WO2009151129A1 - 極低温保管容器用ゴム成形品およびそれを用いた医薬・医療用容器 - Google Patents

極低温保管容器用ゴム成形品およびそれを用いた医薬・医療用容器 Download PDF

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rubber molded
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伸夫 須藤
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Definitions

  • the present invention relates to a rubber molded article for containers which is excellent in sealing property and gas barrier property even at an extremely low temperature of 180 ° C. or less and is optimal for use for long-term storage. In particular, even at ultra-low temperatures of about 1 2 5 1 96 ° C, not only the above characteristics are exhibited well, but also the Japanese pharmacopoeia that does not cause defects such as its own quality degradation. It relates to the rubber molded products for containers.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical (1) medical container using such a rubber molded product for a cryogenic storage container.
  • Rubber that has been widely used as a sealing material for medical containers for example, butyl rubber (regular ptyl rubber, chlorinated)
  • silicone rubber is well known as a rubber having excellent cold resistance.
  • silicone rubber itself has a high gas permeability (low gas barrier property), so there is a problem in using it for medical and medical applications. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a rubber molded article that is most suitable for freezing storage applications and a pharmaceutical product using the same, in which the sealing property and gas barrier property do not deteriorate even when placed at an extremely low temperature of 180 ° C. or lower for several years or more. It is an issue to provide medical containers. In particular, even at an ultra-low temperature of about 1 2 5 1 96 ° C, the above-mentioned characteristics are not only exhibited well, but the Japanese pharmacopoeia does not cause the cause of defects such as its own quality degradation. Another object of the present invention is to provide a molded rubber product for containers and a medical / medical container using the same.
  • the present inventor has made studies to solve the above-mentioned problems.
  • a known technique using a rubber material different from that of the rubber for example, a special technique
  • harden “Silicon Rubber” that does not deteriorate its sealing performance even at extremely low temperatures.
  • the present inventor also paid attention to the fact that the “specific polyethylene film” that improves the gas barrier property can compensate for the high gas permeability (low gas barrier property) of the “silicone rubber” as described above.
  • the rubber molded product intended by the present invention can also be obtained by making the above-mentioned “silica rubber blended with elastomer” into a laminate through this “specific polyethylene film”. Knowledge has been obtained and the present invention has been completed.
  • a silicone adhesive is used as a preferable adhesive, but the wide temperature range (that is, steam sterilization temperature (around 1 21 ° C) intended by the present invention)
  • steam sterilization temperature around 1 21 ° C
  • US 2 0 0 7 2 4 6 4 6 8 also discloses a refrigerated elastomer (with a glass transition temperature of less than 80 ° C) and (with a glass transition temperature of ⁇ 80 ° C).
  • a laminate with a (higher temperature) non-cooling elastomer is described.
  • the two layers were combined with a chemical bond ([0,1]
  • Silicone rubber blended with Elastomer is mixed with silicone rubber or butyl rubber blended with Elastomer through a polyethylene film having a molecular weight of 1 million to 700,000. Rubber molded product for cryogenic storage containers.
  • the rubber molded product for a cryogenic storage container according to any one of (1) to (3) above and a cryogenic storage container made of a cyclic polyolefin polymer resin or a hydrogenated product thereof are at least Medicines characterized by containing ⁇ Medical containers.
  • the silicone rubber compounded with the elastomer in the present invention has a hardness of 40 to 60 degrees (JIS type A), and it goes without saying that the lower the glass transition temperature, the better. Therefore, the one with 1 0 0 1 5 0 ° C will be used.
  • elastomer is blended with 100 parts by weight of silicone rubber as the base rubber, more preferably 100 parts. ⁇ 1 50 parts by weight. If the amount of elastomer blended with silicone rubber is too large, it will be difficult to maintain rubber elasticity at extremely low temperatures, and if it is too small, the resulting rubber molded product will become soft and gas barrier properties. Tend to decrease.
  • silicone rubber examples include organosiloxane rubber, and more specifically, methyl silicone rubber, vinyl methyl silicone rubber, phenyl silicone rubber, fluorosilicone corn rubber, and phenylmethyl silicone rubber. Most preferred is phenylmethyl silicone rubber having a phenyl group in one side chain.
  • Elastomer is formulated to improve hardness.
  • thermoplastic elastomers examples include thermoplastic elastomers, synthetic rubbers, and combinations of these thermoplastic elastomers and synthetic rubbers.
  • thermoplastic elastomers examples include polybutylene thermoplastic elastomer (SIBS), styrene monobutadiene polystyrene (SBS) copolymer, styrene monoethylene butylene styrene (SEBS). Copolymers, Styrene elastomers such as styrene-isoprene-styrene (SIS) copolymers, ethylene-propylene-non-conjugated genomer (EPDM) copolymers, ethylene-propylene ( It may be at least one selected from EPM) copolymers.
  • SIBS polyisobutylene thermoplastic elastomer
  • Kanechi Co., Ltd. is preferable.
  • Synthetic rubbers include acrylic rubber (ACM), acrylic nitrile butadiene rubber (NBR), isoprene rubber (IR), butadiene rubber (BR), styrene butadiene rubber (SBR), ptylgo (IIR), Halogenated (Brominated ⁇ Chlorinated)
  • ACM acrylic rubber
  • NBR acrylic nitrile butadiene rubber
  • IR isoprene rubber
  • BR butadiene rubber
  • SBR styrene butadiene rubber
  • IIR ptylgo
  • Halogenated Brominated ⁇ Chlorinated
  • thermoplastic elastomer 20 to 50 parts by weight of a thermoplastic elastomer and 60 to 160 parts by weight of synthetic rubber are blended with 100 parts by weight of silicone rubber. is there.
  • Silicorn rubber 100 parts by weight, • If the amount of thermoplastic elastomer is less than 20 parts by weight (synthetic rubber is 160 parts by weight), the rubber will have insufficient hardness, and the rubber stopper will fall into the container during needle sticking. Occur. On the other hand, if it exceeds 50 parts by weight (60 parts by weight of synthetic rubber), conversely, the hardness becomes too high and a problem of coring occurs.
  • the blending amount of the synthetic rubber is less than 60 parts by weight (the thermoplastic elastomer is blended by 50 parts by weight), there arises a problem that moldability is lowered. If it exceeds 160 parts by weight (20 parts by weight of the thermoplastic elastomer), the properties of the silicone rubber become inferior and problems due to freezing of the rubber occur.
  • the silicone rubber compounded with such an elastomer contains other additives such as cross-linking agents, cross-linking accelerators, reinforcing agents, fillers, softeners, anti-aging agents, stabilizers, and defoaming agents. Processing aids can also be added.
  • Any crosslinking agent may be used as long as it can cure the silicone rubber compounded with the elastomer of the present invention.
  • an organic peroxide crosslinking agent may be used, or a platinum group may be used.
  • the reinforcing agent and filler described above are those that impart mechanical strength to the resulting cured product by blending 20 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of silicone rubber as the main component.
  • ultrahigh molecular weight polyethylene powder a powder of polyethylene having a molecular weight of 1 million to 700,000
  • the butyl rubber is not particularly limited as long as it is a butyl rubber generally used as a sealing material for pharmaceuticals and medical containers, but the hardness is 20 to 40 degrees (JIS type A). In addition, those that do not become hard even at extremely low temperatures are preferable, but those having a glass transition temperature of about 130 ° to 160 ° C. are practically used. For example, regular puchirgo And halogenated (brominated ⁇ chlorinated) butyl rubber, brominated isobutylene-paramethylstyrene, crosslinked isobutylene-isoprene-divinylbenzene terpolymer, and the like.
  • regular butyl rubber and halogenated butyl rubber are particularly preferable from the viewpoints of gas barrier properties, elution characteristics, and coring characteristics.
  • additives include crosslinking agents, crosslinking accelerators, reinforcing agents, fillers, softeners, anti-aging agents, stabilizers, defoaming agents, processing aids, etc. Can be blended.
  • the cross-linking agent is not particularly limited as long as it can cure the butyl rubber of the present invention, and an organic peroxide or triazine may be used depending on the curing method.
  • the reinforcing agent or filler mechanical strength is imparted to the resulting cured product by blending 20 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the main component butyl rubber.
  • ultrahigh molecular weight polyethylene powder polyethylene powder having a molecular weight of 1 million to 700,000.
  • a silicone rubber compounded with an elastomer and a ⁇ -butyl rubber with excellent gas barrier properties and a coaling characteristic that do not become hard even at extremely low temperatures and do not deteriorate the adhesion to the container.
  • the part that is in contact with the container (inserted into the container port) is, for example, a “leg” in the case of a rubber stopper, O
  • the “lower part” is referred to as “silicone rubber with elastomer”, and it is not only the container but also the outside air and the part that is attached or detached such as the injection needle (hereinafter referred to as the rubber molded product of the present invention).
  • the “cap portion” in the case of a rubber plug and the “upper portion” in the case of an O-ring be “ ⁇ -butyl rubber”.
  • the leg (lower part) can be a ⁇ -butyl rubber
  • the cap part (upper part) can be a silicone rubber compounded with elastomer.
  • the legs and the caps are laminated with exactly the same composition. They may be laminated, or may be laminated with different blends.
  • the leg part (lower part) is filled with a filler that improves sealing performance, and the cap part (upper part). Adding a compounding agent that lowers the needle resistance with the needle
  • a polyethylene film having a molecular weight of 600,000 can be obtained by adhering the corn rubber j containing Eras
  • the thickness of the ultra-high molecular weight polyethylene film depends on the use and size of the rubber molded product to be obtained, but if it is too thin, uniform adhesive strength and sufficient gas barrier properties cannot be secured. In general, it is suitably selected from the range of about 20 to 200 / m depending on the application and size.
  • the above General additives such as a filler can be blended with the high molecular weight polyethylene film.
  • the cap (upper part) is made of butyl rubber
  • a silicone rubber sheet containing an elastomer is placed on the lower mold of the primary mold, and ultra high molecular weight polyethylene is placed on it. Overlaying the films, lowering the upper mold of the primary mold and lowering the mold while heating Heating and pressing to obtain a leg molding sheet with many legs connected .
  • the leg created by trimming the leg molding sheet is placed in the cavity of the lower mold of the secondary molding die having a plurality of cavities, and a sheet-like butyl system is placed thereon. Place the rubber and lower the upper mold of the secondary mold in this state. Then, while heating the lower mold and the upper mold of the secondary molding mold, mold clamping pressure is applied to the upper and lower molds, and at the same time, the interior of the mold is sucked to deaerate the air inside the mold. By this operation, the sheet-like butyl rubber in the cap (upper part) becomes fluid and enters the cavity of the upper mold. At the same time as it enters, it adheres to the legs via ultra high molecular weight polyethylene film.
  • the sheet-like rubber material is compressed and heated in the cavity to cause a cross-linking reaction, and the molding and lamination are completed while the generated gas is removed by suction.
  • the heating temperature of the upper and lower molds in primary molding and secondary molding is appropriately set to a temperature (molding temperature) having an optimum viscosity for molding depending on the crosslinking temperature and softening characteristics of the rubber material used in the present invention.
  • the mold clamping pressure is about 50-200 kg Z cm 2 , but usually the optimum mold clamping pressure is appropriately set from the above range depending on the viscoelasticity of the rubber material.
  • secondary curing may be performed by heat treatment at 100 to 230 ° C. for about 1 to 24 hours.
  • the secondary cure is less effective at less than 100 ° C, and may be thermally decomposed at more than 2300 ° C. Preferably, it is 1 to 20 hours at 150 to 200 ° C.
  • the upper and lower molds of the secondary mold are opened, the molded product (laminated product) is removed, and the periphery of the molded product is appropriately trimmed to produce the desired rubber molded product. .
  • the rubber molded product obtained in this way is dissolved in cells or drugs stored in the container by the crosslinking agent, compounding agent, etc. contained in the rubber, and stored at a cryogenic temperature.
  • the crosslinking agent, compounding agent, etc. contained in the rubber In order to prevent the generation of fine particles due to rubber materials, etc., it is chemically and inert with high chemical resistance, weather resistance, non-adhesiveness, pressure compression / strain resistance, flexibility, and gas and moisture. It can also be coated with an inert film that has a low permeability to water, and this is particularly preferable as a medical rubber plug for medical use.
  • inert films examples include films made of olefinic thermoplastic resins such as polypropylene and polyethylene, and fluororesins.
  • a polytetrafluoroethylene (PTFE) film or an ultrahigh molecular weight polyethylene film (polyethylene film having a molecular weight of 100 to 700,000) is preferable.
  • the ultra-high molecular weight polyethylene film for this inert film is the same as the ultra-high molecular weight polyethylene film for bonding the cap (upper part) and legs (lower part) of the rubber molded product for the cryogenic storage container of the present invention. You can use the one.
  • the rubber molded product for cryogenic storage containers of the present invention can be used for various applications.
  • rubber molded products that require not only hermetic sealing with synthetic resin or glass containers but also regas barrier properties at extremely low temperatures, specifically rubber plugs, caps, and rubber for syringes. , O-rings, gaskets, packing materials, etc. are useful.
  • the term “extremely low temperature” means a temperature of 180 ° C. or less, and the lower limit is about 1196 ° C. Therefore, the rubber molded product for cryogenic storage containers according to the present invention and the medical / medical containers using the same have a sealing property and a gas barrier property even when used at about 1 2 5 1 96 ° C. It will not decline.
  • the pharmaceutical and medical container of the present invention preferably includes at least the rubber molded product for a cryogenic storage container as described above and a cryogenic storage container made of synthetic resin or glass, from the viewpoint of handleability and the like.
  • a cryogenic storage container made of synthetic resin is more preferable.
  • cryogenic storage container made of synthetic resin examples include polypropylene, polyethylene, polycarbonate and the like. Among them, a cryogenic storage container made of a cyclic polyolefin polymer resin or a hydrogenated product thereof is used. A tube container is particularly preferred. A cryogenic storage container made of a cyclic polyolefin polymer resin or a hydrogenated product thereof, like the rubber molded product for a cryogenic storage container according to the present invention, is not limited to normal temperatures such as steam sterilization. In addition, damage and deformation do not occur when used under a wide temperature range up to the boiling point of liquid nitrogen, a common coolant.
  • a cryogenic storage container made of a cyclic polyolefin polymer resin or a hydrogenated product thereof, steam sterilization can be performed, and 180 ° It can be a drug / medical container that is ideal for applications that need to be stored at cryogenic temperatures below C for several years.
  • Examples of the cyclic polyolefin-based polymer resin or hydrogenated product thereof include ring-opening homopolymers of cyclic polyolefin-based monomers or ring-opening copolymers with other monomers. There is no particular limitation as long as it is a homoaddition polymer or an addition copolymer, and a hydrogenated product of these homopolymers or copolymers.
  • the product name “Zeonex” manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd. which is generally available on the market.
  • “Zeonor”, trade name “Abel COC” manufactured by Mitsui Petrochemical Co., Ltd., trade name “T opas COC” manufactured by Ticona, etc. may be used as they are.
  • the most preferred cyclic polyolefin polymer resin or its hydrogenated product is “DAIKYORESINCZ” manufactured by Daikyo Seie Co., Ltd.
  • “DAIKYORESINCZ” In addition to satisfying pharmacopoeia tests, it exhibits excellent properties as a pharmaceutical and medical container such as low dissolution and high gas barrier properties.
  • a cryogenic storage container made of such a cyclic polyolefin resin or a hydrogenated product thereof may be manufactured by a conventionally known method for manufacturing a plastic container by injection molding or the like, and the manufacturing method is not particularly limited. ,. Also, the shape, thickness and size are not particularly limited. The invention's effect According to the present invention, from the steam sterilization temperature (around 1 2 1 ° C) to ultra low temperature (one
  • the rubber molded product of the present invention uses a specific polyethylene film as an adhesive layer, so that in addition to strong adhesiveness in a wide temperature range, an improvement in gas barrier properties can be obtained, and chemical contamination by solvents can be prevented. There is no fear, and the cost of providing a mechanical connection structure can be saved. Therefore, the rubber molded product of the present invention can be manufactured using a conventionally used molding die, and it is not necessary to devise special measures for obtaining a laminate.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view schematically showing one embodiment of a rubber molded product (rubber plug) for a cryogenic storage container of the present invention.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view schematically showing an embodiment in which a recess 25 having an arcuate cross section is provided on the lower surface of the cap portion 22 in the rubber molded product (rubber plug) for the cryogenic storage container of the present invention. is there.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view schematically showing an embodiment partially coated with an inert film 36 in the rubber molded product (rubber plug) for a cryogenic storage container of the present invention.
  • FIG. 4 (A) is a perspective view showing another embodiment of the rubber molded product (rubber plug) for the cryogenic storage container of the present invention
  • FIG. 4 (B) is a schematic sectional view of (A).
  • FIG. 5 (A) is a perspective view showing another embodiment of the rubber molded product (rubber plug) for the cryogenic storage container of the present invention
  • FIG. 5 (B) is a schematic sectional view of (A). .
  • FIG. 6 (A) is a plan view showing another embodiment of a rubber molded product (O-ring) for a cryogenic storage container of the present invention
  • FIG. 6 (B) is a schematic cross-sectional view of (A).
  • FIG. 7 is a schematic cross-sectional view for explaining an example of manufacturing the rubber plug shown in FIG.
  • FIG. 8 is a view showing an example of use of a rubber molded product for a cryogenic storage container according to the present invention, and is a cross-sectional view showing a state in which the vial container is plugged.
  • FIG. 1 An embodiment example of a rubber molded product (rubber plug) for a cryogenic storage container schematically shown in Fig. 1 was manufactured as follows.
  • rubber molded product (rubber plug) 10 is composed of silicone rubber (leg part) 3 containing elastomer and butyl rubber (cap part) 2 having a molecular weight of 100 It is laminated with a polyethylene film 4 of 10,000 to 700,000.
  • cap portion 2 is made of butyl rubber
  • silicone rubber (trade name “SE 9 5 5 U” manufactured by Toray Dow Corning Co., Ltd.) is added to 100 parts by weight of polyisobutylene thermoplastic elastomer (SIBS) (Kane Co., Ltd.).
  • SIBS polyisobutylene thermoplastic elastomer
  • butyl rubber (trade name “Polysa 30 1” manufactured by Polysa Co., Ltd.) 100 parts by weight and cross-linking agent (trade name “Disnet DB” manufactured by Sankyo Kasei Co., Ltd.) 2 weight
  • cross-linking agent (trade name “Disnet DB” manufactured by Sankyo Kasei Co., Ltd.) 2 weight
  • the kneaded mixture was kneaded, aged for 24 hours, and then heated to obtain a sheet-like rubber material 2 having a thickness of 1 O mm.
  • FIG. 7 is a schematic cross-sectional view for explaining a manufacturing example of the rubber plug 10 shown in FIG.
  • the above-mentioned sheet-like rubber material 3 is placed on the lower mold LD 1 of the primary molding die, and a thickness of 50 ⁇ m and a molecular weight of 55 million is exceeded.
  • a high molecular weight polyethylene film 4 (trade name “Innovate ML 5 0 1” manufactured by Sakushin Kogyo Co., Ltd.) was superposed.
  • the upper mold UD 1 is lowered, and the upper and lower molds UD 1 and LD 1 are heated to 1550-180 ° C, and the vacuum sucking bow I port (Not shown) Cavity CV 1 is sucked in, the mold clamping pressure is 1 OOK g Z cm 2 , heat-press molding for 10 minutes, and then a leg molding sheet with many legs connected is attached.
  • a leg member 100 (as shown in FIG. 7 (c)) (the ultrahigh molecular weight polyethylene film 4 was laminated on the material 3) was obtained.
  • the leg member 100 obtained in this way is placed in the cavity CV 2 of the lower mold LD 2 of the secondary mold as shown in FIG.
  • the sheet-shaped rubber material 2 was placed, and in this state, the upper mold UD 2 of the secondary mold was lowered as shown in FIG. 7 (e).
  • the sheet-shaped rubber material 2 is preliminarily cut into the same size as the cap member after molding and placed on the leg member 100.
  • leg members 100 are placed on the lower mold LD 2 on which a large number of cavities are formed, and one sheet-like rubber material 2 corresponding to all products is placed thereon. It is preferable to form a rubber plug molding sheet in which a large number of rubber plugs 10 are integrated into a sheet. This is the same in the primary forming (refer to FIGS. 7A and 7B) for forming the leg member 100.
  • the rubber stopper 20 shown in FIG. 2 is provided with a recess 2 5 having a circular arc cross section on the lower surface of the cap portion 22 2 as described in detail in Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-27 5 98 4 by the applicant of the present application. ing. Thereby, the adhesiveness with the cryogenic storage container (not shown) can be further improved.
  • the rubber plug 30 shown in FIG. 3 is coated with an inert film 36.
  • this inert film 36 a fluororesin film of about 30 to 200 m is used from the viewpoints of low reactivity with cells and drugs in contact, high water repellency, lubricity, and low temperature stability. preferable.
  • an inert film 3 6 is applied to the bottom surface of the cap portion 3 2 and the base of the leg portion 3 3 in order to improve the adhesion to the cryogenic storage container (not shown). It is also possible to leave the rubber material side.
  • the ultrahigh molecular weight polyethylene film is provided in advance on the leg portion in the primary molding.
  • FIG. 4 shows another embodiment of the rubber molded product (rubber plug) for the cryogenic storage container of the present invention, and a perspective view thereof is shown in (A), and a schematic sectional view thereof is shown in (B).
  • the rubber plug 40 is composed of a silicone rubber (leg part) 4 3 containing elastomer and a butyl rubber (cap part) 4 2 with a thickness of 50 jW m and a molecular weight of 5 5 It is laminated via an ultra high molecular weight polyethylene film 4 4 (trade name “INOPATE ML 5 0 1” manufactured by Sakushin Kogyo Co., Ltd.).
  • FIG. 5 shows another embodiment of the rubber molded product (rubber plug) for the cryogenic storage container of the present invention, and a perspective view thereof is shown in (A), and a schematic sectional view thereof is shown in (B).
  • the rubber plug 50 is composed of silicone rubber (leg) 5 3 containing Elastoma 1 and butyl rubber (cap) 5 2 with a thickness of 50 m and a molecular weight of 5 5 0. It is layered through 10,000 ultra-high molecular weight polyethylene film 54 (same as above).
  • FIG. 6 shows another embodiment of the rubber molded product (O-ring) for a cryogenic storage container according to the present invention, the plan view of which is shown in (A) and the schematic cross-sectional view thereof in (B). Show.
  • O-ring 60 is composed of silicone rubber (lower part) 6 3 containing elastomer and butyl rubber 6 2 (upper part) with a thickness of 5 Om and a molecular weight of 5.5 million. Of ultra high molecular weight polyethylene film 6 4 (same as above).
  • Example 1 The embodiment shown in FIG. 1 described above is taken as Example 1, except that the silicone rubber blended with elastomer is laminated together (the cap 2 and the leg 3 are made of silicone rubber).
  • Example 2 is the same as Example 1.
  • Examples 3-6 are the same as Example 1.
  • the rubber plugs molded in the same manner as in Examples 1 and 2 were used in Examples 3 and 4 except that they were laminated without using an adhesive layer (polyethylene film having a molecular weight of 10 to 700,000).
  • Example 2 Except for bonding using 2 20 G "), rubber plugs molded in the same manner as in Example 1.2 were designated as Examples 5 and 6, respectively.
  • Example 3 Except for bonding using 2 20 G "), rubber plugs molded in the same manner as in Example 1.2 were designated as Examples 5 and 6, respectively.
  • a rubber plug was obtained in the same manner as in Example 1 except that butyl rubbers were laminated together (both cap 2 and leg 3 were butyl rubbers).
  • Example 9 The rubber is the same as in Example 1 except that a silicone rubber that does not contain any elastomer is used as the leg 3 (trade name “SE 9 5 5 U” manufactured by Toray Dow Corning Co., Ltd.). A stopper was obtained.
  • a silicone rubber that does not contain any elastomer is used as the leg 3 (trade name “SE 9 5 5 U” manufactured by Toray Dow Corning Co., Ltd.). A stopper was obtained.
  • a rubber plug was obtained in the same manner as in Example 1 except that the legs of Example 9 were layered together (the cap was also the same as the legs of Example 9).
  • Example 8 In the rubber stoppers of Examples 3 and 4 laminated without using an adhesive layer, the cap and the leg did not adhere to each other, and a test sample could not be obtained. In Example 8, the rubber material used for the legs was too soft to mold the test sample.
  • a drug sample (saline) is contained in a cryogenic storage container 8 7 (trade name “CRYSTALZENITH” manufactured by Daikyo Seie Co., Ltd.) consisting of a cyclic polyolefin polymer resin. Put 20 g of 8 and plug the rubber plugs obtained in Examples 1, 2, 5 to 7, 9, 10 (referred to as 8 0 for convenience in Fig. 8). Stored frozen at 6 ° C.
  • Example 1 2, 5 to 7, 9, 10 Same as each combination, the cap and leg were laminated Create a rubber sheet (thickness "! ⁇ 1.3 mm), and comply with the JISK 7 1 2 6 1 1 9 8 7 Gas Permeability Test Method (Differential Pressure Method) of Plastic Film and Sheet C. Coaling characteristics test
  • Example 1 2, 5 to 7, 9, 10, rubber stopper 80, a disposable syringe with an 18 G syringe needle and 2 mL of water sucked in at random 40 times It penetrated vertically (needle). Thereafter, the water inside the syringe was injected into the cryogenic storage container 87 and the injection needle was pulled out. Next, after shaking each container 8 7 up and down several times, the number of pieces of the rubber stopper 80 in the container 87 was counted.
  • the general permissible value for pharmaceutical ⁇ medical rubber stoppers is that the number of omissions is 2 or less for a random 40 needles.
  • Example 1 2, 5 to 7.9, 10
  • the rubber plug legs are fixed to the lower fixing jig of the autograph (Shimadzu Autograph AG-100 B), and the cap is attached to the autograph. Fixed to the upper fixture, the upper fixture was raised at a test speed of mm Zm in, and for each rubber plug, 20 pieces of forcible peeling between the cap and the leg were attempted.
  • Table 1 shows the number of peeled pieces and the measured maximum breaking load when peeled.
  • the top of the beaker was covered gently with a suitable lid, placed in an autoclave, and heated at 12 ° C. for 60 minutes. Immediately removed from the autoclave and allowed to stand at room temperature, the eluate of each sample was used as the test solution.
  • each prepared test solution (water eluate of each sample) was tested for its liquidity (visible light part (4 3 0 nm 6 50 nm) transmittance (%), pH difference (difference from blank value), permanganate consumption (m L), ultraviolet part (220 nm to 35 50 nm) absorbance, etc.).
  • the evaluation results are shown in Table 2 together with the Pharmacopeia standards.
  • a cryogenic storage container 8 7 (trade name “CRYSTALZENITH” manufactured by Daikyo Seie Co., Ltd.).
  • the rubber stoppers 80 obtained in the above were each stoppered, frozen at 1196 ° C., and stored for 300 days.

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Abstract

 -80℃以下の極低温下に数年以上に亘って載置しても密封性やガスバリア性が低下することのない極低温保管容器用ゴム成形品と、それを用いた医薬・医療用容器とを提供する。 この極低温保管容器用ゴム成形品(10)は、エラストマーが配合されたシリコーンゴム(3)と、エラストマーが配合されたシリコーンゴム又はブチル系ゴム(2)とが、分子量が100万~700万のポリエチレンフィルム(4)を介して積層されてなるものである。また、この医薬・医療用容器は、この極低温保管容器用ゴム成形品(10)と、環状オレフィン系重合体樹脂又はその水素添加物からなる極低温保管容器とを少なくとも含むものである。

Description

明 細 書 極低温保管容器用ゴム成形品およびそれを用いた医薬■医療用容 器 技術分野
本発明は、 一 8 0 °C以下の極低温下であっても密封性やガスバリ ァ性に優れ長期間保管する用途に最適な容器用ゴム成形品に関す る。 特に、 一 1 2 5 1 9 6 °C程度の超低温下においても、 上記 特性を良好に発現するのみならず、 自身の品質劣化等の不良要因を 引き起こすことのない、 日本国の薬局方にも則した容器用ゴム成形 品に関する。
また、 本発明は、 このような極低温保管容器用ゴム成形品を用い た医薬 ■ 医療用容器に関する。 背景技術
近年、 細胞や薬剤などを、 極低温下で凍結し長期間保管する用途 に適した医薬 ■ 医療用容器の需要が高まっている。 従来、 医薬 ■ 医 療用容器のシール材と しては、 該容器との密着性 (以下、 「密封性」 としゝぅ ) の高さからゴムが一般的である。
このような極低温保管容器に用いられるゴムは、 蒸気滅菌温度
( 1 2 1 °C、 6 0分) をはじめと して、 常温ではもちろんのこと、 冷却剤と して通常使用される液体窒素の沸点温度 ( - 1 9 6 °C付 近) においてまで高い密封性が要求される。
し力、し 、 これまで医薬■ 医療用容器のシール材と して多用されて きたゴム (例えば、 ブチル系ゴム (レギュラープチルゴム、 塩素化
、、
ブチルコム、 臭素化ブチルゴム) 、 フッ素ゴムなど ) のガラス転移 点は、 一 1 0 8 0 °C程度であり、 上記のような一 1 9 6 °C付近 では、 ゴム弾性を失い、 凍結して硬く なつてしまうので、 シール材 と して密封性を保つのが困難であった。 また、 一 8 0 °C程度でも、 凍結するまでには到らないもののそのゴム弾性をほぼ失い、程度に 差はあるがシール材と しての密封性を保つ機能が大きく損なわれ るケースが多ぐ確認されている。
これに対し、 耐寒性に優れるゴムと して、 シリコーンゴムがよく 知られている。しかし、シリ コーンゴム自体は気体透過率が高い(ガ スバリア性が低い) ゆえ、 医薬, 医療用用途と して使用するには問 題がある。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明は、一 8 0 °C以下の極低温下に数年以上載置しても密封性 やガスバリア性が低下することのない凍結保管用途に最適なゴム 成形品と、 それを用いた医薬, 医療用容器とを提供することを課題 とする。 特に、 一 1 2 5 1 9 6 °C程度の超低温下においても、 上記特性を良好に発現するのみならず、 自身の品質劣化等の不良要 因を引き起こすことのない、 日本国の薬局方にも則した容器用ゴム 成形品と、 それを用いた医薬 · 医療用容器とを提供することを課題 とする。
本発明者は、 上記課題を解決するために検討を重ねたところ、 まず、 ある種のゴムの望ましく ない性質を補うために、 該ゴムと は異種のゴム材質を併用する公知技術 (例えば、 特開昭 5 6 — 1 1 9 2 5 4号公報、 特開 2 0 0 5 — 2 4 6 9 5 0号公報) に着目 し、 極低温下においても密封性が低下しない 「シリ コーンゴム」 に硬 さを改善するための 「エラス 卜マー J を特定量配合したものと、 ガ スバリア性やコアリ ング特性に優れた Γブチル系ゴム」 とを、 ガス バリア性や耐熱 ' 耐寒性に優れかつ安全性の高い 「特定のポリェチ レンフィルム」で接着した積層体とすることによって、極低温下(具 体的には、 一 8 0 °C以下) での凍結保管容器に適したゴム成形品が 得られることを見出した。
さらに、 本発明者は、 上記ガスバリア性の向上をもたらす 「特定 のポリエチレンフィルム」 が、 前述したような 「シリ コーンゴム」 の気体透過率の高さ (ガスバリア性の低さ) を補えることにも着目 し、
上記 「エラス 卜マーが配合されたシリ コーンゴム」 同士を、 この 「特定のポリエチレンフィルム」を介した積層体とすることによつ ても、 本発明が目的とするゴム成形品が得られるとの知見を得、 本 発明を完成するに至った。
ところで、 前述の特開昭 5 6— 1 1 9 2 5 4号公報には、 フッ素 ゴム上面に接着剤を用いてブチルゴムを積層させたバイアル用ゴ ム栓が記載されている。
この先提案の技術では、好ましい接着剤と してシリ コーン系接着 剤が用いられているが、 本願発明が目的とする広い温度範囲 (すな わち、 蒸気滅菌温度 ( 1 2 1 °C付近) から超低温下 (一 1 9 6 °C付 近) までの範囲) での使用における接着性の低下や、 接着剤に含ま れる溶剤による薬剤汚染をはじめと した人体への影響が懸念され ている。
また、 U S 2 0 0 7 2 4 6 4 6 8号公報には、 (ガラス転移温 度が一 8 0 °C以下の) 好冷性エラス トマ一と、 (ガラス転移温度が — 8 0 °Cよ り高温の)非好冷性エラス トマ一との積層体が記載され ている。 この先提案では、 両者の積層を、 架橋剤による化学的結合 ( 〔 0
0 2 2〕 ) や機械的な連結 (例えば、 一方をマッシュルーム形状に し、 他方を相補的な凹状とする ( 〔 0 0 2 7〕 、 ク レーム 7 ) ) を 用いて行っているが、 本願発明では、 接着層と して上記 「特定のポ リエチレンフィルム J を使用することで、 広い温度範囲での強固な 接着性に加えて、 ガスバリア性の向上も得られ、 溶剤による薬剤汚 染の恐れもなく 、機械的な連結構造を設ける手間やコス トを省く こ とができる。
また、 特開平 2 — 2 2 0 8 4 4号公報、 特開平 4 — 3 6 4 9 4 6 号公報、 特開平 5 — 1 7 0 9 3 4号公報では、 エラス 卜マーやゴム を超高分子量ポリエチレンを介して接着一体化した複合成形体が 提案されている。
しかし、 これら複合成形体では、 ) プラスチックまたはガラス 製容器との密封性、 ^ ) 一 8 0〜一 1 9 6 °C下での数年以上に亘る 保管、 丫 ) コアリ ング特性や日本薬局方で定められた試験の合否、 などについては一切検討されていない。 特に、 後述の日本薬局方一 般溶出物試験では、ベースポリマーや充填物等に十分留意して配合 設計を行わないと、 規格をク リアすることは困難である。 課題を解決するための手段
本発明は、 このような知見の下でなし得たものであり、 以下を要旨 とする。
( 1 ) エラス トマ一が配合されたシリ コーンゴムと、 エラス トマ 一が配合されたシリ コーンゴムまたはブチル系ゴムとが、分子量が 1 0 0万〜 7 0 0万のポリエチレンフィルムを介して積層されて なる極低温保管容器用ゴム成形品。 ( 2 ) 極低温が、 一 8 0 °C以下であることを特徴とする前記 ( 1 ) に記載の極低温保管容器用ゴム成形品。
( 3 ) 極低温保管容器は、 合成樹脂またはガラス製であることを 特徴とする前記 ( 1 ) または ( 2 ) に記載の極低温保管容器用ゴム 成形品。
( 4 ) 前記 ( 1 ) ~ ( 3 ) のいずれかに記載の極低温保管容器用 ゴム成形品と、環状ォレフィ ン系重合体樹脂又はその水素添加物か らなる極低温保管容器とを少なく とも含むことを特徴とする医 薬 ■ 医療用容器。
本発明におけるエラス 卜マーが配合されたシリコーンゴムと し ては、 硬度が 4 0 〜 6 0度 ( J I Sタイプ A ) であり、 ガラス転移 温度については低ければ低いほど好ましいのは言うまでもないが、 実用的には一 1 0 0 1 5 0 °Cのものを使用することとなる。そ れ以上低いガラス転移温度を有する配合は、他の物性とのバランス ゃコス 卜の問題から、 作成が困難である。
具体的には、ベースゴムとなるシリコーンゴム 1 0 0重量部に対 して、エラス トマ一が 8 0 〜 2 1 0重量部程度配合されたものが好 ましく 、 よ り好ましく は 1 0 0 〜 1 5 0重量部である。 シリ コーン ゴムに対するエラス トマ一の配合量が多すぎると、極低温下におけ るゴム弾性を維持するのが困難になりやすく 、 少なすぎると、 得ら れるゴム成形品が柔らかく なリ、ガスバリァ性が低下する傾向があ る。
ベースゴムであるシリ コーンゴムと しては、オルガノ シロキサン ゴム、 よ り具体的には、 メチルシリ コーンゴム、 ビニルメチルシリ コーンゴム、 フエニルシリコーンゴム、 フルォロシリ コーンゴム、 フ エニルメチルシリコーンゴムなどが挙げられ、シリ コーンポリマ 一の側鎖にフエ二ル基を有したフエニルメチルシリ コーンゴムが 最も好ま しい。
エラス トマ一は硬さを改善するために配合される。
本発明で用いられるエラス 卜マーと しては、熱可塑性エラス 卜マ 一、 合成ゴム、 これら熱可塑性エラス 卜マーと合成ゴムとの併用な どが挙げられる。
熱可塑性エラス トマ一と しては、 例えば、 ポリ イ ソブチレン系熱 可塑性エラス トマ一 ( S I B S ) 、 スチレン一ブタ ジエンースチレ ン ( S B S ) 系共重合体、 スチ レン一エチ レンブチ レン一スチ レン ( S E B S ) 系共堇合体、 スチレン一イ ソプレン一スチレン ( S I S ) 系共重合体等のスチレン系エラス トマ一や、 エチレン一プロ ピ レン一非共役ジェンモノ マー ( E P D M) 系共重合体、 エチレン一 プロ ピレン ( E P M) 系共重合体から選ばれる 1 種以上であればよ い。 中でも、 ガスバリヤ性という面から、 株式会社カネ力よ り市販 されているポリ イ ソブチレン系熱可塑性エラス トマ一 ( S I B S ) が好適である。
合成ゴムと しては、 アク リルゴム ( A C M ) 、 アク リ ロニ ト リル ブタ ジエンゴム ( N B R ) 、 イ ソプレンゴム ( I R ) 、 ブタ ジエン ゴム ( B R ) 、 スチレンブタ ジエンゴム ( S B R ) 、 プチルゴ厶 ( I I R ) 、 ハロゲン化 (臭素化 ■ 塩素化) ブチルゴムから選ばれる 1 種以上であればよい。 中でも、 シリ コーンゴムとの配合特性、 成形 性、 コアリ ング、 弾性率の向上、 永久歪みや延びといった物理的な 特性という面から、 ブタ ジエンゴム ( B R ) が好適である。
本発明では、 シリ コーンゴム 1 0 0重量部に対して、 熱可塑性ェ ラス 卜マー 2 0〜 5 0重量部と、合成ゴム 6 0〜 1 6 0重量部とが 配合されたものが特に好適である。
シリ コーンゴム 1 0 0重量部に対して、 •熱可塑性エラス トマ一の配合量が 2 0重量部未満 (合成ゴムは 1 6 0重量部配合) の場合、 ゴムの硬度が不足し、 針刺し時にゴム 栓が容器の中に落ち込む脱落の問題が起こる。 また、 同 5 0重量部 を超える (合成ゴムは 6 0重量部配合) 場合は、 逆に硬度が高くな リすぎてコアリ ングの問題が生ずる。
■合成ゴムの配合量が 6 0重量部未満 (熱可塑性エラス トマ一は 5 0重量部配合) の場合、 成形性が低下するという問題が生ずる。 また、 同 1 6 0重量部を超える (熱可塑性エラス トマ一は 2 0重量 部配合) 場合は、 シリコーンゴムの特性が劣勢になり、 ゴムの凍結 による問題が発生する。
このようなエラス トマ一が配合されたシリ コーンゴムには、その 他の添加剤と して、架橋剤、架橋促進剤、補強剤、 充填剤、軟化剤、 老化防止剤、 安定剤、 脱泡剤、 加工助剤などを配合することもでき る。
上記架橋剤と しては、本発明のエラス 卜マ一が配合されたシリコ ーンゴムを硬化させ得るものであればよく 、 硬化方法に応じて、 有 機過酸化物架橋剤を用いたり、白金族金属系架橋剤を用いればよし、。
上記補強剤や充填剤は、主成分であるシリコーンゴム 1 0 0重量 部に対して 2 0〜 3 0重量部配合することで、得られる硬化物に機 械的強度を付与するものであり、 例えば、 超高分子量ポリエチレン パウダー( 1 0 0万〜 7 0 0万の分子量を有するポリエチレンのパ ウダ一) 等が挙げられる。
ブチル系ゴムと しては、 医薬 ' 医療用容器のシール材と して一般 的に使用されるブチル系ゴムであれば特に限定されないが、硬度が 2 0〜 4 0度 ( J I Sタイプ A ) であって、 極低温下においても硬 く ならないものが好ましいが、実用的にはガラス転移温度が一 3 0 〜一 6 0 °C程度のものが使用される。 例えば、 レギュラープチルゴ ム、 ハロゲン化 (臭素化 ■ 塩素化) ブチルゴム、 臭素化イ ソブチレ ン一パラメチルスチレン、架橋イ ソプチレン一イソプレン一ジビニ ルベンゼン三元共重合体などが挙げられる。
上記の中でも、 レギュラーブチルゴムやハロゲン化ブチルゴムが ガスバリア性、溶出特性及びコアリ ング特性の点から特に好適であ る。
このようなブチル系ゴムにおいても、 その他の添加剤と して、 架 橋剤、 架橋促進剤、補強剤、 充填剤、 軟化剤、 老化防止剤、 安定剤、 脱泡剤、 加工助剤などを配合することができる。
上記架橋剤と しては、本発明のブチル系ゴムを硬化させ得るもの であればよ く 、 硬化方法に応じて、 有機過酸化物ゃ ト リアジンなど を用いればよい。
上記補強剤や充填剤と しては、主成分であるブチル系ゴム 1 0 0 重量部に対して 2 0〜 3 0重量部配合することで、得られる硬化物 に機械的強度を付与するものであり、 例えば、 超高分子量ポリェチ レンパウダー( 1 0 0万〜 7 0 0万の分子量を有するポリエチレン のパウダー) 等が挙げられる。
本発明では、極低温下においても硬く ならず容器との密着性が低 下しない 「エラス 卜マーが配合されたシリ コーンゴム」 とガスバリ ァ性ゃコアリ ング特性に優れた Γブチル系ゴム」 とが積層したゴム 成形品の場合には、 容器と接触する (容器口に嵌挿する) 部分 (以 下、 本発明のゴム成形品が、 例えば、 ゴム栓の場合は 「脚部」 、 O 一リ ングの場合は 「下部」 ともいう) を 「エラス トマ一が配合され たシリ コーンゴム」 と し、 容器だけではなく外気とも触れたり注射 針などの着脱がある部分 (以下、 本発明のゴム成形品が、 例えば、 ゴム栓の場合は 「笠部」 、 O—リ ングの場合は 「上部」 ともいう) を Γブチル系ゴム」 とすることが好ましい。 もちろん、 脚部 (下部) を Γブチル系ゴム」 と し、 笠部 (上部) を 「エラス トマ一が配合されたシリ コーンゴム」 とすることもでき る。
また、本発明では、 「エラス 卜マーが配合されたシリ コーンゴム」 同士を積層したゴム成形品の場合には、 脚部と笠部 (下部と上部) とを配合が全く 同一のもの同士を積層させてもよいし、異なる配合 のもの同士を積層させてもよい。
脚部と笠部 (下部と上部) とを配合が異なるもの同士を積層させ る例と しては、 脚部 (下部) に密封性を改善する充填剤を配合した リ、 笠部 (上部) に針との刺針抵抗を下げる配合剤を添加する等が
C o
本発明の極低温保管容器用ゴム成形品では、 「エラス 卜マ一が配 リ 、 合されたシ コーンゴム」 と、 「エラス トマ一が配合されたン U =ι
―ンゴム」 または rブチル系ゴム」 とを、 分子量が 1 0 0万 7 0
0万のポリエチレンフィルム (以下、 これを 「超高分 1 o
子里 ■Jェチ レンフィルム」 ともいう) を介して積層されてなることが重 であ この超高分子 ポリエチレンフィルムと しては、特に 1 5 0万〜
6 0 0万の分子里を有するポリエチレンフィルムが、 「エラス 卜マ 一が配合されたンリ コーンゴム j 同士の接着、 または 「エラス 卜マ
一が配合されたンリ コーンゴム J と rブチル系ゴム j との接着を良 好にする上で非常に好ましい。
超高分子量ポリエチレンフィルムの厚みについては、得られるゴ ム成形品の用途やサイズにもよるが、薄すぎると均一な接着強度や 十分なガスバリア性が確保できず、厚すぎると硬度の上昇やコアリ ングの発生を誘発する虞があるので、一般には 2 0 ~ 2 0 0 / m程 度の範囲から用途やサイズに応じて適宜選択される。 なお、 上記超 高分子量ポリエチレンフィルムには、充填剤などの一般的な添加剤 を配合することもできる。
以上のような構成を有する本発明のゴム成形品の製造方法と し ては、 例えば、 まず接着層となる 「超高分子量ポリエチレンフィル ム J を、 (一次成形に使用する) 成形型上に戴置された 「エラス ト マーが配合されたシリ コーンゴムシー ト J の上に重ね、 一次成形及 び トリ ミングを行い、 得られた一次成形品上に 「プチル系ゴムシ一 卜」 (または 「エラス トマ一が配合されたシリ コーンゴムシー ト」 ) を重ねて、 この上から上型の成形型により加熱 '加圧成形すること で、 「エラス トマ一が配合されたシリ コーンゴム」 と 「プチル系ゴ ム J (または 「エラス トマ一が配合されたシリ コーンゴム」 同士) の積層体を高い接着強度を有して得ることに加え、ゴム成形品の成 形がなされる。
具体的には、 例えば、 笠部 (上部) をブチル系ゴムと した場合、 一次成形金型の下金型上にエラス 卜マーが配合されたシリコーン ゴムシー トを置き、その上に超高分子量ポリエチレンフイルムを重 ね合わせ、一次成形金型の上金型を下降させて型締めをしながら加 熱■加圧成形を行う ことによ り、 多数の脚部がつながった脚部成形 シー トを得る。
次いで、 当該脚部成形シー トを ト リ ミングして作成した脚部を、 複数のキヤビティ を持つ二次成形金型の下金型のキヤビティ内に 戴置し、 その上にシー ト状ブチル系ゴムを載せて、 この状態で二次 成形金型の上金型を下降する。 そして、 二次成形金型の下金型と上 金型を加熱しつつ、 該上下金型に型締め圧を加え、 同時に金型内を 吸引 し金型内部の空気を脱気する。 この操作によ り、 笠部 (上部) のシー ト状ブチル系ゴムは流動性を帯び、上金型のキヤビティ内に 進入すると同時に脚部と超高分子量ポリエチレンフィルムを介し て接着する。
このように、 シー ト状ゴム素材は、 キヤビティ内において圧縮さ れ加熱されて、 賦形ゃ架橋反応を生起し、 発生するガスが吸引除去 されつつ成形と積層とを完了する。
一次成形および二次成形における上下金型の加熱温度は、本発明 で使用するゴム素材の架橋温度や軟化特性により成形に最適な粘 度を有する温度 (成形温度) に適宜設定される。 型締め圧について は、 5 0 - 2 0 0 k g Z c m 2程度であるが、 通常はゴム素材の粘 弾性により上記範囲から最適な型締め圧が適宜設定される。
なお、 本ゴム成形品の物性を安定化させるため、 1 0 0 〜 2 3 0 °Cで 1 〜 2 4時間程度の熱処理で二次キュア一をしてもよい。二 次キュア一は 1 0 0 °C未満では効果が少なく 、 2 3 0 °Cを超えると 熱分解する虞がある。好ましく は 1 5 0 〜 2 0 0 °Cで 1 〜 2 0時間 が好適である。
この後、 二次成形金型の上下金型が型開きし、 成形品 (積層品) が脱型され、該成形品の周囲が適切に ト リ ミングされて目的のゴム 成形品が製造される。
本発明では、 このようにして得られるゴム成形品を、 ゴム類に含 有される架橋剤、配合剤等が容器内に保存した細胞や薬剤等に溶出 すること、極低温下での保管中にゴム素材に起因する微粒子が発生 すること等を防止する目的で、 耐薬品性、 耐候性、 非粘着性、 耐圧 縮歪性、 柔軟性に富み化学的に不活性であり、 かつ気体や水分に対 する透過性が小さい、不活性フィルムでコーティ ングすることもで き、 医薬 ' 医療用ゴム栓と しては特にその方が好ましい。
このような不活性フィルムと しては、 ポリ プロ ピレン、 ポリェチ レン等のォレフィ ン系熱可塑樹脂やフッ素樹脂製のフィルムが挙 げられるが、 ポリテ トラフルォロエチレン ( P T F E ) フィルムや 超高分子量ポリエチレンフィルム( 1 0 0万〜 7 0 0万の分子量を 有するポリ エチレンのフィルム) が好ましい。 この不活性フィルム 用途の超高分子量ポリエチレンフィルムと して、本発明の極低温保 管容器用ゴム成形品の笠部 (上部) と脚部 (下部) とを接着させる 超高分子量ポリエチレンフィルムと同様のものを使用してもよし、。 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品は種々の用途に利用する ことができる。 すなわち、 極低温下において、 合成樹脂またはガラ ス製である容器との密封性はもとよリガスバリア性も要求される ゴム成形品、 具体的には、 ゴム栓、 キャップ、 注射器のビス トン用 ゴム、 o—リ ング、 ガスケッ 卜、 パッキンなどのシール材と して有 用である。
なお、本願明細書において、極低温下とは、一 8 0 °C以下をさ し、 その下限値と しては、 一 1 9 6 °C程度である。 よって、 本発明によ る極低温保管容器用ゴム成形品及びこれを用いた医薬 ·医療用容器 は、一 1 2 5 1 9 6 °C程度下での使用においても密封性やガス バリァ性が低下しない。
本発明の医薬, 医療用容器は、 上記したような極低温保管容器用 ゴム成形品と、合成樹脂またはガラス製である極低温保管容器とを 少なく とも含むものが好ましく 、 取り扱い性などの面から、 合成樹 脂製の極低温保管容器の使用がより好ましい。
合成樹脂製の極低温保管容器と しては、例えば、ポリ プロ ピレン、 ポリエチレン、 ポリカーボネー トなどが挙げられるが、 中でも、 環 状ォレフイ ン系重合体樹脂又はその水素添加物からなる極低温保 管容器が特に好ましい。環状ォレフィ ン系重合体樹脂又はその水素 添加物からなる極低温保管容器は、本願発明の極低温保管容器用ゴ ム成形品と同様に、 蒸気滅菌温度をはじめと して、 常温ではもちろ んのこと、一般的な冷却剤である液体窒素の沸点温度まで広い温度 範囲下での使用において破損や変形が起こらない。
このように、 本発明のゴム成形品と、 環状ォレフィ ン系重合体樹 脂又はその水素添加物からなる極低温保管容器とを組み合わせる ことで、 蒸気滅菌を行う ことができ、 かつ一 8 0 °C以下の極低温下 において数年以上に亘リ保管する用途に最適な医薬 ·医療容器とす ることができる。
環状ォレフィ ン系重合体樹脂又はその水素添加物と しては、環状 ォレフィ ン系単量体の開環単独重合体又は他の単量体との開環共 重合体、 これらの単量体の単独付加重合体又は付加共重合体、 及び これらの単独重合体又は共重合体の水素添加物であれば特に限定 されないが、 例えば、 一般に市販されている日本ゼオン社製 商品 名 "ゼォネックス" 、 同 "ゼォノア" 、 三井石油化学社製 商品名 "アベル C O C " 、 ティコナ社製 商品名 " T o p a s C O C " 等 をそのまま用いてもよい。最も好ましい環状ォレフィ ン系重合体樹 脂又はその水素添加物と しては、 (株) 大協精ェ製 商品名 " D A I K Y O R E S I N C Z ', である。この " D A I K Y O R E S I N C Z " は、 上記特性に加え、 各国の薬局方試験を満たすこ とはもとよ り、 低溶出性、 高ガスバリヤ性といった医薬 ' 医療容器 と して優れた特性を示す。
このような環状ォレフィ ン系樹脂又はその水素添加物からなる 極低温保管容器は、射出成形等による従来公知のプラスチック製容 器の製造方法によ り製造すればよく 、製造方法は特に限定されなし、。 また、 形状や厚み、 サイズも特に限定されない。 発明の効果 本発明によれば、蒸気滅菌温度( 1 2 1 °C付近)から超低温下(一
1 9 6 °C付近) までの急激な温度変化においても、 また一 8 0
1 9 6 °C下に数年以上に亘リ載置しても、密封性やガスバリア性が 低下することがなく 、コアリ ング特性にも優れた凍結保管用途に最 適なゴム成形品およびそれを用いた医薬,医療用容器を得ることが 出朱る。
また、 本発明のゴム成形品は、 接着層と して特定のポリエチレン フィルムを用いることにより、広い温度範囲での強固な接着性に加 えて、 ガスバリア性の向上も得られ、 溶剤による薬剤汚染の恐れも なく、機械的な連結構造を設ける手間ゃコス トを省く ことができる。 したがって、 本発明のゴム成形品は、 従来使用していた成形金型を 用いて製造することができ、積層体を得るための特別な工夫をする 必要がない。 図面の簡単な説明
図 1 は、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 (ゴム栓) の一実 施態様を模式的に示す断面図である。
図 2は、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 (ゴム栓) におい て、笠部 2 2の下面に断面円弧状の窪み 2 5を設けた実施態様を模 式的に示す断面図である。
図 3は、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 (ゴム栓) におい て、不活性フィルム 3 6で部分的にコーティ ングした実施態様を模 式的に示す断面図である。
図 4 ( A ) は、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 (ゴム栓) の他の実施態様を示す斜視図であり、 図 4 ( B ) は、 ( A ) の断面 模式図である。 図 5 ( A ) は、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 (ゴム栓) の他の実施態様を示す斜視図であり、 図 5 ( B ) は、 ( A ) の断面 模式図である。
図 6 ( A ) は、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 ( O—リ ン グ) の他の実施態様を示す平面図であり、 図 6 ( B ) は、 ( A ) の 断面模式図である。
図 7は、図 1 に示すゴム栓の製造例を説明するための断面模式図 である。
図 8は、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品の一使用例を示す 図で、 バイアル容器に打栓した状態を示す断面図である。 符号の説明
1 0 , 2 0 , 3 0 , 4 0 , 5 0 , 6 0 極低温保管容器用ゴム成 形ロロ
1 0 0 脚部材
2 ' 2 2 , 3 2 , 4 2 ' 5 2 , 6 2 笠部 (上部)
3 , 2 3 , 3 3 , 4 3 , 5 3 , 6 3 脚部 (下部)
4 , 2 4 , 3 4 , 4 4 , 5 4 , 6 4 超高分子量ポ
イ レム
2 5 断面円弧状窪み
3 6 不活性フィルム
8 0 ゴ厶栓
8 7 極低温保管容器
8 8 薬剤サンプル
8 9 キャップ
C V 1 、 C V 2、 C V 3 キヤビティ
L D 1 、 L D 2 下金型 U D 1 、 U D 2 上金型 発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の極低温保管容器用ゴム成形品およびそれを用いた医 薬 ■ 医療用容器の実施形態を図面により説明する。
図 1 にその断面を模式的に示す極低温保管容器用ゴム成形品(ゴ ム栓) の一実施態様例を以下の要領にて製造した。
図 1 に示すように、 ゴム成形品 (ゴム栓) 1 0は、 エラス トマ一 が配合されたシリ コーンゴム (脚部) 3 と、 ブチル系ゴム (笠部) 2とが、分子量が 1 0 0万〜 7 0 0万のポリエチレンフィルム 4を 介して積層されてなる。
なお、 以下の実施形態例は全て、 笠部 2をブチル系ゴムと した場 合を述べる。
オープン ' ロールを用いてシリ コーンゴム (東レ ' ダウコーニン グ (株) 製 商品名 " S E 9 5 5 U " ) 1 0 0重量部に、 ポリィソ ブチレン系熱可塑性エラス 卜マー ( S I B S ) ( (株) カネ力製 商 品名 " S I B S T A R - T P V " ) 4 0重量部、ブタジエンゴム( B R ) ( J S R (株) 製 商品名 " B R 1 8 " ) 7 0重量部、 架橋剤 (東レ ' ダウコーニング (株) 製 商品名 " R C— 1 4 " ) 2重量 部を加えたものを混練り し、 2 4時間熟成後、 加熱して厚さ 1 O m mのシー 卜状ゴム素材 3を得た。
また、 同様にして、 ブチル系ゴム (ポリサ社製 商品名 "ポリサ 3 0 1 " ) 1 0 0重量部に、 架橋剤 (三協化成 (株) 製 商品名 "ジ スネッ ト D B " ) 2重量部を加えたものを混練り し、 2 4時間熟成 後、 加熱して厚さ 1 O m mのシー ト状ゴム素材 2を得た。
図 7は、図 1 に示すゴム栓 1 0の製造例を説明するための断面模 式図である。 図 7 ( a ) に示すように、 一次成形金型の下金型 L D 1 上に前述 のシー ト状ゴム素材 3を置き、その上に厚さ 5 0 μ mで分子量 5 5 0万の超高分子量ポリエチレンフィルム 4 (作新工業 (株) 製 商 品名 "イノべー ト M L 5 0 1 " ) を重ね合わせた。
次に、 図 7 ( b ) に示すように、 上金型 U D 1 を下降させ、 上 下金型 U D 1 , L D 1 を 1 5 0 〜 1 8 0 °Cに加熱し、真空吸弓 I口(非 図示) よりキヤビティ C V 1 内を吸引し、 型締め圧力を 1 O O K g Z c m2と し、 1 0分間加熱加圧成形した後、 多数の脚部がつなが つた脚部成形シー トを ト リ ミングすることによ り、 図 7 ( c ) に示 すような (素材 3に超高分子量ポリエチレンフィルム 4が積層し た) 脚部材 1 0 0を得た。
このようにして得た脚部材 1 0 0を、 図 7 ( d ) に示すように、 二次成形金型の下金型 L D 2のキヤ ビティ C V 2内に載置し、その 上に前述のシー ト状ゴム素材 2を載せ、 この状態で、 図 7 ( e ) に 示すように、 二次成形金型の上金型 U D 2を下降させた。
なお、 図 7 ( d ) では、 シー ト状ゴム素材 2を成形後の笠部材の サイズと略同一のサイズに予めカツ 卜したものを、脚部材 1 0 0上 に載置しているが、 実際の生産では、 多数のキヤビティが形成され た下金型 L D 2にそれぞれ脚部材 1 0 0が載置され、その上にすべ ての製品分に相当する 1 枚のシー ト状ゴム素材 2を載せて、多数個 のゴム栓 1 0がシー ト状に一体となっているゴム栓成形シー トを 成形することが好ましい。 これは、 脚部材 1 0 0を成形する一次成 形 (図 7 ( a ) , ( b ) 参照) においても同じである。
—次成形同様の温度、 型締め圧力にて、 1 0分間加熱加圧成形し た後、 二次成形金型の上下金型 U D 2 , L D 2を型開きし、 成形品 (積層品) を脱型した。 その後、 該成形品の周囲を適切に ト リ ミン グして、 図 1 に示すゴム栓 1 0を得た。 図 2 , 3に、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 (ゴム栓) の 他の実施態様の断面を模式的に示す。
図 2に示すゴム栓 2 0では、本願出願人による特開平 8— 2 7 5 9 8 4号公報等に詳しく記載するように、笠部 2 2の下面に断面円 弧状の窪み 2 5 を設けている。 これにより、 極低温保管用容器 (非 図示) との密着性をより高めることができる。
また、 図 3に示すゴム栓 3 0では、 不活性フィルム 3 6でコーテ イ ングしている。 この不活性フィルム 3 6 と しては、 接触する細胞 や薬剤に対する反応性の低さ、 高い撥水性、 滑性、 低温安定性等の 面から 3 0〜 2 0 0 m程度のフッ素樹脂フィルムが好ましい。
このとき、 図 3に示すように、 極低温保管容器 (非図示) との密 着性を上げるために、笠部 3 2の下面と脚部 3 3の根元に不活性フ イルム 3 6を施さずにゴム素材面を残しておく こともできる。
本発明では、 このようなゴム素材面を笠部の下面と脚部の根元に 残すために、 超高分子量ポリエチレンフィルムは、 一次成形におい て脚部上に予め設けておく ことが好ましい。
図 4は、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 (ゴム栓) の他の 実施態様であり、その斜視図を( A)に、その模式的な断面図を( B) にそれぞれ示す。
図 4では、 ゴ厶栓 4 0は、 エラス トマ一が配合されたシリコーン ゴム (脚部) 4 3 と、 ブチル系ゴム (笠部) 4 2とが、 厚さ 5 0 jW mで分子量 5 5 0万の超高分子量ポリエチレンフィルム 4 4 (作新 工業 (株) 製 商品名 "イノペー ト M L 5 0 1 " ) を介して積層さ れてなる。
図 5は、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 (ゴム栓) の他の 実施態様であり、その斜視図を( A )に、その模式的な断面図を( B ) にそれぞれ示す。 図 5では、 ゴム栓 5 0は、 エラス トマ一が配合されたシリ コーン ゴム (脚部) 5 3 と、 ブチル系ゴム (笠部) 5 2 とが、 厚さ 5 0 mで分子量 5 5 0万の超高分子量ポリエチレンフイルム 5 4 (同 上) を介して積層されてなる。
図 6は、 本発明の極低温保管容器用ゴム成形品 ( O—リ ング) の 他の実施態様であり、 その平面図を ( A ) に、 その模式的な断面図 を ( B ) にそれぞれ示す。
図 6では、 O—リ ング 6 0は、 エラス トマ一が配合されたシリコ ーンゴム (下部) 6 3 と、 ブチル系ゴム 6 2 (上部) とが、 厚さ 5 O mで分子量 5 5 0万の超高分子量ポリエチレンフイルム 6 4 (同上) を介して積層されてなる。 例 1 , 2
前述の図 1 に示す実施態様を例 1 と し、エラス 卜マーが配合され たシリ コーンゴム同士を積層する(笠部 2も脚部 3 もエラス トマ一 が配合されたシリ コーンゴムとする) 以外は、 例 1 と同様にしたも のを例 2と した。 例 3 〜 6
接着層 (分子量が 1 0 0万〜 7 0 0万のポリエチレンフィルム) を使用せずに積層した以外は例 1 , 2 と同様に成形したゴム栓をそ れぞれ例 3 , 4と した。
また、 接着層と して、 上記超高分子量ポリエチレンフィルム (作 新工業 (株) 製 商品名 "イノべ一 卜 M L 5 0 1 " ) を使用する代 わりに、 シリ コーン系接着剤 ( (株) スリーポン ド社製 商品名 " 1
2 2 0 G " ) を使用して接着した以外は、 例 1 . 2 と同様に成形し たゴム栓をそれぞれ例 5 , 6と した。 例つ
ブチル系ゴム同士を積層する(笠部 2 も脚部 3もブチル系ゴムと する) 以外は、 例 1 と同様にして、 ゴム栓を得た。 例 8
脚部 3 と して、 エラス 卜マーを一切配合しないシリ コーンゴム (東レ ' ダウコーニング (株) 製 商品名 " S E 9 5 5 U " ) を使 用する以外は、 例 1 と同様にして、 ゴム栓を得た。 例 9
脚部 3 と して、 シリコーンゴムを一切配合せずに、 I R ( J S R (株) 製 商品名 " J S R I R 2 2 0 0 " ) 2 0重量部、 臭素化 ブチルゴム ( B I I R) (ェクソン化学 (株) 製 商品名 "プロモ プチル") 1 0重量部、 B R ( J S R (株) 製 商品名 " B R 1 8 " ) 1 0 0重量部、 架橋剤 (東レ ' ダウコーニング (株) 製 商品名 " R C - 1 4 " ) 2重量部を使用する以外は、 例 1 と同様にして、 ゴム 栓を得た。 例 1 0
例 9の脚部の配合同士を積層する(笠部も例 9の脚部の配合とす る) 以外は、 例 1 と同様にして、 ゴム栓を得た。
接着層を使用せずに積層させた例 3 , 4のゴム栓は、 笠部と脚部 が接着せず、 試験サンプルを得ることができなかった。 また、 例 8は、 脚部に用いたゴム素材が柔らかすぎて試験サンプ ルを成形することができなかった。
よって、 例 1 , 2 , 5〜 7 , 9 , 1 0について、 下記の試験 A〜 Eを行った (各種機械的特性が主に要求されるのは、 凍結保存が完 了し、 常温に戻されてからであることから、 下記 Aの試験以外は、 凍結操作を行わず、 常温でのゴム栓について各試験を行った) 。 A 〜 Dの試験結果を表 1 に、 Eの試験結果を表 2に示す。 なお、 各表 中の 「規格」 とは、 医薬 ■ 医療用ゴム栓の一般的な許容(iである。 A . 低温下における凍結柔軟性試験
図 8に示すように、環状ォレフ ィ ン系重合体樹脂からなる極低温 保管用容器 8 7 ( (株) 大協精ェ製 商品名 " C R Y S T A L Z E N I T H " ) 内に、 薬剤サンプル (生理食塩水) 8 8を 2 0 gを 入れ、 例 1 , 2 , 5 ~ 7 , 9 , 1 0で得られたゴム栓 (図 8では、 便宜的に 8 0と付す) をそれぞれ打栓して、 一 1 9 6 °C下で凍結 ' 保管した。
2 4時間後、 室温下に取り出し、 容器が常温に戻るまでの各ゴム 栓の状態について、 ひび割れの発生の有無などを観察した。 超低温 下から常温までの温度変化において常に柔軟性があり、ひび割れも 生じない場合を 「◎」 、 超低温下では若干硬く なるが、 ひび割れは 生じない場合を 「0」 、 ひび割れが生じる場合を 「 X」 と した。
Β . ガス (酸素) 透過試験
例 1 , 2 , 5〜 7 , 9 , 1 0のそれぞれの組み合わせと同様に笠 部と脚部とを積層した ゴムシー ト (厚さ "! 〜 1 . 3 m m) を作成し、 J I S K 7 1 2 6 一 1 9 8 7 プラスチックフィルム及びシー 卜の気体透過度試験方 法の Α法 (差圧法) に準拠して試験を行った。 C . コアリ ング特性試験
例 1 , 2 , 5 〜 7 , 9 , 1 0のゴム栓 8 0に、 1 8 Gの注射針を 装着し水 2 m Lを吸引させたデイスポーザブル注射器を、無作為に 4 0回ずつ垂直に貫通 (刺針) させた。 その後、 注射器内部の水を 極低温保管容器 8 7内に射出し、 注射針を引き抜いた。 次に、 各容 器 8 7 を上下に数回振ったあと、容器 8 7内のゴム栓 8 0の脱落片 の数を数えた。
なお、 規格欄に記載した通り、 医薬 ■ 医療用ゴム栓の一般的な許 容値と しては、 無作為の 4 0回の刺針に対し、 脱落数は 2個以内で ある。
D . 剥離試験
例 1 , 2 , 5 ~ 7 . 9 , 1 0のゴム栓の脚部をオー トグラフ (島 津オー トグラフ A G— 1 0 0 B ) の下部固定治具に固定し、 笠部を 該オー トグラフの上部固定治具に固定して、試験速度 mm Zm i n で上部固定治具を上昇させ、 各ゴム栓について、 笠部と脚部との強 制的な剥離を 2 0個ずつ試みた。
剥離した個数と、剥離した時の最大破壊荷重の測定値を表 1 に示 す。
Figure imgf000025_0001
5 E . 日本薬局方一般溶出物試験
(試験液の調製)
本試験用検体と して、容量 3 0 0 m Lの清浄なビーカーに、例 1 , 2 , 5〜 7 , 9 , 1 0のゴム栓について各々総質量で約 2 0 g取り、 1 0倍容量の蒸留水を加えた。
ビーカー上部を適当な蓋でゆるく覆い、ォー トク レーブ中に置き、 1 2 1 °C、 6 0分間加熱した。直ちにオー トク レーブよ り取り出し、 室温に放置した後、 各試料の溶出液を試験液と した。
(試験方法)
調製した各試験液 (各試料の水溶出液) を、 日本薬局方、 第 1 5 改正、 輸液用ゴム栓試験法、 溶出物試験に準拠して、 その液性 (可 視光線部分 ( 4 3 0 n m 6 5 0 n m) の透過率 (%) 、 p H値の 差 (ブランク値との差) 、 過マンガン酸カ リウム消費量 (m L ) 、 紫外線部分 ( 2 2 0 n m〜 3 5 0 n m ) の吸光度、 等) について評 価した。 評価結果を局方の規格とともに表 2に示す。
〔表 2〕
E. 日本薬局方一! ¾ 容出物試験
Figure imgf000027_0001
1→3分以内にほとんど消失する
※ サンブルとブランクとの差が ± 1. 0以下
参考例
図 8に示すように、 極低温保管容器 8 7 ( (株) 大協精ェ製 商 品名 " C R Y S T A L Z E N I T H " ) 内に、 薬剤サンプル (注 射用水) 8 8を 2 0 g入れ、 例 1 , 2で得られたゴム栓 8 0をそれ ぞれ打栓して、 一 1 9 6 °C下で凍結、 3 0 0 日間保管した。
3 0 0 日後、 室温下に取り出したところ、 いずれのゴム栓にも容 器にも変形や破損は見られず、注射用水の物性にも変化は見られな かった。

Claims

1 . エラス トマ一が配合されたシリ コーンゴムと、
エラス トマ一が配合されたシリコーンゴムまたはブチル系ゴム とが、
分子量が 1 0 0万〜 7 0 0万のポリエチレンフィルムを介して 積層されてなる極低温保管容器用ゴム成形品。 の ^
2 . 極低温は、 一 8 0 °C以下であることを特徴とする請求項 1 に 記載の極低温保管容器用ゴム成形品。
3 . 極低温保管容器は、 合成樹脂またはガラス製であることを特 徴とする請求項 1 または 2に記載の極低温保管容器用ゴム成形品。
4 . 請求項 1 〜 3のいずれか一項に記載の極低温保管容器用ゴム 成形品と、環状ォレフィ ン系重合体樹脂又はその水素添加物からな る極低温保管容器とを少なく とも含むことを特徴とする医薬 '医療 用容 。
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