WO2009140928A1 - 二氢吲哚酮衍生物 - Google Patents

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WO2009140928A1
WO2009140928A1 PCT/CN2009/071967 CN2009071967W WO2009140928A1 WO 2009140928 A1 WO2009140928 A1 WO 2009140928A1 CN 2009071967 W CN2009071967 W CN 2009071967W WO 2009140928 A1 WO2009140928 A1 WO 2009140928A1
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optionally substituted
cancer
compound
alkyl
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PCT/CN2009/071967
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袁哲东
张小敏
王胡博
朱雪焱
徐宏江
付辉
宋伟
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上海医药工业研究院
江苏正大天晴药业股份有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound capable of modulating the activity of a protein tyrosine kinase ("PTK”), a process for the preparation of such a compound, and a pharmaceutical composition comprising the same, and to such a compound and a pharmaceutical combination thereof
  • PTK protein tyrosine kinase
  • Protein tyrosine kinase is a class of kinases that catalyze the transfer of gamma-telecine to a protein tyrosine residue on adenosine triphosphate (ATP).
  • ATP adenosine triphosphate
  • the protein tyrosine kinase ( ⁇ ) signaling pathway is known to play an important role in cell growth, proliferation, differentiation, metabolism, and apoptosis.
  • Receptor type ⁇ can be divided into nine types according to different structures.
  • the more common receptor types include: epidermal growth factor receptor (EGFR) family, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) family, blood, plate-derived growth Factor receptor (PDGFR) family, fibroblast growth factor receptor (FGFR) family and insulin receptor (INSR) family.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • PDGFR plate-derived growth Factor receptor
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • INSR insulin receptor
  • Non-receptor type ⁇ is a completely intracellular ⁇ , also known as a "cell tyrosine kinase", the more common is the steroid hormone receptor synergistic activator (SRC) family.
  • SRC steroid hormone receptor synergistic activator
  • proteolytic kinases Since overexpressed or mutated protein tyrosine kinases are associated with cancer, inhibition of proteolytic kinases will have therapeutic value in the treatment of cancer.
  • a variety of small molecule tyrosine kinase inhibitor antitumor drugs have been successfully used in clinical applications such as GLEEVEC; TARCEVA, IRESSA, SU ITINIB and the like.
  • Fibrosis of tissues and organs is one of the diseases that humans face seriously endangering their health. Fibrosis refers to the excessive deposition of fibrous connective tissue and the like, which is the result of imbalance of fibrous tissue proliferation and fibrous tissue degradation. A common feature of these diseases is the excessive proliferation of fibroblasts.
  • the more common tissue and organ fibrosis mainly includes pulmonary fibrosis, liver fibrosis, chronic pancreatitis, scleroderma, glomerular fibrosis, and multiple organ fibrosis complicated by radiotherapy and chemotherapy and tissue transplantation.
  • FGFR has the function of binding to fibroblast growth factor and transmitting its signal. This signaling is associated with proliferation and differentiation of a variety of cells. When fibroblast growth factor is self-secreted, it can cause a variety of diseases, and FGFR-mediated abnormal signaling is closely related to fibrotic diseases.
  • Abnormal protein tyrosine kinase activity is also associated with many other diseases, such as inflammation, immune diseases, cardiovascular diseases, asthma, nervous system diseases, and the like. Although a number of small molecule tyrosine kinase inhibitors have been developed to treat and prevent a variety of proteins associated with protein rosine kinases, there is still a need for new tyrosine kinase inhibitors for the treatment and/or prevention of proteins.
  • Argonine is a disease associated with irritability, particularly in the treatment and/or prevention of tumors and diseases associated with fibroblast proliferation. Summary of invention
  • One aspect of the invention relates to a compound of formula I or a salt thereof, preferably a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted cycloalkoxy, optionally substituted An aryl group, a cyano group, an amino group, an optionally substituted monoalkylamino group or an optionally substituted dialkylamino group;
  • R 5 , R 7 , R 17 are each independently selected from hydrogen or an optionally substituted alkyl
  • R 6 is selected from amino, optionally substituted monoalkylamino, optionally substituted dialkylamino, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heterocycloalkyl, Provided that when R 6 is heteroaryl or heterocycloalkyl, the heteroatoms in the heteroaryl and heterocycloalkyl are not directly bonded to other groups of formula I;
  • R 8 and R 9 may be the same or different and are each independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted cycloalkoxy, optionally substituted aryl An optionally substituted aryloxy group or an optionally substituted aralkyl group;
  • R 15 and R 16 may be the same or different and are each independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, amino, optionally substituted monoalkylamino, optionally substituted dialkylamino or optionally substituted Aryl group
  • Nl, n2, n3 are integers of 0-4;
  • n is an integer from 0-2.
  • the compound of the formula I or a salt thereof is preferably a compound of the formula II or a salt thereof, preferably a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 6 , R 8 , R 9 , nl, n2, n3 and m are as defined in the formula I.
  • a further aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I or a salt thereof or a compound of the formula II or a salt thereof as defined above, together with at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and / or media.
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I or a salt thereof as defined above, which process comprises reacting the corresponding intermediate of formula III with an intermediate of formula IV in the presence of a base :
  • Another aspect of the invention also relates to a process for the preparation of a compound of the formula II or a salt thereof as defined above, which process comprises reacting a corresponding 5-fluoro-2-indanone compound of the formula V with a formula The intermediate shown in VI reacts:
  • R 6 , R 8 , R 9 , nl to n3 and m are as defined in the formula I.
  • Another aspect of the invention also relates to a compound of formula I as defined above, or a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or a compound of formula II, or a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for use in the treatment and/or prophylaxis of tyrosine Use in drugs for kinase-related diseases.
  • Another aspect of the invention also relates to a compound of formula I, or a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or a compound of formula II, or a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, as defined above, in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a tumor the use of.
  • Another aspect of the invention also relates to a compound of formula I, or a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or a compound of formula II, or a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for use in the treatment and/or prophylaxis of fibroblasts Use in drugs for proliferation-related diseases.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing a disease associated with a tyrosine kinase, the method comprising administering to a subject in need of such treatment or prevention a therapeutically effective amount of at least one compound of formula I as defined above Or a salt thereof or a pharmaceutical composition thereof or a compound of the formula II or a salt thereof or a pharmaceutical composition thereof.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing a tumor comprising administering to a subject in need of such treatment or prevention a therapeutically effective amount of at least one compound of formula I, or a salt thereof, or a pharmaceutical combination thereof, as defined above Or a compound of the formula II or a salt thereof or a pharmaceutical composition thereof.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing a disease associated with fibroblast proliferation, the method comprising administering to a subject in need of such treatment or prevention a therapeutically effective amount of at least one compound of formula I as defined above Or a salt thereof or a pharmaceutical composition thereof or a compound of the formula II or a salt thereof or a pharmaceutical composition thereof.
  • Figure 1 shows the growth of HT-29 human colon tumors in mice by compounds 1-4 and Simitinib of the present invention. Inhibition.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine, more preferably fluorine.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • alkyl refers to a straight or branched, substituted or unsubstituted saturated aliphatic hydrocarbon group consisting of a carbon atom and a hydrogen atom, which is bonded to the remainder of the molecule by a single bond.
  • the pit base has from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of unsubstituted alkyl groups include, but are not limited to, such as decyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-hydrazine Butyl, neopentyl, n-hexyl, 2-methylhexyl and the like.
  • alcohol refers to a -NH 2 group.
  • monoalkylamino refers to -NH(alkyl) wherein the alkyl group is a substituted or unsubstituted alkane having from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms as defined above. base.
  • dialkylamino refers to -N(alkyl) 2 wherein the alkyl group is substituted or unsubstituted as defined above containing from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl groups, and the two alkyl groups may be the same or different.
  • aryl refers to a substituted or unsubstituted all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a fully conjugated ⁇ -electron system having from 6 to 14 carbon atoms, preferably having 6 -12 carbon atoms, most preferably having 6 carbon atoms.
  • unsubstituted aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and anthracenyl.
  • aryl refers to a radical of the formula wherein is a substituted or unsubstituted aryl radical as defined above.
  • unsubstituted aryloxy groups include, but are not limited to, phenoxy, naphthyloxy, and the like.
  • aralkyl refers as hereinbefore defined substituted or unsubstituted aryl group substituted as defined above unsubstituted alkyl group, preferably an unsubstituted alkyl group dC 4.
  • unsubstituted aralkyl groups include, but are not limited to, -CH 2 -phenyl, -(CH 2 ) 2 -phenyl, -(CH 2 ) 3 -phenyl, -CH 2 -CH (CH 3 -Phenyl, -(CH 2 ) 4 -phenyl, -CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 -phenyl, -CH 2 -CH 2 -CH(CH 3 )-phenyl, and the like.
  • heteroaryl refers to a 5- or 6-membered, substituted or unsubstituted aromatic ring group containing a hydrogen atom, 3-5 carbon atoms, 1-2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. group.
  • the heteroaryl group is preferably a five-membered ring aromatic ring group.
  • unsubstituted heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine.
  • heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted monocyclic or fused 5- to 10-membered ring composed of 3-9 carbon atoms and 1-2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. a non-aromatic ring group of the ring.
  • unsubstituted heterocycloalkyl groups are pyrrolidinyl, acridinyl, pyridazinyl, morphine and the like.
  • optionally or “optionally” means that the condition described subsequently may or may not occur, and that the statement includes the occurrence and non-occurrence of the event or condition.
  • optionally substituted aryl means that the aryl group may or may not be substituted, and the description includes substituted aryl groups and unsubstituted aryl groups.
  • substituent when a substituent is defined as "optionally substituted", it means that the substituent can be substituted by one or more groups, each independently selected from an alkyl group, Alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkoxy, cycloalkenyloxy, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxy, Hydroxy, mercapto, nitro, cyano, acyl, carboxy, acyloxy, amide, carboxyalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aryl, aryloxy, aralkyl, Aralkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl.
  • groups each independently selected from an alkyl group, Alkenyl, alkynyl, alkoxy
  • the alkyl, alkoxy, cycloalkoxy, monoalkylamino, and dialkylamino groups are each independently unsubstituted or one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, and Substituted by a thiol group.
  • the aryl, aryloxy, aralkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl are each independently unsubstituted or one or more selected from alkyl, aryl, aralkyl Substituents for the group, the aryl group, the monoalkylamino group, the dialkylamino group, the halogen, the hydroxy group and the fluorenyl group are substituted.
  • terapéuticaally effective amount means that when administered to a mammal, preferably a human, the compounds of the invention are effective to effectively treat a mammalian, preferably human, disease associated with a tyrosine kinase (particularly tumors and The amount of disease associated with fibroblast proliferation).
  • the amount of a compound of the invention which constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and severity thereof, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by those skilled in the art It is determined by its own knowledge and the present disclosure.
  • treating means administering a compound or formulation of the invention to prevent, ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • the invention relates to a compound of formula I or a salt thereof, preferably a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted cycloalkoxy, optionally substituted An aryl group, a cyano group, an amino group, an optionally substituted monoalkylamino group or an optionally substituted dialkylamino group;
  • R 5 , R 7 , R 17 are each independently selected from hydrogen or optionally substituted fluorenyl
  • R 6 is selected from amino, optionally substituted monoalkylamino, optionally substituted dialkylamino, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heterocycloalkyl, Provided that when R 6 is heteroaryl or heterocycloalkyl, the heteroaryl and heterocyclic ring The heteroatoms in the alkyl group are not directly attached to other groups of formula I;
  • R 8 and R 9 may be the same or different and are each independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted cycloalkoxy, optionally substituted aryl An optionally substituted aryloxy group or an optionally substituted aralkyl group;
  • R 15 and R 16 may be the same or different and are each independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, tt, optionally substituted monoalkylamino, optionally substituted dialkylamino or optionally substituted Aryl group
  • Nl, n2, n3 are integers of 0-4;
  • n is an integer from 0-2.
  • the optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocycloalkyl are each independently unsubstituted or selected from one or more Substituted by a substituent of an alkyl group, an aralkyl group, an amino group, a monoalkylamino group or a dialkylamino group.
  • RR 3 and R 4 are selected from hydrogen, dC 4 alkyl, dC 4 alkoxy or aryl; in other embodiments, R 1 R 3 and R 4 are selected from hydrogen or dC 4 alkane In other embodiments, RR 3 and R 4 are selected from hydrogen.
  • R 2 is selected from hydrogen, dC 4 alkyl, halogen or cyano; in other embodiments, R 2 is selected from halogen; in other embodiments, R 2 is selected from fluoro.
  • R 5 is selected from hydrogen or C r C 4 alkyl; in other embodiments, R 5 is selected from hydrogen or methyl; in other embodiments, R 5 is selected from hydrogen.
  • R 6 is selected from amino, monoalkylamino, dialkylamino, unsubstituted or selected from dC 4 alkyl, aralkyl, amino, monoalkylamino or dialkyl a substituent substituted with an aryl or heterocycloalkyl group; in other embodiments, R 6 is selected from amino, monoalkylamino, dialkylamino, unsubstituted or selected from dC 4 a phenyl or 5- or 6-membered heterocycloalkyl substituted with a substituent of an alkyl, aralkyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino group; in other embodiments, R 6 is selected from the group consisting of Pyridin-2-yl, piperidin-4-yl, unsubstituted or substituted by d-alkyl, aralkyltetrahydropyrrol-3-yl, tetrahydropyrrole-2-yl, amino, monoal
  • R 7 is selected from hydrogen or d-alkyl; in other embodiments, R 7 is selected from hydrogen or methyl; in other embodiments, R 7 is selected from hydrogen.
  • R 8 and R 9 are selected from hydrogen, dC 4 alkyl, hydroxy or C r C 4 alkoxy; in other embodiments, R 8 and R 9 are selected from hydrogen or C r C 4 Alkyl; In other embodiments, R 8 and R 9 are selected from hydrogen or methyl.
  • R 15 and R 16 are selected from hydrogen or dC 4 alkyl; in other embodiments, R 15 and R 16 are selected from dC 4 alkyl; in other embodiments, R 15 and R 16 is selected from methyl.
  • R 17 is selected from hydrogen or dC 4 alkyl; in other embodiments, R 17 is selected from hydrogen or methyl; in other embodiments, R 17 is selected from hydrogen.
  • nl, n2, n3 are selected from 0, 1 or 2.
  • m is selected from 0 or 1.
  • R 1 R 3 and R 4 are selected from hydrogen, dC 4 alkyl, dC 4 alkoxy or aryl;
  • R 2 is selected from hydrogen, dC 4 fluorenyl, halogen or cyano;
  • R 5 , R 7 , R 15 , R 16 and R 17 are selected from hydrogen or dC 4 alkyl;
  • R 6 is selected from amino, monoalkylamino, dialkylamino, unsubstituted or selected from dC 4 alkyl, An aryl or heterocycloalkyl group substituted with a substituent of an aralkyl group, an amino group, a monoalkylamino group or a dialkylamino group;
  • R 8 and R 9 are selected from hydrogen, dC 4 alkyl, hydroxy or CC 4 alkoxy base.
  • RR 3 and R 4 are selected from hydrogen or C r C 4 alkyl;
  • R 2 is selected from ! 3 ⁇ 4 ;
  • R 5 , R 7 and R 17 Selected from hydrogen or methyl;
  • R 6 is selected from amino, monoalkylamino, dialkylamino, unsubstituted or selected from dC 4 alkyl, aralkyl, amino, monoalkylamine or a substituted phenyl group of a alkylamino group or a 5- or 6-membered heterocycloalkyl group;
  • R 8 and R 9 are selected from hydrogen or C r C 4 alkyl;
  • R 15 and R 16 are selected from C r C 4 alkane base.
  • RR 3 and R 4 are selected from hydrogen;
  • R 2 is selected from fluorine;
  • R 5 , R 7 and R 17 are selected from hydrogen;
  • R 6 is selected from piperidin-2-yl, piperidine-4- Or unsubstituted or tetrahydropyrrol-3-yl, tetrahydropyrrole-2-yl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, or hexyl substituted by dC 4 alkyl, aralkyl dC 4 alkylamino substituted phenyl;
  • R 8 and R 9 are selected from hydrogen or methyl;
  • R 15 and R 16 are selected from decyl.
  • the compound of Formula I of the present invention or a salt thereof is preferably a compound of Formula II or a salt thereof, preferably a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 6 , R 8 , R 9 , nl, n2, n3, m are as defined in formula I.
  • R 6 is selected from amino, monoalkylamino, dialkylamino, unsubstituted or selected from dC 4 alkyl, aralkyl, amino, monoalkylamino or dialkyl a substituent substituted with an aryl or heterocycloalkyl group; in other embodiments, R 6 is selected from amino, monoalkylamino, dialkylamino, unsubstituted or selected from dC 4 a phenyl or 5- or 6-membered heterocycloalkyl substituted with a substituent of an alkyl, aralkyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino group; in other embodiments, R 6 is selected from the group consisting of Pyridin-2-yl, piperidin-4-yl, unsubstituted or substituted by d-alkyl, aralkyltetrahydropyrrol-3-yl, tetrahydropyrrole-2-yl, amino, monoal
  • R 8 and R 9 are selected from hydrogen, CC 4 alkyl, hydroxy or dC 4 alkoxy; in other embodiments, R 8 and R 9 are selected from hydrogen or dC 4 fluorenyl; In other embodiments, R 8 and R 9 are selected from hydrogen or methyl.
  • nl, n2, n3 are selected from 0, 1 or 2.
  • m is selected from 0 or 1.
  • the compound of Formula II or a salt thereof is preferably the following compound or a salt thereof:
  • R 8 and R 9 are selected from hydrogen or dC 4 alkyl;
  • R 6 is selected from amino, monoalkylamino, dialkyl a heterocycloalkyl or aryl group which is unsubstituted or substituted with a substituent of a dC 4 alkyl group, an aralkyl group, an amino group, a monoalkylamino group or a dialkylamino group;
  • nl, n2, n3 are 0 An integer of -2;
  • m is 0 or 1.
  • the compound of the formula II or a salt thereof is more preferably the following compound or a salt thereof:
  • R 8 and R 9 are selected from hydrogen or C r C 4 alkyl;
  • R 6 is selected from amino, monoalkylamino, and alkylamino, unsubstituted or substituted by C r C 4 alkyl, arylalkyl, amino, monoalkyl-substituted amino group harmless or dialkyl substituted amine or a 5- or 6-membered heterocycloalkyl Nl, n2, n3 are integers from 0-2;
  • m is 0 or 1.
  • the compound of the formula II or a salt thereof is particularly preferably the following compound or a salt thereof:
  • R 8 and R 9 are selected from hydrogen or methyl;
  • the compounds of formula I may contain asymmetric substituents, such as asymmetric substituents in R 8 and/or R 9 , which may give rise to different stereoisomers, such as enantiomers, cis and trans isomers, etc. .
  • Stereoisomers enantiomers, diastereomers and cis-trans isomers
  • of the compounds of formula I and mixtures of such stereoisomers are included within the scope of the invention.
  • the invention disclosed herein is also intended to encompass in vivo metabolites of the compounds of formula I.
  • Such products may be produced, for example, by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, esterification, etc. of the administered compound, primarily by enzymatic processes to produce metabolites that modulate protein kinase activity.
  • pharmaceutically acceptable salt thereof refers to a salt capable of providing (directly or indirectly) a compound described herein when administered to a recipient. It maintains the bioavailability and sexual shield of the free base (acid) and is not biologically or otherwise undesirable.
  • non-pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I are also within the scope of the invention as they are useful in the preparation of pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds of formula I provided herein may function in isolation or in the form of their pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable salts include the acid addition salts of the compounds of formula I. Generally, such salts are prepared, for example, by reacting these free base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, hydrocracks, phosphates, metaphosphates, nitrates, and succinic acid salts; Addition salts such as tartrate, acetate, trifluoroacetate, citrate, oxalate, malate, lactate, fumarate, benzoic acid, maleate, fumarate , mandelate, glycolate, gluconate, succinate, mesylate and aryl sulfonate, such as p-toluenesulfonate.
  • inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, hydrocracks, phosphates, metaphosphates, nitrates, and succinic acid salts
  • Addition salts such as tartrate, acetate, trifluoroacetate, citrate, oxalate, malate, lactate, fumarate, benzoic acid, maleate,
  • Salts of the compounds of formula I also include salts formed by the replacement of an acid proton of a compound of formula I with a metal ion such as an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or an aluminum ion, or with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, three A coordination compound formed by ethanolamine, trimethylolaminomethane, N-methylglucamine, or the like.
  • the salt of the compound of the formula I is preferably an organic acid addition salt, more preferably an L-malic acid addition salt.
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I as defined above, which process comprises reacting the corresponding indanone intermediate of the formula ⁇ with a suitable formula IV in the presence of a base The intermediate shown is reacted:
  • R ⁇ R 9, R 15 ⁇ R 17, nl, n2, n3, m are as defined in formula I above.
  • the specific reaction conditions for the preparation of the compound of the formula I are: an intermediate (1 equivalent) of the formula IV and an indoline of the formula III in the presence of a base in an alcohol solvent.
  • the ketone intermediate (1 eq.) was heated to reflux and allowed to react for 3-6 h then cooled to rt. filtered and collected. After recrystallization purification and drying, a compound of the formula I is obtained.
  • Another aspect of the invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula II which comprises reacting a 5-fluoro-2-indolone intermediate of formula V with an intermediate of formula VI:
  • N2, n3 and m are as defined in the above formula II.
  • the general principles and the disclosure of the present invention allow the selection of a suitable organic alcohol for the reaction.
  • the base used in the above preparation method is usually an organic base including, but not limited to, tetrahydropyridinium and the like. Those skilled in the art will be able to select a suitable organic base for the reaction based on the general principles of known organic synthesis and the disclosure of the present invention.
  • Another aspect of the invention also relates to an intermediate for the preparation of a compound of formula II: a compound of formula VI.
  • R 6 , R 8 , R 9 , nl, n2, n3 and m are as defined in the above formula II.
  • Another aspect of the invention also provides a process for the preparation of an intermediate compound of formula VI:
  • the process comprises reacting a compound of formula VII as shown below with a compound of formula 1, which can be synthesized according to methods well known in the art for the synthesis of amides. get on.
  • a compound of formula VII and a compound of the formula VIII are added, and the reaction is carried out until the intermediate compound of the formula VI is obtained.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition for administration to an organism comprising a compound of formula I or a salt thereof or a compound of formula II or a salt thereof, preferably a pharmaceutically acceptable salt, and one or more drugs Acceptable carriers, excipients and/or media.
  • “Pharmaceutical composition” means one or more compounds of the present invention or salts thereof and carriers, excipients and/or mediators which are generally accepted in the art for delivery of biologically active compounds to organisms, such as humans. Preparation. The purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the invention to an organism.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to those carriers and diluents which do not cause significant irritation to the organism and which do not impair the biological activity and properties of the active compound.
  • “Pharmaceutically acceptable excipient and/or vehicle” means an inert substance which is administered with the active ingredient and which facilitates administration of the active ingredient.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier, excipient, and/or vehicle” includes, but is not limited to, any carrier, excipient, vehicle, glidant, for human or livestock animals that is approved by the U.S.
  • Non-limiting examples of such excipients include carbonic acid, phosphoric acid, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.
  • compositions of the present invention can be prepared by combining the compounds of the present invention with suitable pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or vehicles, and can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations such as tablets. , pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, solutions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, and the like.
  • Typical routes of administration of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, transmucosal, enteral, or topical, transdermal, inhalation, parenteral, sublingual, vaginal Internal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • a preferred route of administration is oral administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method well known in the art, such as a conventional mixing method, a dissolution method, a granulation method, a sugar coating method, a pulverization method, an emulsification method, a lyophilization method and the like.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated by admixing the active compound withpharmaceutically acceptable carriers, excipients, and/or excipients well known in the art. These carriers, excipients, and mediators enable the compounds of the present invention to be formulated into tablets, nine-dose, lozenges, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, and the like, for use in Oral administration of the patient.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. For example, it can be obtained by mixing the active compound with a solid excipient, optionally milling the resulting mixture, adding other suitable adjuvants if necessary, and then processing the mixture into granules. The core of a tablet or dragee.
  • Suitable excipients include, but are not limited to, fillers such as sugars, including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations such as corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch; and other substances such as gelatin , tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone; disintegrating agents such as cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid, salts may also be used , such as sodium alginate.
  • the core of the dragee can optionally be coated according to methods well known in the ordinary pharmaceutical practice, especially using an enteric coating.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in a suitable unit dosage form.
  • Suitable excipients such as fillers, buffers or surfactants can be used.
  • the activity of the abnormal protein "acid kinase" caused by mutation or overexpression is associated with many diseases.
  • the abnormal activities of the receptor type protein tyrosine kinases EGFR and VEGFR are related to human malignancies.
  • the EGFR (HER-l) family is overexpressed in tumors of the ovary, head and neck, esophagus, cervix, bladder, breast, colorectal, stomach, and endometrium; HER-2 in breast, ovarian, and prostate Overexpression in cancer, lung cancer and bone cancer; C-KIT tyrosine kinase is associated with gastrointestinal stromal tumors and small cell lung cancer; VEGFR expression in lung cancer is associated with low lung cancer survival rate, and in colorectal Cancer plays an important role.
  • abnormal protein tyrosine kinase activity is also associated with diseases other than tumors: psoriasis ((Dvir et al, J. Cell. Biol; 1991, ⁇ 3, 857-865), fibrosis, cardiovascular disease, Such as atherosclerosis, restenosis (Buchdimger et al, Proc. Natl. Acad. Sci.
  • another aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing a disease associated with a protein tyrosine kinase, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I or a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or Formula II
  • the compound or a salt thereof or a pharmaceutical composition thereof is administered to an individual in need thereof.
  • the diseases associated with protein tyrosine kinases are tumors, psoriasis, fibrosis, cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis, immune diseases such as autoimmune diseases, allergies, asthma, transplant rejection, inflammation , vascular development, thrombosis, nervous system diseases, cirrhosis, diabetes, eye disease, rheumatoid arthritis and various kidney diseases.
  • a disease associated with protein tyrosine intoxication is preferably a tumor.
  • another aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing a tumor comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a salt thereof or a pharmaceutical composition thereof or a compound of formula II or a salt thereof or a pharmaceutical combination thereof
  • the substance is administered to an individual in need thereof.
  • tumors include, but are not limited to, cervical cancer, liver cancer, lung cancer, gastric cancer, breast cancer, bladder cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, genitourinary tract cancer, melanoma, scale Cell carcinoma, astrocytoma,
  • Kaposi sarcoma and glioblastoma representative examples are cervical cancer, liver cancer, lung cancer, gastric cancer and breast cancer.
  • Another aspect of the invention also relates to a method of treating and/or preventing a disease associated with fibroblast proliferation, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or a compound of formula II or The salt or pharmaceutical composition thereof is administered to an individual in need thereof.
  • the common manifestation of such diseases is the fibrosis of tissues and organs, and the pathogenesis of the diseases has in common that there is a large amount of fibrous connective tissue hyperplasia.
  • Non-limiting examples of the diseases associated with fibroblast proliferation, ie, fibrotic diseases of tissues and organs include, but are not limited to, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, chronic pancreatitis, scleroderma, glomerular fibrosis, kidney Interstitial fibrosis and multi-organ fibrosis complicated by radiotherapy and chemotherapy and tissue transplantation.
  • the pulmonary fibrosis is "diffuse interstitial lung disease";
  • the liver fibrosis is a lesion mainly composed of diffuse fibrous connective tissue in the liver;
  • the chronic pancreatitis is caused by various causes.
  • the scleroderma is a connective tissue disease characterized by tissue fibrosis, occlusive vasculitis, and production of a large number of autoantibodies.
  • Example 1 Synthesis of N-[(l-ethyltetrahydropyrrol-2-yl)indolyl]-5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide at about 0° To a solution of 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide hydrochloride (268.
  • HNM (DMSO-d6) 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.80 (s, br, 1H, NH), 7.72 (s, 1H, methylene hydrogen), 7.37 (t, br, 1H, NH), 6.81-6.92 (m, 3H, benzene ring hydrogen), 3.13-3.31 (q, 2H), 3.03-3.07 (q, 2H), 2.81-2.85 (m, 2H) , 2.80-2.83 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.25 (q, 2H), 1.66-2.09 (m, 2H), 1.02-1.05 (t, 3H) .
  • N-[(piperidin-2-yl)indolyl]-5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (262.9 g, 1.0 mol), 5-fluoro-2 - Anthrone (151 g, 1.0 mol), ethanol (2 L) and tetrahydropyrrole (4 mL) were mixed and heated to 78 with stirring. C, and the reaction was continued at this temperature for 3 h, cooled to room temperature, and the solid was collected by filtration.
  • N-[(piperidin-4-yl)indolyl]-5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (263.0 g, 1.0 mol), 5-fluoro-2 - anthrone (151g, 1.0 mol), ethanol (2L) and tetrahydropyrrole (4mL) were mixed, heated to 78 ° C under stirring, and continued to react at this temperature for 3 h, cooled to room temperature, filtered and collected Solid, ethanol recrystallized, dried to an orange solid N-[(piperidin-4-yl)methyl-5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindole-3-arylene 2,4-Dimethyl-1H-pyrrole-3-indoleamide 258.2 g (652 mmol), yield 65.2%.
  • N-(tetrahydropyrrol-3-yl)-5-nonanoyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-indoleamide (235 g, 1. Omol), 5-fluoro-2-indanone (151g, l.Omol), ethanol (2L) and tetrahydropyrrole (4mL) were mixed, heated to 78 ° C under stirring, and continued to react at this temperature for 3h, cooled to room temperature, collected by filtration, ethanol weight Crystallization, dried orange solid N-(tetrahydropyrrol-3-yl)-5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindole-3-methylene)-2,4 - dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide 326.0 g (886 mmol), yield 88.6%.
  • N-(l-Benzyltetrahydropyrrol-3-yl)-5-nonanoyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (325 g, 1.0 mol), 5-fluoro-2 - Anthrone (151g, 1.0 mol), ethanol (2L) and tetrahydropyrrole (4mL) were mixed, heated to 78 ° C under stirring, and continued to react at this temperature for 3 h, cooled to room temperature, filtered and collected.
  • Hela BGC-823, SMMC7721 is a common cell strain, and A549 MDA-MB-231 is a Simitinib sensitive forest.
  • the supernatant was aspirated, DMSO was added, 150 ⁇ M 7 well, and shaken on a plate shaker for 10 minutes.
  • the absorbance (OD value) of each well was measured at a wavelength of 490 nm using a twin immunoassay, and the cell inhibition rate was calculated.
  • the corresponding vehicle was used as a negative control, and paclitaxel was used as a positive control.
  • the activity test of the compound of the present invention is based on the method commonly used in the art, and the marketed sunitinib (Sunitinib) is used as a positive control drug, and the lung cancer cells H460, colon cancer cells COLO205 and HT29, and breast cancer cells A435 are used as the positive control drugs.
  • Exemplary tumor cells, test compounds were prepared according to the synthetic methods disclosed in the above examples.
  • Tumor cells such as lung cancer cell H460, colon cancer cell line COLO205, breast cancer cell A435 in cell logarithmic growth phase were inoculated into 96-well culture plates according to a certain amount of cells (100 ⁇ 7 well, 0.5-l ⁇ lO 4 cells/mL). And cultured in an incubator at 37 ° C and 5% CO 2 for 24 hours. Subsequently, the test compound and the positive control (20 ⁇ 7 wells) were added, and then 10% serum culture solution was added for 80 ⁇ , and then the tumor cells were further cultured at 37 ° C and 5% CO 2 for 48 hours. Then, MTT (5 mg/mL) was added to a 96-well plate (20 ⁇ 7 well), and incubation was continued for 4 hours. The supernatant was then aspirated, dissolved in DMSO (15 ( ⁇ L/well), and detected at a wavelength of 490 nm.
  • DMSO DMSO
  • the tumor tissue in the vigorous growth period was cut into 1.5 mm 3 and inoculated subcutaneously in the right axilla of the mouse under aseptic conditions.
  • the transplanted tumors were measured with a vernier caliper.
  • the animals were randomly divided into 6 groups: model control group, Sunitinib group (30 mg/kg), and compound 1 group ( 30 mg/kg), Compound 2 group (30 mg/kg), Compound 3 group (30 mg/kg), and Compound 4 group (30 mg/kg).
  • Compounds 1-4 and Sunitinib were administered intragastrically for 21 days at 0 ml/lOg once daily.
  • the negative control group was given an equal amount of sterile physiological saline at the same time.
  • the antitumor effects of Compounds 1-4 and Sunitinib were dynamically observed, and the tumor volume was measured 2-3 times per week. At the same time, the 'J, mouse body weight was recorded, and the data was recorded. The general performance of the mouse.
  • Tumor volume (TV) calculated as:
  • TVo cage is administered (i.e., D.)
  • Tumor volume TV t is the tumor volume at each measurement.
  • T/C % (T TV/ C TV) 100%
  • TRTV positive group and each test compound group RTV; CRTV: model control group RTV
  • test results are shown in Table 4 and Figure 1.
  • the results showed that continuous administration of Simitinib and each test compound at a dose of 30 mg/kg had a strong growth inhibitory effect on human colon cancer HT-29 mouse xenografts, T /C(%) is 51.5 10.1
  • Compound 1 has the most significant inhibitory effect on tumor growth.
  • Model control group - 8 8 19.9 ⁇ 2.1 21.1 1.2 198.0 ⁇ 65.1 1671.3 ⁇ 634.7 8.8 4.0 -
  • the fibroblasts NIH/3T3 in the logarithmic growth phase were seeded in a 96-well culture plate at a certain cell volume ( ⁇ well, 0.5-lx lO 4 cells/mL), and the sieved samples (20 ⁇ 7 wells were added after 24 hours of culture).
  • the cells can be directly added after suspension of the cells), the cells are further cultured for 48 hours at 37 ° C, 5% CO 2 , and then added to MTT (5 mg / mL) in a 96-well plate (20 ⁇ ! 7 wells). After 4 hours, it was dissolved in DMSO (15 ( ⁇ L/well), and detected at 490 nm, and the inhibition rate and IC 50 were calculated.
  • NIH/3T3 cells are recognized as in vitro screening models at home and abroad.
  • the effects of the compounds of the present invention on the proliferation of NIH/3T3 were observed experimentally, which provided experimental basis for clinical prevention and treatment of fibrosis-related diseases.
  • test substance inhibited the growth of NIH/3T3 cells in a dose-dependent manner, IC 5 .
  • the values are shown in Table 5.
  • the test data suggests that the compounds of the present invention have therapeutic effects on diseases associated with fiber proliferation.

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Description

二氢吲哚酮衍生物
技术领域
本发明涉及一种能够调节蛋白酪氨酸激酶 ("PTK")活性的杂环类化合物、这类化合物的制 备方法、 以及包含这类化合物的药物组合物， 还涉及这类化合物及其药物组合物治疗和 /或预 防有机体中与蛋白质酪氨酸激酶有关的疾病的用途， 特别是治疗和 /或预防肿瘤以及与成纤维 细胞增殖相关的疾病。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶 (PTK)是一类催化腺苷三磷酸 (ATP)上 γ-碑酸转移到蛋白酪氨酸残基上的 激酶。 已知蛋白酪氨酸激酶 (ΡΤΚ)信号通路在细胞生长、 增殖、 分化、代谢和凋亡中具有重要 的作用。
ΡΤΚ分为受体型和非受体型两种。受体型 ΡΤΚ根据结构不同可分为九种类型，较常见受 体型 ΡΤΚ包括： 表皮生长因子受体 (EGFR)家族， 血管内皮细胞生长因子受体 (VEGFR)家族， 血 、板源性生长因子受体 (PDGFR)家族， 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)家族和胰岛素受体 (INSR)家族。 非受体型 ΡΤΚ是完全胞内的 ΡΤΚ, 也称为 "细胞酪氨酸激酶"， 较常见的是类 固醇激素受体协同激活因子 (SRC)家族。
生长因子与其受体的相互作用是细胞生长的正常调节的必要事件。 然而，在某些条件下， 由于突变或过度表达， 导致这些受体的不适性和失控的激活， 即异常的蛋白质酪氨酸激酶活 性可导致失控的细胞生长， 这种不受控制的细胞生长可导致肿瘤生长。 例如， EGFR家族的 成员是与表皮细胞的肿瘤发生相关联的特别重要的生长因子受体酪氨酸激酶。 EGFR在许多 种类型的表皮状肿瘤细胞中过量表达。 VEGFR也是一种与细胞的肿瘤发生相关的因子。
由于过度表达或突变的蛋白酪氨酸激酶与癌有关， 因此， 对蛋白 氨酸激酶的抑制将对 治疗癌症具有治疗价值。 目前， 已有多种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物成功用于临 床， 如 GLEEVEC；、 TARCEVA, IRESSA, SU ITINIB等。
除了肿瘤之外， 组织器官的纤维化是人类所面临的严重危害身体健康的疾病之一。 纤维 化是指纤维结締组织等的过度沉积， 是纤维组织增生和纤维组织降解不平衡的结果。 此类疾 病的一个共同特点就是成纤维细胞的过度增殖。 目前较为常见的组织器官纤维化主要有肺纤 维化、 肝纤维化、 慢性胰腺炎、 硬皮病、 肾小球纤维化及放化疗和组织移植中并发的多器官 纤维化等。
目前研究发现 FGFR具有结合成纤维细胞生长因子并传递其信号的功能。 这种信号传递 与多种细胞的增生和分化有关。 当成纤维细胞生长因子自分泌过多时， 可引起多种疾病， 且 FGFR介导的信号传递异常与纤维化疾病有密切关系。
异常的蛋白廣酪氨酸激酶活性也与许多其它疾病相关， 例如， 炎症、 免疫性疾病、 心血 管疾病、 哮喘、 神经系统疾病等。 尽管已开发了多种小分子酪氨酸激酶抑制剂为治疗和预防 各类与蛋白质駱氨酸激酶相关的疾病，但仍亟需新的酪氨酸激酶抑制剂以治疗和 /或预防与蛋 白质駱氨酸激 ϋ有关的疾病， 特别是治疗和 /或预防肿瘤以及与成纤维细胞增殖相关的疾病。 发明概述
本发明一方面涉及通式 I化合物或其盐， 优选其药物可接受的盐：
Figure imgf000003_0001
I
R1 , R2、 R3、 R4各自独立地选自氢、 卤素、 任选取代的烷基、 羟基、 任选取代的烷氧基、 任选取代的环烷氧基、 任选取代的芳基、 氰基、 氨基、 任选取代的单烷基胺基或任选取代的 二烷基胺基；
R5、 R7、 R17各自独立地选自氢或任选取代的烷基；
R6选自氨基、 任选取代的单烷基胺基、 任选取代的二烷基胺基、 任选取代的芳基、 任选 取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基， 前提是当 R6为杂芳基或杂环烷基时， 该杂芳基和杂环 烷基中的杂原子不直接与通式 I的其他基团连接；
R8和 R9可以相同或不同， 并各自独立地选自氢、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷 氧基、 任选取代的环烷氧基、 任选取代的芳基、 任选取代的芳氧基或任选取代的芳烷基；
R15与 R16可以相同或不同， 并各自独立地选自氢、 任选取代的烷基、 氨基、 任选取代的 单烷基胺基、 任选取代的二烷基胺基或任选取代的芳基；
nl、 n2、 n3是 0-4的整数；
m是 0-2的整数。
本发明另一方面中， 通式 I化合物或其盐优选为通式 II所示的化合物或其盐， 优选其药 物可接受的盐：
Figure imgf000003_0002
通式 II
其中， R6 、 R8 、 R9、 nl、 n2、 n3和 m均如通式 I中的定义。
本发明的另一方面还涉及药物组合物， 其包含至少一种如上文所定义的通式 I化合物或 其盐或者通式 II化合物或其盐以及至少一种药物可接受的载体、 佐剂和 /或介质。
本发明的另一方面涉及制备如上文所定义的通式 I化合物或其盐的方法， 该方法包括在 碱的存在下使相应的通式 III所示 与通式 IV所示的中间体进行反应：
Figure imgf000003_0003
通式 III 其中， R 5均如通式 I中的定义,
Figure imgf000004_0001
通式 IV 其中， R6〜R9、 R15〜R17、 nl〜n3和 m均如通式 I中的定义。
本发明的另一方面还涉及制备如上文所定义的通式 II化合物或其盐的方法， 该方法包括 在碱 使相应的式 V所示的 5-氟 -2-吲哚酮化合物与通式 VI所示的中间体进行反应：
Figure imgf000004_0002
式 V 通式 VI
其中， R6、 R8、 R9、 nl〜n3和 m均如通式 I中的定义。
本发明的另一方面还涉及上文定义的通式 I化合物或其盐或其药物组合物或者通式 II化 合物或其盐或其药物组合物在制备用于治疗和 /或预防与酪氨酸激酶相关的疾病的药物中的 用途。
本发明的另一方面还涉及上文定义的通式 I化合物或其盐或其药物组合物或者通式 II化 合物或其盐或其药物组合物在制备用于治疗和 /或预防肿瘤的药物中的用途。
本发明的另一方面还涉及上文定义的通式 I化合物或其盐或其药物组合物或者通式 II化 合物或其盐或其药物组合物在制备用于治疗和 /或预防与成纤维细胞增殖相关的疾病的药物 中的用途。
本发明的另一方面涉及治疗和 /或预防与酪氨酸激酶相关的疾病的方法， 该方法包括给予 需要该治疗或预防的个体治疗有效量的至少一种如上文所定义的通式 I化合物或其盐或其药 物组合物或者通式 II化合物或其盐或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗和 /或预防肿瘤的方法， 该方法包括给予需要该治疗或预防的 个体治疗有效量的至少一种如上文所定义的通式 I化合物或其盐或其药物组合物或者通式 II 化合物或其盐或其药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗和 /或预防与成纤维细胞增殖相关的疾病的方法， 该方法包括 给予需要该治疗或预防的个体治疗有效量的至少一种如上文所定义的通式 I化合物或其盐或 其药物组合物或者通式 II化合物或其盐或其药物组合物。
附图说明
本说明书中引入并构成其一部分的附图只是为了说明本发明的某些优选实施方案。 其与 说明书的其它部分共同用来向本领域所属技术人员说明本发明的某些优选实施方案。
图 1显示本发明的化合物 1-4和苏尼替尼 (Simitinib)对棵小鼠中 HT-29人结肠肿瘤生长的 抑制作用。
发明的详细描述
在通式 (I)化合物的上述定义和下文所述的实施方案中，本文中所用的术语具有如下含义： 术语 "卤素" 是指氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯， 更优选氟。
术语 "羟基" 指 -OH基团。
术语 "氰基" 指 -CN基团。
术语 "烷基" 是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的、 取代的或未取代的饱和的脂 肪烃基团， 其通过单键与分子的其余部分连接。 所述坑基具有 1-8 个碳原子， 优选具有 1-4 个碳原子。 未取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸如曱基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正 丁基、 异丁基、 叔-丁基、 正-戊基、 2-曱基丁基、 新戊基、 正己基、 2-甲基己基等等。
术语 "烷氧基"是指式 -ORa基团， 其中 Ra为上文所定义的含有 1-8个碳原子， 优选含有 1-4 个碳原子的取代的或未取代的烷基。 未取代的烷氧基的非限制性实例包括但不限于甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔-丁氧基、 正-戊氧基、 2-甲基丁氧 基、 新戊氧基、 正己氧基、 2-甲基己氧基等等。
术语 "环烷氧基"是指式 -ORb基团， 其中 Rb为仅由氢原子和碳原子组成的、取代的或未 取代的饱和的非芳族单环烃基， 其具有 3-8个碳原子， 优选具有 3-6个碳原子。 未取代的环 烷氧基的非限制性实例包括但不限于环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基、 环庚氧基、 环辛氧基等。
术语 "氛基" 指 -NH2基团。
术语 "单烷基胺基" 指 -NH (烷基)， 其中该烷基为上文所定义的含有 1-8个碳原子， 优选 含有 1-4个碳原子的取代的或未取代的烷基。
术语 "二烷基胺基" 指 -N (烷基 )2, 其中该烷基为上文所定义的含有 1-8个碳原子， 优选 含有 1-4个碳原子的取代的或未取代的烷基， 并且这两个烷基可以相同或不同。
术语 "芳基" 是指具有完全共轭的 π电子体系的、 取代的或未取代的全碳单环或稠合多 环的芳香环基团， 其具有 6-14个碳原子， 优选具有 6-12个碳原子， 最优选具有 6个碳原子。 未取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、 萘基和蒽基。
术语 "芳 tt"是指式 基团， 其中 为上文所定义的取代的或未取代的芳基。 未取 代的芳氧基的非限制性实例包括但不限于苯氧基、 萘氧基等等。
术语 "芳烷基" 指被如上文所定义的取代的或未取代的芳基所取代的如上文所定义的未 取代的烷基， 优选未取代的 d-C4烷基。 未取代的芳烷基的非限制性实例包括但不限于 -CH2- 苯基、 -(CH2)2-苯基、 -(CH2)3-苯基、 -CH2-CH(CH3)-苯基、 -(CH2)4-苯基、 -CH2-CH(CH3)-CH2- 苯基、 -CH2-CH2-CH(CH3)-苯基等。
术语 "杂芳基" 是指包含氢原子、 3-5个碳原子、 1-2个选自氮、 氧和硫的杂原子的 5元 或 6元环的取代的或未取代的芳香环基团。 所述杂芳基优选为五元环的芳香环基团。 未取代 的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯、 呋喃、 噻吩、 咪唑、 噁唑、 吡唑、 吡啶、 嘧啶。
术语 "杂环烷基" 是指由 3-9个碳原子及 1-2个选自氮、 氧和硫的杂原子组成的 5元至 10元环的取代的或未取代的单环或稠环的非芳香族环基。 未取代的杂环烷基的非限制性实例 有吡咯烷基、 哝啶基、 哝嗪基、 吗淋基等。 术语 "任选的" 或 "任选地" 指后续叙述的状况可能发生或可能不发生， 并且该叙述包 括所述事件或状况发生的情况和不发生的情况。例如， "任选取代的芳基"指芳基可能被取代 或可能不被取代， 并且该叙述包括取代的芳基和未取代的芳基。
除非说明书中另有明确说明， 否则当取代基被定义为 "任选取代的"， 则意味着该取代基 能够被一个或多个基团所取代， 该基团各自独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烯氧基、 炔氧基、 环烷基、 环烯基、 环烷氧基、 环烯氧基、 卤素、 卤代烷基、 卤代烯基、 卤代烷氧基、 羟基、 巯基、 硝基、 氰基、 酰基、 羧基、 酰氧基、 酰胺基、 羧基烷基、 氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 芳基、 芳氧基、 芳烷基、 芳烯基、 杂环烷基、 杂环烷基烷基、 杂芳基或杂芳基 烷基。
在一些实施方案中， 所述烷基、 烷氧基、 环烷氧基、 单烷基胺基和二烷基胺基各自独立 地为未取代的或被一个或多个选自卤素、 羟基和琉基的取代基所取代。 在一些实施方案中， 所述芳基、 芳氧基、 芳烷基、 杂芳基、 杂环烷基各自独立地为未取代的或被一个或多个选自 烷基、 芳基、 芳烷基、 氛基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 卤素、 羟基和巯基的取代基所取代。
术语 "治疗有效量" 是指当对哺乳动物， 优选对人给药时， 本发明化合物足以有效地治 疗哺乳动物的 (优选人的）与酪氨酸激酶相关的疾病 (特别是肿瘤和与成纤维细胞增殖相关的疾 病)的量。 构成 "治疗有效量" 的本发明化合物的量取决于该化合物、 疾病状态及其严重性、 给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变， 但可例行性地由本领域技术人员根据其自 身的知识及本公开内容而确定。
术语 "治疗" 意为将本发明所述化合物或制剂进行给药以预防、 改善或消除疾病或与所 述疾病相关的一个或多个症状， 且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现， 特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态， 但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
ii)抑制疾病或疾病状态， 即遏制其发展；
(iii)緩解疾病或疾病状态， 即使该疾病或疾病状态消退。
根据第一方面， 本发明涉及通式 I化合物或其盐， 优选其药物可接受的盐：
Figure imgf000006_0001
I
R1 , R2、 R3、 R4各自独立地选自氢、 卤素、 任选取代的烷基、 羟基、 任选取代的烷氧基、 任选取代的环烷氧基、 任选取代的芳基、 氰基、 氨基、 任选取代的单烷基胺基或任选取代的 二烷基胺基；
R5、 R7、 R17各自独立地选自氢或任选取代的垸基；
R6选自氨基、 任选取代的单烷基胺基、 任选取代的二烷基胺基、 任选取代的芳基、 任选 取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基， 前提是当 R6为杂芳基或杂环烷基时， 该杂芳基和杂环 烷基中的杂原子不直接与通式 I的其他基团连接；
R8和 R9可以相同或不同， 并各自独立地选自氢、任选取代的烷基、羟基、任选取代的烷 氧基、 任选取代的环烷氧基、 任选取代的芳基、 任选取代的芳氧基或任选取代的芳烷基；
R15与 R16可以相同或不同， 并各自独立地选自氢、 任选取代的烷基、 tt、 任选取代的 单烷基胺基、 任选取代的二烷基胺基或任选取代的芳基；
nl、 n2、 n3是 0-4的整数；
m是 0-2的整数。
在一些实施方案中， 对于 R6, 所述任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基和任选取代的 杂环烷基各自独立地为未取代的或被一个或多个选自烷基、 芳烷基、 氨基、 单烷基胺基 或二烷基胺基的取代基所取代。
在一些实施方案中， R R3和 R4选自氢、 d-C4烷基、 d-C4烷氧基或芳基； 在另一些实 施方案中， R1 R3和 R4选自氢或 d-C4烷基； 在另一些实施方案中， R R3和 R4选自氢。
在一些实施方案中， R2选自氢、 d-C4烷基、 卤素或氰基； 在另一些实施方案中， R2选 自卤素； 在另一些实施方案中， R2选自氟。
在一些实施方案中， R5选自氢或 CrC4烷基； 在另一些实施方案中， R5选自氢或甲基； 在另一些实施方案中， R5选自氢。
在一些实施方案中， R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被选自 d-C4 烷基、 芳烷基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的芳基或杂环烷基； 在另一些 实施方案中， R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被选自 d-C4烷基、 芳烷 基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的苯基或 5元或 6元杂环烷基； 在另一些 实施方案中， R6选自哌啶 -2-基、 哌啶 -4-基、 未取代的或被 d- 烷基、 芳烷基取代的四氢吡 咯 -3-基、 四氢吡咯 -2-基， 氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 或被二 CrC4烷基胺基取代的苯 基。
在一些实施方案中， R7选自氢或 d- 烷基； 在另一些实施方案中， R7选自氢或甲基； 在另一些实施方案中， R7选自氢。
在一些实施方案中， R8和 R9选自氢、 d-C4烷基、 羟基或 CrC4烷氧基； 在另一些实施 方案中， R8和 R9选自氢或 CrC4烷基； 在另一些实施方案中， R8和 R9选自氢或甲基。
在一些实施方案中， R15和 R16选自氢或 d-C4烷基； 在另一些实施方案中， R15和 R16选 自 d-C4烷基； 在另一些实施方案中， R15和 R16选自甲基。
在一些实施方案中， R17选自氢或 d-C4烷基； 在另一些实施方案中， R17选自氢或甲基； 在另一些实施方案中， R17选自氢。
在一些实施方案中， nl、 n2、 n3选自 0、 1或 2。
在一些实施方案中， m选自 0或 1。
在一些实施方案中， R1 R3和 R4选自氢、 d-C4烷基、 d-C4烷氧基或芳基； R2选自氢、 d-C4垸基、 卤素或氰基； R5、 R7、 R15、 R16和 R17选自氢或 d-C4烷基； R6选自氨基、 单烷 基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被选自 d-C4烷基、 芳烷基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基 胺基的取代基取代的芳基或杂环烷基； R8和 R9选自氢、 d-C4烷基、 羟基或 C C4烷氧基。
在另一些实施方案中， R R3和 R4选自氢或 CrC4烷基； R2选自! ¾素； R5、 R7和 R17 选自氢或甲基； R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被选自 d-C4烷基、 芳 烷基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的苯基或 5元或 6元杂环烷基； R8和 R9选自氢或 CrC4烷基； R15和 R16选自 CrC4烷基。
在另一些实施方案中， R R3和 R4选自氢； R2选自氟； R5、 R7和 R17选自氢； R6选自 哌啶 -2-基、 哌啶 -4-基， 未取代的或被 d-C4烷基、 芳烷基取代的四氢吡咯 -3-基、 四氢吡咯 -2- 基， 氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 或被二 d-C4烷基胺基取代的苯基； R8和 R9选自氢 或甲基； R15和 R16选自曱基。
在一些实施方案中， 本发明的通式 I化合物或其盐优选为通式 II化合物或其盐， 优选其 药物可接受的盐：
Figure imgf000008_0001
通式 II
其中， R6 、 R8 、 R9、 nl、 n2、 n3、 m均如通式 I中的定义。
在一些实施方案中， R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被选自 d-C4 烷基、 芳烷基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的芳基或杂环烷基； 在另一些 实施方案中， R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被选自 d-C4烷基、 芳烷 基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的苯基或 5元或 6元杂环烷基； 在另一些 实施方案中， R6选自哌啶 -2-基、 哌啶 -4-基， 未取代的或被 d- 烷基、 芳烷基取代的四氢吡 咯 -3-基、 四氢吡咯 -2-基， 氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 或被二 CrC4烷基胺基取代的苯 基。
在一些实施方案中， R8和 R9选自氢、 C C4烷基、 羟基或 d-C4烷氧基； 在另一些实施 方案中， R8和 R9选自氢或 d-C4垸基； 在另一些实施方案中， R8和 R9选自氢或甲基。
在一些实施方案中， nl、 n2、 n3选自 0、 1或 2。
在一些实施方案中， m选自 0或 1。
在一些实施方案中， 通式 II化合物或其盐优选为下列化合物或其盐： R8和 R9选自氢或 d-C4烷基； R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被 d-C4烷基、 芳烷基、 氨 基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的杂环烷基或芳基； nl、 n2、 n3是 0-2的整数； m是 0或 1。
在一些实施方案中， 通式 II化合物或其盐更优选下列化合物或其盐： R8和 R9选自氢或 CrC4烷基； R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被 CrC4烷基、 芳烷基、 氨 基、单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的笨基或 5元或 6元杂环烷基； nl、 n2、 n3是 0-2 的整数； m是 0或 1。
在一些实施方案中，通式 II化合物或其盐尤其优选下列化合物或其盐： R8和 R9选自氢或 甲基； R6选自哌啶 -2-基、 哌啶 -4-基， 未取代的或被 d- 烷基或芳烷基取代的四氢吡咯 -3- 基、 四氢吡咯 -2-基， 被二 d-C4烷基胺基取代的苯基或二 d-C4烷基胺基； nl、 n2、 n3是 0-2 的整数； m是 0或 1。
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
通式 I化合物可包含不对称取代基， 如在 R8和 /或 R9中的不对称取代基， 其可得到不同 的立体异构体， 如对映异构体、 顺反异构体等。 通式 I化合物的立体异构体 (对映体、 非对映 体和顺反异构体)和这些立体异构体的混合物均包括在本发明范围内。
本文中公开的发明还旨在涵盖通式 I化合物的体内代谢产物。 此种产物可能由于例如所 给药的化合物的氧化作用、 还原作用、 水解作用、 酰胺化作用、 酯化作用等产生， 主要是通 过酶过程来产生出能调节蛋白激酶活性的代谢物。
术语"其药物可接受的盐"是指在向接受者给药时，能够 (直接或间接)提供本文所述化合物 的盐。 其保持游离态碱 (酸)的生物有效性与性盾， 且不会在生物学或其它方面是不期望的。 然而， 应当理解， 通式 I化合物的非药物可接受的盐由于其可用于制备药物可接受的盐因而 也落入本发明范围内。
本文中提供的通式 I化合物可以单独形式或以其药物可接受的盐的形式发挥作用。 所述 的 "药物可接受的盐" 包括通式 I化合物的酸加成盐。 通常， 这样的盐是例如通过使游离的 碱形式的这些化合物与化学计量的适合的酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备 的。 药物可接受的酸加成盐的实例包括无机酸加成盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢破酸盐、 磷酸盐、 偏磷酸盐、 硝酸盐和石克酸盐； 以及有机酸加成盐， 例如酒石酸盐、 乙酸盐、 三氟乙 酸盐、 杵檬酸盐、 草酸盐、 苹果酸盐、 乳酸盐、 富马酸盐、 苯甲酸、 马来酸盐、 延胡索酸盐、 扁桃酸盐、 乙醇酸盐、 葡糖酸盐、 琥珀酸盐、 甲磺酸盐和芳基磺酸盐， 如对甲苯磺酸盐。 通 式 I化合物的盐还包括通式 I化合物的酸质子被金属离子置换形成的盐， 该金属离子例如碱 金属离子， 碱土金属离子或铝离子， 或与有机碱 (如乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 三羟甲基 胺基甲烷、 N-甲基葡糖胺等)形成的配位化合物。 通式 I化合物的盐优选有机酸加成盐， 更优 选 L-苹果酸加成盐。
本发明另一方面涉及制备如上文所定义的通式 I化合物的方法， 该方法包括在碱的存在 下， 将相应的通式 ΠΙ所示的二氢吲哚酮中间体与合适的通式 IV所示的中间体进行反应：
Figure imgf000011_0002
通式 III 通式 IV
其中， R^ R9, R15~ R17、 nl、 n2、 n3、 m均如上述通式 I中的定义。
所述制备通式 I化合物的方法的具体反应条件为： 在醇类溶剂中， 在碱存在下， 将通式 IV所示的中间体 (1 当量)和通式 III所示的二氢吲哚酮中间体 (1 当量)加热回流， 反应 3-6h， 然 后冷却至室温， 过滤并收集固体。 重结晶纯化并干燥后， 得到通式 I化合物。
本发明的另一方面还涉及制备通式 II化合物的方法， 该方法包括将式 V所示的 5-氟 -2-吲 哚酮中间体与通式 VI所示的中间体进行反应：
通式 VI。
Figure imgf000012_0001
n2、 n3和 m均如上述通式 II中的定义。 醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 正戊醇、 正己醇或两种或多种上述醇的混 本领域技术人员根据 已知的有机合成的一般原理及本发明的公开内容， 可以选择合适的有机醇进行反应。
上述制备方法中所使用的碱通常是有机碱， 包括但不限于四氢吡 三乙胺等等。 本领 域技术人员根据已知的有机合成的一般原理及本发明的公开内容， 可以选择合适的有机碱进 行反应。
本发明的另一方面还涉及用于制备通式 II化合物的中间体： 通式 VI化合物。
Figure imgf000012_0002
其中 R6、 R8、 R9、 nl、 n2、 n3和 m均如上述通式 II中的定义。
本发明的另一方面还提供了制备中间体通式 VI化合物的方法： 该方法包括将如下所示的 通式 VII化合物和通式 1 化合物反应， 该反应可以按照本领域公知的合成酰胺的方法进行。 例 如， 在低温下， 在搅拌条件下， 以二甲基甲酰胺为溶剂， 在 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙基)碳酰 二亚胺盐酸盐和三乙胺存在的条件下， 加入通式 VII化合物和通式 VIII化合物， 进行反应直到得 到中间体通式 VI化合物。
Figure imgf000012_0003
通式 νπ 通式 νπι
本发明的另一方面涉及用于向有机体给药的药物组合物， 其含有通式 I化合物或其盐或 者通式 II化合物或其盐， 优选药物可接受的盐， 以及一种或多种药物可接受的载体、 赋形剂 和 /或介质。
"药物组合物" 是指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将 生物活性化合物输送至有机体， 例如人， 的载体、 赋形剂和 /或介质的制剂。 药物组合物的目 的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语 "药物可接受的载体" 是指对有机体无明显刺激作用， 而且不会损害该活性化合物 的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。 "药物可接受的赋形剂和 /或介质" 是指与活性成份 一同给药的、 有利于活性成份给药的惰性物质。 "药物可接受的载体、 赋形剂和 /或介质" 包 括但不限于被美国食品药品管理局许可为可接受的用于人或家畜动物的任何载体、 赋形剂、 介质、 助流剂、 增甜剂、 稀释剂、 防腐剂、 染料 /着色剂、 矫味增强剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 崩解剂、 助悬剂、 稳定剂、 等渗剂、 溶剂或乳化剂。 所述赋形剂的非限制性实例包 括碳酸 、 磷酸 、 各种糖和各类淀粉、 纤维素衍生物、 明胶、 植物油和聚乙二醇。
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物或其药物可接受的盐的给药可通 过提供类似用途的药剂的任何可接受的给药模式来进行。 本发明的药物组合物可通过将本发 明的化合物与适宜的药物可接受的载体、 赋形剂和 /或介质组合而制备， 且可配制成固态、 半 固态、 液态或气态制剂， 如片剂、 丸剂、 胶嚢剂、 粉剂、 颗粒剂、 膏剂、 乳剂、 悬浮剂、 溶 液剂、 栓剂、 注射剂、 吸入剂、 凝胶剂、 微球及气溶胶等等。
给予本发明化合物或其药物可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、 直肠、 透黏膜、 经肠给药， 或者局部、 经皮、 吸入、 肠胃外、 舌下、 阴道内、 鼻内、 眼内、 腹膜内、 肌内、 皮下、 静脉内给药。 优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以釆用本领域众所周知的方法制造， 如常规的混合法、 溶解法、 制粒法、 制糖衣药丸法、 磨细法、 乳化法、 冷冻干燥法等等。
在优选的实施方案中， 药物组合物是口服形式。 对于口服给药， 可以通过将活性化合物 与本领域熟知的药物可接受的载体、赋形剂和 /或介廣混合， 来配制该药物组合物。这些载体、 赋形剂和介廣能使本发明的化合物被配制成片剂、 九剂、 锭剂、 糖衣剂、 胶嚢剂、 液体、 凝 胶剂、 浆剂、 悬浮剂等， 用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、 填充或压片方法来制备固体口服组合物。 例如， 可通过下述方法 获得： 将所述的活性化合物与固体赋形剂混合， 任选地碾磨所得的混合物， 如果需要则加入 其它合适的辅剂， 然后将该混合物加工成颗粒， 得到了片剂或糖衣剂的核心。 适合的赋形剂 包括但不限于： 填充剂， 如糖， 包括乳糖、 蔗糖、 甘露醇或山梨糖醇； 纤维素制剂例如玉米 淀粉、 小麦淀粉、 大米淀粉和马铃薯淀粉； 以及其它物质， 如明胶、 黄芪胶、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和 /或聚乙烯吡咯烷酮； 崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、 琼脂或藻酸， 也可以使用盐， 如藻酸纳。 可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣 剂的核心进行包衣， 尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药， 如合适的单位剂型的无菌溶液剂、 混悬剂或冻干产 品。 能够使用适当的赋形剂， 例如填充剂、 緩冲剂或表面活性剂。 如上文所述， 由突变或过度表达所致的异常的蛋白质 "氨酸激酶的活性与许多种疾病相 关。 例如， 受体型蛋白酪氨酸激酶 EGFR和 VEGFR 的异常活性与人类恶性肿瘤相关。 EGFR(HER-l)家族在卵巢、 头颈部、 食管、 子宫颈、 膀胱、 乳腺、 结直肠、 胃和子宫内膜等 部位的肿瘤中过度表达； HER-2在乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 肺癌和骨癌等肿瘤中过度表 达； C-KIT酪氨酸激酶与胃肠间质瘤和小细胞肺癌有关； VEGFR在肺癌中的表达与肺癌生存 率低有重要关系， 并在结直肠癌中起重要作用。
再如，异常的蛋白质酪氨酸激酶活性还与除肿瘤以外的其它疾病相关：牛皮癣 ((Dvir et al, J. Cell. Biol; 1991, Π3, 857-865), 纤维化， 心血管病， 如动脉粥样硬化， 再狭窄 (Buchdimger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), 免疫性疾病， 如自身免疫病， 过敏症、 哮 喘、移植排斥 (Klausner and Samelson, Cell; 1991,64,875-878), 炎症 (Berkois, Blood; 1992,79 (9), 2446-2454), 血管发展， 血栓形成 (Salari et al, FEBS; 1990,263 (1), 104-108), 神经系统疾病 (Ohmichi et al, Biochemistry, 1992,31, 4034-4039), 肝硬变， 糖尿病， 眼病、 类风湿性关节炎以 及多种肾病。
因此， 本发明的另一方面涉及治疗和 /或预防与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病的方法， 该方 法包括将治疗有效量的通式 I化合物或其盐或其药物组合物或者通式 II化合物或其盐或其药 物组合物对有需要的个体给药。 所述与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病是肿瘤， 牛皮癣， 纤维化， 心血管病， 如动脉粥样硬化， 再狭窄， 免疫性疾病， 如自身免疫病， 过敏症、 哮喘、 移植排 斥， 炎症， 血管发展， 血栓形成， 神经系统疾病， 肝硬变， 糖尿病， 眼病、 类风湿性关节炎 以及多种肾病。 在这些疾病中， 与蛋白酪氨酸激醉有关的疾病优选为肿瘤。
因此， 本发明的另一方面涉及治疗和 /或预防肿瘤的方法， 该方法包括将治疗有效量的通 式 I化合物或其盐或其药物组合物或者通式 II化合物或其盐或其药物组合物对有需要的个体 给药。 所述肿瘤的非限制性实例包括但不限于宫颈癌、 肝癌、 肺癌、 胃癌、 乳腺癌、 膀胱癌、 头颈癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 生殖泌尿道癌、 黑素瘤、 鳞状细胞癌、 星形细胞癌、
Kaposi肉瘤和成胶质细胞癌； 代表性实例为宫颈癌、 肝癌、 肺癌、 胃癌和乳腺癌等。
本发明的另一方面还涉及治疗和 /或预防与成纤维细胞增殖相关的疾病的方法， 该方法包 括将治疗有效量的通式 I化合物或其盐或其药物组合物或者通式 II化合物或其盐或其药物组 合物对有需要的个体给药。 这类疾病的共同表现是组织器官的纤维化， 其发病机理具有共同 点， 即均存在大量纤维结締组织的增生。
所述与成纤维细胞增殖相关的疾病， 即组织器官的纤维化疾病的非限制性实例包括但不 限于肺纤维化、 肝纤维化、 慢性胰腺炎、 硬皮病、 肾小球纤维化、 肾间质纤维化及放化疗和 组织移植中并发的多器官纤维化等。 所述的肺纤维化即 "弥漫性间质性肺疾病"； 所述的肝纤 维化即肝脏弥漫性的纤维结締组织增生为主的病变； 所述的慢性胰腺炎为各种原因引起的以 胰腺细胞破坏， 进行性纤维化为主的病变； 所述硬皮病是一种以组织纤维化、 闭塞性血管炎 和产生大量自身抗体为特征的结締组织病。
实施例
下面的具体实施例， 其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。 它们 不应该被认为是对本发明范围的限制， 而只是本发明的示例性说明和典型代表。 本领域技术 人员应该理解： 还有形成本发明化合物的其它合成途径， 下面提供的是非限制性的实施例。 实施例 1 N-[(l-乙基四氢吡咯 -2-基)曱基] -5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺的合成 在约 0°C下， 在搅拌条件下， 向二曱基曱酰胺 (500mL)中依次加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基 丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (268. lg， 1.4mol)、三乙胺 (280.0mL)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (167.0g, l.Omol)和 1-羟基苯并三唑 (189.2g, 1.4mol), 搅拌 1.5小时， 再加入 (1-乙基四氢 吡咯 -2-基)甲胺 (1.2mol)， 室温下搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 加水 120mL， 饱 和食盐水 lOOmL , 用 10%甲醇 /二氯甲烷萃取 (300mL><3) , 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (300mLx3) , 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析 (甲醇 /乙酸乙酯 =1/1 洗脱)得类白 色固体 N-[(l-乙基四氢吡咯 -2-基）曱基 ]-5-曱酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 131.86g(476mmol), 收率 47.6%, m.p.l66-169°C。
实施例 2 N-[(l-乙基四氢吡咯 -2-基)甲基] -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚曱基 )-2,4-二 甲基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 （化合物 1)的合成
将 N-[(l-乙基四氢吡咯 -2-基)甲基] -5-甲酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 (277g, 1.0mol), 5-氟 -2-吲哚酮（151g, l .Omol), 乙醇 (2L)和四氢吡咯 (4mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78。C, 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 N-[(l-乙基四氢吡咯 -2-基）甲基] -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 311.6g(760mmol), 产率 76.0%, m.p.232-236°C„ !HNM (DMSO-d6) 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.80 (s, br, 1H， NH), 7.72 (s， 1H， 亚甲基氢)， 7.37 (t, br, 1H, NH)， 6.81-6.92 (m， 3H, 苯 环氢)， 3.13-3.31 (q, 2H)， 3.03-3.07 (q， 2H), 2.81-2.85 (m, 2H)， 2.80-2.83 (m， 1H), 2.42 (s， 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.25 (q， 2H), 1.66-2.09 (m, 2H), 1.02-1.05 (t, 3H)。
实施例 3 N-[(l-甲基四氢吡咯 -2-基)乙基] -5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺的合成 在约 0 下，搅拌条件下向二曱基曱酰胺 (500mL)中依次加入 1-乙基 -(3-二曱基胺基丙基) 破酰二亚胺盐酸盐 (268. lg， 1.4mol)、 三乙胺 (280.0mL)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-曱酸 (167.0g, l.Omol)和 1-羟基苯并三唑 (189.2g, 1.4mol), 搅拌 1.5小时后， 加入 (1-曱基四氢吡咯 -2-基）乙胺 (1.2mol), 室温下搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 加水 120mL, 饱和食 盐水 lOOmL,用 10%甲醇 /二氯甲烷萃取 (300mLx3),合并有机相，饱和食盐水洗涤 (300mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱屋析 (甲醇 /乙酸乙酯 =1/1 洗脱)得类白色固体 N-[(l- 甲基四氢吡咯 -2-基）乙基] -5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 139.1g(502mmol) , 产率 50.2%, m.p.l43-149°C。
实施例 4 N-[(l-曱基四氢吡咯 -2-基)乙基] -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚曱基 )-2，4-二甲 基- 1H-吡咯 -3-甲酰胺 (化合物 2)的合成
N-[(l-甲基四氢吡咯 -2-基）乙基] -5-甲酰基 -2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 (277.1g, l .Omol), 5-氟 -2-吲哚酮（151g, l .Omol), 乙醇 (2L)和四氢吡咯 (4mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78°C, 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 N-[(l-甲基四氢吡咯 -2-基）乙基] -5-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 346.5g(845mmol), 产率 84.5%, m.p.241-244°C。 i iNMR (DMSO-d6) 3 13.65 (s， br， 1H, NH), 10.81 (s, br, 1H, NH), 7.73 (s, 1H， 亚曱基氢)， 7.62 (t, br, 1H, NH), 6.84-6.94 (m， 3H, 苯 环氢)， 3.39-3.43 (m, 1H), 3.21-3.25 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 2H)。 实施例 5 N- [(哌啶 -2-基)甲基] -5-甲酰基 -2，4-二曱基 -IH-吡咯 -3-甲酰胺的合成 在约 0°C下， 在搅拌条件下向二甲基甲酰胺 (500mL)中依次加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙 基)碳酰二亚胺盐酸盐 (268.1g， 1.4mol)、 三乙胺 (280.0mL)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (167.0g, l.Omol)和 1-羟基笨并三唑 (189.2g， 1.4mol), 搅拌 1.5小时， 再加入哌啶 -2-基- 甲胺 (1.2mol)， 室温下搅拌， 直到薄层色语 (TLC)指示反应完全。 加水 120mL， 饱和食盐水 lOOmL, 用 10%甲醇 /二氯甲烷萃取 (300mL><3), 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (300mL><3)， 无 水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析 (甲醇 /乙酸乙酯 =1/1洗脱)得类白色固体 N- [(哌啶 -2-基）曱基] -5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 117.8g(448mmol) , 收率 44.8% , m.p.l07-115°C。
实施例 6 N- [(哌啶 -2-基)甲基 -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基) -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酖胺 (化合物 3)的合成
N- [(哌啶 -2-基)曱基] -5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (262.9g, l.Omol), 5-氟 -2-吲 哚酮（151g, l .Omol), 乙醇 (2L)和四氢吡咯 (4mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78。C, 并在此温 度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 N- [(哌啶 -2- 基）甲基 -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基）-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 307.3g(776mmol), 产率 77.6%, m.p.263-266 °C。 iHNMR (DMSO-d6) 313.67 (s, br, IH, NH), 10.82 (s, br, IH, NH), 7.74 (s, 1H， 亚甲基)， 7.49 (t, br, IH, NH), 6.83-6.94 (m， 3H,苯环氢)， 4.40 (s, br, IH, NH), 3.39-3.43 (m， IH), 3.16-3.18 (m, 2H), 2.50 (s， 3H), 2.60 (s， 3H)， 2.08-2.11 (m， 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.58-1.64 (m， 2H), 1.39-1.44 (m， 2H)。
实施例 7 N- [(哌啶 -4-基)甲基] -5-甲酰基 -2,4-二甲基 -IH-吡咯 -3-甲酰胺的合成
在约 0 下， 在搅拌条件下向二甲基甲酰胺 (500mL)中依次加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙 基)碳酰二亚胺盐酸盐 (268.1g, 1.4mol)、 三乙胺 (280.0mL)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (167.0g， l.Omol)和 1-羟基苯并三唑 (189.2g， 1.4mol), 搅拌 1.5 小时后， 再加入哌啶 -4- 基 -甲胺 (1.2mol), 室温下搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 加水 120mL， 饱和食盐水 lOOmL, 用 10%甲醇 /二氯甲烷萃取 (300mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (300mLx3), 无 7^硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析 (甲醇 /乙酸乙酯 =1/1洗脱)得类白色固体 N- [(哌啶 -4-基）甲基] -5-甲酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 158.3g(602mmol), 收率 60.2%。
实施例 8 N- [(哌啶 -4-基)甲基 -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基) -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (化合物 4)的合成
N- [(哌啶 -4-基)曱基] -5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (263.0g, l.Omol), 5-氟 -2-吲 哚酮（151g, l .Omol), 乙醇 (2L)和四氢吡咯 (4mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78°C, 并在此温 度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 N- [(哌啶 -4- 基）甲基 -5-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢吲哚 -3-亚曱基）-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 258.2g(652mmol), 产率 65.2%。 ifiNMR (DMSO-d6) 313.66 (s, br, 1H， NH), 10.82 (s, br, IH, NH), 7.68-7.74 (m， 3H, 笨环氢)， 7.62 (t， br, IH, NH), 6.83 (s， IH, 曱叉基氢)， 4.41 (s， br, IH, NH), 3.67-3.68 (m, IH), 3.50-3.66 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m, 2H)。
实施例 9 N- (四氢吡咯 -3-基) -5-甲酰基 -2,4-二曱基 -IH-吡咯 -3-甲酰胺的合成 在约 0°C下， 在搅拌条件下， 向二曱基曱酰胺 (500mL)中依次加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基 丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (268. lg， 1.4mol)、 三乙胺 (280.0mL)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (167.0g, l.Omol)和 1-羟基苯并三唑 (189.2g, 1.4mol), 搅拌 1.5小时， 再加入四氢吡咯 -3- 胺 (1.2mol)，室温下搅拌，直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。加水 120mL，饱和食盐水 lOOmL, 用 10%曱醇 /二氯甲烷萃取 (300mLx3)，合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (300mL><3), 无水硫酸钠 千燥,减压蒸除溶剂，硅胶柱层析 (甲醇 /乙酸乙酯 =1/1洗脱)得类白色固体 N- (四氢吡咯 -3-基) -5- 甲酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 159.8g(680mmol)， 收率 68.0%。
实施例 10 N- (四氢吡咯 -3-基) -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚曱基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (化合物 5)的合成
N- (四氢吡咯 -3-基) -5-曱酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 (235g , 1.Omol) , 5-氟 -2-吲哚酮 (151g, l .Omol), 乙醇 (2L)和四氢吡咯 (4mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78°C, 并在此温度下 持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 N- (四氢吡咯 -3- 基) -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 326.0g(886mmol), 产率 88.6%。 iHNMR (DMSO-d6) δ 13.69 (s, br, 1H, NH), 10.69 (s, br, 1H, NH), 6.79-6.92 (m, 3H. 苯环氢)， 7.26 (s, 1H, 亚甲基)， 6.92 (t, br, 1H, NH), 3.67-3.68 (m， 1H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.51 (s, 1H, NH), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H)。
实施例 11 N-(l-苄基四氢吡咯 -3-基)- 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯- 3-曱酰胺的合成
在约 0 下， 在搅拌条件下向二甲基甲酰胺 (500mL)中依次加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙 基)碳酰二亚胺盐酸盐 (268.1g, 1.4mol)、 三乙胺 (280.0mL)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (167.0g， l.Omol)和 1-羟基苯并三唑 (189.2g， 1.4mol), 搅拌 1.5小时， 再加入 1-苄基四氢 吡咯 -3-胺 (1.2mol), 室温下搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 加水 120mL, 饱和食盐 水 lOOmL, 用 10%曱醇 /二氯曱烷萃取 (300mL <3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (300mL><3), 无水硫酸納干燥， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析 (甲醇 /乙酸乙酯 =1/1 洗脱)得类白色固体 N-(l- 苄基四氢吡咯 -3-基) -5-甲酰基 -2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 170.3g(524mmol), 收率 52.4%。 实施例 12 N-(l-苄基四氢吡咯 -3-基) -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (化合物 6)的合成
N-(l-苄基四氢吡咯 -3-基) -5-曱酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (325g， l.Omol), 5-氟 -2- 吲哚酮（151g, l.Omol), 乙醇 (2L)和四氢吡咯 (4mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78°C, 并在此 温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 N-(l-苄 基四氢吡咯 -3-基) -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 360.4g(787mmol), 产率 78.7%。 ifiNMR (DMSO-d6) 813.64 (s, br, 1H， NH), 10.81 (s, br, 1H， NH), 7.68-7.74 (m, 3H, 苯环氢)， 7.26 (s, 1H, 异丙基)， 6.92 (t, br, 1H， NH), 6.83-6.86 (m， 5H， 苯 环氢)， 3.67-3.68 (m， 1H)， 3.50-3.669 (m， 2H), 3.16-3.17 (m， 2H), 2.32 (s， 3H)， 2.33 (s， 3H), 1.71-1.82 (m， 2H), 1.10-1.11 (m， 2H)。
实施例 13 N-[4- (二甲胺基)苯基] -5-甲 基 -2,4-二曱基 -IH-吡咯 -3-甲酰胺的合成
在约 0°C下， 在搅拌条件下向二甲基甲酰胺 10mL中加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙基)碳 酰二亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol )、 三乙胺 (1.12mL, 8mmol)、 5-甲酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酸 (0.668g, 4mmol)和 1-羟基笨并三唑 (0.756g， 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 再加入 Ν,Ν- 二甲基对苯二胺 (1.09g, 8mmol),室温下搅拌，直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。加水 1.2mL, 饱和食盐水 ImL , 用 10%曱醇 /二氯甲烷萃取 (25mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (30mLx3),无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱屋析 (硅胶柱层析，洗脱剂：甲醇:乙酸乙酯 =1 :2) 得 N-[4- (二甲胺基）苯基] -5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 0.682g(2.4mmol)， 收率 59.9%„ XHNMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, br, 1H, NH), 9.64 (s, 1H), 9.34 (s, br, 1H, NH), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.77-6.74 (d, 2H), 3.38-2.58 (s, 6H), 2.58-2.56 (m, 3H),2.55-2.41), (m, 3H)。
实施例 14 N-{2-[4- (二曱胺基)苯胺基 ]-2-氧代乙基}-5-曱酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 的合成
在约 0°C下，在搅拌条件下向 Ν,Ν-二曱基对苯二胺 (5.48g, 40mmol)的二氯曱烷溶液 (50mL) 中滴入氯乙酰氯（4.52g, 40mmol), 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应 完全。 蒸除二氯甲烷， 得到油状物 8.1g(38.2mmol), 收率 95.6%。
将上步所得油状物与氨水 (28% 300mL)投入到甲醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅 拌， 直到薄层色镨 (TLC)指示反应完全。 蒸除甲醇， 得到油状物 5.9g(30.8mmol), 收率 80.6%。
在约 0°C下， 在搅拌条件下向二甲基甲酰胺 10mL中加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙基)碳 酰二亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol )、 三乙胺 (1.12mL, 8mmol)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酸 (0.668g， 4mmol)和 1-羟基苯并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 再加入上步反 应得到的油状物 (1.54g, 8mmol),室温下搅拌，直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。加水 1.2mL, 饱和食盐水 ImL, 用有机溶剂（10%甲醇 /二氯甲烷)萃取 (25mL><3), 合并有机相， 饱和食盐水 洗涤 (25mL><3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅胶柱层析， 洗脱剂：甲醇:乙酸乙 酯 =1 :2)得 N- {2-[4- (二甲胺基)苯胺基 ]-2-氧代乙基 }-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 0.85g(2.49mmol),收率 62.2%。 ifiNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, 1H， NH), 9.67 (s, 1H), 9.34 (s, br, 1H， NH), 7.65 (m， br, 1H， CONHCH2)， 7.54-7.52 (d, 2H), 6.77-6.74 (d， 2H), 3.81-3.73 (d， 2H), 3.38-2.58 (s, 6H)， 2.58-2.56 (m， 3H), 2.55-2.41 (m， 3H)。
实施例 15 Ν-{1-[4- (二甲胺基)苯胺基 ]-1-氧代丙 -2-基}-5-曱酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲 酰胺的合成
在约 0°C 下， 在搅拌条件下， 向 N，N-二甲基对苯二胺 (5.48g， 40mmol)的二氯甲烷溶液 (50mL)中滴入 2-溴丙酰溴 （9. ， 40mmol), 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色谱 (TLC) 指示反应完全。 蒸除二氯甲烷， 得到油状物 7.74g(34.24mmol), 收率 85.6%。
将上步所得油状物与氨水 (28% 300mL)投入到甲醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅 拌，直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。蒸除甲醇，得到油状物 6.28g(30.33mmol),收率 88.6%。
在约 0°C下， 在搅拌下向二甲基甲酰胺 lOmL中加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙基)碳酰二 亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol ). 三乙胺 (1.12mL， 8mmol)、 5-甲酰基 -2，4-二曱基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (0.668g, 4mmol)和 1-羟基笨并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 加入上步反应得 到的油状物 (1.66g, 8mmol), 室温下搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 加水 1.2mL, 饱和食盐水 ImL, 用有机溶剂（10%甲醇 /二氯甲烷)萃取 (25mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水 洗涤 (25mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅胶柱层析， 洗脱剂： 甲醇： 乙酸 乙酯 =1： 2)得 N- {1-[4- (二甲胺基)笨胺基 ]小氧代丙 -2-基}-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰 胺 0.786g(2.21mmol)，收率 55.2%。 'HNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.67 (s, 1H), 9.34 (s, br, 1H， NH), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.77-6.74 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 3.38-2.58 (s, 6H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.55-2.41 (m, 3H), 1.48-1.41 (d, 3H)。
实施例 16 N-{2-[2- (二乙基胺基)乙胺基 ]-2-氧代乙基}-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H吡咯 -3-甲酰 胺的合成
在约 0°C下，在搅拌条件下向 Ν,Ν-二甲基对苯二胺 (4.64g, 40mmol)的二氯甲烷溶液 (50mL) 中滴入氯乙酰氯（4.52g, 40mmol), 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应 完全， 蒸除二氯甲烷， 得到油状物 7.40g(38.52mmol), 收率 96.3%。
将上步所得油状物与氨水 (28% 300mL)投入到曱醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅 拌，直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全，蒸除甲醇，得到油状物 5.68g(32.82mmol)，收率 85.2%。
在约 0°C下，在搅拌条件下向二甲基甲酰胺 10mL中加入 1-乙基 -(3-二曱基胺基丙基)碳酰 二亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol )、三乙胺 (1.12mL， 8mmol)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (0.668g, 4mmol)和 1-羟基苯并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 再加入上步反应 得到的油状物 (1.38g, 8mmol), 室温下搅拌， 直到薄层色 i| TLC)指示反应完全。加水 1.2mL, 饱和食盐水 ImL, 用有机溶剂（10%甲醇 /二氯甲烷)萃取 (25mL><3), 合并有机相， 饱和食盐水 洗涤 (25mL><3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅胶柱层析， 洗脱剂： 甲醇： 乙酸 乙酯 =1 : 2)得 N-{2-[2- (二乙基胺基)乙胺基 ]-2-氧代乙基}-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H吡咯 -3-甲酰 胺 0.625g(1.94mmol)，收率 48.5%。
Figure imgf000019_0001
δ 10.83 (s， br, 1H, NH), 9.75 (s， 1H), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.64 (m， br, 1H, CONHCH2), 3.81-3.7 3 (d， 2H), 3.14-3.10 (m， 2H), 2.57 -2.55 (m， 2H), 2.46-2.40 (m, 4H)， 2.26-2.20 (s， 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.06 -1.01 (m, 6H)。
实施例 17 Ν-{2-[(1-乙基四氢吡咯 -2-基)甲胺基 ]-2-氧代乙基 }-5-甲醜基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺的合成
在约 0°C下， 在搅拌条件下向（1-乙基四氢吡咯 -2-基)甲胺 (5.68g， 40mmol)的二氯曱烷溶液 (50mL)中滴入氯乙酰氯（4.52g, 40mmol), 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指 示反应完全。 蒸除二氯甲烷， 得到油状物 7.39g(36.12mmol), 收率 90.3%。
将上步所得油状物与氨水 (28% 300mL)投入到甲醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅 拌，直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。蒸除甲醇，得到油状物 5.49g(29.69mmol),收率 82.2%。
在约 0°C下，在搅拌条件下向二甲基甲酰胺 10mL中依次加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙基) 碳酰二亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol )、 三乙胺（1.12mL, 8mmol)、 5-曱酰基 -2,4-二曱基 -1H- 吡咯 -3-甲酸 (0.668g， 4mmol)和 1-羟基苯并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 再加入上 步反应得到的油状物 (1.48g, 8mmol), 室温下搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 加水 1.2mL, 饱和食盐水 ImL, 用有机溶剂（10%甲醇 /二氯曱烷)萃取 (25mLx3), 合并有机相， 饱 和食盐水洗涤 (25mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅肢柱层析， 洗脱剂： 甲 醇： 乙酸乙酯 = 1： 2)得 N- {2-[(1-乙基四氢吡咯 -2-基)甲胺基] -2-氧代乙基 } -5-曱酰基 -2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 0.786g(2.35mmol)， 收率 58.8%。 ipiNMR (DMSO-d6) δ10.83 (s, br, H， NH), 9.75 (s， 1H)， 7.74 (m， br, 1H， CONHCH2), 7.51 (m， br, 1H， CONHCH2), 3.85-3.83 (d， 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.56-1.54 (m， 2H), 1.06- 1.01 (m, 3H)。
实施例 18 N-{1-[(1-乙基四氢吡咯 -2-基)曱胺基 ]-l-氧代丙 -2-基}-5-甲 ί¾-2，4-二曱基 -1H-吡 咯 -3-甲酰胺的合成
在约 0°C下， 在搅拌条件下， 向（1-乙基四氢吡咯 -2-基)甲胺 (5.68g, 40mmol)的二氯甲烷溶 液 (50mL)中滴入 2-溴丙酰溴（9.2g, 40mmol)， 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色 i普 (TLC) 指示反应完全。 蒸除溶剂， 得到油状物 7.10g(32.48mmol)， 收率 81.2%。
将上步所得油状物与氨水 (300mL)投入到甲醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅拌， 直 到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 蒸除溶剂， 得到油状物 5.95g(29.91mmol), 收率 92.1%。
在约 0°C下， 在搅拌条件下， 向二曱基曱酰胺 10mL中依次加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙 基)碳酰二亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol )、 三乙胺 (1.12mL, 8mmol)、 5-甲酰基 -2,4-二曱基 -1H- 吡咯 -3-甲酸 (0.668g， 4mmol)和 1-羟基笨并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 再加入上 步反应得到的油状物 (1.59g, 8mmol), 室温下搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 加水 1.2mL, 饱和食盐水 lmL, 用有机溶剂（10%甲醇 /二氯曱烷)萃取 (25mL><3), 合并有机相， 饱 和食盐水洗涤 (25mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅胶柱层析， 洗脱剂： 甲 醇： 乙酸乙酯 =1 : 2)得 N-{1-[(1-乙基四氢吡咯 -2-基)甲胺基 ]小氧代丙 -2-基}-5-甲酰基 -2,4-二 甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 0.696g(2.0mmol), 收率 49.8%。 'HNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, IH, NH), 9.75 (s, IH, )， 7.72 (m， br, IH, CONHCH2), 7.70 (m,br, IH, CONHCH2), 4.71 (m. IH), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.85 (m, IH), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.37- 2.31 (m,3H), 2.30 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 3H), 1.68-1.64 (m， 2H), 1.56-1.54 (m， 2H), 1.48-1.41 (d, 3H), 1.07-1.04 (m， 3H)。
实施例 19 N- {2- [2- (1-甲基四氢吡咯 -2-基)乙胺基 ]-2-氧代乙基}- 5-甲酰基 - 2,4-二曱基 -IH-吡 咯 -3-甲酰胺的合成
在约 0°C下，在搅拌条件下向 2-(1-甲基四氢吡咯 -2-基）乙胺 (5.68g, 40mmol)的二氯甲烷溶 液 (50mL)中滴入氯乙酰氯（4.52g， 40mmol), 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色谱 (TLC) 指示反应完全。 蒸除溶剂， 得到油状物 7.33g(35.84mmol), 收率 89.6%。
将上步所得油状物与氨水 (300mL)投入到曱醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅拌， 直 到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 蒸除溶剂， 得到油状物 5.70g(30.82mmol), 收率 86.0%。
在约 0°C下， 在搅拌条件下， 向二曱基曱酰胺 10mL中依次加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙 基)碳酰二亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol )、 三乙胺 (1.12mL, 8mmol)、 5-甲酰基 -2,4-二曱基 -1H- 吡咯 -3-甲酸 (0.668g， 4mmol)和 1-羟基苯并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 再加入上 步反应得到的油状物 (1.48g, 8mmol), 室温下搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。 加水 1.2mL, 饱和食盐水 lmL, 用有机溶剂（10%甲醇 /二氯曱烷)萃取 (25mLx3), 合并有机相， 饱 和食盐水洗涤 (25mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅胶柱层析， 洗脱剂： 甲 醇： 乙酸乙酯 =1 : 2)得 Ν-{2-[2-(1-曱基四氢吡咯 -2-基)乙胺基 ]-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -2-氧代乙 基}-1 吡咯 -3-甲酰胺 0.783g(2.34mmol),收率 58.6%。 1HNMR (DMS0-d6) δ 10.83 (s, br, IH, NH), 9.75 (s, 1H)， 7.65 (m， br, 1H， C0NHCH2), 7.64 (m， br, IH, CONHCH2), 3.81-3.73 (d， 2H), 3.12-3.10 (m， 2H)， 2.86 (m， 1H)， 2.37 -2.31 (m， 3H)， 2.30-2.22 (m， 2H)， 2.26-2.20 (s, 3H), 2.12-2.08 (m， 3H)， 1.68-1.64 (m， 2H), 1.61-1.53 (m， 2H), 1.56 -1.54 (m, 2H)。
实施例 20 Ν-{1-[2-(1-甲基四氢吡咯 -2-基)乙胺基 ]-1-氧代丙 -2-基}-5-曱醜基 -2，4-二甲基 -1H- 吡咯 -3-甲酰胺的合成
在约 0°C下，在搅拌条件下向 2-(1-甲基四氢吡咯 -2-基）乙胺 (5.68g, 40mmol)的二氯甲烷溶 液 (50mL)中滴入 2-溴丙酰溴（9.2g, 40mmol), 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色谙 (TLC) 指示反应完全。 蒸除溶剂， 得到油状物 7.96g(36.52mmol)， 收率 91.3%。
将上步所得油状物与氨水 (300mL)投入到甲醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅拌， 直 到薄居色谱 (TLC)指示反应完全。 蒸除溶剂， 得到油状物 6.49g(32.61mmol), 收率 89.3%。
在约 0°C下，在搅拌下向二甲基甲酰胺 10mL中依次加入 1-乙基 -(3-二曱基胺基丙基)碳酰 二亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol )、三乙胺 (1.12mL， 8mmol)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (0.668g, 4mmol)和 1-羟基笨并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 然后加入上步反 应得到的化合物 (1.59g, 8mmol),室温下搅拌，直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。加水 1.2mL, 饱和食盐水 ImL, 用有机溶剂（10%曱醇 /二氯曱烷)萃取 (25mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水 洗涤 (25mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅胶柱层析， 洗脱剂： 曱醇： 乙酸 乙酯 =1 : 2)得 Ν-{1-[2-(1-甲基四氢吡咯 -2-基）乙胺基 ]-1-氧代丙 -2-基}-5-甲酰基 -2,4-二曱基 -1H- 吡咯 -3-甲酰胺 0.768g(2.21mmol)，收率 55.2%。 iHNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.75 (s, 1H), 7.78 (m, br, 1H， CONHCH2), 7.77 (m, br, 1H, CONHCH2), 4.71 (m， 1H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.37 -2.31 (m, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.26-2.20 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.61-1.53 (m， 2H), 1.56- 1.54 (m， 2H), 1.48-1.41 (d, 3H)。
实施例 21 N-[4- (二甲胺基)苯基] -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2，4-二曱基 -1H-吡 咯 -3-甲酰胺 (化合物 7)的合成
N-[4- (二甲胺基)苯基] -5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (2.84g， lOmmol) , 5-氟 -2- 吲哚酮（1.51g, lOmmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78°C , 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 N-[4- (二甲胺基)苯基] -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚曱基 )-2，4-二曱基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 2.52g(6.02mmol),收率 60.2%。 i iNMR (DMS0-d6) δ 13.65 (s, br, 1H， NH), 10.92 (s, br, 1H， NH): 9.34 (s, br, 1H, NH), 7.71 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.81-6.92 (m， 3H )， 6.77-6.74 (d, 2H), 3.38-2.58 (s, 6H)， 2.58-2.56 (m， 3H), 2.55-2.41 (m， 3H)。
实施例 22 N-{2-[4- (二甲胺基)苯胺基 ]-2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲 基)—2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺（化合物 8)的合成
N- {2-[4- (二甲胺基)苯胺基 ]-2-氧代乙基 } -5-曱酰基 -2,4-二甲基 - 1H-吡咯 -3-甲酰胺 (3.41 g , lOmmol), 5-氟 -2-吲哚酮（1.51g, lOmmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅拌条件 下， 加热至 78°C, 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干 燥得桔黄色固体 N- {2-[4- (二曱胺基)苯胺基 ]-2-氧代乙基 }-5-(5-氟 -2-氧代- 1 ,2-二氢吲哚 -3-亚甲 基) -2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 3.11g(6.55mmol),收率 65.5%。 1HNMR (DMS0-d6) 813.65 (s, br, 1H， NH), 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.34 (s, br, 1H， NH), 7.71 (s, 1H)， 7.65 (m， br, 1H， CONHCH2)， 7.54-7.52 (d, 2H)， 6.81-6.92 (m， 3H), 6.77-6.74 (d, 2H), 3.81-3.73 (d， 2H), 3.38-2.58 (s， 6H)， 2.58-2.56 (m， 3H)， 2.55-2.41 (m， 3H)。
实施例 23 Ν-{1-[4- (二甲胺基)苯胺基 ]-1-氧代丙 -2-基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢吲哚 -3-亚甲 基)—2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺（化合物 9)的合成
N- { 1 -[4- (二甲胺基)苯胺基 ]小氧代丙 -2-基} -5-曱酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (3.56g, lOmmol), 5-氟 -2-吲哚酮（1.51g， lOmmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅 拌均匀，加热至 78°C , 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 Ν-{1-[4- (二曱胺基)苯胺基 ]小氧代丙 -2-基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3- 亚甲基 )-2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 3.44g(7.03mmol)， 收率 70.3%。 'HNMR (DMSO-d6) 513.65 (s, br, IH, NH), 10.83 (s, br, IH, NH), 9.34 (s, br, IH,丽)， 7.7 l(s, IH), 7.65 (m, br, IH, CONHCH2), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H), 6.77-6.74 (d, 2H), 4.71 (m, IH), 3.38-2.58 (s, 6H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.55-2.41 (m, 3H), 1.48-1.41 (d, 3H)。
实施例 24 N-{2-[2- (二乙基胺基）乙胺基 ]-2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚曱 基) -2,4-二曱基 -1H吡咯 -3-曱酰胺 （化合物 10)的合成
N-{2-[2- (二乙基胺基）乙胺基 ]-2-氧代乙基}-5-曱酰基 -2,4-二甲基 -1H 吡咯 -3-曱酰胺 (3.22g, lOmmol), 5-氟 -2-吲哚酮（1.5110mmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅拌 条件下加热至 78°C， 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 N-{2-[2- (二乙基胺基)乙胺基 ]-2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3- 亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H吡咯 -3-甲酰胺 3.74g(8.22mmol), 收率 82.2%。
Figure imgf000022_0001
513.65 (s, br, IH, NH), 10.83 (s, br, IH, NH), 7.71 (s, IH), 7.65 (m, br, IH, CONHCH2), 7.64 (m, br, 1H， CONHCH2), 6.81-6.92 (m， 3H), 3.81-3.73 (d, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.57 -2.55 (m， 2H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.26-2.20 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.06 -1.01 (m, 6H)。
实施例 25 N- {2- [(1-乙基四氢吡咯 -2-基)甲胺基 ]-2-氧代乙基}- 5- (5-氟- 2-氧代- 1,2-二氢吲哚- 3- 亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯- 3-甲酰胺（化合物 11)的合成
Ν-{2-[(1-乙基四氢吡咯 -2-基）甲胺基 ]-2-氧代乙基 }-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰 胺 (3.34g， lOmmol), 5-氟 -2-吲哚酮（1.51g， lOmmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78°C, 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重 结晶 , 干燥得桔黄色固体 Ν-{2-[(1-乙基四氢吡咯 -2-基)甲胺基 ]-2-氧代乙基 }-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 2.70g(5.78mmol),收率 57.8%。 i iNMR (DMSO-d6) δ 13.65 (s， br, IH, NH), 10.83 (s， br, IH, NH), 7.74 (m， br, IH, CONHCH2), 7.73 (m, br, 1H， CONHCH2), 7.71 (s, 1H)， 6.81-6.92 (m, 3H), 3.85-3.83(d, 2H), 3.07-3.03 (m， 2H), 2.85 (m, IH), 2.49-2.46 (m， 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.23-2.20 (m， 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.56-1.54 (m， 2H), 1.06- 1.01 (m， 3H)。
实施例 26 Ν-{2-[(1-乙基四氢吡咯 -2-基)曱胺基 ]-1-氧代丙 -2-基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺（化合物 12)的合成
N- {2-[(1 -乙基四氢吡咯 -2-基)甲胺基 ]- 1 -氧代丙 -2-基 } -5-甲酰基 -2,4-二甲基 - 1H-吡咯 -3-甲 酰胺 (3.48g, lOmmol), 5-氟 -2-吲哚酮（1.51g, lOmmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78°C, 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重 结晶， 干燥得桔黄色固体 Ν-{2-[(1-乙基四氢吡咯 -2-基)曱胺基 ]小氧代丙 -2-基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢吲哚 -3-亚曱基 )-2，4-二曱基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 2.73g(5.86mmol) , 收率 58.6%。
Figure imgf000022_0002
δ 13.65 (s， br, IH, NH), 10.83 (s, br, IH, NH), 7.74 (m， br, 1H， CONHCH2)， 7.73 (m, br, IH, CONHCH2), 7.71 (s, IH), 6.81-6.92 (m, 3H), 4.71 (m, IH), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.85 (m, IH), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.47-1.41 (d, 3H), 1.06- 1.01 (m, 3H)。 实施例 27 Ν-{2-[2-(1-甲基四氢吡咯 -2-基）乙胺基 ]-2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺（化合物 13)的合成
Ν-{2-[2-(1-甲基四氢吡咯 -2-基）乙胺基 ]-2-氧代乙基 }-5-甲酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰 胺 (3.45g， lOmmol), 5-氟 -2-吲哚酮（1.51g， lOmmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78°C， 并在此温度下持续反应 3h， 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重 结晶， 干燥得桔黄色固体 Ν-{2-[2-(1-甲基四氢吡咯 -2-基)乙胺基 ]-2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1 , 2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 3.08g(6.59mmol) , 收率 65.9%。
Figure imgf000023_0001
δ 13.69 (s, br, 1H, NH), 10.83 (s, br, 1H, NH), 7.74 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.73 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.71 (s, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 3.85-3.83 (d, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 3H), 2.12-2.08 (m， 3H), 1.68-1.64 (m， 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H)。
实施例 28 Ν-{1-[2-(1-甲基四氢吡咯 -2-基）乙胺基 ]-1-氧代丙 -2-基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 吲哚 -3-亚甲基 )-2，4-二曱基- 1H-吡咯 -3-甲酖胺 （化合物 14)的合成
Ν-{1-[2-(1-甲基四氢吡咯 -2-基）乙胺基 ]小氧代丙 -2-基}-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酰胺 (3.48g, lOmmol), 5-氟 -2-吲哚酮（1.51g , lOmmol) , 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL) 混合， 搅拌均匀， 加热至 78°C, 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙 醇重结晶， 干燥得桔黄色固体 N- { 1-[2-( 1 -甲基四氢吡咯 -2-基)乙胺基 ]- 1 -氧代丙 -2-基} -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 2.29g(4.77mmol)， 收率 47.7%。 iHNMR MSO-de) δ 13.68 (s, br, 1H, NH), 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.74 (m， br, 1H， CONHCH2), 7.73(m, br, 1H， CONHCH2), 7.71 (s, 1H)， 6.81-6.92 (m, 3H)， 4.71 (m， 1H), 3.12-3.10 (m， 2H), 2.86 (m, 1H), 2.37-2.31 (m， 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.23-2.20 (m， 3H), 2.12-2.08 (m, 3 H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.61-1.53 (m， 2H), 1.56-1.54 (m， 2H), 1.48-1.41 (d, 3H)。
实施例 29 N-{2-[ (1-苄基四氢吡咯 -3-基)胺基] -2-氧代乙基}-5-曱酰基 -2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺的合成
在约 0°C下，在搅拌条件下向 1-苄基四氢吡咯 -3胺 (7.04g, 40mmol)的二氯甲烷溶液 (50mL) 中滴入 2-氯乙酰氯（4.5g，40mmol), 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应 完全， 蒸除溶剂， 得到油状物 9.85g(39.08mmol), 收率 97.7%。
将上步所得油状物与氨水 (300mL)投入到甲醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅拌， 直 到薄屋色 i|"(TLC)指示反应完全， 蒸除溶剂， 得到油状物 7.85g(33.69mmol), 收率 86.2%。
在约 0°C下，在搅拌下向二甲基甲酰胺 10mL中依次加入 1-乙基 -(3-二甲基胺基丙基)碳酰 二亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol )、 三乙胺 (1.12mL， 8mmol)、 5-甲酰基 -2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (0.668g, 4mmol)和 1-羟基苯并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 然后加入上步反 应得到的化合物 (1.86g, 8mmol),室温下搅拌，直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全，加水 1.2mL, 饱和食盐水 ImL, 用有机溶剂（10%甲醇 /二氯甲烷)萃取 (25mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水 洗涤 (25mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅胶柱层析， 洗脱剂： 曱醇： 乙酸 乙酯 =1 : 2)得 -{2-[ (1-苄基四氢吡咯 -3-基)胺基] -2-氧代乙基}-5-甲酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 0.614g(1.61mmol), 收率 40.2%。 i iNMR (DMSO-d6) 510.81 (s, br, 1H, NH), 9.64 (s, 1H), 7.63 (m, br, 1H, CONHCH2), 6.92 (t, br, 1H, NH), 6.83-6.86 (m, 5H, 笨环氢)， 3.81-3.75 (d, 2H), 3.67-3.68 (m, IH), 3.50-3.669 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m, 2H)。
实施例 30 N-{2-[ (1-苄基四氢吡咯 -3-基)胺基] -2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 (化合物 15)的制备
Ν-{2-[(1-苄基四氢吡咯 -3-基)胺基] -2-氧代乙基}-5-甲酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰 胺(3.82§，10010101), 5-氟 -2-吲哚酮（1.51g, lOmmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅 拌条件下， 加热至 78°C , 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结 晶， 干燥得桔黄色固体 Ν-{2-[(1-苄基四氢吡咯 -3-基)胺基] -2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二 氢吲哚 -3-亚曱基 )-2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 (化合物 15)3.72g(7.22mmol)， 收率 72.2%。 XHNMR (DMSO-d6) 613.64 (s, br, IH, NH), 10.81 (s, br, IH, NH), 7.68-7.74 (m， 3H,笨环氢), 7.63 (m, br, IH, CONHCH2), 7.26 (s, 1H，), 6.92 (t, br, IH, NH), 6.83-6.86 (m, 5H, 苯环氢), 3.81-3.75 (d, 2H), 3.67-3.68 (m, IH), 3.50-3.669 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m, 2H)。
实施例 31 N-{2- [(哌啶 -2-基)甲胺基 ]-2-氧代乙基 }-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰 胺的制备
在约 0°C下， 在搅拌条件下向 2-氨甲基哌啶 (4.56g, 40mmol)的二氯甲烷溶液 (50mL)滴入 2-氯乙酰氯 (4.5g，40mmol), 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色 i| TLC)指示反应完全， 蒸 除溶剂， 得到油状物 7.02g(36.96mmol), 收率 92.4%。
将上步所得油状物与氨水 (300mL)投入到甲醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅拌， 直 到薄层色谱 (TLC)指示反应完全， 蒸除溶剂， 得到油状物 5.37g(31.42mmol)， 收率 85.0%。
在约 0°C下，在搅拌下向二曱基曱酰胺 10mL中依次加入 1-乙基 -(3-二曱基胺基丙基)破酰 二亚胺盐酸盐（1.074g， 5.6mmol )、三乙胺 (1.12mL, 8mmol). 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸 (0.668g， 4mmol)和 1-羟基苯并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 然后加入上步反 应得到的化合物 (1.37g, 8mmol),室温下搅拌，直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全。加水 1.2mL, 饱和食盐水 ImL, 用有机溶剂（10%甲醇 /二氯甲烷)萃取 (25mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水 洗涤 (25mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅胶柱层析， 洗脱剂： 曱醇： 乙酸 乙酯 =1 : 2)得 N-{2- [(哌啶 -2-基)甲胺基 ]-2-氧代乙基}-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 7.99g(2.50mmol),收率 62.4%。 i iNMR (DMSO-d6) 310.82 (s, br, IH, NH), 7.71 (s, IH), 7.67(m, br, 1H， CONHCHz), 7.49 (t， br, 1H， NH), 4.40 (s, br, IH, NH), 3.81-3.73 (d, 2H), 3.39-3.43 (m， 1H)， 3.16-3.18 (m， 2H), 2.50 (s, 3H)， 2.60 (s, 3H), 2.08-2.11 (m， 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H)， 1.39-1.44 (m, 2H)。
实施例 32 N-{2- [(哌啶 -2-基）甲胺基 ]-2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1，2-二氢吲哚 -3-亚甲 基) -2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (化合物 16)的制备
N-{2- [(哌啶 -2-基）甲胺基 ]-2-氧代乙基 }-5-甲酰基 -2，4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (3.2g , lOmmol), 5-氟 -2-吲哚酮（1.51g, lOmmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅拌条件 下， 加热至 78°C, 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干 燥得桔黄色固体 N-{2- [(哌啶 -2-基)甲胺基 ]-2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲 基） -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺（化合物 16)2.95g(6.52mmol) , 收率 65.2%。 i iNMR (DMSO-d6) 313.67 (s, br, 1H, NH), 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.74 (s, 1H, 亚甲基)， 7.67(m, br, 1H, CONHCH2), 7.49 (t, br, 1H, NH), 6.83-6.94 (m, 3H, 苯环氢)， 4.40 (s, br, 1H, NH), 3.81-3.73 (d, 2H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.16-3.18 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 2H)。
实施例 33 N-{2- [(哌啶 -4-基)曱胺基 ]-2-氧代乙基}-5-曱酰基 -2,4-二曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 的制备
在约 0°C下， 在搅拌条件下向 4-氨曱基哌啶 (4.56g, 40mmol)的二氯甲烷溶液 (50mL)滴入 2-氯乙酰氯（4.5g, 40mmol), 滴加完毕后升至室温搅拌， 直到薄层色谱 (TLC)指示反应完全， 蒸除溶剂， 得到油状物 6.74g(35.68mmol), 收率 89.2%。
将上步所得油状物与氨水 (300mL)投入到甲醇溶液 (300mL)中， 控温在约 45°C并搅拌， 直 到薄层色谱 (TLC)指示反应完全， 蒸除溶剂， 得到油状物 5.04g(29.47mmol), 收率 82.6%。
在约 0°C下， 在搅拌下向二甲基甲酰胺 lOmL中依次加入 1-乙基 -(3-二曱基胺基丙基)碳 酰二亚胺盐酸盐（1.074g, 5.6mmol )、 三乙胺 (1.12mL, 8mmol)、 5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酸 (0.668g， 4mmol)和 1-羟基苯并三唑 (0.756g, 5.6mmol), 搅拌 1.5小时， 然后加入上步 反应得到的化合物（1.37g, 8mmol) , 室温下搅拌， 直到薄层色侮 (TLC)指示反应完全。 加水 1.2mL, 饱和食盐水 lmL, 用有机溶剂（10%甲醇 /二氯甲烷)萃取 (25mL><3), 合并有机相， 饱 和食盐水洗涤 (25mL><3), 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 柱层析 (硅胶柱层析， 洗脱剂： 甲 醇： 乙酸乙酯 =1 : 2)得 N-{2- [(哌啶 -4-基)甲胺基 ]-2-氧代乙基}-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酰胺 0.682g(2.13mmol),收率 53.3%。 XHNMR (DMSO-d6) 310.82 (s， br, 1H, NH), 7.65 (m， br, 1H, CONHCH2), 7.62 (t， br, 1H, NH), 7.58(m, br, 1H, CONHCH2), 4.41 (s, br, 1H， NH), 3.85-3.80 (d, 2H), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.50-3.66 (m， 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 3.02-3.09 (m， 2H) , 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m， 2H)。
实施例 34 N-{2- [(哌啶 -4-基）甲胺基 ]-2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲 基)—2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (化合物 17)的制备
N-{2- [(哌啶 -4-基）甲胺基 ]-2-氧代乙基 }-5-甲酰基 -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-曱酰胺 (3.2g, lOmmol), 5-氟 -2-吲哚酮（151g，10mmol), 乙醇 (20mL)和四氢吡咯 (0.04mL)混合， 搅拌条件下， 加热至 78°C, 并在此温度下持续反应 3h, 冷却至室温， 过滤收集固体， 乙醇重结晶， 干燥得 桔黄色固体 N-{2- [(哌啶 -4-基）甲胺基 ]-2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲 基) -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (化合物 17)3.18g(7.02mmol),收率 70.2%。 XHNMR (DMSO-d6) 313.66 (s, br, 1H, NH), 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.68-7.74 (m, 3H,苯环氢)， 7.65 (m， br, 1H, CONHCH2), 7.62 (t, br, 1H， NH), 6.83 (s, 1H， 甲叉基氢)， 4.41 (s, br, 1H, NH), 3.85-3.80 (d， 2H)， 3.67-3.68 (m， 1H)， 3.50-3.66 (m， 2H), 3.16-3.17 (m， 2H)， 3.02-3.09 (m， 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.71-1.82 (m， 2H), 1.10-1.11 (m， 2H)。
实施例 35 抗肿瘤活性测试
本实验以本领域常规实验操作进行， 具体采用如下材料和方法：
1、 受试化合物
Sunitinib, 化合物 1-3, 紫杉醇
2、 细胞株 人宫颈癌细胞 Hela; 人肝癌细胞 SMMC-7721 ; 人肺癌细胞 A549; 人低分化胃腺癌细 胞 BGC-823; 人乳腺癌细胞 MDA-MB-231
注： Hela BGC-823 , SMMC7721为常用细胞株， A549 MDA-MB-231为 Simitinib敏 感林。
3、 实验方法
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶， 加入 0.25%胰蛋白酶消化液， 消化使贴壁细胞 脱落， 计数 0.5-lx lO4个 /mL, 制成细胞悬液。 取细胞悬液接种于 96孔板上， 100μΙ7孔， 置恒 温 C02培养箱中培养 24小时。 加入受试药物， 20μΙ7孔， 再加入含 10%血清培养液 80μ 培 养 48小时。 将 MTT(5mg/mL)加入 96孔板中， 20μΙ7孔。 培养箱中反应 4小时。 吸去上清液， 加入 DMSO, 150μΙ7孔， 平板摇床上振摇 10分钟。 用晦联免疫检测仪在波长 490nm 处测定 每孔的吸光值 (OD值)， 并计算细胞抑制率。 以相应溶媒作阴性对照， 以紫杉醇作阳性对照
阴性对照组 OD值 -受试物组 OD值
细胞抑制率％= 阴性对照组 OD值
1) 抗肿瘤活性判断标准 （ NCI )
采用下表的标准来评价化合物的活性
表 1
Figure imgf000026_0001
4、 实验结果
受试物对肿瘤细胞增殖的影响
样品编号 终浓度 Hela SMMC-7721 BGC-823 A549 MDA-MB-231 抑制率 活 抑制率 活 抑制率 活 抑制率 活 抑制 活性 性 性 性 性 率
Sunitinib 0.1 -0.21 ** -38.82 9.53 7.29 ** 6.4 **
1 24.73 -12.35 19.17 29.06 28.9
10 99.15 72.47 88.78 98.71 90.2 化合物 1
0.1 4.69 ** -21.18 14.77 ** 18.59 ** -8.3
1 32.48 -0.47 20.01 31.06 6.9 10 97.44 88.47 93.88 99.29 92.2 化合物 2
0.1 -6.18 ** -6.59 * * 4 73 0.59 * * -0.2
1 24.66 - 10.82 20.25 29.94 16.5
10 97.16 74.82 76.21 100.00 71.6 化合物 3 **
0.1 -3.20 - 18.59 * 11.94 * * -5.4
1 50.82 4.00 17.02 22.71 0.5
10 98.01 62.12 78.81 94.18 88.6 紫杉醇
0.1 79.67 -6.71 85.06 20.14 5.9
1 78.11 -6.59 86.59 23.79 4.9
10 72.71 29.5 注： Hela细胞所加样品为 DMSO新鲜配制， 其余细胞所加样品为一周前配制， 放入 -20°C保 存一周后使用。 样品储存浓度为 10mg/ml。
实施例 36 抗肿瘤活性测试
本发明化合物的活性测试釆用本领域中常用的方法， 以已经上市的苏尼替尼 (Sunitinib) 做为阳性对照药物， 釆用肺癌细胞 H460、 结肠癌细胞 COLO205与 HT29、 乳腺癌细胞 A435 作为示例性的肿瘤细胞， 测试化合物按照上述实施例中公开的合成方法来制备。
1. 细胞系名称
肺癌细胞 H460、 结肠癌细胞 COLO205与 HT29、 乳腺癌细胞 A435。
2. 实验方法
2.1 体外对肿瘤细胞增殖的抑制作用
本实验以本领域常规实验操作进行， 具体采用如下方法：
将处于细胞对数生长期的肺癌细胞 H460、 结肠癌细胞 COLO205、 乳腺癌细胞 A435等 肿瘤细胞按一定的细胞量 (100μΙ7孔， 0.5-l xlO4个细胞 /mL)接种于 96孔培养板内， 并在 37°C 和 5%C02条件下， 在培养箱中培养 24小时。 随后加入测试化合物和阳性对照物 (20μΙ7孔)， 再加入含 10%血清培养液 80μ 然后使肿瘤细胞在 37°C和 5%C02条件下继续培养 48小时。 然后， 将 MTT(5mg/mL)加入 96 孔板中 (20μΙ7孔)， 继续培养 4 小时。 然后吸去上清液， 用 DMSO(15(^L/孔)溶解， 并在酶标仪 490nm波长下进行检测。
2.2 对移植于棵鼠的人癌 HT-29细胞的生长抑制作用
取生长旺盛期的瘤组织剪切成 1.5 mm3左右， 在无菌条件下， 接种于棵小鼠右侧腋窝皮 下。 棵小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径， 待肿瘤生长至 100 ~ 300mm3后将动物随机分 6 组： 模型对照组、 苏尼替尼 (Sunitinib)组 (30mg/kg)、 化合物 1 组 (30mg/kg)、 化合物 2 组 (30mg/kg)、 化合物 3组 (30mg/kg)、 化合物 4组 (30mg/kg)。 按 O.lml/lOg连续灌胃给予化合物 1-4和 Sunitinib 21天， 每天 1次。 阴性对照组同时给予等量无菌生理盐水。 使用测量瘤径的 方法， 动态观察化合物 1-4和 Sunitinib的抗肿瘤效应， 每周测量 2-3次瘤体积， 同时称量棵 'J、鼠体重， 记录数据； 每日观察与记录棵 、鼠的一般表现。
检测指标及计算方法： (1)肿瘤体积 (tumor volume , TV), 计算公式为：
TV = 1/2 a b2
其中 a b分别表示长和宽。
(2)相对肿瘤体积 (relative tumor volume, TV), 计算公式为：
Figure imgf000028_0001
其中 TVo为分笼给药时 (即 d。)肿瘤体积， TVt为每一次测量时的肿瘤体积。
(3)相对肿瘤增殖率 T/C(%)
T/C % = (T TV/ C TV) 100%
TRTV: 阳性组和各测试化合物组 RTV; CRTV: 模型对照组 RTV
3. 实验结果
3.1 体外对细胞增殖的抑制作用
表 3 H460 COLO205 A435的体外生长抑制作用
Figure imgf000028_0002
由上述实验结果显示， 本发明的化合物体外对 H460 COLO205 A435等肿瘤细胞的增 殖抑制作用均优于对照药物苏尼替尼。
3.2对移植于棵鼠的人癌 HT-29的生长抑制作用
试验结果见表 4和附图 1 , 结果表明： 以 30mg/kg的剂量连续灌胃给予 Simitinib和各受 试化合物对人结肠癌 HT-29棵小鼠移植瘤有很强的生长抑制作用， T/C(%)分别为 51.5 10.1
17.8 15.0 41.0; 其中化合物 1对肿瘤生长的抑制效果最显著。
表 4 对人癌 HT-29棵小鼠移植瘤的治疗作用
动物 t 体重 (g) TV
剂量 · T/C 组别 mg kg 开 最 RTV
d0 d21 d0 d21 (%) 始 后
模型对照组 - 8 8 19.9±2.1 21.1 1.2 198.0±65.1 1671.3±634.7 8.8 4.0 -
Sunitinib 30 6 6 20.4 2.0 21.0 1.9 198.2±62.4 911.8 481.7 4.6±1.5* 51.5 化合物 1组 30 6 6 20.2 1.9 21.5 1.3 194.7±57.7 163.7±33.6 0.9 0.2** 10.1 化合物 2组 30 6 6 19.7 1.7 19.7 1.6 193.5 61.9 342.9 284.7 1.6 0.9** 17.8 化合物 3组 30 6 6 20.6 2.0 20.8 2.3 1%.7 62.7 290.4 238.4 1.3 0.7** 15.0 化合物 4组 30 6 6 20.0 2.2 20.3 1.5 195.0 67.4 791.7 815.0 3.6±3.2* 41.0 d0: 分笼给药时间； **P<0.01、 *P<0.05与模型对照组相比
实施例 37 对成纤维细胞增殖抑制作用
研究与成纤维细胞增殖相关的疾病， 即研究组织器官的纤维化疾病的目前常用的实验方 法是检测测试化合物对 NIH/3T3细胞增殖的影响（高振梅、 万鲲， 斑蝥素抑制 NIH / 3T3细胞 增殖对防治器官组织纤维化的作用。 中国临床康复 -2004年 2期； 陶艳艳、 王晓玲， 丹酚酸 B 对 NIH / 3T3成歼维细胞 TGF- β 1 / ER 胞内信号转导的影响。首都医科大学学报 -2007年 2 期）
1. 细胞名称
成纤维细胞 NIH/3T3
2. 实验方法
本实验以本领域常规实验操作进行， 具体采用如下方法：
将处于对数生长期的成纤维细胞 NIH/3T3 按一定的细胞量 (ΙΟΟμΐν孔， 0.5-lx lO4个细胞 /mL)接种于 96孔培养板内， 培养 24h后加入所筛样品 (20μΙ7孔）（悬浮细胞接板后可直接加）， 细胞在 37°C、 5%C02条件下继续培养 48小时后， 加入 MTT(5mg/mL)于 96孔板中 (20μ!7孔) 继续培养 4小时，用 DMSO(15(^L/孔)溶解，在酶标仪 490nm下进行检测，计算抑制率及 IC50。
3. 实验结果
NIH/3T3细胞是国内外公认的体外筛选模型， 实验观察了本发明化合物对 NIH/3T3增殖 的影响， 为其在临床防治纤维化有关疾病上提供实验依据。
结果显示： 受试物对 NIH/3T3 细胞生长增殖呈剂量依赖性抑制作用， IC5。值见表 5 , 试 验数据提示本发明化合物对纤维增殖相关的疾病有治疗作用。
表 5 体外对 NIH/3T3细胞增殖的抑制作用
受试物 Ι〔50(μΜ)
化合物 1 0.205
化合物 2 0.536
化合物 3 0.530
化合物 4 1.185
化合物 6 0.698
化合物 7 0.505
化合物 8 0.884

Claims

权利要求书
1.通式 I化合物或其盐， 优选其药物可接受的盐：
Figure imgf000030_0001
通式 I
R R2、 R3、 R4各自独立地选自氢、 卤素、 任选取代的垸基、 羟基、 任选取代的烷氧基、 任选取代的环烷氧基、 任选取代的芳基、 氰基、 氨基、 任选取代的单烷基胺基或任选取代的 二烷基胺基；
R5、 R7、 R17各自独立地选自氢或任选取代的烷基；
R6选自氨基、 任选取代的单烷基胺基、 任选取代的二烷基胺基、 任选取代的芳基、 任选 取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基， 前提是当 R6为杂芳基或杂环烷基时， 所述杂芳基和杂 环烷基中的杂原子不直接与通式 I的其他基团连接；
R8和 R9可以相同或不同， 并各自独立地选自氢、 任选取代的烷基、 羟基、 任选取代的 烷氧基、 任选取代的环烷氧基、 任选取代的芳基、 任选取代的芳氧基或任选取代的芳烷基；
R15和 R16可以相同或不同， 并各自独立地选自氢、 任选取代的烷基、 氨基、 任选取代的 单烷基胺基、 任选取代的二烷基胺基或任选取代的芳基；
nl、 n2、 n3是 0-4的整数；
m是 0-2的整数。
2.如权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中对于 R6,任选取代的芳基、 任选取代的杂芳 基和任选取代的杂环烷基各自独立地为未取代的或被一个或多个选自烷基、 芳烷基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基所取代。
3.权利要求 1-2所述的化合物或其盐， 其中 R R3、 R4选自氢、 d-C4烷基、 d-C4烷氧 基或芳基； R2选自氢、 d-C4烷基、 卤素或氰基； R5、 R7和 R17选自氢或 d-C4烷基； R6选自 氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被选自 d-C4烷基、 芳烷基、 氨基、 单烷基胺 基或二烷基胺基的取代基所取代的芳基或杂环烷基； R8和 R9选自氢、 CrC4烷基、 羟基或 CrC4烷氧基； R15和 R16选自氢或 CrC4烷基。
4.权利要求 1-3所述的化合物或其盐， 其中 R R3和 R4选自氢或 CrC4烷基； R2选自 卤素； R5、 R7和 R17选自氢或甲基； R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被 选自 d-C4烷基、 芳烷基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的苯基或 5元或 6 元杂环烷基； R8和 R9选自氢或 d-C4烷基； R15和 R16选自 d-C4垸基。 权利要 1所述的化合物或其盐， 其选自通式 II所示的化合物或其
Figure imgf000031_0001
通式 II 其中， R6 、 R8 、 R9、 nl、 n2、 n3和 m均与权利要求 1中的通式 I化合物的定义相同。
6.权利要求 5所述的化合物或其盐， 其中 R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未 取代的或被选自 CrC4烷基、 芳烷基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的芳基 或杂环烷基； R8和 R9各自独立地选自氢、 d-C4烷基、 羟基或 CrC4烷氧基； nl、 n2、 n3为 0-2的整数， m是 0-1的整数。
7.如权利要求 5-6所述的化合物或其盐， 其中 R6选自氨基、 单烷基胺基、 二烷基胺基、 未取代的或被选自 d-C4烷基、 芳烷基、 氨基、 单烷基胺基或二烷基胺基的取代基取代的苯 基或 5元或 6元的杂环烷基； R8和 R9各自独立地选自氢或 d-C4烷基； nl、 n2、 n3为 0-2的 整数， m是 0-1的整数。
Figure imgf000031_0002
N- [(哌啶 -4-基）甲基 -5-(5-氟
-2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲 基)—2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲
LL LL LL LL 酰胺 工工 N-(四氢吡咯 -3-基）-5-(5-氟 工工" -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲 z工 z工 z工 基) -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲 尸 δ / /55工工 酰胺
1
N-(l-苄基四 氢吡咯 -3- 工 基) -5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢 工
吲哚 -3-亚甲基 )-2,4-二甲基- 1H-吡咯 -3-甲酰胺
N-[4- (二甲胺基）苯基] -5-(5- 氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚 甲基) -2，4-二曱基 - 1H-吡咯 -3- 甲酰胺
N-{2-[4- (二甲胺基）笨胺 基] -2-氧代乙基}-5-(5-氟 -2- 氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲 基) -2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲 酰胺
Ν-{1-[4- (二甲胺基）笨胺 基] -1-氧代丙 -2-基}-5-(5-氟 -2-氧代 -1,2-二氢吲哚 -3-亚甲 基)—2,4-二甲基 -1H-吡咯 -3-甲
Figure imgf000032_0001
酰胺
Figure imgf000033_0001
N- {2- [(哌啶 -4-基）甲胺基] -2- 氧代乙基}-5-(5-氟 -2-氧代 - 1，2-二氢吲哚 -3-亚甲基) -2，4- 二甲基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺
9. 制备权利要求 1-4中所述的化合物的方法， 包括将通式 III所示的中间体与通式 IV所示 的中间体进行反应：
Figure imgf000034_0001
通式 in 通式 IV
其中， R^ R9, R15~ R17、 nl、 n2、 n3、 m均如权利要求 1中的通式 I中的定义。
10. 制备权利要求 5-7中所述的化合物的方法，包括将式 V所示的中间体与通式 VI所示的 中间体进行反应：
Figure imgf000034_0002
其中， R6、 R8、 R9、 nl、 n2、 n3和 m均如权利要求 5中的通式 II中的定义。
11. 药物组合物，含有权利要求 1-8中所述的化合物或其盐以及一种或多种药物可接受的 载体、 赋形剂和 /或介盾。
12. 治疗或预防与蛋白賂氨酸激酶相关的疾病的方法， 所述方法包括将治疗有效量的权 利要求 1-8中所述的化合物或其盐或权利要求 11所述的药物组合物向有需要的个体给药。
13.如权利要求 12所述的方法， 其中所述与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病是肿瘤。
14.如权利要求 13所述的方法， 其中所述肿瘤包括宫颈癌、肝癌、肺癌、 胃癌、 乳腺癌、 膀胱癌、 头颈癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 生殖泌尿道癌、 黑素瘤、 鳞状细胞癌、 星 形细胞癌、 Kaposi肉瘤、 成胶质细胞癌， 优选宫颈癌、 肝癌、 肺癌、 胃癌和乳腺癌。
15. 治疗或预防与成纤维细胞增殖相关的疾病的方法， 所述方法包括将治疗有效量的权 利要求 1-8中所述的化合物或其盐或权利要求 11所述的药物组合物向有需要的个体给药。
16.如权利要求 15所述的方法， 其中所述成纤维细胞增殖相关的疾病包括肺纤维化、 肝 纤维化、 慢性胰腺炎、 硬皮病、 肾小球纤维化 化疗和组织移植中并发的多器官纤维化。
17. 治疗或预防肿瘤的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求 1-8中所述的化合物 或其盐或权利要求 11所述的药物组合物向有需要的个体给药。
18.如权利要求 17所述的方法， 其中所述肿瘤包括宫颈癌、肝癌、肺癌、 胃癌、 乳腺癌、 膀胱癌、 头颈癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 生殖泌尿道癌、 黑素瘤、 鳞状细胞癌、 星 形细胞癌、 Kaposi肉瘤、 成胶质细胞癌， 优选宫颈癌、 肝癌、 肺癌、 胃癌和乳腺癌。
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