WO2009135697A2 - Verfahren zur herstellung eines knochenzements mit bioaktivität und knochenzement-kit - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines knochenzements mit bioaktivität und knochenzement-kit Download PDF

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WO2009135697A2
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glass
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Elke Mitzner
Christian Müller
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    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the invention relates to a method of producing a bone cement with bioactivity and a corresponding bone cement kit.
  • a production method for a bone cement is known from DE 199 63 251 A1, in which 15-50% by weight of a polymethylmethacrylate (PMMA) is mixed with a solvent for PMMA and with 3-30% by weight of a Zn-containing powder and 0, 05 - 80% by weight of a bioceramic material with crystalline phases of calcium-potassium-sodium phosphate mixed and cured. Bending strengths of 4 - 9 MPa are achieved.
  • PMMA polymethylmethacrylate
  • EP 1 395 296 B1 likewise describes a production method for a bioactive bone cement in which 15-50% by weight of PMMA is mixed with a glassy-crystalline material with the addition of solvent and hardened.
  • the vitreous crystalline material has apatite and calcium zirconium phosphate as main crystal phases and consists of 15-45% CaO, 40-45% P 2 O 5 , 10-40% ZrO 2 and 0.7-3.5% fluoride (in% by weight). ). Bending fracture strengths of 10 to 12 MPa are achieved.
  • Another object is to provide bone cements having detailed utility in specific medical fields.
  • polymethyl methacrylates having a weight-average molecular weight of 30,000 to 200,000 and an amount of 5 to 13% by weight are mixed with a solvent for polymethyl methacrylate and mixed with 40 to 97% by weight of a crystalline and / or glass-crystalline material at 10 - 50 0 C and processed within 1 to 20 minutes, wherein the weight percentages are based on the total weight of the cement, with the proviso that the polymethyl methacrylate has an acid number of 10 to 350 mg KOH per g of polymer and the crystalline and / or glass crystalline material 15 to 60 wt % CaO, 30 to 50% by weight P2O5, 0 to 9% by weight ZrO 2 and 0 to 3% by weight fluoride.
  • Preferred contents of polymethyl methacrylate are in the range of 6 to 12% by weight, especially 8 to 12% by weight.
  • Preferred contents of the crystalline or glass-crystalline material are in the range of 43-85% by weight.
  • the content of ZnO is generally advantageously in the range of 0.1 to 10% by weight, in particular 0.5 to 6% by weight, particularly preferably 1 to 2.5% by weight, based on the total mass of the bone cement.
  • a further preferred embodiment of the invention contains 0 (zero) wt% Z1O2 and thus also no calcium zirconium phosphate phase, but exclusively fluorapatite and a glass phase.
  • the addition of further materials, as described below, may also contain other crystal phases. In this case, has proved to be advantageous, inter alia, a resorbable bioceramics, or materials containing Ca2KNa (PO4) 2 or similar phases.
  • one of the crystalline phases should be apatite.
  • Preferred contents of F " are in the range of 1 to 3% by weight.
  • the particle size (grain size, grain size) of the individual materials added may vary and be in the range of 0.02 to 300 microns. In this case, particle sizes of 1-10 microns and 30 to 160 microns and 45-250 microns can be used. The particle size is measured by laser granulometry.
  • a material according to the invention to be produced bone cement composite containing up to 25% by weight CaZr 4 (PO 4 ) G, preferably up to 10% by weight.
  • a particular advantage of the invention is that the bending strength is between 15 and 30 MPa (N / mm 2 ) and thus significantly above the bending strength of the cements described above according to DE 199 63 251 A1 and EP 1 395 296 B1.
  • the bending strength and the compressive strength are measured according to ISO DIN 5833, as explained in the examples.
  • Another advantage of the invention is a significant shortening of the setting times of the cement. While the setting times of known cements, for example, in the cement according to EP 1395296, usually more than 100 minutes, setting times of less than 30 minutes are achieved with cements of the invention, for example 15 to 28 minutes.
  • the setting time is determined by means of a Gilmoore needle (2 mm diameter) according to ASTM C266-04.
  • the sinking depth of the needle is measured. The measurements are made every minute until no further subsidence can be measured.
  • the sinking depth is measured with the aid of a micrometer dial gauge.
  • Another advantage is the shape and volume resistance of the bone cement according to the invention, in which shrinking operations can be substantially reduced. An optimization leads to results well below 1%.
  • a well-known but significant advantage of the method according to the invention is further that by avoiding the conventional polymerization reaction, the otherwise always occurring temperature increase of the exothermic reaction and thus the damage of surrounding cells by temperatures greater than about 50 - 60 0 C is completely avoided.
  • an acid-modified PMMA corresponding molar mass is dissolved in a suitable solvent, for example ethyl acetoacetate or mixtures of ethyl acetoacetate with ethanol, which may contain up to 10% by volume of water.
  • a suitable solvent for example ethyl acetoacetate or mixtures of ethyl acetoacetate with ethanol, which may contain up to 10% by volume of water.
  • the resulting sticky, flowing component is then mixed with a powder mixture of the glass-crystalline material and optionally of additional completely or partially resorbable and / or long-term stable bioceramics and optionally ZnO.
  • the pulverulent constituents have particle sizes in the range from 0.02 to 300 ⁇ m.
  • the result is ex vivo a flowable, sprayable and moldable mass, which can be processed over a period of a few minutes, for example 1 - 10 minutes, depending on the powder content.
  • the weight average molecular weight of the PMMA may advantageously be in the range of 30,000 to 150,000.
  • the acid number may advantageously be in the range of 25 to 65 mg KOH per g of polymer.
  • the acid number in this context indicates the number of mg KOH consumed to neutralize 1 g of the polymer sample. It is an essential criterion because the number of free carboxyl groups on the polymer is important for adhesion to metallic materials.
  • the acid number-modified acrylate can be prepared from methyl methacrylate and methacrylic acid in a suspension polymerization, wherein the ratio of the molecular weight must be chosen so that the desired acid number is obtained. Furthermore, the acid number-modified polymer is obtained by alkaline saponification of a polymer of methyl methacrylate and ethyl methacrylate. The proportion of ethyl methacrylate is between 2 and 10 mol, preferably 6 mol.
  • the crystalline and / or glass-crystalline material used in the invention is prepared by batch formation with suitable substances, ie with 15-60% by weight of CaO, 30-50% by weight of P 2 O 5 , 0.1-9% by weight of ZrO 2 and 1-3% fluoride by weight. Particularly preferred are 35-48% CaO, 35-45% P 2 O 5 , 3-9.5% ZrO 2 and 1.2-2.4% fluoride (in% by weight).
  • the fluoride is advantageously introduced as CaF 2 .
  • the preparation is carried out according to EP 1395296 by batch formation and heating to the melt at holding levels in the range 400-1500 0 C and spontaneous cooling in air of 1550-1650 0 C to room temperature or in a lehr to room temperature.
  • the added crystalline / glass crystalline material can be a mixture of several substances.
  • ZrO 2 Further preferred contents of ZrO 2 are 2-8% by weight and in particular 2-6% by weight.
  • glass-crystalline material means that both crystalline and glassy, ie X-ray amorphous phases are intimately mixed.
  • the pore size can be adjusted, for example, pores in the range of 15 .mu.m to 200 .mu.m can be achieved.
  • the pore size can be adjusted by the type and proportion of resorbable bioactive material and optionally other inorganic fillers. For example, by adding soluble substances e.g. NaF achieved pore sizes in the range of 70-160 microns.
  • the curing process is caused by the formation of chelate compounds. These can be formed by partially soluble constituents of the ceramics.
  • the invention further relates to a bone cement kit based on polymethyl methacrylate, characterized by the following components present separately from one another
  • a monomer-free polymethyl methacrylate having a weight average molecular weight of 30,000 to 200,000 and an acid number of 10 to 350 mg KOH per g of polymer in an amount of 5 to 13% by weight based on the total weight of the bone cement;
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • an organic solvent for PMMA 1 which is biocompatible based on the total weight of the bone cement
  • 40 to 97% by weight, based on the total weight of the bone cement of at least one crystalline and / or glass crystalline material with the proviso that the crystalline and / or glass crystalline material comprises 15-60% by weight of CaO, 30-50% by weight of P 2 O 5 , 0-9% by weight of ZrO 2 and 0-3% by weight of fluoride, based on the total weight of the glass crystalline material.
  • Preferred levels of fluoride are in the range of 1-3% by weight.
  • Preferred contents of the crystalline or glass-crystalline material are in the range of 43-85% by weight.
  • the bone cement kit may additionally contain, individually or in admixture with component c), components selected from the group consisting of ZnO, X-ray contrast agents such as CaZr 4 (PO 4 Je, an absorbable bioceramic material with crystalline phases of Ca 2 KNa (PO 4 ) 6 and an internal open pore structure, tetracalcium phosphate, tricalcium phosphate, a long-term stable glass ceramic based on apatite / wollastonite or mixtures thereof
  • the apatite is advantageously fluorapatite
  • the added constituents may be a mixture of several substances.
  • the resorbable bioceramic material is advantageously a material consisting of (in% by weight) 25-35 CaO, 6-12 Na 2 O, 9-17 K 2 O, 1-5 MgO and 38-46 P 2 O 5 .
  • the levels of addition of this material or other resorbable materials are in the range of 20-60% by weight based on the total weight of the cement.
  • different particle sizes of these materials are advantageous, e.g. selected from the ranges 1-10 microns and 30-160 microns and 45-250 microns.
  • the biocompatible solvent associated with the bone cement kit of the present invention is ethyl acetoacetate or a mixture of ethyl acetoacetate with ethanol, wherein ethanol may contain up to 10% by volume of water.
  • ethanol may contain up to 10% by volume of water.
  • it is ethyl acetoacetate.
  • the kit of the invention is in sterilized form, wherein the sterilization by thermal treatment at eg 200 0 C, ethylene oxide or by radiation sterilization can be made.
  • the invention further relates to the use of the above-described bone cement kit for fixing implants, in particular dental implants.
  • the use of the bone cement kit can also be carried out as a bone filling material for bone defects, in particular of bone defects in the dental field.
  • Also particularly preferred are uses of the above-described bone cement kit as a cement for kyphoplasty or for vertebroplasty or as a cement for joint prostheses, in particular knee prostheses.
  • advantages are achieved with the kit according to the invention that the adjacent vertebral bodies are hardly or not at all damaged.
  • ingredients (a) and (b) are first mixed and then ingredient (c) added with stirring.
  • PMMA Polymethyl methacrylate having a weight average molecular weight of 100,000 and an acid number of 62 mg KOH / g is mixed with a solvent ethyl acetoacetate / ethanol 50/50. The concentration is thus 12% by weight.
  • the resulting mixture is easy to stir and has a sticky-creamy appearance that is water resistant.
  • the bending strength, executed in This invention according to ISO DIN 5833 with test specimens of 20 x 10 x 2 mm, is 18 MPa (N / mm 2 ).
  • the compressive strength according to ISO DIN 5833 is 16 N / mm 2 .
  • the pore diameters are in the range of up to 150 ⁇ m and are determined by SEM images.
  • the resulting mixture is easy to stir and has a sticky-creamy appearance that is water resistant.
  • the bending strength, carried out in accordance with ISO DIN 5833, is 17.5 MPa (N / mm 2 ).
  • the compressive strength according to ISO DIN 5833 is 23.5 N / mm 2 .
  • the pore diameters are in the range of 250 ⁇ m and are determined by SEM images.
  • the setting time, measured with the Gilmoore needle, is less than 30 minutes.
  • PMMA according to Example 1 is used. The concentration is adjusted to 15% by weight according to EP 1395296.
  • the resulting mixture is easy to stir and has a sticky-creamy appearance that is water resistant.
  • the bending strength, carried out in accordance with ISO DIN 5833, is 9.5 MPa (N / mm 2 ) and is thus significantly lower than in Example 2.
  • the compressive strength according to ISO DIN 5833 is 3.8 N / mm 2 and is also lower.
  • the pore diameters are in the range up to 400 ⁇ m and are determined by SEM images.
  • the setting time, measured with the Gilmoore needle, is more than 100 minutes, which is significantly higher than in Example 2.
  • PMMA according to Example 1 is used.
  • the concentration is 6% by weight, based on the total weight of the cement.
  • a crystalline and / or glass-crystalline material having the composition of the batch: 41.6% CaO, 40.1% P2O5, 5.3% ZrO 2 and 2.0% fluoride (in% by weight and based on the total weight of the batch) and the phases apatite (25%) and calcium zirconium phosphate (10.7%) are added in an amount of 70% by weight, based on the total weight of the cement. Also added are 2.1% by weight ZnO, based on the total weight of the cement.
  • the resulting mixture is easy to stir and has a sticky-creamy appearance that is water resistant and sticks to metals.
  • the bending strength, carried out in accordance with ISO DIN 5833, is 15.5 MPa.
  • PMMA according to Example 1 is used.
  • the concentration is 9% by weight, based on the total weight of the cement.
  • PMMA according to Example 1 is used. The concentration is 9% by weight.
  • PMMA according to Example 1 is used.
  • the concentration is 9% by weight based on the total weight of the cement.
  • the grain sizes of this material which consists of the crystalline / glass crystalline material and tetracalcium phosphate, are 30-120 microns and ⁇ 10 microns. Also added are 2.1% by weight ZnO, based on the total weight of the cement.
  • the resulting mixture is easy to stir and has a sticky-creamy appearance that is water resistant and sticks to metals. Bending strength 26.5 MPa; Compressive strength 55.4 MPa.
  • the pore diameters are in the range up to 250 ⁇ m and are determined by SEM images.
  • the setting time, measured with the Gilmoore needle, is less than 30 minutes.
  • Polymethyl methacrylate (PMMA) having a weight average molecular weight of 150,000 and an acid value of 95 mg KOH / g is mixed with a solvent ethyl acetoacetate / ethanol 50/50. The concentration is thus 12% by weight.
  • the resulting mixture is easy to stir and has a sticky-creamy appearance that is water resistant. Bending strength 18 Mpa; Pore diameters up to 250 ⁇ m (SEM images).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren eines Knochenzements mit Bioaktivität und einen entsprechenden Knochenzement-Kit. Das Verfahren besteht darin, dass ein monomerfreies Polymethylmethacrylat (PMMA) mit einer massegemittelten Molekülmasse von 30000 bis 200000 und einer Säurezahl von 10 bis 350 mg KOH pro g Polymer in einer Menge von 5 bis 13 Gew-%, mit einem Lösungsmittel für PMMA vermischt werden und der Mischung 40 bis 97 Gew-%, wenigstens ein kristallines und/oder glaskristallines Material zugegeben wird mit der Maßgabe, dass das kristalline und/oder glaskristalline Material 15 - 60 Gew-% CaO, 30 - 50 Gew-% P2O5, 0 - 9 Gew-% ZrO2 und 0 - 3 Gew-% Fluorid enthält, und das Mischen unter Rühren und bei einer Temperatur von 10 bis 500°C bis zum Erhalt einer fließfähigen Mischung mit einer offenen Verarbeitungszeit im Bereich von 1 bis 20 Minuten erfolgt. Vorteilhaft ist der Zusatz von 0,1-10 Gew-% ZnO. Die Verwendung des Materials ist bevorzugt als Zement oder Knochenfüllmaterial im Dentalbereich sowie als Zement für die Kyphoplastie oder Vertebroplastie sowie als Befestigungszement für Gelenkprothesen.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Knochenzements mit Bioaktivität und Knochenzement-Kit
Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren eines Knochenzements mit Bioaktivität und einen entsprechenden Knochenzement-Kit.
Aus der DE 199 63 251 A1 ist ein Herstellungsverfahren für einen Knochenzement bekannt, bei dem 15-50 Gew-% eines Polymethylmethacrylats (PMMA) mit einem Lösungsmittel für PMMA vermischt und mit 3 - 30 Gew-% eines Zn-haltigen Pulvers und 0,05 - 80 Gew-% eines biokeramischen Materials mit kristallinen Phasen von Calcium-Kalium-Natriumphosphat vermischt und ausgehärtet werden. Dabei werden Biegefestigkeiten von 4 - 9 MPa erreicht.
In der EP 1 395 296 B1 wird ebenfalls ein Herstellungsverfahren für einen bioaktiven Knochenzement beschrieben, bei dem 15 - 50 Gew-% PMMA unter Lösungsmittelzusatz mit einem glasig-kristallinen Material vermischt und ausgehärtet wird. Das glasig-kristalline Material hat Apatit und Calciumzirkoniumphosphat als Hauptkristallphasen und besteht aus 15 - 45 % CaO, 40 - 45 % P2O5, 10 - 40 % ZrO2 und 0,7 - 3,5 % Fluorid (in Gew-%). Es werden Biegebruchfestigkeiten von 10 - 12 MPa erreicht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für einen Knochenzement sowie ein Knochenzement-Kit bereitzustellen, durch die Zemente mit höheren Biegebruchfestigkeiten erhalten werden. Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Herstellungsverfahren für einen Knochenzement sowie ein Knochenzement-Kit bereitzustellen, durch die Zemente mit verbesserten Abbindezeiten erhalten werden.
Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung von Knochenzementen mit detaillierter Verwendbarkeit in speziellen medizinischen Bereichen.
Erfindungsgemäß werden Polymethylmethacrylate mit einer massegemittelten Molekülmasse von 30.000 bis 200.000 und einer Menge von 5 bis 13 Gew-% mit einem Lösungsmittel für Polymethylmethacrylat vermischt und mit 40 bis 97 Gew-% eines kristallinen und/oder glaskristallinen Materials bei 10 - 500C vermischt und innerhalb von 1 bis 20 min verarbeitet, wobei die Gewichtsprozente auf das Gesamtgewicht des Zements bezogen sind, mit der Maßgabe, dass das Polymethylmethacrylat eine Säurezahl von 10 bis 350 mg KOH pro g Polymer hat und das kristalline und/oder glaskristalline Material 15 bis 60 Gew-% CaO, 30 bis 50 Gew- % P2O5, 0 bis 9 Gew-% ZrO2 und 0 bis 3 Gew-% Fluorid umfasst.
Bevorzugte Gehalte an Polymethylmethacrylat liegen im Bereich von 6 - 12 Gew-%, speziell 8 - 12 Gew-%. Bevorzugte Gehalte des kristallinen bzw. glaskristallinen Materials liegen im Bereich von 43 - 85 Gew-%.
Es wurde weiterhin gefunden, dass geringere Gehalte an ZnO keine toxische Wirksamkeit zeigen. Andererseits lassen sich bereits mit niedrigen Zusätzen an ZnO deutliche Erhöhungen der Biegebruchfestigkeit erzielen, wenn der Anteil an PMMA ebenfalls relativ niedrig bleibt, d.h. unter oder gleich 13 Gew-%. Der Gehalt an ZnO liegt allgemein vorteilhaft im Bereich von 0,1 bis 10 Gew-%, insbesondere 0,5 bis 6 Gew-%, besonders bevorzugt 1 bis 2,5 Gew-%, bezogen auf die Gesamtmasse des Knochenzements.
Es wurde weiterhin gefunden, dass die sehr hohen Anteile an Z1O2 in dem glaskristallinen Material von 20 bis 35 Gew-%, wie sie in den Beispielen der EP 1 395 296 genannt sind, keineswegs vorteilhaft sind, sondern die Biokompatibilität negativ beeinflussen können.
Besonders bevorzugt im Rahmen der Erfindung sind 0,1 - 9 Gew-%, insbesondere 2 - 8 Gew-% Z1O2, bezogen auf das Gewicht des kristallinen und/oder glaskristallinen Materials. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung enthält 0 (null) Gew-% Z1O2 und damit auch keine Calciumzirkoniumphosphat-Phase, sondern ausschließlich Fluorapatit und eine Glasphase. Durch den Zusatz weiterer Materialien, wie nachfolgend beschrieben, können auch noch weitere Kristallphasen enthalten sein. Hierbei hat sich als vorteilhaft u.a. eine resorbierbare Biokeramik erwiesen, oder Werkstoffe, die Ca2KNa(PO4)2 oder ähnliche Phasen enthalten. Verwendet man hingegen langzeitstabile, bioaktive Keramiken oder Glaskeramiken, so sollte eine der kristallinen Phasen Apatit sein. Bevorzugte Gehalte an F" liegen im Bereich von 1 bis 3 Gew-%.
Die Teilchengröße (Korngröße, Körnung) der einzelnen zugesetzten Materialien kann unterschiedlich sein und im Bereich von 0,02 bis 300 μm liegen. Dabei können Teilchengrößen von 1-10 μm und 30 bis 160 μm und 45-250 μm verwendet werden. Die Messung der Teilchengröße erfolgt mit der Lasergranulometrie.
Zur Erzielung eines röntgendichteren Werkstoffes empfiehlt es sich, ein Material dem erfindungsgemäß herzustellenden Knochenzement-Komposit beizumischen, das bis 25 Gew-% CaZr4(PO4)G enthält, vorzugsweise bis zu 10 Gew-%.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass die Biegebruchfestigkeit zwischen 15 und 30 MPa (N/mm2) beträgt und damit deutlich über den Biegebruchfestigkeiten der oben beschriebenen Zemente gemäß DE 199 63 251 A1 und EP 1 395 296 B1 liegt. Die Biegebruchfestigkeit und die Druckfestigkeit werden nach ISO DIN 5833 gemessen, wie in den Beispielen erläutert.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht in einer signifikanten Verkürzung der Abbindezeiten des Zements. Während die Abbindezeiten bei bekannten Zementen, z.B. bei dem Zement nach EP 1395296 meist mehr als 100 Minuten betragen, werden mit Zementen der Erfindung Abbindezeiten unter 30 Minuten erreicht, z.B. 15 bis 28 Minuten.
Die Abbindzeit wird mittels Gilmoore-Nadel (2 mm Durchmesser) gemäß ASTM C266- 04 bestimmt. Dabei wird die Einsinktiefe der Nadel gemessen. Die Messungen erfolgen jede Minute bis kein weiteres Einsinken mehr gemessen werden kann. Die Messung der Einsinktiefe erfolgt mit Hilfe einer μm-Messuhr.
Ein weiterer Vorteil ist die Form- und Volumenbeständigkeit des erfindungsgemäßen Knochenzements, bei dem Schrumpfvorgänge wesentlich reduziert sein können. Eine Optimierung führt zu Ergebnissen deutlich unter 1 %.
Ein bekannter aber wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist femer, dass durch Vermeidung der herkömmlichen Polymerisationsreaktion die sonst stets auftretende Temperaturerhöhung der exothermen Reaktion und damit die Schädigung umliegender Zellen durch Temperaturen größer etwa 50 - 600C vollständig vermieden wird.
Nachfolgend wird die Herstellung des Zements näher beschrieben. Dabei wird ein säurezahlmodifiziertes PMMA entsprechender Molmasse in einem dafür geeigneten Lösungsmittel gelöst, z.B. Acetessigsäureethylester oder Mischungen von Acetessig- säureethylester mit Ethanol, der bis zu 10 Vol-% Wasser enthalten kann. Die sich ergebende klebrige, fließende Komponente wird nun mit einem Pulvergemisch aus dem glaskristallinen Material und gegebenenfalls aus zusätzlicher vollständig oder teilweise resorbierbarer und/oder langzeitstabiler Biokeramik sowie gegebenenfalls ZnO vermengt. Dabei haben die pulverförmigen Bestandteile Korngrößen im Bereich von 0,02 bis 300 μm. Im Ergebnis entsteht ex vivo eine fließfähige, spritzbare und formbare Masse, die über einen Zeitraum von einigen Minuten, z.B. 1 - 10 min, in Abhängigkeit vom Pulveranteil, verarbeitet werden kann. Die massegemittelte Molekülmasse des PMMA kann vorteilhaft im Bereich von 30.000 bis 150.000 liegen.
Die Säurezahl kann vorteilhaft im Bereich von 25 bis 65 mg KOH pro g Polymer liegen. Die Säurezahl gibt in diesem Zusammenhang die Anzahl der mg KOH an, die zur Neutralisation von 1 g der Polymerprobe verbraucht wird. Sie ist ein wesentliches Kriterium, da die Anzahl der freien Carboxylgruppen am Polymeren für die Haftung an metallischen Materialien wichtig ist.
Das säurezahlmodifizierte Acrylat kann hergestellt werden aus Methylmethacrylat und Methacrylsäure in einer Suspensionspolymerisation, wobei das Verhältnis der Molmasse so gewählt werden muss, dass die gewünschte Säurezahl erhalten wird. Des Weiteren wird das säurezahlmodifizierte Polymere durch alkalische Verseifung eines Polymeren aus Methylmethacrylat und Ethylmethacrylat erhalten. Der Anteil des Ethylmethacrylates liegt zwischen 2 und 10 Mol, vorzugsweise bei 6 Mol.
Das in der Erfindung eingesetzte kristalline und/oder glaskristalline Material wird durch Gemengebildung mit geeigneten Substanzen hergestellt, also mit 15 - 60 Gew- % CaO, 30 - 50 Gew-% P2O5, 0,1 - 9 Gew-% ZrO2 und 1 - 3 Gew-% Fluorid. Besonders bevorzugt sind 35 - 48 % CaO, 35 - 45 % P2O5, 3 - 9,5 % ZrO2 und 1 ,2 - 2,4 % Fluorid (in Gew-%). Das Fluorid wird vorteilhaft als CaF2 eingebracht. Die Herstellung erfolgt gemäß EP 1395296 durch Gemengebildung und Erhitzen bis zur Schmelze bei Haltestufen im Bereich 400-1500 0C sowie spontaner Abkühlung an Luft von 1550-1650 0C auf Raumtemperatur oder im Kühlofen auf Raumtemperatur. Das zugesetzte kristalline/glaskristalline Material kann ein Gemisch mehrerer Stoffe darstellen.
Weiter bevorzugte Gehalte von ZrO2 sind 2-8 Gew-% und insbesondere 2-6 Gew-%.
Der Begriff „glaskristallines Material" bedeutet, dass sowohl kristalline als auch glasige, d.h. röntgenamorphe Phasen innig vermischt vorliegen. Mit Hilfe des Molekulargewichtes des PMMA und der Anzahl der funktionellen Gruppen (Säurezahl) kann die Porengröße eingestellt werden, z.B. können Poren im Bereich von 15 μm bis 200 μm erreicht werden.
Weiterhin kann die Porengröße über die Art und den Anteil an resorbierbarem bioaktiven Material und gegebenenfalls andere anorganische Füllstoffe eingestellt werden. Beispielsweise werden durch Zusatz von löslichen Stoffen z.B. NaF Porengrößen im Bereich von 70-160 μm erzielt.
Durch Einsatz des bioaktiven kristallinen und/oder glaskristallinen Materials sowie gegebenenfalls weiterer biokeramischer Pulver, die weiter unten näher beschrieben werden, können für das Einsprießen von Zellen optimale Hohlräume infolge des Auflösens von Pulverteilchen geschaffen werden.
Der Aushärtevorgang wird durch die Ausbildung von Chelatverbindungen hervorgerufen. Diese können durch teilweise lösliche Bestandteile der Keramiken gebildet werden.
Die Erfindung betrifft ferner einen Knochenzement-Kit auf Basis von Polymethyl- methacrylat, gekennzeichnet durch die folgenden, getrennt voneinander vorliegenden Bestandteile
(a) ein monomerfreies Polymethylmethacrylat (PMMA) mit einer massegemittelten Molekülmasse von 30.000 bis 200.000 und einer Säurezahl von 10 bis 350 mg KOH pro g Polymer in einer Menge von 5 bis 13 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Knochenzements, (b) 10-40 Gew-% eines organischen Lösungsmittels für PMMA1 das biologisch verträglich ist, bezogen auf das Gesamtgewicht des Knochenzements, und (c) 40 bis 97 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Knochenzements, wenigstens eines kristallinen und/oder glaskristallinen Materials mit der Maßgabe, dass das kristalline und/oder glaskristalline Material 15 - 60 Gew-% CaO, 30 - 50 Gew-% P2O5, 0 - 9 Gew-% ZrO2 und 0 - 3 Gew-% Fluorid, bezogen auf das Gesamtgewicht des glaskristallinen Materials, enthält. Bevorzugte Gehalte an Fluorid liegen im Bereich von 1-3 Gew-%. Bevorzugte Gehalte des kristallinen bzw. glaskristallinen Materials liegen im Bereich von 43 - 85 Gew-%.
Der Knochenzement-Kit kann zusätzlich einzeln oder als Gemisch mit der Komponente c) Bestandteile enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ZnO, Röntgenkontrastmittel wie CaZr4(PO4Je, ein resorbierbares biokeramisches Material mit kristallinen Phasen von Ca2KNa(PO4)6 und einer inneren offenen Porenstruktur, Tetracalciumphosphat, Tricalciumphosphat, eine langzeitstabile Glaskeramik auf der Basis Apatit/Wollastonit oder Gemische davon. Der Apatit ist vorteilhaft Fluorapatit. Die zugesetzten Bestandteile können ein Gemisch mehrerer Stoffe darstellen.
Das resorbierbare biokeramische Material ist vorteilhaft ein Material, bestehend aus (in Gew-%) 25-35 CaO, 6-12 Na2O, 9-17 K2O, 1-5 MgO und 38-46 P2O5. Die Zusatzmengen dieses Materials oder anderer resorbierbarer Materialien liegen im Bereich von 20-60 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements.
Bei Einsatz unterschiedlicher Materialien sind unterschiedliche Korngrößen dieser Materialien vorteilhaft, z.B. ausgewählt aus den Bereichen 1-10 μm und 30-160 μm und 45-250 μm.
Das biologisch verträgliche Lösungsmittel, das zu dem erfindungsgemäßen Knochenzement-Kit gehört, ist Acetessigsäureethylester oder ein Gemisch von Acetessigsäureethylester mit Ethanol, wobei Ethanol bis zu 10 Vol-% Wasser enthalten kann. Vorzugsweise ist es Acetessigsäureethylester.
Der erfindungsgemäße Kit liegt in sterilisierter Form vor, wobei die Sterilisation durch thermische Behandlung bei z.B. 2000C, Ethylenoxid oder mittels Strahlensterilisation vorgenommen werden kann. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des oben beschriebenen Knochenzement-Kits zur Fixierung von Implantaten, insbesondere von Dentalimplantaten. Die Verwendung des Knochenzement-Kits kann ferner als Knochenfüllmaterial für Knochendefekte, insbesondere von Knochendefekten im Dentalbereich erfolgen. Besonders bevorzugt sind auch Verwendungen des oben beschriebenen Knochenzement-Kits als Zement für die Kyphoplastie oder für die Vertebroplastie oder als Befestigungszement für Gelenkprothesen, insbesondere Knieprothesen. Insbesondere bei dem „Aufspritzen" von Wirbelscheiben werden mit dem erfindungsgemäßen Kit Vorteile dadurch erzielt, dass die angrenzenden Wirbelkörper kaum oder gar nicht geschädigt werden.
Bei der Verwendung des Kits werden zuerst die Bestandteile (a) und (b) vermischt und anschließend Bestandteil (c) unter Rühren zugesetzt.
Die Erfindung soll nachstehend durch Beispiele näher erläutert werden. Alle Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen.
Polymethylmethacrylat (PMMA) mit einer massegemittelten Molekülmasse von 100.000 und einer Säurezahl von 62 mg KOH/g wird mit einem Lösungsmittel Acetessigsäureethylester/Ethanol 50/50 vermischt. Die Konzentration liegt damit bei 12 Gew-%.
Ein kristallines und/oder glaskristallines Material mit der Zusammensetzung des Gemenges: 42 % CaO, 40 % P2O5, 5 % ZrO2 und 2 % Fluorid (in Gew-% und bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemenges) und den Phasen Apatit (18 %) und Calciumzirkonphosphat (6 %), wurde in einer Menge von 60 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements, hinzugesetzt. Weiterhin zugesetzt werden 2 Gew-% ZnO, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements.
Das erhaltene Gemisch lässt sich leicht anrühren und hat eine klebrig-cremige Erscheinungsform, die wasserbeständig ist. Die Biegebruchfestigkeit, ausgeführt im Rahmen dieser Erfindung jeweils nach ISO DIN 5833 mit Prüfkörpern von 20 x 10 x 2 mm, beträgt 18 MPa (N/mm2). Die Druckfestigkeit gemäß ISO DIN 5833 beträgt 16 N/mm2. Die Porendurchmesser liegen im Bereich bis zu 150 μm und werden durch REM-Aufnahmen ermittelt.
Diese und die Werte in den nachfolgenden Beispielen sind Mittelwerte aus 5 Prüfkörpern.
Rpispiel ? PMMA gemäß Beispiel 1 wird eingesetzt. Die Konzentration liegt bei 12 Gew-%.
Ein kristallines und/oder glaskristallines Material mit der Zusammensetzung des Gemenges: 40,1 % CaO, 38,4 % P2O5, 4,7 % ZrO2 und 1 ,7 % Fluorid (in Gew-% und bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemenges) und den Phasen Apatit (22,1 %) und Calciumzirkonphosphat (9,5 %), wird in einer Menge von 60 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements, hinzugesetzt. Weiterhin zugesetzt werden 4,2 Gew- % ZnO1 bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements.
Das erhaltene Gemisch lässt sich leicht anrühren und hat eine klebrig-cremige Erscheinungsform, die wasserbeständig ist. Die Biegebruchfestigkeit, ausgeführt gemäß ISO DIN 5833, beträgt 17,5 MPa (N/mm2). Die Druckfestigkeit gemäß ISO DIN 5833 beträgt 23,5 N/mm2.
Die Porendurchmesser liegen im Bereich von 250 μm und werden durch REM- Aufnahmen ermittelt. Die Abbindezeit, gemessen mit der Gilmoore Nadel, beträgt weniger als 30 Minuten.
Rpjjspipl 3 Vprgipirhsheispiel
PMMA gemäß Beispiel 1 wird eingesetzt. Die Konzentration wird auf 15 Gew-% eingestellt gemäß EP 1395296.
Ein kristallines und/oder glaskristallines Material mit der Zusammensetzung des Gemenges: 35 % CaO, 35 % P2O5, 10 % ZrO2 und 5 % Fluorid (in Gew-% und bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemenges) und den Phasen Apatit (27,3 %) und Calciumzirkonphosphat (20,2 %), wird in einer Menge von 60 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements, hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch lässt sich leicht anrühren und hat eine klebrig-cremige Erscheinungsform, die wasserbeständig ist. Die Biegebruchfestigkeit, ausgeführt gemäß ISO DIN 5833, beträgt 9,5 MPa (N/mm2) und ist damit deutlich niedriger als im Beispiel 2. Die Druckfestigkeit gemäß ISO DIN 5833 beträgt 3,8 N/mm2 und ist ebenfalls niedriger. Die Porendurchmesser liegen im Bereich bis zu 400 μm und werden durch REM-Aufnahmen ermittelt. Die Abbindezeit, gemessen mit der Gilmoore Nadel, beträgt mehr als 100 Minuten und ist damit deutlich höher als im Beispiel 2.
RpJRpif-l A
PMMA gemäß Beispiel 1 wird eingesetzt. Die Konzentration liegt bei 6 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements. Ein kristallines und/oder glaskristallines Material mit der Zusammensetzung des Gemenges: 41,6 % CaO, 40,1 % P2O5, 5,3 % ZrO2 und 2,0 % Fluorid (in Gew-% und bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemenges) und den Phasen Apatit (25 %) und Calciumzirkonphosphat (10,7 %), wird in einer Menge von 70 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements, hinzugesetzt. Weiterhin zugesetzt werden 2,1 Gew-% ZnO, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements. Das erhaltene Gemisch lässt sich leicht anrühren und hat eine klebrig-cremige Erscheinungsform, die wasserbeständig ist und an Metallen klebt. Die Biegebruchfestigkeit, ausgeführt gemäß ISO DIN 5833, beträgt 15,5 MPa.
Rpispifrl 5
PMMA gemäß Beispiel 1 wird eingesetzt. Die Konzentration liegt bei 9 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements.
Ein kristallines und/oder glaskristallines Material mit der Zusammensetzung des Gemenges: 43,6 % CaO, 38,5 % P2O5, 0 % ZrO2 und 1 ,7 % Fluorid (in Gew-% und bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemenges) und den Phasen Apatit (18,7 %) und Calciumzirkonphosphat (0,0 %), wird in einer Menge von 70 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements, hinzugesetzt. Weiterhin zugesetzt werden 4,2 Gew- % ZnO, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements. Das erhaltene Gemisch lässt sich leicht anrühren und hat eine klebrig-cremige Erscheinungsform, die wasserbeständig ist und an Metallen klebt. Biegebruchfestig- keit 18,1 MPa. Druckfestigkeit 22,4 MPa.
Rpispjpl fi
PMMA gemäß Beispiel 1 wird eingesetzt. Die Konzentration liegt bei 9 Gew-%. Ein kristallines und/oder glaskristallines Material mit der Zusammensetzung des Gemenges: 42,6 % CaO, 40 % P2O5, 7,5 % ZrO2 und 2,8 % Fluorid (in Gew-% und bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemenges) und den Phasen Apatit (37,5 %) und Calciumzirkonphosphat (15,3 %)jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemenges, wird in einer Menge von 70 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements, hinzugesetzt. Weiterhin zugesetzt werden 2,1 Gew-% ZnO, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements. Das erhaltene Gemisch lässt sich leicht anrühren und hat eine klebrig-cremige Erscheinungsform, die wasserbeständig ist und an Metallen klebt. Biegebruchfestigkeit 21,7 MPa. Druckfestigkeit 23,7 MPa.
Rpispjpl 7
PMMA gemäß Beispiel 1 wird eingesetzt. Die Konzentration liegt bei 9 Gew-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements.
Ein kristallines und/oder glaskristallines Materialgemisch mit der Zusammensetzung des Gemenges: 41,6 % CaO, 40,1 % P2Os, 5,3 % ZrO2 und 2,0 % Fluorid (in Gew-% und bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemenges) und den Phasen Fluorapatit (25 %) und Calciumzirkonphosphat (10,7 %), wird in einer Menge von 70 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements, hinzugesetzt. Die Korngrößen dieses Materials, das aus dem kristallinen/glaskristallinen Material und Tetracalciumphosphat besteht, liegen bei 30-120 μm bzw. <10 μm. Weiterhin zugesetzt werden 2,1 Gew-% ZnO, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements. Das erhaltene Gemisch lässt sich leicht anrühren und hat eine klebrig-cremige Erscheinungsform, die wasserbeständig ist und an Metallen klebt. Biegebruchfestigkeit 26,5 MPa; Druckfestigkeit 55.4 MPa. Die Porendurchmesser liegen im Bereich bis zu 250 μm und werden durch REM- Aufnahmen ermittelt. Die Abbindezeit, gemessen mit der Gilmoore Nadel, beträgt weniger als 30 Minuten.
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Polymethylmethacrylat (PMMA) mit einer massegemittelten Molekülmasse von 150.000 und einer Säurezahl von 95 mg KOH/g wird mit einem Lösungsmittel Acetessigsäureethylester/Ethanol 50/50 vermischt. Die Konzentration liegt damit bei 12 Gew-%.
Ein kristallines und/oder glaskristallines Material mit der Zusammensetzung des Gemenges: 42 % CaO, 40 % P2O5, 5 % ZrO2 und 2 % Fluorid (in Gew-% und bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemenges) und den Phasen Apatit (18 %) und Calciumzirkonphosphat (6 %), wurde in einer Menge von 60 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements, hinzugesetzt. Weiterhin zugesetzt werden 3 Gew-% ZnO, bezogen auf das Gesamtgewicht des Zements.
Das erhaltene Gemisch lässt sich leicht anrühren und hat eine klebrig-cremige Erscheinungsform, die wasserbeständig ist. Biegebruchfestigkeit 18 Mpa; Porendurch- messer bis zu 250 μm (REM-Aufnahmen).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Knochenzements mit Bioaktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ein monomerfreies Polymethylmethacrylat (PMMA) mit einer massegemittelten Molekülmasse von 30.000 bis 200.000 und einer Säurezahl von 10 bis 350 mg KOH pro g Polymer in einer Menge von 5 bis 13 Gew-%, mit einem Lösungsmittel für PMMA vermischt werden und der Mischung 40 bis 97 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Knochenzements, wenigstens ein kristallines und/oder glaskristallines Material zugegeben wird mit der Maßgabe, dass das glaskristalline Material 15 - 60 Gew-% CaO, 30 - 50 Gew-% P2O5, 0 - 9 Gew-% ZrO2 und 0 - 3 Gew-% Fluorid, bezogen auf das Gesamtgewicht des kristallinen und/oder glaskristallinen Materials, umfasst, und das Mischen unter Rühren und bei einer Temperatur von 10 bis 500C bis zum Erhalt einer fließfähigen Mischung mit einer offenen Verarbeitungszeit im Bereich von 1 bis 20 Minuten erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Polymethyl- methacrylat mit einem Anteil von 6 - 12 Gew-%, insbesondere 8 - 12 Gew-% eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel biologisch verträglich ist und ausgewählt ist unter Acetessigsäureethylester und einem Gemisch von Acetessigsäureethylester mit Ethanol, vorzugsweise Acetessigsäureethylester.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als kristallines und/oder glaskristallines Material ein solches mit der Zusammensetzung 23 - 39 Gew- % CaO, 40 - 45 Gew-% P2O5, 2 - 9 Gew-% ZrO2 und 1 - 3 Gew-% Fluorid eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dem kristallinen und/oder glaskristallinen Material ein weiteres biokeramisches Material zugesetzt wird, insbesondere eine langzeitstabile oder vollständig oder teilweise resorbierbare Biokeramik.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer anorganischer Füllstoff 0,1 - 10 Gew-% ZnO zugegeben wird, vorzugsweise 0,5 bis 6 Gew-%, insbesondere 1-2,5 Gew-%.
7. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass zur Erzielung eines röntgendichten Zements bis zu 25 Gew-% CaZr4(PO4)S zugegeben werden.
8. Knochenzement-Kit auf Basis von Polymethylmethacrylat, gekennzeichnet durch die folgenden, getrennt voneinander vorliegenden Bestandteile a) 5 bis 13 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Knochenzements, eines monomerfreien Polymethylmethacrylats (PMMA) mit einer mittleren Molmasse von 30000 bis 200000 g/mol und einer Säurezahl von 10 bis 350 mg KOH pro Gramm Polymer; b) 10 bis 40 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Knochenzements, eines biologisch verträglichen, organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches für das PMMA; c) 40 bis 97 Gew-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Knochenzements, eines bioaktiven, glaskristallinen Materials mit einer Korngröße im Bereich von 0,02 bis 300 μm, bestehend aus 15 - 60 Gew-% CaO, 30 - 50 Gew-% P2O5, 0 - 9 Gew-% ZrO2 und 0 - 3 Gew-% Fluorid, bezogen auf das Gesamtgewicht des glaskristallinen Materials.
9. Knochenzement-Kit nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass er zusätzlich einen Bestandteil enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ZnO, Röntgenkontrastmittel wie CaZr4(PO4Je, Triclaciumphosphat, Tetracalciumphosphat, ein resorbierbares biokeramisches Material mit kristallinen Phasen von Ca2KNa(PO4J2 oder Gemische davon.
10. Knochenzement-Kit nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das biologisch verträgliche Lösungsmittel Acetessigsäureethylester/Ethanol ist.
11. Verwendung eines Knochenzement-Kits nach Anspruch 8 zur Fixierung von Implantaten, insbesondere von Dentalimplantaten.
12. Verwendung eines Knochenzement-Kits nach Anspruch 8 als Knochenfüllmaterial für Knochendefekte, insbesondere von Knochendefekten im Dentalbereich.
13. Verwendung eines Knochenzement-Kits nach Anspruch 8 als Zement für die Kyphoplastie.
14. Verwendung eines Knochenzement-Kits nach Anspruch 8 als Zement für die Vertebroplastie.
15. Verwendung eines Knochenzement-Kits nach Anspruch 8 als Zement für die Befestigung von Gelenkprothesen, insbesondere von Knieprothesen.
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