WO2010037986A1 - Procede de silanisation de polysaccharides - Google Patents

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WO2010037986A1
WO2010037986A1 PCT/FR2009/051882 FR2009051882W WO2010037986A1 WO 2010037986 A1 WO2010037986 A1 WO 2010037986A1 FR 2009051882 W FR2009051882 W FR 2009051882W WO 2010037986 A1 WO2010037986 A1 WO 2010037986A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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substituted
ionic liquid
alkyl group
group
cellulose
Prior art date
Application number
PCT/FR2009/051882
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Weiss
Jean Le Bideau
Jan Recho
Ahmed Fatimi
Jérôme GUICHEUX
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Universite De Nantes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique, Universite De Nantes filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique
Publication of WO2010037986A1 publication Critical patent/WO2010037986A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C08B15/05—Derivatives containing elements other than carbon, hydrogen, oxygen, halogens or sulfur

Definitions

  • the subject of the present invention is a process for silanising saccharides, in particular cellulose derivatives, in a homogeneous medium.
  • Cellulose is a raw material that is widely used in various fields such as the textile industry and the paper industry. It is also used for the manufacture of cellulose derivatives, especially the manufacture of cellulose ethers such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose butyrate, cellulose nitrate and silanized cellulose.
  • These derivatives, in particular silanized cellulose are also widely used in the textile industry, the food industry, as biomaterials in tissue engineering and as electrolyte membranes or electroactive material binder in batteries and batteries.
  • the inventors describe in the international application WO 97/0591 1 the silanization of cellulose ethers to produce self-crosslinking hydrogels by conventional chemical processes (organic solvents) in a heterogeneous medium.
  • grafted silicon is 0.56% by weight and the control of the distribution of the silane groups is difficult.
  • the cellulose ether polymer grains are not soluble in the same solvents as the silane and only the surface of the grains is grafted.
  • Ionic liquids are currently the subject of many studies. Until the 1990s they were mainly used in electrometallurgy, in high temperature batteries and in organic synthesis because of their large electrochemical window, their ionic conductivity, their excellent chemical and thermal stability, their low volatility, their property of solvents and their wide liquidus domain beyond ambient temperature. In recent years, they have been widely used as catalysts, in green chemistry, in the production of energy and as electrolytes.
  • ionic liquids When properly selected, ionic liquids are easily separated from most other solvents and can even replace them favorably, thus protecting the environment. Recently, it has been described in international application WO 03/029329 that ionic liquids have a very high capacity for dissolving polysaccharides, especially cellulose; therefore they can be used as reaction medium for the preparation in homogeneous medium of carboxyalkylcellulose (El Seoud OA et al., Biomacromolecules (2007), 8, 2629-2647) or cellulose furoates
  • Trimethylsilyl cellulose is prepared from cellulose dissolved either in 1-ethyl-3-methylimidazolium chloride or in 1-butyl chloride 3-methylimidazolium, in 1-ethyl-3-methylimidazolium acetate
  • the degree of substitution measured after peracetylation by NMR is between 0.43 and 2.89
  • International application WO 2007/147813 describes in a very general a non-crosslinking silanization process of saccharides, in particular of cellulose, in an ionic liquid, the silanized cellulose then being acetylated The grafting is carried out by the silanol portion of the silane and therefore does not allow
  • R x , R y and R z are never alkoxy groups and are selected from C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 30 alkenyl, C 2 -C 30 alkynyl, C 5 -C 6 cycloalkyl or aryl groups. 12 , said groups being substitutable; these silylating agents are simply used to protect the hydroxy functions of the polysacchardides by forming an O-SiR x R y R z group .
  • N, O-Bis (trimethylsilyl) acetamide is exemplified by way of example
  • the present invention therefore relates to a process for silanizing polysaccharides in a homogeneous medium in the presence of at least one ionic liquid, characterized in that the silanization agent is a derivative chosen from the group comprising: a. the compounds of formula (I)
  • A represents a halogen atom, a C 1 -C 20 alkyl group which may be substituted by an epoxide function and R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a C 1 alkyl group -C 2 0 straight or branched or an alkali metal, b. the compounds of formula (II)
  • A represents a halogen atom or a C 1 -C 20 alkyl group which may be substituted by an epoxide function
  • B represents a C 1 -C 20 alkyl group
  • R 1 , R 2 and R 3 represent each independently of one another a straight or branched C 1 -C 20 alkyl group or an alkali metal and c.
  • R 1 , R 2 , R 3 are each independently of one another a halogen atom or a C 1 -C 20 alkyl group which may be substituted by an epoxide function and d. bis-glycidoxypropyltetramethyldisilazane,
  • halogen means chlorine, bromine or iodine atoms.
  • a C 1 -C 2 O alkyl group is understood to mean a straight or branched alkyl group chosen in particular from methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl and 2-butyl groups.
  • alkali metal is understood to mean a metal chosen from the group comprising sodium, cesium, potassium and lithium.
  • polysaccharide includes not only polysaccharides but also disaccharides and oligosaccharides. These polysaccharides may be of any origin, in particular of animal, bacterial or plant origin or may be synthesized by methods known to those skilled in the art. By way of example, mention may be made of cellulose, hemicellulose, starch, glycogen, dextran, inulin, chitin, chitosan, alginate and sucrose; cellulose ethers, such as methylcellulose and carboxymethylcellulose; cellulose esters, such as cellulose acetate, cellulose butyrate and cellulose nitrate. Cellulose in particular can come from straw, wood, cotton or bacteria.
  • the term "homogeneous medium” means a medium in which all the reagents are in the liquid phase, in particular the polysaccharides and the silanization agents which are solubilized in the ionic liquid.
  • the polysaccharides are chosen from the group comprising cellulose and its derivatives, in particular hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropyloxymethoxycellulose.
  • the silanizer is selected from the group consisting of (3-glycidoxypropyl) trimethoxysilane, bis-glycidoxypropyltetramethyldisilazane, (3-aminopropyl) trimethoxysilane and glycidoxypropyltriisopropoxysilane.
  • the at least one ionic liquid is chosen from the group comprising substituted or unsubstituted imidazoliums, substituted or unsubstituted pyridiniums, substituted or unsubstituted pyrrolidiniums, each of these cations may have any ion, and in particular a halide, a dicyanamide, a sulfonate, a phosphonate, a bis-trifluoromethylsulfonylimide or an acetate.
  • the mixtures of these different ionic liquids are also conceivable.
  • the at least one ionic liquid is chosen from the group comprising 1-allyl-2,3-dimethylimidazolium dicyanamide, 1-butyl-1-methylpyrrolidinium dicyanamide and butylpyridinium halide.
  • ionic liquids are commercially available or are prepared according to techniques known to those skilled in the art or described in the literature.
  • the process is carried out at a temperature of between -20 ° C. and 200 ° C., preferably between room temperature and 100 ° C.
  • a cellulose solution is prepared in at least one ionic liquid at a concentration which may vary from 0.1 to 40% by weight, advantageously from 0.5 to 20% by weight.
  • This solution is prepared at a temperature of between -20 ° C. and 200 ° C., preferably between room temperature and 100 ° C.
  • a base such as, for example, sodium hydroxide is added to said solution and the silanization agent is added.
  • the cellulose may be dissolved in an ionic liquid in which the silanizing agent has been previously diluted.
  • the molar ratio between the anhydroglucoside unit of the cellulose and the silanising agent is between 0.1 and 10 and advantageously equal to 1.
  • the reaction mixture is stirred at a temperature of between -20 ° C. and 200 ° C., preferably between room temperature and 100 ° C.
  • the method comprises the following steps: a. dissolving the polysaccharide, in particular cellulose or one of these derivatives in at least one ionic liquid at a temperature between -20 ° C. and 200 ° C., preferably between room temperature and 100 ° C., b. optionally adding a base to the mixture obtained in step a), c. addition of the silanization agent to the mixture obtained in step a) or to the mixture obtained in step b), preferably to the mixture obtained in step b). d.
  • step c) maintaining the mixture obtained in step c) with stirring at a temperature of between -20 ° C. and 200 ° C., preferably between room temperature and 100 ° C., e. stopping the reaction, f. removing the at least one ionic liquid and the excess silanizing agent and optionally g. recovering the silanized polysaccharide.
  • the degree of grafting obtained is between 0.6 and 6% by weight, ie a substitution rate of between 2.8% and 80%, advantageously between 2.8 and 54.3%.
  • the silanization agents are attached on the opposite side to the one where the silicon atom is located, leaving the alkoxysilane groups which are at the origin of the polycondensation and therefore of the formation free. of a gel.
  • the silanization agent n comprises an epoxide function
  • the attachment of this agent to the polysaccharides is done by opening the epoxide.
  • the silanized polysaccharides obtained according to the process of the invention can be used in all their conventional applications, in particular for the production of synthetic extracellular matrices, for tissue engineering, matrix production and sensitive pH hydrogels for the release of substances. as well as in the field of electrochemistry (batteries).
  • the homogeneous functionalization of a polysaccharide by the process of the invention is particularly useful for producing self-crosslinking hydrogels for tissue engineering, and as a bone filling material. It can in particular be used as a filling material associated with implants or joint prostheses, or for any application and surgical indication requiring a certain residence on site or mechanical properties.
  • the silanized polysaccharides obtained by the process according to the invention are biocompatible, water-soluble and self-crosslinkable under the effect of the pH of the medium. They can be used in a process for preparing a composition for a synthetic extracellular matrix or for a biomaterial by conventional techniques known to those skilled in the art, in particular dissolution of the silanized polysaccharide in water, mixing with a mineral phase and sterilization of the obtained material.
  • the invention also relates to a biomaterial composition having a self-crosslinking silanization rate greater than 0.5% by mass of silicon relative to the mass of the whole material, preferably greater than 0.6% and allowing obtain rheological properties (oscillatory rheology, conservation module G '
  • E4M hydroxypropyloxymethoxycellulose
  • R H, Me, nPrOH OH OCH 3
  • R 1 H, Me nPrOH J, 0. / ⁇ , S ⁇ 0CH 3
  • ionic liquid In a 50 ml round-bottomed flask, 25 ml of ionic liquid are heated at 100 ° C. and placed under magnetic stirring. Depending on the melting point of the ionic liquid used, a certain amount of water for dissolving the ionic liquid may be added - especially in the case of butylpyridinium chloride. 0.80 g of E4M® (4.66 mmol AGU, leq) are then slowly added and the mixture obtained is stirred until complete dissolution of E4M®. 0.26g NaOH (6.52mmol, 1.4eq) are suspended and 1 ⁇ L of GPTMS (4.66mmol, leq) are finally added to the vessel. The reaction medium is stirred at 100 ° C.
  • the reaction medium is allowed to cool to room temperature for 15 minutes.
  • the ethanol is evaporated under vacuum and a transparent yellow oil is obtained.
  • the addition of 15OmL of dichloromethane to the oil thus obtained leads to the precipitation of a white solid (sodium chloride), which is filtered on a Buchner.
  • the dichloromethane is removed by filtration under vacuum. Again 15OmL of dichloromethane is then added, the resulting mixture is filtered on a Buchner apparatus and the dichloromethane is removed as before.
  • reaction medium is then dialyzed for 3 days in 4x1 L of an aqueous solution of sodium hydroxide (0.1M).
  • 0.1M aqueous solution of sodium hydroxide
  • the contents of the dialysis bag are finally evaporated under vacuum.
  • a white solid is obtained which is suspended in 300 mL of acetone and passed to UltraTurax.
  • the product obtained has a degree of grafting of 3.20% by weight of Si on E4M
  • the analysis of the product is carried out using 500 MHz MAS (2.5 kHz) solid-state NMR using a known amount of tetrakistrimethylsilylsilane as the internal standard for the quantitative analysis of silicon.
  • the product obtained has a degree of grafting of 1.60% by weight of Si on E4M.

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Abstract

Procédé de silanisation de polysaccharides en milieu homogène en présence de liquides ioniques.

Description

PROCEDE DE SILANISATION DE POLYSACCHARIDES
La présente invention a pour objet un procédé de silanisation de saccharides, en particulier de dérivés de celluloses, en milieu homogène. La cellulose est une matière première très utilisée dans différents domaines comme l'industrie textile et l'industrie papetière. Elle sert également à la fabrication de dérivés de cellulose, notamment à la fabrication d'éthers de cellulose comme la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'acétate de cellulose, le butyrate de cellulose, le nitrate de cellulose et la cellulose silanisée. Ces dérivés, notamment la cellulose silanisée, sont également largement utilisés dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire, comme biomatériaux dans l'ingénierie tissulaire et comme membranes électrolytiques ou liant de matière électroactive dans les batteries et les piles.
Les inventeurs décrivent dans la demande internationale WO 97/0591 1 la silanisation d'éthers de cellulose pour réaliser des hydrogels auto réticulant par des procédés de chimie classique (solvants organiques) en milieu hétérogène.
Malheureusement le taux maximum de silicium greffé est de 0,56 % en masse et le contrôle de la répartition des groupements silanes est difficile. En effet les grains de polymère d'éther de cellulose ne sont pas so lubies dans les mêmes solvants que le silane et seule la surface des grains est greffée. Les liquides ioniques font actuellement l'objet de nombreuses études. Jusque dans les années 90 ils étaient principalement utilisés en électrométallurgie, dans les batteries à haute température et en synthèse organique à cause de leur large fenêtre électrochimique, de leur conductivité ionique, de leur excellente stabilité chimique et thermique, de leur faible volatilité, de leur propriété de solvants et de leur large domaine de liquidus au-delà de la température ambiante. Dans les dernières années, ils ont beaucoup été utilisés comme catalyseurs, en chimie verte, dans la production d'énergie et en tant qu'électrolytes. Quand ils sont convenablement choisis, les liquides ioniques sont facilement séparés de la plupart des autres solvants et peuvent même les remplacer avantageusement, permettant ainsi de protéger l'environnement. Récemment il a été décrit dans la demande internationale WO 03/029329 que les liquides ioniques présentent un très fort pouvoir de dissolution des polysaccharides, notamment de la cellulose ; par conséquent ils peuvent être utilisés comme milieu réactionnel pour la préparation en milieu homogène de carboxyalkylcellulose (El Seoud O.A. et al., Biomacromolecules (2007), 8, 2629-2647) ou de furoates de cellulose
(Liebert T. ét al, Bioresources (2008), 3(2), 576-601. L'article de Heinze et al. (Journal of Polymer Science : Part A : Polymer Chemistry, (2008), 46, 4070-4080) décrit la préparation de nanoparticules de cellulose à partir de triméthylsilyl cellulose synthétisée en milieu ionique liquide. La triméthylsilyl cellulose est préparée à partir de cellulose dissoute soit dans le chlorure de l-éthyl-3-méthylimidazolium, soit dans le chlorure de l-butyl-3-méthylimidazolium, soit dans l'acétate de l-éthyl-3-méthylimidazolium. Le degré de substitution mesuré après peracétylation par RMN est compris entre 0,43 et 2,89. La demande internationale WO 2007/147813 décrit de manière très générale un procédé de silanisation non réticulant de saccharides, notamment de cellulose, dans un liquide ionique, la cellulose silanisée étant ensuite acétylée. Le greffage est réalisé par la partie silanol du silane et ne permet donc pas la réalisation d'hydrogel auto-réticulant en fonction du pH. La demande internationale WO2005/054298 décrit la synthèse de nombreux éthers de cellulose ; les procédés décrits mettent en œuvre différents agents silylants, notamment porteurs de groupements silyles c'est-à-dire de groupes incapables de polycondenser, donc de former un gel après greffage sur la cellulose, et donc d'être utilisés pour de l'ingénierie du cartilage ou toute autre application nécessitant un gel. DE 10 2006 029306 décrit des agents silylants répondant à la formule suivante
Figure imgf000003_0001
dans laquelle Rx, Ry et Rz ne sont jamais des groupes alcoxy et sont choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3O, alcényle en C2-C30, alcynyle en C2-C30, cycloalkyle ou aryle en Cs-C12, lesdits groupes pouvant être substitués ; ces agents silylants sont simplement utilisés pour protéger les fonctions hydroxy des polysacchardides par formation d'un groupe O-SiRxRyRz. Sont cités à titre d'exemple le N,O-Bis(triméthylsilyl)acétamide
(NOBA), le (triméthylsilyl)acétamide (TMSDA) et l'hexamethyldisilazane (HMDS). Il y a fixation de groupes silyles qui ne peuvent pas polycondenser, donc le polysaccharide fonctionnalisé obtenu ne peut pas réticuler. La demande FR 2 770 218 décrit un procédé de sylanisation qui met en œuvre des alcoxysilanes comme agent de sylanisation, mais leur structure est différente de ceux utilisé dans le procédé selon l'invention et ils sont utilisés pour former une liaison « éther silylé », fragile, labile notamment en milieu acide. II existe par conséquent un besoin de disposer d'un procédé de silanisation efficace, facile à contrôler, non labile en fonction du pH, permettant l'autoréticulation du polysaccharide silanisé et permettant d'atteindre des degrés de silanisation élevés.
Aussi la présente invention a-t-elle pour objet un procédé de silanisation de polysaccharides en milieu homogène en présence d'au moins un liquide ionique, caractérisé en ce que l'agent de silanisation est un dérivé choisi dans le groupe comprenant : a. les composés de formule (I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle A représente un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C20 qui peut être substitué par une fonction époxyde et R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C1-C20 droit ou ramifié ou un métal alcalin, b. les composés de formule (II)
Figure imgf000004_0002
dans laquelle A représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C20 qui peut être substitué par une fonction époxyde, B représente un groupe alkyle en C1-C20 et R1, R2, et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C1-C2O droit ou ramifié ou un métal alcalin et c. les composés de formule (III)
Figure imgf000004_0003
dans laquelle R1, R2, R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C20 qui peut être substitué par une fonction époxyde et d. le le bis-glycidoxypropyltetraméthyldisilazane,
Au sens de la présente invention, on entend par halogène les atomes de chlore, de brome ou d'iode.
Au sens de la présente invention on entend par un groupe alkyle en C1-C2O, un groupe alkyle droit ou ramifié choisi notamment parmi les groupes méthyle, éthyle, 1- propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2-méthyl- 1 -propyle, 2-méthyl-2-propyle, 1- pentyle, 2-pentyle, 3-pentyle, 2-méthyl- 1-butyle, 3 -méthyl- 1-butyle, 2-méthyl-2-butyle, 3-méthyl-2-butyle, 2,2- diméthyl-1 -propyle, 1-hexyle, 2-hexyle, 3-hexyle, 2-méthyl- 1- pentyle, 3-méthyl-l-pentyle, 4-méthyl-l-pentyle, 2-méthyl-2-pentyle, 3-méthyl-2- pentyle, 4-méthyl-2-pentyle, 2-méthyl-3-pentyle, 3-méthyl-3-pentyle, 2,2-diméthyl-l- butyle, 2,3-diméthyl-l-butyle, 3, 3 -diméthyl- 1-butyle, 2-éthyl- 1 -butyle, 2,3-diméthyl-2- butyle, 3,3-diméthyl-2-butyle, heptyle, octyle, 2-éthylhexyle, 2,4,4-triméthylpentyle, 1 , 1 ,3,3-tétraméthylbutyle, 1-nonyle, 1-decyle, 1-undecyle, 1-dodecyle, 1-tridecyle, 1- tetradecyle, 1-pentadécyle, 1-hexadécyle, 1-hepta-décyle, 1-octadécyle.
Au sens de la présente invention on entend par métal alcalin un métal choisi dans le groupe comprenant le sodium, le césium, le potassium et le lithium.
Au sens de la présente invention, le terme polysaccharide inclut non seulement les polysaccharides mais également les disaccharides et les oligosaccharides. Ces polysaccharides peuvent être de toute origine notamment d'origine animale, bactérienne ou végétale ou peuvent être synthétisés par des méthodes connues de l'homme du métier. A titre d'exemple, on peut citer la cellulose, l' hémicellulose, l'amidon, le glycogène, le dextran, l'inuline, la chitine, le chitosan, l'alginate et le saccharose ; les éthers de cellulose, comme la méthylcellulose et la carboxyméthylcellulose ; les esters de cellulose, comme l'acétate de cellulose, le butyrate de cellulose et le nitrate de cellulose. La cellulose en particulier peut provenir de la paille, du bois, du coton ou de bactéries.
Au sens de la présente invention on entend par milieu homogène un milieu dans lequel l'ensemble des réactifs sont en phase liquide, notamment les polysaccharides et les agents silanisation qui sont solubilisés dans le liquide ionique.
Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, les polysaccharides sont choisis dans le groupe comprenant la cellulose et ses dérivés, notamment l'hydroxyéthylcellulose, rhydroxyéthylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et l'hydroxypropyloxyméthoxycellulose.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, l'agent de silanisation est choisi dans le groupe comprenant le (3-glycidoxypropyl)triméthoxysilane, le bis- glycidoxypropyltetraméthyldisilazane, le (3-aminopropyl)trimethoxysilane et le glycidoxypropyltriisopropoxysilane .
Selon l'invention tous les liquides ioniques peuvent être utilisés. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, le au moins un liquide ionique est choisi dans le groupe comprenant les imidazoliums substitués ou non, les pyridiniums substitués ou non, les pyrrolidiniums substitués ou non, chacun de ces cations pouvant avoir un contre-ion quelconque, et notamment un halogénure, un dicyanamide, un sulfonate, un phosphonate, un bis-trifluoromethylsulfonyl-imide ou un acétate. Les mélanges de ces différents liquides ioniques sont également envisageables.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, le au moins un liquide ionique est choisi dans le groupe comprenant le dicyanamide d' 1-allyl- 2,3-diméthylimidazolium, le dicyanamide de 1-butyl-l-methylpyrrolidinium et l'halogénure de butylpyridinium.
Ces liquides ioniques sont disponibles dans le commerce ou sont préparés selon des techniques connues de l'homme du métier ou décrites dans la littérature.
Selon la présente invention, le procédé est mis en œuvre à une température comprise entre -200C et 200 0C, de préférence entre la température ambiante et 100 0C.
Dans un mode avantageux de réalisation de l'invention, on prépare une solution de cellulose dans au moins un liquide ionique à une concentration pouvant varier de 0, 1 à 40 % en poids, avantageusement de 0,5 à 20 % en poids.
Cette solution est préparée à une température comprise entre -200C et 200 0C, de préférence entre la température ambiante et 100 0C.
On ajoute si nécessaire à ladite solution une base, comme par exemple de la soude et on ajoute l'agent de silanisation.
Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention, la cellulose peut être dissoute dans un liquide ionique dans lequel l'agent de silanisation a été préalablement dilué.
Le rapport molaire entre l'unité anhydroglucosidique de la cellulose et l'agent de silanisation est compris entre 0,1 et 10 et avantageusement égal à 1. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à une température comprise entre -200C et 200 0C, de préférence entre la température ambiante et 100 0C.
Après réaction, le liquide ionique et l'agent de silanisation en excès sont éliminés par toute technique connue de l'homme du métier, notamment par dialyse à travers une membrane. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, le procédé comprend les étapes suivantes : a. dissolution du polysaccharide, notamment de la cellulose ou de l'un de ces dérivés dans au moins un liquide ionique à une température comprise entre -2O0C et 200 0C, de préférence entre la température ambiante et 100 0C, b. éventuellement addition d'une base au mélange obtenu à l'étape a), c. addition de l'agent de silanisation au mélange obtenu à l'étape a) ou au mélange obtenu à l'étape b), préférentiellement, au mélange obtenu à l'étape b). d. maintien du mélange obtenu à l'étape c) sous agitation à une température comprise entre -200C et 200 0C, de préférence entre la température ambiante et 100 0C, e. arrêt de la réaction, f. élimination du au moins un liquide ionique et de l'agent de silanisation en excès et éventuellement g. récupération du polysaccharide silanisé.
Dans le procédé de l'invention le fait que les polysaccharides soient solubilisés permet d'avoir des chaînes totalement dépliées, donc un degré de substituions très supérieure à ceux obtenus avec les procédés de l'état antérieur de la technique. Ainsi le taux de greffage obtenu est compris entre 0,6 et 6 % massique, soit un taux de substitution compris entre 2,8 % et 80 %, avantageusement entre 2,8 et 54,3 %.
Ce procédé permet un contrôle facile du taux de greffage ; ce taux est mesuré par RMN MAS 29Si ou par ICP AES. Les températures utilisées étant peu élevées, il n'y a pas de risque de dégradation du polymère, ce qui rend ce procédé applicable au greffage de molécules thermosensibles. Dans le procédé selon l'invention, la fixation des agents de silanisation se fait du côté opposé à celui ou on trouve l'atome de silicium, ce qui laisse libre les groupes alkoxysilanes qui sont à l'origine de la polycondensation donc de la formation d'un gel. Ainsi lorsque l'agent de silanisation n comprend une fonction époxyde, la fixation de cet agent sur les polysaccharides se fait par ouverture de l'époxyde. Les polysaccharides silanisés obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être utilisés dans toutes leurs applications classiques, notamment pour la réalisation de matrices extracellulaires synthétiques, pour l'ingénierie tissulaire, la réalisation de matrice et d'hydrogels pH sensibles pour le relargage de substances actives ainsi que dans le domaine de l'électrochimie (batteries). La fonctionnalisation homogène d'un polysaccharide par le procédé de l'invention est particulièrement utile pour réaliser des hydrogels auto-réticulants pour l'ingénierie tissulaire, et comme matériau de comblement osseux. Elle peut notamment être utilisée comme matériau de comblement associé à des implants ou des prothèses articulaires, ou pour toute application et indication chirurgicale nécessitant une certaine résidence sur site ou des propriétés mécaniques. En effet les polysaccharides silanisés obtenus par le procédé selon l'invention sont biocompatibles, hydrosolubles, et auto-réticulables sous l'effet du pH du milieu. Ils peuvent être mis en œuvre dans un procédé de préparation d'une composition pour matrice extracellulaire synthétique ou pour biomatériau par des techniques classiques connues de l'homme du métier, notamment dissolution du polysaccharide silanisé dans l'eau, mélange avec une phase minérale et stérilisation du matériau obtenu.
Aussi l'invention a également pour objet une composition de biomatériau ayant un taux de silanisation autoréticulant supérieur à 0,5 % massique de silicium par rapport à la masse de l'ensemble du matériau, de préférence supérieur à 0,6 % et permettant d'obtenir des propriétés rhéologiques (rhéologie oscillatoire, module de conservation G'
> 1000 Pa) largement améliorées par rapport à l'état de l'art. Les exemples 1 à 3 qui suivent illustrent l'invention. Exemplel : Procédure générale pour PO-alkylation de cellulose avec un groupe portant une fonction siloxane dans un milieu liquide ionique :
1.1. Matériel :
• hydroxypropyloxyméthoxycellulose (HPMC-Methocel E4M® premium usp/ep), désignée ci-après comme E4M, provenant de chez Colorcon (Angleterre) et utilisée telle quelle.
• Chlorure de 1-butyl-l-méthylpyrrolidinium provenant de Solvionic (France).
• Chlorure de 1 -butylpyridinium provenant de chez Acros Organics.
• glycildyloxypropyl(trimethoxysilane), désigné ci-après "GPTMS", en provenance de chez Sigma- Aldrich • tétrakis(triméthylsilyl)silane (TKS), dicyanamide de sodium, hydroxyde de sodium et éthanol (anhydre) en provenance de chez Sigma- Aldrich.
• dichlorométhane en provenance de chez SDS.
1.2. Fonctionnalisation : Le schéma général est illustré dans le schéma ci-dessous :
Figure imgf000009_0001
R = H, Me, nPrOH OH OCH3
R1 = H, Me nPrOH J^ ,0. /\ ,Sι 0CH3
OCH3
Dans un récipient à fond rond de 5OmL, 25mL de liquide ionique sont chauffés à 10O0C et placés sous agitation magnétique. En fonction du point de fusion du liquide ionique utilisé, une certaine quantité d'eau permettant de dissoudre le liquide ionique peut être ajoutée - notamment dans le cas du chlorure de butylpyridinium. 0,80g de E4M® (4,66mmol AGU, leq) sont ensuite lentement ajoutés et le mélange obtenu est agité jusqu'à complète dissolution de E4M®. 0,26g NaOH (6,52mmol, l ,4eq) sont suspendus et 1 ,OmL de GPTMS (4,66mmol, leq) sont finalement ajoutés dans le récipient. Le milieu réactionnel est agité à 10O0C pendant environ 15 heures, et 1OmL d'eau distillée sont ajoutés au mélange de manière à réduire la viscosité. Le milieu réactionnel est ensuite dialyse pendant 3 jours dans 4x1 L d'une solution aqueuse de soude (0,1M). Le contenu du sac de dialyse est finalement évaporé sous vide. On obtient un solide d'une couleur blanche à marron clair qui est suspendu dans l'acétone et passé dans un broyeur UltraTurax.
Après élimination de l'acétone sous vide, on obtient de 1ΗPMC fonctionnalisée sous forme d'une poudre fine
Example 2 : Fonctionnalisation de E4M® dans du dicyanamide de 1-butyl-l- méthylpyrrolidinium
2 1 Synthèse du liquide ionique :
Figure imgf000010_0001
Dans un tricol de 25OmL à fond rond, 20g de chlorure de 1-butyl-l- méthylpyrrolidinium (0, 113mol, leq) sont dissous à 250C dans 5OmL d'éthanol anhydre sous atmosphère inerte (argon). Après agitation jusqu'à complète dissolution, 10,01g de dicyanamide de sodium (0, 113mol, leq) sont ajoutés au mélange qui est chauffé a reflux pendant 16h
Le milieu réactionnel est laissé refroidir à la température ambiante pendant 15min L'éthanol est évaporé sous vide et on obtient une huile jaune transparente. L'addition de 15OmL de dichlorométhane à l'huile ainsi obtenue conduit à la précipitation d'un solide blanc (chlorure de sodium), qui est filtré sur un Bùchner. Le dichlorométhane est éliminé par filtration sous vide. De nouveau 15OmL de dichlorométhane sont ensuite ajoutés, le mélange résultant est filtré sur un appareil de Bùchner et le dichlorométhane est éliminé comme précédemment
Finalement, le produit résultant est séché pendant 24h sous vide. On obtient 22,75g de dicyanamide de 1-butyl-l-méthylpyrrolidinium sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 97%). Ce produit a été analysé par 1H-NMR à l'état liquide à 300MHz et par spectrométrie de masse.
2.2.Silanisation de E4M® Dans un récipient à fond rond de 5OmL, 25mL de dicyanamide de 1-butyl-l- méthylpyrrolidinium sont chauffés à 1000C et placés sous agitation magnétique. 0,80g de E4M (4,66mmol AGU, leq) sont ensuite lentement ajoutés et le mélange obtenu est agité jusqu'à complète dissolution de E4M®. 0,26g de NaOH (6,52mmol, 1.4eq) sont alors suspendus et 1 ,OmL de GPTMS (4,66mmol, léq) est finalement ajouté dans le récipient. Le milieu réactionnel est agité à 1000C pendant environ 15 heures, et 1OmL d'eau distillée sont ajoutés au mélange de manière à réduire la viscosité. Le milieu réactionnel est ensuite dialyse pendant 3 jours dans 4x1 L d'une solution aqueuse de soude (0, 1M). Le contenu du sac de dialyse est finalement évaporé sous vide. On obtient un solide de couleur blanche qui est suspendu dans 300 mL d'acétone et passé à l'UltraTurax.
Après élimination de l'acétone sous vide, on obtient 0,6974g d'HPMC silamsée sous forme d'une fine poudre blanche. L'analyse du produit est réalisée par 29Si RMN à l'état solide MAS (2,5 kHz) à
500 MHz, en utilisant une quantité connue de tétrakistπméthylsilylsilane comme standard interne pour l'analyse quantitative du silicium.
Le produit obtenu présente un taux de greffage de 3,20% en poids de Si sur E4M
Example 3 ; Fonctionnalisation de E4M® dans du chlorure de 1-Butylpyridinium
Figure imgf000011_0001
Chlorure de 1-Butylpyridimum
Dans un récipient à fond rond de 5OmL sous argon, 25g de chlorure de 1- Butylpyridinium sont chauffés à 1000C et placés sous agitation magnétique 5,2mL d'eau distillée sont alors ajoutés au mélange pour dissoudre le liquide ionique, toujours solide à cette température 0,80g E4M (4,66mmol AGU, leq) sont alors ajoutés lentement et le mélange obtenu est agité jusqu'à complète dissolution de E4M 0,26g
NaOH (6,52mmol, 1 4eq) sont alors suspendus et 1 ,OmL de GPTMS (4,66mmol, leq) est finalement ajouté dans le récipient. Le milieu réactionnel est agité à 1000C pendant environ 15 heures, puis 1OmL d'eau distillée sont ajoutés au mélange de manière à réduire la viscosité. Le milieu réactionnel est ensuite dialyse pendant 3 jours dans 4x1 L d'une solution aqueuse de soude (0,1M). Le contenu du sac de dialyse est finalement évaporé sous vide On obtient un solide de couleur blanche qui est suspendu dans 300 mL d'acétone et broyée à l'aide d'un broyeur UltraTurax. Après élimination de l'acétone sous vide, on obtient 0,6974g d'HPMC silanisée sous forme d'une fine poudre blanche.
L'analyse du produit est réalisée par 29Si RMN à l'état solide MAS (2,5 kHz) à 500 MHz, en utilisant une quantité connue de tétrakistriméthylsilylsilane comme standard interne pour l'analyse quantitative du silicium. Le produit obtenu présente un taux de greffage de 1 ,60% en poids de Si sur E4M.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de silanisation de polysaccharides en milieu homogène en présence d'au moins un liquide ionique, caractérisé en ce que l'agent de silanisation est un dérivé choisi dans le groupe comprenant : a. les composés de formule (I)
Figure imgf000013_0001
dans laquelle A représente un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C20 qui peut être substitué par une fonction époxyde et R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C1-C20 droit ou ramifié ou un métal alcalin, b. les composés de formule (II)
OR1
A"°"B/SIΓOR 2
OR3 m
dans laquelle A représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C20 qui peut être substitué par une fonction époxyde, B représente un groupe alkyle en Ci-
C20 et Ri, R2, et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C1-C20 droit ou ramifié ou un métal alcalin et c. les composés de formule (III)
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Ri, R2, R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci-C2O qui peut être substitué par une fonction époxyde et d. le bis-glycidoxypropyltetraméthyldisilazane
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les polysaccharides sont choisis dans le groupe comprenant la cellulose et ses dérivés, notamment
1 ' hydroxyéthylcellulo se , 1 ' hydroxyéthylméthylcellulose, 1 ' hydroxypropylcellulo se, hydroxypropylméthylcellulose et 1 ' hydroxypropyloxyméthoxycellulose
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'agent de silanisation est choisi dans le groupe comprenant le
(3-glycidoxypropyl)triméthoxylsilane, le bis-glycidoxypropyltetraméthyldisilazane et le glycidoxypropyltriisopropoxysilane.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le liquide ionique est choisi dans le groupe comprenant les imidazoliums substitués ou non, les pyridiniums substitués ou non, les pyrrolidiniums substitués ou non, chacun de ces cations pouvant avoir un contre-ion quelconque, et notamment halogénure, dicyanamide, sulfonate, phosphonate, bis- trifluoromethylsulfonyl-imide, acétate.
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le liquide ionique est choisi dans le groupe comprenant le dicyanamide d'allyl-2,3-diméthyl imidazolium, le dicyanamide de 1-butyl-l-methyl pyrrolidinium et l'halogénure de butyl pyridinium.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est mis en œuvre à une température comprise entre -2O0C et 200 0C, de préférence entre la température ambiante et 100 0C.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a. dissolution du polysaccharide dans au moins un liquide ionique à une température comprise entre -200C et 200 0C, de préférence entre la température ambiante et 100 0C, b. éventuellement addition d'une base au mélange obtenu à l'étape a), c. addition de l'agent de silanisation au mélange obtenu à l'étape a) ou au mélange obtenu à l'étape b), d. maintien du mélange obtenu à l'étape c) sous agitation à une température comprise entre -200C et 200 0C, de préférence entre la température ambiante et 100 0C, e. arrêt de la réaction, f. élimination du au moins un liquide ionique et de l'agent de silanisation en excès et éventuellement g. récupération du polysaccharide silanisé.
8. Procédé de préparation d'une composition pour biomatériau, notamment par dissolution dans l'eau du polysaccharide silanisé obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
9. Composition pour biomatériau ayant un taux de silanisation autoréticulant supérieur à 0,5 % massique de silicium par rapport à la masse de l'ensemble du matériau.
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