WO2010005257A2 - 니코란딜을 포함하는 서방성 제제 - Google Patents

니코란딜을 포함하는 서방성 제제 Download PDF

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WO2010005257A2
WO2010005257A2 PCT/KR2009/003783 KR2009003783W WO2010005257A2 WO 2010005257 A2 WO2010005257 A2 WO 2010005257A2 KR 2009003783 W KR2009003783 W KR 2009003783W WO 2010005257 A2 WO2010005257 A2 WO 2010005257A2
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김윤식
임창백
이승학
강현수
정수용
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주식회사 엘지생명과학
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained release preparation comprising nicolandil, and more particularly, it is possible to use it in vivo using polysaccharides, fatty acid esters and optionally an alkalizing agent, as well as to obtain nicolandil from 12 to 12.
  • the present invention relates to a sustained release formulation comprising nicorandil that exhibits a release pattern that can be continuously released over 24 hours.
  • Angina is a disease that causes anemia in the heart muscle due to a temporary imbalance in the demand and supply of oxygen to the myocardium.
  • Ischemic heart disease such as angina is increasing due to aging, stress, lack of exercise, and changes in diet.
  • Angina is divided into three categories, stable angina, unstable angina and heterogeneous angina, depending on the severity and symptoms of symptoms.
  • Angina is an angina that appears only when a certain level of activity is performed rather than at rest.
  • Unstable angina refers to angina in which angina, which only appears during activity, also occurs during rest, and is more likely to transition to myocardial infarction.
  • Heterogeneous angina is more symptomatic when resting than during activity, especially during the night or at dawn. Occurs.
  • the treatment of angina includes nitrate, beta blocker, calcium blocker, potassium channel opener, etc.
  • beta blocker causes bradycardia and heart failure due to cardiovascular function
  • calcium blocker lowers blood pressure or impedes conduction.
  • Nitroglycerin has long been known as a special medicine for angina, and has side effects such as lowering blood pressure, reflex tachycardia, and decreased blood flow.
  • Nicorandil N- [2- (nitoxy) ethyl] -3-pyridine-carboxamide
  • Nicorandil has the effect of opening potassium channels and cyclic guanosine monophosphate in cells of vascular smooth muscle.
  • Increasing cGMP has been shown to selectively expand coronary blood vessels and have little effect on heart rate and myocardial contractility. It has been used as a treatment for various types of angina.
  • the pharmacological action of nicorandil acts as a potassium channel opener to selectively expand blood vessels and to continuously increase blood flow. Relieves spasms by relieving blood vessel tension and has little effect on heart rate, stimulation conductivity and myocardial contractility. It is also useful for angina pectoris in patients with elderly, deep-conversion, and atrioventricular block. It is also a useful drug for angina after myocardial infarction.
  • Nicolandyl has a nitrate ester group and is unstable in an aqueous solution like other drugs having a nitrate ester group, and a series of decomposition reactions occur starting with hydration of the nitrate ester. In addition, heat causes a polymerization reaction. Hydrolysis is accelerated by three factors: increased water content, temperature, and shelf life. Due to such moisture instability of nicorandil, many researches have been conducted on the preparation and preservation methods of the preparation of the nicorandil, and the packaging method has been put into a lot of research costs, such as a complete moisture proof packaging.
  • hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, furan, gelatin, collagen, casein, agar, ethyl cellulose, methyl cellulose, polyethylene glycol, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, Albumin is a representative polymer.
  • the water-soluble high molecular substance itself has a high moisture content, the compounded drug substance is susceptible to decomposition such as hydrolysis and is not long-term preserved.
  • the water-soluble high molecular material swells immediately, so that the drug cannot be released for a long time.
  • nicorandil when using a polymer having such a problem affects the stability and has a problem that can not last for the desired release time.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-145659 discloses a method of coating nicolandyl crystals with stearyl alcohol or the like in order to solve the problem of unstable and deterioration of the content over time due to tableting during tablet manufacture. Doing.
  • EP 0230932 describes a method of mixing the active ingredient with stearic acid and then micronizing the mixture. However, the stability of the obtained composition was not satisfactory.
  • Korean Patent Application No. 2007-7000276 discloses in the description that it is impossible to obtain a composition for direct compression which makes it possible to obtain a sufficiently stable tablet for a certain period of time due to the problem of inherent stability of the active ingredient.
  • a lubricant selected from saturated higher aliphatic acids and salts thereof or saturated higher alcohols that are solid at ambient temperature, wherein the lubricant is not micronized, but the mannitol used is 76% excess and boric.
  • the released croscarmellose sodium may affect the deterioration of stability.
  • a freeze-dried injection having excellent stability was prepared by making an injectable formulation which is hardly formulated by a conventional method into a non-liquid form by containing an inorganic acid or an organic acid and / or an alkali metal salt thereof as a stabilizer.
  • an inorganic acid or alkali metal salt used in the above study, phosphoric acid, carbonic acid or their alkali metal salts, preferably sodium and potassium salts, were used as the organic acid or alkali metal salt thereof, acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glu Taric acid, adipic acid, etc. were used individually or in mixture of 2 or more types.
  • inorganic acids and organic acids have a deterioration effect on their own.
  • Korean Patent Application No. 193-0010224 discloses a method for preparing a pharmaceutically stable nicolandyl suspension by suspending the active ingredient in a straight-chain dimethylpolysiloxane (dimethicone or simethicone) having low and medium concentrations of nicolandil and a suspension thereof.
  • the present invention discloses a method of making a capsule filled with a hard or soft capsule.
  • ethyl cellulose, Eudragit AL-1, Eudragit RS-100, and polyvinylpyrrolidone were dissolved in ethanol.
  • Sustained-release tablets were prepared once daily after granules were prepared by wet granulation using matrix bases such as hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and alginate sodium.
  • matrix bases such as hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and alginate sodium.
  • the release pattern according to the design of this prescription allowed 5.92 mg to be released within 1 hour and 3.21 mg per hour until 24 hours.
  • the water-soluble matrix made by using hydroxypropylmethylcellulose alone does not effectively release nicolandil for 24 hours, and when a combination of hydroxypropylmethylcellulose and ethylcellulose is used, a sustained release system is produced. It is reported that it is more suitable for.
  • the hydroxypropylmethylcellulose used in this formulation has a problem of stability and the cellulose-based excipient may have an interaction with nicolandil.
  • it is hydrolyzed during the dissolution test in the eluate after 24 hours it is not a preferable design, there is a problem that the pattern is released 3 to 6mg per hour too much is released per hour.
  • Korean Patent Application No. 2000-7012646 contains substantially a drug subject to controlled release prepared by adding a pharmaceutically acceptable additive to one or two or more bases selected from fumaric acid, DL-tryptophan, and L-tyrosine.
  • a release control layer that does not contain a release control formulation having an inner core portion and a portion configured by coating the drug release layer so that one or two or more drugs to be controlled for release can be released rapidly or sustainedly. It is starting.
  • the present invention has a problem in that the drug has to be dissolved and given a temperature condition in order to coat the drug layer with a prescription having a plurality of release patterns, leading to a decrease in stability of the drug during the manufacturing process.
  • the present invention overcomes the difficulty of developing nicolandyl sustained-release agent due to a short half-life of about 1 hour in vivo with nicolandil, and develops a sustained nicolandil formulation having improved stability than conventional formulations. It is a technical object of the present invention to provide a sustained release formulation comprising nicorandil which releases the drug at a controlled rate for a long time.
  • the present invention provides a sustained-release preparation containing nicorandil, polysaccharide, fatty acid ester as an active ingredient.
  • the present invention also provides a sustained-release preparation further comprising an alkalizing agent in addition to nicolandil, polysaccharide, fatty acid ester.
  • nicorandil may be included in the formulation in various amounts as necessary. Nicorandil in the present invention may be included, for example 5 to 50% by weight, more preferably 10 to 20% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • polysaccharide for example, corn starch, potato starch, gelatinized starch, hydroxyethyl starch which is a derivative thereof, dextrin, dextran, maltodextrin, polydextrose, alginic acid, alginic acid alkali metal salt, guar gum
  • locust bean gum, xanthan gum, cyclodextrin, arabic gum, gellan gum, carrageenan, casein, tara gum, tamarind gum, tragacanth gum, gati gum, gelatin, collagen, protamine and zein it is not limited thereto.
  • the polysaccharide is more preferably at least one selected from corn starch, potato starch, gelatinized starch, derivatives thereof hydroxyethyl starch, xanthan gum, locust bean gum, guar gum, gum arabic and carrageenan.
  • the polysaccharide is included in 5 to 90% by weight, more preferably 10 to 70% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the release control effect may be reduced, there may be a problem in the continuous release of the drug for more than 12 hours, when contained in more than 90% by weight, the physical properties of the granules do not have good productivity problems There can be.
  • the fatty acid ester is, for example, stearyl stearate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, glyceryl palmitostearate, polyoxyethylene stearate, sorbitan monostearate and sorbent.
  • the fatty acid ester is more preferably sucrose fatty acid ester or glyceryl behenate.
  • Fatty acid ester in the present invention includes 5 to 50% by weight, more preferably 10 to 30% by weight relative to the total weight of the formulation. If the fatty acid ester is included in less than 5% by weight in the present invention may have a problem that does not affect the stability and controlled release, if contained in more than 50% by weight may have a problem that difficult to produce due to tableting disorders.
  • the present invention more preferably may further comprise an alkalizing agent.
  • the alkalizing agent serves to improve the late hydration reaction in the acidic conditions of the polysaccharide series, it is preferable that the water content is low and insoluble in water.
  • the alkalizing agent calcium carbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, potassium sulfate, etc. having a water content of less than 5%, more preferably less than 1% may be used, but is not limited thereto.
  • the alkalizing agent is more preferably calcium carbonate.
  • the alkalizing agent in the present invention includes 1 to 15% by weight, more preferably 2 to 10% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the alkalinizing agent when included in less than 1% by weight may have a problem that does not help improve the hydration reaction is insufficient effect, if contained in more than 15% by weight may have a problem in stability due to the use of more than the required amount
  • the sustained-release preparation of the present invention may further include excipients commonly included in the sustained-release preparation within the scope of achieving the object of the present invention, such as a mixture, a binder, a lubricant, a disintegrant, and the like. have.
  • the mixing agent for example, mannitol, light silicic anhydride, calcium dihydrogen phosphate, sodium chloride and the like can be used, and as the binder, for example, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearic acid, stearyl alcohol, hydrogenated castor oil, curing Grape seed oil and the like can be used, and as the lubricant, for example, calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate and the like can be used.
  • the binder for example, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearic acid, stearyl alcohol, hydrogenated castor oil, curing Grape seed oil and the like can be used
  • the lubricant for example, calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate and the like can be used.
  • sustained release formulations of the present invention are preferably prepared in tablets, for example, since nicolandil has moisture instable properties, it may be difficult to form granules with general wet granules, so that the pharmaceutical composition is mixed in a speed mixer. Then, the binding solution may be prepared by heating and melting the coalesced liquid, then slowly cooling and sizing, then tableting in a tablet press.
  • Sustained release preparations according to the present invention can maintain an effective blood concentration by maintaining a constant effective blood concentration, palpitations, hot flashes, systemic malaise, chest pain, lower extremity edema, headache, dizziness that are side effects of the conventional nicolandil drug Side effects such as tongue paralysis, anorexia, anorexia, constipation, abdominal pain and thrombocytopenia can be alleviated by releasing the drug in the minimally therapeutic area for a period of time.
  • the problem of temperature and water instability of the existing three-time formulations can be improved, and the quality level can be significantly improved compared to the conventional formulations on the market. It is possible to take once a day from a single dose, which can increase patient compliance and increase treatment duration.
  • Nicorandil is free from pharmacologically active nitric acid and N- (2-hydroxyethyl) -nicotinamide due to the hydrolysis of the inorganic esters contained in the molecule, resulting in a substantial decrease in the active ingredient and pharmacological activity. Since it is known to be degraded, an experiment was conducted to determine the suitability of each excipient prior to the study of the formulation containing nicorandil. In order to determine the excipient compatibility, each excipient and nicolandil were mixed at a ratio of 2: 1 and stored at 40 ° C / 75% RH (relative humidity).
  • nitrate which is a major softener produced during hydrolysis of nicorandil
  • the amount of change in the flexible substance was analyzed using the liquid chromatograph under the following conditions.
  • polysaccharide-based and fatty acid ester excipients such as xanthan gum and pregelatinized starch showed better results than commercial formulations.
  • Tablets of Examples 1 to 2 and Comparative Examples 1 to 3 were added to the pharmaceutical composition of the composition and mixed amount (one tablet equivalent) as shown in Table 4 in a speed mixer, and mixed for about 3 minutes, and then excipients corresponding to the binder solution The mixture was heated and melted as a binding liquid and then slowly cooled. The union was prepared by sizing using a sieve of a constant size and then lubricating agent and tableting using a pressure of 3-6Kp.
  • Comparative Example 4 was prepared in the composition of Table 2 by the method of commercially available formulations.
  • Examples 3 to 8 were prepared in the same manner as in Examples 1 to 2 with the compositions shown in Table 6 in order to determine the change in dissolution rate according to the addition of an alkalizing agent.

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Abstract

본 발명은 새로운 협심증 치료제 약물의 방출제어성 경구투여용 약물전달 시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리사카라이드, 지방산에스테르 및 임의로 알칼리화제를 이용하여 생체 내에서 이용 가능할 뿐만 아니라 복용 후 제제로부터 니코란딜이 12 내지 24 시간에 걸쳐 지속적으로 방출될 수 있는 방출패턴을 나타내는 니코란딜을 포함하는 서방성 제제에 관한 것이다.

Description

니코란딜을 포함하는 서방성 제제
본 발명은 니코란딜을 포함하는 서방성 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리사카라이드, 지방산에스테르 및 임의로 알칼리화제를 이용하여 생체 내에서 이용 가능할 뿐만 아니라 복용 후 제제로부터 니코란딜이 12 내지 24 시간에 걸쳐 지속적으로 방출될 수 있는 방출패턴을 나타내는 니코란딜을 포함하는 서방성 제제에 관한 것이다.
협심증이란 심근의 산소 요구와 공급의 일시적인 불균형 때문에 심장 근육에 빈혈이 생겨 통증을 일으키는 질환으로서 인구의 노령화, 스트레스, 운동부족, 식생활의 변화 등에 따라 협심증과 같은 허혈성 심질환이 증가하는 추세에 있다. 협심증은 증상의 정도 및 나타나는 현상에 따라 안정협심증, 불안정협심증, 이형협심증의 세 가지로 나누며, 안정협심증은 휴식할 때 보다는 일정한 정도 이상의 활동을 할 때만 나타나는 협심증을 말한다. 불안정협심증은 활동을 할 때만 나타나던 협심증이 휴식을 취할 때도 나타나는 경우의 협심증을 말하며 심근경색으로 이행할 가능성이 많으며 이형협심증은 활동할 때보다는 휴식할 때 특히 밤중이나 새벽에 증상이 나타나며 관상동맥경련에 의해 발생한다. 협심증의 치료에는 니트레이트, 베타블로커, 칼슘블로커, 칼륨채널 오프너 등의 약이 있으며 종래의 협심증 치료제 중 베타블로커는 심기능 억제작용에 의한 서맥과 심부전을 초래하며, 칼슘블로커는 혈압저하 또는 자극전도 장해와 같은 문제점이 있으며 오랫동안 협심증의 특효약으로 알려진 니트로글리세린은 혈압저하, 반사성빈맥, 관혈류량 감소와 같은 부작용이 있다.
본 발명에서 사용한 약물인 니코란딜(N-[2-(니트록시)에틸]-3-피리딘-카복사마이드)은 칼륨통로를 개방하는 작용과 혈관 평활근의 세포 내 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 증가가 복합적으로 나타나 관상혈관을 선택적으로 확장시키면서 심박수, 심근수축력에 대해 영향이 거의 없는 약물로 각종 유형의 협심증의 치료약으로 사용되고 있다. 니코란딜의 약리작용은 칼륨채널 오프너로 작용하여 관혈관을 선택적으로 확장시키며, 관혈류량을 지속적으로 증가시킨다. 관혈관의 긴장을 완화시켜 경련을 억제하며, 심박수, 자극전도계와 심근수축력에 대해서는 거의 영향을 미치지 않는다. 고령자, 심부전환자, 방실 블록이 있는 환자의 협심증에도 유용하며, 근경색 후의 협심증에도 유용성이 높은 약물이며 각종 협심증에 대하여 개선효과가 입증된 약물로써 독성도 상당히 낮은 약물이다.
기존 니코란딜 협심증 치료제의 경우 국내에서는 시그마트(Sigmart™), 유럽에서는 이코렐(Ikorel™), 인도에서는 지니코(Zynicor™)라는 상품명으로 5mg 1일 3회 제제 또는 10 ~ 20mg 1일 2회 투여하는 제제가 시판 중에 있다.
니코란딜은 질산에스테르기를 갖는 것으로써 다른 질산에스테르기를 갖는 약제와 동일하게 수용액에서 불안정하며, 질산에스테르의 수화로 시작하는 일련의 분해반응이 생긴다. 또 열에 의해서는 중합반응을 일으킨다. 수분함량의 증가, 온도, 저장기간과 같은 3가지 요인에 의해서 가수분해가 촉진하게 된다. 이런 니코란딜의 수분에 대한 불안정성 때문에 니코란딜 제제는 특히 제제의 제조방법이나 보존 방법에 대한 많은 연구가 진행되었으며, 포장 방법 또한 완전 방습 포장으로 하는 등 많은 연구비용을 투입해 왔다.
약물의 혈중 농도를 장시간에 걸쳐 유지하기 위하여 서방성 제제의 대부분에서 각종 고분자 물질이 사용되고 있다. 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 플루란, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 한천, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 알부민들이 대표적인 고분자이다. 하지만 이런 고분자 물질을 사용하여 서방성 제제를 제조하는 경우 몇 가지 문제가 있다. 그것은 수용성 고분자 물질은 그 자신이 높은 수분량을 가지고 있기 때문에, 배합된 약효물질이 가수분해 등의 분해를 받기 쉽고 장기 보존이 안 되는 경우가 자주 있다. 또한 수용성 고분자 물질에서는 즉시 팽윤하여 버리기 때문에 장시간 약물을 방출할 수 없다. 니코란딜의 경우 이러한 문제점을 가지고 있는 고분자를 사용할 경우 안정성에 영향을 줌과 동시에 원하고자 하는 방출 시간 동안 지속할 수가 없는 문제점을 가지고 있다.
일본 특개소 57-145659호에서는 정제를 제조할 때에 타정에 의한 성형압에 대하여 불안정하고 경시적으로 함량 저하를 가져오는 문제를 해결하기 위하여 스테아릴알코올 등으로 니코란딜 결정을 피복하는 방법을 개시하고 있다.
대한민국 특허출원 제1985-0009452호에서는 성형압과 습도에 대하여 안정한 니코란딜 제제를 만들기 위하여 평균 입자경이 10㎛ 이하인 미분쇄한 당류인 만니톨, 유당, 자당, 포도당, 갈락토오스, 말토오스 등을 사용함으로써 주로 성형압에 대한 안정성 및 습도에 대한 안정성이 향상되었고, 푸말산, 옥살산, 살리실산, 주석산, 글루탐산 등의 2 염기산을 사용함으로써 습도와 압축 성형에 대한 안정성이 현저하게 향상되었다고 보고하고 있다. 또한 이 발명에서는 미분쇄한 당류와 유기산을 혼합하여 사용함으로써 성형압과 습도에 대한 안정성이 더 향상된다고 보고하고 있다.
대한민국 특허출원 제1986-0011645호에서는 유기산 및 상온에서 고체의 포화 고급지방산 및 포화고급알코올을 혼합한 후 타정하면 안정성이 대단히 향상됨을 보고하였으며, 정제 중에 0.1 중량% 이상의 유기산 및 0.5 중량% 이상의 상온에서 고체의 포화 고급 지방산 및 포화 고급알코올을 혼합하여 안정화 효과가 있었다고 보고하고 있다.
유럽특허 제0230932호에서는 활성 성분을 스테아르산과 혼합한 다음 혼합물을 미분화하는 방법을 기술하고 있다. 그러나 획득된 조성물의 안정성은 만족스럽지 않았다.
대한민국 특허출원 제2007-7000276호에서는 발명의 상세한 설명에서 활성 성분의 고유 안정성의 문제로 인해 현재까지는 일정 기간 동안 충분히 안정적인 정제를 획득하는 것을 가능케 하는 직접 압축용 조성물을 입수하는 것은 불가능하다고 설명하고 있고, 주변온도에서 고체인 포화 고급 지방족 산 및 이의 염 또는 포화 고급 알코올로부터 선택되는 윤활제를 포함하며, 상기 윤활제가 미분화되지 않은 것을 특징으로 하는 조성물을 개시하고 있으나, 사용되는 만니톨이 76% 과량이고 붕해제 크로스카멜로오스나트륨이 안정성 저하에 영향을 미칠 수 있다는 문제가 있다.
대한민국 특허출원 제1986-0011644호에서는 통상법에 의하여 거의 제제화가 불가능한 주사제 제형을 안정화제로써 무기산 또는 유기산 및/또는 그들의 알칼리금속염을 함유시켜 비용액형으로 함으로써 안정성이 뛰어난 동결건조 주사제를 만들었다. 상기 연구에서 사용한 무기산 또는 알칼리금속염으로써는 인산, 탄산 또는 그들의 알칼리금속염, 바람직하게는 나트륨 및 칼륨염을 사용하였으며, 유기산 또는 그의 알칼리금속염으로써는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용하였다. 그러나 무기산, 유기산은 그 자체로써 안정화 저하 영향을 미친다는 문제가 있다.
대한민국 특허출원 제1993-0010224호에서는 니코란딜을 저농도와 중간농도를 갖는 직쇄의 디메틸폴리실록산(디메티콘 또는 시메티콘)에 활성성분을 현탁시켜 약제학적으로 안정한 니코란딜 현탁액을 만드는 방법과 그 현탁액을 경질 또는 연질의 캡슐에 충전시킨 캡슐제를 만드는 방법을 개시하고 있다.
레디케이알 등의 연구(AAPS PharmSciTech. 2006;4(4):article 61.)에 의하면 에틸셀룰로오스, 유드라짓 알엘-100, 유드라짓 알에스-100, 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 녹인 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트소디움과 같은 매트릭스 기제를 이용하여 습식과립법으로 과립을 만든 후 1일 1회 서방성 정제를 제조하였다. 이 처방의 설계에 따른 방출 패턴은 1시간 안에 5.92mg이 방출되도록 했으며, 24시간까지 시간당 3.21mg이 방출되도록 하였다. 상기 연구에 따르면 히드록시프로필메틸셀룰로오스 단독 사용으로 만든 수용성 매트릭스에 의해서는 니코란딜의 방출을 24시간 동안 효과적으로 할 수가 없으며 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 에틸셀룰로오스를 복합적으로 사용했을 때 서방화 시스템을 만들기에 더 적합하였다고 보고하고 있다. 그러나 이 처방에 사용된 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 안정성에 문제가 있으며 셀룰로오스 계통의 부형제는 니코란딜과 상호작용이 있을 수 있다는 문제가 있다. 또한 24시간 이후 용출액 내에서 용출시험 중에 가수분해됨으로 바람직한 설계라고 할 수 없으며, 시간당 3 내지 6mg이 방출되는 패턴은 시간당 너무 많은 양이 방출되는 것이라는 문제가 있다.
대한민국 특허출원 제2000-7012646호에서는 푸마르산, 디엘-트립토판, 엘-티로신 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 기제에 약제학상 허용되는 첨가제를 첨가함으로써 제조된 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 방출제어층을 사용하여 방출제어의 대상이 되는 1종 또는 2종 이상의 약물이 신속하게 혹은 서방적으로 방출되도록 조제된 내핵부분 및 약물방출층을 피복함으로써 구성되는 부분을 갖는 방출제어 제제를 개시하고 있다. 이 발명은 복수회 방출형 패턴을 가지는 처방으로 약물층을 피복하기 위해서는 약물을 용해해야 하고 온도조건을 주어야 하므로 제조 공정 중에 약물의 안정성 저하를 초래하는 문제점이 있다.
따라서, 본 발명은 니코란딜이 가지고 있는 생체 내에서의 1시간 정도의 짧은 반감기로 인한 니코란딜 서방화제제 개발의 어려움을 극복하고, 기존 제제보다 안정성이 향상된 지속성 니코란딜 제제를 개발하여 장시간 동안 제어된 속도로 약물을 방출하는 니코란딜을 포함하는 서방성 제제를 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 활성성분으로서 니코란딜, 폴리사카라이드, 지방산에스테르를 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 니코란딜, 폴리사카라이드, 지방산에스테르 이외에 알칼리화제를 추가로 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에서 니코란딜은 필요에 따라 다양한 함량으로 제제 내에 포함될 수 있다. 본 발명에서 니코란딜은 예를 들면 제제 총 중량에 대하여 5 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에서 폴리사카라이드로는, 예를 들면 옥수수전분, 감자전분, 호화전분, 이들의 유도체인 히드록시에틸전분, 덱스트린, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 알긴산, 알긴산 알카리 금속염, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라기난, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 가티검, 젤라틴, 콜라겐, 프로타민 및 제인 중에서 선택되는 하나 이상이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 폴리사카라이드는 보다 바람직하게는 옥수수전분, 감자전분, 호화전분, 이들의 유도체인 히드록시에틸전분, 잔탄검, 로커스트빈검, 구아검, 아라비아검 및 카라기난에서 선택되는 하나 이상이다. 본 발명에서 폴리사카라이드는 제제 총 중량에 대하여 5 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 70 중량%로 포함된다. 본 발명에서 폴리사카라이드가 5 중량% 미만으로 포함되면 방출제어 효과가 떨어져 12시간 이상 약물의 지속적인 방출에 문제가 있을 수 있고, 90 중량%를 초과하여 포함되면 과립의 물성이 좋지 않아 생산성에 문제가 있을 수 있다.
본 발명에서 지방산에스테르는, 예를 들면 스테아릴스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 자당지방산에스테르, 글리세릴팔미토스테아레이트, 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 소르비탄모노스테아레이트 및 소르비탄모노팔미테이트 중에서 선택되는 하나 이상이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 지방산에스테르는 보다 바람직하게는 자당지방산에스테르 또는 글리세릴베헤네이트이다. 본 발명에서 지방산에스테르는 제제 총 중량에 대하여5 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 30중량%가 포함된다. 본 발명에서 지방산에스테르가 5 중량% 미만으로 포함되면 안정성 및 제어방출에 영향을 주지 못하는 문제가 있을 수 있고, 50 중량%를 초과하여 포함되면 타정 장애가 발생하여 생산하기 어려운 문제가 있을 수 있다.
본 발명은 보다 바람직하게는 알칼리화제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 알칼리화제는 폴리사카라이드 계열이 가지고 있는 산성조건에서의 늦은 수화반응을 개선하는 기능을 하며, 수분의 함유량이 적으며 물에서 녹지 않는 것이 바람직하다. 알칼리화제로는 수분함유량이 5% 이내, 더욱 바람직하게는 1% 이내인 탄산칼슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 황산칼륨 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 알칼리화제는 보다 바람직하게는 탄산칼슘이다. 본 발명에서 알칼리화제는 제제 총 중량에 대하여 1 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 10 중량%가 포함된다. 본 발명에서 알칼리화제가 1 중량% 미만으로 포함되면 효과가 미비하여 수화반응 개선에 도움을 주지 못하는 문제가 있을 수 있고, 15 중량%를 초과하여 포함되면 필요량 이상의 사용으로 인한 안정성에 문제가 있을 수 있다
본 발명의 서방성 제제에는 상기한 성분들 이외에도, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 범위 이내에서 서방성 제제에 통상적으로 포함되는 부형제, 예컨대 혼합제, 결합제, 활택제, 붕해제 등이 더 포함될 수 있다. 혼합제로는 예를 들면 만니톨, 경질무수규산, 인산이수소칼슘, 염화나트륨 등이 사용될 수 있고, 결합제로는 예를 들면 세틸알코올, 세토스테아릴알코올, 스테아르산, 스테아릴알코올, 수소화피마자유, 경화된 포도씨유 등이 사용될 수 있으며, 활택제로는 예를 들면 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 스테아릴푸마레이트 나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제를 제조하는 방법에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 서방성 제제 제조방법이 그대로 또는 일부 변형을 하여 적용될 수 있다. 본 발명의 서방성 제제는 바람직하게는 정제로 제조되는데, 예를 들면 니코란딜이 수분에 불안정한 특성을 갖기 때문에 일반적인 습식과립으로는 과립을 형성하기 어려움이 있을 수 있기에 약제 조성물을 스피드 믹서에서 혼합한 다음 결합액을 가온 용융하여 이로 연합한 후 서서히 냉각하고 정립한 다음 타정기에서 타정하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 일정한 유효 혈중 농도를 유지함으로써 협심증 치료 효과를 지속적으로 유지할 수 있게 하고, 종래 니코란딜 약물의 부작용인 심계항진, 안면홍조, 전신권태감, 흉통, 하지부종, 두통, 어지러움, 불면, 혀의 마비, 식욕부진, 변비, 복통, 혈소판 감소증과 같은 부작용들을 일정한 시간 동안 최소혈중치료영역에서 약물을 방출시킴으로써 경감시킬 수 있다.
또한 안정화 처방을 확립하여 기존 1일 3회 제형의 온도, 수분 불안정성의 문제를 개선하여 품질 수준을 기존 시판중인 일반제형과 비교하여 상당히 향상시킬 수 있고 약물을 지속적으로 방출시키는 방출제어형으로써　1일 3회 복용에서 1일 1회 복용이 가능해져 환자의 복약 순응도를 높이고 치료 지속시간을 높일 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예로 상세하게 설명한다. 다만 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실험예 1
니코란딜은 분자 내에 함유되어 있는 무기에스테르가 가수분해되어 약리학적으로 활성이 없는 질산과 N-(2-하이드록시에틸)-니코틴아마이드로 유리되므로써 실질적으로 활성성분이 감소하여 약리학적인 활성이 점차 저하되는 것으로 알려져 있기에, 니코란딜을 함유한 제제 연구에 앞서 먼저 부형제별 적합성을 알아보는 실험을 실시하였다. 부형제별 적합성을 측정하기 위하여 각각의 부형제와 니코란딜을 2:1의 비율로 혼합 후 40℃/75% RH(상대습도)에서 보관하였다.
니코란딜이 가수분해하면서 생성되는 주요 유연물질인 니트레이트의 함유율을 아래의 조건에서 측정하여 결과를 표 1에 나타내었다.
컬럼: Capcell pack C18 (250mm× 4.6mm, 5㎛ particle size)
이동상: KH2PO4 Buffer(10mM) 및 메탄올(70:30, v/v)
흡광도: 220nm
유속: 1.5ml/min
Figure PCTKR2009003783-appb-I000001
상기 결과에서 알 수 있듯이 2주간의 짧은 기간 동안 니코란딜의 대부분이 부형제들과 수화반응을 일으켜 니트레이트의 증가를 일으켰다. 특히 종래에 니코란딜의 안정성에 도움이 된다고 알려진 유기산들 중 좋지 않은 결과를 보이는 것들이 많이 있음을 알 수 있었다.
실험예 2
니코란딜의 2주 동안의 40℃/75% RH에서의 니트레이트 변화 결과를 바탕으로 시판제제(조성은 하기 표 2와 같다)와 비슷한 결과를 보이는 부형제들을 1개월 후 일본약전에 실려 있는 유연물질 분석 방법을 이용하여 분석한 결과 니트레이트 이외의 많은 유연물질이 증가함을 볼 수 있었으며 그 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure PCTKR2009003783-appb-I000002
유연물질의 변화량은 액체크로마토그래프를 이용하여 아래의 조건으로 분석하였다.
컬럼: Capcell pack C18(250mm× 4.6mm, 5㎛ particle size)
이동상: 물, 테트라하이드로퓨란, 트리에틸아민 및 트리플루오로아세트산 (982:10:5:3)
흡광도: 254nm
컬럼온도: 25℃
유속: 1.5ml/min
Figure PCTKR2009003783-appb-I000003
상기 결과에서 볼 수 있듯이 잔탄검과 전호화전분과 같은 폴리사카라이드 계열 및 지방산에스테르 부형제들이 시판 제제보다 좋은 결과를 보임을 알 수 있었다.
실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 4
폴리사카라이드 만을 사용한 경우와 폴리사카라이드 및 지방산에스테르를 함께 사용한 경우의 차이와 본 발명에 따른 제제와 종래의 시판 제제와의 차이를 알아보기 위하여 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 4의 정제를 제조하였다.
실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 3의 정제는 하기 표 4에 나타난 바와 같은 조성 및 혼합량(1정 해당량)의 약제 조성물을 스피드 믹서에 넣고 약 3분간 혼합한 후 결합액에 해당하는 부형제를 가온 용융한 액을 결합액으로 사용하여 연합한 후 서서히 냉각시켰다. 연합물을 일정한 크기의 체를 이용하여 정립한 후 활택제를 첨가하여 3 내지 6Kp의 압력을 이용하여 타정하여 제조하였다.
Figure PCTKR2009003783-appb-I000004
비교예 4는 시판되고 있는 제제의 방법으로 상기 표 2의 조성으로 제조하였다.
실험예 3
상기 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제에 대하여 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제2법(패들법)에 따라 초산염완충액에서 용출시험을 수행하고, 용출된 니코란딜의 양을 액체크로마토그래프 UV 252nm에서 측정한 다음 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2009003783-appb-I000005
상기 표 5의 결과로부터 볼 수 있듯이 폴리사카라이드 만을 사용한 경우에 비하여 폴리사카라이드와 지방산 에스테르를 함께 사용한 경우가 용출율이 감소함을 알 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 제제가 종래의 시판 제제에 비하여 용출을 지연시킴으로써 보다 장시간 동안 니코란딜을 제어된 속도로 방출할 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 3 내지 8
알칼리화제를 추가로 포함하는 것에 따른 용출율의 변화를 알아보기 위하여 하기 표 6의 조성으로 실시예 3 내지 8을 실시예 1 내지 2의 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2009003783-appb-I000006
실험예 4
상기 실시예 3 내지 8에서 제조된 정제에 대하여 알칼리화제인 탄산칼슘의 영향을 파악하고자 pH 1.2에서 용출을 실시하고 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure PCTKR2009003783-appb-I000007
상기 표 7의 결과에서 볼 수 있듯이 탄산칼슘을 추가로 포함하면 용출율이 감소함을 확인할 수 있었다. 이는 탄산칼슘과 같은 알칼리화제를 첨가함으로써 폴리사카라이드 계열이 가지고 있는 pH 3 이하에서의 수화반응 지연을 개선하여 초반 용출 상승효과를 지연시킬 수 있기 때문이었다.

Claims (12)

  1. 니코란딜, 폴리사카라이드 및 지방산에스테르를 포함하는 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  3. 제1항에 있어서, 폴리사카라이드는 옥수수전분, 감자전분, 호화전분 및 이들의 유도체인 히드록시에틸전분, 덱스트린, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 알긴산, 알긴산 알카리 금속염, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤란검, 카라기난, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 가티검, 젤라틴, 콜라겐, 프로타민 및 제인으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  4. 제3항에 있어서, 폴리사카라이드는 옥수수전분, 감자전분, 호화전분 및 이들의 유도체인 히드록시에틸전분, 잔탄검, 로커스트빈검, 구아검, 아라비아검 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  5. 제1항에 있어서, 폴리사카라이드를 제제 총 중량에 대하여 5 내지 90 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  6. 제1항에 있어서, 지방산에스테르는 스테아릴스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 자당지방산에스테르, 글리세릴팔미토스테아레이트, 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 소르비탄모노스테아레이트 및 소르비탄모노팔미테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  7. 제6항에 있어서, 지방산에스테르는 자당지방산에스테르 또는 글리세릴베헤네이트인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  8. 제1항에 있어서, 지방산에스테르를 제제 총 중량에 대하여 5 내지 50 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  9. 제2항에 있어서, 알칼리화제는 탄산칼슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 황산칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  10. 제9항에 있어서, 알칼리화제가 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  11. 제2항에 있어서, 알칼리화제의 수분함유량이 5% 이내인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  12. 제2항에 있어서, 알칼리화제를 제제 총 중량에 대하여 1 내지 15 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
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