WO2009154345A1 - 우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법 - Google Patents

우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법 Download PDF

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WO2009154345A1
WO2009154345A1 PCT/KR2009/001538 KR2009001538W WO2009154345A1 WO 2009154345 A1 WO2009154345 A1 WO 2009154345A1 KR 2009001538 W KR2009001538 W KR 2009001538W WO 2009154345 A1 WO2009154345 A1 WO 2009154345A1
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WO
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mixed solution
polyol
isocyanate
porous support
weight
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PCT/KR2009/001538
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김현정
김갑근
박일규
최백선
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주식회사 바이오폴
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C44/00—Shaping by internal pressure generated in the material, e.g. swelling or foaming ; Producing porous or cellular expanded plastics articles
    • B29C44/34—Auxiliary operations
    • B29C44/56—After-treatment of articles, e.g. for altering the shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
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    • B29C44/00—Shaping by internal pressure generated in the material, e.g. swelling or foaming ; Producing porous or cellular expanded plastics articles
    • B29C44/34—Auxiliary operations
    • B29C44/3469—Cell or pore nucleation

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing a porous support using a urethane foaming method, wherein A) isocyanate mixed solution and B) polyol mixed solution are prepared, and A) isocyanate mixed solution isocyanate, ceramic powder and dispersion medium, B) In the polyol mixed solution, polyol, ceramic powder, crosslinking agent, dispersion medium, blowing agent, and surfactant are added and mixed, respectively, A) and B) are injected into a mold, followed by foaming, eliminating urethane organic matter and crystallizing the remaining inorganic material. Sintering at high temperature.
  • the support obtained by the present invention is a porous bone graft material similar to the components constituting the bone, and can be used as an implant medical material such as biological tissue and dental teeth, and to compensate for the disadvantages of the existing porous body and the bone substitute using bioactive ceramics. Physical strength, porosity, pore size, and ceramic ratio can be effectively controlled to prepare a suitable implant, thereby preparing a support having excellent biocompatibility and bone conductivity.
  • HA hydroxyapatite
  • TCP tricalcium phosphate
  • BCP biphasic calcium phosphate
  • apatite hydroxide is a major component of human hard tissue, which accounts for about 70% of bone and about 97% of tooth enamel by weight, it has long been attracting attention as a method for treating and replacing damaged hard tissue in the dental or medical field.
  • apatite carbonate (Ca 10 (PO 4 ) 6 CO 3 ) and apatite fluoride (Ca 10 (PO 4 ) 6 F) are used and attracted much attention.
  • these minerals are known to be non-stoichiometric.
  • HA typically exhibits Ca 2+ bonds or partially OH- bonds. The degree of non-stoichiometry depends on the method of synthesis.
  • TCP (Ca 3 (PO 4 ) 2 ) belongs to the same calcium phosphate system as HA, has a Ca / P ratio of 1.50 and biodegradation characteristics compared to HA with a Ca / P ratio of 1.67. Is being used. TCP has 4 homogeneous polyphases ( ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ), which have high temperature ⁇ -TCP and low temperature ⁇ -TCP, and ⁇ transition temperature is 1120-1180 °C. ⁇ -TCP is widely used as a biodegradable bone substitute in clinical practice, and is sometimes manufactured as a biphasic product that controls the rate of biodegradation by mixing TCP and HA.
  • the pore size should be in the range of 1-1000 ⁇ m and have a structure in which the pores are connected to each other. This is because, when used as a bone substitute implant, bone tissue grows into the pores at the proper pore size of the porous body, and it is a structure in which bone regeneration is induced by the connected structure.
  • These synthetic bone replacement implants typically have a connected large porous structure of 100-500 ⁇ m diameter, the pore size of the porous structure being important for bone conductivity.
  • the optimum pore size for bone tissue during growth is about 200-300 ⁇ m. If the pore size is less than 100 ⁇ m, bone tissue accumulates on the surface without bone growth. After transplantation, the graft for bone replacement should slowly degrade and replace the void with growth of new bone. It is due to the osteogenic activity of the receptor itself, resulting in bone restoration at the damaged bone site.
  • decomposition requires that the bone substitute material is microporous with a pore diameter of 1 to 5 mu m.
  • the degradation of 'degradable' bone grafts consists of two steps: the extracellular degradation of the cervix in the sintered particles and the intracellular phagocytosis of the particles separated in this way.
  • the first step is not possible in annealed bio-ceramic bulk and very difficult in porous synthetic bone grafts with thick connecting walls, since there are no small necks that cells can attack.
  • Bone replacement implants that are commercially available generally have a random pore size distribution and lack desirable orientation as a connecting porous structure. This structure has the potential to interfere with the formation of blood vessels in vivo after a period of time, and the center of the bone graft generally remains boneless. Although most commercial bone grafts have a similar chemical composition to the mineral state of living bones, the graft has the disadvantage that the graft cannot be used for large scale application or permanent replacement since nutrients cannot flow through the synthetic porous bone graft.
  • Korean Patent Application Publication Nos. 98-46777, US Patent No. 4664858, and 6018095 disclose a method of preparing a porous ceramic body by preparing a polyurethane porous body and a ceramic slurry and coating and heat-treating them, respectively.
  • This method has the advantage of making a high porosity ceramic porous body connected to pores having the same shape as the polyurethane sponge, but the porous structure such as the shape of the pores, the porosity, and the size of the connecting passage is due to the urethane sponge.
  • Porosity and pore size can not be designed or adjusted, and the portion of the porous porous body of the polyurethane remains as a defect in the skeletal portion of the ceramic porous body, which shows a limit that the mechanical strength is reduced.
  • at least one coating and at least one sintering process is required to compensate for the strength, which causes inconvenience in manufacturing.
  • US Pat. Nos. 6,115,10,567,9737 and 4371484 form pores in a slurry containing polymer monomers using hydrogen peroxide, CO 2 gas, and surfactants, and then dry them to volatilize the polymers by heat treatment. Processes for producing porous bodies have been described.
  • US Pat. No. 4,435,14 describes that a porous body can be obtained by filling ceramic powder in egg whites, stirring it at high speed to form a foam, and placing it in an oven to harden and sinter it.
  • it is difficult to control the shape, pore size, and homogeneity of the pores and it is difficult to obtain a formation having a high porosity.
  • US Pat. Nos. 42,12839 and 4846838 disclose a slurry by wet mixing a ceramic powder with a thermoplastic polymer, rubber or carbon particles to form a slurry, pressure molding the mold in a predetermined shape, drying, and then evaporating a polymer or an organic material, followed by ceramic molding.
  • a method of producing a porous body by sintering is disclosed. However, this method has the advantage of easy to control the size, shape and porosity of the pores, but the connection path of the air space is small, and compared with other methods it is difficult to manufacture a porous body of high porosity.
  • the present invention aims to develop a technique for producing a porous body which can be suitable as an implant for bone replacement and effectively control the physical strength, porosity, and pore size, and mass production process thereof.
  • the present invention provides a method for producing a biocompatible bone substitute porous body that is easy to grow new bone by mixing inorganic materials such as ceramic powder having excellent biocompatibility in a raw material solution of polyurethane foam, polymerization, foaming and sintering.
  • the support obtained by the present invention is a porous bone graft material similar to the constituents of the bone and can be used for implant medical materials such as biological tissues and dental teeth, while supplementing the disadvantages of existing porous bodies by using inorganic materials including bioactive ceramics. It is possible to effectively control the physical strength, porosity, and pore size as an implant for bone replacement.
  • Figure 2 is a photograph taken with the Skyscan 1076 in vivo Micro-CT (Microtomography, SKYSCAN, Belgium) device (left: perspective, right: front view)
  • Figure 3 is a TGA thermal analysis graph of the sample weight reduction rate according to temperature by heating the urethane foam containing a ceramic
  • the present invention relates to a method for preparing a porous support using a urethane foaming method, wherein A) isocyanate mixed solution and B) polyol mixed solution are prepared, and A) isocyanate mixed solution isocyanate, ceramic powder and dispersion medium, B) In the polyol mixed solution, polyol, ceramic powder, crosslinking agent, dispersion medium, blowing agent, and surfactant are added and mixed, respectively, A) and B) are injected into a mold, followed by foaming, eliminating urethane organic matter and crystallizing the remaining inorganic material. It is characterized by consisting of a step of sintering at a high temperature.
  • the porous support obtained by the method of the present invention has 50-1000 ⁇ m macropores, preferably 100-1000 ⁇ m macropores and 1-10 ⁇ m micropores connected to each other. The porosity of these pores is 65-90%.
  • composition of the A) isocyanate mixed solution is preferably 40 to 70% by weight of isocyanate, 20 to 40% by weight of ceramic powder and 10 to 20% by weight of the dispersion medium.
  • composition of the B) polyol mixed solution is preferably 30 to 60% by weight of polyol, 20 to 40% by weight of ceramic powder, 10 to 20% by weight of crosslinking agent, 1 to 10% by weight of dispersion medium and blowing agent.
  • isocyanate isophorone diisocyanate, 2,4-toluene diisocyanate and its isomers, dimethylmethane diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, lysine diisocyanate, trimethylhexamethylene diisocyanate, 2,2-bis-4 ' -Propane isocyanate, 6-isopropyl-1,3-phenyldiisocyanate, bis (2-isocyanate ethyl) -fumarate, 3,3'-dimethyl-4,4'-diphenylmethane diisocyanate, 1,6- Hexane diisocyanate, 4,4'-biphenylene diisocyanate, 3,3'-dimethylphenylene diisocyanate, p-phenylene diisocyanate, m-phenylenedi isocyanate, 1,5-naphthalenedi isocyanate, 1,4- xylene di Iso
  • the polyol may be used alone or mixed with ethylene oxide / propylene oxide random copolymer, polyol of the block copolymer, polypropylene-based, polyethylene-based polyol, and the cross-linking agent is glycerol, sorbitol, sorbose, 1 , 3-butanediol, 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol, propylene glycol, ethylene glycol, trimethanol ethane, trimethylolpropane, pentaerythritol, triethanolamine, NP-300, NP-400, KR-6350, etc. can be used alone or in combination.
  • the ceramic powder is an inorganic material such as ⁇ -, ⁇ -tricalcium phosphate (TCP, Tri-calcium phosphate), synthetic / or natural apatite hydroxide (HA), calcium metaphosphate (CMP, Calcium metaphosphate), and selected from these inorganic materials. Use or mix one or more inorganic materials. Depending on the mixing ratio of these ceramics it is possible to obtain the desired physical strength and decomposition rate.
  • a dispersion medium such as ethanol, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, tetrahydrofuran, or the like may be used.
  • additives such as a blowing agent and a surfactant are added, but as a blowing agent, H 2 O, ethanol, and a surfactant are L-62, L-64, P-84, P-85, P-105, F-68, and F-87. , F-88, F-108, F-127 (Basf), twin20, twin80, L-508, L-5305, L-5302, L-3150, DC-5098, DC-5258, DC-5169, DC Use -5043 alone or in combination.
  • the mold injection ratio of A) isocyanate mixed solution and B) polyol mixed solution is preferable to be 2: 1-1: 2.
  • the physical properties can also be controlled through the injection amount of the A) isocyanate mixed solution and the B) polyol mixed solution, which are put in the mold, and when the injection amount of A) and B) is too large, the pore size becomes small and the injection amount is too small.
  • This non-uniformity is preferably about 50 to 70% of the injection amount of A) and B) into the mold.
  • the obtained urethane foam is formed only of inorganic material by removing the organic material in the 200 ⁇ 850 °C section at a rate of heating rate of 0.01 ⁇ 5 °C / minute constant porous support without cracks And then, in the step of sintering at high temperature for a dense support, it is completed by sintering at a temperature of 910 to 1,350 ° C.
  • the present invention is a method for producing a support for bone replacement using the urethane foaming method, each of the Attrition mill (Atrition mill) to each of the A) isocyanate mixture solution and B) polyol mixture solution of the urethane foam solution
  • Attrition mill Attrition mill
  • a dispersion medium is added for the reactivity and dispersibility of the mixed solution A) and B) including the powder.
  • the mixing ratio of the mixed solution A) and B), the mixing ratio of the polyol contained in the mixed solution B) and the content of the crosslinking agent, foaming agent and other additives, and the mold during the synthesis can be obtained by adjusting foam density.
  • the foam thus obtained serves to make the skeleton of the porous body including the micropores of the support for bone replacement, and to obtain a support made of only the necessary inorganic substances, the urethane organic material was burned by raising the temperature to 200-850 ° C. at 0.01-5 ° C. per minute. Crystallize the remaining minerals. Then, the porous body composed of only inorganic matters after burning out the urethane organic material is more compact through the sintering process at 910-1,350 ° C to obtain the required strength, structurally 1-10 ⁇ m micropores and 100-1000 ⁇ m large Pores are present, at which time the porous pores are connected to each other to obtain a porous support (bone graft material).
  • the method of preparing the inorganic material to be contained in the urethane foaming method with sub-micron powder is as follows.
  • Inorganic materials used as ceramics are HA (hydroxyapatite) and ⁇ -TCP ( ⁇ -tri-calcium phosphate).
  • the inorganic powder was dispersed in ethanol and pulverized using an Attrition Mill.
  • a 1-5 mm ceramic ball was filled into an attrition mill jar, and 600 ml of ethanol and 400 g of an inorganic particle having an initial particle size of 150 ⁇ m or more were pulverized for 10 hours.
  • a powder having a size of 200-1000 nm was prepared under conditions having a particle size of sub-micron or less, and sufficiently dried at 150 ° C. for 2 hours or more.
  • Example 2 when 2w% of the ceramic powder was further added as necessary, viscosity was adjusted by additionally adding 2w% of DMF to the total MDI, and similarly, the reaction solution having stability by measuring the viscosity and NCO% (hereinafter, A solution) was prepared.
  • the pore size and connectivity was attempted by addition of a curing catalyst and a surfactant.
  • the curing catalyst alone or dilution is used.
  • the surfactant Twin, DC-5098 alone or mixed in the foaming agent is dissolved in 50% by weight. The foam was changed and added at the time of foaming.
  • a and B liquids prepared in Examples 3 and 4 were quantified at a ratio of 2: 1-1: 2, and then stirred at a high speed to obtain a urethane foam containing an inorganic material having a density of 0.5-0.8 g / cm3 through mold foaming.
  • the cut to the appropriate size and sintering at 1200 °C in the electric furnace, the porous support thus obtained was confirmed the pore size, porosity through surface analysis as shown in Figs.
  • Figure 2 is a photograph taken with the Skyscan 1076 in vivo Micro-CT (Microtomography, SKYSCAN, Belgium) device (left: perspective, right: front view), using the device pore structure and porosity, When pore connectivity was measured, it was confirmed that the porosity was 76%, the average skeleton size between pores was 192 ⁇ m, and the average pore size was 599 ⁇ m.
  • the sintering conditions of the polyurethane foam prepared in Example 6 was determined by the TGA analysis as shown in Figure 3, the temperature and sintering temperature was determined, the sintering conditions from 0 °C to 200 °C 3 °C / min, 200 °C to 500 °C 0.05 Sintering was carried out at 1 DEG C / min from 500 DEG C to 900 DEG C and at 1200 to 1300 DEG C. After the sintering was finished, the samples were collected in an electric furnace naturally cooled to room temperature to obtain a porous ceramic support. This was processed into a horizontal cylindrical cylinder up and down through a grinding machine to measure the compressive strength, shown in Figure 4 the measured value.
  • TGA measurement is a graph of measuring the weight loss rate of the sample by increasing the temperature of the ceramic-containing urethane foam at a rate of 1 ° C./min from 0 ° C. to 800 ° C.
  • Porous bone graft material completed through the sintering in Example 7 is uniformly distributed pores overall, structurally there are micropores of 1-10 ⁇ m and macropores of 100-1000 ⁇ m, wherein the macropores are connected to each other It has a total porosity of 65-90%. This facilitates the flow of body fluids and cells during transplantation and facilitates angiogenesis and new bone formation.

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Abstract

본 발명은 우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법에 관한 것으로, A) 이소시아네이트 혼합용액과 B) 폴리올 혼합용액을 준비하되, 상기 A) 이소시아네이트 혼합용액에는 이소시아네이트, 무기물 분말 및 분산매를, 상기 B) 폴리올 혼합용액에는 폴리올, 무기물 분말, 가교제, 분산매, 발포제 및 계면활성제를 각각 첨가 혼합하는 단계, 상기 A)와 B)를 몰드에 주입한 다음 발포시키는 단계 및 우레탄 유기물을 없애고 남은 무기물을 결정화시킨 다음 고온에서 소결하는 단계로 이루어진다. 상기 본 발명에 의해 얻어지는 지지체는 뼈를 이루는 구성성분과 유사하고, 생체조직 및 치재 등의 임플란트 의료용재로 이용 가능한 다공성 골이식재로서, 생체 활성의 세라믹을 포함한 무기물을 이용하여 기존 다공체의 단점을 보완하면서 골대체용 이식재로 적합한 물리적 강도 및 기공률, 기공크기 제어를 효과적으로 할 수 있다.

Description

우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법
본 발명은 우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법에 관한 것으로, A) 이소시아네이트 혼합용액과 B) 폴리올 혼합용액을 준비하되, 상기 A) 이소시아네이트 혼합용액에는 이소시아네이트, 세라믹 분말 및 분산매를, 상기 B) 폴리올 혼합용액에는 폴리올, 세라믹 분말, 가교제, 분산매, 발포제 및 계면활성제를 각각 첨가 혼합하는 단계, 상기 A)와 B)를 몰드에 주입한 다음 발포시키는 단계 및 우레탄 유기물을 없애고 남은 무기물을 결정화시킨 다음 고온에서 소결하는 단계로 이루어진다.
상기 본 발명에 의해 얻어지는 지지체는 뼈를 이루는 구성성분과 유사하고, 생체조직 및 치재 등의 임플란트 의료용재로 이용 가능한 다공성 골이식재로서, 생체 활성의 세라믹스를 이용하여 기존 다공체의 단점 보완과 골대체용으로 적합한 이식재 제조를 위해 물리적 강도, 기공률, 기공크기 및 세라믹 비율 등을 효과적으로 제어하여 우수한 생체 적합성과 골전도성을 가지는 지지체를 제조할 수 있다.
합성골 대체재로 가장 일반적으로 이용되어지는 세라믹 재료 중 인산칼슘계 재료는 골조직과 치아의 성분 및 구조와 유사하며, 생체친화성을 가지고 있기 때문에 골이식 재료로써 많은 연구가 이루어져 왔다. 하지만 기계적 강도나 내마모도는 매우 낮아 하중을 받는 곳에서의 사용에 제약을 받는다. 그래서 하중을 받지 않으면서 생체 친화성이 우수한 특징을 최대한 활용할 수 있는 용도로, 여러 가지 형태가 제조되어 사용되고 있다.
인산칼슘계 세라믹스 중 수산화아파타이트(Hydroxyapatite, HA)와 삼인산 칼슘(tricalcium phosphate, TCP) 혹은 이 두 상을 혼합한 2상 인산칼슘(biphasic calcium phosphate, BCP)은 우수한 생체친화성과 골전도성, 그리고 생분해성을 가지고 있어 현재까지 광범위하게 연구보고 되고 있다. 이중 가장 안정적인 HA상과 용해도가 높은 β-TCP상이 혼합된 BCP가 치과와 정형외과에서 성공적인 골이식 대체재로 사용되고 있다. BCP는 체내에서 점진적으로 분해되며 체액으로 방출된 칼슘, 인산염 이온이 국소적인 부위에서 체액의 과포화상태를 유발하여 세라믹 표면에 생물학적 아파타이트의 침전을 이루는 것으로 알려졌다. 이러한 아파타이트층이 골형성 세포의 부착을 조장하고 BCP의 골전도성에 기여하는 것으로 보고되었다.
상기 수산화아파타이트는 무게비로 뼈의 약 70%, 치아 에나멜의 약 97%를 차지하는 인체 경조직의 주요 성분이기 때문에 치과나 의학분야에서 손상된 경조직을 치료 및 대치하기 위한 방법으로 오랫동안 주목을 받아왔다.
HA는 인산칼슘계 (CaO-P2O5) 광물군 중 하나로서 Ca/P가 1.67로 아파타이트(M10(ZO4)6Xn)에서 M=Ca, Z=P, X=OH 및 n=2로 치환된 광물이다. 이 외에도 생체재료로 탄산아파타이트(Ca10(PO4)6CO3)와 불화아파타이트(Ca10(PO4)6F)가 사용되고 있고 많은 주목을 받고 있다. 때로는 이들 광물들은 비 화학양론적인 것으로 알려져 있는데, HA는 Ca2+ 결합 또는 부분적으로 OH- 결합이 일반적으로 나타나는데 비 화학양론의 정도는 합성방법에 따라 다르다.
TCP(Ca3(PO4)2)는 HA와 같은 인산칼슘계에 속하며, Ca/P 비가 1.50으로 Ca/P 비가 1.67인 HA에 비해 생분해 되는 특성이 있으며, HA와 함께 생체재료로써 임상에 유용하게 사용되고 있다. TCP는 4개의 동질다상(β, α, α`, γ)이 있는데 고온형인 α-TCP와 저온형인 β-TCP가 있고, α↔β 전이온도는 1120-1180℃이다. β-TCP는 임상에 생분해성 골 대체재료로 많이 사용되는데 간혹 TCP와 HA를 혼합하여 생분해 속도를 조절한 2상(biphasic) 제품으로 제조되기도 한다.
상기 세라믹 재료를 이용한 다공질체의 제조에 있어 다공의 크기는 1-1000㎛의 범위를 가지며 다공이 서로 연결된 구조를 가져야 한다. 그것은 골 대체용 이식제로 사용될 경우 뼈 조직이 다공질체의 적정 다공 크기에서 다공 안으로 자라 들어오며, 이들이 연결된 구조로써 골 재생을 유도하는 구조를 나타내기 때문이다.
이들 합성 골 대체용 이식재는 전형적으로 100-500㎛ 지름의 연결된 거대 다공성 구조를 갖는데, 다공성 구조의 기공크기는 골 전도성에 중요하다. 보고에 따르면 성장 중 골조직에 대한 적정 기공크기로는 약 200-300㎛를 말한다. 기공크기가 100㎛보다 작으면 골조직은 뼈 성장 없이 표면상에 축적된다. 이식 후 골 대체용 이식재는 서서히 분해되고 그 공백을 신생골의 성장으로 대체되어야 한다. 그것은 수용체 자신의 골 형성 활성에 기인하며 결과적으로 손상된 뼈 부위에서의 뼈 복원이 이루어진다. 그러나 분해는 골치환재료가 기공지름 1 내지 5㎛의 미세다공성인 것을 요한다. '분해성' 뼈이식편의 분해작용은 두 단계 즉, 소결된 입자 중의 경부의 세포외 분해 및 이런 방식으로 분리된 입자의 세포내 식작용으로 이루어진다. 제 1단계는 어닐된 생체 세라믹 벌크에서는 불가능하고 두꺼운 연결벽을 갖는 다공성 합성 뼈이식재에서는 매우 어려운데, 이는 세포가 공격할 수 있는 작은 경부가 없기 때문이다.
상용화 되고 있는 골 대체용 이식재는 일반적으로 무작위적 기공크기 분포를 갖고 연결 다공성 구조로써의 바람직한 방향성이 없다. 이러한 구조는 일정기간 후 생체내에서 혈관 형성을 방해하는 잠재성을 가지며 뼈이식편의 가운데는 일반적으로 뼈가 없는 채로 남아 있다. 비록 대부분의 시중 뼈이식편이 살아있는 뼈의 미네랄 상태에 유사한 화학적 조성을 갖지만, 수술 후 영양소가 합성 다공성 뼈이식편을 통하여 흐를 수 없기 때문에 이식편은 대규모 적용 또는 영구적 치환으로써 사용될 수 없다는 단점을 가지고 있다.
골대체용 다공성 세라믹 이식재를 제조하는 방법으로 미국 특허 제6673285호, 제6316091호, 대한민국 공개특허 제2003-0034560에는 polystyrene, PMMA 등과 같은 고분자 비드(beads)를 이용하여 비드의 크기에 따라 형성되는 공극 사이로 슬러리를 가압하여 충진시킨 후 고분자를 태워 다공체를 형성하는 방법에 대해 기술하고 있다. 그러나 이는 강도는 강하나 높은 기공율을 갖는 다공체를 형성하기에 적절하지 못하다.
또한, 대한민국 공개특허 제98-46777호, 미국 특허 제4664858호, 제6018095호에는 폴리 우레탄 다공체와 세라믹 슬러리를 제조한 후 이를 각각 코팅 및 열처리하여 세라믹 다공체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법으로는 폴리우레탄 스폰지와 똑같은 모양을 한 기공이 연결된 높은 기공률의 세라믹 다공체를 만들 수 있는 장점이 있으나, 기공의 형상이나 기공률 그리고 연결 통로의 크기 등 다공체 구조는 우레탄 스폰지에 기인하기 때문에 임의대로 기공률 및 기공크기를 설계하거나 조절할 수 없을 뿐만 아니라 폴리우레탄 다공체가 휘발한 부분이 세라믹 다공체의 골격 부분에 결함으로 남게 되어 결국 기계적 강도가 저하되는 한계를 나타내고 있다. 또한 강도를 보완하기 위해 1회 이상의 코팅 및 1회 이상의 소결을 해야 하므로 제조상의 불편한 결점을 가지고 있다.
또한, 미국 특허 제6511510호, 제5679737호, 제4371484호에는 과산화수소, CO2 Gas, 계면 활성제를 이용하여 고분자 모노머가 포함된 슬러리 내 기공을 형성시킨 후 건조하여, 이를 열처리에 의해 고분자를 휘발시키는 과정을 거쳐 다공체를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이와 비슷한 원리로 미국 특허 제4654314호에서는 계란 흰자에 세라믹 분말을 충진시키고 이를 고속 교반하여 거품을 형성하며, 이를 오븐에 넣고 굳힌 후 소결함으로써 다공체를 얻을 수 있다고 기술하고 있다. 그러나 이는 기공의 형상 및 기공크기, 균질성을 제어하기가 어려울 뿐만 아니라 높은 기공률을 갖는 형성체를 얻기 힘들다.
또한, 미국 특허 제4212839호, 제4846838호에는 세라믹 분말과 열가소성 고분자, 고무 또는 탄소 입자를 습식 혼합하여 슬러리를 만들고, 이를 일정한 형상의 틀에서 가압 성형하고 건조한 후 고분자 또는 유기물을 휘발시킨 다음 세라믹 성형체를 소결하여 다공체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법은 기공의 크기와 형상 및 기공률을 제어하기 쉬운 장점이 있지만 기공간의 연결 통로가 작으며, 다른 방법에 비하여 높은 기공률의 다공체를 제조하기 어려운 단점이 있다.
따라서, 본 발명에서는 이러한 점을 보완하면서 골대체용 이식재로 적합하고 물리적 강도 및 기공률, 기공크기 제어를 효과적으로 할 수 있는 다공체를 제조하는 기술과 이의 양산화 공정을 개발하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 생체적합성이 우수한 세라믹 분말과 같은 무기물을 폴리우레탄 포옴의 원료 용액에 혼합하고 중합 및 발포한 후 소결하여 신생골의 성장이 용이한 생체 친화성 골 대체용 다공체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의해 얻어지는 지지체는 뼈를 이루는 구성성분과 유사하고, 생체조직 및 치재 등의 임플란트 의료용재로 이용 가능한 다공성 골이식재로서, 생체 활성의 세라믹을 포함한 무기물을 이용하여 기존 다공체의 단점을 보완하면서 골대체용 이식재로 적합한 물리적 강도 및 기공률, 기공크기 제어를 효과적으로 할 수 있다.
도 1은 소결 후 다공성 지지체의 (1) SEM을 이용한 X50 BSE(Back Scattered Electron) 측정 사진, (2) X50, (3) X3000 배율로 다공체의 표면 결정화 상태 사진
도 2는 Skyscan 1076 in vivo Micro-CT(Microtomography, SKYSCAN, Belgium) 장치를 사용하여 찍은 사진(좌: 사시도, 우 : 정면도)
도 3은 TGA 열분석 그래프로써 세라믹이 함유된 우레탄 폼을 승온시켜 온도에 따른 시료 무게 감소율을 측정한 그래프
도 4는 소결 완료된 다공성 지지체의 두 가지 Lot에 대하여 소결 온도 조건에 따른 압축강도 차이를 나타내는 그래프
본 발명은 우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법에 관한 것으로, A) 이소시아네이트 혼합용액과 B) 폴리올 혼합용액을 준비하되, 상기 A) 이소시아네이트 혼합용액에는 이소시아네이트, 세라믹 분말 및 분산매를, 상기 B) 폴리올 혼합용액에는 폴리올, 세라믹 분말, 가교제, 분산매, 발포제 및 계면활성제를 각각 첨가 혼합하는 단계, 상기 A)와 B)를 몰드에 주입한 다음 발포시키는 단계 및 우레탄 유기물을 없애고 남은 무기물을 결정화시킨 다음 고온에서 소결하는 단계로 이루어진 것이 특징이다. 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 다공성 지지체는 서로 연결된 50-1000㎛의 거대기공, 바람직하게는 100-1000㎛의 거대기공과 1-10㎛의 미세기공을 가진다. 이러한 기공의 기공률은 65-90%이다.
여기서, 상기 A) 이소시아네이트 혼합용액의 구성은 이소시아네이트 40~70 중량%, 세라믹 분말 20~40 중량% 및 분산매 10~20 중량%가 바람직하다.
상기 이소시아네이트의 함량이 너무 많으면 지지체의 구성이 어렵고 너무 적게되면 발포가 어렵게 되어 좋지 않다.
또한, 상기 B) 폴리올 혼합용액의 구성은 폴리올 30~60 중량%, 세라믹 분말 20~40 중량%, 가교제 10~20 중량%, 분산매 및 발포제 1~10 중량%가 바람직하다.
상기 폴리올의 함량이 너무 많거나 적으면 지지체의 구성이 어려워 좋지 않다.
여기서, 상기 이소시아네이트로는 이소포론디이소시아네이트, 2,4-톨루엔디이소시아네이트 및 그 이성질체, 디메틸메탄디이소시아네이트, 헥사메틸렌디이소시아네이트, 라이신디이소시아네이트, 트리메틸헥사메틸렌디이소시아네이트, 2,2-bis-4'-프로판이소시아네이트, 6-이소프로필-1,3-페닐디이소시아네이트, bis(2-이소시아네이트에틸)-퓨마레이트, 3,3'-디메틸-4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트, 1,6-헥산디이소시아네이트, 4,4'-바이페닐렌디이소시아네이트, 3,3'-디메틸페닐렌디이소시아네이트, p-페닐렌디이소시아네이트, m-페닐렌디이소시아네이트, 1,5-나프탈렌디이소시아네이트, 1,4-자일렌디이소시아네이트, 1,3-자일렌디이소시아네이트, polymeric 디페닐메탄디이소시아네이트 등을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 폴리올로는 에틸렌옥사이드/프로필렌 옥사이드 랜덤 공중합체, 블록 공중합체의 폴리올과 폴리프로필렌계, 폴리에틸렌계 폴리올을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있고, 상기 가교제로는 글리세롤, 소비톨, 솔보스, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 네오펜틸글리콜, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 트리메탄올에탄, 트리메틸올프로판, 펜타에리트리톨, 트리에탄올아민, NP-300, NP-400, KR-6350 등을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 세라믹 분말은 {α-, β-삼인산칼슘 (TCP, Tri-calcium phosphate), 합성/ 또는 천연 수산화아파타이트(HA), 칼슘메타포스페이트(CMP, Calcium metaphosphate) 등의 무기물이며, 이때 이들 무기물 중에서 선택하여 사용하거나 한가지 이상의 무기물을 혼합하여 사용한다. 이러한 세라믹들의 혼합 비율에 따라 원하는 물리적 강도 및 분해속도를 얻을 수 있다. 상기 세라믹 분말의 분산 상태의 균일성을 부여하기 위하여 에탄올, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 테트라히드로퓨란 등의 분산매를 사용할 수 있다.
또한, 발포제, 계면활성제 등의 첨가물을 첨가하는데, 발포제로는 H2O, 에탄올, 계면 활성제는 L-62, L-64, P-84, P-85, P-105, F-68, F-87, F-88, F-108, F-127(Basf 사), twin20, twin80, L-508, L-5305, L-5302, L-3150, DC-5098, DC-5258, DC-5169, DC-5043 등을 단독 혹은 혼합하여 사용한다.
상기 본 발명에서는 물리적 강도, 기공률 및 기공크기를 제어할 수 있는 것으로, 여기서 A) 이소시아네이트 혼합용액의 상대 비율을 높여 기공율을 높게 하거나, B) 폴리올 혼합용액의 상대 비율을 높여 다공체의 기공 사이즈를 크게 할 수 있는데, A) 이소시아네이트 혼합용액과 B) 폴리올 혼합용액의 몰드 주입 비율은 2:1~1:2로 하는 것이 바람직하다.
또한, 몰드에 넣는 A) 이소시아네이트 혼합용액과 B) 폴리올 혼합용액의 주입량을 통해서도 물성을 제어할 수 있으며, 이 때 A)와 B)의 주입량이 너무 많으면 기공 사이즈가 작아지고 주입량이 너무 적으면 기공이 균일하지 않게 되어 몰드에 대한 A)와 B)의 주입량은 50~70% 정도가 바람직하다.
상기 본 발명에서의 발포 후 우레탄 유기물을 없애고 남은 무기물을 결정화시키는 단계에서는 얻어지는 우레탄 폼을 승온 속도 분당 0.01~5℃로 200~850℃ 구간에서 유기물을 제거함으로써 무기물로만 이루어지고 균열이 없이 일정한 다공성 지지체를 형성하고, 이어서, 치밀한 지지체를 위하여 고온에서 소결하는 단계에서는 온도 910~1,350℃의 범위에서 소결하여 완성한다.
좀 더 구체적으로 살펴보면, 본 발명은 우레탄 발포법을 응용한 골 대체용 지지체를 제조하는 방법으로써, 우레탄 발포액인 A) 이소시아네이트 혼합용액과 B) 폴리올 혼합용액 각각에 어트리션 밀(attrition mill)을 이용하여 분쇄된 1종류의 단독 세라믹 분말 또는 2종류 이상의 세라믹 혼합 분말을 첨가시킨다.
이때 반응액(혼합용액)에 첨가하는 세라믹 분말의 함유량이 적으면 차후 우레탄 폼 소결시 큰 수축율로 인하여 파손이나 생산성의 문제가 야기되며, 너무 많으면 반응액의 높은 점도로 인하여 균일한 분산이 어렵고, 높은 발열과 불안정한 반응성으로 요구하는 우레탄 발포체를 얻기 어렵다.
분말을 포함한 혼합용액 A), B)의 반응성과 분산성을 위하여 분산매를 첨가시킨다.
우레탄 폼의 기공 크기, 기공률 및 강도 등을 조절하기 위해서 혼합용액 A), B)의 합성 비율, 혼합용액 B)에 함유되어 있는 폴리올의 혼합비율 및 가교제, 발포제와 기타 첨가제 함량 조절 그리고 합성시 몰드 발포 밀도를 조절함으로써 요구하는 우레탄 폼을 얻을 수 있다.
이렇게 얻게 된 폼은 골대체용 지지체의 미세기공을 포함하는 다공체의 골격을 만들어 주는 역할을 하게 되며, 필요한 무기물만으로 이루어진 지지체를 얻기 위해서 200-850℃로 분당 0.01-5℃로 승온하여 우레탄 유기물을 태우고 남은 무기물을 결정화시킨다. 그 다음, 우레탄 유기물을 다 태우고 남은 무기물만으로 이루어진 다공체는 910-1,350℃로 소결과정을 통해 보다 더 치밀하게 되어 요구하는 강도를 얻게 되며, 구조적으로 1-10㎛의 미세기공과 100-1000㎛의 거대기공이 존재하며, 이때 거대기공들이 서로 연결되어 있는 다공성 지지체(골이식재)를 얻는다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 상세히 설명한다.
실시예 1
우레탄 발포법에 함유될 무기물을 sub-micron 이하의 분말로 제조하는 방법은 다음과 같다. 사용한 세라믹으로서의 무기물은 HA (hydroxyapatite), β-TCP(β-tri-calcium phosphate)이다. 무기물 분말은 에탄올에 분산시키고 어트리션 밀을 이용하여 미분쇄 하였다.
먼저, 어트리션 밀 자(attrition mill jar)에 1-5mm의 세라믹 볼을 50vol% 충진시키고, 에탄올 600ml, 초기 입도 150㎛ 이상의 무기물 400g을 넣고 10시간 동안 미분쇄를 실시하였다. 그 중 sub-micron 이하의 입도를 갖는 조건으로 200-1000nm의 크기를 갖는 분말을 제조하여 150℃에서 2시간 이상 충분히 건조하였다.
실시예 2(이소시아네이트 혼합용액 제조)
이소시아네이트(MDI) 58중량%에 대해 실시예 1에서 얻어진 HA, TCP의 2개의 세라믹 분말을 6:4의 비율로 혼합한 혼합분말 30중량%를 넣고, DMF 12중량%을 첨가하여 homomixer 또는 고속 교반기를 이용하여 분산시켜 제조하였다. 건조된 분말은 공기 중의 수분 흡수가 용이하기 때문에 실내 습도를 고려하여 신속히 이소시아네이트에 첨가하여 제조하였으며, 상기 반응액의 점도는 brook field 점도계를 이용하여 측정하였고 NCO%를 측정하였다.
실시예 3
상기 실시예 2에서 필요에 따라 세라믹 분말 2w%을 추가로 첨가시 DMF를 전체 MDI에 대해 2w%을 추가로 첨가하여 점도를 조절하였고, 마찬가지로 점도 및 NCO%를 측정하여 안정성을 갖는 반응액(이하 A액)을 제조하였다.
실시예 4(폴리올 혼합용액 제조)
한편 이소시아네이트와 반응하기 위한 폴리올이 첨가된 B) 폴리올 혼합용액은 DMF 7중량%에 HA, β-TCP 혼합 분말 30중량%를 넣고, 우선 충분히 분산시킨 후에 가교제 NP-300, 글리세롤을 단독 혹은 혼합 후 15중량% 첨가하여 고속 교반하여 분말의 분산을 실시하였다. 그 후 폴리올 인덱스 100을 기준으로 하여 에틸렌옥사이드/프로필렌옥사이드 랜덤 공중합체와 프로필렌옥사이드계열의 폴리올 5:95-95:5의 혼합물 48중량%을 혼합한 후 분말과 반응액과의 응집현상을 육안을 통해 관찰한 후 응집현상이 없는 폴리올 혼합용액을 제조하였다.
실시예 5(발포)
본 실시예에서는 기공크기 및 기공 연결성을 조절하기 위한 실시예로서 경화 촉매 및 계면활성제의 첨가에 의해 기공크기 및 연결성 조절을 시도하였다. 먼저 경화시간에 따라 기공의 크기 변화를 쉽게 제어할 수 있기에 경화 촉매 단독 혹은 희석하여 B) 폴리올 혼합용액 100g에 대하여 경화 촉매 T-9, T-12를 단독 혹은 혼합 중량을 기준으로 0.02-0.2g 까지 함량을 달리하여 첨가한 후 발포를 실시하였다. 또한 계면활성제에 의해 기공 균질성 및 기공 크기 제어가 가능하기 때문에 발포제인 H2O에 계면활성제 Twin, DC-5098 단독 혹은 혼합하여 50중량%로 용해시킨 후 B) 폴리올 혼합용액 전체에 대해 0.2-2g 함량을 변화시켜 발포 시 첨가하여 발포하였다.
실시예 6(발포, 결정화 및 소결단계)
실시예 3, 4에서 제조한 A, B액을 2:1-1:2의 비율로 정량한 후 고속 교반하여 몰드 발포를 통해 밀도 0.5-0.8g/cm3를 갖는 무기물을 포함한 우레탄 폼을 얻었다. 이때 밀도가 낮을수록 기공 크기가 커지고, 밀도가 높을수록 기공 크기가 작아진다. 그리고 이를 적정 크기로 컷팅하여 전기로에서 1200℃로 소결을 실시하였고, 이렇게 얻은 다공성 지지체는 도 1, 2와 같이 표면 분석을 통해 기공크기, 기공률을 확인하였다.
도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 소결 후 다공성 골이식재의 (1) SEM을 이용한 BSE(Back-Scattered Electron)측정, (2) SEM 측정사진을 이용한 기공 크기 측정 X50, (3) X3000 배율로 다공체의 표면 결정화 상태를 확인하였다.
또한, 도 2는 Skyscan 1076 in vivo Micro-CT(Microtomography, SKYSCAN, Belgium) 장치를 사용하여 찍은 사진(좌: 사시도, 우 : 정면도)으로, 이 장치를 이용하여 골이식재의 기공 구조 및 기공율, 기공연결성을 측정한 바, 기공율 76%, 기공 간 평균 골격크기 192㎛, 평균 기공크기 599㎛로 확인되었다.
실시예 7(결정화 및 소결 조건)
실시예 6에서 제조한 폴리우레탄 폼의 소결 조건은 도 3과 같이 TGA 분석을 통해 승온 및 소결온도를 결정하였으며, 소결 조건은 0℃에서 200℃까지 3℃/분, 200℃에서 500℃까지 0.05℃/분, 500℃에서 900℃까지 1℃/분 그리고 1200~1300℃구간에서 소결하였다. 소결이 종료된 후 상온까지 자연 냉각된 전기로에서 샘플을 회수하여 다공성 세라믹 지지체를 얻었다. 이를 연마기를 통해 상하가 수평한 원통형으로 가공하여 압축강도를 측정하였고, 도 4에 측정값을 나타내었다.
도 3의 그래프는 TGA 측정 그래프로써 이는 세라믹이 함유된 우레탄 폼을 0℃에서 800℃까지 1℃/min의 속도로 승온시켜 온도에 따른 시료 무게 감소율을 측정한 그래프이다.
도 4는 소결 완료된 다공성 지지체의 두 가지 Lot에 대하여 1200℃-1300℃ 구간에서의 소결 온도 조건에 따른 압축강도 차이를 나타내는 그래프이며, Lot에 따라 조금의 차이는 있지만 소결 온도가 높을수록 압축강도가 높아지는 것을 확인할 수 있다.
상기 실시예 7에서 소결을 거쳐 완성된 다공성 골이식재는 전반적으로 균일하게 기공이 분포되어 있고, 구조적으로 1-10㎛의 미세기공과 100-1000㎛의 거대기공이 존재하며, 이때 거대기공들이 서로 연결되어 있으며, 전체 65-90%의 기공율을 가진다. 이는 이식시 체액 및 세포의 유동을 원활하게 하여 혈관생성 및 신생골 생성에 용이하다.

Claims (6)

  1. 다공성 지지체의 제조방법으로서,
    A) 이소시아네이트 혼합용액과 B) 폴리올 혼합용액을 준비하되, 상기 A) 이소시아네이트 혼합용액에는 이소시아네이트, 세라믹 분말 및 분산매를, 상기 B) 폴리올 혼합용액에는 폴리올, 세라믹 분말, 가교제, 분산매, 발포제 및 계면활성제를 각각 첨가 혼합하는 단계;
    상기 A)와 B)를 몰드에 주입한 다음 발포시키는 단계; 및
    우레탄 유기물을 없애고 남은 무기물을 결정화시킨 다음 고온에서 소결하는 단계로 이루어진 우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A) 이소시아네이트 혼합용액은 이소시아네이트 40~70 중량%, 세라믹 분말 20~40 중량% 및 분산매 10~20 중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법
  3. 제1항에 있어서,
    상기 B) 폴리올 혼합용액은 폴리올 30~69 중량%, 세라믹 분말 20~40 중량%, 가교제 10~20 중량%, 분산매 및 발포제 1~10 중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법
  4. 제1항에 있어서,
    상기 세라믹 분말은 α-, β-삼인산칼슘 (TCP, Tri-calcium phosphate), 합성/ 또는 천연 수산화아파타이트(HA), 칼슘메타포스페이트(CMP, Calcium metaphosphate) 등의 무기물 분말이 단독 또는 한가지 이상의 무기물이 혼합되어 선택되는 것을 특징으로 하는 우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법
  5. 제1항에 있어서,
    상기 A) 이소시아네이트 혼합용액과 B) 폴리올 혼합용액의 몰드 주입 비율은 2:1~1:2로 하는 것을 특징으로 하는 우레탄 발포법을 이용한 다공성 지지체의 제조방법
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 제조방법으로 얻어진 다공성 지지체로서, 1-10㎛의 미세기공이 존재하며, 100-1000㎛의 거대기공들이 서로 연결되어 있으며, 기공률 65~90%를 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 지지체
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