WO2009151129A1

WO2009151129A1 - 極低温保管容器用ゴム成形品およびそれを用いた医薬・医療用容器

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Publication number: WO2009151129A1
Application number: PCT/JP2009/060810
Authority: WO
Inventors: 伸夫須藤
Original assignee: 株式会社大協精工
Priority date: 2008-06-10
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2009-12-17

Abstract

　－８０℃以下の極低温下に数年以上に亘って載置しても密封性やガスバリア性が低下することのない極低温保管容器用ゴム成形品と、それを用いた医薬・医療用容器とを提供する。この極低温保管容器用ゴム成形品（１０）は、エラストマーが配合されたシリコーンゴム（３）と、エラストマーが配合されたシリコーンゴム又はブチル系ゴム（２）とが、分子量が１００万～７００万のポリエチレンフィルム（４）を介して積層されてなるものである。また、この医薬・医療用容器は、この極低温保管容器用ゴム成形品（１０）と、環状オレフィン系重合体樹脂又はその水素添加物からなる極低温保管容器とを少なくとも含むものである。

Description

明細書極低温保管容器用ゴム成形品およびそれを用いた医薬■医療用容器技術分野

本発明は、一 8 0 °C以下の極低温下であっても密封性やガスバリァ性に優れ長期間保管する用途に最適な容器用ゴム成形品に関する。特に、一 1 2 5 1 9 6 °C程度の超低温下においても、上記特性を良好に発現するのみならず、自身の品質劣化等の不良要因を引き起こすことのない、日本国の薬局方にも則した容器用ゴム成形品に関する。

また、本発明は、このような極低温保管容器用ゴム成形品を用いた医薬 ■ 医療用容器に関する。背景技術

近年、細胞や薬剤などを、極低温下で凍結し長期間保管する用途に適した医薬 ■ 医療用容器の需要が高まっている。従来、医薬 ■ 医療用容器のシール材としては、該容器との密着性（以下、「密封性」としゝぅ ) の高さからゴムが一般的である。

このような極低温保管容器に用いられるゴムは、蒸気滅菌温度

( 1 2 1 °C、 6 0分）をはじめとして、常温ではもちろんのこと、冷却剤として通常使用される液体窒素の沸点温度（ - 1 9 6 °C付近）においてまで高い密封性が要求される。

し力、し、これまで医薬■ 医療用容器のシール材として多用されてきたゴム (例えば、ブチル系ゴム（レギュラープチルゴム、塩素化

、、

ブチルコム、臭素化ブチルゴム）、フッ素ゴムなど ) のガラス転移点は、一 1 0 8 0 °C程度であり、上記のような一 1 9 6 °C付近では、ゴム弾性を失い、凍結して硬くなつてしまうので、シール材として密封性を保つのが困難であった。また、一 8 0 °C程度でも、凍結するまでには到らないもののそのゴム弾性をほぼ失い、程度に差はあるがシール材としての密封性を保つ機能が大きく損なわれるケースが多ぐ確認されている。

これに対し、耐寒性に優れるゴムとして、シリコーンゴムがよく知られている。しかし、シリコーンゴム自体は気体透過率が高い（ガスバリア性が低い）ゆえ、医薬，医療用用途として使用するには問題がある。発明の開示

発明が解決しょうとする課題

本発明は、一 8 0 °C以下の極低温下に数年以上載置しても密封性やガスバリア性が低下することのない凍結保管用途に最適なゴム成形品と、それを用いた医薬，医療用容器とを提供することを課題とする。特に、一 1 2 5 1 9 6 °C程度の超低温下においても、上記特性を良好に発現するのみならず、自身の品質劣化等の不良要因を引き起こすことのない、日本国の薬局方にも則した容器用ゴム成形品と、それを用いた医薬 · 医療用容器とを提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために検討を重ねたところ、まず、ある種のゴムの望ましくない性質を補うために、該ゴムとは異種のゴム材質を併用する公知技術（例えば、特開昭 5 6 — 1 1 9 2 5 4号公報、特開 2 0 0 5 — 2 4 6 9 5 0号公報）に着目し、極低温下においても密封性が低下しない「シリコーンゴム」に硬さを改善するための「エラス卜マー J を特定量配合したものと、ガスバリア性やコアリング特性に優れた Γブチル系ゴム」とを、ガスバリア性や耐熱 ' 耐寒性に優れかつ安全性の高い「特定のポリェチレンフィルム」で接着した積層体とすることによって、極低温下（具体的には、一 8 0 °C以下）での凍結保管容器に適したゴム成形品が得られることを見出した。

さらに、本発明者は、上記ガスバリア性の向上をもたらす「特定のポリエチレンフィルム」が、前述したような「シリコーンゴム」の気体透過率の高さ（ガスバリア性の低さ）を補えることにも着目し、

上記「エラス卜マーが配合されたシリコーンゴム」同士を、この「特定のポリエチレンフィルム」を介した積層体とすることによつても、本発明が目的とするゴム成形品が得られるとの知見を得、本発明を完成するに至った。

ところで、前述の特開昭 5 6— 1 1 9 2 5 4号公報には、フッ素ゴム上面に接着剤を用いてブチルゴムを積層させたバイアル用ゴム栓が記載されている。

この先提案の技術では、好ましい接着剤としてシリコーン系接着剤が用いられているが、本願発明が目的とする広い温度範囲（すなわち、蒸気滅菌温度（ 1 2 1 °C付近）から超低温下（一 1 9 6 °C付近）までの範囲）での使用における接着性の低下や、接着剤に含まれる溶剤による薬剤汚染をはじめとした人体への影響が懸念されている。

また、 U S 2 0 0 7 2 4 6 4 6 8号公報には、（ガラス転移温度が一 8 0 °C以下の）好冷性エラストマ一と、（ガラス転移温度が — 8 0 °Cより高温の）非好冷性エラストマ一との積層体が記載されている。この先提案では、両者の積層を、架橋剤による化学的結合（〔 0

0 2 2〕）や機械的な連結（例えば、一方をマッシュルーム形状にし、他方を相補的な凹状とする（〔 0 0 2 7〕、クレーム 7 ) ) を用いて行っているが、本願発明では、接着層として上記「特定のポリエチレンフィルム J を使用することで、広い温度範囲での強固な接着性に加えて、ガスバリア性の向上も得られ、溶剤による薬剤汚染の恐れもなく、機械的な連結構造を設ける手間やコストを省くことができる。

また、特開平 2 — 2 2 0 8 4 4号公報、特開平 4 — 3 6 4 9 4 6 号公報、特開平 5 — 1 7 0 9 3 4号公報では、エラス卜マーやゴムを超高分子量ポリエチレンを介して接着一体化した複合成形体が提案されている。

しかし、これら複合成形体では、）プラスチックまたはガラス製容器との密封性、 ^ ) 一 8 0〜一 1 9 6 °C下での数年以上に亘る保管、丫）コアリング特性や日本薬局方で定められた試験の合否、などについては一切検討されていない。特に、後述の日本薬局方一般溶出物試験では、ベースポリマーや充填物等に十分留意して配合設計を行わないと、規格をクリアすることは困難である。課題を解決するための手段

本発明は、このような知見の下でなし得たものであり、以下を要旨とする。

( 1 ) エラストマ一が配合されたシリコーンゴムと、エラストマ一が配合されたシリコーンゴムまたはブチル系ゴムとが、分子量が 1 0 0万〜 7 0 0万のポリエチレンフィルムを介して積層されてなる極低温保管容器用ゴム成形品。 ( 2 ) 極低温が、一 8 0 °C以下であることを特徴とする前記（ 1 ) に記載の極低温保管容器用ゴム成形品。

( 3 ) 極低温保管容器は、合成樹脂またはガラス製であることを特徴とする前記（ 1 ) または（ 2 ) に記載の極低温保管容器用ゴム成形品。

( 4 ) 前記（ 1 ) ~ ( 3 ) のいずれかに記載の極低温保管容器用ゴム成形品と、環状ォレフィン系重合体樹脂又はその水素添加物からなる極低温保管容器とを少なくとも含むことを特徴とする医薬 ■ 医療用容器。

本発明におけるエラス卜マーが配合されたシリコーンゴムとしては、硬度が 4 0 〜 6 0度（ J I Sタイプ A ) であり、ガラス転移温度については低ければ低いほど好ましいのは言うまでもないが、実用的には一 1 0 0 1 5 0 °Cのものを使用することとなる。それ以上低いガラス転移温度を有する配合は、他の物性とのバランスゃコス卜の問題から、作成が困難である。

具体的には、ベースゴムとなるシリコーンゴム 1 0 0重量部に対して、エラストマ一が 8 0 〜 2 1 0重量部程度配合されたものが好ましく、より好ましくは 1 0 0 〜 1 5 0重量部である。シリコーンゴムに対するエラストマ一の配合量が多すぎると、極低温下におけるゴム弾性を維持するのが困難になりやすく、少なすぎると、得られるゴム成形品が柔らかくなリ、ガスバリァ性が低下する傾向がある。

ベースゴムであるシリコーンゴムとしては、オルガノシロキサンゴム、より具体的には、メチルシリコーンゴム、ビニルメチルシリコーンゴム、フエニルシリコーンゴム、フルォロシリコーンゴム、フエニルメチルシリコーンゴムなどが挙げられ、シリコーンポリマ一の側鎖にフエ二ル基を有したフエニルメチルシリコーンゴムが最も好ましい。

エラストマ一は硬さを改善するために配合される。

本発明で用いられるエラス卜マーとしては、熱可塑性エラス卜マ一、合成ゴム、これら熱可塑性エラス卜マーと合成ゴムとの併用などが挙げられる。

熱可塑性エラストマ一としては、例えば、ポリイソブチレン系熱可塑性エラストマ一（ S I B S ) 、スチレン一ブタジエンースチレン（ S B S ) 系共重合体、スチレン一エチレンブチレン一スチレン ( S E B S ) 系共堇合体、スチレン一イソプレン一スチレン（ S I S ) 系共重合体等のスチレン系エラストマ一や、エチレン一プロピレン一非共役ジェンモノマー（ E P D M) 系共重合体、エチレン一プロピレン（ E P M) 系共重合体から選ばれる 1 種以上であればよい。中でも、ガスバリヤ性という面から、株式会社カネ力より市販されているポリイソブチレン系熱可塑性エラストマ一（ S I B S ) が好適である。

合成ゴムとしては、アクリルゴム（ A C M ) 、アクリロニトリルブタジエンゴム（ N B R ) 、イソプレンゴム（ I R ) 、ブタジエンゴム（ B R ) 、スチレンブタジエンゴム（ S B R ) 、プチルゴ厶（ I I R ) 、ハロゲン化（臭素化 ■ 塩素化）ブチルゴムから選ばれる 1 種以上であればよい。中でも、シリコーンゴムとの配合特性、成形性、コアリング、弾性率の向上、永久歪みや延びといった物理的な特性という面から、ブタジエンゴム（ B R ) が好適である。

本発明では、シリコーンゴム 1 0 0重量部に対して、熱可塑性ェラス卜マー 2 0〜 5 0重量部と、合成ゴム 6 0〜 1 6 0重量部とが配合されたものが特に好適である。

シリコーンゴム 1 0 0重量部に対して、 •熱可塑性エラストマ一の配合量が 2 0重量部未満（合成ゴムは 1 6 0重量部配合）の場合、ゴムの硬度が不足し、針刺し時にゴム栓が容器の中に落ち込む脱落の問題が起こる。また、同 5 0重量部を超える（合成ゴムは 6 0重量部配合）場合は、逆に硬度が高くなリすぎてコアリングの問題が生ずる。

■合成ゴムの配合量が 6 0重量部未満（熱可塑性エラストマ一は 5 0重量部配合）の場合、成形性が低下するという問題が生ずる。また、同 1 6 0重量部を超える（熱可塑性エラストマ一は 2 0重量部配合）場合は、シリコーンゴムの特性が劣勢になり、ゴムの凍結による問題が発生する。

このようなエラストマ一が配合されたシリコーンゴムには、その他の添加剤として、架橋剤、架橋促進剤、補強剤、充填剤、軟化剤、老化防止剤、安定剤、脱泡剤、加工助剤などを配合することもできる。

上記架橋剤としては、本発明のエラス卜マ一が配合されたシリコーンゴムを硬化させ得るものであればよく、硬化方法に応じて、有機過酸化物架橋剤を用いたり、白金族金属系架橋剤を用いればよし、。

上記補強剤や充填剤は、主成分であるシリコーンゴム 1 0 0重量部に対して 2 0〜 3 0重量部配合することで、得られる硬化物に機械的強度を付与するものであり、例えば、超高分子量ポリエチレンパウダー（ 1 0 0万〜 7 0 0万の分子量を有するポリエチレンのパウダ一）等が挙げられる。

ブチル系ゴムとしては、医薬 ' 医療用容器のシール材として一般的に使用されるブチル系ゴムであれば特に限定されないが、硬度が 2 0〜 4 0度（ J I Sタイプ A ) であって、極低温下においても硬くならないものが好ましいが、実用的にはガラス転移温度が一 3 0 〜一 6 0 °C程度のものが使用される。例えば、レギュラープチルゴム、ハロゲン化（臭素化 ■ 塩素化）ブチルゴム、臭素化イソブチレン一パラメチルスチレン、架橋イソプチレン一イソプレン一ジビニルベンゼン三元共重合体などが挙げられる。

上記の中でも、レギュラーブチルゴムやハロゲン化ブチルゴムがガスバリア性、溶出特性及びコアリング特性の点から特に好適である。

このようなブチル系ゴムにおいても、その他の添加剤として、架橋剤、架橋促進剤、補強剤、充填剤、軟化剤、老化防止剤、安定剤、脱泡剤、加工助剤などを配合することができる。

上記架橋剤としては、本発明のブチル系ゴムを硬化させ得るものであればよく、硬化方法に応じて、有機過酸化物ゃトリアジンなどを用いればよい。

上記補強剤や充填剤としては、主成分であるブチル系ゴム 1 0 0 重量部に対して 2 0〜 3 0重量部配合することで、得られる硬化物に機械的強度を付与するものであり、例えば、超高分子量ポリェチレンパウダー（ 1 0 0万〜 7 0 0万の分子量を有するポリエチレンのパウダー）等が挙げられる。

本発明では、極低温下においても硬くならず容器との密着性が低下しない「エラス卜マーが配合されたシリコーンゴム」とガスバリァ性ゃコアリング特性に優れた Γブチル系ゴム」とが積層したゴム成形品の場合には、容器と接触する（容器口に嵌挿する）部分（以下、本発明のゴム成形品が、例えば、ゴム栓の場合は「脚部」、 O 一リングの場合は「下部」ともいう）を「エラストマ一が配合されたシリコーンゴム」とし、容器だけではなく外気とも触れたり注射針などの着脱がある部分（以下、本発明のゴム成形品が、例えば、ゴム栓の場合は「笠部」、 O—リングの場合は「上部」ともいう）を Γブチル系ゴム」とすることが好ましい。もちろん、脚部（下部）を Γブチル系ゴム」とし、笠部（上部）を「エラストマ一が配合されたシリコーンゴム」とすることもできる。

また、本発明では、「エラス卜マーが配合されたシリコーンゴム」同士を積層したゴム成形品の場合には、脚部と笠部（下部と上部）とを配合が全く同一のもの同士を積層させてもよいし、異なる配合のもの同士を積層させてもよい。

脚部と笠部（下部と上部）とを配合が異なるもの同士を積層させる例としては、脚部（下部）に密封性を改善する充填剤を配合したリ、笠部（上部）に針との刺針抵抗を下げる配合剤を添加する等が

C o

本発明の極低温保管容器用ゴム成形品では、「エラス卜マ一が配リ、合されたシコーンゴム」と、「エラストマ一が配合されたン U =ι

―ンゴム」または rブチル系ゴム」とを、分子量が 1 0 0万 7 0

0万のポリエチレンフィルム（以下、これを「超高分 1 o

子里 ■Jェチレンフィルム」ともいう）を介して積層されてなることが重であこの超高分子ポリエチレンフィルムとしては、特に 1 5 0万〜

6 0 0万の分子里を有するポリエチレンフィルムが、「エラス卜マ一が配合されたンリコーンゴム j 同士の接着、または「エラス卜マ

、

一が配合されたンリコーンゴム J と rブチル系ゴム j との接着を良好にする上で非常に好ましい。

超高分子量ポリエチレンフィルムの厚みについては、得られるゴム成形品の用途やサイズにもよるが、薄すぎると均一な接着強度や十分なガスバリア性が確保できず、厚すぎると硬度の上昇やコアリングの発生を誘発する虞があるので、一般には 2 0 ~ 2 0 0 / m程度の範囲から用途やサイズに応じて適宜選択される。なお、上記超高分子量ポリエチレンフィルムには、充填剤などの一般的な添加剤を配合することもできる。

以上のような構成を有する本発明のゴム成形品の製造方法としては、例えば、まず接着層となる「超高分子量ポリエチレンフィルム J を、（一次成形に使用する）成形型上に戴置された「エラストマーが配合されたシリコーンゴムシート J の上に重ね、一次成形及びトリミングを行い、得られた一次成形品上に「プチル系ゴムシ一卜」（または「エラストマ一が配合されたシリコーンゴムシート」）を重ねて、この上から上型の成形型により加熱 '加圧成形することで、「エラストマ一が配合されたシリコーンゴム」と「プチル系ゴム J (または「エラストマ一が配合されたシリコーンゴム」同士）の積層体を高い接着強度を有して得ることに加え、ゴム成形品の成形がなされる。

具体的には、例えば、笠部（上部）をブチル系ゴムとした場合、一次成形金型の下金型上にエラス卜マーが配合されたシリコーンゴムシートを置き、その上に超高分子量ポリエチレンフイルムを重ね合わせ、一次成形金型の上金型を下降させて型締めをしながら加熱■加圧成形を行うことにより、多数の脚部がつながった脚部成形シートを得る。

次いで、当該脚部成形シートをトリミングして作成した脚部を、複数のキヤビティを持つ二次成形金型の下金型のキヤビティ内に戴置し、その上にシート状ブチル系ゴムを載せて、この状態で二次成形金型の上金型を下降する。そして、二次成形金型の下金型と上金型を加熱しつつ、該上下金型に型締め圧を加え、同時に金型内を吸引し金型内部の空気を脱気する。この操作により、笠部（上部）のシート状ブチル系ゴムは流動性を帯び、上金型のキヤビティ内に進入すると同時に脚部と超高分子量ポリエチレンフィルムを介して接着する。

このように、シート状ゴム素材は、キヤビティ内において圧縮され加熱されて、賦形ゃ架橋反応を生起し、発生するガスが吸引除去されつつ成形と積層とを完了する。

一次成形および二次成形における上下金型の加熱温度は、本発明で使用するゴム素材の架橋温度や軟化特性により成形に最適な粘度を有する温度（成形温度）に適宜設定される。型締め圧については、 5 0 - 2 0 0 k g Z c m ²程度であるが、通常はゴム素材の粘弾性により上記範囲から最適な型締め圧が適宜設定される。

なお、本ゴム成形品の物性を安定化させるため、 1 0 0 〜 2 3 0 °Cで 1 〜 2 4時間程度の熱処理で二次キュア一をしてもよい。二次キュア一は 1 0 0 °C未満では効果が少なく、 2 3 0 °Cを超えると熱分解する虞がある。好ましくは 1 5 0 〜 2 0 0 °Cで 1 〜 2 0時間が好適である。

この後、二次成形金型の上下金型が型開きし、成形品（積層品）が脱型され、該成形品の周囲が適切にトリミングされて目的のゴム成形品が製造される。

本発明では、このようにして得られるゴム成形品を、ゴム類に含有される架橋剤、配合剤等が容器内に保存した細胞や薬剤等に溶出すること、極低温下での保管中にゴム素材に起因する微粒子が発生すること等を防止する目的で、耐薬品性、耐候性、非粘着性、耐圧縮歪性、柔軟性に富み化学的に不活性であり、かつ気体や水分に対する透過性が小さい、不活性フィルムでコーティングすることもでき、医薬 ' 医療用ゴム栓としては特にその方が好ましい。

このような不活性フィルムとしては、ポリプロピレン、ポリェチレン等のォレフィン系熱可塑樹脂やフッ素樹脂製のフィルムが挙げられるが、ポリテトラフルォロエチレン（ P T F E ) フィルムや超高分子量ポリエチレンフィルム（ 1 0 0万〜 7 0 0万の分子量を有するポリエチレンのフィルム）が好ましい。この不活性フィルム用途の超高分子量ポリエチレンフィルムとして、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品の笠部（上部）と脚部（下部）とを接着させる超高分子量ポリエチレンフィルムと同様のものを使用してもよし、。本発明の極低温保管容器用ゴム成形品は種々の用途に利用することができる。すなわち、極低温下において、合成樹脂またはガラス製である容器との密封性はもとよリガスバリア性も要求されるゴム成形品、具体的には、ゴム栓、キャップ、注射器のビストン用ゴム、 o—リング、ガスケッ卜、パッキンなどのシール材として有用である。

なお、本願明細書において、極低温下とは、一 8 0 °C以下をさし、その下限値としては、一 1 9 6 °C程度である。よって、本発明による極低温保管容器用ゴム成形品及びこれを用いた医薬 ·医療用容器は、一 1 2 5 1 9 6 °C程度下での使用においても密封性やガスバリァ性が低下しない。

本発明の医薬，医療用容器は、上記したような極低温保管容器用ゴム成形品と、合成樹脂またはガラス製である極低温保管容器とを少なくとも含むものが好ましく、取り扱い性などの面から、合成樹脂製の極低温保管容器の使用がより好ましい。

合成樹脂製の極低温保管容器としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネートなどが挙げられるが、中でも、環状ォレフイン系重合体樹脂又はその水素添加物からなる極低温保管容器が特に好ましい。環状ォレフィン系重合体樹脂又はその水素添加物からなる極低温保管容器は、本願発明の極低温保管容器用ゴム成形品と同様に、蒸気滅菌温度をはじめとして、常温ではもちろんのこと、一般的な冷却剤である液体窒素の沸点温度まで広い温度範囲下での使用において破損や変形が起こらない。

このように、本発明のゴム成形品と、環状ォレフィン系重合体樹脂又はその水素添加物からなる極低温保管容器とを組み合わせることで、蒸気滅菌を行うことができ、かつ一 8 0 °C以下の極低温下において数年以上に亘リ保管する用途に最適な医薬 ·医療容器とすることができる。

環状ォレフィン系重合体樹脂又はその水素添加物としては、環状ォレフィン系単量体の開環単独重合体又は他の単量体との開環共重合体、これらの単量体の単独付加重合体又は付加共重合体、及びこれらの単独重合体又は共重合体の水素添加物であれば特に限定されないが、例えば、一般に市販されている日本ゼオン社製商品名 "ゼォネックス" 、同 "ゼォノア" 、三井石油化学社製商品名 "アベル C O C " 、ティコナ社製商品名 " T o p a s C O C " 等をそのまま用いてもよい。最も好ましい環状ォレフィン系重合体樹脂又はその水素添加物としては、（株）大協精ェ製商品名 " D A I K Y O R E S I N C Z '，である。この " D A I K Y O R E S I N C Z " は、上記特性に加え、各国の薬局方試験を満たすことはもとより、低溶出性、高ガスバリヤ性といった医薬 ' 医療容器として優れた特性を示す。

このような環状ォレフィン系樹脂又はその水素添加物からなる極低温保管容器は、射出成形等による従来公知のプラスチック製容器の製造方法により製造すればよく、製造方法は特に限定されなし、。また、形状や厚み、サイズも特に限定されない。発明の効果本発明によれば、蒸気滅菌温度（ 1 2 1 °C付近）から超低温下（一

1 9 6 °C付近）までの急激な温度変化においても、また一 8 0

1 9 6 °C下に数年以上に亘リ載置しても、密封性やガスバリア性が低下することがなく、コアリング特性にも優れた凍結保管用途に最適なゴム成形品およびそれを用いた医薬，医療用容器を得ることが出朱る。

また、本発明のゴム成形品は、接着層として特定のポリエチレンフィルムを用いることにより、広い温度範囲での強固な接着性に加えて、ガスバリア性の向上も得られ、溶剤による薬剤汚染の恐れもなく、機械的な連結構造を設ける手間ゃコストを省くことができる。したがって、本発明のゴム成形品は、従来使用していた成形金型を用いて製造することができ、積層体を得るための特別な工夫をする必要がない。図面の簡単な説明

図 1 は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ゴム栓）の一実施態様を模式的に示す断面図である。

図 2は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ゴム栓）において、笠部 2 2の下面に断面円弧状の窪み 2 5を設けた実施態様を模式的に示す断面図である。

図 3は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ゴム栓）において、不活性フィルム 3 6で部分的にコーティングした実施態様を模式的に示す断面図である。

図 4 ( A ) は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ゴム栓）の他の実施態様を示す斜視図であり、図 4 ( B ) は、（ A ) の断面模式図である。図 5 ( A ) は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ゴム栓）の他の実施態様を示す斜視図であり、図 5 ( B ) は、（ A ) の断面模式図である。

図 6 ( A ) は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ O—リング）の他の実施態様を示す平面図であり、図 6 ( B ) は、（ A ) の断面模式図である。

図 7は、図 1 に示すゴム栓の製造例を説明するための断面模式図である。

図 8は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品の一使用例を示す図で、バイアル容器に打栓した状態を示す断面図である。符号の説明

1 0 , 2 0 , 3 0 , 4 0 , 5 0 , 6 0 極低温保管容器用ゴム成形ロロ

1 0 0 脚部材

2 ' 2 2 , 3 2 , 4 2 ' 5 2 , 6 2 笠部（上部）

3 , 2 3 , 3 3 , 4 3 , 5 3 ， 6 3 脚部（下部）

4 , 2 4 , 3 4 ， 4 4 , 5 4 , 6 4 超高分子量ポ

イレム

2 5 断面円弧状窪み

3 6 不活性フィルム

8 0 ゴ厶栓

8 7 極低温保管容器

8 8 薬剤サンプル

8 9 キャップ

C V 1 、 C V 2、 C V 3 キヤビティ

L D 1 、 L D 2 下金型 U D 1 、 U D 2 上金型発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品およびそれを用いた医薬 ■ 医療用容器の実施形態を図面により説明する。

図 1 にその断面を模式的に示す極低温保管容器用ゴム成形品（ゴム栓）の一実施態様例を以下の要領にて製造した。

図 1 に示すように、ゴム成形品（ゴム栓） 1 0は、エラストマ一が配合されたシリコーンゴム（脚部） 3 と、ブチル系ゴム（笠部） 2とが、分子量が 1 0 0万〜 7 0 0万のポリエチレンフィルム 4を介して積層されてなる。

なお、以下の実施形態例は全て、笠部 2をブチル系ゴムとした場合を述べる。

オープン ' ロールを用いてシリコーンゴム（東レ ' ダウコーニング（株）製商品名 " S E 9 5 5 U " ) 1 0 0重量部に、ポリィソブチレン系熱可塑性エラス卜マー（ S I B S ) ( (株）カネ力製商品名 " S I B S T A R - T P V " ) 4 0重量部、ブタジエンゴム（ B R ) ( J S R (株）製商品名 " B R 1 8 " ) 7 0重量部、架橋剤 (東レ ' ダウコーニング（株）製商品名 " R C— 1 4 " ) 2重量部を加えたものを混練りし、 2 4時間熟成後、加熱して厚さ 1 O m mのシー卜状ゴム素材 3を得た。

また、同様にして、ブチル系ゴム（ポリサ社製商品名 "ポリサ 3 0 1 " ) 1 0 0重量部に、架橋剤（三協化成（株）製商品名 "ジスネット D B " ) 2重量部を加えたものを混練りし、 2 4時間熟成後、加熱して厚さ 1 O m mのシート状ゴム素材 2を得た。

図 7は、図 1 に示すゴム栓 1 0の製造例を説明するための断面模式図である。図 7 ( a ) に示すように、一次成形金型の下金型 L D 1 上に前述のシート状ゴム素材 3を置き、その上に厚さ 5 0 μ mで分子量 5 5 0万の超高分子量ポリエチレンフィルム 4 (作新工業（株）製商品名 "イノべート M L 5 0 1 " ) を重ね合わせた。

次に、図 7 ( b ) に示すように、上金型 U D 1 を下降させ、上下金型 U D 1 , L D 1 を 1 5 0 〜 1 8 0 °Cに加熱し、真空吸弓 I口（非図示）よりキヤビティ C V 1 内を吸引し、型締め圧力を 1 O O K g Z c m²とし、 1 0分間加熱加圧成形した後、多数の脚部がつながつた脚部成形シートをトリミングすることにより、図 7 ( c ) に示すような（素材 3に超高分子量ポリエチレンフィルム 4が積層した）脚部材 1 0 0を得た。

このようにして得た脚部材 1 0 0を、図 7 ( d ) に示すように、二次成形金型の下金型 L D 2のキヤビティ C V 2内に載置し、その上に前述のシート状ゴム素材 2を載せ、この状態で、図 7 ( e ) に示すように、二次成形金型の上金型 U D 2を下降させた。

なお、図 7 ( d ) では、シート状ゴム素材 2を成形後の笠部材のサイズと略同一のサイズに予めカツ卜したものを、脚部材 1 0 0上に載置しているが、実際の生産では、多数のキヤビティが形成された下金型 L D 2にそれぞれ脚部材 1 0 0が載置され、その上にすべての製品分に相当する 1 枚のシート状ゴム素材 2を載せて、多数個のゴム栓 1 0がシート状に一体となっているゴム栓成形シートを成形することが好ましい。これは、脚部材 1 0 0を成形する一次成形（図 7 ( a ) , ( b ) 参照）においても同じである。

—次成形同様の温度、型締め圧力にて、 1 0分間加熱加圧成形した後、二次成形金型の上下金型 U D 2 , L D 2を型開きし、成形品 (積層品）を脱型した。その後、該成形品の周囲を適切にトリミングして、図 1 に示すゴム栓 1 0を得た。図 2 , 3に、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ゴム栓）の他の実施態様の断面を模式的に示す。

図 2に示すゴム栓 2 0では、本願出願人による特開平 8— 2 7 5 9 8 4号公報等に詳しく記載するように、笠部 2 2の下面に断面円弧状の窪み 2 5 を設けている。これにより、極低温保管用容器（非図示）との密着性をより高めることができる。

また、図 3に示すゴム栓 3 0では、不活性フィルム 3 6でコーテイングしている。この不活性フィルム 3 6 としては、接触する細胞や薬剤に対する反応性の低さ、高い撥水性、滑性、低温安定性等の面から 3 0〜 2 0 0 m程度のフッ素樹脂フィルムが好ましい。

このとき、図 3に示すように、極低温保管容器（非図示）との密着性を上げるために、笠部 3 2の下面と脚部 3 3の根元に不活性フイルム 3 6を施さずにゴム素材面を残しておくこともできる。

本発明では、このようなゴム素材面を笠部の下面と脚部の根元に残すために、超高分子量ポリエチレンフィルムは、一次成形において脚部上に予め設けておくことが好ましい。

図 4は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ゴム栓）の他の実施態様であり、その斜視図を（ A)に、その模式的な断面図を（ B) にそれぞれ示す。

図 4では、ゴ厶栓 4 0は、エラストマ一が配合されたシリコーンゴム（脚部） 4 3 と、ブチル系ゴム（笠部） 4 2とが、厚さ 5 0 jW mで分子量 5 5 0万の超高分子量ポリエチレンフィルム 4 4 (作新工業（株）製商品名 "イノペート M L 5 0 1 " ) を介して積層されてなる。

図 5は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ゴム栓）の他の実施態様であり、その斜視図を（ A )に、その模式的な断面図を（ B ) にそれぞれ示す。図 5では、ゴム栓 5 0は、エラストマ一が配合されたシリコーンゴム（脚部） 5 3 と、ブチル系ゴム（笠部） 5 2 とが、厚さ 5 0 mで分子量 5 5 0万の超高分子量ポリエチレンフイルム 5 4 (同上）を介して積層されてなる。

図 6は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品（ O—リング）の他の実施態様であり、その平面図を（ A ) に、その模式的な断面図を（ B ) にそれぞれ示す。

図 6では、 O—リング 6 0は、エラストマ一が配合されたシリコーンゴム（下部） 6 3 と、ブチル系ゴム 6 2 (上部）とが、厚さ 5 O mで分子量 5 5 0万の超高分子量ポリエチレンフイルム 6 4 (同上）を介して積層されてなる。例 1 , 2

前述の図 1 に示す実施態様を例 1 とし、エラス卜マーが配合されたシリコーンゴム同士を積層する（笠部 2も脚部 3 もエラストマ一が配合されたシリコーンゴムとする）以外は、例 1 と同様にしたものを例 2とした。例 3 〜 6

接着層（分子量が 1 0 0万〜 7 0 0万のポリエチレンフィルム）を使用せずに積層した以外は例 1 , 2 と同様に成形したゴム栓をそれぞれ例 3 , 4とした。

また、接着層として、上記超高分子量ポリエチレンフィルム（作新工業（株）製商品名 "イノべ一卜 M L 5 0 1 " ) を使用する代わりに、シリコーン系接着剤（（株）スリーポンド社製商品名 " 1

2 2 0 G " ) を使用して接着した以外は、例 1 . 2 と同様に成形したゴム栓をそれぞれ例 5 , 6とした。例つ

ブチル系ゴム同士を積層する（笠部 2 も脚部 3もブチル系ゴムとする）以外は、例 1 と同様にして、ゴム栓を得た。例 8

脚部 3 として、エラス卜マーを一切配合しないシリコーンゴム (東レ ' ダウコーニング（株）製商品名 " S E 9 5 5 U " ) を使用する以外は、例 1 と同様にして、ゴム栓を得た。例 9

脚部 3 として、シリコーンゴムを一切配合せずに、 I R ( J S R (株）製商品名 " J S R I R 2 2 0 0 " ) 2 0重量部、臭素化ブチルゴム（ B I I R) (ェクソン化学（株）製商品名 "プロモプチル"） 1 0重量部、 B R ( J S R (株）製商品名 " B R 1 8 " ) 1 0 0重量部、架橋剤（東レ ' ダウコーニング（株）製商品名 " R C - 1 4 " ) 2重量部を使用する以外は、例 1 と同様にして、ゴム栓を得た。例 1 0

例 9の脚部の配合同士を積層する（笠部も例 9の脚部の配合とする）以外は、例 1 と同様にして、ゴム栓を得た。

接着層を使用せずに積層させた例 3 , 4のゴム栓は、笠部と脚部が接着せず、試験サンプルを得ることができなかった。また、例 8は、脚部に用いたゴム素材が柔らかすぎて試験サンプルを成形することができなかった。

よって、例 1 , 2 , 5〜 7 , 9 , 1 0について、下記の試験 A〜 Eを行った（各種機械的特性が主に要求されるのは、凍結保存が完了し、常温に戻されてからであることから、下記 Aの試験以外は、凍結操作を行わず、常温でのゴム栓について各試験を行った）。 A 〜 Dの試験結果を表 1 に、 Eの試験結果を表 2に示す。なお、各表中の「規格」とは、医薬 ■ 医療用ゴム栓の一般的な許容(iである。 A . 低温下における凍結柔軟性試験

図 8に示すように、環状ォレフィン系重合体樹脂からなる極低温保管用容器 8 7 ( (株）大協精ェ製商品名 " C R Y S T A L Z E N I T H " ) 内に、薬剤サンプル（生理食塩水） 8 8を 2 0 gを入れ、例 1 , 2 , 5 ~ 7 , 9 , 1 0で得られたゴム栓（図 8では、便宜的に 8 0と付す）をそれぞれ打栓して、一 1 9 6 °C下で凍結 ' 保管した。

2 4時間後、室温下に取り出し、容器が常温に戻るまでの各ゴム栓の状態について、ひび割れの発生の有無などを観察した。超低温下から常温までの温度変化において常に柔軟性があり、ひび割れも生じない場合を「◎」、超低温下では若干硬くなるが、ひび割れは生じない場合を「0」、ひび割れが生じる場合を「 X」とした。

Β . ガス（酸素）透過試験

例 1 , 2 , 5〜 7 , 9 , 1 0のそれぞれの組み合わせと同様に笠部と脚部とを積層したゴムシート（厚さ "！〜 1 . 3 m m) を作成し、 J I S K 7 1 2 6 一 1 9 8 7 プラスチックフィルム及びシー卜の気体透過度試験方法の Α法（差圧法）に準拠して試験を行った。 C . コアリング特性試験

例 1 , 2 , 5 〜 7 , 9 , 1 0のゴム栓 8 0に、 1 8 Gの注射針を装着し水 2 m Lを吸引させたデイスポーザブル注射器を、無作為に 4 0回ずつ垂直に貫通（刺針）させた。その後、注射器内部の水を極低温保管容器 8 7内に射出し、注射針を引き抜いた。次に、各容器 8 7 を上下に数回振ったあと、容器 8 7内のゴム栓 8 0の脱落片の数を数えた。

なお、規格欄に記載した通り、医薬 ■ 医療用ゴム栓の一般的な許容値としては、無作為の 4 0回の刺針に対し、脱落数は 2個以内である。

D . 剥離試験

例 1 , 2 , 5 ~ 7 . 9 , 1 0のゴム栓の脚部をオートグラフ（島津オートグラフ A G— 1 0 0 B ) の下部固定治具に固定し、笠部を該オートグラフの上部固定治具に固定して、試験速度 mm Zm i n で上部固定治具を上昇させ、各ゴム栓について、笠部と脚部との強制的な剥離を 2 0個ずつ試みた。

剥離した個数と、剥離した時の最大破壊荷重の測定値を表 1 に示す。

5 E . 日本薬局方一般溶出物試験

(試験液の調製）

本試験用検体として、容量 3 0 0 m Lの清浄なビーカーに、例 1 , 2 , 5〜 7 , 9 , 1 0のゴム栓について各々総質量で約 2 0 g取り、 1 0倍容量の蒸留水を加えた。

ビーカー上部を適当な蓋でゆるく覆い、ォートクレーブ中に置き、 1 2 1 °C、 6 0分間加熱した。直ちにオートクレーブより取り出し、室温に放置した後、各試料の溶出液を試験液とした。

(試験方法）

調製した各試験液（各試料の水溶出液）を、日本薬局方、第 1 5 改正、輸液用ゴム栓試験法、溶出物試験に準拠して、その液性（可視光線部分（ 4 3 0 n m 6 5 0 n m) の透過率（％) 、 p H値の差（ブランク値との差）、過マンガン酸カリウム消費量（m L ) 、紫外線部分（ 2 2 0 n m〜 3 5 0 n m ) の吸光度、等）について評価した。評価結果を局方の規格とともに表 2に示す。

〔表 2〕

E. 日本薬局方一！ ¾ 容出物試験

1→3分以内にほとんど消失する

※ サンブルとブランクとの差が ± 1. 0以下

参考例

図 8に示すように、極低温保管容器 8 7 ( (株）大協精ェ製商品名 " C R Y S T A L Z E N I T H " ) 内に、薬剤サンプル（注射用水） 8 8を 2 0 g入れ、例 1 , 2で得られたゴム栓 8 0をそれぞれ打栓して、一 1 9 6 °C下で凍結、 3 0 0 日間保管した。

3 0 0 日後、室温下に取り出したところ、いずれのゴム栓にも容器にも変形や破損は見られず、注射用水の物性にも変化は見られなかった。

Claims

1 . エラストマ一が配合されたシリコーンゴムと、

エラストマ一が配合されたシリコーンゴムまたはブチル系ゴムとが、

分子量が 1 0 0万〜 7 0 0万のポリエチレンフィルムを介して積層されてなる極低温保管容器用ゴム成形品。の ^

2 . 極低温は、一 8 0 °C以下であることを特徴とする請求項 1 に記載の極低温保管容器用ゴム成形品。

囲

3 . 極低温保管容器は、合成樹脂またはガラス製であることを特徴とする請求項 1 または 2に記載の極低温保管容器用ゴム成形品。

4 . 請求項 1 〜 3のいずれか一項に記載の極低温保管容器用ゴム成形品と、環状ォレフィン系重合体樹脂又はその水素添加物からなる極低温保管容器とを少なくとも含むことを特徴とする医薬 '医療用容。