WO2009112677A2 - Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique. - Google Patents

Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Download PDF

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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Bicyclic derivatives of azabicyclic carboxamides their preparation and their therapeutic application.
  • the present invention addresses this need by providing azabicyclic carboxamide derivatives which exhibit antagonistic or agonist activity in vitro and in vivo for TRPV1 (or VR1) type receptors.
  • a first subject of the invention relates to the compounds corresponding to the general formula (I) below.
  • Another subject of the invention relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • Another subject of the invention relates to the use of the compounds of general formula (I) in particular in drugs or in pharmaceutical compositions.
  • Xi. X 2 , X 3 , and X 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a C-R 1 group;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • Y represents an aryl or a heteroaryl optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a CrCe-alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-CrC 3 -alkylene, CrCe-fluoroalkyl group; , hydroxy, CVCE -alkoxy, C 3 -C 7 - cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 6 -alkylene-O-, C r -C 6 -fluoroalkoxy, cyano, C (O) NR 4 R 5, nitro , NR 4 R 5, C r C 6 thioalkyl, thiol, -S (O) -C r C 6 -alkyl, -S (O) r C 2 -C 6 -alkyl, SO 2 NR 4 R 5, NR 6 C (O
  • A represents the group of formula:
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom, a carbon atom or a CR 2 group, at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 corresponding to a nitrogen atom and one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 , corresponding to a carbon atom, being bonded to the nitrogen atom of the amide or thioamide of formula (I);
  • Ra and Rb together with the carbon atoms which carry them, is a partially unsaturated cycloalkyl or an aryl; either a heterocycle or a 5- to 7-membered heteroaryl comprising from one to three heteroatoms selected from O, S or N; it being understood that the case where Ra and Rb form together with the carbon atoms which carry them a five-membered ring, this ring comprising a nitrogen atom and carbon atoms, this cycle being partially saturated or unsaturated, is excluded; this partially unsaturated cycloalkyl, aryl, heterocycle or heteroaryl may be substituted with one or more substituents R 3 ;
  • R 1 is chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalloyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene group; , C r C 6 fluoroalkyl, aryloxy-C r C 6 -aIkyle, heteroaryloxy-CVC 6 -alkyl, aryl-Ci-C 3 -alkylènoxy--C 6 -alkyl, heteroaryl-CrQralkylènoxy RCJC-alkyl, arylthio-C ⁇ -C 6 -alkyl, heteroary ItMo-C 1 -C 6 -alkyl, aryl-C 1 -C 3 -alkylene-thio-C 1 -C 6 -alkyl, heteroaryl-CrCa-alkylene-thio-C -C
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylene, CrC ⁇ -fluoroalkyl group; , -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylénoxy, hydroxy, thiol, C 1 -C 6 - fluoroalkoxy;
  • R 3 represents, when carried by a carbon atom, a hydrogen atom, a hydroxy, thiol, C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, Cs-Crcycloalkyl-CrCa-alkylene group; , Ci-Ce-fluoroalkyl, Ci-C 6 alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 cycloalkyl-C ⁇ r C 3 - alkyleneoxy, RCJC-alkoxy-CRCs -alkylene, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy C r -C 3 -alkylene, C 3 -C 7 - cycloalkyl-CRCs CRCA-alkyleneoxy-alkylene, C (O) NR 4 R 5, C (O) OC r C 6 alkyl, CO 2 H, oxo, thio; groups C r C
  • R 3 represents, when it is borne by a nitrogen atom, a hydrogen atom, a CrCe-alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, Ca-Cy-cycloalkyl-CrCa-alkylene, C r C group; 6 -fluoroalkyl, aryl-C (O) -, C r C 6 -alkyl-C (O) -, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C (0) -, C 3 -C 7 - cycloalkyl-C r C 3 -alkylene-C (0) - C r -C 6 -fluoroalkyl-C (O) -, aryl-S (O), C r C 6 -alkyl- S (O) -, C r C 6 -fluoroalkyle- S (O) -, aryl-S (O) 2 -, C r C 6 alkyl-S
  • R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-CrC 3 -alkylene , aryl-C 1 -C 5 -alkylene or aryl, or R 4 and together with the nitrogen atom carrying them, an azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperazine group; the NR 4 R 5 group being optionally substituted by a C-BL-alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylene, aryl-Ci-C 6 - alkylene, aryl, heteroaryl, aryl-S (O) 2 -, C 1 -C 6 -
  • R 6 and R 7 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 - alkylene, aryl-C r C 6 - alkylene or aryl; the aryl group being optionally substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom, a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylene group; , Ci-C 6 fluoroalkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 7 - cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylénoxy, Ci-C 6 -fluoroalkoxy, nitro or cyano; or
  • R 8 is C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 3 - alkylene, aryl-C r C 6 -alkylene or aryl; the aryl group being optionally substituted with one or more substituents chosen from a halogen atom, a Ci-C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-CrC 3 -alkylene, CrC 6 fluoroalkyl, Ci-C 6 alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-CrC -alkylénoxy 3, C 1 -C 6 - fluoroalkoxy, nitro or cyano; or R 6 and R 8 together form a 4- to 7-membered sultam comprising the nitrogen
  • R 9 represents a halogen atom, a C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl-C r C 3 -alkylene, d-C ⁇ -fluoroalkyl, Ci-C 6 alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 - cycloalkyl-C r C 3 -alkylénoxy, C r -C 6 -fluoroalkoxy; these groups being optionally substituted by OH, C r C 6 alkoxy or NR 4 R 5; or R 9 represents a nitro, cyano or NR 4 R 5 group .
  • the sulfur atom or atoms may be in oxidized form (S (O) or S (O) 2 ); the nitrogen atom (s) may optionally be in oxidized form (N-oxide).
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • Ct-C 2 a carbon chain which can have from t to z carbon atoms where t and z can take the values from 1 to 7; for example C 1 -C 3 is a carbon chain which may have from 1 to 3 carbon atoms;
  • an alkyl a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkylene a saturated divalent linear or branched alkyl group, for example a C 1-3 alkylene group, represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, more particularly a methylene, ethylene, 1-methylethylene, propylene;
  • a cycloalkyl a cyclic alkyl group, saturated or partially unsaturated.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl groups and the like;
  • a cycloalkyloxy a -O-cycloalkyl radical where the cycloalkyl group is as previously defined;
  • fluoroalkyl an alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom; an alkoxy: an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined;
  • a fluoroalkoxy an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom;
  • a thioalkyl or alkyl-thio a -S-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined;
  • aryl a mono- or bicyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms.
  • aryl group mention may be made of phenyl or naphthyl groups;
  • heterocycle a saturated or partially unsaturated 5 to 7-membered monocyclic group comprising from 1 to 3 heteroatoms chosen from O, S or N.
  • heterocycle there may be mentioned azetidinyl, piperidinyl, azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrrolyl or tetrahydropyridinyl groups, [1, 3] dioxolyl, [1, 3] dioxinyl, dihydro [1,4] dioxinyl, dihydro [1,2] oxazinyl, dihydro [1,3] oxazinyl, dihydrooxazole, dihydroisoxazole, dihydro [1,4] oxazinyl, tetrahydro [1,3] o
  • heteroaryl a 5- to 12-membered aromatic mono- or bicyclic group containing from 1 to 5 heteroatoms selected from O, S or N.
  • monocyclic heteroaryl include imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl.
  • indolyl isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzothienyl, isobenzofuranyl, isobenzothiazolyl, pyrrolo [2,3-c] pyridinyl, pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridinyl, pyrrolo [3,2- ⁇ ] pyridinyl, pyrrolo [3,2-c] pyridinyl, pyrrolo [1,2-a] pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, pyrrolo [1,2-a] ] imidazolyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridazin
  • a first subgroup of compounds is constituted by the compounds for which X 1 > X 2 , X 3 and X 4 represent, independently of one another a group CR 1 ; Ri being as defined in general formula (I).
  • a second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which X 1 X 2 , X 3 and X 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a CR 1 group; Given that one of X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 represents a nitrogen atom, the others correspond to a CR 1 group; Ri being as defined in general formula (I).
  • X 1 , X 2 , X 3 represent a CR 1 group; X 4 represents a nitrogen atom; R 1 being as defined in the general formula (I).
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C r C 6 fluoroalkyl, -Si (Ci-C 6 alkyl) 3.
  • a fifth subgroup of compounds consists of the compounds for which
  • R 1 is selected from hydrogen, fluorine, CF 3 , -Si- (CH 3 ) 3 .
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, -Si- (C 1 -C 6 -alkyl) 3 .
  • a seventh subgroup of compounds is constituted by the compounds for which X 1 , X 2 , X 3 represent a CR 1 group; X 4 represents a nitrogen atom; R 1 is chosen from a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -fluoroalkyl group.
  • an eighth subgroup of compounds consists of the compounds for which n is equal to 1.
  • a ninth subgroup of compounds consists of the compounds for which
  • Y represents an aryl or a heteroaryl optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -fluoroalkyl group.
  • Y represents a phenyl, a thiazolyl, a pyridinyl, this group being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 6 -fluoroalkyl group.
  • an eleventh subgroup of compounds consists of compounds for which
  • Y represents a phenyl, a thiazolyl, a pyridinyl, this group being optionally substituted with one or more groups selected from a fluorine atom, a methyl group or CF 3 .
  • Y represents a phenyl optionally substituted by one or more groups selected from a fluorine atom, a methyl group or CF 3 .
  • a thirteenth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which W represents an oxygen atom.
  • a fourteenth subgroup of compounds consists of the compounds for which Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 represent, independently of one another , a nitrogen atom, a carbon atom or a CR 2 group, one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 corresponding to a nitrogen atom and one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 , corresponding to a carbon atom, being bonded to the nitrogen atom of the amide or thioamide of formula (I); and the other two of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 corresponding to a group CR 2 ; R 2 being as defined in the general formula (I).
  • a fifteenth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 represent, independently of one another , a nitrogen atom, a carbon atom or a CR 2 group, one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 corresponding to a nitrogen atom and one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 , corresponding to a carbon atom, being bonded to the nitrogen atom of the amide or thioamide of formula (I); and the other two of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 corresponding to a CH group.
  • a sixteenth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Ra and Rb together with the carbon atoms which carry them form a partially unsaturated cycloalkyl or aryl; either a heterocycle or a 5- or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from O, S or N; it being understood that the case where Ra and Rb form together with the carbon atoms which carry them a five-membered ring, this ring comprising a nitrogen atom and carbon atoms, this cycle being partially saturated or unsaturated, is excluded; this partially unsaturated cycloalkyl, aryl, heterocycle or heteroaryl may be substituted with one or more substituents R 3 ; R 3 being as defined in general formula (I).
  • a seventeenth subgroup of compounds consists of the compounds for which Ra and Rb together with the carbon atoms carrying them form a partially unsaturated cycloalkyl. or an aryl; either a heterocycle or a 5- or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from O, S or N; it being understood that the case where Ra and Rb form together with the carbon atoms which carry them a five-membered ring , this ring comprising a nitrogen atom and carbon atoms, this cycle being partially saturated or unsaturated, is excluded; this partially unsaturated cycloalkyl, aryl, heterocycle or heteroaryl may be substituted with one or more substituents R 3 ;
  • R 3 represents, when carried by a carbon atom, a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 6 -C 6 alkyl, oxo group; the group Ci-C 6 -alkyl may be substituted with a hydroxy group or -OC (O) -C r C 6 -alkyl; or R 3 , when carried by a nitrogen atom, represents a hydrogen atom or a CrCe-alkyl group.
  • an eighteenth subgroup of compounds consists of the compounds for which Ra and Rb together with the carbon atoms carrying them form a partially unsaturated cycloalkyl. or an aryl; either a heterocycle or a 5- or 6-membered heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from O, S or N; it being understood that the case where Ra and Rb form together with the carbon atoms which carry them a five-membered ring, this ring comprising a nitrogen atom and carbon atoms, this cycle being partially saturated or unsaturated, is excluded; this partially unsaturated cycloalkyl, aryl, heterocycle or heteroaryl may be substituted with one or more substituents R 3 ;
  • R 3 represents, when carried by a carbon atom, a hydrogen atom, a hydroxyl, methyl, oxo group; the methyl group may be substituted with a hydroxy group or -OC (O) -ter-butyl; or
  • R 3 represents, when it is borne by a nitrogen atom, a hydrogen atom or a methyl group.
  • a nineteenth subgroup of compounds consists of the compounds for which A represents the group of formula: where A is selected from groups
  • A is selected from groups
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents, when carried by a carbon atom, a hydrogen atom, a hydroxy group, C 1 -C 6 -alkyl, oxo; the group C r C 6 -alkyl may be substituted with a hydroxy group or -OC (O) -C r C 6 -alkyl; OR
  • R 3 represents, when carried by a nitrogen atom, a hydrogen atom or a CVC ⁇ -alkyl group.
  • A is selected from groups
  • R 3 represents, when carried by a carbon atom, a hydrogen atom, a hydroxyl, methyl, oxo group; the methyl group may be substituted with a hydroxy group or -OC (O) -ter-butyl; or
  • R 3 represents, when it is borne by a nitrogen atom, a hydrogen atom or a methyl group.
  • a twenty-second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which the definitions of X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 , n, Y , W, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 ; Ra and Rb given above are combined.
  • a twenty-third subgroup of compounds is constituted by the compounds for which X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 represent, independently of each other, a CR 1 group; or X 1 , X 2 , X 3 represent a CR 1 group; X 4 represents a nitrogen atom;
  • R 1 is chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, a group
  • Y represents an aryl or a heteroaryl optionally substituted by one or more groups chosen from a halogen atom, a Ci-C 6 -alkyl group,
  • W represents an oxygen atom
  • A represents the group of formula:
  • A is selected from groups
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents, when carried by a carbon atom, a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 6 -C 6 alkyl, oxo group; the group C r C 6 -alkyl may be substituted with a hydroxyl group or -OCCOJ-CrC ⁇ -alkyl; or
  • R 3 represents, when carried by a nitrogen atom, a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • a twenty-fourth subgroup of compounds is defined such as the compounds for which X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 represent, independently of one another, a group C-R 1;
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 - alkyl, C r C 6 fluoroalkyl, Ci-C 6 alkoxy, C r -C 6 -fluoroalkoxy, NR 4 R 5 C 1 -C 6 -thioalkyl, phenyl or isoxazolyl; the phenyl group being optionally substituted by one or more substituents R g , identical or different from each other;
  • R 4 and R 5 independently of one another, a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl, W represents an oxygen atom; n is 0; Y represents a phenyl optionally substituted by one or more substituents R 9 , which are identical or different from one another; or Y represents an isoxazole; R 9 represents a halogen atom, a Ci-C 6 alkyl group, Ci-C 6 alkoxy, cyano; A represents group D:
  • R ' represents a hydrogen atom or a group -C 4 -alkyl or aryl-C (O) -, the aryl group being optionally substituted by one or more group C r C 6 alkyl; are excluded.
  • R 3 represents, when worn by a carbon atom, a hydrogen atom, hydroxy, thiol, C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C r C 3 -alkylene, RCJC-fluoroalkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 - alkyleneoxy, C r C 6 -alkoxy-C r C 3 -alkylene, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy-C r C 3 -alkylene, C 3 -C 7 - cycloalkyl-GCRA-alkyleneoxy-CrQralkylène, C (O) NR 4 R 5, C (O) OC 6 r C -alkyl, CO 2 H, oxo, thio; groups
  • a first subgroup of compounds is constituted by the compounds for which X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent, independently of one of the another CRi group; and R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, more particularly a fluorine atom.
  • a second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which n is equal to 1 and Y represents an aryl, more particularly a phenyl, optionally substituted by a or more halogen atoms, more particularly fluorine.
  • a third subgroup of compounds consists of the compounds for which W represents an oxygen atom.
  • A is selected from groups
  • a fifth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 represent, independently of one another, a group C-
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, more particularly a fluorine atom; which n is 1;
  • Y represents an aryl, more particularly a phenyl, optionally substituted by one or more halogen atoms, more particularly fluorine;
  • W represents an oxygen atom
  • A represents the group of formula:
  • A is selected from groups
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, by for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups and references for their preparation are given in "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
  • Protective group in the following, a group that can be momentarily incorporated in a chemical structure for the purpose of temporarily inactivating a part of the molecule during a reaction and which can be easily removed at a later stage of the synthesis. Examples of protecting groups as well as references to their properties are given in TW Greene, PGM Wutz, 3rd Edition, Wiley Interscience 1999.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following general scheme 1
  • the compounds (I) can be obtained by reaction of a compound of the general formula (II) in which B corresponds to a hydroxyl group and X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , n, Y and W are as defined in the general formula (I) above with an amine of the general formula (III), wherein Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Ra and Rb are as defined in the general formula (I) and D is an amino group, in the presence of a coupling agent such as a dialkylcarbodiimide, [(benzotriazol-1-yl) oxy] [tris (pyrrolidino)] phosphonium hexafluorophosphate, diethylcyanophosphonate or any other coupling agent known to those skilled in the art, optionally in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as for example dimethylformamide.
  • a coupling agent such as a dialkylcar
  • the compounds (I) can be obtained by reacting a compound of general formula (II), wherein B represents a group -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 - cycloalkyloxy, C3-C 7 - cycloalkyl-C r C 3 -alkylenoxy- or aryl ⁇ C 1 -C 3 -alkylenoxy and X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , n, Y and W are as defined in the general formula (I) above with an amide of the compound of general formula (III), wherein Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Ra and Rb are as defined in general formula (I) above and D is a group amino, under reflux of a solvent such as toluene.
  • B represents a group -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 - cycloalkyloxy, C3-C 7 - cycloalkyl-C
  • the aluminum amide of the compound of general formula (III) is prepared by prior action of trimethylaluminium on the amines of general formula (III).
  • the compounds (I) can also be obtained by reaction of a compound of the general formula (II) in which B corresponds to a chlorine atom and X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , n, Y and W are such as defined in the general formula (I) above with an amine of the general formula (III), wherein Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Ra and Rb are as defined in the general formula (I) above and D corresponds to an amino group, by reaction in solution in a solvent such as dichloromethane or toluene.
  • the compounds of the general formula (II) in which B corresponds to a chlorine atom are prepared from compounds of the general formula (II) in which B corresponds to a hydroxyl group by reaction with a reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride, optionally in the presence of a base such as triethylamine, dissolved in a solvent such as dichloromethane.
  • a reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride
  • a base such as triethylamine
  • the compound of general formula (I) can be obtained by reaction with the compound of general formula (III), wherein Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Ra and Rb are such that defined in the general formula (I) above and D corresponds to a leaving group as defined above, such as a bromine atom or a triflate group, for example by a method similar to that described in J. Am .Chem.Soc.
  • the compounds of general formula (II) or (I), for which one of X 1 , X 2 , X 3 or X 4 , corresponds to a carbon atom substituted by an alkyl group, may be obtained by a coupling reaction. , catalyzed by a metal such as palladium or iron, carried out on the corresponding compounds of general formulas (II) or (I), substituted with a halogen atom, such as a chlorine, in the presence for example of a alkylmagnesium halide or an alkylzinc halide, according to the methods described in the literature (A. Furstner et al JA Chem Soc 2002, 124 (46), 13856, G.
  • the compounds of general formula (II) or (I), for which one of X 1 , X 2 , X 3 or X 4 , corresponds to a carbon atom substituted with a cyano, aryl or heteroaryl group, may be obtained by a metal-catalyzed coupling reaction, such as palladium, carried out on the corresponding compounds of general formula (II) or (I), substituted, for example, with a bromine atom, in the presence of trimethylsilyl cyanide, arylboronic acid or heteroarylboronic acid, or by any other method described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) or (II) for which one of X 1 , X 2 , X 3 or X 4 , corresponds to a carbon atom substituted with a group NR 4 R 5 , NR 6 COR 7 or NR 6 SO 2 R 8 , can be obtained from the corresponding compounds of general formula (I) or (II), substituted, for example, with a bromine atom, by coupling reaction respectively with an amine, an amide or a sulfonamide in the presence of a base, a phosphine and a palladium-based catalyst, according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) or (II) substituted with a C (O) NR 4 R 5 group may be obtained from compounds of general formula (I) or (II) corresponding substituents with a cyano group, according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) or (II) substituted with a -S (O) -alkyl or -S (O) 2 -alkyl group can be obtained by oxidation of the compounds of general formula (II) or (I) corresponding, substituted by a thioalkyl group, according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (II) or (I), substituted with a group NR 4 R 5 , NR 6 COR 7 or NR 6 SO 2 R 8 may be obtained from compounds of general formula (II) or (I ) corresponding, substituted by a nitro group, for example by reduction, and then acylation or sulfonylation, according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (II) or (I), substituted with a group SO 2 NR 4 R 5 may be obtained by a method analogous to that described in Pharmazie 1990, 45, 346, or according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) or (II) in which W represents a sulfur atom may, for example, be obtained by reaction of the corresponding compounds of general formula (I) or (II) in which W represents an atom of oxygen, with a reagent such as Lawesson's reagent.
  • a reagent such as Lawesson's reagent.
  • the compounds of general formula (I) for which R 3 corresponds to a protective group borne by a nitrogen, such as an acetyl, ethoxycarbonyl, terbutyloxycarbonyl or a benzyloxycarbonyl group may be deprotected according to chemical methods known to man. of the art, to lead to compounds of general formula (I) wherein R 3 is a hydrogen atom.
  • the compounds of general formula (I) for which R 3 corresponds to a hydroxyalkyl group may be obtained from compounds of general formula (I) for which R 3 corresponds, for example, to an acetoxyalkyl or pivaloyloxyalkyl group according to known chemical methods of the person skilled in the art, such as the reaction with a base, for example an aqueous solution of sodium hydroxide, or the reaction with an alkoxide, for example a methanolate, a salt such as lithium or sodium, in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or the reaction with a reducing agent such as sodium borohydride, in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a base for example an aqueous solution of sodium hydroxide
  • an alkoxide for example a methanolate, a salt such as lithium or sodium
  • an alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • the compounds of general formula (I) for which R 3 corresponds to a hydroxyalkyl group can be obtained from compounds of formula general (III), wherein D corresponds to an amino group and R 3 corresponds, for example, to a pivaloyloxyalkyl group, by reaction with an organometallic, such as trimethylaluminium, followed by coupling with a compound of general formula (II ), wherein B is a Ci-C 6 alkoxy group, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 - cycloalkyl-C r C 3 -alkylénoxy- or aryl-CRCS-alkyleneoxy and X 1, X 2 , X 3 , X 4 , n, Y and W are as defined in the general formula (I) above, followed by treatment in aqueous acidic medium.
  • an organometallic such as trimethylaluminium
  • the compounds of general formula (II), defined such that n is equal to 1, 2 or 3, are obtained by reaction of the corresponding compounds (VI) with a reagent (VIII) in which GP represents a leaving group such as that a chlorine, bromine or iodine atom and n is equal to 1, 2 or 3.
  • the compounds of general formula (II) can be obtained by reaction of the compound of general formula (VI ) with a compound of general formula (VIII) in the presence of a phosphine such as, for example, triphenylphosphine and a reagent such as, for example, diethyl azodicarboxylate in solution in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
  • a phosphine such as, for example, triphenylphosphine
  • a reagent such as, for example, diethyl azodicarboxylate
  • the compounds of general formula (II) can be obtained by reacting the compound of general formula (VI) with a compound of general formula (VIII) in the presence of a phosphine supported on a resin and a reagent.
  • a phosphine supported on a resin and a reagent such as, for example, diisopropyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • the compounds of general formula (VI) are prepared from aromatic or heteroaromatic aldehydes substituted with a silanyl group of general formula (IV) in which X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are as defined in the general formula ( I), one of which corresponds to a silanyl group, by reaction with an alkyl azidoacetate of the general formula (VII) in which B represents a Ci-Ce-alkoxyl group, such as ethyl azidoacetate for example, in the presence of a base such as sodium ethoxide, in a solvent such as ethanol or methanol, to give the alkyl azido-2-cinnamates of general formula (V).
  • the formation of the compounds of general formula (VI) can be obtained by decomposition of the alkyl azido-2-cinnamate of general formula (V), in the presence of a dimeric rhodium complex, in a solvent such as toluene at a temperature of between 25 ° C. and 60 ° C., according to an adaptation of protocols described in the literature (Tom G. Drivers et al J. Am Chem Soc, 2007, 129, 7500-7501; J. Sawyer et al J. Med Chem, 2005, 48, 893-896).
  • aromatic or heteroaromatic aldehydes substituted by a silanyl group of general formula (IV), when they are not commercially available, can be obtained from the corresponding aromatic or heteroaromatic aldehydes, preferably masked in the form of an acetal by for example, substituted with a halogen atom such as bromine or iodine, in the position where the silanyl group is to be introduced:
  • a disilane such as hexamethyldisilane
  • a catalytic amount of a metal complex preferably a palladium complex, such as, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • a solvent preferably polar, for example hexamethylphosphoramide
  • a base such as potassium carbonate
  • HMPT hexamethylphosphoric triamide
  • the aromatic or heteroaromatic aldehydes substituted with a silanyl group of the general formula (IV), when they are not commercially available, can also be obtained from the corresponding dihalogenated aromatic or heteroaromatic compounds, such as a dibromo derivative, in the position where the silanyl group is to be introduced, by exchange with an organometallic, such as n-butyllithium.
  • the aromatic or heteroaromatic metal thus formed can then react with organohalosilanes or be converted into formylated derivatives by adaptation of the methods described in the literature.
  • the reaction is preferably carried out at low temperatures between -100 ° C.
  • the invention also relates to the compounds of general formula (IIa), (Mb), (Ile), (Nd), (Ile), (Hf), (Hg) and (Hh) ), wherein Me represents a methyl group and Et represents an ethyl group. These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of general formula (I).
  • esters (IIa), (Hb) 1 (Ile), (Ud) 1 (Ile), (Uf), (IIg) and (Uh) are prepared according to the processes described in Examples No. 18, 22, 25, 28, 31, 32, 35 and 37.
  • Example 1 (Compound No. 1) ⁇ / - (2,3-Dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]] pyridin-6-yl) -5-fluoro-1- (3-fluorobenzyl) -1H- indole-2-carboxamide
  • the reaction mixture is stirred for 8 hours at 20 ° C. and is then concentrated under reduced pressure.
  • Example 1.2 A procedure similar to that of Example 1.2 is carried out starting from 0.32 g (1.11 mmol) of 5-fluoro-1- (3-fluorobenzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid prepared with step 1.1 and 0.2021 g (1.34 mmol) of 6-amino-thiazolo [5,4-b] pyridine (WO2007 / 100758). At the end of the reaction, the product is concentrated under reduced pressure and then taken up in 100 ml of water. A precipitate is collected by filtration which is purified by chromatography on an alumina column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. The resulting product is recrystallized from a mixture of dichloromethane and n-heptane. 30 mg of the expected product are thus isolated.
  • PF 250 - 251 0 C
  • reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and taken up in 5 mL of tetrahydrofuran. 290 microliters of triethylamine and then a solution of 0.44 g (1.67 mmol) of (6-amino-thiazolo [5,4-b] pyridin-2-2,2-dimethylpropanoate are added under an inert atmosphere. -yl) methyl, prepared in step 4.2, in 10 mL of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for 15 hours at 20 ° C., for one hour at 40 ° C. and then concentrated under reduced pressure and taken up in 100 ml of water.
  • the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, successively washed with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, 50 ml of a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the product thus obtained is purified on an alumina column, eluting with dichloromethane. 0.15 g of the expected product are thus isolated.
  • a mixture of 3.1 g (18.44 mmol) of 3-amino-5-nitro-2-methylaminopyridine and 3.5 g (46.09 mmol) of glycolic acid is heated to 150 ° C. After 75 minutes, the mixture is cooled and then dissolved in 50 ml of 1N hydrochloric acid. The pH of the aqueous phase is adjusted to 9 by successive additions of concentrated sodium hydroxide, and then the mixture is concentrated under reduced pressure. The resulting solid is purified by chromatography on a silica column eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 1.5 g of the expected product are thus isolated.
  • Compound No. 6 is synthesized according to a process similar to that described in Example 1.2, starting from 6-amino-2-hydroxymethyl-3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine. described in the previous step and 5-fluoro-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1W-indole-2-carboxylic acid described in step 1.1.
  • Compound No. 7 is synthesized according to a process similar to that described in Example 1.2, starting from 6-amino-3-methyl-3H-imidazo [4,5- ⁇ ] pyridine, described in the previous step, and 5-fluoro-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxylic acid, described in step 1.1.
  • This compound was prepared according to a process similar to that described in Example 1.2 starting from 5-trifluoromethyl-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine acid.
  • 2-carboxylic acid (WO2008093024).
  • the resulting product is taken up in 10 ml of dichloromethane and this solution is poured dropwise into a solution of 9.12 ml (69.62 mmol) of 30% aqueous ammonia. The reaction mixture is stirred for 14 hours at 20 ° C. After this time, a solid is collected by filtration and triturated in 50 ml of diisopropyl ether. After filtration, 0.58 g of expected product are collected under reduced pressure.
  • Example 12 (Compound No. 11) ⁇ - (2-Methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl) -5-fluoro-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H - indole-2-carboxamide
  • This compound was prepared according to a process similar to that described in Example 1.2 starting from 5-fluoro-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxylic acid, prepared in Example 1.1 and 6-amino-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, prepared in the previous step.
  • Methyl iodide (0.16 mL, 2.62 mmol) is added to a 0.5 g suspension
  • This compound was prepared according to a process similar to that described in Example 1.2 from 3-amino-6-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline (WO2007100758).
  • reaction mixture is stirred at 110 ° C. for 15 hours and then concentrated to dryness.
  • the reaction crude is then diluted with a normal solution of hydrochloric acid.
  • the product is extracted with ethyl acetate and then purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate to give 82 mg of the expected product.
  • reaction mixture is hydrolyzed at 0 ° C. by successive additions of 10 ml of concentrated HCl solution and 100 ml of water.
  • the product is extracted with 3 x 50 mL of CH 2 Cl 2 .
  • the combined organic phases are washed with 100 ml of water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography on a column of silica gel, eluting with a gradient of 10 to 20% of CH 2 Cl 2 in heptane to give 1.82 g of expected 3-trimethylsilylbenzaldehyde in the form of a yellow oil.
  • the aqueous phase is extracted with 3 x 50 mL of AcOEt.
  • the combined organic phases are washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the crude reaction product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an isocratic mixture of heptane and CH 2 Cl 2 (80/20). 1.7 g of the expected ethyl 2-azido-3- (3-trimethylsilylphenyl) propenoate are thus isolated in the form of a yellow oil.
  • reaction mixture After cooling to room temperature, the reaction mixture is filtered through silica gel, eluting with toluene. The filtrate is then concentrated under reduced pressure. The greenish solid obtained is triturated several times in a minimum of heptane until a white powder is obtained. This is dried under reduced pressure to give 0.87 g of the expected ethyl 5-trimethylsilyl-1H-indole-2-carboxylate as a white powder.
  • the product is prepared according to a process similar to that described in Example 16.2 from ethyl 5-trimethylsilyl-1 - [(3-methylphenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (compound No. 11a). ).
  • This compound was prepared according to a method similar to that described in step 16.2 by reacting 125 mg (0.353 mmol) of 5-trifluoromethyl-1 - [(thiazol-2-yl)] methyl] -1H-indole- 2-ethyl carboxylate, prepared according to the protocol described in the previous step, with 94 mg (0.353 mmol) of (6-amino-thiazolo [5,4-6] pyridin-2-2,2-dimethyl-propanoate -yl) methyl, obtained in step 4.2, in the presence of 0.26 mL (0.529 mmol) of a trimethylaluminum solution (2M / toluene).
  • This compound is prepared according to a process similar to that described in step 20.2 from the ethyl 5-trimethylsilyl-1H-indole-2-carboxylate described in step 18.4.
  • This compound is prepared according to a process similar to that described in step 16.2 from ethyl 5-trimethylsilyl-1 - [(thiazol-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate described in step previous.
  • the product is prepared according to a process similar to that described in Example 20.
  • the reaction mixture is then stirred at 0 ° C. for 4 hours.
  • the reaction medium is hydrolysed by addition, with vigorous stirring, of 100 ml of a solution of ammonium chloride (30% aqueous).
  • the product is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed twice with 20 ml of water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of heptane and dichloromethane. 4.96 g of the expected product are isolated in the form of a yellow oil.
  • This compound was prepared according to a method similar to that described in step 20.2 by reacting 570 mg (2.18 mmol) of ethyl 6-trimethylsilyl-1H-indole-2-carboxylate with 440 mg (3.27 mmol) of 2- (chloromethyl) thiazole in the presence of 0.14 g (3.27 mmol) of sodium hydride (55%).
  • the reaction crude is then purified by flash column chromatography on silica gel in a mixture of heptane and ethyl acetate to give 520 mg of the expected product.
  • This compound was prepared according to a method similar to that described in step 16.2 by reacting 200 mg (0.523 mmol) of 6-trimethylsilyl-1 - [(thiazol-2-yl)] methyl-1H-indole-2. ethyl carboxylate, prepared in the preceding step, with 178 mg (0.670 mmol) of (6-amino-thiazolo [5,4-pyridin-2-yl) methyl) 2,2-dimethyl-propanoate, obtained in step 4.2, in the presence of 0.39 mL (0.784 mmol) of a trimethylaluminum solution (2M / toluene).
  • Example 27 (Compound No. 27) ⁇ - (2-Hydroxymethyl-thiazolo [5,4-b] pyridin-6-yl) -6-trifluoromethyl-1 - [(pyridin-4-yl) methyl] -1H- indole-2-carboxamide
  • the product is prepared according to a process similar to that described in Example 16.
  • the product is prepared according to a process similar to that described in Example 16.1 from ethyl 5-trimethylsilyl-1H-indole-2-carboxylate prepared in step 18.4.
  • Example 30 (Compound No. 30) ⁇ - (2-Hydroxymethyl-thiazolo [5,4-i) pyridin-6-yl) -5-trifluoromethyl-1 - [(pyridin-4-yl) methyl] -1H -pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
  • This compound was prepared according to a process similar to that described in step 16.2 by reacting 200 mg (0.573 mmol) of 5-trifluoromethyl-1 - [(4-pyridinyl) methyl)] -1H-pyrrolo [2,3 ethyl pyridin-2-carboxylate, prepared according to the protocol described in step with 182 mg (0.687 mmol) of (6-aminothiazolo [5,4-bb] pyridin-2-yl) methyl 2,2-dimethyl-propanoate, obtained in step 4.2, in the presence of 0 43 mL, 0.859 mmol) of a solution of trimethylaluminum (2M / toluene). The crude reaction product is then purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol to give 71 mg of the expected product. M.p. 275 - 276 ° C
  • the product is prepared according to a process similar to that described in Example 16.1 from the ethyl 6-trimethylsilyl-1 / - / - indole-2-carboxylate prepared in step 25.2.
  • the product is prepared according to a process similar to that described in Example 16.2 from ethyl 6-trimethylsilyl-1 - [(pyridin-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate prepared at previous step.
  • the compound was prepared according to a process similar to that described in step 16.1 by reacting 0.49 g (1.87 mmol) of ethyl 5-trimethylsilyl-1H-indole-2-carboxylate, prepared in accordance with US Pat. step 18.4, with 0.51 ml (3.749 mmol) of 3- (trifluoromethyl) phenylmethanol in the presence of 0.9 g (3.749 mmol) of cyanomethylenetributylphosphorane (CMBP).
  • CMBP cyanomethylenetributylphosphorane
  • This compound was prepared according to a process similar to that described in step 16.2 by reacting 200 mg (0.477 mmol) of 5-trimethylsilyl-1 - [[(3-trifluoromethyl) phenyl] methyl] -1- / - ethyl indole-2-carboxylate, prepared in the previous step, with 152 mg (0.572 mmol) of (6-amino-thiazolo [5,4-6] pyridin-2-yl) 2,2-dimethyl-propanoate ) methyl, obtained in step 4.2, in the presence of 0.36 mL (0.715 mmol) of a trimethylaluminum solution (2M / toluene).
  • This compound was prepared according to a process similar to that described in step 16.2 by reacting 200 mg (0.569 mmol) of 6-fluoro-1 - [(3-trifluoromethylphenyl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate. methyl, prepared according to the protocol described in the preceding step, with 181 mg (0.683 mmol) of (6-amino-thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl) methyl 2,2-dimethyl-propanoate, obtained in step 4.2, in the presence of 0.43 mL (0.853 mmol) of a trimethylaluminum solution (2M / toluene). The reaction crude is then purified by column chromatography on silica gel in a mixture of dichloromethane and methanol to give 89 mg of the expected product. PF: 217-218 ° C
  • the product is prepared according to a process similar to that described in Example 16.
  • the product is prepared according to a protocol similar to that described in Example 32.1 from the ethyl 6-trimethylsilyl-1f / -indole-2-carboxylate described in Example 25.
  • the product is prepared according to a process similar to that described in Example 16.
  • the product is prepared according to a protocol similar to that described in Example 32.1 from the ethyl 6 ⁇ trimethylsilyl-1 / - / - indole-2-carboxylate described in Example 25.
  • the product is prepared according to a process similar to that described in Example 16.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention. In this table :
  • n 1;
  • tBu corresponds to a tert-butyl group.
  • the compounds according to the invention have been the subject of in vitro and in vivo pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities. These compounds exhibit an antagonist or agonist activity with respect to TRPV1 (or VR1) receptors.
  • DRG neurons naturally express the TRPV1 receptor.
  • Primary DRG cultures of newborn rats are prepared from 1 day old pups. Briefly, after dissection, the ganglia are trypsinized and the cells dissociated mechanically by gentle trituration. The cells are resuspended in an Eagle culture medium containing 10% fetal calf serum, 25 mM KCl, 2 mM glutamine, 100 ⁇ g / ml gentamicin and 50 ng / ml NGF, then deposited on glass coverslips coated with laminin (0.25 x 10 6 cells per coverslip) which are then placed in Corning 12-well dishes.
  • the cells are incubated at 37 ° C. in a humidified atmosphere containing 5% of CO 2 and 95% of air. Cytosine ⁇ -D-arabinoside (1 ⁇ M) is added 48 hours after culturing, to prevent the development of non-neuronal cells. The slides are transferred to the experimental chambers for patch-clamp studies after 7-10 days of culture.
  • the measurement chambers (volume 800 ⁇ l) containing the cell preparation are placed on the stage of an inverted microscope (Olympus IMT2) equipped with Hoffman optics (Modulation Contrast, New York) and observed at 400X magnification.
  • the chambers are continuously perfused by gravity (2.5 mL / min) using an 8-way solution distributor whose single outlet, consisting of a polyethylene tube (500 ⁇ m opening) is placed within 3 mm of the studied cell.
  • the "whole cell" configuration of the patch-clamp technique was used. Borosilicate glass pipettes (5-10 MOhms resistance) are approached from the cell using a 3D piezoelectric micromanipulator (Burleigh, PC1000).
  • the compounds of the invention to be tested are applied alone at a given concentration (concentration of 10 nM or 1 nM) for a period of 4 to 5 minutes, during which several "capsaicin + compound” tests are performed (obtaining the maximum inhibition).
  • concentration concentration of 10 nM or 1 nM
  • the results are expressed as percentage inhibition of the control capsaicin response.
  • the percentages of inhibition of the capsaicin response (1 ⁇ M) are between 20% and 100% for the most active compounds of the invention tested at concentrations of 0.1 to 100 nM. . They are therefore effective antagonists of TRPV1 type receptors. Table 2 gives an example of percentage inhibition obtained with the compounds of the invention.
  • the compounds to be tested are administered orally 120 minutes before the capsaicin injection. Two hours after the administration of the compounds, the mice are placed in a glass beaker. The nociceptive behavior of the animals is then immediately evaluated by the experimenter and the duration of the behavioral manifestations induced by the capsaicin is timed during a period of
  • an inhibition corresponding to the average of the nociceptive responses induced by capsaicin is determined, in response to a dose of product studied (expressed in mg / kg) administered orally on a sample of a determined number of mice (not).
  • Table 3 gives an example of percentage inhibition obtained with the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat pathologies in which the TRPV1 type receptors are involved.
  • the compounds of the invention may be useful for preventing or treating diseases in which TRPV1 receptors are involved.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise at least one compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate or a solvate of said compound.
  • These drugs may find use in therapy, particularly in the prevention and / or treatment of pain and inflammation, chronic pain, neuropathic (traumatic, diabetic, metabolic, infectious, toxic, induced by cancer treatment or iatrogenic), (osteo-) arthritic, rheumatic, fibromyalgia, back pain, cancer pain, facial neuralgia, headache, migraine, dental pain, burn, stroke sun, bite or sting, postherpetic neuralgia, muscle pain, nerve compression (central and / or peripheral), trauma of the spinal cord and / or brain, ischemia (of marrow and / or brain), neurodegeneration, hemorrhagic (marrow and / or brain) stroke, post-stroke pain.
  • neuropathic traumatic, diabetic, metabolic, infectious, toxic, induced by cancer treatment or iatrogenic
  • the compounds of the invention may also be used to prevent and / or treat metabolic disorders such as diabetes.
  • the compounds of the invention can also be used to prevent and / or treat urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, emergency urination, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • the compounds of the invention may be useful for preventing and / or treating gynecological disorders such as vulvodynia, pain related to salpingitis, dysmenorrhoea.
  • One can also use these products for preventing and / or treating gastrointestinal disorders such as gastrointestinal disorder esophagique reflex, the stomach ulcer, duodenal ulcer, functional dyspepsia, colitis, IBS I 1, Crohn's disease, pancreatitis, Poesophagitis, hepatic colic.
  • the products of the present invention may be useful in the prevention and / or treatment of respiratory disorders such as asthma, cough, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchoconstriction and inflammatory disorders of the sphere. respiratory.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchoconstriction inflammatory disorders of the sphere. respiratory.
  • These products can also be used to prevent and / or treat psoriasis, pruritis, dermal irritations, eyes or mucous membranes, herpes, shingles.
  • the compounds of the invention can also be used to treat depression.
  • the compounds of the invention can also be used to treat diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention can be administered orally, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, topically, locally, intratracheally, intranasally, transdermally or rectally.
  • These compositions may be administered in unit form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients. They are intended to be administered to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat pathologies in which the TRPV1 type receptors are involved, as mentioned above.
  • the present invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above, which comprises the administration to a patient of an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof.

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Abstract

L'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X1, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C-Ri; W représente un atome d'oxygène ou de soufre; n est égal à O, 1, 2 ou 3; Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué; A représente le groupe de formule : (II) Z1, Z2, Z3 et Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, ou un groupe C-R2; Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, soit un cycloalkyle partiellement insaturé, soit un aryle; soit un hétérocycle, soit un hétéroaryle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N; ce cycloalkyle, cet aryle, cet hétérocycle ou cet hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants R3; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les documents WO2006/024776, WO2006/072736, WO2007/010144, WO2007/010138 décrivent des dérivés de carboxamides bicycliques, présentant une activité antagoniste ou agoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1).
Il existe toujours un besoin de trouver de nouveaux ligands pour les récepteurs de type TRPV1, présentant des améliorations en termes d'activité fonctionnelle, de profil métabolique et / ou de profil de sécurité.
La présente invention répond à ce besoin en fournissant des dérivés de carboxamides azabicycliques qui présentent une activité antagoniste ou agoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1).
Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) ci-après.
Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I).
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Xi. X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C-Ri ;
Etant entendu que quand l'un des X1, X2, X3, et X4 représente un atome d'azote, les autres correspondent à un groupe C-R1 ; W représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CrCe-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, hydroxy, CVCe-alcoxy, C3-C7- cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC6-alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxy, cyano, C(O) NR4R5, nitro, NR4R5, CrC6-thioalkyle, thiol, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8 , C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, -Si-(CrC6-alkyl)3, -SF5, aryle-CrCs-alkylène ou aryle, hétéroaryl-CrC5-alkylène ou hétéroaryle ; les groupes CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrCe-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C6-alkylène-0- étant éventuellement substitués par un groupe hydroxy, Ci-C6~alcoxy ou NR4R5 ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9 identiques ou différents l'un de l'autre ;
A représente le groupe de formule :
Figure imgf000004_0001
Z1, Z2, Z3 et Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, un atome de carbone ou un groupe C-R2, l'un, au moins, des Z1, Z2, Z3 et Z4 correspondant à un atome d'azote et l'un des Z1, Z2, Z3 et Z4, correspondant à un atome de carbone, étant lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) ;
Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, soit un cycloalkyle partiellement insaturé, soit un aryle ; soit un hétérocycle, soit un hétéroaryle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; étant entendu que le cas où Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle à cinq chaînons, ce cycle comportant un atome d'azote et des atomes de carbone, ce cycle étant partiellement saturé ou insaturé, est exclu ; ce cycloalkyle partiellement insaturé, cet aryle, cet hétérocycle ou cet hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants R3 ;
Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloall<yle, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryloxy- CrC6-aIkyle, hétéroaryloxy-CVC6-alkyle, aryl-Ci-C3-alkylènoxy-CrC6-alkyle, hétéroaryl-CrQralkylènoxy-CrCe-alkyle, arylthio-C-ι-C6-alkyle, hétéroary ItMo-C1 -C6- alkyle, aryl-C1-C3-alkylène-thio-C1-C6-alkyle, hétéroaryl-CrCa-alkylène-thio-CrCe- alkyle, CrCδ-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, Cs-CT-cycloalkyl-C-i-Cs-alkylènoxy, C1-C6- fluoroalcoxy, cyano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, CrCe-thioalkyle, C3-C7-cycloalkylthio, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-thio, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(0)-C3-C7-cycloalkyle, - SCCO-CrCs-alkylène-Cs-Cr-cycloalkyle, CrC6-alkyle-S(O)2-, CrCe-fluoroalkyle-StO);?-, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-S(O)2-, SO2NR4R5, -Si-(C1-C6- alkyl)3, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8 , C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, aryle, hétéroaryle, aryl- CrCs-alkylène, hétéroaryl-CrC5-alkylène, aryloxy, arylthio, hétéroaryloxy ou hétéroarylthio ; les groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrCβ-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, hydroxy, thiol, C1-C6- fluoroalcoxy ;
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, thiol, CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-Crcycloalkyl-CrCa-alkylène, C-i-Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7~cycloalkyl-CrC3- alkylénoxy, CrCe-alcoxy-CrCs-alkylène, C3-C7-cycloalkyloxy-CrC3-alkylène, C3-C7- cycloalkyl-CrCs-alkylénoxy-CrCa-alkylène, C(O)NR4R5, C(O)O-CrC6-alkyle, CO2H, oxo, thio ; les groupes CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-Crcycloalkyl-CrCs-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, Cs-CT-cycloalkyl-CrCs- alkylénoxy, CrCe-alcoxy-CrCs-alkylène, Cs-CT-cycloalkyloxy-CrCs-alkylène, C3-C7- cycloalkyl-CrCa-alkylénoxy-CrCs-alkylène pouvant être substitués par un groupe hydroxy, d-Ce-alcoxy, -OC(O)-C1 -C6-alkyle ou NR4R5 ; ou
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène, un groupe CrCe-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Ca-Cy-cycloalkyl-CrCa-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle-C(O)-, CrC6-alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C(0)-, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylène-C(0)-, CrC6-fluoroalkyle-C(O)-, aryle-S(O), CrC6-alkyle- S(O)-, CrC6-fluoroalkyle-S(O)-, aryle-S(O)2-, CrC6-alkyle-S(O)2-, CrC6-fluoroalkyle- S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-S(O)2-, CrC6-alkyle-O- C(O)-, aryle-CrC3-alkyle-O-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-O-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3- alkylène-O-C(O)-, CrC6-fluoroalkyle-0-C(0)-, aryle-O-C(O)-, hétéroaryl-O-C(O)-, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ; les groupes CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, pouvant être substitués par un groupe hydroxy, d-Ce-alcoxy ou NR4R5 ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, aryle-Ci-C5- alkylène ou aryle, ou R4 et Reforment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine ; le groupe NR4R5 étant éventuellement substitué par un groupe C-rCe-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, aryle-CrC6- alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(O)2-, C-rC6-alkyle-S(O)2-, CrC6-fluoroalkyle-S(O)2, C3-C7-cycloalkyl-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-S(0)2-, aryle-C(O)-, C1-C6- alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C3-alkyléne-C(0)-,
CrC6-fluoroalkyle-C(O)-, hydroxy, CrC6-alkyloxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, CrC6-fluoroalkyle, aryloxy-Ci-C6-alkylène, aryloxy, hétéroaryloxy-CrC6-alkylène, hétéroaryloxy ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe CτC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, aryle-CrC6- alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7- cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, Ci-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R7 forment ensemble un lactame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe C(O) qui les portent ;
R8 représente un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3- alkylène, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe Ci-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, Ci-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, C1-C6- fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R8 forment ensemble un sultame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe S(O)2 qui les portent ;
R9 représente un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylène, d-Cβ-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, CrC6-fluoroalcoxy ; ces groupes étant éventuellement substitués par un groupe OH, CrC6-alcoxy ou NR4R5 ; ou bien R9 représente un groupe nitro, cyano ou NR4R5.
Dans les composés de formule générale (I) : - le ou les atomes de soufre peuvent être sous forme oxydée (S(O) ou S(O)2) ; le ou les atomes d'azote peuvent éventuellement être sous forme oxydée (N- oxyde).
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; Ct-C2 : une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7 ; par exemple C1-C3 est une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ;
- un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, etc ; un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Ci-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1- méthyléthylène, propylène ;
- un cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique, saturé ou partiellement insaturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopropènyle, cyclobutènyle, cyclopentènyle, cyclohexènyle etc ; un cycloalkyloxy : un radical -O-cycloalkyle où le groupe cycloalkyle est tel que précédemment défini ; un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ;
- un thioalkyle ou alkyle-thio : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un aryle : un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle ou naphthyle ;
- un hétérocycle : un groupe monocyclique saturé ou partiellement insaturé, de 5 à 7 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples d'hétérocycle, on peut citer les groupes azétidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, dihydrooxazolyle, dihydrothiazolyle, dihydroimidazolyle, dihydropyrrolyle ou tétrahydropyridinyle, [1 ,3]dioxolyle, [1 ,3]dioxinyle, dihydro[1 ,4]dioxinyle, dihydro[1 ,2]oxazinyle, dihydro[1 ,3]oxazinyle, dihydro-oxazole, dihydro-isoxazole, dihydro[1 ,4]oxazinyle, tétrahydro[1 ,3]oxazépinyle, tétrahydro[1 ,4]oxazépinyle, tétrahydro[1 ,3]diazépinyle, tétrahydro[1 ,4]diazépinyle. un hétéroaryle : un groupe mono- ou bicyclique aromatique de 5 à 12 chaînons contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples d'hétéroaryle monocyclique, on peut citer les groupes imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle. A titre d'exemples d'hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes indolyle, isoindolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiényle, isobenzofuranyle, isobenzothiazolyle, pyrrolo[2,3- cjpyridinyle, pyrrolo[2,3-ό]pyridinyle, pyrrolo[3,2-ό]pyridinyle, pyrrolo[3,2- c]pyridinyle, pyrrolo[1 ,2-a]pyridinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, pyrrolo[1 ,2-a]imidazolyle, imidazo[1 ,2-a]pyridinyle, imidazo[1 ,2-a]pyridazinyle, imidazo[1 ,2-c]pyrimidinyle, imidazo[1 ,2-a]pyrimidinyle, imidazo[1 ,2-a]pyrazinyle, imidazo[4,5-6]pyrazinyle, imidazo[4,5-jb]pyridinyle, imidazo[4,5-c]pyridinyle, pyrazolo[2,3-a]pyridinyle, pyrazolo[2,3-a]pyrimidinyle, pyrazolo[2,3-a]pyrazinyle, thiazolo[5,4-ό]pyridinyle, thiazolo[5,4-c]pyridinyle, thiazolo[4,5-c]pyridinyle, thiazolo[4,5-jfc>]pyridinyle, oxazolo[5,4-jb]pyridinyle, oxazolo[5,4-c]pyridinyle, oxazolo[4,5-c]pyridinyle, oxazolo[4,5-ό]pyridinyle, isothiazolo[5,4-Jb]pyridinyle, isothiazolo[5,4-c]pyridinyle, isothiazolo[4,5-c]pyridinyle, isothiazolo[4,5-jb]pyridinyle, isoxazolo[5,4-ό]pyridinyle, isoxazolo[5,4-c]pyridinyle, isoxazolo[4,5-c]pyridinyle, isoxazolo[4,5-ύ]pyridinyle. « oxo » signifie « =0 »; - « thio » signifie « =S ».
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Xi > X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe C-R1 ; Ri étant tel que défini dans la formule générale (I). Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Xi1 X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C-R1 ; Etant entendu que l'un des X1, X2, X3, et X4 représente un atome d'azote, les autres correspondent à un groupe C-R1 ; Ri étant tel que défini dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
X1, X2, X3 représentent un groupe C-R1 ; X4 représente un atome d'azote ; R1 étant tel que défini dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe CrC6-fluoroalkyle, -Si-(CrC6-alkyl)3.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
R-i est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe CF3, -Si- (CH3)3.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
X1, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe C-R-i ; R-i est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Ci-C6-fluoroalkyle, -Si-(CrC6-alkyl)3.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X1, X2, X3 représentent un groupe C-R1 ; X4 représente un atome d'azote ; R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe CrC6-fluoroalkyle. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un huitième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un neuvième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C-ι-C6-alkyle, Ci-C6-fluoroalkyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Y représente un phényle, un thiazolyle, un pyridinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C-i-Ce-alkyle, CrC6-fluoroalkyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un onzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Y représente un phényle, un thiazolyle, un pyridinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome de fluor, un groupe méthyle ou CF3.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un douzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
Y représente un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome de fluor, un groupe méthyle ou CF3.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un treizième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels W représente un atome d'oxygène.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatorzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z1, Z2, Z3 et Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, un atome de carbone ou un groupe C-R2, l'un des Z1, Z2, Z3 et Z4 correspondant à un atome d'azote et l'un des Z1, Z2, Z3 et Z4, correspondant à un atome de carbone, étant lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) ; et les deux autres de Z1, Z2, Z3 et Z4 correspondant à un groupe C-R2 ; R2 étant tel que défini dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quinzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z1, Z2, Z3 et Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, un atome de carbone ou un groupe C-R2, l'un des Z-j, Z2, Z3 et Z4 correspondant à un atome d'azote et l'un des Z1, Z2, Z3 et Z4, correspondant à un atome de carbone, étant lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) ; et les deux autres de Z1, Z2, Z3 et Z4 correspondant à un groupe CH.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un seizième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, soit un cycloalkyle partiellement insaturé, soit un aryle ; soit un hétérocycle, soit un hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons comprenant de un ou deux hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; étant entendu que le cas où Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle à cinq chaînons, ce cycle comportant un atome d'azote et des atomes de carbone, ce cycle étant partiellement saturé ou insaturé, est exclu ; ce cycloalkyle partiellement insaturé, cet aryle, cet hétérocycle ou cet hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants R3 ; R3 étant tel que défini dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dix-septième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, soit un cycloalkyle partiellement insaturé, soit un aryle ; soit un hétérocycle, soit un hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons comprenant de un ou deux hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; étant entendu que le cas où Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle à cinq chaînons, ce cycle comportant un atome d'azote et des atomes de carbone, ce cycle étant partiellement saturé ou insaturé, est exclu ; ce cycloalkyle partiellement insaturé, cet aryle, cet hétérocycle ou cet hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants R3 ;
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, CrC6-alkyle, oxo ; le groupe Ci-C6-alkyle pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou -OC(O)-CrC6-alkyle ; ou R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCe-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dix-huitième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, soit un cycloalkyle partiellement insaturé, soit un aryle ; soit un hétérocycle, soit un hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons comprenant de un ou deux hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; étant entendu que le cas où Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle à cinq chaînons, ce cycle comportant un atome d'azote et des atomes de carbone, ce cycle étant partiellement saturé ou insaturé, est exclu ; ce cycloalkyle partiellement insaturé, cet aryle, cet hétérocycle ou cet hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants R3 ;
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, méthyle, oxo ; le groups méthyle pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou -OC(O)-ter-butyle ; ou
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dix-neuvième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels A représente le groupe de formule :
Figure imgf000014_0001
où A est choisi parmi les groupes
Figure imgf000014_0002
ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un vingtième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels A représente le groupe de formule :
Figure imgf000014_0003
où A est choisi parmi les groupes
Figure imgf000014_0004
ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus ; R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, Ci-C6-alkyle, oxo ; le groupe CrC6-alkyle pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou -OC(O)-CrC6-alkyle ; OU
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène ou un groupe CVCβ-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un vingt-et-unième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels A représente le groupe de formule :
Figure imgf000015_0001
où A est choisi parmi les groupes
Figure imgf000015_0002
ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus ;
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, méthyle, oxo ; le groups méthyle pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou -OC(O)-ter-butyle ; ou
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un vingt-deuxième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels les définitions de X1, X2, X3, et X4, n, Y, W, Z-i, Z2, Z3, Z4; Ra et Rb données ci-dessus sont combinées.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un vingt-troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X1, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe C-R1 ; ou bien X1, X2, X3 représentent un groupe C-R1 ; X4 représente un atome d'azote ;
R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe
CrCg-fluoroalkyle, -Si-(CrC6-alkyl)3 ; n est égal à 1 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe Ci-C6~alkyle,
Ci-C6-fluoroalkyle ;
W représente un atome d'oxygène ;
A représente le groupe de formule :
Figure imgf000016_0001
où A est choisi parmi les groupes
Figure imgf000016_0002
ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus ;
R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, CrC6-alkyle, oxo ; le groupe CrC6-alkyle pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou -OCCOJ-CrCβ-alkyle ; ou
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène ou un groupe Ct-C6-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un vingt-quatrième sous-groupe de composés est défini tel que les composés pour lesquels Xi, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-Ri ; R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6- alkyle, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, CrC6-fluoroalcoxy, NR4R5, Ci-C6-thioalkyle, phényle ou isoxazolyle ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants Rg, identiques ou différents l'un de l'autre ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, W représente un atome d'oxygène ; n est égal à O ; Y représente un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ; ou Y représente un isoxazole ; R9 représente un atome d'halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, Ci-C6-alcoxy, cyano ; A représente le groupe D :
Figure imgf000017_0001
dans lequel
L représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe CrC4-alcoxy ; le cycle à cinq chaînons est partiellement saturé ou insaturé ; J représente N ou C=O ;
E et G représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe C=O, CH2 ou N-R' ; R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC4-alkyle ou aryle-C(O)-, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe CrC6-alkyle ; sont exclus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, une sous-famille est représentée par les composés de formule générale (F) pour lesquels :
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, thiol, CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3- alkylénoxy, CrC6-alcoxy-CrC3-alkylène, C3-C7-cycloalkyloxy-CrC3-alkylène, C3-C7- cycloalkyl-CrCg-alkylénoxy-CrQralkylène, C(O)NR4R5, C(O)O-CrC6-alkyle, CO2H, oxo, thio ; les groupes CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, C-i-Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3- alkylénoxy, CrCe-alcoxy-CrCs-alkylène, C3-C7-cycloalkyloxy-CrC3-alkylène, C3-C7- cycloalkyl-Ci-C3-alkylénoxy-CrC3-alkylène pouvant être substitués par un groupe hydroxy, CrC6-alcoxy, ou NR4R5 ;
Parmi les composés de formule générale (I') objets de l'invention, un premier sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X1, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe C-R-i ; et R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de fluor.
Parmi les composés de formule générale (I') objets de l'invention, un second sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1 et Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement de fluor.
Parmi les composés de formule générale (I1) objets de l'invention, un troisième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels W représente un atome d'oxygène.
Parmi les composés de formule générale (I1) objets de l'invention, un quatrième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels A représente le groupe de formule :
Figure imgf000018_0001
où A est choisi parmi les groupes
Figure imgf000018_0002
ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I1) objets de l'invention, un cinquième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels lesquels X1, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe C-
Ri ; et R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de fluor ; lesquels n est égal à 1 ;
Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement de fluor ;
W représente un atome d'oxygène ;
A représente le groupe de formule :
Figure imgf000019_0001
où A est choisi parmi les groupes
Figure imgf000019_0002
ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
1 Λ/-(2,3-Diméthyl-3H-imidazo[4,5-jb]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]~1 H-indole-2-carboxamide ;
2 Λ/-(2-Méthyl-thiazolo[5,4-ύ]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1 ~[(3~fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide ;
3 Λ/-(Thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2- carboxamide ;
4 /V-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ιb]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxamide ;
5 Λ/-(Quinoléin-3-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 /-/-indoIe-2-carboxamide.
6 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-3-méthyl-3/-/-imidazo[4,5-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
7 Λ/-(3-Méthyl-3H-imidazo[4,5-ib]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide 8 Λ/-(2,3-Diméthyl-3H-imidazo[4,5-/)]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1f/-pyrrolo[2,3-ib]pyridine-2-carboxamide
9 Λ/-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-6][1 ,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1 -[(3- fluorophényl)méthyl]-1W-indole-2-carboxamide 10 Λ/-(4-Méthyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-/)][1 ,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1 -[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide
11 W-(2-Méthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide
12 A/-(1-Méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrido[2,3-ό][1 ,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide
13 2,2-Diméthylpropanoate de [6-[[[5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indol-2- yl]carbonyl]amino]thiazolo[5,4-ό]pyridin-2-yl]méthyle
14 Λ/-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-ib]pyridin-7-yl))-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1W-indole-2-carboxamide 15 Λ/-(6-Hydroxy-5,6,7,8-tétrahydroquinoléin-3-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)nnéthyl]-1H-indole-2-carboxamide
16 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-/)]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1 -[(3- méthylphényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide
17 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ύ]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1 -[(3- méthylphényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide
18 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-/3]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1 -[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
19 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-Jb]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1 -[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide 20 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ιb]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1 -[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
21 /V-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
22 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-6]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxamide
23 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[(thiazol-2-yl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide
24 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-5-trifluoronnéthyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-ib]pyridine-2-carboxamide 25 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
26 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-Jb]pyridin-6-yl)-5-trifluoronnéthyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide 27 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-jb]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
28 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-jb]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide
29 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]- 1 W-indole-2-carboxamide
30 N-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-έι]pyridin-6-yl)-5-trifluoronnéthyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
31 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-6]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide 32 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]nnéthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide
33 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
34 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-6]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-jb]pyridine-2-carboxamide
35 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1A/-indole-2-carboxamide
36 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-ib]pyridine-2-carboxannide 37 N-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1 -[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
38 /V-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide
39 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001. On entend par groupe protecteur, dans ce qui suit, un groupe pouvant être momentanément incorporé à une structure chimique dans le but d'inactiver temporairement une partie de la molécule lors d'une réaction et qui peut être facilement être enlevé à une étape ultérieure de la synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des références concernant leurs propriétés sont données dans T. W. Greene, P.G.M. Wutz, 3rd Edition, Wiley Interscience 1999.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma général 1 qui suit
Schéma 1
Figure imgf000022_0001
Les composés (I) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle B correspond à un groupe hydroxyle et X1, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus avec une aminé de formule générale (III), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et D correspond à un groupe amino, en présence d'un agent de couplage tel qu'un dialkylcarbodiimide, l'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1-yl)oxy][tris(pyrrolidino)]phosphonium, le diéthylcyanophosphonate ou tout autre agent de couplage connu de l'homme du métier, éventuellement en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide. D'autre part, les composés (I) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II), dans laquelle B représente un groupe CrC6-alcoxy, C3-C7- cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylènoxy- ou aryle~Ci-C3-alkylènoxy et X1, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus, avec un amidure du composé de formule générale (III), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et D correspond à un groupe amino, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amidure d'aluminium du composé de formule générale (III) est préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les aminés de formule générale (III). Les composés (I) peuvent être également obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle B correspond à un atome de chlore et X1, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus avec une aminé de formule générale (III), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et D correspond à un groupe amino, par réaction en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène. Les composés de formule générale (II) dans laquelle B correspond à un atome de chlore, sont préparés à partir de composés de formule générale (II) dans laquelle B correspond à un groupe hydroxyle par réaction avec un réactif tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, éventuellement en présence d'une base comme la triéthylamine, en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane.
En partant de composés de formule générale (II), dans laquelle B représente un groupe NH2, W représente un atome d'oxygène et X1, X2, X3, X4, n et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus, le composé de formule générale (I) peut être obtenu par réaction avec le composé de formule générale (III), dans laquelle Zi, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et D correspond à un groupe partant tel que défini ci-dessus, tel qu'un atome de brome ou un groupe triflate, par exemple selon une méthode analogue à celle décrite dans J.Am.Chem.Soc. 2001, 123 (31), 7727, ou selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier, en présence d'un sel de cuivre en quantité catalytique, en présence d'une quantité catalytique d'un ligand du cuivre, tel qu'une diamine, le tout en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le dioxane.
Dans le schéma 1 , les composés de formule générale (II) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à des procédés décrits dans la littérature (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186 ; T.M. Williams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291 ; JP2001151771A2, WO2006/024776, WO2006/072736, WO2007/010144, WO2007/010138 par exemple). Les composés de formule générale (III), quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à des procédés décrits dans la littérature (Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1981, 47, 867; Yakugaku Zasshi 1950, 70, 187 ; WO2007/100758).
Les composés de formule générale (II) ou (I), pour lesquels l'un des X1, X2, X3 ou X4, correspond à un atome de carbone substitué par un groupe alkyle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium ou le fer, réalisée sur les composés de formules générales (II) ou (I) correspondants, substitués par un atome d'halogène, tel qu'un chlore, en présence par exemple d'un halogénure d'alkylmagnésium ou d'un halogénure d'alkylzinc, selon les méthodes décrites dans la littérature (A. Furstner et al J Am Chem Soc 2002, 124(46), 13856 ; G. Quéguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892) par exemple, ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (II) ou (I), pour lesquels l'un des X-i, X2, X3 ou X4, correspond à un atome de carbone substitué par un groupe cyano, aryle ou hétéroaryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formule générale (II) ou (I) correspondants, substitués, par exemple, par un atome de brome, en présence de cyanure de triméthylsilyle, d'acide arylboronique ou d'acide hétéroarylboronique, ou par toute autre méthode décrite dans la littérature ou connue de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I) ou (II) pour lesquels l'un des X1, X2, X3 ou X4, correspond à un atome de carbone substitué par un groupe NR4R5, NR6COR7 ou NR6SO2R8, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) ou (II) correspondants, substitués, par exemple, par un atome de brome, par réaction de couplage respectivement avec une aminé, un amide ou une sulfonamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (II) substitués par un groupe C(O)NR4R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) ou (II) correspondants substitués par un groupe cyano, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I) ou (II) substitués par un groupe -S(O)-alkyle ou - S(O)2-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule générale (II) ou (I) correspondants, substitués par un groupe thioalkyle, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (II) ou (I), substitués par un groupe NR4R5, NR6COR7 ou NR6SO2R8, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (II) ou (I) correspondants, substitués par un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (II) ou (I), substitués par un groupe SO2NR4R5 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I) ou (II) dans laquelle W représente un atome de soufre peuvent, par exemple, être obtenus par réaction des composés de formule générale (I) ou (II) correspondants dans lesquels W représente un atome d'oxygène, avec un réactif tel que le réactif de Lawesson. Les composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond à un groupe protecteur porté par un azote, tel qu'un groupe acétyle, éthoxycarbonyle, terbutyloxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle, peuvent être déprotégés, selon des méthodes chimiques connues de l'homme de l'art, pour conduire à des composés de formule générale (I) où R3 est un atome d'hydrogène. Les composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond à un groupe hydroxyalkyle peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond, par exemple, à un groupe acétoxyalkyle ou pivaloyloxyalkyle selon des méthodes chimiques connues de l'homme de l'art, telle que la réaction avec une base, par exemple une solution aqueuse de soude, ou la réaction avec un alcoolate, par exemple un méthanolate, d'un sel tel que le lithium ou de sodium, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou Péthanol, ou la réaction avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. Alternativement, les composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond à un groupe hydroxyalkyle peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (III), dans laquelle D correspond à un groupe amino et R3 correspond, par exemple, à un groupe pivaloyloxyalkyle, par réaction avec un organométallique, tel que le triméthylaluminium, suivie d'un couplage avec un composé de formule générale (II), dans laquelle B correspond à un groupe Ci-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy- ou aryle-CrCs-alkylénoxy et X1, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus, suivi d'un traitement en milieu aqueux acide.
Les composés de formule générale (II) du schéma 1 , dans laquelle l'un des X1, X2, X3 ou X4 correspond à un groupe C-R1 où R1 représente un groupe -Si-(CrC6-alkyl)3 et B représente un groupe CrC6-alcoxyle, peuvent être obtenus, par exemple, selon la méthode illustrée dans le schéma 2.
Schéma 2
Figure imgf000026_0001
Selon cette méthode, les composés de formule générale (II), définis tel que n est égal à 1 , 2 ou 3, sont obtenus par réaction des composés (Vl) correspondants avec un réactif (VIII) dans lequel GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode et n est égal à 1 , 2 ou 3. La réaction de formation des composés de formule générale (II) peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétone (n = 1 : Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1).
Lorsque le composé de formule générale (VIII) est défini tel que n est égal à 1 , 2 ou 3 et GP représente un groupe hydroxyle, les composés de formule générale (II), peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (Vl) avec un composé de formule générale (VIII) en présence d'une phosphine telle que, par exemple, la triphénylphosphine et d'un réactif tel que, par exemple, l'azodicarboxylate de diéthyle en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981 , 1-28).
De façon analogue, les composés de formule générale (II), peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (Vl) avec un composé de formule générale (VIII) en présence d'une phosphine supportée sur une résine et d'un réactif tel que, par exemple, l'azodicarboxylate de diisopropyle en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne.
Lorsque le composé de formule générale (VIII) est défini tel que n est égal à O et GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, la réaction de formation des composés de formule générale (II) peut être réalisée par application et adaptation des méthodes décrites par S. L. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727 et 2002, 124, 11684), de préférence sous atmosphère inerte en milieu basique, par exemple en présence de triphosphate de potassium, en présence d'un sel de cuivre tel que l'iodure de cuivre, éventuellement en présence d'un additif tel que la N,N'-diméthylcyclohexane-1 ,2-diamine, le tout dans un solvant organique tel que le toluène.
Les composés de formule générale (Vl) sont préparés à partir d'aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques substitués par un groupe silanyle de formule générale (IV) dans laquelle Xi, X2, X3 et X4 sont tels que définis dans la formule générale (I), l'un d'entre eux correspondant à un groupe silanyle, par réaction avec un azidoacétate d'alkyle de formule générale (VII) dans laquelle B représente un groupe C-i-Ce-alcoxyle, tel que l'azidoacétate d'éthyle par exemple, en présence d'une base telle que l'éthoxide de sodium, dans un solvant comme l'éthanol ou le méthanol, pour conduire aux azido-2-cinnamates d'alkyles de formule générale (V). Ces derniers sont ensuite transformés en ester indoliques ou azaindoliques au reflux d'un solvant, par exemple dans le xylène ou le toluène, par adaptation de protocoles décrits dans la littérature (Hemetsberger et al Monatsh. Chem., 1969, 100, 1599 et 1970, 101, 161 ; P. Roy et al Synthesis., 2005, 16, 2751-2757 ; R. Guilard et al J. Heterocyclic. Chem., 1981 , 18, 1365-1377 ; W.Rees et al J. Chem. Soc, perkin trans 1 1984, 2189-2196 ; P. Molina et al J. org. Chem., 2003, 68(2), 489-499; C. Moody et al J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1984, 2189-2196 ; J. Sawyer et al J. Med. Chem , 2005, 48, 893-896 ; D. Tanner Synlett 2006, 18, 3140-3144). Alternativement, la formation des composés de formule générale (Vl) peut être obtenue par décomposition de l'azido-2-cinnamate d'alkyle de formule générale (V), en présence d'un complexe dimère de rhodium, dans un solvant tel que le toluène à une température comprise entre 250C et 600C, selon une adaptation de protocoles décrits dans la littérature (Tom G. Drivers et al J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 7500-7501 ; J. Sawyer et al J. Med. Chem , 2005, 48, 893-896).
Les aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques substitués par un groupe silanyle de formule générale (IV), quand ils ne sont pas disponibles dans le commerce, peuvent être obtenus à partir des aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques correspondants, de préférence masqués sous la forme d'un acétal par exemple, substitués par un atome d'halogène tel qu'un brome ou un iode, dans la position où le groupe silanyle doit être introduit :
- par exemple par réaction avec un disilane tel que l'hexaméthyldisilane, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe métallique, de préférence un complexe de palladium, comme par exemple le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, sans solvant ou dans un solvant, de préférence polaire comme par exemple l'hexaméthylphosphoramide, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant (adaptation des protocoles décrits dans la littérature : J. Babin et al J. organométal. Chem., 1993, 446 (1-2), 135-138 ; E. Shirakawa et al Chem. Commun., 2000, 1895-1896 ; L. Goossen et al Synlett, 2000, 1801-1803 ; H. Matsumoto et al J. organométal. Chem., 1975, 85, C1 ; FR2677358).
- par exemple par réaction avec un disilane tel que l'hexaméthyldisilane, en présence d'une base forte, comme par exemple le méthoxide de potassium ou de sodium, dans un solvant polaire comme par exemple l'hexaméthylphosphoric triamide (HMPT), à une température proche de 200C (adaptation des protocoles décrits dans la littérature : A.l Meyers et al J. org. Chem., 1977, 42 (15), 2654-2655 ; K. Ishimaru et al Heterocycles. , 2001 , 55 (8), 1591-1597). Les aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques substitués par un groupe silanyle de formule générale (IV), quand ils ne sont pas disponibles dans le commerce, peuvent également être obtenus à partir des aromatiques ou hétéroaromatiques dihalogénés correspondants, tel qu'un dérivé dibromé, dans la position où le groupe silanyle doit être introduit, par échange avec un organométallique, comme par exemple le n- butyllithium. Les aromatiques ou hétéroaromatiques métalliques ainsi formés peuvent ensuite réagir avec des organohalogénosilanes ou être transformés en dérivés formylés par adaptation des méthodes décrits dans la littérature. La réaction est menée de préférence à des températures basses comprises entre - 11O0C et la température ambiante, dans un solvant comme l'éther ou le THF (adaptation des protocoles décrits dans la littérature : Bao-Hui Ye et al Tetrahedron., 2003, 59, 3593-3601 ; P. Pierrat et al Synlett 2004, 13, 2319-2322 ; KT. Warner et al Heterocycles 2002, 58, 383 ; D. Deffieux et al J. organométal. Chem., 1994, 13 (6), 2415-2422 ; WO2005080328 ; S.G.Davies et al J. Chem. Soc, perkin trans 1 1991, 501 ; G. Queguiner et al J. Org. Chem. , 1981, 46, 4494-4497 ; G. Breton et al. Tetrahedron 2000, 56 (10), 1349- 1360 ; S. De Montis et al. Tetrahedron 2004, 60 (17), 3915-3920 ; L. Buchwald et al J. Am. Chem. Soc, 1998, 120, 4960-4976).
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule générale (lia), (Mb), (Ile), (Nd), (Ile), (Hf), (Hg) et (Hh), dans lesquelles Me représente un groupe méthyle et Et représente un groupe éthyle. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule générale (I).
Figure imgf000029_0001
Les esters (lia), (Hb)1 (Ile), (Ud)1 (Ile), (Uf), (llg) et (Uh) sont préparés selon les procédés décrits dans les exemples n° 18, 22, 25, 28, 31 , 32, 35 et 37.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau 1. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) et les spectres LR. ou R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 (Composé N°1) Λ/-(2,3-Diméthyl-3H-imidazo[4,5-/)]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2- carboxamide
1.1 Acide 5-fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-indole-2-carboxylique
On ajoute une solution aqueuse de soude, préparée à partir de 1 ,15 g (28,92 mmoles) de pastille de soude dans 50 mL d'eau, à une solution de 7,6 g (24,10 mmoles) de 5- fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (WO2006/024776) dans 241 mL d'éthanol. Le mélange est chauffé durant deux heures puis concentré sous pression réduite. Le solide résultant est repris dans 200 mL d'eau. La solution est lavée avec deux fois 100 mL d'éther éthylique, acidifiée par ajouts successifs de petites quantités d'acide chlorhydrique concentré puis extraite avec 200 mL d'acétate d'éthyle.
La phase organique est finalement lavée deux fois avec 100 mL d'eau, une fois avec
50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient, après séchage à 5O0C sous pression réduite, 6,4 g du produit attendu sous la forme d'un solide qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
1.2 /V-(2,3-Diméthyl-3H-imidazo[4,5-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- indole-2-carboxamide (Composé n°1)
A une solution, agitée à 200C, de 0,25 g (0,87 mmole) d'acide 5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxylique préparé à l'étape 1.1 , de 183 mg (0,96 mmole) de chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide (EDAC) et de 129 mg (0,96 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 8 mL de DMF sont ajoutés 130 microlitres (0,96 mole) de triéthylamine puis 224 mg (1 ,13 mmole) de chlorhydrate de 6-amino-2,3-diméthyl-3H-imidazo[4,5-ό]pyridine (Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1981 , 47, 867). Le mélange réactionnel est agité 8 heures à 2O0C puis est concentré sous pression réduite. Le produit résultant est repris par 100 m L d'eau et on recueille, par filtration, un précipité que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Les fractions contenant le produit sont réunies et évaporées au quart du volume. On ajoute 50 mL de n-heptane à la solution et on recueille par filtration un solide que l'on sèche sous pression réduite. On isole ainsi 150 mg du produit attendu. PF = 274 - 275°C
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 10,59 (s, 1 H) ; 8,59 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1 H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,46 (s, 1 H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,07 (m, 1 H) ; 6,92 (m, 2H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,78 (s, 3H); 2,6 (s, 3H).
Exemple 2 (Composé N°2)
Λ/-(2-Méthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2- carboxamide.
On procède selon une méthode similaire à celle dans l'exemple 1.2 à partir de 0,5 g (1 ,74 mmole) d'acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxylique préparé à l'étape 1.1 et de 0,345 g (2,09 mmoles) de 6-amino-2-méthyl-thiazolo[5,4-jb]pyridine (Yakugaku Zasshi 1950, 70, 187). En fin de réaction, le produit est concentré sous pression réduite puis repris par 100 ml_ d'eau. On recueille, par filtration, un précipité que l'on purifie par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le produit résultant est recristallisé dans le méthanol et on recueille par filtration un solide que l'on sèche sous pression réduite. On isole ainsi 340 mg du produit attendu. PF = 264 - 265 0C
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 10,85 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1 H) ; 8,67 (s, 1 H) ; 7,61 (m, 2H) ; 7,51 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,2 (m, 1 H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 2,87 (s, 3H).
Exemple 3 (Composé N°3) Λ/-(Thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
On procède selon une méthode similaire à celle de l'exemple 1.2 à partir de 0,32 g (1 ,11 mmole) d'acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique préparé à l'étape 1.1 et de 0,2021 g (1 ,34 mmole) de 6-amino-thiazolo[5,4-jb]pyridine (WO2007/100758). En fin de réaction, le produit est concentré sous pression réduite puis repris par 100 ml_ d'eau. On recueille par filtration un précipité que l'on purifie par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le produit résultant est recristallisé dans un mélange de dichlorométhane et de n-heptane. On isole ainsi 30 mg du produit attendu. PF = 250 - 251 0C
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 10,9 (s, 1 H) ; 9,57 (s, 1 H) ; 9 (s, 1 H) ; 8,98 (s, 1 H) ; 7,61 (m, 2H) ; 7,51 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,2 (m, 1 H) ; 7,08 (m, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 5,91 (s, 2H).
Exemple 4 (Composé N°13)
2,2-Diméthylpropanoate de [6-[[[5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-indol-2- yl]carbonyl]amino]thiazolo[5,4~jb]pyridin-2-yl]méthyle
4.1 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-nitro-thiazolo[5,4-6]pyridin-2-yl)méthyle
On chauffe 2 heures à 105 0C un mélange de 6 g (29,48 mmoles) de 2-chloro-3,5- dinitropyridine et de 7,74 g (44,22 mmoles) de pivalate de 2-amino-2-thioxoéthyle dans 50 mL de sulfolane. Après ce temps, on ajoute au mélange 150 ml_ d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée 3 fois avec 200 mL d'eau puis une fois avec 100 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séparée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient 1 ,45 g d'un solide jaune.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ ppm : 9,55 (d, 1 H) ; 9,09 (d, 1 H) ; 5,59 (s, 2H) ; 1 ,38 (s, 9H).
4.2 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-amino-thiazolo[5,4-ό]pyridin-2-yl)méthyle
On agite 30 minutes à 5O0C un mélange de 0,75 g (2,54 mmoles) de 2,2-Diméthyl- propanoate de (6-amino-thiazolo[5,4-ό]pyridin-2-yl)méthyle, préparé à l'étape 4.1 , et de 1 ,68 g (8,89 mmoles) de chlorure d'étain dans 50 mL d'acétate d'éthyle. Après ce temps, le mélange réactionnel est versé sur 100 mL d'eau glacée. Le pH de la solution aqueuse est neutralisé par ajouts successifs d'une solution de soude. On extrait ensuite la phase aqueuse avec 3 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,7 g d'un solide qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. R.M.N. 1H (CDCI3), δ ppm : 8,05 (d, 1 H) ; 7,42 (d, 1 H) ; 5,37 (s, 2H) ; 1 ,21 (s, 9H). 4.3 2,2-Diméthylpropanoate de [6-[[[5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/~indol-2- yl]carbonyl]amino]thiazolo[5,4-β]pyridin-2-yl]méthyle (Composé N° 13) On verse, goutte à goutte à 00C, 240 microlitres (2,78 mmoles) de chlorure d'oxalyle sur une solution de 0,4 g (1,39 mmole) d'acide 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1W- indole-2-carboxylique, préparé à l'étape 1.1 , dans 10 mL de dichlorométhane et 0,5 mL de diméthylformamide. Le mélange est agité 15 minutes à 0° puis 1 heure à 2O0C. Après ce temps, on additionne 120 microlitres (1 ,39 mmole) de chlorure d'oxalyle supplémentaire et l'agitation est maintenue 30 minutes à 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et repris dans 5 mL de tétrahydrofurane. On addtionne, sous atmosphère inerte, 290 microlitres de triéthylamine puis une solution de 0,44 g (1 ,67 mmole) de 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-amino-thiazolo[5,4- jb]pyridin-2-yl)méthyle, préparé à l'étape 4.2, dans 10 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité 15 heures à 2O0C, une heure à 400C puis concentré sous pression réduite et repris par 100 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, successivement lavées avec 50 mL d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est purifié sur colonne d'alumine en éluant avec du dichlorométhane. On isole ainsi 0,15 g du produit attendu.
PF = 224 - 225°C
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 8,89 (s, 1H) ; 8,71 (s, 1 H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,29 (m, 1 H) ; 7,15 (m, 1 H) ; 7,00 (m, 1H) ; 6,9 (m, 1H) ; 6,81 (m, 1H) ; 5,86 (s, 2H) ; 5,49 (s, 2H) ; 1 ,12 (s, 9H).
Exemple 5 (Composé N°5) Λ/-(Quinoléin-3-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
On ajoute, goutte à goutte, 1 ,19 mL (2,38 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène sur une solution, agitée à 0°C sous atmosphère inerte, de 0,274 g (1 ,9 mmole) de 3-aminoquinoléine dans 40 mL de toluène sec. Le mélange est ensuite agité à 5O0C. Après 15 minutes on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,5 g (1 ,59 mmole) de 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (WO2006/024776) dans 10 mL de toluène. On agite le mélange réactionel 18 heures à reflux puis on verse la solution refroidie sur 20 mL d'eau. On ajoute au mélange 15 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et 100 ml_ d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée puis successivement lavée avec 20 mL d'une d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est trituré dans 10 mL de toluène chaud. On recueille un précipité par filtration. Après séchage, on isole ainsi 295 mg du produit attendu. PF = 244 - 246 0C
R.M.N. 1H (CDCI3), δ ppm : 10,91 (s, 1 H) ; 9,15 (d, 1H) ; 8,88 (d, 1 H) ; 8 (m, 2H) ; 7,62 (m, 5H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,21 (m, 1 H) ; 7,08 (m, 1 H) ; 6,92 (m, 2H) ; 5,95 (s, 2H).
Exemple 6 (Composé N°4)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1Ay- indole-2-carboxamide
On additionne 50 mg (2,03 mmoles) de sodium à 8 mL de méthanol sous agitation à 2O0C. Après 15 minutes, on additionne une solution de 0,15 g (0,28 mmole) de 2,2- diméthylpropanoate de [6-[[[5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-indol-2- yl]carbonyl]amino]thiazolo[5,4-ό]pyridin-2-yl]méthyle n°13, préparé à l'étape 4.3, dans 16 mL de méthanol. L'agitation à 2O0C est maintenue 15 minutes, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris par 200 mL d'une solution molaire de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est purifié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 70 mg du produit attendu. PF = 225 - 2260C
R.M.N. 1H (CDCI3), δ ppm : 10,84 (s, 1 H) ; 8,92 (d, 1 H) ; 8,72 (d, 1 H) ; 7,61 (m, 2H) ; 7,5 (s, 1 H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,2 (m, 1 H) ; 7,08 (m, 1 H) ; 6,92 (m, 2H) ; 6,37 (m, 1 H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,9 (s, 2H). Exemple 7 (Composé N°6)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-3-méthyl-3/-/-imidazo[4,5-jb]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
7.1 2-Hydroxyméthyl-6-nitro-3-méthyl-3H-imidazo[4,5-ιfc>]pyridine et 3-méthyl-6-nitro -3W-imidazo[4,5-jb]pyridine.
On chauffe à 1500C un mélange de 3,1 g (18,44 mmoles) de 3-amino-5-nitro-2- méthylaminopyridine et de 3,5 g (46,09 mmoles) d'acide glycolique. Après 75 minutes le mélange est refroidi puis dissout dans 50 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 9, par ajouts successifs de soude concentrée, puis on concentre le mélange sous pression réduite. Le solide résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 1 ,5 g du produit attendu. Cette purification permet également d'isoler 0,2 g de 3-méthyl-6-nitro-3/-/-imidazo[4,5-ό]pyridine. 2-Hydroxyméthyl-6-nitro-3-méthyl-3W-irnidazo[4,5-6]pyridine : LCMS : [MH]+ = 209
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 9,3 (d, 1 H) ; 8,89 (d, 1 H) ; 5,88 (m, 1H) ; 4,83 (m, 2H) ; 3,95 (t, 3H). 3-méthyl-6-nitro -3H-imidazo[4,5-/?]pyridine: LCMS : [MH]+ = 179
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 9,31 (d, 1 H) ; 8,95 (d, 1 H) ; 8,79 (s, 1 H) ; 3,95 (t, 3H).
7.2 6-Amino-2-hydroxyméthyl-3-méthyl-3/-/-imidazo[4,5-/3]pyridine
On agite 3 heures sous 2,5 atmosphère d'hydrogène, une suspension de 0,5 g (2,4 moles) de 2-hydroxyméthyl-6-nitro-3-méthyl-3W-imidazo[4,5-ό]pyridine, préparé à l'étape précédente, et 0,3 g de palladium sur charbon à 10%. Après ce temps, la suspension est filtrée sur un tampon de célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. On isole ainsi 0,4 g du produit attendu qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. LCMS : [MH]+ = 179
7.3 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-3-méthyl-3H-imidazo[4,5-ύ]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide (Composé N°6)
Le composé N° 6 est synthétisé selon un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 1.2, à partir de 6-amino-2-hydroxyméthyl-3-méthyl-3/-/-imidazo[4,5-b]pyridine décrit à l'étape précédente et d'acide 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1W-indole-2- carboxylique décrit à l'étape 1.1. PF : 231 - 232 0C
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 10,67 (s, 1 H) ; 8,68 (s, 1 H) ; 8,4 (s, 1 H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,48 (s, 1 H) ; 7,33 (m, 1 H) ; 7,18 (txd, 1 H) ; 7,055 (txd, 1 H) ; 6,94 (m, 2H) ; 5,92 (s, 2H) ; 5,69 (t, 1 H) ; 4,8 (d, 2H) ; 3,88 (s, 3H)
Exemple 8 (Composé N°7)
Λ/-(3-Méthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide
8.1 6-Amino-3-méthyl~3H-imidazo[4,5-jb]pyridine
Ce composé est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 7.2 à partir de la 3-méthyl-6-nitro-3H-imidazo[4,5-ό]pyridine préparée à l'étape 7.1. LCMS : [MH]+ = 149
8.3 Λ/-(3-Méthyl-3H-imidazo[4,5-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-
1 H-indole-2-carboxamide (composé N°7)
Le composé N° 7 est synthétisé selon un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 1.2, à partir de 6-amino-3-méthyl-3H-imidazo[4,5-ό]pyridine, décrit à l'étape précédente, et d'acide 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylique, décrit à l'étape 1.1.
PF : 235 - 236 0C
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 10,68 (s, 1 H) ; 8,69 (s, 1 H) ; 8,42 (m, 2H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,49 (s, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,06 (m, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 5,91 (s, 2H) ;
3,87 (s, 3H).
Exemple 9 (Composé N°8)
Λ/-(2,3-Diméthyl-3/-/-imidazo[4,5-£ι]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 1.2 à partir de l'acide 5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylique (WO2008093024). PF : 274 - 275 0C R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 10,75 (s, 1H) ; 8,83 (s, 1H) ; 8,76 (s, 1 H) ; 8,55 (s, 1 H) ; 8,28 (s, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,07 (m, 1 H) ; 6,98 (m, 2H) ; 6,01 (s, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 2,6 (s, 3H).
Exemple 10 (Composé N°9)
Λ/-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-ό][1 ,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide
10.1 5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide A une suspension, agitée à 20°C, de 2 g (6,96 mmoles) d'acide 5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylique préparé à l'étape 1.1 , dans 80 mL de toluène sec, sont ajoutés 5,08 mL (69,62 mmoles) de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à reflux puis est concentré sous pression réduite. Le produit résultant est repris par 10 mL de dichlorométhane et on verse cette solution, goutte à goutte, sur une solution de 9,12 mL (69,62 mmoles) d'ammoniaque à 30% dans l'eau. Le mélange réactionnel est agité 14 heures à 200C. Après ce temps, on recueille, par filtration, un solide que l'on triture dans 50 mL d'éther diisopropylique. On recueille après filtration et séchage sous pression réduite 0,58 g de produit attendu. R.M.N. 1H (DIvISO-D6), δ ppm : 8,11 (pic élargi, 1H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,25 (s, 1 H) ; 7,09 (m, 2H) ; 6,89 (m, 2H) ; 5,91 (s, 2H).
10.2 Λ/-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-ib][1 ,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1 -[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (composé n° 9)
Dans un tube à pression muni d'un agitateur magnétique, on introduit 0,4 g (1 ,4 mmole) de l'amide préparée à l'étape précédente, 0,31 g (1 ,47 mmole) de 7-bromo- 3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-ό][1 ,4]oxazine, 0,08 g (0,42 mmole) d'iodure de cuivre, 0,39 g (2,79 mmoles) de carbonate de potassium et 10 mL de dioxane sec. La suspension est dégazée puis on ajoute 53 mg (0,46 mmole) de trans-1 ,2-cyclohexanediamine, on ferme le tube et on chauffe à 12O0C sous agitation durant 16 heures. Après ce temps, on ajoute au milieu 50 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'eau. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 2x30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle, puis par cristallisation dans un mélange d'heptane et de dichlorométhane. On isole ainsi 0,4 g de produit attendu. PF : 265-266°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,22 (s, 1H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,34 (m, 3H) ; 7,18 (m, 1H) ; 7,06 (m, 1H) ; 6,91 (m, 2H) ; 6,58 (s, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,14 (m, 2H) ; 3,4 (m, 2H).
Exemple 11 (Composé N°10)
Λ/-(4-Méthyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-ib][1 ,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 10.2 à partir de 7-amino-4-méthyl-3,4-dihydro-2/-/-pyrido[3,2-ύ][1 ,4]oxazine. PF : 214 - 215 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,29 (s, 1 H) ; 8,03 (s, 1 H) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,34 (m, 3H) ; 7,18 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,91 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,26 (m, 2H) ; 3,41 (m, 2H) ; 3,02 (s, 3H).
Exemple 12 (Composé N°11) Λ/-(2-Méthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-5-fluoro~1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide
12.1 2-Méthyl-6-nitro-3H-imidazo[4,5-ό]pyridine
On ajoute, à une solution agitée à 15°C de 1 ,5 g (9,73 mmoles) de 2,3-diamino-5-nitro- pyridine dans 15 mL d'acide acétique, 2,3 mL (24,33 moles) d'anhydride acétique. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange est chauffé à 110 0C durant 2 heures puis à 1400C durant 7 heures. Le mélange résultant est concentré sous pression réduite et repris dans 100 mL d'eau. On recueille un précipité par filtration. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, on obtient 0,4 g du produit attendu. LCMS : [MH]+ = 179 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 9,2 (d, 1H) ; 8,7 (d, 1H) ; 2,62 (s, 3H). 12.2 6-Amino-2-méthyl-3H-imidazo[4,5-ib]pyridine
Ce composé est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 7.2 à partir de la 2-Méthyl-6-nitro-3/-/-imidazo[4,5-ύ]pyridine préparée à l'étape 12.1. LCMS : [MH]+ = 149 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,7 (d, 1H) ; 6,99 (d, 1 H) ; 2,4 (s, 3H).
12.3 Λ/-(2-Méthyl-3H-imidazo[4)5-^]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]- 1/-/-indole-2-carboxamide (Composé N°11).
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 1.2 à partir de l'acide 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylique, préparé à l'exemple 1.1 et de la 6-amino-2-méthyl-3H-imidazo[4,5-jb]pyridine, préparée à l'étape précédente.
PF : 299 - 300 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 12,37 (s, 1 H) ; 10,6 (s, 1 H) ; 8,53 (s, 1H) ; 8,29 (m, 1 H) ; 7,61 (dxd, 1 H) ; 7,58 (dxd, 1 H) ; 7,46 (s, 1 H) ; 7,33 (m, 1 H) ; 7,18 (txd, 1 H) ; 7,05
(txd, 1 H) ; 6,94 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 2,48 (s, 3H).
Exemple 13 (Composé N°12)
Λ/-(1-Méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1W-pyrido[2,3-d][1,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxamide
13.1 7-Bromo-1 -méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrido[2,3-ύ][1 ,4]oxazine
On ajoute 0,16 mL (2,62 mmoles) d'iodure de méthyle sur une suspension de 0,5 g
(2,18 moles) de 7-bromo~2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-ό][1 ,4]oxazine, 0,24 g (1 ,09 mmole) de chlorure de benzyltriéthylammonium et de 0,75 g (5,46 mmoles) de carbonate de potassium dans 25 mL d'acétonitrile. Le mélange est agité 6 heures à 600C. Après ce temps, on élimine un précipité par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide résultant est repris dans 50 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 20 ml d'eau, 10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, 10 mL d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis 10 mL d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est finalement concentrée sous pression réduite pour obtenir le produit attendu qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,98 (d, 1H) ; 7,79 (d, 1 H) ; 4,9 (s, 2H) ; 3,29 (s, 3H). 13.2 Λ/-(1-Méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-ό][1 ,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé N°12) Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 10.2 à partir de 7-bromo-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1W-pyrido[2,3-6][1,4]oxazine préparé à l'étape précédente. PF : 248 - 250 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,61 (s, 1H) ; 8,23 (d, 1H) ; 7,91 (d, 1H) ; 7,59 (txd, 2H) ; 7,46 (s, 1 H) ; 7,33 (m, 1 H) ; 7,19 (txd, 1 H) ; 7,06 (txd, 1 H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,87 (s, 2H) ; 3,25 (s, 3H).
Exemple 14 (Composé N°14)
Λ/-(2,3-dihydro-[1 ,4]dioxino[2,3-/j]pyridin-7-yl))-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 10.2 à partir de 7-bromo-2,3-dihydro-[1 ,4]dioxino[2,3-jb]pyridine (WO2003087098). PF : 224 - 225 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,49 (s, 1 H) ; 8,1 (s, 1 H) ; 7,71 (s, 1 H) ; 7,59 (m, 2H) ; 7,41 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,18 (m, 1 H) ; 7,04 (m, 1H) ; 6,91 (m, 2H) ; 5,89 (s, 2H) ; 4,4 (m, 2H) ; 3,88 (m, 2H).
Exemple 15 (Composé N°15)
Λ/-(6-Hydroxy-5,6,7,8-tétrahydroquinoléin-3-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1W- indole-2-carboxamide
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 1.2 à partir de la 3-amino-6-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydroquinoléine (WO2007100758).
PF : 204 - 206 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,51 (s, 1 H) ; 8,61 (s, 1 H) ; 7,89 (s, 1H) ; 7,59 (m, 2H) ; 7,43 (s, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,04 (m, 1 H) ; 6,90 (m, 2H) ; 5,90 (s,
2H) ; 4,82 (d, 1 H) ; 4,01 (m, 1 H) ; 2,92 (m, 2H) ; 2,78 (m, 1H) ; 2,62 (m, 1 H) ; 1 ,93 (m,
1H) ; 1 ,79 (m, 1 H). Exemple 16 (Composé N°16)
N-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-6]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide
16.1 5-Trifluorométhyl-1-[(3-méthylphényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle Ce composé a été préparé en faisant réagir 333 mg (1,295 mmole) de 5- trifluorométhyl-1f/-indole-2-carboxylate d'éthyle avec 0,31 ml_ (2,59 mmoles) de 3- méthylphénylméthanol en présence de 0,92 g (3,826 mmoles) de (cyanométhylène)tributylphosphorane (CMBP). Le mélange réactionnel est agité à 1100C pendant 15 heures puis concentré à sec. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 376 mg du produit attendu sous la forme d'une huile. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,18 (s, 1 H) ; 7,81-7,78 (m, 1 H) ; 7,61-7,57 (m, 1 H), 7,53 (s, 1 H) ; 7,14-7,12 (m, 2H) ; 7,01-6,91 (m, 1 H) ; 6,75-6,73 (m, 1 H) ; 5,88 (s, 2H) ; 4,31 (q, 2H) ; 2,21 (s, 3 H) ; 1 ,30 (t, 3H). LC-MS: 362([M+H]+)
16.2 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1 -[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé N°16) A une solution de 150 mg (0,415 mmole) de 5-trifluorométhyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1W-indole-2-carboxylate d'éthyle préparé selon le protocole décrit à l'étape précédente et de 132 mg (0,498 mmole) de 2,2-diméthyl-propanoate de (6-amino-thiazolo[5,4-ό]pyridin-2-yl)méthyle, obtenu à l'étape 4.2, dans 1 ,5 mL de toluène sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée goutte à goutte, à 00C, 0,31 mL (0,623 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M / toluène). Le mélange réactionnel est agité à 11O0C pendant 15 heures puis concentré à sec. Le brut réactionnel est ensuite dilué avec une solution normale d'acide chlorhydrique. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 82 mg du produit attendu. PF : 315 - 316 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,97 (s, 1 H) ; 8,92 (d, 1 H) ; 8,70 (d, 1 H) ; 8,22 (s, 1H); 7,81 (d, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,60 (d, 1H) ; 7,14 (t, 1 H) ; 7,03-6,97 (m, 2H) ; 6,87- 6,84 (m, 1 H), 6,38 (t, 1 H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,87 (d, 2H) ; 2,19 (s, 3H). Exemple 17 (Composé N°17)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-jb]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1f/-indole-2-carboxamide
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16. PF : 221-222X
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,0 (s, 1 H) ; 8,95 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1 H) ; 8,1 (s, 1 H) ; 8,0 (d, 1 H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1 H) ; 7,15 (t, 1 H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 6,95 (s, 1H) ; 6,85 (m, 1H) ; 6,35 (t, 1H) ; 5,95 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H) ; 2,2 (s, 3H).
Exemple 18 (Composé N°18)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-6]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
18.1 1-Bromo-3-triméthylsilylbenzène A une solution de 10 g (42,39 mmoles) de 1 ,3-dibromobenzène dans 80 mL d'Et2O anhydre, refroidie à -780C et maintenue sous atmosphère d'azote, sont ajoutés goutte à goutte sous agitation, durant 30 min, 26,49 mL (42,39 mmoles) d'une solution de BuLi (1 ,5M / hexane). Après 30 min d'agitation supplémentaire à -78°C, 5,96 mL (46,63 mmoles) de TMSCI sont introduits goutte à goutte dans le mélange réactionnel. L'agitation est maintenue à cette température pendant 90 min et le mélange réactionnel est ensuite hydrolyse par ajout de 15 mL d'eau. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 25 mL), séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'heptane, pour isoler 9,3 g du 1-bromo- 3-triméthylsilylbenzène attendu, sous la forme d'une huile incolore. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 5,75 (s, 1 H), 7,46 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,22 (t, 1 H), 0,2 (s, 9H).
18.2 3-Timéthylsilylbenzaldehyde
A une solution de 5 g (21 ,89 mmoles) du 1-bromo-3-triméthylsilylbenzène préparé selon le protocole décrit à l'étape précédente, dans 40 ml d'Et2O anhydre, refroidie à O0C et maintenue sous atmosphère d'azote, sont ajoutés goutte à goutte, sous agitation et durant 30 min, 16,36 mL (26,18 mmoles) de BuLi (1 ,6M/hexane). L'agitation est poursuivie à O0C pendant 30 min supplémentaire, puis maintenue à température ambiante pendant 90 min. 2,69 ml_ (34,91 mmoles) de DMF, dilués dans 17 ml_ d' Et2O anhydre sont ensuite introduits dans le mélange réactionnel. Après 3h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse à 00C par ajouts successifs de 10 mL d'une solution d'HCI concentré et de 100 ml_ d'eau. Le produit est extrait avec 3 x 50 mL de CH2CI2. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient de 10 à 20% de CH2CI2 dans l'heptane pour donner 1 ,82 g de 3-triméthylsilylbenzaldéhyde attendu sous la forme d'une huile jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,01 (s, 1H) ; 8,0 (s, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,8 (d, 1H) ; 7,5 (dd, 1 H) 0,3 (s, 9H)
18.3 2-Azido-3-(3-triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle
A une solution de 2 g (87,5 mmoles) de sodium dans 30 mL d'EtOH anhydre, maintenue sous atmosphère d'azote et refroidie à -10°C, est ajouté, goutte à goutte, un mélange de 31 ,4 mL (87,5 mmoles) d'azidoacétate d'éthyle (à 34% dans CH2CI2) et 3,9 g (21 ,87 mmoles) du 3-triméthylsilylbenzaldehyde préparé selon la procédure décrite à l'étape précédente, dilué dans 3 mL d'EtOH. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 4 h. Il est ensuite hydrolyse par ajout sous agitation vigoureuse de 100 mL d'une solution aqueuse de NH4CI (30%). La phase aqueuse est extraite avec 3 x 50 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange isocratique d'heptane et de CH2CI2 (80/20). On isole ainsi 1 ,7 g du 2-azido-3-(3- triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle attendu, sous forme d'une huile jaune.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,9 (d, 1 H) ; 7,8 (s, 1 H) ; 7,4 (d, 1 H) ; 7,3 (dd, 1 H) ; 6,9 (s, 1 H) ; 4,2 (q, 2H) ; 1 ,2 (t, 3H) ; 0,15 (s, 9H) MS: [MH]+ = 289
18.4 5-Triméthylsilyl-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 1 ,7 g (5,90 mmoles) du 2-azido-3-(3-triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle préparé selon la procédure décrite à l'étape précédente, dans 25 mL de toluène sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée 0,62 g (0,59 mmoles) du complexe dimère d'heptafluorobutyrate de dirhodium (II). Le mélange réactionnel est agité pendant 7 h à 400C. Une deuxième portion de 0,62 g (0,59 mmoles) du complexe dimère d'heptafluorobutyrate de dirhodium (II) est ajoutée au mélange réactionnel en maintenant l'agitation et le chauffage à 4O0C pendant 1 h supplémentaire. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur gel de silice en éluant avec du toluène. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite. Le solide verdâtre obtenu est trituré plusieurs fois dans un minimum d'heptane, jusqu'à obtenir une poudre blanche. Celle-ci est séchée sous pression réduite pour donner 0,87 g du 5-triméthylsilyl-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle attendu, sous la forme d'une poudre blanche. PF = 114-115°C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,7 (s, 1 H) ; 7,35 (d, 1 H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,0 (s, 1 H) ; 4,2 (q, 2H) ; 1 ,2 (t, 3H) ; 0,15 (s, 9H) LC-MS: [MH]- = 260
18.5 5-triméthylsilyl-1 -[(3-méthylphényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle (Composé N° lia)
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.1 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,87 (s, 1H) ; 7,55 (d, 1 H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,36 (s, 1 H) ; 7,13 (t, 1 H) ; 7,01 (d, 1 H) ; 6,91 (s, 1H) ; 6,73 (d, 1H) ; 5,80 (s, 2H) ; 4,29 (q, 2H) ; 2,21 (s, 3H) ; 1 ,29 (t, 3H) ; 0,26 (s, 9H).
18.6 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-è]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1 -[(3- méthylphényl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide (Composé N°18)
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.2 à partir du 5-triméthylsilyl-1 -[(3-méthylphényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé N° lia).
PF : 154-155°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,8 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1 H) ; 7,9 (s, 1 H) ;
7,6 (d, 1 H) ; 7,45 (s, 1 H) ; 7,4 (d, 1 H) ; 7,15 (t, 1H) ; 7,0 (m, 2H) ; 6,85 (d, 1 H) ; 6,35 (t,
1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H) ; 2,2 (s, 3H) ; 0,3 (s, 9H). Exemple 19 (Composé N°19)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-6]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[(3-méthylphényl)méthyl]-1H- indoIe-2-carboxamide
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16. PF : 257-258°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,8 (s, 1 H) ; 8,95 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1H) ; 7,8 (m, 1 H) ; 7,55 (s, 1 H) ; 7,45 (d, 1 H) ; 7,15 (t, 1 H) ; 7,05 (m, 2H) ; 6,95 (s, 1 H) ; 6,85 (m, 1 H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H) ; 2,2 (s, 3H).
Exemple 20 (Composé N°20)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
20.1 2-(Chlorométhyl)thiazole
A une solution de 0,5 g (4,34 mmoles) de thiazol-2-yl-méthanol dans 5 ml_ de tétrachlorure de carbone et 6 ml_ de benzène est ajoutée 1 ,71 g (6,51 mmoles) de triphénylphosphine. Le mélange réactionnel est agité à 95°C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 0,4 g de 2- (chlorométhyl)thiazole attendu sous la forme d'une huile jaune claire. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,83-7,80 (m, 2H) ; 5,11 (s, 2H).
20.2 5-Trifluorométhyl-1 -[(thiazol-2-yl)]méthyl-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 87 mg (1,983 mmole) d'hydrure de sodium (55%) dans 10 mL de DMF sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajoutée, goutte à goutte à température ambiante, 340 mg (1 ,322 mmoles) de 5-trifluorométhyl-1H-indole~2- carboxylate d'éthyle dans 5 mL de DMF sec. Le mélange réactionnel est agité à 50°C pendant 1 heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, à O0C, une solution de 265 mg (1 ,983 mmole) de 2-(chlorométhyl)thiazole, préparé selon le protocole décrit à l'étape précédente, dans 10 mL de THF. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20 h à température ambiante puis dilué avec 100 mL d'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse avec 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées successivement avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 265 mg du produit attendu sous la forme d'une huile incolore.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,18 (s, 1 H) ; 7,95 (d, 1 H) ; 7,72 (d, 1 H) ; 7,65 (d, 1 H) ; 7,62 (d, 1 H) ; 7,54 (s, 1 H) ; 6,20 (s, 2H) ; 4,34 (q, 2H) ; 1 ,31 (t, 3H). LC-MS: 355 ([M+H]+
20.3 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide (Composé N°20)
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 16.2 en faisant réagir 125 mg (0,353 mmole) de 5-trifluorométhyl-1-[(thiazol-2-yl)]méthyl]-1 H- indole-2-carboxylate d'éthyle, préparé selon le protocole décrit à l'étape précédente, avec 94 mg (0,353 mmole) de 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-amino-thiazolo[5,4- 6]pyridin-2-yl)méthyle, obtenu à l'étape 4.2, en présence de 0,26 mL (0,529 mmole) d'une solution de triméthylaluminium (2M / toluène). Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol puis lavé avec un mélange (1/1) d'éther et de dichlorométhane pour donner 64 mg du produit attendu. PF : 282 - 283°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,99 (s, 1 H) ; 8,94 (d, 1 H) ; 8,72 (d, 1 H) ; 8,23 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H) ; 7,72-7.61 (m, 4H) ; 6,38 (t, 1 H) ; 6,24 (s, 2H) ; 4,88 (d, 2H). LC-MS: 490 ([M+H]+
Exemple 21 (Composé N°21)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-/3]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 20.
PF : 243-2440C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,0 (s, 1 H) ; 8,95 (d, 1 H) ; 8,7 (d, 1H) ; 8,2 (s, 1 H) ;
8,0 (d, 1 H) ; 7,75 (d, 1 H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,5 (d, 1H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,25 (s, 2H) ; 4,9 (d,
2H). Exemple 22 (Composé N°22)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazoIo[5,4-fe]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2-yl)méthyI]- 1 H-indole-2-carboxamide
22.1 5-Triméthylsilyl-1-[(thiazol-2-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
(composé N0 Mb)
Ce composé est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 20.2 à partir du 5-triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle décrit à l'étape 18.4. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,80 (s, 1 H) ; 7,64 (d, 1 H) ; 7,61 (d, 1 H) ; 7,51 (d, 1 H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,30 (s, 1 H) ; 6,04 (s, 2H) 4,24 (q, 2H) ; 1 ,23 (t, 3H) ; 0,19 (s, 9H).
22.6 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazoIo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (composé N°22)
Ce composé est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 16.2 à partir 5-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle décrit à l'étape précédente.
PF : 270-2710C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,8 (s, 1 H) ; 8,95 (d, 1 H) ; 8,7 (d, 1 H) ; 7,9 (s, 1 H) ;
7,7 (m, 2H) ; 7,55 (d, 1 H) ; 7,5 (s, 1 H) ; 7,45 (d, 1 H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,2 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H) ; 0,3 (s, 9H).
Exemple 23 (Composé N°23)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[(thiazol-2-yl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 20. PF : 151-153°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,8 (s, 1 H) ; 8,95 (d, 1 H) ; 8,7 (d, 1 H) ; 7,8 (m, 1 H) ; 7,7 (d, 1 H) ; 7,6 (m, 3H) ; 7,1 (m, 1 H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,2 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H).
Exemple 24 (Composé N°24)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-jb]pyridine-2-carboxamide
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 20.
PF : 207-2080C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,1 (s, 1 H) ; 8,95 (d, 1H) ; 8,85 (s, 1 H) ; 8,8 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1 H) ; 7,7 (s, 1 H) ; 7,65 (d, 1 H) ; 7,58 (d, 1 H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,3 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H).
Exemple 25 (Composé N°25)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thia2θlo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2-yl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide
25.1 2-Azido-3-(4-triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle Dans un ballon de 100 ml_, muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous atmosphère d'azote sont introduits 1 ,26 g (54,96 mmoles) de sodium et 30 mL d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à obtention d'une solution homogène. A cette solution refroidie à -10°C, on ajoute, goutte à goutte, une solution contenant 16,83 ml_ (54,96 mmoles) d'azidoacétate d'éthyle (34% dans le CH2CI2) et 5 g (27,48 mmoles) de 4-triméthylsilylbenzaldehyde dans 5 mL d'éthanol. On agite ensuite le mélange réactionnel à O0C pendant 4 heures. On hydrolyse le milieu réactionnel par ajout sous agitation vigoureuse de 100 mL d'une solution de chlorure d'ammonium (30% aqueuse). On extrait le produit avec trois fois 50 mL d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques rassemblées avec deux fois 20 mL d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et de dichlorométhane. On isole 4,96 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,6 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 4,1 (q, 2H) ; 1 ,1 (t, 3H) ; 0 (s, 9H).
25.2 6-Triméthylsilyl-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 1 ,0 g (3,14 mmoles) de 2-azido-3-(4-triméthylsilylphényl)propénoate d'éthyle obtenu à l'étape précédente, dans 20 mL de toluène sec, maintenue sous atmosphère inerte, est ajouté 0,17 g (0,16 mmole) du complexe dimère d'heptafluorobutyrate de dirhodium (II). Le mélange réactionnel est alors agité pendant 12 h à 7O0C. Après retour à température ambiante, on filtre le mélange réactionnel sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et de dichlorométhane. On isole 0,61 g du produit attendu sous la forme d'une poudre beige. PF = 127-129°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,7 (s, 1 H) ; 7,41 (dd, 1 H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,97 (dd, 1H) ; 6,88 (d, 1H) ; 4,1 (q, 2H) ; 1 ,1 (t, 3H) ; 0,0 (s, 9H).
25.3 6-triméthylsilyl-1 -[(thiazol-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle (Composé N° Ile)
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 20.2 en faisant réagir 570 mg (2,18 mmoles) de 6-triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle avec 440 mg (3,27 mmoles) de 2-(chloromethyl)thiazole en présence de 0,14 g (3,27 mmoles) d'hydrure de sodium (55%). Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 520 mg du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,76 (s, 1 H) ; 7,65-7,61 (m, 2H) ; 7,52 (d, 1 H) ; 7,28
(s, 1 H) ; 7,22 (d, 1 H) ; 6,09 (s, 2H) ; 4,23 (q, 2H) ; 1 ,22 (t, 3H) ; 0,2 (s, 9H).
LC-MS: 359 ([M+HJ+
25.4 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé N°25)
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 16.2 en faisant réagir 200 mg (0,523 mmole) de 6-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2-yl)]méthyl-1H- indole-2-carboxylate d'éthyle, préparé à l'étape précédente, avec 178 mg (0,670 mmole) de 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-amino-thiazolo[5,4-ό]pyridin-2-yl)méthyle, obtenu à l'étape 4.2, en présence de 0,39 mL (0,784 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M / toluène). Le produit est isolé par purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol. On obtient 120 mg de produit attendu. PF : 219 - 2200C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,76 (s, 1 H) ; 8,86 (d, 1 H) ; 8,64 (d, 1H) ; 7,76 (s, 1 H) ; 7,67 (d, 1 H) ; 7,63 (d, 1 H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,42 (s, 1 H) ; 7,22 (d, 1H) ; 6,29 (t, 1 H) ; 6,14 (s, 2H) ; 4,79 (d, 2H) ; 0,19 (s, 9H). LC-MS: 494 ([M+H]+ Exemple 26 (Composé N°26)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thia2θlo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16. PF : 237-238°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1 H) ; 8,5 (d, 2H) ; 8,3 (s, 1 H) ; 7,8 (d, 1 H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,6 (d, 1 H) ; 7,0 (m, 2H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H).
Exemple 27 (Composé N°27) Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.
MP : 261-263°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1H) ; 8,5 (d, 2H) ; 8,1 (m, 2H) ; 7,7 (s, 1 H) ; 7,5 (d, 1 H) ; 6,95 (d, 2H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H).
Exemple 28 (Composé N°28)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide
28.1 5-Triméthylsilyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 W-indole-2-carboxylate d'éthyle (Composé N° Hd).
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.1 à partir du 5-triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle préparé à l'étape 18.4. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,37 (d, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (s, 1 H), 6,84 (d, 2H), 5,80 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,19 (s, 9H).
28.2 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1W-indole-2-carboxamide (Composé N° 28) Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.2 à partir du 5-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1f/-indole-2-carboxylate d'éthyle préparé à l'étape précédente. PF : 208-2100C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1H) ; 8,45 (d, 2H) ; 7,95 (s, 1 H) ; 7,58 (s, 1 H) ; 7,5 (d, 1 H) ; 7,4 (d, 1 H) ; 7,0 (d, 2H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H) ; 0,3 (s, 9H).
Exemple 29 (Composé N°29)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1/-/- indole-2-carboxamide
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16. PF : 290-2910C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1H) ; 8,45 (d, 2H) ; 7,8 (m, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,5 (dd, 1 H) ; 7,1 (m, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H).
Exemple 30 (Composé N°30) Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-i)]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-jb]pyridine-2-carboxamide
30.1 5-Trifluorométhyl-1-[(4-pyridinyl)méthyl)]-1/-/-pyrrolo[2,3-ib]pyridin-2-carboxylate d'éthyle Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 16.1 en faisant réagir 480 mg (1,859 mmole) de 5-trifluorométhyl-1W-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2- carboxylate d'éthyle avec 406 mg (3,718 mmoles) de 4-pyridinylméthanol en présence de 0,89 g (3,718 mmoles) de cyanométhylènetributylphosphorane (CMBP). Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 582 mg du produit attendu sous la forme d'un solide blanc.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,84 (s, 1H) ; 8,72 (s, 1 H) ; 8,45 (d, 2H) ; 7,56 (s, 1 H) ; 6,98 (d, 2H) ; 5,94 (s, 2H) ; 4,29 (q, 2H) ; 1 ,25 (t, 3H). LC-MS: 350 ([M+H]+
30.2 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ύ]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1f/-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide (Composé N°30)
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 16.2 en faisant réagir 200 mg (0,573 mmole) de 5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridinyl)méthyl)]-1H- pyrrolo[2,3-jb]pyridin-2-carboxylate d'éthyle, préparé selon Ie protocole décrit à l'étape précédente, avec 182 mg (0,687 mmole) de 2,2-diméthyI-propanoate de (6-amino- thiazolo[5,4-ιb]pyridin-2-yl)méthyle, obtenu à l'étape 4.2, en présence de 0,43 mL 0,859 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M / toluène). Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour donner 71 mg du produit attendu. PF : 275 - 276°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,03 (s, 1 H) ; 8,89 (d, 1H) ; 8,82 (s, 2H) ; 8,65 (d, 1 H) ; 8,45 (d, 2H) ; 7,74 (s, 1H) ; 7,04 (d, 2H) ; 6,38 (t, 1 H) ; 5,99 (s, 2H) ; 4,87 (d, 2H). LC-MS: 485 ([M+H]+
Exemple 31 (Composé N°31)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide
31.1 6-Timéthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
(Composé N° Ile)
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.1 à partir du 6-triméthylsilyl-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle préparé à l'étape 25.2.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,2 (d, 2H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,42 (s, 1 H) ; 7,15 (s, 1 H) ; 7,05 (d, 1H) ; 6,70 (d, 2H) ; 5,68 (s, 2H) ; 4,01 (q, 2H) ; 1 ,01 (t, 3H) ; 0,0 (s, 9H).
31.2 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé N°31)
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.2 à partir du 6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle préparé à l'étape précédente.
PF : 213-214°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1 H) ; 8,45 (d, 2H) ; 7,8 (d, 1 H) ;
7,65 (s, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,05 (d, 2H) ; 6,35 (t, 1H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H) ; 0,25 (s, 9H).
Exemple 32 (Composé N°32)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-6]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide 32.1 5-Triméthylsilyl-1 -[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle (Composé N° Hf)
Le composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 16.1 en faisant réagir 0,49 g (1 ,87 mmole) de 5-triméthylsilyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, préparé à l'étape 18.4, avec 0,51 ml_ (3,749 mmoles) de 3- (trifluorométhyl)phénylméthanol en présence de 0,9 g (3,749 mmoles) de cyanométhylènetributylphosphorane (CMBP). Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 730 mg du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,90 (s, 1 H) ; 7,62-7,57 (m, 2H) ; 7,51-7,43 (m, 3H) ; 7,40 (s, 1 H) ; 7,17 (d, 1 H) ; 5,92 (s, 2H) ; 4,28 (q, 2H) ; 1 ,26 (t, 3H) ; 0,27 (s, 9H). LC-MS: 420 ([M+H]+
32.2 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-jb]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 16.2 en faisant réagir 200 mg (0,477 mmole) de 5-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényI]méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle, préparé à l'étape précédente, avec 152 mg (0,572 mmole) de 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-amino- thiazolo[5,4-6]pyridin-2-yl)méthyle, obtenu à l'étape 4.2, en présence de 0,36 mL (0,715 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M / toluène). Le produit est isolé par purification par chromatographie flash sur colonne de gel de silice dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient 128 mg de produit attendu PF : 152 - 153 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,82 (s, 1 H) ; 8,91 (d, 1 H) ; 8,68 (d, 1 H) ; 7,92 (s, 1 H) ; 7,61-7.42 (m, 6H) ; 7,31 (d, 1 H) ; 6,37 (t, 1 H) ; 5,97 (s, 2H) ; 4,87 (d, 2H) ; 0,28 (s, 9H). LC-MS: 555 ([M+H]+
Exemple 33 (Composé N°33)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ύ]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
33.1 6-fluoro-1 -[(3-trifluorométhylphényl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate de méthyle Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 16.1 en faisant réagir 475 mg (2,459 mmoles) de 6-fluoro-1A/-indole-2-carboxyIate de méthyle avec 0,67 ml_ (4,918 mmoles) de 3-trifluorométhylphénylméthanol en présence de 1 ,18 g (4,918 mmoles) de cyanométhylènetributylphosphorane (CMBP). Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle pour donner 706 mg du produit attendu sous la forme d'un solide blanc.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,78 (dd, 1H) ; 7,61-7,49 (m, 4H) ; 7,43 (s, 1 H) ; 7,19 (d, 1 H) ; 7,05 (dt, 1H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H). LC-MS: 351 ([M+H]+
33.2 Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-jb]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide (Composé N°33)
Ce composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 16.2 en faisant réagir 200 mg (0,569 mmole) de 6-fluoro-1-[(3-trifluorométhylphényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxylate de méthyle, préparé selon le protocole décrit à l'étape précédente, avec 181 mg (0,683 mmole) de 2,2-Diméthyl-propanoate de (6-amino-thiazolo[5,4- jb]pyridin-2-yl)méthyle, obtenu à l'étape 4.2, en présence de 0,43 mL (0,853 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M / toluène). Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour donner 89 mg du produit attendu. PF : 217 - 218°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,81 (s, 1 H) ; 8,89 (d, 1 H) ; 8,67 (d, 1H) ; 7,82 (dd, 1 H) ; 7.60-7.49 (m, 5H) ; 7,33 (d, 1 H) ; 7,06 (dt, 1H) ; 6,37 (t, 1 H) ; 5,95 (s, 2H) ; 4,87 (d, 2H).
LC-MS: 501 ([M+H]+
Exemple 34 (Composé N°34)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-jb]pyridine-2-carboxamide
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.
PF : 312-3140C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,0 (s, 1H) ; 8,90 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1 H) ; 8,8 (s, 1 H) ;
8,65 (s, 1 H) ; 7,7 (s, 1 H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,05 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H). Exemple 35 (Composé N°35)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1/-/-inciole-2-carboxamide
35.1 6-Triméthylsilyl-1 -[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle (Composé N° Hg)
Le produit est préparé selon un protocole similaire à celui décrit à l'exemple 32.1 à partir du 6-triméthylsilyl-1f/-indole-2-carboxylate d'éthyle décrit à l'exemple 25. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,49-7,45 (m, 2H) ; 7,36-7,33 (m, 2H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,12 (s, 1 H) ; 7,04-7,00 (m, 2H) ; 5,73 (s, 2H) ; 4,04 (q, 2H) ; 1 ,03 (t, 3H) ; 0,00 (s, 9H).
35.2 N-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé N° 35) Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 32.2 à partir du 6-triméthylsilyl-1 -[[(3-trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle préparé à l'étape précédente.
PF : 180-1810C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,85 (s, 1 H) ; 8,95 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; 7,75 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,6-7,4 (m, 4H) ; 7,3 (d, 1H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H) ;
0,25 (s, 9H).
Exemple 36 (Composé N°36)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.
PF : 335-3360C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,0 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1 H) ; 8,85 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1 H) ;
8,65 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,1 (m, 1H) ; 7,0 (m, 2H) ; 6,9 (m, 1 H) ; 6,3 (t, 1H) ; 5,95 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H) ; 2,15 (s, 3H). Exemple 37 (Composé N°37)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
37.1 6-triméthylsilyl-1-[(3-méthylphényl)méthyl]-1W-indole-2-carboxylate d'éthyle (Composé N0 Hh)
Le produit est préparé selon un protocole similaire à celui décrit à l'exemple 32.1 à partir du 6~triméthylsilyl-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle décrit à l'exemple 25. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,71-7,68 (m, 2H) ; 7,33 (s, 1 H) ; 7,24-7,21 (m, 1 H) ; 7,14-7,11 (m, 2H) ; 7,09-7,0 (m, 1H) ; 6,81-6,79 (m, 1 H) ; 5,85 (s, 2H) ; 4,30 (q, 2 H) ; 2,21 (s, 3H) ; 1 ,17 (t, 3H), 0,25 (s, 9H).
37.2 N-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-6]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1/-7-indole-2-carboxamide (Composé N°37) Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 32.2 à partir du 6-triméthylsilyl-1-[(3-méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle préparé à l'étape précédente.
PF : 168-1690C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,8 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1 H) ; 7,7 (m, 2H) ; 7,48 (s, 1 H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,0 (m, 2H) ; 6,9 (m, 1H) ; 6,35 (t, 1H) ; 5,9
(s, 2H) ; 4,9 (d, 2H) ; 2,2 (s, 3H) ; 0,3 (s, 9H).
Exemple 38 (Composé N°38)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-jb]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide
Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16.
PF : 237-239°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,0 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1 H) ;
7,85 (d, 1 H) ; 7,7 (s, 1H) ; 7,65-7,5 (m, 4H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H).
Exemple 39(Composé N°39)
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1W-indole-2-carboxamide Le produit est préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 16. PF : 197-1980C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 ,0 (s, 1 H) ; 8,95 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1 H) ; 8,15 (s, 1H) ;
8,05 (d, 1H) ; 7,65-7,45 (m, 5H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 6,35 (t, 1 H) ; 6,1 (s, 2H) ; 4,9 (d, 2H).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- la colonne « PF (0C) renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius
(0C) ;
- W représente un atome d'oxygène ;
- n est égal à 1 ;
- tous les composés sont sous forme de base libre.
- Me correspond à un groupe méthyle.
- tBu correspond à un groupe ter-butyle.
Tableau 1
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ces composés présentent une activité antagoniste ou agoniste vis-à-vis des récepteurs TRPV1 (ou VR1).
Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat
- Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basai Eagle contenant 10 % de sérum de veau foetal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 μg/mL gentamicine et 50 ng/mL de NGF, puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0,25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 370C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine β-D- arabinoside (1 μM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture.
- Electrophysiologie :
Les chambres de mesure (volume 800 μl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 mL/min) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500μm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp a été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D (Burleigh, PC1000). Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclampδ (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC. L'application d'une solution de capsaïcine 300 nM provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés de l'invention à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests « capsaïcine + composé » sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle. Dans le cas des composés antagonistes VR1 , les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (1 μM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à des concentrations de 0,1 à 100 nM. Ce sont donc des antagonistes efficaces des récepteurs de type TRPV1. Le tableau 2 donne un exemple de pourcentage d'inhibition obtenu avec les composés de l'invention.
Tableau 2
Figure imgf000062_0001
Douleur induite par l'administration intraplantaire de capsaicine chez la souris.
L'injection intraplantaire de capsaicine chez la souris produit rapidement un comportement nociceptif de courte durée, qui se traduit par des léchages, des mordillements et un fléchissement de la patte administrée. Ces réponses nociceptives sont probablement liées à activation des récepteurs TRPV1 locaux par la capsaicine. Méthodologie : La (E)-capsaicine est initialement diluée à 3 mg/ml dans du DMSO, puis diluée à nouveau pour son utilisation finale à 1 ,5 μg / 20μl dans du sérum physiologique. L'administration de solvant n'a aucun effet sur le comportement de la souris. La capsaicine est injectée dans une des pattes arrière de l'animal, au niveau de la face supérieure.
Les composés à tester sont administrés par voie orale 120 minutes avant l'injection de capsaicine. Deux heures après l'administration des composés, les souris sont placées dans un bêcher en verre. Le comportement nociceptif des animaux est alors immédiatement évalué par l'expérimentateur et la durée des manifestations comportementales induites par la capsaicine est chronométrée pendant une période de
2 minutes (léchages et mordillements, fléchissement total ou partiel de la patte injectée).
Pour chaque composé, est déterminée une inhibition correspondant à la moyenne des réponses nociceptives induites par la capsaicine, en réponse à une dose de produit étudié (exprimée en mg/kg) administrée par voie orale sur un échantillon d'un nombre déterminée de souris (n).
Le tableau 3 donne un exemple de pourcentage d'inhibition obtenu avec les composés de l'invention.
Tableau 3
Figure imgf000063_0001
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
Les composés de l'invention peuvent être utiles pour prévenir ou traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
Ainsi, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent au moins un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate dudit composé. Ces médicaments peuvent trouver leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou iatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la névralgie postherpétique, de la douleur musculaire, de Ia compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénérescence, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les désordres métaboliques tels que le diabète. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne. Les composés de l'invention peuvent être utiles pour prévenir et/ou traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées.
On peut également utiliser ces produits pour prévenir et/ou traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastro-esophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, I1IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, Poesophagite, la colique hépatique. De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou Ie traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD), la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires de la sphère respiratoire. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter la dépression. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés pour traiter les maladies du système nerveux central telles que la sclérose en plaques.
Les composés de l'invention pourraient aussi être utilisés pour traiter les cancers. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale. Ces compositions peuvent être administrées sous forme unitaire, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques. Elles sont destinées à être administrées aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués, telles que mentionnées précédemment.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées ci-dessus, qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000067_0001
dans laquelle :
Xi, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C-Ri ; Etant entendu que quand l'un des X1, X2, X3, et X4 représente un atome d'azote, les autres correspondent à un groupe C-R1 ;
W représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, hydroxy, CrC6-alcoxy, C3-C7- cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC6-alkylène-0-, CrCe-fluoroalcoxy, cyano, C(O) NR4R5, nitro, NR4R5, CrC6-thioalkyle, thiol, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1 -C6-alkyle, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8 , C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, -Si-(CrC6-alkyl)3, -SF5, aryle-CrCs-alkylène ou aryle, hétéroaryl-CrCs-alkylène ou hétéroaryle ; les groupes CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-Cy-cycloalkyl-CrCs-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC6-alkylène-0- étant éventuellement substitués par un groupe hydroxy, CrC6-alcoxy ou NR4R5 ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9 identiques ou différents l'un de l'autre ;
A représente le groupe de formule :
Figure imgf000068_0001
Z1, Z2, Z3 et Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, un atome de carbone ou un groupe C-R2, l'un, au moins, des Z1, Z2, Z3 et Z4 correspondant à un atome d'azote et l'un des Z1, Z2, Z3 et Z4, correspondant à un atome de carbone, étant lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) ;
Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, soit un cycloalkyle partiellement insaturé, soit un aryle ; soit un hétérocycle, soit un hétéroaryle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; étant entendu que le cas où Ra et Rb forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle à cinq chaînons, ce cycle comportant un atome d'azote et des atomes de carbone, ce cycle étant partiellement saturé ou insaturé, est exclu ; ce cycloalkyle partiellement insaturé, cet aryle, cet hétérocycle ou cet hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants R3 ;
R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryloxy- CrC6-alkyle, hétéroaryIoxy-CrC6-alkyle, aryl-Ci-Cs-alkylènoxy-C-rCβ-alkyle, hétéroaryl-CrCa-alkylènoxy-CrCe-alkyle, arylthio-CrC6-alkyle, hétéroarylthio-CrCδ- alkyle, aryl-Ci-C3-alkylène-thio-CrC6-alkyle, hétéroaryl-Ci-C3-alkylène-thio-CrC6- alkyle, CrCβ-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, Cs-CT-cycloalkyl-CrCs-alkylènoxy, CrC6- fluoroalcoxy, cyano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, CrC6-thioalkyle, C3-C7-cycloalkylthio, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-thio, -S(O)-C1-C6-alkyle, -S(0)-C3-C7-cycloalkyle, - S(O)-CrC3-alkylène-C3-C7-cycloalkyle, CrC6-alkyle-S(O)2-, CrC6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-S(0)2-, SO2NR4R5, -Si-(C1-C6- alkyl)3, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8 , C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, aryle, hétéroaryle, aryl- Ci-C5-alkylène, hétéroaryl-CrC5-alkylène, aryloxy, arylthio, hétéroaryloxy ou hétéroarylthio ; les groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe CτC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycIoalkyl-Ci-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-Cβ-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, hydroxy, thiol, C1-C6- fluoroalcoxy ;
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, thiol, CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C3-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, CrCβ-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3- alkylénoxy, CrCe-alcoxy-CrCs-alkylène, C3-C7-cycloalkyloxy-CrC3-alkylène, C3-C7- cycloalkyI-Ci-C3-alkylénoxy-CrC3-alkylène, C(O)NR4R5, C(O)O-CrC6-alkyle, CO2H, oxo, thio ; les groupes C-i-Cβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-CT-cycloalkyl-CrCs-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C.|-C3- alkylénoxy, CrCβ-alcoxy-Ci-Cs-alkylène, Cs-CT-cycloalkyloxy-CrCs-alkylène, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy-CrC3-alkylène pouvant être substitués par un groupe hydroxy, CrC6-alcoxy, -OC(O)-CrC6-alkyle ou NR4R5 ; ou
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-CT-cycloalkyl-CrCs-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle-C(O)-, CrC6-alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C(O)-, C3-C7- cycloalkyl-CrCs-alkylène-CCO)-, CrC6-fluoroalkyle-C(O)-, aryle-S(O), CrCe-alkyle- S(O)-, CrC6-fluoroalkyle-S(0)-, aryle-S(0)2-, CrC6-alkyIe-S(0)2-, CrC6-fluoroalkyIe- S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-S(O)2-, CrC6-alkyle-0- C(O)-, aryle-Ci-C3-alkyle-O-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-O-C(O)-, Cs-Cr-cycloalkyl-Ci-Cs- alkylène-O-C(O)-, CrC6-fluoroalkyle-0-C(0)-, aryle-O-C(O)-, hétéroaryl-O-C(O)-, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants Rg, identiques ou différents l'un de l'autre ; les groupes CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, pouvant être substitués par un groupe hydroxy, CrCβ-alcoxy ou NR4R5 ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, aryle-CrC5- alkylène ou aryle, ou R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine ; le groupe NR4R5 étant éventuellement substitué par un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-CT-cycloalkyl-Ci-Cs-alkylène, aryle-Ci-C6- alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(O)2-, CrC6-aIkyle-S(O)2-, Ci-C6-fluoroalkyle-S(O)2, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-S(O)2-, aryle-C(O)-, C1-C6- alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-C(O)-, d-Ce-fluoroalkyle-CCO)-, hydroxy, CrC6-alkyloxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, Ci-C6-fluoroalkyle, aryloxy-CrCe-alkylène, aryloxy, hétéroaryloxy-CrC6-alkylène, hétéroaryloxy ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, aryle-CrC6- alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrCe-alcoxy, C3-C7- cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, Ci-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R7 forment ensemble un lactame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe C(O) qui les portent ;
R8 représente un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-CT-cycloalkyl-CrCs- alkylène, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-CT-cycloalkyl-CrCs-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, Cs-Cτ-cycloalkyl-C-1-Cs-alkylénoxy, C1-C6- fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R8 forment ensemble un sultame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe S(O)2 qui les portent ;
R9 représente un atome d'halogène, un groupe C-i-Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-CrCs-alkylénoxy, CrC6-fluoroalcoxy ; ces groupes étant éventuellement substitués par un groupe OH, CrC6-alcoxy ou NR4R5 ; ou bien R9 représente un groupe nitro, cyano ou NR4R5 ;
le ou les atomes de soufre du composé de formule générale (I) pouvant être sous forme oxydée ; le ou les atomes d'azote du composé de formule générale (I) pouvant être sous forme oxydée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
X1, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe C-Ri ; Ri étant tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Xiι X2, X3 représentent un groupe C-R1 ; X4 représente un atome d'azote ; Ri étant tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que
Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe
CrC6-fluoroalkyle, -Si-(C1-C6-BlKyI)3 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que n est égal à 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que
Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CrCe-alkyle, CrCe-fluoroalkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que W représente un atome d'oxygène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que
A représente le groupe de formule :
Figure imgf000072_0001
où A est choisi parmi les groupes
Figure imgf000072_0002
ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus ; R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, CrC6-alkyle, oxo ; le groupe Ci-C6-alkyle pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou -OC(O)-CrC6-alkyle ; ou R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que
X1, X2, X3, et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre un groupe C-R1 ; ou bien X1, X2, X3 représentent un groupe C-R1 ; X4 représente un atome d'azote ;
Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe
CrC6-fluoroalkyle, -Si-(CrC6-alkyl)3 ; n est égal à 1 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CrCβ-alkyle,
CrC6-fluoroalkyle ;
W représente un atome d'oxygène ; A représente le groupe de formule
où.A est choisi parmi les groupes
Figure imgf000073_0002
ces groupes étant éventuellement substitués par R2 et R3 comme défini dans la formule générale (I) ci-dessus ;
R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, C-ι-C6-alkyle, oxo ; le groupe (VCe-alkyle pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou -OC(O)-CrC6-alkyle ; ou
R3, représente, lorsqu'il est porté par un atome d'azote, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCe-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
Λ/-(2,3-Diméthyl-3/-/-imidazo[4,5-/)]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide ; Λ/-(2-Méthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2- carboxamide ;
Λ/-(Thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2- carboxamide ;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide ;
Λ/-(Quinoléin-3-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide ;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-3-méthyl-3H-imidazo[4,5-ό]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide; Λ/-(3-Méthyl-3H-imidazo[4,5-ib]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide;
Λ/-(2,3-Diméthyl-3/-/-imidazo[4,5-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-jb]pyridine-2-carboxamide; Λ/-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-6][1 ,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide;
/V-(4-Méthyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-ό][1,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Méthyl-3H-imidazo[4,5-ib]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide;
Λ/-(1 -Méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrido[2,3-/)][1 ,4]oxazin-7-yl)-5-fluoro-1 -[(3- fluorophënyl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide;
2,2-Diméthylpropanoate de [6-[[[5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-indol-2- yl]carbonyI]amino]thiazolo[5,4-ib]pyridin-2-yl]méthyle; Λ/-(2,3-dihydro-[1 ,4]dioxino[2,3-jb]pyridin-7-yl))-5-fluoro-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide;
Λ/-(6-Hydroxy-5,6,7,8-tétrahydroquinoléin-3-yl)-5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3- méthylphényl)nnéthyl]-1 H-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxynnéthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthy]-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide; /V-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-6]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[(3-méthylphényl)méthy[]-1H- indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ύ]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(thiazol-2- yI)méthyl]-1AV-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2-yl)méthyl]-
1 /-/-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yI)-6-fluoro-1-[(thiazol-2-yl)méthyl]-1H- indoIe-2-carboxamide; Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-/)]pyridin-6-yl)-5-trif[uorométhyl-1-[(thiazol-2- yl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide; Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(thiazol-2-yl)méthyl]-
1 /-/-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazoIo[5,4-ib]pyridin-6-yI)-5-trifluorométhyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1Ay-indole-2-carboxamide; Λ/-(2-Hydroxynnéthyl-thiazolo[5,4-£»]pyridin-6-yl)-6-trifluoronnéthyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ifc>]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-
1 H-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-jb]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)nnéthyl]-1H- indoIe-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-/)]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2~carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-£)]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-
1 H-indole-2-carboxamide; Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-triméthylsilyl-1 -[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ib]pyridin-6-yI)-5-trifluorométhyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-i)]pyridin-6-yI)-6-triméthylsilyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-fe]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide; Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-triméthylsilyl-1-[(3- méthylphényl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxyméthyl-thiazolo[5,4-jb]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1H-indole-2-carboxamide;
Λ/-(2-Hydroxynnéthyl-thiazolo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl-1-[[(3- trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II)
Figure imgf000076_0001
dans laquelle X1, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , avec composé de formule générale (III),
Figure imgf000076_0002
(III) dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Ra et Rb sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , lorsque B représente un groupe hydroxyle et D représente un groupe amino, en présence d'un agent de couplage dans un solvant ; - lorsque B représente un atome de chlore et D représente un groupe amino, par réaction en solution dans un solvant ; - lorsque B représente un groupe CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylènoxy- ou aryle-CrCs-alkylènoxy et D représente un groupe amino, par transformation du composé de formule (III) en amidure par action préalable du triméthylaluminium sur les aminés de formule générale (III), puis par réaction de l'amidure obtenu avec le composé de formule (II) au reflux d'un solvant ; lorsque B représente un groupe NH2, W représente un atome d'oxygène et D correspond à un groupe partant, en présence d'un sel de cuivre en quantité catalytique, d'une quantité catalytique d'un ligand du cuivre, et d'une base dans un solvant.
12. Procédé de préparation d'un composé de composé de formule générale (II)
Figure imgf000077_0001
dans laquelle X1, X2, X3, X4, n, Y et W sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , l'un des X1, X2, X3 ou X4 correspondant à un groupe C-R-i où R1 représente un groupe -Si-(C1-C6-alkyl)3 tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe CrCe-alcoxyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (Vl)
Figure imgf000077_0002
(Vl) dans laquelle X1, X2, X3, X4 et W sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe CrC6-alcoxyle avec un composé de formule générale (VIII) GP CCH2)n γ (VIII) dans laquelle Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , - quand n est égal à 1, 2 ou 3, avec un réactif de formule générale (VIII) dans lequel GP représente un groupe partant, en présence d'une base dans un solvant polaire ;
- quand n est égal à 1 , 2 ou 3, avec un réactif de formule générale (VIII) dans lequel GP représente un groupe hydroxyle, en présence d'une phosphine et de l'azodicarboxylate de diéthyle en solution dans un solvant ; ou bien en présence d'une phosphine supportée sur une résine et de l'azodicarboxylate de diisopropyle en solution dans un solvant ;
- quand n est égal à 0, avec un réactif de formule générale (VIII) dans lequel GP représente un groupe partant, sous atmosphère inerte en milieu basique, en présence d'un sel de cuivre dans un solvant organique.
13. Composé de formule générale (lia), (Nb), (Ile), (Hd), (Ile), (Hf), (Hg) ou (Hh) :
Figure imgf000078_0001
14. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
15. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et au traitement des pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres métaboliques, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres gastro-intestinaux, les désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, la sclérose en plaques, la dépression, les cancers.
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