WO2009101657A1 - 時限放出製剤 - Google Patents

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WO2009101657A1
WO2009101657A1 PCT/JP2008/001706 JP2008001706W WO2009101657A1 WO 2009101657 A1 WO2009101657 A1 WO 2009101657A1 JP 2008001706 W JP2008001706 W JP 2008001706W WO 2009101657 A1 WO2009101657 A1 WO 2009101657A1
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WO
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water
time
mass
release preparation
drug
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Application number
PCT/JP2008/001706
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hideyoshi Kanbe
Original Assignee
Ssp Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US12/866,634 priority Critical patent/US20100323025A1/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)

Definitions

  • the present invention relates to a timed release preparation capable of freely adjusting the time until the drug starts to be released from the preparation and the drug release rate after the start of the drug release.
  • Orally administered preparations are normally absorbed in the small intestine in the process of moving sequentially to the stomach, duodenum, small intestine and large intestine.
  • a technique for accurately delivering the drug to the lower part of the small intestine and the large intestine is necessary.
  • oral administration therapy such as peptide drugs that are susceptible to chemical degradation and enzymatic degradation in the digestive tract and drugs with limited absorption sites, it is strongly desired to selectively deliver drugs to the large intestine.
  • the pH of the digestive tract is usually 1.8 to 4.5 in the stomach and 6.5 to 7.5 in the small and large intestines.
  • the gastric residence time of the preparation is 0.5 to 10 hours, and it is said that in addition to large individual differences, it is also significantly affected by the size of the meal and the preparation.
  • the small intestine transit time has a relatively small variation of 3 ⁇ 1 hour.
  • a timed release preparation that is not affected by the residence time in the stomach and the pH of the digestive tract is particularly necessary. That is, there is a need for a time-release preparation that does not release a drug in the acidic to neutral region but can release the drug after a certain period of time has passed in the alkaline region.
  • enteric preparation as a technique for releasing a drug after gastric emptying.
  • This preparation is generally insoluble in gastric juice and coated on tablets or granules using an organic polymer substance that dissolves in the intestinal juice. It has been applied. Therefore, an enteric preparation does not release a drug in the stomach, but releases a drug quickly in the small intestine, so that the drug cannot be delivered to the lower intestine or the large intestine.
  • a timed release preparation that controls the release start time by using the gastrointestinal transit time of the preparation is known. Yes.
  • Such a time-release preparation having a certain lag time is, for example, a preparation in which a water-swellable substance and a drug are attached around a core particle and coated with a mixed film of ethylcellulose and talc, and the water-swellable substance Examples include those in which the film is destroyed and the drug is released by the expansion of (Patent Documents 1 and 2).
  • a film of a preparation for obtaining a lag time until the start of release uses a water-repellent salt such as a metal salt of a fatty acid such as magnesium stearate and calcium stearate and an acrylic acid polymer (Patent Document 3), or Eudragit RS A device using an interaction between Degussa Japan and an organic acid (Patent Document 4) is also known.
  • a water-repellent salt such as a metal salt of a fatty acid such as magnesium stearate and calcium stearate and an acrylic acid polymer
  • Patent Document 4 Eudragit RS
  • these preparations depend on the residence time in the stomach, it is considered difficult to specify the release site.
  • preparations include, for example, a preparation (Patent Document 5) in which a time-release preparation using an interaction between Eudragit RS (Degussa Japan) and an organic acid is coated with an enteric polymer (Patent Document 5).
  • the core is coated with a water-insoluble polymer and is further coated with a drug layer, a low-pH soluble polymer and an enteric polymer, a 5-layer granule (Patent Document 6), and a nucleus containing a drug and an acidic substance.
  • a dry-coated tablet provided with a compression layer of a low pH soluble polymer and a compression layer of an enteric polymer (Patent Document 7), a capsule containing an acidic substance is coated with a water-insoluble polymer, and further has a low pH solubility. Examples include capsules coated with a polymer and an enteric polymer (Patent Document 8).
  • These preparations do not release the drug when they stay in the stomach, and release the drug specifically at a certain distance after leaving the stomach and moving to the small intestine, that is, at a certain distance from the stomach, for example, the large intestine. It is possible.
  • These preparations are produced as multi-layered granules having an acidic substance layer, a drug layer, a controlled release layer, an enteric layer and the like on spherical granules such as lactose (for example, Nonparel 101 (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.)). .
  • an object of the present invention is to provide a time-release preparation in which the time until the drug starts to be released from the preparation and the drug release rate after the start of the drug release can be freely adjusted.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies for the purpose of developing a time-release preparation capable of freely adjusting the time until the drug starts to be released from the preparation and the drug release rate after the start of the drug release. As a result, it has been found that the above object can be achieved by coating a central core containing a drug and a water-swellable substance with a film containing a water-insoluble polymer, a plasticizer and a water-insoluble excipient. As a result of further investigations, the present inventors have used a (meth) acrylic acid-based water-insoluble polymer as the water-insoluble polymer, so that the drug is not released from the acidic to the neutral region and is constant in the alkaline region. It was found that after the lag time, a time-release preparation capable of quickly releasing the drug was obtained.
  • the present invention provides a time-release preparation characterized in that a central core containing a drug and a water-swellable substance is coated with a film containing a water-insoluble polymer, a plasticizer and a water-insoluble excipient. is there.
  • the central core containing a drug and a water-swellable substance is coated only with a film containing a water-insoluble polymer, a plasticizer and a water-insoluble excipient, and the composition of the film, the coating amount, and the central core
  • a time-release preparation capable of freely adjusting the time when the drug starts to be released from the preparation and the drug release rate after the start of the drug release.
  • a (meth) acrylic acid-based water-insoluble polymer as a water-insoluble polymer, no drug is released in a low pH region such as the stomach, and a relatively low pH such as the small intestine and large intestine.
  • a pH-dependent timed-release preparation that can quickly release a drug after a time (lag time) in which no drug is released in an alkaline region because the film can be broken only in a neutral region. be able to.
  • Fig. 1 shows the calculation method of lag time (time when drug is not released), T 80% (time when elution amount reaches 80%), T 80% -lag time (release of time-release preparation) from the dissolution curve. It is a figure for demonstrating.
  • 2 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 1.
  • FIG. 4 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 2.
  • FIG. 5 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 2.
  • FIG. 6 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 3.
  • FIG. 7 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 3.
  • FIG. 8 shows the dissolution curve of the preparation obtained in Example 4.
  • FIG. 9 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 4.
  • 10 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 5.
  • FIG. 11 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 5.
  • FIG. 12 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 6.
  • FIG. 13 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 6.
  • 14 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 7.
  • FIG. 15 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 7.
  • FIG. 16 shows the dissolution curve of the preparation obtained in Example 8.
  • FIG. 17 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 8.
  • 18 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 9.
  • FIG. FIG. 19 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 9.
  • 20 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 10.
  • FIG. 21 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 10.
  • 22 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 11.
  • FIG. 23 shows the elution curve of the preparation obtained in Example 11.
  • 24 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 12.
  • FIG. FIG. 25 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 12.
  • FIG. 26 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 13.
  • FIG. FIG. 27 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 14.
  • FIG. 28 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 15.
  • FIG. 29 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 16.
  • 30 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 17.
  • FIG. FIG. 31 shows the elution curve of the preparation obtained in Example 18.
  • the time-release preparation of the present invention adopts a two-layer structure composed of a central core and a film covering the outer surface of the central core, the central core contains a drug and a water-swellable substance, and the film is highly water-insoluble. It comprises molecules, plasticizers and water-insoluble excipients.
  • the drug applied to the present invention is not particularly limited as long as it can be administered orally.
  • Such drugs include, for example, chemotherapeutic agents, antibiotics, respiratory accelerators, antitussives, anti-neoplastic agents, autonomic nerve agents, neuropsychiatric agents, local anesthetics, muscle relaxants, gastrointestinal agents , Antihistamines, addiction treatments, hypnotic sedatives, antipyretic analgesic / antiinflammatory agents, cardiotonic agents, antiarrhythmic agents, diuretics, vasodilators, antilipidemic agents, nourishing tonics, anticoagulants, liver agents, blood sugar Examples include hypotensive agents, antihypertensive agents, colitis therapeutic agents, peptides, proteins and the like. In particular, it is suitable for a therapeutic agent for colitis that needs to be efficiently absorbed in the large intestine, which is a disease site, and a peptide, protein, or the like that is susceptible to degradation in the stomach.
  • the content of the drug can be appropriately determined according to the purpose. However, from the viewpoint of the release property of the drug after the lag time and the lag time, the content of the drug is 85% by mass or less, and further 70% by mass. % Or less, and particularly preferably 60% by mass or less.
  • the lower limit of the drug content is preferably 3% by mass, particularly 5% by mass from the viewpoint of pharmacological effects.
  • water-swellable substance constituting the central core examples include, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose or a salt thereof, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, cros polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, crystalline cellulose / carmellose sodium, etc. Is mentioned.
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose is particularly preferable, and the low-substituted hydroxypropyl cellulose has a hydroxypropoxyl group of about 7.0 to 16.0% by mass, preferably about 10 to 12.9% by mass.
  • the average particle size is preferably 30 ⁇ m or less, particularly preferably 20 ⁇ m or less.
  • the water-swellable substance can be used alone or in combination of two or more, and the content thereof is preferably 15% by mass or more, more preferably 30% by mass or more, particularly 40% by mass or more in the central core.
  • the upper limit of the content of the water-swellable substance is preferably 97% by mass, particularly 95% by mass from the viewpoint of drug content.
  • the central core may be blended with various additives usually used in this field, such as excipients, binders, lubricants, anti-aggregation agents, and solubilizing agents for pharmaceutical compounds.
  • excipients include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, calcium sulfate, etc.
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polymethacrylic acid.
  • examples of the lubricant and the aggregation inhibitor include talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silica, stearic acid, waxes, hardened oil, polyethylene glycols, sodium benzoate and the like.
  • examples of the solubilizing agent for the pharmaceutical compound include organic acids such as fumaric acid, succinic acid, malic acid, and adipic acid. The content of these additives can be appropriately determined according to the type of the drug.
  • the water-insoluble polymer constituting the film can be appropriately selected as long as it is a water-insoluble polymer compound, but a (meth) acrylic acid-based water-insoluble polymer is preferable, and ethyl acrylate / methacrylic acid is particularly preferable.
  • a methyl methacrylate-trimethylammonium ethyl terpolymer is preferred.
  • the mass ratio of ethyl acrylate, methyl methacrylate and ethyl methacrylate trimethylammonium constituting this terpolymer is preferably 1: 2: 0.1 to 1: 2: 0.2.
  • Eudragit RS for example, RSPO, RS100, RS30D
  • Eudragit RL for example, RLPO, RL100, RL30D
  • the water-insoluble polymer can be used alone or in combination of two or more. For example, two types of terpolymers having different trimethylammonium chloride content can be used.
  • the ratio of each compounding component is preferably 9.5: 0.5 to 5: 5, more preferably 9.75: 0.25 to 5: 5. In particular, 7: 3 to 5: 5 is preferable.
  • the content (solid content) of the water-insoluble polymer in the film is preferably 30% by mass or more, more preferably 40% by mass or more, and particularly preferably 45% by mass or more.
  • the upper limit of the content is preferably 95% by mass, particularly 90% by mass from the viewpoint of ease of coating.
  • plasticizer examples include triethyl citrate, glycerin fatty acid ester, triacetin and the like. Of these, triethyl citrate and glycerin fatty acid ester are preferable, and triethyl citrate is particularly preferable.
  • the constituent fatty acid in the glycerin fatty acid ester may be saturated or unsaturated, and the carbon number thereof is preferably 4 to 36, and particularly preferably 12 to 22.
  • the content of the plasticizer in the film is preferably 2% by mass with respect to the total mass (solid content) of the water-insoluble polymer, further 4% by mass, further 6% by mass, and further 7% by mass or more, particularly 7%.
  • the upper limit is preferably 50% by mass, more preferably 40% by mass, and particularly preferably 35% by mass.
  • water-insoluble excipient examples include talc, magnesium stearate, calcium stearate, kaolin, titanium oxide, magnesium oxide, calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, and dry aluminum hydroxide gel.
  • talc, kaolin and titanium oxide are preferable, talc (average particle size: 10 to 40 ⁇ m) is more preferable, and pulverized talc (average particle size: 1 to 10 ⁇ m) is particularly preferable.
  • Such talc is, for example, Victorialite SK-C (average particle size: 3.45 ⁇ m, manufactured by Katsuyama Kogyo Co., Ltd.), Victorialite SK-BB (average particle size: 4.6 ⁇ m, Katsuyama Kogyo Co., Ltd.) )) and can be obtained commercially.
  • the content of the water-insoluble excipient is preferably 15% by mass or more, more preferably 25% by mass or more, particularly preferably 30% by mass with respect to the total mass of the film, and the upper limit is 80% by mass, further 70% by mass, especially 60% by mass. % Is preferred.
  • additives such as wax, stearic acid, masking agent, coloring agent, fragrance, lubricant, anti-aggregation agent and the like can be blended.
  • the amount of these additives used can be appropriately determined according to the type of the drug.
  • the preparation of the present invention can be suitably produced, for example, as follows. First, other additives are added to the drug and water-swellable substance as necessary, and the mixture is mixed with a stirring mixer such as a vertical granulator (manufactured by POWREC Co., Ltd.), and then purified water or hydrous alcohol And knead to make it swollen.
  • a stirring mixer such as a vertical granulator (manufactured by POWREC Co., Ltd.), and then purified water or hydrous alcohol And knead to make it swollen.
  • the alcohol in the hydrous alcohol include pharmaceuticals such as ethyl alcohol, methyl alcohol, and isopropyl alcohol, or alcohols that can be used in the production thereof.
  • the alcohol concentration is preferably 50% by mass or less, particularly preferably 30% by mass or less, and the lower limit thereof is preferably 5% by mass, particularly 10% by mass.
  • Water or hydrous alcohol is used as a kneading solvent for wet granulation to make the water-swellable substance swell.
  • the amount used is preferably 2 to 5 times, more preferably 2 to 3 times the weight of the water-swellable substance.
  • Additives that can be used normally in pharmaceuticals such as sweeteners, sugars such as purified sucrose, sugar alcohols such as D-mannitol, polymers dissolved or dispersed in water, etc., in the kneading solvent of water or hydrous alcohol May be added.
  • the central core according to the present invention is preferably produced by wet granulation, but the method applied to wet granulation is not particularly limited as long as it is stirred granulation, fluidized bed granulation and extrusion granulation. .
  • extrusion granulation is preferable, and it is particularly preferable to perform spheronization with a Malmerizer after extrusion granulation.
  • a kneaded product in a swollen state is extruded and granulated by, for example, a twin dome gran (produced by Fuji Powder Co., Ltd.) equipped with a screen having a diameter of 0.3 to 1.0 mm.
  • the preparation of the present invention can be produced by coating the obtained core and the water-swellable substance with a coating solution containing a water-insoluble polymer, a plasticizer and a water-insoluble excipient. it can. At this time, you may mix
  • Examples of the solvent for dissolving and dispersing the coating base include water, alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and mixtures thereof.
  • water, alcohols, or a mixture thereof is preferable, and ethanol or a mixture of ethanol and water is particularly preferable.
  • the alcohol concentration of the aqueous alcohol solution can be appropriately determined according to the purpose, but by setting it to less than 80% by mass, particularly 20 to 60% by mass, the lag time is within 5 minutes, 10 minutes or 15 minutes, and It is possible to obtain a time-release preparation capable of releasing 80% by mass or more of the drug contained in the preparation within 12 minutes, 15 minutes or 20 minutes after the lag time. Furthermore, it can be set as the masking type
  • a coating method of the film As a coating method of the film, a method commonly used in pharmaceutical technology such as a fluidized bed coating method, a pan coating method, and a rolling fluidized bed coating method can be adopted.
  • the coating base dispersion can be spray coated onto the core material at an appropriate speed from the nozzle of a spray gun while flowing in the apparatus by air pressure.
  • the concentration of the coating base in the coating solution is not particularly limited, but is preferably 5 to 30% by mass in consideration of the film forming ability and workability.
  • the thus obtained preparation of the present invention may be administered as it is in the above-mentioned dosage form, filled in capsules or the like, and further may be a tablet. If necessary, a sugar coating layer or the like may be further coated.
  • the coating amount of the film is preferably 10% by mass or more, more preferably 30% by mass or more, and particularly preferably 50% by mass or more with respect to the total mass of the central core from the viewpoint of lag time and drug release after the lag time.
  • the upper limit of the coating amount is preferably 300% by mass, particularly preferably 250% by mass.
  • a method of extruding and granulating in a swollen state and forming spherical granules with a malmerizer is preferably employed.
  • a central core of spherical particles smaller than the extrusion screen diameter can be obtained.
  • an aqueous solution of a binder is sprayed on the core of non-parrel (average particle size: 840 to 350 ⁇ m) using a conventional centrifugal tumbling granulator such as a CF granulator (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.).
  • a spherical central core containing a drug and a water-swellable substance can be produced without requiring a high-level preparation technique as compared with a method of powder coating a drug or a water-swellable substance.
  • the water-swellable substance is extruded and granulated in a swollen state.
  • the extrusion pressure at the time of granulation can be small, and granulation with a 0.3 or 0.4 mm diameter screen, which is difficult to use by extrusion granulation, is possible.
  • spherical cores having a particle size of powders or fine granules for example, microspherical particles having a particle size of 500 to 355 ⁇ m, 355 to 250 ⁇ m, or 250 to 180 ⁇ m.
  • a nucleus By using such a nucleus, it becomes possible to easily produce a timed preparation of powders and fine granules, which has been difficult to produce in the past, and a timed release preparation with particularly good dosing feeling can be obtained. It is also possible to use an orally disintegrating tablet with a highly bitter drug.
  • the main drug release mechanism of the preparation according to the present invention is as follows.
  • the preparation of the present invention administered orally, in the stomach having a low pH, there is little water permeation from the film, and there is no swelling of the water-swellable substance in the central core. Therefore, no drug release occurs.
  • the stomach moves from the stomach to the upper part of the small intestine where the pH is high, the penetration of water starts from the film, and the water-swellable substance in the central core gradually swells.
  • the film increases in volume due to the swelling of the water-swellable substance in the central core, and the film is destroyed by the swelling force. As a result, the entire amount of drug is instantaneously released. This time becomes the lag time.
  • This lag time can be freely adjusted by changing the blending ratio of the water-insoluble polymer (particularly Eudragit RS), the plasticizer and the water-insoluble excipient.
  • the lag time is lengthened, and by increasing the blending amount of the water-insoluble excipient, the release time after the lag time and the lag time can be accelerated. It can also be adjusted by changing the film thickness. Therefore, according to the present invention, the drug is instantaneously released at a predetermined lower gastrointestinal site by adjusting the arrival time from the gastric emptying of the drug to the drug action site or absorption site (ie, by adjusting the lag time).
  • PH-dependent time-release preparation capable of performing the above.
  • a plasticizer is added to the central core containing a drug and a water-swellable substance in an amount of 2% by mass or more based on the total mass (solid content) of the water-insoluble polymer, and further a water-insoluble excipient is coated.
  • the lag time is within 5 minutes, 10 minutes, or 15 minutes, and after the lag time, 12 minutes, 15 minutes, or 20 minutes, respectively.
  • a timed release preparation capable of releasing 80% by mass or more of the drug contained in the preparation is more reliably obtained.
  • a film is formed with a composition in which a plasticizer is added in an amount of 7% by mass or more with respect to the total mass (solid content) of the water-insoluble polymer and a water-insoluble excipient is added in an amount of 30% by mass or more with respect to the total mass of the film.
  • the drug release start time can be arbitrarily adjusted from the time of passage through the stomach by changing the blending amount or coating amount of triethyl citrate in the coating agent. Therefore, after gastric emptying, not only can a rapid drug release be possible in a pulse after a certain period of time, but also the release of the drug at a predetermined intestinal site, thus allowing the drug to act locally in the large intestine, Peptides, proteins, etc. can be delivered to the large intestine without being degraded.
  • Example 1 100 g of theophylline (manufactured by Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd.) and 900 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are mixed with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). Thereafter, 2900 g of a 10% mass ethanol aqueous solution was added and kneaded.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • This kneaded product was extruded and granulated with a twin dome gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.8 mm screen, and spherical particles with Malmerizer Q400 (Fuji Paudal Co., Ltd.). did. Thereafter, it is dried with a fluidized bed dryer WSG-55 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), sized with a 20 and 30 mesh sieve, and spherical granules containing 10% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) theophylline. Manufactured.
  • Example 2 The coating liquid (solid content) was sprayed in the same manner as in Example 1 by spraying 2000 g and 25000 g of the coating liquid shown in Table 2 to 500 g of 10% theophylline-containing granules (20 to 30 mesh) produced in Example 1. % Coated preparation was produced.
  • Example 3 The coating liquid (2000 g, 2500 g) shown in Table 3 was sprayed on 500 g of 10% theophylline-containing granules (20-30 mesh) produced in Example 1 in the same manner as in Example 1, and the coating liquid (solid content) was 40%. A 50% coated formulation was produced.
  • Example 4 The 20% to 30 mesh 10% theophylline granules prepared in Example 1 were sprayed onto 500 g and the coating liquid 2000 g and 3000 g shown in Table 4 to coat the granules (40% and 60%) with the coating liquid (solid content). The formulation was manufactured.
  • Example 5 The 20-30 mesh 10% theophylline granules produced in Example 1 were sprayed onto 500 g and the coating liquid 2000 g, 3000 g shown in Table 5 and the granules were coated with 40% and 60% coating liquid (solid content). The formulation was manufactured.
  • Test example 1 The preparations produced in Examples 1 to 5 were subjected to a dissolution test according to the following test method.
  • Dissolution test method JP 15 Dissolution test method (2) Second method (paddle method)
  • Test solution A formulation having a theophylline content of 60 mg was placed in 900 mL of water and stirred at a rotational speed of 100 rpm / min. The elution amount of theophylline at this time was measured by the UV method (wavelength: 267 nm). And the elution amount with respect to the theophylline quantity mix
  • An elution curve as shown in FIG. 1 was prepared for each preparation, and each measured value when the elution amount was 20 to 80% was subjected to correlation analysis. That is, the correlation coefficient and the slope of the straight line are obtained, the point where the straight line is in contact with the horizontal axis (time axis) is defined as the lag time (the time during which the drug is not released), and the time until the elution amount reaches 80% is defined as T 80% . T 80% -Lag time was calculated as the release of the controlled release start time formulation, respectively.
  • Table 6 Example 1
  • Table 7 Example 2
  • Table 8 Example 3
  • Table 9 Example 4
  • Table 10 Example 5
  • Example 4 From Example 4 and Example 5, it is confirmed that a time-release preparation that releases the drug after the lag time is obtained. From this result, if the plasticizer is contained in an amount of 7% by mass or more based on the total mass of the water-insoluble polymer. It was speculated that a pH-dependent time-release preparation capable of releasing the drug only in the alkaline region can be obtained. Therefore, when preparations having an addition amount of 8.7% (Example 1), 11.1% (Example 2), and 25.0% (Example 3) of triethyl citrate were examined, pH 1.2 and purification were performed. In the case of water (neutral), no drug release was observed, and it was confirmed that a pH-dependent time-release preparation that releases the drug after the lag time was obtained only at pH 6.8.
  • Nonparel 103 (30-42 mesh, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) 5000 g was placed in a centrifugal fluid granulator (CF-3601) and rolled, and 20 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L manufactured by Nippon Tanka Co., Ltd.) was added. While spraying a solution dissolved in 500 g of a water-ethanol (1: 1) mixture, 1250 g of theophylline (manufactured by Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd.) and 730 g of lactose were gradually added to coat around the non-parrel, Spherical granules containing 50% 30 mesh theophylline were produced.
  • CF-3601 centrifugal fluid granulator
  • This preparation was subjected to a dissolution test in the same manner as in Test Example 1, but no lag time was observed in any of the 40% and 50% coated granules.
  • Example 6 500 g of anhydrous caffeine (manufactured by Ningya Chemical Co., Ltd.) and 500 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were added and kneaded by adding 1500 g of 10% ethanol aqueous solution. Spherical granules containing 50% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) anhydrous caffeine were produced in the same manner as in Example 1.
  • Example 7 300 g of acetaminophen (manufactured by Yamamoto Chemical Co., Ltd.) and 700 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were added and kneaded with 2100 g of 10% ethanol aqueous solution. Spherical granules containing 30% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) acetaminophen were produced in the same manner as in Example 1.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • Example 8 Example 850 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Industry Co., Ltd.) and 150 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were added with 1400 g of 10% ethanol aqueous solution. 1 to produce spherical granules containing 85% anhydrous caffeine of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m).
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • Test example 2 Dissolution tests were conducted on the preparations produced in Examples 6 to 8 in the same manner as in Test Example 1. 12 to 17 show elution curves. Tables 11 to 13 show the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • Example 6 Anhydrous caffeine (Example 6, FIGS. 12-13, Table 11), acetaminophen (Example 7, FIGS. 14-15, Table 12), diphenhydramine hydrochloride (Example 8, FIGS. 16-17, Table 13), etc.
  • this formulation does not release the drug in the acidic and neutral regions, but releases the drug quickly and pulsed after a certain lag time in the alkaline region at pH 6.8. A formulation was obtained.
  • Example 9 To 500 g of 10% theophylline-containing granules (20 to 30 mesh) produced in Example 1, 1500 g and 2000 g of the coating liquid shown in Table 14 were sprayed in the same manner as in Example 1, and the coating liquid (solid content) was 30%. A 40% coated formulation was produced.
  • Example 10 1750 g and 2000 g of the coating liquid shown in Table 14 were sprayed on 500 g of 50% anhydrous caffeine-containing granules (20 to 30 mesh) produced in Example 6 in the same manner as in Example 1 to obtain 35 coating liquid (solid content). %, 40% coated formulations were produced.
  • Example 11 The coating liquid (solid content) was sprayed in the same manner as in Example 1 by spraying 5000 g and 5500 g of the coating liquid shown in Table 14 onto 500 g of 30% acetaminophen-containing granules (20 to 30 mesh) produced in Example 7. %, 110% coated formulations were prepared.
  • Example 12 To 500 g of 10% theophylline-containing granules (20 to 30 mesh) produced in Example 1, 1500 g and 2000 g of the coating liquid shown in Table 15 were sprayed in the same manner as in Example 1, and the coating liquid (solid content) was 30%. A 40% coated formulation was produced.
  • Test example 3 Dissolution tests were performed on the preparations produced in Examples 9 to 12 in the same manner as in Test Example 1. 18 to 25 show elution curves. Tables 16 to 19 show the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • Eudragit RS30D aqueous was changed to Eugit RSPO (organic solvent), theophylline (Example 9, FIGS. 18 to 19, Table 16), anhydrous caffeine (Example 10, FIGS. 20 to 21, Table 17), aceto Even when a drug such as aminophen (Example 11, FIGS. 22 to 23, Table 18) is used, the drug is not released in the acidic and neutral regions as in Examples 1, 6, and 7, and the pH is 6.8. A timed release formulation was obtained that quickly and instantaneously released the drug after a certain lag time in the alkaline region. Further, in Example 12 (FIGS.
  • Example 13 300 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 700 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were used with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). After mixing, 2300 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded. Spherical granules containing 20% to 30 mesh diphenhydramine hydrochloride were produced from this kneaded product in the same manner as in Example 1.
  • Test example 4 The preparation manufactured in Example 13 was subjected to a dissolution test in the same manner as in Test Example 1.
  • FIG. 26 shows an elution curve.
  • Table 21 shows the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • Example 14 500 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 500 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are used with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.) After mixing, 1800 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • This kneaded product was extruded and granulated with Twin Dome Gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.8 mm screen, and spherical granules were formed with Malmerizer Q400 (Fuji Paudal Co., Ltd.). did. Thereafter, it is dried with a fluidized bed dryer WSG-5 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), sized with 30 (500 ⁇ m) and 40 (420 ⁇ m) mesh sieves, and 30-40 mesh (500-420 ⁇ m) diphenhydramine hydrochloride. A spherical granule containing 50% was produced.
  • Example 15 50 g of diphenhydramine hydrochloride-containing granules (30 to 40 mesh) prepared in Example 14 were sprayed with 2250 g and 3000 g of the coating liquid shown in Table 23 in the same manner as in Example 1, and the coating liquid (solid content) was 45%. A 60% coated formulation was produced.
  • Example 16 The coating liquid (solid content) was sprayed in the same manner as in Example 1 by spraying 2250 g, 3750 g and 5000 g of the coating liquid shown in Table 24 on 500 g of 50% diphenhydramine-containing granules (30 to 40 mesh) produced in Example 14. 45%, 65% and 100% coated formulations were prepared.
  • Test Example 5 The preparations produced in Examples 14 to 16 were subjected to a dissolution test in the same manner as in Test Example 1. 27 to 29 show elution curves. Tables 25 to 27 show the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • the formulations containing 50% of theophylline all have a lag time of 5 minutes, 10 minutes, or 15 minutes, and 5 minutes after the lag time, It was confirmed that 80% or more of theophylline contained in the preparation was released within 15 minutes. From this result, it was confirmed that it was useful as a masking type time-release preparation.
  • Example 17 500 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 500 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are used with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). After mixing, 1500 g of a 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • This kneaded product was extruded and granulated with a twin dome gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.5 mm screen, and with a melmerizer Q400 (Fuji Paudal Co., Ltd.) did. Thereafter, it is dried with a fluidized bed dryer WSG-5 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), sized with 30 (500 ⁇ m) and 42 (355 ⁇ m) mesh sieves, and 30 to 42 mesh (500 to 355 ⁇ m) diphenhydramine hydrochloride. A spherical granule containing 50% was produced.
  • Example 18 500 g of spherical granules containing 50% of 30 to 42 mesh (500 to 355 ⁇ m) of diphenhydramine hydrochloride prepared in Example 16 were coated with a rolling fluidized bed coating apparatus MP-01 (manufactured by Paulec Co., Ltd.) as shown in Table 29. The liquid was sprayed in the same manner as in Example 1 to 1500 g and 1750 g to prepare a preparation having a coating liquid (solid content) of 30% and 35%.
  • a rolling fluidized bed coating apparatus MP-01 manufactured by Paulec Co., Ltd.
  • Test Example 6 Dissolution tests were performed on the preparations produced in Examples 17 to 18 in the same manner as in Test Example 1. 30 to 31 show elution curves. Tables 30 to 31 show the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • a timed release preparation can be obtained that releases ⁇ 80% of diphenhydramine hydrochloride in the preparation within 5 minutes, 10 minutes, or 15 minutes, and within 12 minutes, 15 minutes, or 20 minutes after the lag time, respectively. confirmed. From this result, it was confirmed that it was useful as a masking type time-release preparation.

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Abstract

　本発明の時限放出製剤は、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子、可塑剤及び水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されていることを特徴とするものである。 　本発明の時限放出製剤は、製剤から薬物が放出を開始するまでの時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することが可能である。

Description

時限放出製剤
　本発明は、製剤から薬物が放出を開始するまでの時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤に関する。
　経口投与された製剤は、胃、十二指腸、小腸、大腸へと順次移動する過程で、通常小腸で吸収される。しかしながら、潰瘍性大腸炎のように大腸部分が原因となる疾患については、小腸下部、大腸に薬物を正確に送達する技術が必要である。また、消化管での化学分解や酵素分解を受け易いペプチド系薬物や吸収部位が限定される薬物等の経口投与療法等では、大腸へ選択的に薬物を送達することが強く望まれている。
　消化管のｐＨは、胃内では通常１．８～４．５とされ、小腸及び大腸では６．５～７．５とされている。また、製剤の胃内滞留時間は０．５～１０時間であり、個人差が大きいことに加え、食事や製剤の大きさによってもかなり影響を受けるとされている。これに対して、小腸通過時間はばらつきが比較的小さく、３±１時間とされている。
　小腸下部及び大腸に薬物を正確に送達するためには、胃内滞留時間及び消化管のｐＨに左右されない時限放出製剤が特に必要となる。すなわち、酸性から中性領域で薬物を放出せず、アルカリ領域で一定時間を経過したのち薬物を放出し得る時限放出製剤が必要となる。
　従来、胃排出後に薬物を放出する技術として腸溶性製剤があるが、この製剤は一般的に胃液に対して不溶性で、かつ腸液に溶解する有機高分子物質を用いて錠剤又は顆粒等にコーティングを施したものである。そのため、腸溶性製剤は、胃内では薬物を放出しないが、小腸では速やかに薬物を放出するため、小腸下部や大腸に薬物を送達することは出来ない。
　小腸下部や大腸等の消化管下部へ特異的に薬物を放出するような経口投与システムとしては、例えば、製剤の消化管移動時間を利用して放出開始時間を制御する時限放出製剤が知られている。
　このような一定のラグタイムを有する時限放出製剤としては、例えば、核粒子の周囲に水膨潤性物質と薬物を付着させ、エチルセルロースとタルクの混合皮膜で被覆した製剤であって、水膨潤性物質が膨脹することで皮膜が破壊され薬物が放出されるもの（特許文献１及び２）等が挙げられる。また、放出開始までのラグタイムを得る製剤の皮膜に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の脂肪酸の金属塩等の撥水性塩とアクリル酸系ポリマーを用いたもの（特許文献３）、又はオイドラギットＲＳ（デグサジャパン社製）と有機酸の相互作用を利用したもの（特許文献４）等も知れられている。
　しかし、これらの製剤は、胃中における滞留時間に左右されるため、放出部位の特定が困難と考えられる。
　そこで製剤の消化管内移動時間を利用するシステムして、製剤の小腸通過時間が個体間で殆ど一定であることに着目して、製剤の胃内滞留時間のバラツキを除去し、小腸内の移動時間を利用するシステムが幾つか考え出されている。つまり腸溶性皮膜の機能を付加した放出時間制御タイプの製剤である。
　このような製剤としては、例えば、オイドラギットＲＳ（デグサジャパン社製）と有機酸の相互作用を利用した時限放出製剤を、腸溶性高分子で被覆した製剤（特許文献５）、酸性物質を含有する核に、水不溶性高分子を被覆し、更に薬物層、低ｐＨ溶解性高分子そして腸溶性高分子を被覆した５層構造の顆粒剤（特許文献６）、薬物と酸性物質を含む核に、低ｐＨ溶解性高分子の圧縮層及び腸溶性高分子の圧縮層を設けた有核錠（特許文献７）、酸性物質を含有するカプセルに、水不溶性高分子を被覆し、更に低ｐＨ溶解性高分子そして腸溶性高分子を被覆したカプセル剤（特許文献８）等が挙げられる。
特公平７－７２１３０号公報 特開平７－１９６４７７号公報 特許第２５５８３９６号公報 特公平６－７４２０６号公報 特開平７－２６５０号公報 特開平７－１０７４５号公報 特開平７－２２３９７０号公報 特開平９－８７１６９号公報
　これらの製剤は胃内滞留時には薬物の放出はなく、胃を出て小腸に移行してから一定時間後、即ち胃から一定の距離離れた部位、例えば、大腸部位で特異的に薬物を放出することが可能である。これらの製剤は、乳糖等球形顆粒（例えば、ノンパレル１０１（フロイント産業（株）製））に、酸性物質層、薬物層、放出制御層及び腸溶性層等を有する多層構造の顆粒として製造される。これにより、腸溶性皮膜の機能と薬物放出時間の制御の機能の二つを合わせ持ったシステムが構築されるが、構造的に複雑且つ製造に時間と手間がかかり、高度な製剤技術が必要である。そのため、高度な製剤技術を必要とせず、製造法が簡単であり、胃排出後一定のラグタイムの後に、大腸、小腸の所定の部位で薬物を速やかに放出する時限放出製剤が、強く望まれていた。
　そこで、本発明は、製剤から薬物が放出を開始するまでの時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤を提供することを目的とする。
　本発明者等は、製剤から薬物が放出を開始するまでの時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、水不溶性高分子、可塑剤及び水不溶性賦形剤を含む皮膜を被覆することで、上記目的が達成されることを見出した。本発明者らは更に詳細に検討を進めたところ、水不溶性高分子として（メタ）アクリル酸系水不溶性高分子を用いることで、酸性から中性領域で薬物を放出せず、アルカリ領域で一定のラグタイム後、薬物を速やかに放出可能な時限放出製剤が得られることを見出した。
　本発明は、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子、可塑剤及び水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤を提供するものである。
　本発明によれば、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、水不溶性高分子、可塑剤及び水不溶性賦形剤を含む皮膜を一層のみ被覆し、皮膜の組成、コーティング量及び中心核中の水膨潤性物質の配合割合を変えることにより、製剤から薬物が放出を開始する時間及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調整し得る時限放出性製剤を提供することができる。更に、水不溶性高分子として（メタ）アクリル酸系水不溶性高分子を用いることで、胃内のようなｐＨの低い領域では全く薬物の放出をせず、小腸及び大腸のようなｐＨの比較的中性に近い領域においてのみ皮膜を破壊することができるため、アルカリ領域で一定の薬物を放出しない時間（ラグタイム）を生じたのち薬物を速やかに放出し得るｐＨ依存型時限放出製剤を提供することができる。
図１は、溶出曲線から、ラグタイム（薬物を放出しない時間）、Ｔ８０％（溶出量が８０％に達する時間）、Ｔ８０％－ラグタイム（時限放出製剤の放出性）の計算方法を説明するための図である。 図２は、実施例１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３は、実施例１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４は、実施例２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５は、実施例２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６は、実施例３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７は、実施例３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８は、実施例４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図９は、実施例４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１０は、実施例５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１１は、実施例５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１２は、実施例６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１３は、実施例６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１４は、実施例７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１５は、実施例７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１６は、実施例８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１７は、実施例８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１８は、実施例９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１９は、実施例９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２０は、実施例１０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２１は、実施例１０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２２は、実施例１１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２３は、実施例１１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２４は、実施例１２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２５は、実施例１２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２６は、実施例１３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２７は、実施例１４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２８は、実施例１５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２９は、実施例１６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３０は、実施例１７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３１は、実施例１８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
　本発明の時限放出製剤は、中心核と、該中心核の外表面を覆う皮膜とから構成される２層構造を採用し、中心核が薬物及び水膨潤性物質を含み、皮膜が水不溶性高分子、可塑剤及び水不溶性賦形剤を含むことを特徴とするものである。
　本発明に適用される薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、化学療法剤、抗生物質、呼吸促進剤、鎮咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、抗ヒスタミン剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、解熱鎮痛消炎剤、強心剤、不正脈治療剤、利尿剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、ペプチド、タンパク等が挙げられる。とりわけ、疾患部位である大腸において効率よく吸収させることが必要な大腸炎治療剤や胃内において分解を受け易いペプチド、タンパク等に適している。
　薬物の含有量は目的に応じて適宣決定することができるが、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性の点から、中心核を構成する組成物中の８５質量％以下、更に７０質量％以下、特に６０質量％以下とすることが好ましい。なお、薬物含有量の下限は、薬理効果の点から、３質量％、特に５質量％とすることが好ましい。
　中心核を構成する水膨潤性物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、ヒドロキシプロポキシル基を約７．０～１６．０質量％、好ましくは約１０～１２．９質量％有するものであって、平均粒子径が３０μｍ以下、特に２０μｍ以下のものが好ましい。
　水膨潤性物質は１種又は２種以上を混合して用いることができ、その含有量は中心核中の１５質量％以上、更に３０質量％以上、特に４０質量％以上とすることが好ましい。なお、水膨潤性物質の含有量の上限は、薬物含量の観点から、９７質量％、特に９５質量％とすることが好ましい。
　中心核には、賦形剤、結合剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられ、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。また、滑択剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。更に、医薬化合物の溶解補助剤としては、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。これら添加剤の含有量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
　皮膜を構成する水不溶性高分子としては、水不溶性の高分子化合物であれば適宜選択することが可能であるが、（メタ）アクリル酸系水不溶性高分子が好ましく、特にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体が好ましい。この三元共重合体を構成するアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの質量比は１：２：０．１～１：２：０．２が好ましい。市販品として、オイドラギットＲＳ（例えば、ＲＳＰＯ、ＲＳ１００、ＲＳ３０Ｄ）及びオイドラギットＲＬ（例えば、ＲＬＰＯ、ＲＬ１００、ＲＬ３０Ｄ）（以上、デグサジャパン社製）が例示される。なお、オイドラギットＲＳは塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が４．４８～６．７７質量％であり、オイドラギットＲＬは塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が８．８５～１１．９６質量％である。
　水不溶性高分子は、１種でも２種以上を混合して用いることができ、例えば、塩化トリメチルアンモニウム基の含有量の異なる２種の三元共重合体を用いることが可能である。オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬを併用する場合、各配合成分の割合（ＲＳ：ＲＬ）は質量比で９．５：０．５～５：５が好ましく、更に９．７５：０．２５～５：５、特に７：３～５：５が好ましい。
　皮膜中の水不溶性高分子の含有量（固形分）は、３０質量％以上、更に４０質量％以上、特に４５質量％以上が好ましい。なお、かかる含有量の上限は、コーティング容易性の観点から、９５質量％、特に９０質量％が好ましい。
　可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル及びトリアセチン等が挙げられる。中でも、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステルが好ましく、特にクエン酸トリエチルが好ましい。また、グリセリン脂肪酸エステル中の構成脂肪酸は飽和でも不飽和であってもよく、その炭素数は４～３６が好ましく、特に１２～２２が好ましい。
　皮膜中の可塑剤の含有量は、水不溶性高分子の全質量（固形分）に対して２質量％が好ましく、更に４質量％、また更に６質量％、更にまた７質量％以上、特に７．５質量％以上、殊更８質量％以上が好ましい。その上限は５０質量％、更に４０質量％、特に３５質量％が好ましい。これにより、ｐＨの低い領域では全く薬物を放出せず、アルカリ領域で一定のラグタイム後、薬物を速やかに放出し得るｐＨ依存型時限放出製剤とすることができる。
　水不溶性賦形剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、酸化チタン、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。中でも、タルク、カオリン、酸化チタンが好ましく、タルク（平均粒子径：１０～４０μｍ）が更に好ましく、粉砕したタルク（平均粒子径：１～１０μｍ）が特に好ましい。このようなタルクは、例えば、ビクトリアライトＳＫ－Ｃ（平均粒子径：３．４５μｍ、勝山工業所（株）製）、ビクトリアライトＳＫ－ＢＢ（平均粒子径：４．６μｍ、勝山工業所（株）製）として商業的に入手することができる。
　水不溶性賦形剤の含有量は、皮膜の全質量に対して１５質量％以上、更に２５質量％以上、特に３０質量％が好ましく、その上限は８０質量％、更に７０質量％、特に６０質量％が好ましい。
　皮膜には、ワックス、ステアリン酸、隠蔽剤、着色剤、香料、滑択剤、凝集防止剤等の添加剤を配合することができる。これら添加剤の使用量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
　本発明の製剤は、例えば、次の如くして好適に製造することができる。
　まず、薬物及び水膨潤性物質に、必要に応じて他の添加剤を加え、攪拌型混合機、例えばバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製）等の混合機で混合後、精製水又は含水アルコールを加えて練合し膨潤状態とする。
　含水アルコール中のアルコールとしては、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール等の医薬品又はその製造に用いることができるアルコールが挙げられる。アルコール濃度は、５０質量％以下、特に３０質量％以下が好ましく、その下限は５質量％、特に１０質量％が好ましい。水又は含水アルコールは、湿式造粒の練合溶媒として使用し、水膨潤性物質を膨潤状態にするためのものである。その使用量は、水膨潤性物質に対して２～５質量倍、特に２～３質量倍とすることが好ましい。水又は含水アルコールの練合溶媒には、目的により甘味料、精製白糖等の糖類、Ｄ－マンニトール等の糖アルコール、水に溶解又は分散した高分子等の医薬品で通常使用することができる添加物を加えてもよい。
　本発明に係る中心核は湿式造粒により好適に製造されるが、湿式造粒に適用される方法は、攪拌造粒や流動層造粒そして押出し造粒であれば特に限定されるものではない。中でも、押出し造粒が好ましく、特に好ましいのは、押出し造粒後、マルメライザーで球形化を施すことである。具体的には、膨潤状態にある練合物を押出し造粒機、例えば、０．３～１．０ｍｍ径のスクリーンを装着したツインドームグラン（不二パウダル（株）製）押出し造粒機で押出し造粒し、その後マルメライザー（不二パウダル（株）製）にて球形化を施したのち、箱型乾燥機又は流動層乾燥機にて乾燥する。次いで、得られた薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、水不溶性高分子、可塑剤及び水不溶性賦形剤を含有するコーティング液を被覆することにより、本発明の製剤を製造することができる。このとき必要に応じて、上記各種添加剤等を配合してもよい。コーティング基剤を溶解分散させる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物が挙げられる。中でも、水、アルコール類又はこれらの混合物が好ましく、特にエタノール又はエタノールと水の混合物が好ましい。アルコール水溶液のアルコール濃度は目的に応じて適宜決定することができるが、８０質量％未満、特に２０～６０質量％とすることで、ラグタイムが５分、１０分又は１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内に製剤中に含まれる薬物の８０質量％以上を放出し得る時限放出製剤とすることが可能である。更に、不快な苦味等を呈する薬物に対しては服用時の不快な味をマスキングし得るマスキング型時限放出製剤とすることができる。
　皮膜の被覆方法としては、流動層コーティング法、パンコーティング法、転動流動層コーティング法等の製剤技術で常用される方法を採用することができるが、例えば流動層コーティング法によるときは、芯物質を装置中で空気圧により流動させながらスプレーガンのノズルから前記のコーティング基剤の分散液を適当な速度で、芯物質に噴霧コーティングすることにより実施することができる。
　コーティング液中のコーティング基剤の濃度は、特に限定されるものではないが、皮膜形成能、作業性等を考慮すれば５～３０質量％が好ましい。このようにして得られた本発明の製剤は、前述の剤形でそのまま投与してもよく、またカプセル等に充填して投与してもよく、更には錠剤としてもよい。必要であれば糖衣層等を更にコーティングしてもよい。
　皮膜のコーティング量は、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性の点から、中心核の全質量に対して１０質量％以上が好ましく、更に３０質量％以上、特に５０質量％以上が好ましい。なお、コーティング量の上限は、３００質量％、特に２５０質量％が好ましい。
　このように、本発明においては、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核を製造する際に、膨潤状態で押出し造粒し、マルメライザーで球形顆粒とする方法を好適に採用するため、乾燥時に水膨潤性物質が収縮することで押出しスクリーン径より小さな球形粒子の中心核を得ることができる。この方法によれば、従来の遠心転動造粒機、例えばＣＦグラニュレーター（フロイント産業（株）製）を用いてノンパレル（平均粒子径：８４０～３５０μｍ）の核に、結合剤の水溶液を噴霧しながら薬物や水膨潤性物質をパウダーコーティングする方法に比較して、高度な製剤技術を必要とせず、薬物と水膨潤性物質を含む球形の中心核を製造することができる。しかも、ノンパレルを用いる方法では、１０２０～５００μｍ程度の顆粒剤を製造するのが限界であるが、本発明で好適に使用される方法では、水膨潤性物質を膨潤状態として押出し造粒するため、造粒時の押出し圧力が小さくて済み、通常押出し造粒では使用が困難な０．３、０．４ｍｍ径スクリーンでの造粒が可能となる。その結果、粒度が散剤や細粒剤規格の球形の核、例えば５００～３５５μｍ、３５５～２５０μｍ、２５０～１８０μｍの微小球形粒子を製造することができる。このような核を使用することで、従来製造が困難であった散剤や細粒剤の時限製剤を簡単に製造することが可能となり、特に服用感の良い時限放出製剤を得ることができる。また、苦味の強い薬物を口腔内崩壊錠とすることも可能である。
　本発明に係る製剤の主薬放出機構は次のとおりである。経口投与された本発明の製剤は、まずｐＨの低い胃内では皮膜から水分の浸透は少なく、中心核中の水膨潤性物質の膨潤はない。故に、薬物の放出も起こらない。次に胃内からｐＨの高い小腸上部に移行すると、皮膜中から水分の浸透が始まり、中心核中の水膨潤性物質が徐々に膨潤していく。そして、一定時間後、皮膜は、中心核中の水膨潤性物質の膨潤により体積増加し、その膨潤力によって皮膜の破壊が起きる。その結果、薬物が瞬時に全量放出される。この時間がラグタイムとなる。このラグタイムは、水不溶性高分子（特に、オイドラギットＲＳ）、可塑剤及び水不溶性賦形剤の配合割合を変えることによって自由に調節できる。特に、可塑剤の配合量を増加させることによりラグタイムが長くなり、また水不溶性賦形剤の配合量の増加により、ラグタイムとラグタイム後の放出性を速くさせることができる。そして、皮膜厚を変えることによっても調節可能である。したがって、本発明によれば、薬物の胃排出から薬物作用部位或いは吸収部位までの到達時間を調節することによって（即ちラグタイムを調節することによって）所定の下部消化管部位において瞬時に薬物の放出を行うことが可能なｐＨ依存型時限放出製剤とすることができる。
　より具体的には、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、可塑剤を水不溶性高分子の全質量（固形分）に対して２質量％以上添加し、更に水不溶性賦形剤を皮膜の全質量に対して３０質量％以上添加した組成物により皮膜を形成することで、ラグタイムが５分、１０分又は１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内（好ましくは５分、１０分又は１５分以内）に製剤中に含まれる薬物の８０質量％以上を放出し得る時限放出製剤がより確実に得られる。更に、可塑剤を水不溶性高分子の全質量（固形分）に対して７質量％以上、水不溶性賦形剤を皮膜の全質量に対して３０質量％以上添加した組成物により皮膜を形成することで、酸性及び中性領域で薬物を放出せずにアルカリ領域でのみ一定のラグタイムの後に薬物を放出する時限放出製剤がより確実に得られる。従って、本発明の製剤は、経口投与後、胃液では薬物を放出せずに胃を通過して一定時間を経過した後、速やかに薬物を放出させて、十分な有効血中濃度を得ることができるという特徴を有している。即ち被覆剤中のクエン酸トリエチルの配合量又は被覆量を変化することで、胃を通過した時点から薬物の放出開始時間を任意に調整できるという特徴を有している。
　従って、胃排出後、一定時間後にパルス的に急激な薬物放出が可能になるできるだけなく、所定の腸内部位での薬物の放出が可能となり、それ故大腸等の局所で薬物を作用させたり、ペプチド、タンパク等が分解を受けることなく大腸まで送達できる。
　次に、実施例及び比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、以下「％」は「質量％」を示し、表中のラグタイム及びＴ８０％の単位は分である。
実施例１
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％質量エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．８ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形粒子とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２０と３０メッシュの篩で整粒し２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１に示すコーティング液を、２０００ｇ、２５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を４０％、５０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例２
　実施例１で製造した、１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに表２に示すコーティング液２０００ｇ、２５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を４０、５０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例３
　実施例１で製造した、１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに表３に示すコーティング液２０００ｇ、２５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を４０％、５０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例４
　実施例１で製造した２０～３０メッシュの１０％テオフィリン顆粒を５００ｇに、表４に示すコーティング液２０００ｇ、３０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を４０％、６０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
実施例５
　実施例１で製造した２０～３０メッシュの１０％テオフィリン顆粒を５００ｇに、表５に示すコーティング液２０００ｇ、３０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を４０％、６０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例１
　実施例１～５で製造した製剤を次の試験法に従って溶出試験を実施した。
　溶出試験法：日局１５　溶出試験法（２）第２法（パドル法）
　試験液：水９００ｍＬにテオフィリン含有量が６０ｍｇとなる量の製剤を入れ、１００ｒｐｍ／分の回転数で攪拌した。このときのテオフィリンの溶出量をＵＶ法（波長：２６７ｎｍ）で測定した。そして、製剤に配合したテオフィリン量に対する溶出量を百分率で評価した。図２～３（実施例１）、図４～５（実施例２）、図６～７（実施例３）、図８～９（実施例４）及び図１０～１１（実施例５）に溶出曲線を示した。
　各製剤について図１に示すような溶出曲線を作成し、溶出量が２０～８０％のときの各測定値を相関分析した。すなわち、相関係数、直線の傾きを求め、更に直線が横軸（時間軸）に接する点をラグタイム（薬物を放出しない時間）とし、溶出量が８０％に達する時間をＴ８０％とし、Ｔ８０％－ラグタイムを放出開始時間制御製剤の放出性として、それぞれを計算した。各製剤の分析結果を、表６（実施例１）、表７（実施例２）、表８（実施例３）、表９（実施例４）、表１０（実施例５）に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　実施例４及び実施例５より、ラグタイム後に薬物を放出する時限放出製剤が得られることが確認され、この結果から可塑剤を水不溶性高分子の全質量に対して７質量％以上含有すれば、アルカリ領域でのみ薬物を放出し得るｐＨ依存型時限放出製剤が得られることが推察された。そこで、クエン酸トリエチルの添加量が８．７％（実施例１）、１１．１％（実施例２）、２５．０％（実施例３）の製剤を検討したところ、ｐＨ１．２及び精製水（中性）では、薬物の放出は認められず、ｐＨ６．８でのみラグタイムの後に薬物を放出するｐＨ依存型時限放出製剤が得られることが確認された。
比較例１
　ノンパレル１０３（３０～４２メッシュ，フロイント産業（株）製）５０００ｇを遠心流動造粒機（ＣＦ－３６０１）に入れ転動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ　日本槽達（株）製）２０ｇを水－エタノール（１：１）の混液５００ｇに溶解した溶液を噴霧しながらテオフィリン（白鳥製薬（株）製）１２５０ｇ及び乳糖７３０ｇの混合物を徐々に添加してノンパレルの周囲に被覆して、２０～３０メッシュのテオフィリン５０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１に示すコーティング液を、２０００ｇ、３０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を４０％、６０％コーティングした製剤を製造した。
この製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施したが、４０％、５０％コーティングした顆粒のいずれの場合もラグタイムは認められなかった。
実施例６
　無水カフェイン（寧薬化学工業（株）製）５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇを、１０％エタノール水溶液１５００ｇを加えて練合し、実施例１と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の無水カフェインを５０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１に示すコーティング液を、２５００ｇ、３０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を５０％、６０％コーティングした製剤を製造した。
実施例７
　アセトアミノフェン（山本化学工業（株）製）３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇを、１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合し、実施例１と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のアセトアミノフェンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１に示すコーティング液を、２５００ｇ、３０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を５０％、６０％コーティングした製剤を製造した。
実施例８
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学工業（株）製）８５０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１５０ｇを、１０％エタノール水溶液１４００ｇを加えて練合し、実施例１同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の無水カフェインを８５％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１に示すコーティング液を、２５００ｇ、３０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を５０％、６０％コーティングした製剤を製造した。
試験例２
　実施例６～８で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。
　図１２～１７に溶出曲線を示した。また、表１１～１３に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　無水カフェイン（実施例６、図１２～１３、表１１）、アセトアミノフェン（実施例７、図１４～１５、表１２）、塩酸ジフェンヒドラミン（実施例８、図１６～１７、表１３）等の製剤も、実施例１の製剤と同様に、酸性及び中性領域で薬物を放出せず、ｐＨ６．８のアルカリ領域で一定のラグタイムの後に、薬物を速やかにパルス的に放出する時限放出製剤が得られた。
実施例９
　実施例１で製造した、１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに表１４に示すコーティング液１５００ｇ、２０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を３０％、４０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
実施例１０
　実施例６で製造した、５０％無水カフェイン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに表１４に示すコーティング液１７５０ｇ、２０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を３５％、４０％コーティングした製剤を製造した。
実施例１１
　実施例７で製造した、３０％アセトアミノフェン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに表１４に示すコーティング液５０００ｇ、５５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％、１１０％コーティングした製剤を製造した。
実施例１２
　実施例１で製造した、１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに表１５に示すコーティング液１５００ｇ、２０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を３０％、４０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
試験例３
　実施例９～１２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。
　図１８～２５に溶出曲線を示した。また、表１６～１９に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　オイドラギットＲＳ３０Ｄ（水系）をオイドギットＲＳＰＯ（有機溶剤系）に変更し、テオフィリン（実施例９、図１８～１９、表１６）、無水カフェイン（実施例１０、図２０～２１、表１７）、アセトアミノフェン（実施例１１、図２２～２３、表１８）等の薬物を使用した場合においても、実施例１、６、７と同様に酸性及び中性領域で薬物を放出せず、ｐＨ６．８のアルカリ領域で一定のラグタイムの後に、薬物を速やかに瞬間的に放出する時限放出製剤が得られた。
　また、クエン酸トリエチルの代わりにグリセリン脂肪酸エステルを使用した実施例１２（図２４～２５、表１９）においても実施例１と同様に、酸性及び中性領域で薬物を放出せず、ｐＨ６．８のアルカリ領域で一定のラグタイムの後に、薬物を速やかに瞬間的に放出する時限放出製剤が得られた。
実施例１３
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２３００ｇを加えて練合した。この練合物を、実施例１と同様にして、２０～３０メッシュの塩酸ジフェンヒドラミンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１　転動流動層コーティング装置（パウレック（株）製）で、表２０に示すコーティング液、５００ｇ、１０００ｇ、１５００ｇ、２０００、２５００、３０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
試験例４
　実施例１３で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。
　図２６に溶出曲線を示した。また、表２１に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　実施例１３より、皮膜のコーティング量を変えることでラグタイムを調整できることが確認された。
実施例１４
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）　製）５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液１８００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．８ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）と４０（４２０μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４０メッシュ（５００～４２０μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１　転動流動層コーティング装置（パウレック（株）製）で、表２２に示すコーティング液、２０００ｇ、２７５０ｇ、３２５０ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を４０％、５５％、６５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
実施例１５
　実施例１４で製造した、５０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに表２３に示すコーティング液２２５０ｇ、３０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を４５％、６０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
実施例１６
　実施例１４で製造した、５０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに表２４に示すコーティング液２２５０ｇ、３７５０ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を４５％、６５％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
試験例５
　実施例１４～１６で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。
　図２７～２９に溶出曲線を示した。また、表２５～２７に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　図２７～２９に示すように、テオフィリンを５０％含有（粒子径：８４０～５００μｍ）する製剤は、いずれもラグタイムが５分、１０分又は１５分以内で、ラグタイム後それぞれ５分、１０分、１５分以内に製剤中に含まれるテオフィリンの８０％以上が放出されることが確認された。この結果より、マスキング型時限放出製剤として有用であることが確認された。
実施例１７
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液１５００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．５ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）と４２（３５５μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表２８に示すコーティング液、１０００ｇ、１２５０ｇ、１５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を２０％、２５％、３０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
実施例１８
　実施例１６で製造した３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表２９に示すコーティング液を、１５００ｇ、１７５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を３０％、３５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
試験例６
　実施例１７～１８で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。
　図３０～３１に溶出曲線を示した。また、表３０～３１に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　図３０～３１に示すように、塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する粒子径が、５００～３５５μｍの中心核に、タルク６０％添加（実施例１７）及びタルク７０％添加（実施例１８）においても、いずれもラグタイムが５分、１０分又は１５分以内で、ラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内に製剤中の塩酸ジフェンヒドラミンの８０％以上を放出する時限放出製剤が得られることが確認された。この結果より、マスキング型時限放出製剤として有用であることが確認された。

Claims (13)

  1. 　薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子、可塑剤及び水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤。
  2. 　水不溶性高分子が（メタ）アクリル酸系水不溶性高分子である請求項１記載の時限放出製剤。
  3. 　（メタ）アクリル酸系水不溶性高分子がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体である請求項２記載の時限放出製剤。
  4. 　可塑剤がクエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル及びトリアセチンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１～３のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  5. 　水不溶性賦形剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、酸化チタン、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルから選ばれる１種又は２種以上である請求項１～４のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  6. 　水膨潤性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウムから選ばれる１種又は２種以上である請求項１～５のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  7. 　中心核が水又は含水アルコールで湿式造粒することにより製造されたものである請求項１～６のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  8. 　中心核中の水膨潤性物質の含有量が１５質量％以上である請求項１～７のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  9. 　皮膜中の水不溶性高分子の含有量が３０質量％以上である請求項１～８のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  10. 　皮膜中の可塑剤の含有量が水不溶性高分子の全質量（固形分）に対して２質量％以上である請求項１～９のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  11. 　皮膜中の水不溶性賦形剤の含有量が１５質量％以上である請求項１～１０のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  12. 　皮膜の被覆量が中心核の全質量に対して１０質量％以上である請求項１～１１のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  13. 　ｐＨ依存型である請求項１～１２のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
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