WO2009097991A1 - Substituierte furane und ihre verwendung - Google Patents

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WO2009097991A1
WO2009097991A1 PCT/EP2009/000553 EP2009000553W WO2009097991A1 WO 2009097991 A1 WO2009097991 A1 WO 2009097991A1 EP 2009000553 W EP2009000553 W EP 2009000553W WO 2009097991 A1 WO2009097991 A1 WO 2009097991A1
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methyl
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alkyl
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PCT/EP2009/000553
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Thomas Lampe
Raimund Kast
Friederike Stoll
Joachim Schuhmacher
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present application relates to novel, substituted furan derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or Prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • Prostacyclin belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid.
  • PGI 2 is the major product of arachidonic acid metabolism in endothelial cells and has potent vasodilating and anti-aggregating properties.
  • PGI 2 is the physiological antagonist of thromboxane A 2 (TxA 2 ), a potent vasoconstrictor and platelet aggregation stimulator, thus contributing to the maintenance of vascular homeostasis.
  • TxA 2 thromboxane A 2
  • a reduction in PGI 2 levels is probably responsible for the development of various cardiovascular diseases [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 After release of arachidonic acid from phospholipids via phospholipases A 2 PGI 2 is synthesized by cyclooxygenases and then by the PGI 2 synthase. PGI 2 is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGI 2 is an unstable molecule that is rapidly (half-life about 3 minutes) non-enzymatically rearranged to an inactive metabolite, 6-keto-prostaglandin Fl alpha [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
  • PGI 2 The biological effects of PGI 2 are due to the binding to a membrane-bound receptor, the so-called prostacyclin or IP receptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226].
  • the IP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • rat and mouse prostacyclin receptors have also been cloned [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 Although the overall effects of PGI 2 are therapeutically useful, clinical use of PGI 2 is severely limited by its chemical and metabolic instability.
  • Stable PGI 2 analogs such as iloprost [Badesch, DB et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] and treprostinil [Chattaraj, SC, Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] could be made available, but the duration of these compounds is still very short.
  • the substances can be administered to the patient only via complicated routes of administration, such as by continuous infusion, subcutaneously or via repeated inhalations. These routes of administration can also lead to additional side effects, such as infections or pain at the injection site.
  • beraprost Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125] again limited by its short duration of action.
  • the compounds described in the present application are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor, which mimic the biological activity of PGI 2 and can thus be used for the treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases ,
  • EP 1 535 915 describes substituted furans and thiophenes as PPAR modulators for the treatment of arteriosclerosis, diabetes mellitus and lipid metabolism disorders.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • alkyl may be substituted with one substituent selected from the group hydroxy and amino,
  • L 1 is (C 1 -C 7 ) -alkanediyl, (C 2 -C 7 ) -alkendiyl or a group of formula * _L 1A -VL IB - ** ;
  • alkanediyl and alkenediyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluorine,
  • IA is (C, -C 5 ) -alkanediyl
  • alkanediyl having 1 or 2 substituents independently may be selected from the group consisting of (Ci-C 4) -alkyl and (C r C 4) alkoxy.
  • IB is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • alkanediyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
  • V is O or NR 6 ,
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • L 2 is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl
  • Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl,
  • alkyl is substituted with a substituent selected from the group of hydroxy, (C r C4) alkoxy, amino, mono- (C r C 4) -alkylamino and di- (Ci-C4) - alkylamino may be substituted,
  • L 3 is (C r C 4 ) -alkanediyl or (C 2 -C 4 ) -alkendiyl
  • alkanediyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl
  • Z is a group of the formula
  • R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 1 represents halogen, cyano, nitro, (C r C6) alkyl, trifluoromethyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 4) - alkynyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 4 -C 7) cycloalkenyl, (C r C 6) alkoxy, trifluoromethoxy, (C r C6) alkylthio, (Ci-C 6) alkylcarbonyl, amino, mono- (C r C6) - alkylamino, di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino or (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino,
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 6 ) -alkoxy in turn have a substituent selected from the group cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino and di- (Ci -C 4) alkylamino can be substituted,
  • R 1 bound to adjacent carbon atoms of the phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 - Form O- or -O-CF 2 -CF 2 -O-,
  • n is the number O, 1 or 2
  • R 2 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • alkyl and alkoxy having a substituent selected from the group consisting of cyano, hydroxy, (C r C4) alkoxy, (Ci-C 4) alkylthio, amino, mono (C] -C4) - alkylamino and di- ( C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
  • R 3 is methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts suitable for pharmaceutical Applications themselves are not suitable, but can be used for example for the isolation or purification of the inventive compounds.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Z is a group of the formula
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological assays described below, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the main biologically active compounds.
  • esters (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred.
  • Particularly preferred are methyl or ethyl esters (see also corresponding definitions of the radical R 8 ).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • Alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • ethynyl n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms.
  • Alkenediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkenyl radical having 2 to 7 carbon atoms and up to 2 double bonds. Examples which may be mentioned by way of example and are preferably: ethene-1, 1-diyl, ethene-1,2-diyl, propene-1,1-diyl, propylene-1,2-diyl, propene-1,3-diyl, but-1-one en-1, 4-diyl, but-1-en-1, 3-diyl, but-2-en-1, 4-diyl and buta-1,3-dien-1, 4-diyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylthio in the context of the invention is a linear or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylcarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group attached in position 1.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention is an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N Ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group with a linear or branched alkyl substituent having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group with a linear or branched alkyl substituent having 1 to 6 carbon atoms.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkenyl is in the context of the invention a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms and a double bond. Examples which may be mentioned by way of example include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • Heterocvclyl in the context of the invention is a saturated, monocyclic, heterocyclic radical having 5 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 , where a nitrogen atom also a ⁇ Oxide can form.
  • Preferred are 5- or 6-membered saturated heterocyclyl radicals having one or two ring heteroatoms from the series N and O.
  • pyrrolidinyl pyrazolidinyl
  • tetrahydrofuranyl piperidinyl
  • piperazinyl tetrahydropyranyl
  • morpholinyl hexahydroazepinyl and hexahydro-1, 4-diazepinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for an aromatic heterocycle (heteroaromatic) with 5 or 6 ring atoms and up to 3 heteroatoms from the series N, O and S, wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • aromatic heterocycle heterocycle
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of one another for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • E is O or NR 4 ,
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • L 1 is (C 3 -C 7 ) -alkanediyl, (C 3 -C 7 ) -alkendiyl or a group of formula * -L 1A -VL 1B - **,
  • L 1A is (C r C 3 ) -alkanediyl
  • alkanediyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of methyl and ethyl,
  • L 1B is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • V is O or NR 6 ,
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or cyclopropyl
  • L 2 is a bond, methylene, ethane-1, 1-diyl or ethane-1, 2-diyl,
  • Q is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, polypholinyl or phenyl,
  • cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, Mo ⁇ holinyl and phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, and
  • L 3 is (C r C 3 ) -alkanediyl or a group of the formula "-W-CR 9 R 10 - **, -W-CH 2 -CR 9 R ' 0 -" or e-CH 2 -W- CR 9 R 10 - Jardin stands,
  • alkanediyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine,
  • the point of attachment to the ring Q means
  • W is O or NR 7 ,
  • R 7 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or cyclopropyl,
  • R 9 is hydrogen or fluorine
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • Z is a group of the formula
  • R 8 is hydrogen
  • R 1 is fluorine, chlorine, methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl or methoxy
  • n is the number 0, 1 or 2, wherein, in the event that R 1 occurs several times, its meaning may be the same or different,
  • R 2 is phenyl or 2-pyridyl
  • phenyl and 2-pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, vinyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamino and ethylamino can be substituted
  • R 3 is methyl or trifluoromethyl
  • E is O or NR 4 ,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • L 1 A is methylene or ethane-1, 2-diyl
  • L 1B is methylene or ethane-1, 2-diyl
  • V is O or NR 6 ,
  • R 6 is methyl
  • L 2 is a bond
  • L 3 is ethane-1, 2-diyl, propane-1,3-diyl or a group of the formula "-W-CR 9 R 10 - * or.-W-CH 2 -CR 9 R 10 - **,
  • the point of attachment to the ring Q means
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • Z is a group of the formula
  • R 8 is hydrogen
  • R 1 is fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • n is the number 0 or 1
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy,
  • R 3 is methyl
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • L 1 is butanedi-1,4-diyl, pentan-l, 5-diyl or a group of the formula * -L IA -VL 1B - **,
  • L 1 A is methylene or ethane-1, 2-diyl
  • L 1 B is methylene or ethane-1, 2-diyl
  • V is O or NR 6 ,
  • R 6 is methyl
  • L 2 is a bond
  • L 3 is ethane-l, 2-diyl, propane-l, 3-diyl or a group of the formula "-W-CR 9 R 10 - ** or ⁇ -W-CH 2 -CR 9 R 10 - ⁇ ,
  • the point of attachment to the ring Q means
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with one substituent selected from the group of methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention in which Z is -COOH, which comprises reacting either
  • X 1 is chlorine or hydroxy
  • Z 1 is cyano or a group of the formula COOR 8A ,
  • R 1 8A is (Ci-GO-alkyl
  • n, A 1 , E, M, Z 1 , R 1 and R 3 each have the meanings given above,
  • R 11 is hydrogen or both radicals R 11 together form a -C (CHj) 2 -C (CH 3 );, - bridge,
  • n, A 1 , E, M, Z 1 , R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above,
  • R 12 is (CrO-alkyl
  • n, A 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 12 each have the meanings given above,
  • a 2 stands for -CH 2 -
  • X 2 for a leaving group such as halogen or Trifluormethansulfonyloxy, in particular bromine or
  • n, A 2 , E 1 , M, Z 1 , R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above,
  • E 2 is NR 4 ,
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • n, A 2 , E 2 , M, Z 1 , R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above,
  • n, A, E, M, R, R and R each have the meanings given above, and optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids to their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for the coupling reactions (II-A) + (ffl-A) ⁇ (IV-A) and (VB) + (Ul-A) -> (VII-A) are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, Acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-di
  • Suitable bases in the coupling reactions are alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or organic bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine or 4-NN-dimethylaminopyridine.
  • organic bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine or 4-NN-dimethylaminopyridine.
  • triethylamine is used.
  • Suitable acids in the coupling reactions are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the acid is used here in catalytic amounts.
  • the couplings (II-A) + (IH-A) ⁇ (IV-A) and (VB) + (EI-A) ⁇ (VTI-A) are typically in a temperature range of 0 0 C to +60 0 C, preferably carried out at 0 0 C to + 35 ° C.
  • the reactions can be carried out at normal, at elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar); generally one works at normal pressure.
  • HATU 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • Suitable inert solvents in the bromination in process step (FV-A) ⁇ (VA) are halohydrocarbons such as carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane or other solvents such as acetonitrile.
  • the bromination is carried out in a temperature range from -20 0 C to + 50 0 C.
  • Suitable brominating agents are elemental bromine and in particular N-bromosuccinimide ( ⁇ BS), optionally with addition of ⁇ , ⁇ '-azobis (isobutyronitrile) (AIBN) as initiator.
  • Inert solvents for process steps are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol,
  • Suitable bases for the (VA) + (VI) ⁇ (VH-A), (HB) + (VI) ⁇ (IV-B) and (HC) + (VI) ⁇ (IV-C) are customary inorganic bases , These include in particular alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate. Preferably, sodium or potassium carbonate is used.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate.
  • Triphenylphosphine palladium (H) chloride, bis (acetonitrile) palladium ( ⁇ ) chloride and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichlo ⁇ alladium (H) -dichloromethane complex suitable [see. eg J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
  • the reactions (VA) + (VI) ⁇ (VD-A), (HB) + (VI) ⁇ (IV-B) and (FI-C) + (VI) ⁇ (IV-C) are generally used in one Temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably carried out at +50 0 C to +100 0 C.
  • Suitable inert solvents for process step (FV-C) ⁇ (VC) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or other solvents such as dimethylformamide. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • Suitable reducing agents for the process step (FV-C) - »(VC) borohydrides such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride or borane-tetrahydrofuran Complex used.
  • Reaction (IV-C) ⁇ (VC) is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +60 0 C, preferably from 0 0 C to +40 0 C.
  • Inert solvents for process step (VC) + (EH-C) - (VFI-C) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N ' -Dimethylpropyleneurea (DMPU), N
  • process step (V-C) + (FH-C) -> (VFI-C) can also be carried out without a solvent.
  • Suitable bases for the process step (VC) + (HI-C) - »(VFI-C) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium - or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) - amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyl lithium, or organic amines such as triethylamine, N-Methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • the process step (V-C) + (EI-C) -> (VII-C) may optionally be carried out advantageously with the addition of a crown ether.
  • reaction (VC) + (DI-C) -> (VH-C) also in a two-phase mixture consisting of an aqueous alkali hydroxide solution as the base and one of the above hydrocarbons or halogenated hydrocarbons as further Solvent, be carried out using a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide.
  • the process step (VC) + (HI-C) -> (VII-C) is generally carried out in a temperature range from -20 0 C to +120 0 C, preferably at 0 0 C to + 60 0 C.
  • Suitable inert solvents for process step (IV-C) + (IH-D) - »(VII-D) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or other solvents such as dimethylformamide. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • Boron hydrides such as, for example, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, if appropriate with addition of acids such as formic acid or acetic acid, or Lewis acids, are suitable as reducing agents for process step (IV-C) + (DI-D) ⁇ (VD-D) such as titanium (IV) tetrachloride or titanium (IV) isopropylate.
  • reaction (IV-C) + (DI-D) -> (VD-D) can be carried out with ammonium formate or formic acid, or under a hydrogen atmosphere with catalysts such as Raney- ⁇ ickel, palladium, palladium on activated carbon or platinum.
  • reaction (FV-C) + (DI-D) -> (VII-D) is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to +60 0 C, preferably from 0 0 C to +40 0 C.
  • the hydrolysis of the cyano or ester group Z 1 of the compounds (VII-A), (VII-C) or (VH-D) to compounds of the formula (I-1) and the ester of the formula (IV-B ) to carboxylic acids of the formula (VB) is carried out by customary methods by treating the esters or nitriles in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter, the salts initially formed are converted by treatment with acid in the free carboxylic acids.
  • the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the Esterspaltung is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C, preferably at +0 0 C to +50 0 C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU). or N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, toluene is used.
  • DMPU dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea
  • ⁇ MP N-methylpyrrolidone
  • sodium azide in the presence of ammonium chloride or trimethylsilyl azide is suitable as the azide reagent.
  • the latter reaction can advantageously be carried out in the presence of a catalyst.
  • Compounds such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum or zinc bromide are particularly suitable for this purpose.
  • trimethylsilyl azide is used in combination with di-n-butyltin oxide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C, preferably at + 60 ° C to +110 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). In general, you work at normal pressure.
  • n, A, E, M, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above,
  • phosgene or a phosgene equivalent such as N, N'-carbonyldiimidazole.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether are suitable as inert solvents for the first step of this reaction sequence. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preferably, a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used.
  • the second reaction step is preferably carried out in an ether, in particular in tetrahydrofuran.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +70 0 C under atmospheric pressure.
  • n, A, E, IA , V, R 1 , R 2 , R 3 and R 5 are each as defined above,
  • X 2 is a leaving group such as halogen, mesylate or tosylate,
  • n, A, E, L 1A , L 1B , V, Z 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R 5 are each as defined above,
  • n, A, E, L 2 , Q, W, R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above,
  • n is the number 0 or 1
  • n, m, A, E, L 2 , Q, W, Z 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 9 , R 10 and m are each as defined above,
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under R 1 and R 2 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above methods.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of Carbonamides, as well as introduction and removal of temporary protecting groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor.
  • cardiovascular diseases such as stable and unstable angina pectoris, hypertension and heart failure, pulmonary hypertension
  • cardiovascular diseases such as stable and unstable angina pectoris, hypertension and heart failure, pulmonary hypertension
  • prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transitori and for inhibiting restenosis
  • thrombolytic therapies percutaneous transluminal angioplasties (PTA), coronary angioplasties (PTCA) and bypass.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • PTCA coronary angioplasties
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension (PH) including its various forms.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension (PAH) and its sub-forms, such as idiopathic, familial and, for example, with portal hypertension, fibrotic diseases, HIV infection or improper medication or Toxins associated with pulmonary arterial hypertension.
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of other forms of pulmonary hypertension.
  • they can be used, for example, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases and in left-sided heart valve diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness and pulmonary developmental disorders.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as pulmonary hypertension caused by external vascular compression (lymph node, tumor, fibrosing mediastinitis).
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of peripheral and cardiac vascular diseases, of peripheral occlusive diseases (PAOD, PVD) as well as of peripheral circulatory disorders.
  • PAOD peripheral occlusive diseases
  • PVD peripheral occlusive diseases
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of arteriosclerosis, hepatitis, asthmatic diseases, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), pulmonary edema, pulmonary fibroids such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and ARDS, inflammatory vascular diseases such as scleroderma and lupus erythematosus, renal failure, arthritis and osteoporosis and for the prophylaxis and / or treatment of cancer, in particular of metastatic tumors.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • pulmonary edema pulmonary fibroids
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • ARDS idiopathic pulmonary fibrosis
  • inflammatory vascular diseases such as scleroderma and lupus erythematosus, renal failure, arthritis and osteoporosis and for the prophylaxis and / or treatment of cancer, in particular of metastatic tumors.
  • the compounds of the invention may also be used as an adjunct to the preservative medium of an organ transplant, such as e.g. in kidneys, lungs, heart or islet cells.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention are the inventive compound of formula (I) for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of angina pectoris, pulmonary hypertension, thromboembolic diseases and peripheral occlusive diseases.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with other active substances.
  • Another object of the present invention are medicaments, containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SESf-I, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophil elastase
  • Sivelestat Sivelestat
  • DX-890 Reltran
  • Elafrn Compounds which inhibit human neutrophil elastase (HNE), such as, for example, Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafrn or in particular those described in WO 03/053930, WO 2004/020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 and WO 2005/082864 described compounds;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • connections affecting the energy metabolism of the heart such as exemplary and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines;
  • VPAC receptors such as by way of example and preferably the vasoactive intestinal polypeptide
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, Sorafenib, sunitinib, bortezomib, lonidamine, leflunomide, fasudil or Y-27632.
  • a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutin
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds of the invention are used in combination with a GPBb / IIIa antagonist, as exemplified and preferably Tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor B-relaxer, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Tor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AQ antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • T3 3,5,3'-triiodothyronine
  • CGS 23425 CGS 23425
  • axitirome CGS 26214
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including Pulverinhala- tors, Nebulizer
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions Ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • GC-MS (Method I): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 o C / min ⁇ 310 ° C (hold for 3 min).
  • LC-MS (Method 3): Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • LC-MS (Method 4): Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD l, 9 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A - »2.2 min 10% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • LC-MS (Method 5): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A - »4.1 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nr.
  • LC-MS (Method 6): Device type MS: Waters ZQ; Device Type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 3.0 min 10% A ⁇ 4.0 min 10% A ⁇ 4.1 min 100%; Flow: 2.5 ml / min; Oven: 55 ° C; UV detection: 210 nm.
  • LC-MS (Method 7): Instrument: Micromass Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A-> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A- * 4.01 min 100% A (flow 2.5 ml / min) - »5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Solution A 10.71 g (267.7 mmol) of 60% sodium hydride are dissolved in 150 ml of abs. Suspended THF and added dropwise with cooling with 43.3 ml (276.7 mmol) of P.P-Dimethylphosphonoessigklare- tert-butyl ester. The mixture is stirred at RT, after about 30 min, a solution is formed.
  • aqueous phase is re-extracted with ethyl acetate.
  • organic phases are combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). This gives 32.2 g (90.1% of theory) of the target product which contains small amounts of the cis isomer.
  • aqueous phase is washed with conc. Hydrochloric acid carefully acidified and the resulting suspension is extracted with methyl tert-butyl ether.
  • the organic phase is monitored with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and the solid is dried in a high vacuum. 113.0 mg of target product are obtained (47.3% of theory).
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 to 9: 1). 660.2 mg of target product are obtained (44.1% of theory)
  • aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic extracts are dried
  • the mixture is warmed to RT and stirred for 2 h, before adding a little water.
  • the precipitated, white precipitate is filtered off with suction and washed three times with water, twice with methanol and dichloromethane.
  • the filtrate is diluted with water and the organic phase separated.
  • the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane.
  • the product is purified by preparative RP-HPLC (acetonitrile / water). 26.6 mg of target product are obtained (10.9% of theory).
  • butyl ester is dissolved in a mixture of 2 ml of isohexane and 0.2 ml of ethanol and separated by chromatography on a chiral phase into the enantiomers; Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m, 250 mm x 30 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Injection volume: 1.1 ml; Temperature: 30 ° C .; Eluent: 95% isohexane / 5% ethanol. The following examples are isolated:
  • the target compound is isolated directly from the crude product, optionally after extractive work-up with dichloromethane or ethyl acetate, by preparative RP-HPLC (eluent: Water / acetonitrile gradient) or by stirring with an inert solvent.
  • RP-HPLC eluent: Water / acetonitrile gradient
  • platelet membranes 50 ml of human blood (buffy coats with CDP stabilizer, Maco Pharma, Langen) are centrifuged for 20 min at 160 ⁇ g. The supernatant (platelet-rich plasma, PRP) is removed and then centrifuged again at 2000 xg for 10 min at room temperature. The sediment is dissolved in 50 mM tris (hydroxymethyl) amino methane, which is adjusted to a pH of 7.4 with 1N hydrochloric acid, resuspended, and stored at -20 0 C overnight. The following day, the suspension is centrifuged at 80,000 xg and 4 ° C for 30 minutes. The supernatant is discarded.
  • the sediment is re-suspended in 50 mM tris- (hydroxymethyl) -aminomethane / hydrochloric acid, 0.25 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), pH 7.4 and then centrifuged again at 80,000 ⁇ g and 4 ° C. for 30 minutes.
  • the membrane bransediment is added to binding buffer ((50 mM Tris-hydroxvmethyl) aminomethane / hydrochloric acid, 5 mM magnesium chloride, pH 7.4) and stored at -70 0 C until the binding assay.
  • 3 mM 3 H-iloprost (592 GBq / mmol, Amersham Bioscience) are incubated for 60 min with 300-1000 ⁇ g / ml human platelet membranes per batch (maximum 0.2 ml) in the presence of the test substances at room temperature. After stopping, the membranes are mixed with cold binding buffer and washed with 0.1% bovine serum albumin. After addition of Ultima Gold scintillator, the radioactivity bound to the membranes is quantified by means of a scintillation counter. Non-specific binding is defined as radioactivity in the presence of 1 ⁇ M iloprost (Cayman Chemical, Ann Arbor) and is typically ⁇ 25% of the total bound radioactivity.
  • the binding data (IC 50 values) are determined by means of the program GraphPad Prism Version 3.02.
  • the IP agonist activity of test substances is determined using the human erythroleukemia cell line (HEL), which endogenously expresses the IP receptor [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174].
  • HEL human erythroleukemia cell line
  • the suspension cells (4 x 10 7 cells / ml) in buffer [10 mM HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinethansulfonkla) / PBS (phosphate-buffered saline, Fa.
  • aggregation measurements For the aggregation measurements, aliquots of the platelet suspension are incubated with the test substance at 37 ° C. for 10 min. Subsequently, the aggregation is induced by addition of ADP and determined by the turbidimetric method according to Born in the aggregometer at 37 ° C [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)].
  • Male Wistar rats weighing 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg / kg i.p.). After tracheostomy, the femoral artery is catheterized for blood pressure measurement.
  • the substances to be tested are administered as a solution orally by gavage or via the femoral vein intravenously in a suitable vehicle.
  • pulmonary artery in the pulmonary artery is flooded (distal lumen for measuring the pulmonary arterial pressure, proximal lumen for measuring the central venous pressure).
  • Left ventricular pressure is measured after the introduction of a Mikro-Tip catheter (Millar Instruments ®) through the carotid artery into the left ventricle and derived from the dP / dt value as a measure of contractility.
  • Substances are administered iv via the femoral vein.
  • the hemodynamic signals are recorded and evaluated by means of pressure transducers / amplifiers and PONEMAH ® as data acquisition software.
  • hypoxia a continuous infusion of thromboxane A 2 or a thromboxane A 2 analogue is used as the stimulus.
  • Acute hypoxia is induced by gradual lowering of the oxygen in the ventilation air to about 14%, so that the mPAP increases to values of> 25 mm Hg.
  • a thromboxane A 2 - analogue as a stimulus to be 0:21 to 0:32 ug / kg / min U-46619 [9, l l-dideoxy-9 ⁇ , l l ⁇ -epoxy-methano-prostaglandin F 2o (Sigma.)] Infused to increase the mPAP to> 25 mm Hg.
  • pulmonary artery in the pulmonary artery is flooded (distal lumen for measuring the pulmonary arterial pressure, proximal lumen for measuring the central venous pressure).
  • Left ventricular pressure is measured after the introduction of a Mikro-Tip catheter (Millar Instruments ®) through the carotid artery into the left ventricle and derived from the dP / dt value as a measure of contractility.
  • Substances are administered iv via the femoral vein.
  • the hemodynamic signals are recorded and evaluated by means of pressure transducers / amplifiers and PONEMAH ® as data acquisition software.
  • a continuous infusion of a thromboxane A 2 analogue is used as the stimulus.
  • 0.12-0.14 ⁇ g / kg / min of U-46619 9, 11-dideoxy-9 ⁇ , 11 ⁇ -epoxymethano-prostaglandin F 2 ⁇ (Sigma)] is infused to increase the mPAP to> 25 mm Hg.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft substituierte Furan-Derivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Substituierte Furane und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Furan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krank- heiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Prostazyklin (PGI2) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidon- säure darstellen. PGI2 ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI2 ist der physiologische Gegenspieler von Thromboxan A2 (TxA2), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei. Eine Reduktion der PGI2-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A2 wird PGI2 durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGI2-Synthase synthetisiert. PGI2 wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI2 ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-Fl alpha, umgelagert wird [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
Die biologischen Effekte von PGI2 kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226], zustande. Der IP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. In den Glattmuskelzellen führt die Aktivierung des EP- Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vaso- dilatation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vasoaktiven Eigenschaften wurden für PGI2 noch anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI2 gehemmt [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64). Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder durch eine IP-Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21], wie z.B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.
Obwohl die Wirkungen von PGI2 insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Verwendung von PGI2 durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabi- lere PGI2-Analoga wie z.B. Iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] und Treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten verabreicht werden, wie z.B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen. Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z.B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, führen. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI2-Derivates, Beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen sind im Vergleich zu PGI2 chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI2 nachahmen und somit zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
In US 3,442,913 werden trifluormethyl-substituierte Furancarbonsäuren als Syntheseintermediate offenbart. In EP 0 258 790 werden Furan-und Thiophencarbonsäurepropargylester als Insektizide beschrieben. US 5,068,237 offenbart substituierte Furane zur Behandlung beispielsweise der Alzheimer'schen Krankheit. JP 10-114765 beansprucht substituierte Arylfurane als Fungizide. In US 2003/0199570 werden unter anderem substituierte Furane als Estrogen-Rezeptor Modulatoren zur Behandlung von chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, Kolitis und Morbus Crohn offenbart. In EP 1 535 915 werden substituierte Furane und Thiophene als PPAR Modulatoren zur Behandlung von Arteriosklerose, Diabetes Mellitus und Lipidmetabolismus-Störungen beschrieben. WO 2004/110357 beansprucht unter anderem substituierte Furane zur Behandlung neurodegenerativer, kardiovaskulärer und proliferativer Erkrankungen sowie von Augenerkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
für -CH2- oder -C(=O)- steht,
für O oder NR4 steht,
wobei
R4 für Wasserstoff oder (C, -C4)-Alkyl steht,
M für eine Gruppe der Formel
# — CH- L1 — ## oder # — L2 L3 — ##
Figure imgf000004_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Amino substituiert sein kann,
L1 für (Ci-C7)-Alkandiyl, (C2-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *_L1A-V-LIB-** steht;
worin Alkandiyl und Alkendiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
und
woπn
die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
IA für (C,-C5)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann.
IB für eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
und
V für O oder N-R6 steht,
worin
R6 für Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
L2 für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C]-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino und Di-(Ci -C4)-Alkylamino substituiert sein können,
worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-Alkylamino und Di-(Ci-C4)- Alkylamino substituiert sein kann,
und
L3 für (CrC4)-Alkandiyl oder (C2-C4)-Alkendiyl steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
und
worin eine Methylengruppe der Alkandiylgruppe gegen O oder N-R7 ausgetauscht sein kann,
worin R7 für Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R1 für Halogen, Cyano, Nitro, (CrC6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)- Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(CrC6)-alkylamino, Di-(C1-C6)- alkylamino oder (Ci-C6)-Alkylcarbonylamino steht,
worin (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci -C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebundene Reste R1 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n für die Zahl O, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutung jeweils gleich oder verschieden sein kann,
und
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (C1-C6)- Alkoxy, Trifluormethoxy, (CrQ)-Alkylthio, (CrC6)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Cr C6)-Alkylamino, Di-(Ci-C6)-Alkylamino und (Ci -Cn)-AIlCy lcarbonylamino substituiert sein können,
worin Alkyl und Alkoxy mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(C]-C4)- Alkylamino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
und
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der crfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfϊndungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfϊndungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
steht, auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-C4)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R8).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2- Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4- Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan-l,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Alkendiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-l,l-diyl, Ethen- 1,2-diyl, Propen- 1,1-diyl, Propen- 1,2-diyl, Propen-l,3-diyl, But-l-en-l,4-diyl, But-l-en-l,3-diyl, But-2-en-l,4-diyl und Buta-l,3-dien-l,4- diyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n- Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer in 1 -Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso- Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl- N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, welche über eine Carbonylgruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkyl-Substituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, iso-Butylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cvcloalkenyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Heterocvclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν- Oxid bilden kann. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige gesättigte Heterocyclylreste mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und O. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und S, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugweise für Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig von- einander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
In den Formeln der Gruppe, für die M bzw. Z stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen *, **, #, ##, •, •• bzw. ### steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das M bzw. Z gebunden ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CH2- oder -C(=O)- steht,
E für O oder NR4 steht,
wobei
R4 für Wasserstoff oder (Ci -C4)-Alkyl steht,
M für eine Gruppe der Formel
# — CH- L1 — ## oder # — L2 L3 — ##
Figure imgf000011_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
worin
♦ die Anknüpfstelle mit -CHR 5 i bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1A für (CrC3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
L1B für (C1-C3)-Alkandiyl steht,
und
V für O oder N-R6 steht,
worin
R6 für Wasserstoff, (Ci-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethan- 1 , 1 -diyl oder Ethan- 1 ,2-diyl steht,
Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Moφholinyl oder Phenyl steht,
worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Moφholinyl und Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und
L3 für (CrC3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CR9R10-**, .-W-CH2-CR9R'0-" oder e-CH2-W-CR9R10-». steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substiruenten Fluor substituiert sein kann,
und
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R7 steht,
worin
R7 für Wasserstoff, (Ci-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht,
und
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl oder Methoxy steht,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei für den Fall, dass R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutung jeweils gleich oder verschieden sein kann,
und
R2 für Phenyl oder 2-Pyridyl steht,
wobei Phenyl und 2-Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Vinyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino substituiert sein können,
und
R3 für Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für -CH2- oder -C(=O)- steht,
E für O oder NR4 steht,
wobei
R4 für Wasserstoff steht,
M für eine Gruppe der Formel
R5
# — CH- L1 — ## oder # — L2 -£θ^" L3— ##
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
L1 für Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-LIA-V-LIB-** steht,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1 A für Methylen oder Ethan- 1 ,2-diyl steht,
worin Methylen und Ethan- 1 ,2-diyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl substituiert sein können,
L1B für Methylen oder Ethan-1 ,2-diyl steht,
und
V für O oder N-R6 steht,
woπn
R6 für Methyl steht,
L2 für eine Bindung steht,
Q für Phenyl steht,
und
L3 für Ethan- 1 ,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CR9R10-* oder .-W-CH2-CR9R10-** steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und R10 für Wasserstoff steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R3 für Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
M für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0002
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit E bedeutet, ## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
L1 für Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-LIA-V-L1B-** steht,
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1 A für Methylen oder Ethan- 1 ,2-diyl steht,
worin Methylen und Ethan-l,2-diyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl substituiert sein können,
L1 B für Methylen oder Ethan- 1 ,2-diyl steht,
und
V für O oder N-R6 steht,
worin
R6 für Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
M für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L2 für eine Bindung steht,
Q für Phenyl steht, und
L3 für Ethan-l,2-diyl, Propan-l,3-diyl oder eine Gruppe der Formel "-W-CR9R10-** oder β-W-CH2-CR9R10-ββ steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und
R10 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Methyl steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vor- zugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (H-A),
Figure imgf000019_0001
in welcher n, R1 und R3 jeweils die oben angegebene Bedeutungen haben
und
A1 für -(C=O)- steht
und
X1 für Chlor oder Hydroxy steht,
in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base und/oder eines geeigneten Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (HI-A)
HE- M-Z (m-A),
in welcher E und M jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Z1 für Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR8A steht,
wobei
R1 8A für (Ci-GO-Alkyl steht,
zu Verbindungen der Formel (IV-A)
Figure imgf000019_0002
in welcher n, A1, E, M, Z1, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt,
dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-A)
Figure imgf000020_0001
in welcher n, A1, E, M, Z1, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000020_0002
in welcher R die oben genannte Bedeutung hat,
und
R11 für Wasserstoff steht oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CHj)2-C(CH3);,- Brücke bilden,
zu Verbindungen der Formel (VII-A)
Figure imgf000020_0003
in welcher n, A1, E, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen,
kuppelt
oder
[B] Verbindungen der Formel (H-B)
Figure imgf000021_0001
in welcher n, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
A1 für -(C=O)- steht,
und
R12 für (CrO-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium- Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV-B)
Figure imgf000021_0002
in welcher n, A1, R1, R2, R3 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und diese anschliessend durch basische oder saure Hydrolyse in Verbindungen der Formel (V-B)
Figure imgf000021_0003
in welcher n, A , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt,
und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und eines geeigneten Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (Hl-A) zu Verbindungen der Formel (VII-A)
Figure imgf000022_0001
in welcher n, A1, E, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils dee oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der Formel (H-C)
Figure imgf000022_0002
in welcher n, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium- Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VT) zu Verbindungen der Formel (IV-C)
Figure imgf000022_0003
in welcher n, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt, diese anschliessend in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel (V-C)
Figure imgf000023_0001
in welcher n, R > 1 , D R2 , u,n„dJ D R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
A2 für -CH2- steht
und
E1 für O steht,
reduziert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III-C)
X2— M— Z1 (m-c), in welcher M und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
X2 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy, insbesondere für Brom oder
Trifluormethansulfonyloxy steht,
zu Verbindungen der Formel (VII-C)
Figure imgf000023_0002
in welcher n, A2, E1, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder
[D] Verbindungen der Formel (IV-C) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit einer Verbindung der Formel (HI-D)
HE2-M-Z1 (m.D)>
in welcher M und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
E2 für NR4 steht,
wobei
R4 für Wasserstoff oder (C, -C4)-Alkyl steht,
zu Verbindungen der Formel (VII-D)
Figure imgf000024_0001
in welcher n, A2, E2, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-C) beziehungsweise (VII-D) dann durch Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (1-1)
Figure imgf000024_0002
in welcher n, A, E, M, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für die Kupplungsreaktionen (II-A) + (ffl-A) → (IV-A) und (V-B) + (Ul-A) — » (VII- A) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, NN'-Dimethylpropylenharnsto ff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylformamid oder Gemische dieser beiden Lösungsmittel.
Als Basen bei den Kupplungsreaktionen eignen sich Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kalium- carbonat, oder organische Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN- Diisopropylethylamin oder 4-NN-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt wird Triethylamin eingesetzt.
Als Säuren bei den Kupplungsreaktionen eignen sich im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Die Säure wird hierbei in katalytischen Mengen eingesetzt.
Die Kupplungen (II-A) + (IH-A) → (IV-A) und (V-B) + (EI-A) → (VTI-A) werden in der Regel in einem Temperaturbereich von 00C bis +600C, bevorzugt bei 00C bis +35°C durchgeführt. Die Reaktionen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei den Amid-Kupplungsreaktionen [E = NR4 in (EI-A)] (E-A) + (EI-A) → (IV-A) und (V-B) + (EI-A) -» (VE-A) eignen sich als Kondensationsmittel beispielsweise Carbodiimide wie NN- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN- Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3- sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol-1- yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidi- no)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol- 1 -yl)-NNN',N -tetramethyluronium-hexa- fluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-NN,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (ΗATU) oder O-( lH-6-Chlorbenzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Ηilfsstoffen wie 1-Ηydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu). Bevorzugt wird 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) in Kombination mit NN-Diisopropylethylamin und 4-NN- Dimethylaminopyridin eingesetzt.
Als inerte Lösungsmittel bei der Bromierung im Verfahrensschritt (FV-A) → (V-A) eignen sich Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff oder 1 ,2-Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril. Die Bromierung wird in einem Temperaturbereich von -200C bis +500C durchgeführt. Als Bromierungsmittel eignen sich elementares Brom sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (ΝBS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis- (isobutyronitril) (AIBN) als Initiator.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V-A) + (VT) → (VH-A), (U-B) + (VI) → (IV-B) und (H-C) + (VT) — > (IV-C) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol,
Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,
Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten
Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Wasser.
Als Basen für die (V-A) + (VI) → (VH-A), (H-B) + (VI) → (IV-B) und (H-C) + (VI) → (IV-C) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikalium- hydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI) → (VH-A), (H-B) + (VI) → (W-B) und (H-C) + (VI) → (IV-C) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(H)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-
(triphenylphosphin)-palladium(H)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(π)-chlorid und [1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloφalladium(H)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)]. Die Reaktionen (V-A) + (VI) → (VD-A), (H-B) + (VI) → (IV-B) und (FI-C) + (VI) → (IV-C) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +500C bis +1000C durchgeführt.
Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (FV-C) → (V-C) eignen sich hierbei Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glycoldimethylether oder Diethylenglycoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Als Reduktionsmittel eignen sich für den Verfahrensschritt (FV-C) — » (V-C) Borhydride, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, Aluminiumhydride wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder Diisobutyllaluminiumhydrid oder Boran- Tetrahydrofuran-Komplex eingesetzt.
Die Umsetzung (FV-C) → (V-C) erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +600C, bevorzugt von 00C bis +400C.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritt (V-C) + (EH-C) — » (VFI-C) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzu- setzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet.
Gegebenenfalls können die Verfahrensschritt (V-C) + (FH-C) — > (VFI-C) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als Basen für die Verfahrensschritt (V-C) + (HI-C) — » (VFI-C) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, N,N- Diisopropylethylamin oder Pyridin.
Weiterhin sind bei der Umsetzung (V-C) + (III-C) — > (VII-C) auch Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z.B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].
Der Verfahrensschritt (V-C) + (EI-C) — > (VII-C) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.
In einer Verfahrensvariante kann die Reaktion (V-C) + (DI-C) — > (VH-C) auch in einem Zwei- Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durchgeführt werden.
Der Verfahrensschritt (V-C) + (HI-C) — > (VII-C) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +600C durchgeführt.
Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV-C) + (IH-D) — » (VII-D) eignen sich hierbei Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glycoldimethylether oder Diethylenglycoldimethylether, oder Halogen- kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2- Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Als Reduktionsmittel eignen sich für den Verfahrensschritt (IV-C) + (DI-D) → (VD-D) Borhydride, wie beispielsweise Νatriumborhydrid, Νatriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumborhydrid oder Νatriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder Lewis-Säuren wie Titan(IV)tetrachlorid oder Titan(IV)isopropylat durchgeführt werden.
Alternativ kann die Umsetzung (IV-C) + (DI-D) -> (VD-D) mit Ammoniumformiat oder Ameisensäure, oder unter Wasserstoffatmosphäre mit Katalysatoren wie Raney-Νickel, Palladium, Palladium auf Aktivkohle oder Platin durchgeführt werden.
Die Umsetzung (FV-C) + (DI-D) —> (VII-D) erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +600C, bevorzugt von 00C bis +400C.
Die Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z1 der Verbindungen (VII-A), (VII-C) bzw. (VH-D) zu Verbindungen der Formel (I- 1) sowie der Ester der Formel (IV-B) zu Carbonsäuren der Formel (V-B) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydro- furan, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gege- benenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei +00C bis +500C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000030_0001
steht,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VII-A), (VE-C) oder (VE-D), in welcher Z1 für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet.
Als Azid-Reagenz ist insbesondere Νatriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Trimethylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di- n-butylzinnoxid verwendet.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +60°C bis +1100C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Νormal- druck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000030_0002
steht,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-C) oder (VE-D), in welcher Z1 für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (VEI)
Figure imgf000031_0001
in welcher n, A, E, M, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugs- weise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +700C unter Normaldruck.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L1 für eine Gruppe der Formel *-L1Λ-V-L1B-** steht, worin L1A, L1B und V die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000031_0002
in welcher n, A, E, LIA, V, R1, R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (X)
„2 . 1B -,1 χ— L — z (X),
in welcher L1B und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X2 für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht,
oder im Falle, dass L1B für -CH2CH2- steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)
H2C^Z1 (XI),
in welcher Z1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (VII-I)
Figure imgf000032_0001
in welcher n, A, E, L1A, L1B, V, Z1, R1, R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Für die Verfahrensschritte (IX) + (X) bzw. (XI) — > (VII-I) finden die zuvor für die Umsetzungen (H-A) + (m-A) → (IV-A) und (II-B) + (UI-A) → (IV-B) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L3 für eine Gruppe der Formel --W-CR9R10-** oder .-W-CH2-CR9R10-** steht, worin W, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (XS)
Figure imgf000032_0002
in welcher n, A, E, L2, Q, W, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (Xffl)
X2— (CH2) — CR9R-Z1 (Xm),
in welcher R9, R10, X2 und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
m für die Zahl 0 oder 1 steht,
oder im Falle, dass L3 für "-W-CH2CH2-** steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)
in Verbindungen der Formel (VII-2)
Figure imgf000033_0001
in welcher n, m, A, E, L2, Q, W, Z1, R1, R2, R3, R9, R10 und m jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.
Für die Verfahrensschritte (X) + (XIH) bzw. (XI) -» (VII-2) finden die zuvor für die Umsetzungen (π-A) + (m-A) → (IV-A) und (H-B) + (EI-A) → (IV-B) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R1 und R2 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall- katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Die Verbindungen der Formeln (H-A), (H-B), (U-C), (IH-A), (HI-C), (IH-D) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe auch Reaktionsschemata 1 und 2).
Die Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Synthese- Schemata veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000034_0001
Base, Pd-Kat
Figure imgf000034_0002
Schema 2
Figure imgf000034_0003
Schema 3
Figure imgf000035_0001
Schema 4
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
Base, Pd-Kat
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000036_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors.
Sie eignen sich damit insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise der stabilen und instabilen Angina pectoris, des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, der pulmonalen Hypertonie, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitori- schen und ischämischen Attacken sowie Subarachnoidalblutungen, und zur Verhinderung von Restenosen wie beispielsweise nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe der pulmonalen Hypertonie (PH) einschließlich ihrer verschiedenen Ausprägungen. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und deren Unterformen, wie der idiopathischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen, HIV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventri- kulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Dar- über hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.
Ferner können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Arteriosklerose, Hepatitis, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Lungenödem, fϊbrosierenden Lungenerkrankungen wie idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) und ARDS, entzündlichen vaskulären Erkrankungen wie Sklerodermie und Lupus erythematodes, von Nierenversagen, Arthritis und Osteoporose sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von metastasierenden Tumoren, eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zusatz zum Konservierungsmedium eines Organtransplantates, wie z.B. bei Nieren, Lungen, Herz oder Inselzellen, verwendet werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfϊndungsgemäßen Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten..
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arznei- mittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SESf-I, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafrn oder insbesondere die in WO 03/053930, WO 2004/ 020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/ oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise NN'- Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-l-yl- 3- {5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl} -harnstoff;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
• Agonisten von VPAC-Rezeptoren, wie beispielhaft und vorzugsweise das Vasoaktive Intestinale Polypeptid;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Throm- bozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxa- nib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Angiotensin AQ-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA- 1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, ver- abreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Ln Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Ac Acetyl
Ac2O Essigsäureanhydrid
Boc tert.-Butoxycarbonyl br s breites Singulett (bei NMR)
Bu Butyl
C Konzentration
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
DIEA Diisopropylethylamin ("Hünig-Base")
4-DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid dt Dublett vom Triplett (bei NMR) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
Fp. Schmelzpunkt
GC Gaschromatographie ges. gesättigt h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat
HPLC Hochdruckflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl min Minute(n)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NBS N-Bromsuccinimid
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle qu Quintett (bei NMR) rac. racemisch
RP reverse phase (Umkehrphase, bei FIPLC)
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifiuoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
LC-MS-. HPLC- und GC-Methoden:
GC-MS (Methode I): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30oC/min → 310°C (3 min halten).
LC-MS (Methode D: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A -» 4.0 min 5% A ^ 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS (Methode 3): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS (Methode 4): Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD l,9μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -» 2.2 min 10% A Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. LC-MS (Methode 5): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -» 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nra.
LC-MS (Methode 6): Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A ^ 3.0 min 10% A ^ 4.0 min 10% A ^ 4.1 min 100%; Fluss: 2.5 ml/min; Ofen: 55°C; UV- Detektion: 210 nm.
LC-MS (Methode 7): Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A-» 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A-* 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) -» 5.00 min 100% A; Ofen: 500C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausganesverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
(2j£,6Λ)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester
Figure imgf000048_0001
Lösung A: 10.71 g (267.7 mmol) 60%-iges Natriumhydrid werden in 150 ml abs. THF suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit 43.3 ml (276.7 mmol) P.P-Dimethylphosphonoessigsäure- tert.-butylester versetzt. Die Mischung wird bei RT gerührt, wobei nach ca. 30 min eine Lösung entsteht.
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 17.87 g (178.5 mmol) (R)-γ-Valerolacton [(5R)-5- methyldihydrofuran-2(3H)-on] in 200 ml abs. TΗF werden 187.4 ml (187.4 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAΗ in TΗF getropft. Die Lösung wird 1 h bei -78°C nachgerührt und dann die oben hergestellte Lösung A zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu 300 ml Ethylacetat und rührt mit 50 ml konzentrierter Kalium-Natrium-Tartratlösung aus. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat re-extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Erhalten werden 32.2 g (90.1% d. Th.) des Zielprodukts, welches geringe Mengen des cis-Isomeren enthält.
MS (DCI): m/z = 218 (M+NΗ^
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.70 (dt, IH), 5.73 (d, IH), 4.44 (d, IH), 3.58 (m, IH), 2.28- 2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
Beispiel 2A
(-)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000048_0002
32.2 g (160.8 mmol) (2£,6Λ)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 1.7 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Die Mischung wird bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) 2 h lang gerührt und dann über Celite abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 6:1) 15.66 g des Zielprodukts (48.1% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 220 (M+NH,)*
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.85-3.75 (m, IH), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α]D 20 = -21°, c = 0.118, Chloroform.
Beispiel 3A
6-Oxoheptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000049_0001
10.0 g (ca. 90%ig, 62.4 mmol) 6-Oxoheptansäure werden in 71.8 ml Cyclohexan vorgelegt und mit 20.46 g (93.6 mmol) tert.-Butyl-2,2,2-trichloroacetimidat und 15 ml Dichlormethan versetzt. Zu der Lösung werden bei -100C 0.55 ml (6.24 mmol) Trifluormethansulfonsäure langsam getropft. Die resultierende Suspension wird über Nacht gerührt und dabei auf RT erwärmt. Der unlösliche Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan / Ethylacetat 5:1) gereinigt. Aus dem so erhaltenen Produkt fällt beim Stehen über Nacht Feststoff aus, der durch Abfiltrieren entfernt wird. Erhalten werden 4.51 g Produkt (36.1% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): R, = 4.1 min; m/z = 144 (M-56)+
MS (DCI): m/z = 218 (M+NH,)*
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.42 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). Beispiel 4A
(+/-)-Aminoheptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000050_0001
Zu einer Lösung von 1.0 g (4.99 mmol) 6-Oxoheptansäure-tert.-butylester in 5 ml Methanol werden bei RT 3.85 g (49.9 mmol) Ammoniumacetat und 345 mg (5.49 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, bevor mit Wasser verdünnt wird. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung wird der pH- Wert der wässrigen Phase auf 11-12 eingestellt, und die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vorsichtig eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Gradient von Dichlormethan / Isopropanol 20: 1 bis 3:1, mit 1 % Ammoniak) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bei -200C gelagert. Erhalten werden 470 mg Produkt (46.7% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 202 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 2.95-2.89 (m, IH), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.04 (d, 3H).
Beispiel 5A
fi5S^-6-Bromheptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000050_0002
6.0 g (29.6 mmol) (-)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester werden unter Argon in 60 ml absolutem Dichlormethan gelöst und tropfenweise innerhalb von 2 h zu einer Lösung von 13.77 g (32.6 mmol) Triphenylphosphindibromid in 90 ml absolutem Toluol bei 00C getropft. Nach Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt und die Mischung 2 h bei RT gerührt, bevor die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert wird (mit Dichlormethan nachgespült). Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan / Ethylacetat 50:1) gereinigt. Erhalten werden 4.79 g Produkt (60.9% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 265/267 (M+H)+, 282/284 (M+NH,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 4.28 (m, IH), 2.21 (t, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.58-1.41 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
[α]D 20 = +30.0°, c = 0.550, Chloroform.
Beispiel 6A
f6/?j-6-Azidoheptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000051_0001
2.0 g (7.45 mmol) fö$-6-Brornheptansäure-tert.-butylester und 2.94 g (45.3 mmol) Natriumazid werden in 28.7 ml DMF vermischt und über Nacht bei 700C kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit viel Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vorsichtig im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan / Ethylacetat 50:1) gereinigt. Erhalten werden 1.63 g Produkt (95.3% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 228 (M+H)+, 245 (M+NBL,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.55 (m, IH), 2.19 (t, 3H), 1.55-1.25 (m, 6H und s, 9H), 1.18 (d, 3H).
Beispiel 7A
f6/?j-6-Aminoheptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000051_0002
Zu 1.42 g (6.25 mmol) fo7?>6-Azidoheptansäure-tert.-butylester, gelöst in 200 ml THF, werden unter Argon 70 mg Pd/C (10%ig) gegeben. Die Mischung wird unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck und RT über Nacht kräftig gerührt. Man filtriert über Celite (mit Dichlormethan nachgewaschen) und engt das Filtrat vorsichtig im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Gradient von Dichlormethan / Isopropanol 20:1 bis 3:1, mit 1 % Ammoniak) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bei -200C gelagert. Erhalten werden 677 mg Produkt (53.9% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 202 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.20 (m, IH), 2.18 (t, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 4H), 0.94 (d, 3H).
Beispiel 8A
3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000052_0001
50 g (359.4 mmol) 3-Nitrophenol und 175.67 g (539 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 1.0 1 Aceton vorgelegt und mit 71.5 g (467.3 mmol) Bromessigsäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 500C gerührt und nach dem Abkühlen auf 7.5 1 Wasser gegossen. Die Suspension wird 30 min gerührt, dann abgesaugt und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Man trocknet den Feststoff im Trockenschrank bei 500C und 100 mbar. Erhalten werden 64.3 g (84.7% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 229 (M+NH,)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, IH), 7.43 (t, IH), 7.48 (t, IH), 7.28 (dd, IH), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel 9A
3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester
Figure imgf000053_0001
Zu 13 g (61.6 mmol) 3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester in 150 ml Methanol werden unter Argon 1.3 g Palladium auf Aktivkohle (10%) gegeben. Die Mischung wird 18 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird über Kieselgur abfϊltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Trocknen im Hochvakuum 10.7 g (95.9% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 182 (M+H)+, 199 (M+NH,)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.02 (m, IH), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H).
Beispiel IQA
4-Brom-2-methyl-5 -phenylfuran-3 -carbaldehyd
Figure imgf000053_0002
200 mg (1.07 mmol) 2-Methyl-5-phenyl-3-furaldehyd werden unter Argon in 4 ml Acteonitril gelöst und bei -20° in fünf Portionen mit insgesamt 210 mg (1.1.8 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach 30 min wird die zwischenzeitlich mit Acetonitril verdünnte Reaktionsmischung von -200C auf RT erwärmt und im Vakuum eingeengt, Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan / Ethylacetat 20:1) gereinigt. Erhalten werden 211.6 mg Zielprodukt (74.3% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): R, = 6.57 min; m/z = 264/266 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 9.95 (s, IH), 7.91 (d, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 2.69 (s, 3H).
Beispiel IIA
4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbaldehyd
Figure imgf000054_0001
Unter Argon werden 400.0 mg (1.51 mmol) 4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbaldehyd, 275.1 mg (1.81 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure und 63.5 mg (0.91 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 1.75 ml DMSO vermischt und mit 1.5 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Die Mischung wird insgesamt 4 h bei 800C kräftig gerührt (dabei werden nach ca. 2 h weitere 92 mg 4-Methoxyboronsäure zugesetzt). Nach Abkühlen wird das Rohprodukt direkt durch präparative RP-HPLC (Gradient Acetonitril / Wasser) getrennt und man isoliert 296.4 mg Zielprodukt (67.2% d.Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.38 min; m/z = 293 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 9.78 (s, IH), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.01 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
Beispiel 12A
[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]methanol
Figure imgf000054_0002
Zu einer Lösung von 175 mg (0.60 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3- carbaldehyd in 0.7 ml Ethanol werden bei RT in mehreren Portionen 22.6 mg (0.6 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Nach 40 min wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 160.4 mg Zielprodukt (91.3% d. Th.). LC-MS (Methode 3): R, = 2.66 min; m/z = 277 (M-H2O)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.34-7.17 (m, 7H), 6.98 (d, 2H), 4.72 (t, IH), 4.12 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Beispiel 13A
4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000055_0001
1.0 g (4.63 mmol ) 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäuremethylester (kommerziell erhältlich oder durch Methanolyse von 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid zugänglich) werden in 5 ml Acetonitril suspendiert und unter Kühlung bei -200C mit 905 mg (5.09 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf 00C und nach 30 min auf RT erwärmt, bevor im Vakuum zur Trockne eingeengt wird. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch präparative RP-HPLC (Acetonitril / Wasser) isoliert. Erhalten werden 1.13 g Zielprodukt (83.1% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.97 min; m/z = 294/296 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
Beispiel 14A
4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000055_0002
Unter Argon werden 1260 mg (4.27 mol) 4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3- carbonsäuremethylester in 5.0 ml DMF gelöst und nacheinander mit 713.6 mg (4.70 mmol) 4- Methoxyphenylboronsäure, 4.3 ml (8.6 mmol) 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung und 150 mg (0.21 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für 3 h auf 800C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Rohmischung mit Dichlormethan / Methanol verdünnt, über Kieselgur abfiltriert (gewaschen mit Dichlormethan / Methanol). Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt mit Dichlormethan verrührt und erneut filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Cyclohexan / Ethylacetat 50:1). Erhalten werden 1110 mg Zielprodukt (80.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.13 min; m/z = 345 (M+Na)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.32-7.21 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 3.81 (s, IH), 3.59 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
Beispiel 15A
4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäure
Figure imgf000056_0001
250 mg (0.776 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäuremethylester werden in 6 ml THF/Methanol 1: 1 gelöst und bei RT mit 2.5 ml IN Natronlauge versetzt. Die Lösung wird 1 h bei RT gerührt (kaum Umsatz). Nach Zugabe von 5 ml 10%iger Natronlauge wird die Suspension auf 5O0C erwärmt und 1 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen werden 10 ml IN Natronlauge und die wässrige Phase mit 30 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure vorsichtig angesäuert und die resultierende Suspension wird mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Man wacht die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und trocknet den Feststoff im Hochvakuum. Erhalten werden 113.0 mg Zielprodukt (47.3% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.31 min; m/z = 309 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.33 (br s, IH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.19 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). Beispiel 16A
6-Methoxy-6-oxohexyl-2-methyl-5 -phenylfuran-3 -carboxylat
Figure imgf000057_0001
994 mg (6.8 mmol) 6-Hydroxyhexansäuremethylester werden unter Argon in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.76 ml (5.44 mmol) Triethylamin und 55 mg (0.45 mmol) 4-NN-
Dimethylaminopyridin versetzt, auf 00C gekühlt und mit 1.0 g (4.53 mmol) 2-Methyl-5- phenylfuran-3-carbonylchlorid versetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung wird 2 h bei
00C gerührt, bevor der Reaktionsansatz auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan / Ethylacetat 10:1 bis 9:1) gereinigt. Erhalten werden 660.2 mg Zielprodukt (44.1% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): R, = 2.71 min; m/z = 331 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.72 (d, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, IH), 7.14 (s, IH), 4.21 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H).
Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid und (-)-6- Hydroxyheptansäure-tert.-butylester folgendes Beispiel erhalten:
Beispiel 17A
(7i?J-6-tert-Butoxy-l -methyl-6-oxohexyl 2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
Figure imgf000057_0002
LC-MS (Methode 2): R, = 3.00 min; m/z = 387 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.72 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.35-7.30 (m, IH), 7.12 (s, IH), 5.00 (m, IH), 2.62 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.70-1.48 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.29 (d, 3H).
[α]o 20 _ = -37.4°, c = 0.580, Chloroform.
Beispiel 18A
6-Methoxy-6-oxohexyl-4-brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
Figure imgf000058_0001
250.0 mg (0.76 mmol) 6-Memoxy-6-oxohexyl-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat werden in 0.8 ml Acetonitril suspendiert und bei RT mit 161.2 mg (0.91 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Aus dem Rohgemisch wird das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan / Ethylacetat 20:1 bis 15:1) isoliert. Erhalten werden 236.2 mg Zielprodukt (76.3% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.64 min; m/z = 408 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.39 (d, 2H), 7.55-7.41 (m, 3H), 4.25 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H).
Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von (7/?j-6-tert-Butoxy-l-methyl-6-oxohexyl 2-methyl-5- phenylfuran-3-carboxylat folgendes Beispiel erhalten:
Beispiel 19A
(7/?j-6-tert-Butoxy- 1 -methyl-6-oxohexyl 4-brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
Figure imgf000058_0002
LC-MS (Methode 2): R, = 3.08 min; m/z = 485/487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.92-7.88 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 5.05 (m, IH), 2.62 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.39 (d, 3H).
[α]D 20 = -21.6°, c = 0.575, Chloroform.
Beispiel 2OA
7- { [(2-Methyl-5 -phenylfuran-3 -yl)carbonyl] amino} heptansäuremethylester
Figure imgf000059_0001
2.0 g (9.06 mmol) 2-Methyl-5 -phenylfuran-3 -carbonylchlorid werden unter Argon in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 00C gekühlt. Man versetzt bei 00C mit 3.55 g (18.1 mmol) 7- Aminoheptansäuremethylester-Hydrochlorid und 3.79 ml (27.2 mmol) Triethylamin. Die Reaktionsmischung wird langsam auf RT erwärmt, nach 2 h auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Rohgemisch wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan / Ethylacetat 10: 1 bis 6: 1 ) isoliert. Erhalten werden 1.26 g Zielprodukt (40.3% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.70 min; m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.01 (t, IH), 7.62 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34-7.29 (m, IH), 7.25 (s, IH), 3.59 (s, 3H), 3.20 (qu, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 4H).
Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von 2-Methyl-5 -phenylfuran-3 -carbonylchlorid und 6- Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid folgendes Beispiel erhalten:
Beispiel 21A
6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000060_0001
LC-MS (Methode 5): R, = 2.18 min; m/z = 330 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.01 (t, IH), 7.61 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35-7.29 (m, IH), 7.24 (s, IH), 3.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (t, 3H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 2H).
Beispiel 22A
7-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfiiran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäuremethylester
Figure imgf000060_0002
1543 mg (4.49 mmol) 7-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäuremethylester werden in 4.5 ml 1 ,2-Dichlorethan suspendiert, auf 00C gekühlt und mit 960 mg (5.39 mmol) N- Bromsuccinimid versetzt. Nach 40 min wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel getrennt (Cyclohexan / Ethylacetat 10:1 bis 6:1). Erhalten werden 594.0 mg Zielprodukt (31.3% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.41 min; m/z = 422/424 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.13 (t, IH), 7.88 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.44-7.38 (m, IH), 3.59 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 1.59-1.46 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 4H).
Beispiel 23A
6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}hexansäuremethylester
Figure imgf000061_0001
642.0 mg (1.95 mmol) 6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}hexansäuremethylester werden in 8 ml Acetonitril suspendiert und bei RT in drei Portionen mit insgesamt 416.3 mg (2.34 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird nach 35 min im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel getrennt (Cyclohexan / Ethylacetat 8:1 bis 2: 1). Erhalten werden 579.0 mg Zielprodukt (72.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.68 min; m/z = 408/410 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.14 (t, IH), 7.87 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.43-7.39 (m, IH), 3.59 (s, 3H), 3.21 (qu, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.49-1.31 (m, 2H),
Beispiel 24A
(+/-)-6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000061_0002
219.2 g (0.99 mmol) 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid werden unter Argon in 1.0 ml Dichlormethan gelöst und auf 00C gekühlt. Man versetzt bei 00C mit 200 mg (0.99 mmol) (+/-)- Aminoheptansäure-tert.-butylester und 0.21 ml (1.49 mmol) Triethylamin. Die Reaktionsmischung wird langsam auf RT erwärmt, nach 2 h auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht man mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Rohgemisch wird das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert (Acetonitril / Wasser). Erhalten werden 194.6 mg Zielprodukt (50.8 % d. Th.).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.75 min; m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, IH), 7.61 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 3.95 (m, IH), 2.59 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von 2-Methyl-5-phenylfuran-3-carbonylchlorid und (6R)- 6-Aminoheptansäure-tert.-butylester folgendes Beispiel erhalten:
Beispiel 25A
(-)-föR/)-6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000062_0001
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.49 min; m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.95 (m, IH), 2.59 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
[α]D 20 = -23.1°, c = 0.485, Chloroform.
Beispiel 26A
(+/-)-6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000062_0002
190.0 mg (0.493 mmol) (+/-)-6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.- butylester werden in 2 ml Acetonitril suspendiert und bei RT in drei Portionen mit insgesamt 105.3 mg (0.591 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird nach 25 min Rühren mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC getrennt (Acetonitril / Wasser). Erhalten werden 124.5 mg Zielprodukt (50.4% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.87 min; m/z = 464/466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, IH), 7.87 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.44-7.39 (m, IH), 3.93 (m , IH), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von (-)-f<5i?J-6-{[(2-Methyl-5-phenylfuran-3- yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester folgendes Beispiel erhalten:
Beispiel 27A
(-)-^6/?j-6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester
Figure imgf000063_0001
LC-MS (Methode 7): R, = 2.85 min; m/z = 464/466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, IH), 7.87 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.44-7.39 (m, IH), 3.92 (m , IH), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
[α]D 20 = -14.4°, c = 0.515, Chloroform.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
6-Methoxy-6-oxohexyl-4-(4-memoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
Figure imgf000064_0001
Unter Argon werden 150 mg (0.366 mol) 6-Methoxy-6-oxohexyl-4-brom-2-methyl-5-phenylfuran- 3-carboxylat in 0.8 ml DMSO gelöst und nacheinander mit 66.8 mg (0.440 mmol) 4- Methoxyphenylboronsäure, 76.0 mg (0.55 mmol) Kaliumcarbonat, 80 μl Methanol und 14.4 mg (0.022 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(ir)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für ca. 4.5 h auf 800C erhitzt (Reaktionskontrolle per LC-MS). Nach Abkühlen wird die Rohmischung direkt durch präparative RP-HPLC auftrennt und das Produkt isoliert. Erhalten werden 50.2 mg Zielprodukt (31.4% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.37 min; m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.30-7.20 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 1.43-1.32 (m, 4H), 1.04-0.95 (m, 2H)
Auf analoge Weise lassen sich folgende Beispiele herstellen:
Beispiel 2
7-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäuremethylester
Figure imgf000064_0002
Ausgehend von 7-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]aimno}heptansäuremethyl- ester und 4-Methoxyphenylboronsäure; erhalten werden 84 mg Zielprodukt (51.6% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.43 min; m/z = 450 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 7.34 (t, IH), 7.31-7.28 (m, 5H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.30-1.04 (m, 6H).
Beispiel 3
7-({[4-(4-Ethylphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäuremethylester
Figure imgf000065_0001
Ausgehend von 7-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}heptansäuremethyl- ester und 4-Ethylphenylboronsäure; erhalten werden 72.8 mg Zielprodukt (45.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.69 min; m/z = 448 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.39 (t, IH), 7.30-7.20 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.65 (qu, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.50-1.142 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.15- 1.06 (m, 2H).
Beispiel 4
6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)hexansäuremethylester
Figure imgf000065_0002
Ausgehend von 6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}hexansäuremethylester und 4-Methoxyphenylboronsäure; erhalten werden 43.9 mg Zielprodukt (45.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.51 min; m/z = 436 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.38 (t, IH), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H).
Beispiel 5
6-({[4-(4-Ethylphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)hexansäuremethylester
Figure imgf000066_0001
Ausgehend von 6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl)carbonyl]amino}hexansäuremethylester und 4-Ethylphenylboronsäure; erhalten werden 36.7 mg Zielprodukt (35.3% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.60 min; m/z = 434 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.41 (t, IH), 7.32-7.20 (m, 9H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.67 (qu, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.15- 1.08 (m, 2H).
Beispiel 6
(7/?)-6-tert-Butoxy- 1 -methyl-6-oxohexyl 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5 -phenylfuran-
3-carboxylat
Figure imgf000067_0001
Unter Argon werden 120 mg (0.258 mol) (7R>6-tert.-Butoxy-l-methyl-6-oxohexyl 4-Brom-2- methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat in 300 μl DMSO gelöst und nacheinander mit 47.0 mg (0.309 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, 260 μl 2N wässrige Natriumcarbonat-Lösung und 10.9 mg (0.015 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für ca. 1.5 h auf 800C erhitzt (Reaktionskontrolle per LC-MS). Nach Abkühlen wird die Rohmischung direkt durch präparative RP-HPLC auftrennt und das Produkt isoliert. Erhalten werden 71.4 mg Zielprodukt (80 % Reinheit, 45.0% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 3.15 min; m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.30-7.20 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.78 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, ca. 2H), 1.06-0.97 (m, ca. 2H), 1.02 (d, 3H).
Auf analoge Weise lässt sich ausgehend von (7R,)-6-tert.-Butoxy-l-methyl-6-oxohexyl 4-Brom-2- methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat und 4-Ethylphenylboronsäure folgendes Beispiel herstellen:
Beispiel 7
(7i?)-6-tert.-Butoxy-l-methyl-6-oxohexyl 4-(4-ethylphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxylat
Figure imgf000067_0002
Erhalten werden 47.3 mg Zielprodukt (29.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.52 min; m/z = 513 (M+Na)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 7.28-7.21 (m, 6H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (m, IH), 2.67 (qu, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.20-1.11 (m, 2H), 1.06- 0.96 (m, 2H), 0.98 (d, 3H).
[α]D 20 = -33.7°, c = 0.485, Chloroform.
Beispiel 8
6-{[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]methoxy}hexansäureethylester
Figure imgf000068_0001
160 mg (0.544 mmol) [4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]methanol und 157.6 mg (0.707 mmol) 6-Bromhexansäureethylester werden in 1.0 ml absolutem DMF gelöst, auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 0.6 ml (0.6 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Die Mischung wird nach 1 h bei 00C mit Wasser versetzt und die Lösung mit IN Salzsäure-Lösung ungefähr neutral eingestellt (pH ca. 7). Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Produkt wird durch präparative RP-HPLC (Acetonitril / Wasser) isoliert. Erhalten werden 44.3 mg Zielprodukt (18.7% d. Th.).
MS (DCI); m/z = 454 (M+NHL,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.33-7.19 (m, 7H), 6.98 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (qu, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (qu, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.15 (UH).
Beispiel 9
[3 -( { [4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5 -phenylfuran-3 -yl]carbonyl } amino)phenoxy] essigsäure- methylester
Figure imgf000069_0001
110 mg (0.357 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonsäure werden in 0.5 ml DMF gelöst und mit 149.2 mg (0.392 mmol) HATU versetzt. Die Mischung wird 10 min bei
RT gerührt, bevor 80.8 mg (0.446 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester, 4.4 mg (0.036 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 75 μl (0.428 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt, bevor auf Wasser gegeben wird.
Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen
Phasen über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rohgemisch wird das Produkt durch präparative RP-HPLC (Acetonitril / Wasser) isoliert. Erhalten werden 120 mg Zielprodukt (leicht verunreinigt, ca. 70% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.49 min; m/z = 472 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.85 (s, IH), 7.38-7.05 (m, 10H), 6.98 (d, 2H), 6.61 (d, IH), 4.73 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
Beispiel 10
(+/-)-6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]methyl}amino)heptansäure-tert.- butylester
Figure imgf000069_0002
150 mg (513 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-carbaldehyd werden in 0.5 ml absolutem THF gelöst und mit 113.6 mg (0.564 mmol) (+/-)-Aminoheptansäure-tert.-butylester sowie 0.30 ml (1.026 mmol) Titan(IV)isopropylat versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, bevor auf 100C gekühlt wird und 38.8 mg (1.026 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt werden. Nach ca. 1 h werden unter Kühlung langsam 0.58 ml Ethanol zugetropft. Die Mischung wird auf RT erwärmt und 2 h gerührt, bevor wenig Wasser hinzugefügt wird. Der ausgefallene, weiße Niederschlag wird abgesaugt und dreimal mit Wasser, je zweimal mit Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt alle organische Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Produkt wird durch präparative RP-HPLC (Acetonitril / Wasser) gereinigt. Erhalten werden 26.6 mg Zielprodukt (10.9 % d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.17 min; m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.34-7.15 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, ca. 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
Beispiel 11
(+/-)-6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäure-tert.- butylester
Figure imgf000070_0001
Unter Argon werden 122 mg (0.263 mol) (+/-)-6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3- yl)carbonyl]amino}heptansäure-tert.-butylester in 615 μl DMSO gelöst und nacheinander mit 47.9 mg (0.315 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, 54.5 mg (0.55 mmol) Kaliumcarbonat, 62 μl Methanol und 11.1 mg (0.016 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für 2 h auf 800C erhitzt. Weitere 24 mg (0.158 mmol) 4- Methoxyphenylboronsäure werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird für weitere 1.5 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Rohmischung direkt durch präparative RP-HPLC auftrennt und das Produkt isoliert. Erhalten werden 55.1 mg Zielprodukt (42.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.80 min; m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.20 (m, 7H), 7.12 (d, IH), 6.99 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, IH), 2.46 (s, 3H), 2.11 (t, 3H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.94 (d, 3H).
Trennung der Enantiomere: Das racemische Gemisch (40 mg) (+/-)-6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2- methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäure-tert.-butylester wird in einem Gemisch aus 2 ml Isohexan und 0.2 ml Ethanol gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomare getrennt; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 1.1 ml; Temperatur: 300C; Eluent: 95% Isohexan / 5% Ethanol. Folgende Beispiele werden isoliert:
Beispiel 12
(+)-(15^-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäure-tert.- butylester
Figure imgf000071_0001
Erhalten werden 7.0 mg Zielprodukt (35% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.15 (m, 7H), 7.04 (d, 2H), 5.04 (d, IH), 3.95-3.88 (m. ca. IH) 3.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16 (t, 3H), 1.52-1.40 (m, ca. 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.02 (m, ca. 4H), 0.89 (d, 3H).
[α]D 20 = +42.5°, c = 0.35, Chloroform.
und
Beispiel 13
(-)-(^/?J-6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}amino)heptansäure- tert.-butylester
Figure imgf000072_0001
Erhalten werden 9.0 mg Zielprodukt (45% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.15 (m, 7H), 7.03 (d, 2H), 5.03 (d, IH), 3.95-3.88 (m, IH) 3.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16 (t, 3H), 1.52-1.40 (m, ca. 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.02 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
[α]D 20 = -31.8°, c = 0.450, Chloroform.
Alternativ lässt sich (-)-fö/?j-6-({[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-5-phenylfuran-3-yl]carbonyl}- amino)heptansäure-tert.-butylester auch nach folgender Vorschrift herstellen:
Unter Argon werden 80.0 mg (0.172 mmol) (-)-(15R>6-{[(4-Brom-2-methyl-5-phenylfuran-3- yl)carbonyl]amino} -heptansäure-tert.-butylester in 450 μl DMSO gelöst und nacheinander mit 31.4 mg (0.207 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, 172 μl 2N wässrige Natriumcarbonat-Lösung und
6.0 mg (0.009 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für 2.5 h auf 1000C erhitzt. Nach Abkühlen wird aus dem
Reaktionsgemisch direkt durch präparative RP-HPLC das Produkt isoliert. Erhalten werden 70.5 mg Zielprodukt (83.3% d. Th.).
[α]D 20 = -28.3°, c = 0.450, Chloroform.
Allgemeine Vorschrift A: Hydrolyse von Methyl- oder Ethylestern zu entsprechenden Carbonsäure-Derivaten
Zu einer Lösung eines Methyl- oder Ethylesters in THF oder THF/Methanol (1 :1) (Konzentration ca. 0.05 bis 0.5 mol/1) werden bei RT 1.5 bis 10 eq. Natriumhydroxid als IN wässrige Lösung gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 0.5-18 h bei RT gerührt und dann mit IN Salzsäure neutralisiert oder schwach angesäuert. Falls dabei ein Feststoff ausfällt, kann das Produkt durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Hochvakuum isoliert werden. Alternativ wird die Zielverbindung direkt aus dem Rohprodukt, gegebenenfalls nach extraktiver Aufarbeitung mit Dichlormethan oder Ethylacetat, durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent: Wasser / Acetonitril-Gradient) oder durch Verrühren mit einem inertem Lösungsmittel gereinigt. Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A hergestellt: =
Figure imgf000073_0001
(t,
(m, (t,
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Allgemeine Vorschrift B: Spaltung von tert-Butylestern zu entsprechenden Carbonsäure-Derivaten
Zu einer Lösung des tert.-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration 0.1 bis 1.0 mol/1, zusätzlich optional ein Tropfen Wasser) wird bei 00C bis RT tropfenweise TFA hinzugefügt, bis ein Verhältnis Dichlormethan/TFA von ca. 2:1 bis ca. 1:2 erreicht ist. Die Mischung wird 1-18 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Alternativ wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt kann falls erforderlich z.B. durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril / Wasser-Gradient) werden.
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift B hergestellt:
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I. Bindungsstudien mit Prostacvclin-Rezeptoren (LP-Rezeptoren) von humanen Thrombo- zvtenmembranen
Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP- Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 x g zentrifugiert. Der Überstand (plätt- chenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 x g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-amino- methan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei -200C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 x g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 x g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Mem- bransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxvmethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei -700C gelagert.
Für den Bindungsversuch werden 3 nM 3H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300-1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50-Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
Figure imgf000079_0001
B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf Ganzzellen
Die IP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie- Zelllinie (HEL), die den IP-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 x 107 Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonsäure) / PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-l- methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 300C inkubiert. An- schließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 x g und 4°C zentrifu- giert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, IP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzentration (EC50- Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
B-3. Thrombozvtenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH- Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Gluco- se) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer aufgenommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 Calciumchlorid re-suspendiert.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)].
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht.
B-5. PAH-Modell im narkotisierten Hund
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i.v.- Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (AlIo- ferin®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol®) und 15 μg/kg/h Alcuronium- chlorid (Alloferin®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung werden durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CC>2-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die V. femoralis appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet. Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A2 oder einem Thromboxan A2-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf Werte von >25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A2- Analogon als Stimulus werden 0.21-0.32 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxy- methano-prostaglandin F2o (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen.
B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger Minipig
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet®) i.m., gefolgt von einer i.v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2-2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30-35% Sauerstoff / N2O (1:1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodyna- mischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A2-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12-0.14 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxymethano-prostaglandin F2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfϊndungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
Lv.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000084_0001
in welcher
A für -CH2- oder -C(O)- steht,
E für O oder NR4 steht,
wobei
R4 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
M für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000084_0002
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und Amino substituiert sein kann,
L1 für (Ci-C7)-Alkandiyl, (C2-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
worin Alkandiyl und Alkendiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, und
worin
* die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
L1A für (Ci-C5)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1B für eine Bindung oder (Ci-C3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
und
V für O oder N-R6 steht,
worin
R6 für Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
L2 für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Phenyl und Heteroaryl mit
1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino und Di- (Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
worin Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-Alkylamino und Di-(Ci -C4)- Alkylamino substituiert sein kann, und
L3 für (CrC4)-Alkandiyl oder (C2-C4)-Alkendiyl steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
und
worin eine Methylengruppe der Alkandiylgruppe gegen O oder N-R7 ausgetauscht sein kann,
worin
R7 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000086_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R1 für Halogen, Cyano, Nitro, (C,-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (C,-C6)-Alkoxy,
Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkylthio,
Figure imgf000086_0002
Amino, Mono-
(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C i-C6)-alkylamino oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht,
worin (CrC6)-Alkyl und (CrC6)-Alkoxy ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(d-C4)-alkylamino und Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebundene Reste R1 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-,
-0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
n für die Zahl O, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutung jeweils gleich oder verschieden sein kann,
und
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)- Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-
Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-Alkylamino, Di-(Ci-C6)-Alkylamino und
Figure imgf000087_0001
substituiert sein können,
worin Alkyl und Alkoxy mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(C1-C4)-Alkylamino und Di-(Ci-C4)-Alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,
und
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
für -CH2- oder -C(=O)- steht,
für O oder NR4 steht,
wobei
R4 für Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl steht,
M für eine Gruppe der Formel
# — CH- U — ## oder #— l_2 -f Q4- L3-##
steht, wobei
# die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
L1 für (C3-C7)-Alkandiyl, (C3-C7)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
worin
die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
** die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
IA für (CrC3)-Alkandiyl steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
IB für (CrC3)-Alkandiyl steht,
und
V für O oder N-R6 steht, worin
R6 fiir Wasserstoff, (C,-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
L2 für eine Bindung, Methylen, Ethan- 1 , 1 -diyl oder Ethan- 1 ,2-diyl steht,
Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder
Phenyl steht,
worin Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und
Ethoxy substituiert sein können,
und
L3 für (CrC3)-Alkandiyl oder eine Gruppe der Formel --W-CR9R10-**, .-W-CH2-CR9R10-** oder --CH2-W-CR9R10-** steht,
worin Alkandiyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
und
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O oder N-R7 steht,
worin
R7 für Wasserstoff, (C,-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht,
und
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000090_0001
steht, wobei
### die Anknϋpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl oder Methoxy steht,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutung jeweils gleich oder verschieden sein kann,
und
R2 für Phenyl oder 2-Pyridyl steht,
wobei Phenyl und 2-Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Vinyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino,
Methylamino und Ethylamino substituiert sein können,
und
R3 für Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für -CH2- oder -C(=O)- steht,
E für O oder NR4 steht,
wobei R4 für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
R0
# — CH- L1 — ## oder # — I_2 -(- Q4- L3- ##
steht, wobei
die Anknüpfstelle mit E bedeutet,
## die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
für Butan- 1,4-diyl, Pentan-l,5-diyl oder eine Gruppe der Formel *-L1A-V-L1B-** steht,
woπn
die Anknüpfstelle mit -CHR5 bedeutet,
die Anknüpfstelle mit Z bedeutet,
IA für Methylen oder Ethan-l,2-diyl steht,
worin Methylen und Ethan-l,2-diyl mit 1 oder 2 Substituenten Methyl substituiert sein können,
IB für Methylen oder Ethan-l,2-diyl steht,
und
V für O oder N-R6 steht,
woπn
R6 für Methyl steht,
für eine Bindung steht,
für Phenyl steht, und
L3 für Ethan-l,2-diyl, Propan-l,
3-diyl oder eine Gruppe der Formel •-W-CR9R10-.. oder .-W-CH2-CR9R1 "-•• steht,
worin
• die Anknüpfstelle mit dem Ring Q bedeutet,
•• die Anknüpfstelle mit der Gruppe Z bedeutet,
W für O steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und
R10 für Wasserstoff steht,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000092_0001
steht, wobei
### die Anknüpfstelle mit der Gruppe L1 beziehungsweise L3 bedeutet,
und
R8 für Wasserstoff steht,
R1 für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
und
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifiuormethoxy substituiert sein kann, und
R3 für Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, in welcher Z für -COOH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (H-A),
Figure imgf000093_0001
in welcher n, R1 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
A1 für -(C=O)- steht
und
X1 für Chlor oder Hydroxy steht,
in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base und/oder eines geeigneten Kondensationsmittels mit einer
Verbindung der Formel (HI-A)
HE- M-Z1 (m.A);
in welcher E und M jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
Z1 für Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR8A steht,
wobei R8A für (CrC4)-Alkyl steht,
zu Verbindungen der Formel (TV-A)
Figure imgf000094_0001
in welcher n, A1, E, M, Z1, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt,
dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (V-A)
Figure imgf000094_0002
in welcher n, A1, E, M, Z1, R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bromiert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000094_0003
in welcher R2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannte Bedeutung hat
und
R11 für Wasserstoff steht oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2- C(CH3)2-Brücke bilden, zu Verbindungen der Formel (VII-A)
Figure imgf000095_0001
in welcher n, A1, E, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen,
kuppelt
oder
[B] Verbindungen der Formel (H-B)
Figure imgf000095_0002
in welcher n, R1 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
A1 für -(C=O)- steht,
und
R12 für (CrC4)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV-B)
Figure imgf000096_0001
in welcher n, A1, R1, R2, R3 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und diese anschliessend durch basische oder saure Hydrolyse in Verbindungen der Formel (V-B)
Figure imgf000096_0002
in welcher n, A1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt,
und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und eines geeigneten Kondensationsmittels mit einer Verbindung der Formel (HI-A) zu Verbindungen der Formel (VII-A)
Figure imgf000096_0003
in welcher n, A1, E, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der Formel (H-C)
Figure imgf000097_0001
in welcher n, R1 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV-C)
Figure imgf000097_0002
in welcher n, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt, diese anschliessend in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel (V-C)
Figure imgf000097_0003
in welcher n, R , R J 2 . u.n„dJ τ R>3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
A2 für -CH2- steht
und E1 für O steht,
reduziert und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III-C)
X2— M-Z1 (m.c))
in welcher M und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X2 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy, insbesondere für Brom oder Trifluormethansulfonyloxy steht,
zu Verbindungen der Formel (VII-C)
Figure imgf000098_0001
in welcher n, A2, E1, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[D] Verbindungen der Formel (IV-C) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit einer Verbindung der Formel (EI-D)
HE2- M-Z1 (m.Dχ
in welcher M und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
E2 für NR4 steht,
wobei R4 für Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl steht,
zu Verbindungen der Formel (VII-D)
Figure imgf000099_0001
in welcher n, A2, E2, M, Z1, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formeln (VII-A), (VII-C) beziehungsweise (VII-D) dann durch Hydrolyse der Cyano- bzw. Ester-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (I- 1)
Figure imgf000099_0002
in welcher n, A, E, M, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten..
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 defi- niert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von
Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Ver- schlusskrankheiten.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angina pectoris, pulmonaler Hyper- tonie, thromboembolischen Erkrankungen und peripheren Verschlusskrankheiten bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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