 8.8 Hz, ArH-5), 5.39 (1H， t, J = 6.4 Hz, OH), 4.55 (2H， d, J = 6.4 Hz, CH2), 2.04 (6H, s， CH3-2", CH3-6"); MS (m/z): 391 (M 。 实施例 9: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-烯丙基苯氧基) -3- 硝基吡啶 (1-9)的制备
制备方法同 1-1， 使中间体 IV-l(274.5 mg， 1 mmol)和 2,6-二甲基 -4-埽丙基苯酚 (194,4 mg, 1.2 mmol)反应得产物 1-9(225 mg， 56%)。
¾ NMR (CDCI3) δ 10.67 (1H， br s， NH)， 8.61 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-4), 7.27 (4H, m， ArH-2', 3，， 5，， 6'), 7.01 (2H， s， ArH-3", 5，，)， 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-5), 6.05 (1H， m, -CH=), 5.24 (2H, m， -CH2-)， 3.44 (1H， d, / = 3.2 Hz, CH2=), 2.08 (6H， s, CH3-2，，， CH3-6"); MS (m/z): 401 (M^ 实施例 10: 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-丙烯氰基苯 氧基)吡啶 (1-10)的制备
将化合物 1-5 (411.4 mg， 1 mmol)加入到 30 mL的 1,4-二氧六环和 30 mL的 H20的混合溶液中， 再加入 1 mL氨水、 Na2S204 (1741 mg， 10 mmol), 在室温下搅拌 2 h。 分别用 50 mL EtOAc萃取三次。 合并 有机相，干燥， 浓缩。柱分离得化合物 1-10 (192 mg， 50%)。 ^ NMR (DMSO-i e) δ 8.35 (1Η， br s， ΝΗ)， 7.68 (1Η, = 16.8 Hz, Ar-CH=C)， 7.50 (2H, s， ArH-3", 5"), 7.37 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 7.25 (2H, d, /= 8.8 Hz, ArH-2 % 6'), 7.13 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-4), 6.45 (1H， d, = 8.0 Hz, ArH-5), 6.45 (1H, = 16.8 Hz, =CHCN), 2.06 (6H, s， CH3-2", CH3-6") . MS (m/z): 382 (M+)。 实施例 11: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二曱基 -4-甲基苯胺基) -3-硝 基吡啶 (1-11)的制备
将化合物 IV-1 (274.5 mg, 1 mmol) 和 2，4，6-三甲基苯胺（ 810 mg，
6 miiiol )加入微波管中， 再加入无水碳酸钟（483 mg， 3.5 mmol ) 和 3 mLi的-BuOH。 微波加热, 180 °C条件下反应 30 min。 反应结束 后将反应液倒入冰水中， 用 1 N的 HC1调节 pH至 2-3， 搅拌。 过滤， 干燥。柱分离得到黄色固体 267 mg,收率： 72%。 iH NMR (DMSO-i/6) δ 10.80 (IH, br s, NH), 9.73 (1H, br s, NH), 8.29 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-4), 7.50 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 7.31 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 7.05 (2H， s， ArH-3", 5，，)， 6.47 (1H， d， / = 9.2 Hz, ArH-5), 2.37 (3H， s， CH3-4"), 2.08 (6H, s， CH3-2", CH3-6"); MS (m/z) 374 本领域技术人员可以根据其已有的知识和本领域公知的方法， 参考上述式 I中 X为 -NH-的化合物 1-11的方法或者从以上化合物 1-11 为起始物质， 进一步获得式 I中 X为 -NR-和 -NCOR-的化合物， 其中 R 为 d_4烃基例如甲基、 乙基、 丙基等。 实施例 12: 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-溴苯氧基） 吡啶 (1-12)的制备
制备方法同 1-7,反应原料为化合物 I-l(439 mg，l mmol)，得灰色 固体 336 mg， 收率 82% , mp l90-193°C。 ^-NMR (DMSO-i 6) δ 8.35 (IH, br s， NH), 7.42 (2H， s, ArH-3", 5，，)， 7.32 (4H, s， ArH-3', 4，， 5，， 6'), 7.12 (1H， d, = 8.0 Hz, ArH-4), 6.44 (1H， d, = 8.0 Hz, ArH-5), 4.84 (2H， br s, NH2), 2.03 (6H, s, CH3-2", C¾-6，，)； MS (m/z): 409 (M")。 实施例 13: 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-烯丙基苯氧 基)吡啶 (1-13)的制备
制备方法同 1-10，反应原料为化合物 1 (400 mg，l mmol)，得灰色 固体 160 mg， 收率 43%， mp l50-152。C。 ^-NMR (DMSO-i ) δ 8.30 (IH, br s， NH )， 7.36 (2H, d, = 8.8 Hz, ArH-3% 5，)， 7.29 (2H, d / = 8.8 Hz, ArH-2% 6，)， 7.11(1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-4), 6.98 (2H, s， ArH-3", 5"), 6.39 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-5), 6.03 (1H， m， -CH=), 5.14 (2H, m, -CH2-), 4.76 (2H， br s， NH2)， 3.36 (2H， d, J = 3.6 Hz, CH2=)， 2.01 (6H， s, CH3-2", CH3-6")； MS (m/z) 371 (M+)。 实施例 14: 2-(4-氰基苯胺基） -6-(2，6-二曱基 -4-(l-羟基 -2-硝基乙 基)苯氧基 )-3-硝基吡啶 (1-14)的制备
将 388 mg ( 1 mmol )化合物 1-4溶于 20 mL THF中， 加入 2 mL CH3NO2, 搅拌， 冰水浴冷却， 逐滴加入 1 mL 33%的 NaOH溶液， 加毕后继续搅拌 1 h， 而后移至室温下继续反应 12 h。 停止反应， 将 反应液倒入 50 mL冰水中， 用二氯甲烷萃取（25 mLx3 )。 无水硫酸 钠干燥有机相， 浓缩， 所得固体柱层析分离 （洗脱剂： 二氯甲坑 /甲 醇 = 60/1， 200-300目硅胶） , 得黄色固体 306 mg, 收率 68%, mp 230-234 °C. ^-NMR (DMSO-< 6) δ ppm 12.43 (1H， br s， NH), 8.68 (1H， d, = 8.0 Hz, ArH-4), 7.49 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-3% 5，)， 7.40 (2H， d, J = 8.4 Hz, ArH-2，， 6，)， 7.33 (2H, s， ArH-3", 5，，)， 6.81 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-5), 6.32 (1H, d， = 6.4 Hz, AOH)， 5.33 (1H， m， CH2NO2CHOH), 4.94 (1H， m， CH2N02)， 4.66 (1H， m， CHOH), 2.06 (6H， s， CH3-2", CH3-6"); MS (m/z) 450 (M+)。 实施例 15: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二曱基 -4-(2-环丙胺基甲基) 苯氧基 )-3-硝基吡啶 (1-15)的制备
将 388 mg ( 1 mmol )化合物 1-4溶于 40 mL THF和 30 mL曱醇的 混合溶液中， 加入 228 mg (4 mmol )环丙胺， 加入 1 mL三乙胺， 搅 拌， 回流 4 d。 停止反应， 冰水浴冷却， 分批加入 151 mg ( 4 mmol ) NaBH4, 搅拌 30 min。 停止反应， 将反应倒入 100 mL冰水中， 用 HC1 (1N)调节 pH至 4-5，并加热至 40-50。C，挽掉 10 miii。乙酸乙酯萃取（20 mLx3 ) , 无水硫酸钠干燥有机相， 浓缩， 所得固体用快速制备色谱 分离（洗脱剂： 乙酸乙酯 /石油醚， 0-50%梯度洗脱），得黄色固体 92 mg,收率 21% , mp l75-177。C。 1H-NMR δ ppm 10.68 (1H， br s, NH)， 8.61 (1H， d, / = 9.2 Hz, ArH-4), 7.31 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-3，， ArH-5'), 7.26 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2', ArH-6'), 7.14 (2H, s, ArH-3", ArH-5"), 6.63 (1H， d, J = 9.2 Hz, ArH-5), 3.90 (2H， s， CH2)， 2.10 (6H， s, CH3-2"， CH3-6"), 0,52 (4H， m， CH2， CH2); MS (m/z) 430 (M 实施例 16: 2-ί4-氰基苯胺基) -6-ί2,6-二甲基 -4-碘苯氧基) -3-硝基 吡啶 (1-16)的制备
制备方法同 1-1， 使中间体 IV-l(274.5 mg, 1 mmol)和 2， 6-二甲基 -4-礁苯酚 (297 mg, 1.2 mmol)反应得产物 1-16(399 mg, 82%), mp 162-165°C。 ^-NMR (CDC13) δ 10.65 (1H， br s, NH)， 8.63 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-4), 7.54 (2H， s， ArH-3", 5"), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-3% 5，)， 7.21 (2H， d， J = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 6.65 (1 H， d， J = 8.8 Hz, ArH-5), 2.06 (6H, s, CH3-2，，， CH3-6，，)； MS (m/z): 487 (M+)。 实施例 17: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-硝基苯氧基) -3-硝 基吡啶 (1-17)的制备
制备方法同 1-1，使中间体 W-1 (274.5 mg, 1 mmol)和 2， 6-二甲基
-4-硝基苯酚 (200 mg， 1.2 mmol)反应得产物 1-16 (271 mg, 63%), mp 250-252 °C。 iH-NMR (CDC13) δ 10.98 (1H, br s， NH), 8.68 (1H， d, / = 9.2 Hz, ArH-4), 8.10 (2H, s， ArH-3", 5"), 7.26 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 7.20 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-2% 6'), 6.70 (1H， d, = 9.2 Hz, ArH-5), 2.23 (6H， s， CH3-2", CH3-6，，)； MS (m/z) 406 (M+)。 实施例 18: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-(3-甲基 -3-羟基小 丁炔基)苯氧基 )-3-硝基吡啶 (1-18)的制备
将 486 mg ( 1 mmol )化合物 1-16溶于 5 mL DMF中， 加入 69 mg ( 0.1 mmol ) Pd(PPh3)2Cl2, 19 mg Cul ( 0.1 mmol ) ， 0.6 mL三乙 胺， N2保护， 搅拌。 室温下加入 420 mg ( 5 mmol ) 2-甲基 -2-羟基 -3- 丁炔， 搅拌 7 h。 停止反应， 向反应液中加入 30 mL水， 二氯甲烷萃 取（25 mLx3 )。 无水硫酸钠干燥有机相， 浓缩， 粗品用快速制备色 谱分离 （洗脱剂： 乙酸乙酯 /石油醚， 0-40%梯度洗脱） ， 得黄色固 体 362 mg, 收率 78%， mp 114-116。 ( 。 ^-NMR δ 10.37
(1H， br s， NH), 8.67 (1H， d, = 8.8 Hz, ArH-4), 7.40 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 7.34 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 7.31 (2H, s, ArH-3",5")， 6.83 (1 H， d, / = 8.8 Hz, ArH-5), 5.47 (1H, s, OH), 2.00 (6H， s, CH3-2"， CH3-6"), 1.53 (6H， s, C≡C-C(CH^OH); MS (m/z): 465(M+Na )0 实施例 19: 6-(2，6-二甲基 -4-(3-甲基 -3-羟基 -1-丁炔基)乙炔基苯氧 基) -2-(4-氰基苯胺基) -3-氨基吡啶 (1-19)的制备
将 442 mg( 1 mmol )化合物 1-18加入到 20 mL THF中，加入 20 mL 水， 0.5 mL氨水， 室温下搅拌， 加入 1.93 g (含量 90%, 10 mmol ) Na2S204, 搅拌 2 h， TLC (二氯甲烷 /甲醇 = 15/1 )显示反应完全。 将反应液倒入 100 mL7j 中。 用乙酸乙酯（50 mLx3 )萃取， 无水硫 酸钠干燥有机相，浓缩，进行柱层析分离（洗脱剂：二氯甲烷 /甲醇 = 30/1 , 200-300目硅胶），得灰色固体 198 mg,收率 48% , mp 155-157°C。
^ NMR (DMSO-i/6) δ 8.33 (1H， br s, NH), 8.01 (1H， br s， OH), 7.41 (1H， d, /= 8.8 Hz, ArH-4), 7.29 (4H, m， ArH-2', 3，， 5，， 6'), 7.23 (2H， s, ArH-3", 5")， 6.55 (1 H, d, /= 8.8 Hz, ArH-5), 4.83 (2H, br s， NH2), 2.08 (6H, s, CH3-2", CH3-6"), 1.51 (6H， s, C≡C-C(CH^?OH); MS (m/z) 413(Μ 。 实施例 20: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4- (环丙基乙炔基)苯 氧基) -3-硝基吡啶 (1-20)的制备
将化合物 1-16 486 mg ( 1 mmol )溶于 5 mL DMF中， 加入 69 mg ( 0.1 mmol ) Pd(PPh3)2Cl2, 19 mg Cul ( 0.1 mmol ) ， 0,6 mL三乙 胺， N2保护， 搅拌。 室温下加入 330 mg ( 5 mmol )环丙炔， 搅拌 7 h。 停止反应， 向反应液中加入 30 mL水， 二氯甲烷萃取（25 mLx3 ) 。 无水硫酸钠干燥有机相， 浓缩， 粗品用快速制备色谱分离 （洗脱剂： 乙酸乙酯 /石油醚， 0-40%梯度洗脱 ) ,得黄色固体 290 mg ,收率 68% , mp 188-192 °C。 ^-NMR (CDC13) δ 10.65 (1H， br s， NH)， 8.61 (1H， d, J = 9.2 Hz, ArH-4), 7.36 (2H, d， = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 7.22 (2H, s, ArH-3", 5，，)， 7.19 (2H, d， / = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 6.64 (1H， d, J = 9.2 Hz, ArH-5), 2.05 (6H, s， CH3-2", CH3-6"), 1.52 (1H， m， CH), 0.89 (4H, m， 2xCH2); MS (m/z) 425(M 。 实施例 21: 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4- (环丙基乙 炔基)苯氧基)吡啶 (1-21)的制备
将 424 mg( 1 mmol )化合物 1-20加入到 20 mL THF中，加入 20 mL 水， 0.5 mL氨水， 室温下搅拌， 加入 1,93 g (含量 90%， 10 mmol ) Na2S204, 搅拌 2 h, TLC (二氯甲烷 /甲醇 = 15/1 )显示反应完全。 将反 液倒入 100 mL水中。 用乙酸乙酯（50 mLx3 )萃取， 无 7_ML 酸钠干燥有机相，浓缩，进行柱层析分离（洗脱剂：二氯甲烷 /甲醇 = 30/1， 200-300目硅胶），得灰色固体 193 mg，收率 49%， mp 82-85 °C。 ^-NMR (CDC13) δ 7.33 (2Η, d, / = 8.4 Hz, ArH-3', 5，） 7.22 (2H, s， ArH-3", 5，，)， 7.18 (3H, m， ArH-2', 6', 4)， 6.36 (1H, d, / = 8.0 Hz, ArH-5), 2.06 (6H, s， CH3-2", CH3-6"), 1.51 (1H, m, CH), 0.89 (4H, m，
Figure imgf000040_0001
实施例 22: 2-(4-氰基苯胺基） -6-(2，6-二甲基 -4-乙炔基苯氧基 )-3- 硝基吡啶 (1-22)的制备
将 442 mg ( l mmol )化合物 1-18溶于 20 mL甲苯，加入 16 mg ( 0.4 mmol ) NaOH (充分研磨） , N2保护， 回流 24 h。 停止反应， 待反 应液冷却后向其中加入 2滴乙酸， 减压蒸除溶剂， 所得固体用快速制 备色谱分离 （洗脱剂： 乙酸乙酯 /石油醚， 0-40%梯度洗脱） ， 得黄 色固体 265 mg，收率 69% , mp 186-188。 (：。 ^-NMR (CDC13) δ 10.66 (1H， br s， NH)， 8.63 (1H， d, / = 8.8 Hz, ArH-4), 7.35 (2H, d, / = 8.8 Hz, ArH-3% 5，)， 7.34 (2H,s, ArH-3", 5"), 7.19 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 6,66 (1 H， d， / = 8.8 Hz, ArH-5), 3.17(1H, s， C≡CH), 2.09(6H, s, CH3-2", CH3-6"); MS (m/z) 385 (M")。 实施例 23: 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-乙炔基苯氧 基)吡啶 (1-23)的制备
将 384 mg( 1 mmol M匕合物 1-22加入到 20 mL THF中，加入 20 mL 水， 0.5 mL歲水， 室温下搅拌， 加入 1.93 g (含量 90%， 10 mmol ) Na2S204, 搅拌 2 h， TLC (二氯甲烷 /甲醇 = 15/1 )显示反应完全。 将反应液倒入 100 mL水中。 用乙酸乙酯（50 mLx3 )萃取， 无水硫 酸钠干燥有机相， 浓缩， 所得固体用快速制备色谱分离 （洗脱剂： 乙酸乙酯 /石油醚， 0-60%梯度洗脱），得灰色固体 217 mg,收率 61% , mp 79-82 °C。 〗11-匪11 (DMSO-i/6) δ 8.34 (1H， br s， NH)， 7.37 (2H, s， ArH-3", 5，，)， 7.03 (4H, m， ArH-2', 3，， 5，， 6'), 6.56 (1H， d， / = 8.4 Hz, ArH-4), 6.44 (1H， ά, J = 8.4 Hz, ArH-5), 4.84 (2H， br s, NH2), 3.36 (1H， s， CH)， 2.02 (6H， s, CH3-2", CH3-6"); MS (m/z) 355 (M+)。 实施例 24: 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-氨基苯氧基) 吡啶 CI-24)的制备
制务方法同 1-4， 反应原料为化合物 1-17 (405 mg, 1 mmol), 得 灰色固体 210 mg,收率 61%， mp 195-198 °C„ ^-NMR (CDC13) δ 8.29 (1H， br s, NH), 7.47 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 7.07 (1H， d, = 8.0 Hz, ArH-4), 6.35 (2H， s， ArH-3", 5"), 6.30 (1H， d, = 8.0 Hz, ArH-5), 4.88 (2H, br s， NH2)， 4.73 (2H， br s, NH2), 1.89 (6H， s, CH3-2", CH3-6"); MS (m/z) 346 (M+) o 实施例 25: 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-碘苯氧基) 吡啶 CI-25)的制备
制备方法同 1-10， 反应原料为化合物 1-16 (486 mg， 1 mmol), 得 灰色固体 225 mg，收率 49%， mp 186-188 °C。 ^-NMR (CDC13) δ 7.50
(2H， s, N¾)， 7.33 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 7.22 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2% 6，), 6.98 (1H， d, = 8.4 Hz, ArH-4), 6.44 (1H， d, / = 8.4
Hz, ArH-5),2.09 (6H, s, CH3-2，，， CH3-6，，)； MS (m/z) 357 (M+)。 实施例 26: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，4，6-三溴苯氧基) -3-硝基吡啶 (1-26)的制备
制备方法同 1-1， 使中间体 IV-1 (274.5 mg, 1 mmol)和 2，4，6-三溴 苯酚（397 mg, 1.2 mmol)反应， 得黄色固体 380 mg, 收率 67%， mp 188-191 °C。 1H-NMR (CDCI3) δ 10.57 (1H， br s， NH), 8.68 (1H, d, J = 8.8 Hz, ArH-4), 7.83 (2H, s, ArH-3", 5，，)， 7.38 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2% 6，)， 6.72 (1 H, d， = 8.8 Hz, ArH-5); MS (m/z) 569 (M+)。 实施例 27: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二溴 -4-甲酰基苯氧基) -3-硝 基 啶 (1-27)的制备
制备方法同 1-1， 使中间体 IV-1(275 mg, 1 mmol)和 3,5-二溴 -4- 羟基苯甲醛 (336 mg, 1,2 mmol)反应，得黄色固体 251 mg,收率 48%， mp 218-220 V。 H-NMR (CDC13) δ 10.58 (1Η， br s, NH), 10.03 (IH, s, CHO)， 8.71 (1H， d, = 9.2 Hz, ArH-4), 8.18 (2H， s， ArH-3，，， 5，，)， 7.25 (4H, m， ArH-2% 3% 5，， 6，)， 6.76 (IH, d, = 9.2 Hz, ArH-5); MS (m/z) 519 (1^。 实施例 28: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二溴 -4-羟甲基苯氧基 )-3-硝 基吡啶 (1-28)的制备
制备方法同 1-1， 使中间体 IV-l(274.5 mg， 1 mmol)和 2，6-二溴 -4- 羟甲基苯酚 (338 mg， 1.2 mmol)反应，得黄色固体 271 mg,收率 52%， mp 209-213 °C。 iji-NMR (CDC13) δ 10.57 (1H， br s, NH), 8.67 (1H， d, = 9.2 Hz, ArH-4), 7.69 (2H， s, ArH-3", 5"), 7.36 (2H， d, /= 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 7.26 (2H, d, /= 8.8 Hz, ArH-2% 6'), 6.73 (1 H， d， = 9.2 Hz, ArH-5), 4.81 (2H, s， CH2); MS (m/z) 521 (M+)。
实施例 29: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二氟苯氧基) -3-硝基吡啶 (1-29)的制备
制备方法同 1-1， 使中间体 IV-l (274.5 mg， 1 mmol)和 2，6-二氟苯 酚（156 mg, 1.2 mmol)反应， 得黄色固体 162 mg, 收率 44%, mp 234-236°C。 1腿 MR (CDC13) δ 10.64 (IH, br s， NH), 8.66 (1H， d, = 8.8 Hz, ArH-4), 7.33 (5H， m， ArH-2', 3，， 5，， 6，， 4，，)， 7.11 (2H， m, ArH-3", 4"， 5，，)， 6.73 (1H， d, = 8.8 Hz, ArH-5) ； MS (m/z) 369 (M^ o 实施例 30: 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二溴 -4-丙烯氰基苯氧基 )-3- 硝基吡 (1-30)的制备
制备方法同 1-5， 反应原料为化合物 1-27 (518 mg, 1 mmol)， 得 黄色固体 363 mg， 收率 67% , mp 223-226 °C。 iH-NMR (DMSO- ) δ 10.31 (1Η， br s, ΝΗ), 8.72 (1Η， d, / = 8.8 Hz, ArH-4), 8.17 (2H, s, ArH-3", 5，，)， 7.71 (1H, d, J= 16.4 Hz, Ar-CH=C), 7.44 (2H, d， /= 8.4 Hz, ArH-3', 5，)， 7.36 (2H, d, / = 8.4 Hz, ArH-2，， 6，)， 6.94 (1H， d, J = 8.8 Hz, ArH-5), 6.76 (1H， d, / = 16.4 Hz, -C=CHCN); MS (m/z) 540 使化合物 1-30 (539 mg, 1 mmol)溶解于丙酮中， 緩慢滴入 HC1 乙醚溶液， 析出黄色结晶， 过滤， 得到化合物 1-30的盐酸盐。 实施例 31: 抗 HIV活性试猃 (H9细胞模型）
参照文献（/· Med, Chem. 2004， 47， 756-760)。 淋巴细胞 H9在培 养液 1640, 5% C02, 37°C的条件下进行培养。 被测试化合物最初被 溶解于 DMSO中， 随后用培养液稀释至常规筛选浓度：100、 20、 4、 0.8 g/mL。 培养好的 H9细胞被分为两部分， 其中一部分用 HIV病毒 (IHB)(m.i.o. 0.1〜 0.01 infectious Units/cell)感染， 为测活性所用。 另 一部分细胞不加病毒， 只加培养液， 为测毒性所用。 两部分的细胞 在完全相同的条件下 (37°C , 5% C02)培养 4小时之后， 用新鲜的培养 液洗 3次， 将两部分细胞分别加入到配制好的不同浓度的测试样品中 或是完全的培养液中 (后者为阳性感染对照或阴性药物对照)， 同时用 AZT作阳性药对照。 所有这些细胞在 5% C02、 37°C条件下培养 4天。 在笫 4天将受病毒感染的细胞先除去细胞膜， 胞液用 P24抗原 ELIS A 方法测定样品的活性， 用 EC ^来表示。 EC5。为抑制病毒复制 50%时 的有效浓度。 未加病毒部分的细胞通过数细胞的方法来确定测试样 品的毒性， 用 CCS(^表示。 CCsft为杀死生长细胞 50%时的浓度。 实施例 32: 抗 HIV活性试验 ίΜΤ-2细胞模型、
参照文献 (Jiang, S" et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48， 4349-4359)。 在 96孔细胞培养板中， 将 50μ1不同浓度的化合物溶 液与等体积的 HIV-ljjjB病毒株 (100 TCID5Q)混合， 于 37。C温育 30分 钟，然后加入 ΙΟΟμΙ的 MT-2细胞 (lxl05/mL,含 10 %血清的 RPIM 1640 培养液)， 混合均勾， 37°C温育过夜。 第 2天吸去 150μ1上清液， 补入 等体积新鲜培养液， 37°C继续温育 3天，于第四天记录细胞病变 (CPE) 效应。 然后吸取 ΙΟΟμΙ的培养上清液， 用 5 %的 Triton X-100裂解病毒 颗粒，采用 ELISA方法检测其中 p24抗原。简言之，用 HIVIG (2 μg/mL) 包被酶标板， 再用 1%的无脂牛奶封闭， 先后加入病毒裂解液， 37°C 温育 60分钟。 在充分洗板之后， 先后加入抗 p24单抗 -183-12H-5C, 生物素标记的羊抗鼠抗体及卵白素标记的辣根过氧化物酶。 然后用 TMB显色， 在 450 nm处检测光密度。 用 CalcuSyn软件计算化合物的 半数病毒抑制浓度 (EC5())。 实施例 33: 化合物的细胞毒性试猃
参照文献 (Jiang, S.， et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2004， 48, 4349-4359)。 在 96孔细胞培养板中， 将 50μ1不同浓度的化合物溶 液与等体积的 PBS混合，于 37。C温育 30分钟，然后加入 ΙΟΟμΙ MT-2(或 H9)细胞 (lxl0S /mL, 含 10 %血清的 RPIM 1640培养液)， 混合均匀， 37°C温育过夜。笫 2天吸去 150μ1上清液,补入等体积新鲜培养液， 37°C 继续温育 3天后， 于第四天加入 50μ1新鲜配制的含 PMS的 ΧΤΤ溶液 (lmg/mL), 4 h后检测 450 nm处的光密度。用 CalcuSyn软件计算化合 物的半数细胞毒性浓度 (CC5())。
部分化合物的生物评价结果列于表 1： 抗 HIV活性试验数据H9和 MT-2细胞
Figure imgf000046_0001
SI: 化合物的选择性指数， 为毒性 与活性 £<：。值之比。 物的相近的 CCS()、 EC50 和 SI值。
本发明的研究结果表明： 本发明式 I化合物是一类具有新型骨架 结构的抗 HIV活性化合物。 由于该类化合物的分子柔性比较好， 因 此， 本发明化合物对 HIV耐药性病毒株有强的抑制活性， 有可能发 展成为一类具有新型结构的抗 HIV新药。

Claims

权利要求
1. 式 I化合物
Figure imgf000048_0001
或其可药用盐，
其中，
Rr 和 各自独立地为 -H、卤素、 -N02、 -NH2、 -NHR> -N(R)2、 -CN、 -OH、 C1 6烷基、 C1 6烷氧基、 -CF3、 -COOH、 -S03H、 -CONH2、 l o -CONHR，或 -COOR' ,
或者， ！^和！^或 和 可以一起形成 -OCH20-;
！^为-CN、 -CH=CH2、 -C≡CH、 （^_6烷基、 <^_6烷氧基、 -CF3、 卤素、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -S03H、 -C≡CR，或 -CH= HR，；
和1 6各自独立地为卤素、 <^_6烷基、 <^_6烷氧基、 -CF3 -NH2、 15 -OH、 -COOH、 -S03H、 -COOR，、 -N02、 -CN、 -H、 或 C1 6烃基； ！^为-CN、 -HC=CH-CN、 卤素、 <^.6烷基、 （^_6烷氧基、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH, -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、
-CH=CHR，、 -CH=CHCOR'、 CHO、 OCR"、 -CH=CHR"、 -C≡C-CN, C,_6烃基、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元或六元
20 杂芳基， 并任选在其环结构上带有酪基、 酮基、 氣基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或酮基的取代基；
R，为 Η或 <^_6烃基； R"为 Ν02、 ΝΗ2、 或 Ν3; X选自 -NH -、 -0-、 -S -、 -CH2-、 -CO-, -CHOH -、 -CHOR -、 -NR -、
-NCOR-; 并且
R为 <^_4烃基。
2. 权利要求 1的化合物， 其具有如下的式 la:
Figure imgf000049_0001
或其可药用盐，
其中，
1^和1^各自独立地为 -N02、 -NH2> 卤素、 -OH、 -CN或 -N(R)2;
为 -H;
R7为 -CN、 -HC=CH-CN、 I¾素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 OCR"、 -CH-CHR"、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有酸基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或 酮基的取代基；
R，为 Η或 C _6烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X为 -0-、 -NH-或 -NCOR-; 并且
R为 (^_4烃基。 权利要求 1的化合物， 其具有如下的式 la:
Figure imgf000050_0001
或其可药用盐，
其中，
1^为-]^02、 -NH2、 卤素、 -OH、 -CN或 -N(R)2;
112和113为-11；
117为 < ] 、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 - CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -CH=CHCOR，、 -C≡CR\ -CH=CHR，、 -CHO、 -OCR，，、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在其环结构上 带有酪基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 醛基或酮基的取代 基；
R，为 Η或 6烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X为 -0-、 -NH-或 -NCOR-; 并且
R为 C 4烃基。
4. 权利要求 1的化合物， 其具有如下的式 la:
Figure imgf000050_0002
或其可药用盐，
其中， 为 -N02、 -NH2、 -|¾素、 -OH、 -CN或 -N(R)2;
1^和113为11；
117为 ]\、 -HOCH-CN、 l¾素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -OH、 -CH2-NHR，、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 OCH、 OCR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -OCR，，、 -CH=CHR"、 -C≡C-CN、 含 1-3 个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在其环结构上带有 醛基、 酮基、 氰基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 酸基或酮基的取代基；
R，为 Η或 <^_6烃基； R，，为 Ν02、 ΝΗ2、 或 Ν3;
X为 -0-、 -ΝΗ -、 -NCOR-; 并且
R为 (^_4烃基。
5. 权利要求 1的化合物， 其具有如下的式 la:
Figure imgf000051_0001
或其可药用盐，
其中，
R3^7-N02, -NH2、 -¾素、 -OH、 -CN或 -N(R)2;
117为-0\、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 OCH、 OCR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -OCR"、 -CH=CHR" > -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有 基、 酮基、 氣基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 酪基或 酮基的取代基； R，为 H或 <^_6烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X为 -0-、 -NH -、 -NCOR-; 并且
R为 0 烃基。
6. 权利要求 1的化合物， 其具有如下的式 la:
Figure imgf000052_0001
或其可药用盐，
其中，
和1^3均为 -H;
117为-0^、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 OCH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 OCR"、 -CH-CHR"、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有酸基、 酮基、 氛基、 α，β不饱和氰、 烯、 炔、 酪基或 酮基的取代基；
R，为 Η或 0 6烃基； R"为 N02、 NH2、 或 N3;
X为 -0-、 -NH-或 -NCOR-; 并且
R为 C， 烃基。
7. 权利要求 1的化合物， 其具有如下的式 la:
Figure imgf000053_0001
或其可药用盐，
其中，
R -N02、 或 -NH2;
和 均为 -H;
和116各自独立地为卤素、 烷基、 <^_6烷氧基、 -CF3、 -NH2、 -OH、 -COOH、 -N02> -CN、 或 -H; 优选地， 1^和116各自独立地为 卤素、 <^_4烷基、 -NH2、 -OH、 -N02、 或 -CN;
117为-0\、 -HC=CH-CN、 卤素、 -CH3、 -OCH3、 -NH2、 -CH2-NHR，、 -OH、 -N02、 -CF3、 -CH=CH2、 -C≡CH、 -C≡CR，、 -CH=CHR，、 -CH=CHCOR，、 -CHO、 -OCR"、 -CH=CHR，，、 -C≡C-CN、 含 1-3个选自 N、 0、 S的杂原子的五元杂芳基， 并任选在 其环结构上带有醛基、 酮基、 氛基、 α，ρ不饱和氰、 烯、 炔、 酸基或 酮基的取代基；
R，为 H、 ^6烷基、 C2_6烯基、 C2_6块基、 C3_6环烷基； R"为 N02、 NH2、 或] V3;
χ为 _0-、 -NH-或 -NCOR-; 并且
R为 C _4烃基。
8. 权利要求 1至 7任一项的化合物， 其选自：
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-溴苯氧基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-氣基苯氧基) -3-硝基吡啶; 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，4，6-三甲基苯氧基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-曱酰基苯氧基) -3-硝基吡啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-丙烯氣基苯氧基 )-3-硝基吡 啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-氰基苯氧基)吡啶； 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-羟甲基苯氧基)吡啶； 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-羟甲基苯氧基) -3-硝基吡啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-烯丙基苯氧基 )-3-硝基吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-丙烯氰基苯氧基)吡 啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-甲基苯胺基) -3-硝基吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-溴苯氧基)吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-烯丙基苯氧基)吡啶； 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-(1-羟基 -2-硝基乙基）苯氧 基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-(2-环丙胺基甲基)苯氧基 )-3- 硝基-吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-碘苯氧基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-硝基苯氧基) -3-硝基吡啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二曱基 -4-(3-甲基 -3-羟基 -1-丁炔基)苯 氧基) -3-硝基吡啶；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-(3-甲基 -3-羟基小丁炔 基)乙炔基苯氧基)吡啶；
2- (4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4- (环丙基乙炔基)苯氧基 )-3-硝 基吡咬；
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4- (环丙基乙炔基)苯氧 基)吡啶； 2- (4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二甲基 -4-乙炔基苯氧基 )-3-硝基-吡啶;
3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-乙炔基苯氧基)吡啶； 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-氨基苯氧基)吡啶； 3-氨基 -2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二甲基 -4-碘苯氧基)吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，4，6-三溴苯氧基) -3-硝基吡啶；
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二溴 -4-甲酰基苯氧基) -3-硝基吡啶； 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二溴 -4-羟甲基苯氧基 )-3-硝基吡啶； 2-(4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二氟苯氧基) -3-硝基吡啶； 和
2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二溴 -4-丙烯氰基苯氧基) -3-硝基吡啶， 或其可药用盐。
9. 权利要求 1至 8任一项的化合物.的制备方法，其反应路线如下所
Figure imgf000055_0001
II III IV
： = CI , Br, I X = NH2, OH, NR', SH X = NH, O, NR' , S 其中 Ri、 、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 和 X的定义同权利要求 1式 I化 合物所述， 所述方法包括使式 II的取代的 2，6-二卤代吡啶类化合物在 碱的作用下与对位取代苯胺类化合物反应， 或者进行无溶剂反应成 式 IV的 2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物； 然后使式 IV中间体与 多取代酚或苯胺类化合物进行偶联反应， 或在钯类催化剂作用下加 热或在微波条件下偶联生成具有式 I的 2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶 类化合物。
10. 一种药物组合物， 其包含权利要求 1至 8任一项的化合物或其 可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。 11. 权利要求 1至 8任一项的化合物或其可药用盐用于制备治疗与 HIV感染相关的疾病或病症的药物的用途。
12. 治疗与 HIV感染相关的疾病或病症的方法， 其包括给有需要 的受试者施用治疗有效量的权利要求 1至 8任一项所述的化合物或其 可药用盐。
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