WO2009093209A2 - 2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
WO2009093209A2
WO2009093209A2 PCT/IB2009/050274 IB2009050274W WO2009093209A2 WO 2009093209 A2 WO2009093209 A2 WO 2009093209A2 IB 2009050274 W IB2009050274 W IB 2009050274W WO 2009093209 A2 WO2009093209 A2 WO 2009093209A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrazole
pyrimidine
general formula
alkylamino
drug
Prior art date
Application number
PCT/IB2009/050274
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009093209A3 (ru
Inventor
Andrey Alexandrovich Ivashchenko
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Nikolay Filippovich Savchuk
Original Assignee
Alla Chem, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2008102154/04A external-priority patent/RU2369600C1/ru
Priority claimed from RU2008117846/04A external-priority patent/RU2376291C1/ru
Priority claimed from RU2008137216/04A external-priority patent/RU2377244C1/ru
Application filed by Alla Chem, Llc filed Critical Alla Chem, Llc
Priority to UAA201009960A priority Critical patent/UA101643C2/ru
Priority to EA201001178A priority patent/EA017805B1/ru
Priority to EP09704013.3A priority patent/EP2248816B1/en
Priority to JP2010543611A priority patent/JP5584626B2/ja
Priority to US12/812,734 priority patent/US8471009B2/en
Publication of WO2009093209A2 publication Critical patent/WO2009093209A2/ru
Publication of WO2009093209A3 publication Critical patent/WO2009093209A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • This invention relates to new 3-apylcylphonyl-pyrazole [l, 5-aypyrimidines, to new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, to new drug principles, pharmaceutical compositions, finished dosage forms and methods for their preparation. More specifically, the present invention relates to antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors - substituted 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e or d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines, pharmaceutical principles and pharmaceutical compositions containing medicinal principles the form of these compounds, as well as to new drugs and a method for treating and preventing the development of various cognitive and neurodegenerative diseases.
  • the pharmacological effect of new drugs is based on their ability to antagonistically interact with serotonin 5-HT 6 receptors, which play an important role in the treatment of diseases of the central nervous system (CNS), in particular Alzheimer's disease (AD), Gangnton’s disease, schizophrenia, and other neurodegenerative diseases, cognitive impairment and obesity.
  • CNS central nervous system
  • AD Alzheimer's disease
  • Gangnton Gangnton
  • Thé 5-HT (6) test antagonist SB- 271046 SELECTIVELU ENHANCES EXCITATOR NEUROTRANSMISSION IN THAT RAT FROPTAL CORTEX APD HIRROSSAMUS. Neurosushorhortasologu. 2001; 25: 662-668] that 5-HT 6 receptors are modulators of several neurotransmitter systems, including cholinergic, noradrenergic, glutamatergic and dopaminergic. Considering the fundamental role of these systems in normal cognitive processes, as well as their dysfunction during neurodegeneration, the exceptional role of 5-HT 6 receptors in the formation of normal or “pathological” memory becomes apparent.
  • 5-HT 6 receptor antagonists Another attractive property of 5-HT 6 receptor antagonists is their ability to suppress appetite, which can lead to the creation on their basis of fundamentally new means for reducing excess weight and obesity [Visker S. R., Dourish CT. Serotopipespert ligapds apd treatmept of obesity. Sirr. Orip. Ipstig. Drigs. 2004; 5: 377-388]. This effect is confirmed in many studies [Holepz J., Powels PJ. , Diaz JL, Merse R., Codony X., Buschmann H. Medicischestra Strätiges to 5-HT 6 Resource ligapds AS Röptepal Consistent Apptos Agents. Drig Dis. Todau. 2006; 11: 283-299.
  • substituted l- (2-amino-ethyl) -4-arylsulfonyl-pyrazoles of the general formula Al are known as ligands of the serotonin 5-HT 20 receptors [WO 2003057674 Al], and 7-amino-3-cyclophonyl-pyrazole [l , 5-a] pyrimidines A2, as antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors [EP 941994 Al, 1999]
  • Antagonists means ligands that, when bound to receptors of a given type, actively promote the transmission by these receptors of a specific signal inherent to them and thereby elicit a biological response from the cell.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents.
  • Alkyl may have one or more, same or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkyl , heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated oalkenil, annelated ariltsiklo alkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylhetero
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethylmethylmethylmethyl.
  • Alkyloxy means an alkyl-O-group in which alkyl groups are defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy and n-butoxy.
  • An anxiolytic or “tranquilizer” means a medicine intended for the treatment of anxiety disorders.
  • Annelated cycle (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.
  • Antidepressant means a medicine intended to treat depression.
  • Antipsychotic means a medicine intended for the treatment of psychotic diseases.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more ((cyclic substituents)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Apylcylphone means an aryl-SO-group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • “Depression” means major depression; episodic, chronic and recurrent forms of major depression; dysthymic disorder (dysthymia); cyclotymia; affective disorders; seasonal affective disorder syndrome; bipolar disorders, including type I and type II bipolar disorders; as well as other depressive disorders and conditions.
  • the term depression also means the depressive conditions accompanying Alzheimer's disease, vascular dementia; mood disorders induced by alcohol and substances; schizoaffective disorder of the depressive type; adaptation disorders.
  • depression includes depressive states of cancer patients; with Parkinson's disease; depression after myocardial infarction; depression of infertile women; pediatric depression; postpartum depression; as well as other depressive conditions accompanying somatic, neurological and other diseases.
  • “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “alkyl substituent”, “amino substituent)),“ carbamoyl substituent, ““ cyclic substituent in this section)), the values of which are defined).
  • Alkyl substituent means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl , annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annel
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl and methoxycarbonylmethyl piridilmetiloksikarbonilmetil .
  • the meaning of ((alkyl substituents) is defined in this section.
  • Cognitive or cognitive impairment means a violation (weakening) of mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, thought, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular cognitive Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease disorders; senile dementia; age-related memory disorders (age-associative method of treatment, AAMI); dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory impairment; amnesia; amnestic disorders; transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild benefits imrairmept, MCI); attention deficit hyperactivity disorder (aptepiop defefit hurestivit disorder, AD / ND); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; AIDS-related dementia; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances, and neurotoxins; dementia accompanying neurodegenerative disorders
  • “Medicinal Start” (medicinal ingredient, drug substitution) means a physiologically active substance of a synthetic or other (biotechnological, of plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal product (agent).
  • “Medicinal product (preparation)” a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other finished forms, intended to restore, correct or alter the physiological functions of humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • Ligands from Latin for ligos — to bind are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • Neurodegenerative disease means a specific condition and disease characterized by damage and primary death of populations of nerve cells in certain areas of the central nervous system.
  • Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis ("mad cow disease”, Creutzel-Jacob Disase); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of endangered white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression.
  • neurodegenerative diseases include pathological conditions and
  • “Homes” or “notics”, they are also neurometabolic stimulants - substances taken to improve mental abilities. “Psychological effects” are illnesses or illnesses associated with mental and / or mental disorders. Mental disorders include affective disorders (bipolar affective disorders, major depression, hypomania, minor depression, manic syndrome, Cotard syndrome, cyclothymia, schizoaffective disorder, etc.); intellectual and mnestic disorders, mania (hypomania, graphomania, kleptomania, shop-mania, intention mania, monomania, pornography, erotomania, etc.); Disorder of multiple personality, amentia, delirium tremens, delirium, delusional syndrome, hallucinatory syndrome, hallucinations, hallucination, gomitsidomaniyu, delirium, illusion querulant, clinical lycanthropy, macropsia, Manichean delusions micropsia, drug addiction, anorexia nervosa, onei
  • Psychological diseases are all types of schizophrenia; schizophrenic diseases; schizotypal disorders; schizoaffective disorders, including bipolar and depressive types; delusional disorders, including delusions of attitude, opposition, greatness, ashamedy, erotomania, as well as hypochondriacal, somatic, mixed and undifferentiated delusions; short-term psychotic disorders; induced psychotic disorders; substance-induced psychotic disorders; as well as other psychotic disorders.
  • Receptors (from Latin for receiving, recognizing) are biological macromolecules located on the cytoplasmic membrane of a cell or intracellular, capable of specifically interacting with a limited set of physiologically active substances (ligands) and transforming the signal about this interaction into a specific cellular response.
  • Therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Disturbing property” means generalized (non-specific) anxiety; acute uncontrolled anxiety; panic disease; phobias, for example, agoraphobia (a strong fear of crowded places) or social phobia (a strong fear of humiliation before other people) or any specific phobia (a strong fear of specific objects, animals or situations, in the form of a fear of heights, medical procedures, elevators, open space, etc. .P.); obsessive states (obsessive-compulsive disorder); post-traumatic stress disorder and acute stress disorder.
  • anxiety disorders include anxiety conditions induced by alcohol or substances; anxiety in adaptation disorders; as well as mixed forms of anxiety disorders and depression.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals or humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic or inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides such as, for example, choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more ((substituents on the cyclic system)), which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred ((cyclic substituents)) are alkyl, aralkoxy, hydroxy or Rk a Rk + i a N, the meaning of which is defined in this section.
  • “Schizophrenia” means all known types, forms and variants of the disease, including: simple, hebephrenic, paranoid, hypertoxic (febrile), catatonic, schizoaffective, residual or non-differentiable schizophrenia and / or forms of schizophrenia, defined in the classification of the American Psychiatric Association (Psychiatric Association PSHSIATRIS ASSOCIATIOP; IP: Diagosti registered apd Statistal Mapial metref Medicine Disorders, IV Editiop, Washington D. S. 2000) or International Classification ⁇ Ipterpathiopal Statislaclisifivicatiop of Disaes apd Relatel Realisto) or any other known forms.
  • the purpose of the present invention is to create new 3-apylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines, new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, new drugs and pharmaceutical compositions containing drugs in the form of these compounds, as well as new drugs and methods for treating and preventing the development of various diseases of the central nervous system, including cognitive and neurodegenerative diseases.
  • R 1 represents a hydrogen atom or C 1 -C 3 alkyl
  • R represents Ci-C 3 alkyl
  • R represents a hydrogen atom, one or two optionally identical halogen atoms, Ci-C 3 alkyl, or optionally substituted Ci-C 3 alkyl hydroxyl; n is an integer of 1, 2 or 3.
  • More preferred antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors are 2-alkylamino-3-apylcylphyl-7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of general formula 1.1, 2-alkylamino-3-apyl -6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexane [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.2 and 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [ e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.3, where: R, R and R have the above meaning.
  • More preferred antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors are 2-methylamino-3-phenylcylphonyl-7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (1), 2-methylamino-3- (3-chlorophenylcylphonyl) -7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (2), 5-methyl-2-methylamino-3-phenylcyclophenyl-7,8-dihydro- 6H-cyclopenta [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (3), 5-methyl-2-methylamino-3- (3-chlorophenylcylphonyl) -7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyra- ash [1,5-a] pyrimidine 1.1 (4), 2-methylamino-3-phen
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of substituted 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkane [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 and substituted 2-alkylamino-3-apylcyclophenyl-cycloalkane ] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of general formula 2 by reaction of 3-amino-4-apylcylphonyl-2H-pyrazole of general formula 3 with the corresponding ⁇ -dicarbonyl compounds of general formula 4 or their derivatives of general formula 5, followed by isolation or separation of reaction products General formula 1, 1.1, 1.2, 1.3, 2 according to the scheme presented below.
  • R, R, R and n have the above meaning.
  • the purpose of the present invention is to create new "molecular tools)) to study the characteristics of physiologically active compounds with the property of inhibiting serotonin 5-HT 6 receptors.
  • This goal is achieved by antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, which are substituted 2-alkylamino-3-apylcylphonylcycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 and substituted 2-alkylamino 3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 2.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical principle for pharmaceutical compositions and medicines, representing at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonylcycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2 , 1.3 or 2-Alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 2.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition for treating and preventing the development of various conditions and diseases of the central nervous system of humans and warm-blooded animals, containing a pharmaceutically effective amount of a new drug source, representing at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphonylcycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 2.
  • a new drug source representing at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphonylcycloalkano [d] pyrazole [
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the drug beginning of the present invention may include other active principles, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • Carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including oral binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless agents, flavoring agents are used in the forms; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the subject of the present invention is also a method for preparing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or solvent of a medicinal agent, which is at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonylcycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine general formula
  • the subject of this invention is a medicament in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, for the prevention and treatment of cognitive disorders and neurodegenerative diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors, including a pharmaceutically effective amount of the drug substance, which is at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazole l, 5-a] pyrimidi n general formula
  • a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Gangtington's disease comprising a pharmaceutically effective amount of the drug, which is at least one 2-alkylamino -3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine formula 2, or pharmaceutical composition w comprising this drug substance.
  • the drug which is at least one 2-alkylamino -3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcyl
  • a subject of the present invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prevention and treatment of mental disorders and schizophrenia, comprising a pharmaceutically effective amount of a medicinal agent, which is at least one 2-alkylamino-Z -apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2- Alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of general formula 2, or a pharmaceutical composition containing this medicament.
  • a medicinal agent which is at least one 2-alkylamino-Z -apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2- Alkylamino-3-apylcyl
  • a medicament for the prophylaxis and treatment of anxiety disorders, comprising a pharmaceutically effective amount of the drug onset, which is at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5- a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphonylcycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 2, or a pharmaceutical composition containing this drug substance.
  • a pharmaceutically effective amount of the drug onset which is at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5- a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphonylcycloalkano [d] pyrazole [l,
  • a drug for the prophylaxis and treatment of hyperkinetic disorders, in particular for improving mental abilities, including a pharmaceutically effective amount of the drug, which is at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 2, or a pharmaceutical composition containing this drug onset.
  • a pharmaceutically effective amount of the drug which is at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazo
  • a subject of the present invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prevention and treatment of obesity, comprising a pharmaceutically effective amount of a medicament comprising at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl- cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors in animals and humans, including the drug in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, including a pharmaceutically effective amount of the drug the beginning, which is at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkane [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcyclophenyl-cycoa lacano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases of animals and humans, including for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Gangtington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity and stroke, including a drug in the form of tablets, capsules or injections packaged in a pharmaceutically acceptable package comprising a pharmaceutically effective amount of a medicinal agent comprising at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonylcycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphyl phenyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases of animals and people, including the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity and stroke, along with the drugs of this invention, may include other drugs, such as : Nonsteroidal antiinflammatory drugs (Ortofen, indomethacin, ibuprofen and the like); acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Pheserape, etc.); estrogens (e.g., estradiol); antagonists of NMDA receptors (e.g., Memantine, Nermexape); Nootropic drugs (e.g., Piracetam, Phenibut, etc.); AMPA receptor modulators (e.g.
  • CB-I cannabinoid receptor antagonists e.g., Rimopabapt
  • monoamine oxidase inhibitors MAO-B and / or MAO-A e.g., Rasagilipe
  • anti-amyloidogenic drugs e.g., Tramyrrostate
  • substances that lower the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • Muscarinic Ml receptor agonists e.g. Cevimelipe
  • metal chelators e.g. Clioquipol
  • GAMK (B) receptor antagonists e.g., CGP-36742
  • monoclonal antibodies e.g.
  • a therapeutic shake for overweight and obesity along with the drugs of this invention may include other drugs, such as anorexic drugs (e.g., Fepranon, Desopimon, Mazindol), hormonal drugs (e.g., Thyroidin), lipid-lowering drugs, such like fibrates (e.g., Fenofibrate), statins (e.g., Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (sulfonylureas - e.g., Butamide, Glibenclamide; biguan for example, Buformin, Metmorfin) and drugs with a different mechanism of action, such as cannabinoid CB-I receptor antagonists (Rimopabapt), norepinephrine and seroton
  • a method for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors in animals and humans is the introduction of a drug in the form of tablets, capsules or injections containing, as an active principle, at least one 2- Alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphenyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5 ] pyrimidine of general formula 2, in a pharmaceutically effective amount or a pharmaceutical composition comprising uy this is a medicinal beginning.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of the pharmaceutical composition or drug can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, with a daily dose in adults usually is 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • each dosage unit of the drug containing 10 ⁇ 500 mg of the drug, which is at least one 2-alkylamino-3-apylcylphonyl cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 2, or a pharmaceutical composition containing this drug onset, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • Example 1 A general method for the preparation of substituted 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 and 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of general formula 2.
  • 0.005 mol of aminopyrazole 3 and 0.0055 mol of the corresponding ⁇ -dicarbonyl compound of general formula 4 or its derivative of general formula 5 are mixed in 5 ml of acetic acid or other suitable solvent for 4-12 hours .
  • the precipitate formed is filtered off, washed with methanol and water. If necessary, the product is subjected to recrystallization from a suitable solvent or chromatographic purification, or chromatographic separation.
  • Table 2 presents some examples of the new 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [e] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 and 2-alkylamino-3-apylcylphonyl-cycloalkano [d] pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of general formula 2 and the data of their LC MS analyzes and NMR spectra.
  • Example 2 Determination of the antagonistic activity of the compounds of General formula 1 in relation to 5-HT 6 receptors. Substances of general formula 1 were tested for their ability to inhibit the activation of 5-HT 6 receptors by serotonin.
  • HEK 293 cells human embryonic kidney cells
  • 5-HT 6 receptors by serotonin.
  • the content of intracellular cAMP was determined using the LANCE cAMP reagent kit (RekelPelmer), according to the procedure described by the kit manufacturer [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/ MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf].
  • Table 3 presents the values of ICso antagonists of the general formulas 1 and 2 under the conditions of a functional essay of inhibition of serotonin 5-HT 6 receptors, indicating their high antagonistic activity.
  • Example 3 Determination of the activity of antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors of General formula 1 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • the radioligand binding method was used.
  • membrane preparations were prepared from HeLa cells expressing the recombinant human 5-HT 6 receptor by homogenizing the recombinant cells in a glass homogenizer, followed by separating the plasma membranes from the nuclei, mitochondria, and cell fragments by differential centrifugation.
  • membrane preparations were incubated with a labeled ligand (1.5 pM [ 3 H] Lusergic acid diethylamide) without and in the presence of the test compounds for 120 minutes at 37 ° C in an environment consisting of 50 mM Tris-Hcl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM Ascorbiered Acid, 0.001% BSA. After incubation, the samples were filtered under vacuum on G / F glass-microfiber filters (Milliro, USA), the filters were washed three times with a cold solution of the medium, and radioactivity was measured using a MicroBet 340 scintillation counter (RekelPelmer, USA).
  • a labeled ligand 1.5 pM [ 3 H] Lusergic acid diethylamide
  • Nonspecific binding which accounted for 30% of total binding, was determined by incubating membrane preparations with a radioligand in the presence of 5 ⁇ M Serotopip (5-HT). As a positive control, Metiotherip was used. The binding of the test compounds to the receptor was determined by their ability to displace the radioactive ligand and was expressed as a percentage of displacement. The crowding out percentage was determined by the following formula:
  • TA is the total radioactivity in the presence of only a radioactive ligand
  • CA is radioactivity in the presence of a radioligand and test compound
  • NA is radioactivity in the presence of a radioligand and serotonin (5 ⁇ M).
  • Table 4 presents the test results of some antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors of General formula 1 and 2 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors, indicating their high activity against serotonin 5-HT 6 receptors.
  • Tables 3 and 4 indicate the possibility of using compounds of the general formula 1 and 2 as “Molecular Instruments)) for studying the characteristics of physiologically active compounds with the property of inhibiting serotonin 5-HT 6 receptors, and as drug principles for pharmaceutical compositions and medicines.
  • Example 4 Obtaining a drug in tablet form. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.1 (1) are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
  • Example 5 Obtaining a drug in the form of capsules.
  • Compound 1.1 (1) is thoroughly mixed with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 6. Obtaining a medicinal product in the form of compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of compound 1.1 (1) are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
  • Example 7 Nootropic effect (improvement of memory impaired by scopolamine) of compounds of general formula 1 in the test "Passive avoidance of mice in the shuttle chamber".
  • a shuttle camera was used (Ugorissa, Italy), which consisted of two compartments. All walls of one of the compartments were opaque, and the second compartment had a transparent cover. The compartments were connected by an opening that could be closed by a vertical door. The floor consisted of transverse metal rods, to which direct current pulses could be supplied. The experiments were carried out on adult male BALB / mice weighing 20-24 g.
  • mice On the first day of the experiment, 30 minutes before training, mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with active principle 1.1 (1). In each group, at least 8 animals were used. Animals were placed in the bright compartment and the latent period of the first entry into the dark chamber was recorded. The door between the compartments was closed, and the animal was punished with a current of 0.6 mA for 3 seconds. After that, the animal was returned to the living cage. After 22-24 hours, the animal was again placed in the bright compartment of the shuttle chamber and the latent period of the first entry into the dark compartment, the total residence time in the bright compartment and the number of entries into the dark compartment were recorded. The duration of observation was 5 minutes.
  • the experiment was conducted during daylight hours in an isolated laboratory room using "white noise" with an intensity of about 70 dB above the threshold of human hearing.
  • Scopolamine causes learning disruption (memory), which is expressed as an increase in the latent period of the first entry into the dark compartment, an increase in the time spent in the bright compartment, and a decrease in the number of visits to the dark compartment.
  • Example 8 Nootropic effect (improving memory impaired MK-801) of compounds of General formula 1 in the test "Passive avoidance of mice in the shuttle chamber". The experiment was carried out as in example 5. On the first day of the experiment, 30 minutes before training the mice were injected intraperitoneally with physiological saline solution MK-801 (0.1 mg / kg). Prior to training, physiological saline MK-801 in combination with active principle 1.1 (1) was injected intraperitoneally in parallel to independent groups of mice. The results obtained indicate the ability of compound 1.1 (1) to have a nootropic effect.
  • Example 9 Anxiolytic (tranquilizing) effect of compounds of the general formula 1 in the test “Movement of mice in an elevated cruciform labyrinth”.
  • the length of the labyrinth sleeves is 30 cm, the width is 5 cm, the height of the walls is 15 cm.
  • Two opposite sleeves are closed from the sides and ends with transparent walls; the other two are lit and open.
  • the mouse was placed in the center of the maze, the number of visits to the open and closed arms and the time spent by the animals in the open and closed arms were recorded for 5 minutes. Based on these data, preference indices for open arms were calculated as the ratio of the number of visits to open arms, as well as the time spent in open arms, to the total number of visits to all arms and the time spent in them.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - замещенным 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e или d]пиpaзoлo[1,5- a]пиpимидинaм, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к новым лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС. Предложены 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнилциклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины общей формулы 1 и 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнилциклo- aлкaнo[d]пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины общей формулы 2, где: R1 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкил; R2 представляет собой C1-C3 алкил; R3 представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, C1-C3 алкил или необязательно замещенный C1-C3 алкилом гидроксил; n представляет собой целое число 1, 2 или 3.

Description

2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO[e ИЛИ d]ПИPAЗOЛO[l,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-
HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники
Данное изобретение относится к новым 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинам, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным началам, фармацевтическим композициям, готовым лекарственным формам и способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - замещенным 2-aлкилaминo-З- apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e или d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaм, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к новым лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития различных когнитивных и нейродегенеративных заболеваний. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность антагонистически взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, играющими важную роль в лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.
Предшествующий уровень техники
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, является перспективным направлением для получения новых лекарств [Ноlепz J., Раuwеls PJ. , Diаz J. L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gеϊаrd С, Маrtrеs M. -Р., Lefeчvre К., Мiquеl M. -С, Vеrgе? D., Lanfumey L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtоr-Ukе mаtеriаl iп thе rаt сепtrаl пеrvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеаrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того показано [Dаwsоп L.A., Nguyen H. Q., Li P. Thе 5-HT(6) rесерtоr antagonist SB- 271046 sеlесtivеlу enhances ехсitаtоrу neurotransmission in thе rаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлoгичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти у различных животных моделей обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мurрhу KJ. , Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100. Riеmеr С, Воrrопi E., Lеvеt-Тrаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtоr оп асеtуlсhоliпе rеlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrrolidiп-l-ylpyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamiпe, а роtепt апd sеlесtivе 5-HT6 rесерtоr апtаgопist. /. Меd. Сhет. 2003; 46:1273-1276. Кiпg M.V., Wооllеу M.L., Торhат I.A., Slеight AJ. , Маrsdеп С. А., Fопе К.С. 5-HT6 rесерtоr апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсriтiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп оf ап еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtоr апtаgопisт. Nеurорhаrтасоlоgу 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу A.G., Мurрhу KJ., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап JJ., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но и более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls PJ., Diаz J. L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («мoлeкyляpныx инструментов))), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики), и других нейро дегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
Таблица 1. Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Figure imgf000005_0001
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Viсkеr S. Р., Dоurish CT. Sеrоtопiп rесерtоr ligапds апd thе trеаtmепt оf оbеsitу. Сиrr. Орiп. Iпvеstig. Drиgs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Ноlепz J., Раuwеls PJ. , Diаz J. L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299. Dаviеs S.L. Dгаg disсоvеrу tаrgеts: 5-HT6 rесерtоr. Drиg Fиtиrе. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит- стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Wооllеу MX. 5-htб rесерtоrs. Сиrr. Drиg Tаrgеts CNS Nеиrоl. Disоrd. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com]. В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.
В литературе имеются значительное число публикаций, посвященных биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные l-(2-aминoэтил)-4- арилсульфонил-пиразолы, общей формулы Al, как лиганды серотониновых 5-HT20 рецепторов [WO 2003057674 Al], и 7-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины A2, как антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов [EP 941994 Al, 1999]
Figure imgf000006_0001
Al: Ar = алкил, арил; R1 и R2 = H, ОН, алкил, алкокси; R3 и R4 = H, алкил, арил. A2: Ar = арил, гетероциклил; R = H, алкил, алкилтио; R = H, алкил, галоген; R = H, алкил, гидроксиалкил; R4 и R5 = H; NR4R5 = пиперазинил.
С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв, в результате чего найдены новые лекарственные субстанции, представляющие собой антагонисты 5-HT6 рецепторов.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aгoниcты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклической)) системы. «Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилцикло алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNC(=S)-, Rk aRk+iaNSθ2, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли амино группы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcи» означает алкил-О-группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.
«Aнкcиoлитик» или «Tpaнквилизaтop» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.
«Aнтaгoниcты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Aнтидeпpeccaнт» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.
«Aнтипcиxoтик» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществеуно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилcyльфoнил» означает арил-SОг- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. «Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Дeпpeccия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, неврологические и прочие заболевания.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль аминогруппы)), «зaмecтитeль кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической системы)), значения которых определены в данном разделе.
«3aмecтитeль aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилцикло алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, RkaRk+iaNC(=O)-, RkaRk+iaNSθ2-, где Rka и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение ((заместителей aлкильныx» определено в данном разделе.
«Koгнитивныe расстройства или нарушения когнитивных функций (соgпitivе disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аgе-аssосiаtеd mеmоrу imраirmепt, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild соgпitivе imраirmепt, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (аttепtiоп dеfϊсit hуреrасtivitу disоrdеr, АD/НD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД- ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.
«Лeкapcтвeннoe нaчaлo» (лекарственный ингредиент, drug-substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лeкapcтвeннoe средство (пpeпapaт)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лигaнды» (от латинского ligо — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Heйpoдeгeнepaтивнoe заболевание (H3)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («кopoвьe бeшeнcтвo», Сrеutzfеld-Jаkоb Disеаsе); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.
«Hooтpoпы» или «нooтpoпики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей. «Пcиxичecкиe paccтpoйcтвa» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумасшествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эрото графоманию и др.
«Пcиxoтичecкиe зaбoлeвaния» это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства. «Peцeптopы» (от латинского rесiреrе — получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.
«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Tpeвoжныe paccтpoйcтвa» (апхiеtу) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и им подобные соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным или людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические или неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl, "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и им подобные. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Циклoaлкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными ((заместителями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или RkaRk+iaN, значение которых определено в данном разделе.
«Шизoфpeния» означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе: простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (Атеriсап Рsусhiаtriс Аssосiаtiоп; iп: Diаgпоstiс апd Stаtistiсаl Мапиаl оf Мепtаl Disоrdеrs, IV Еditiоп, Washington D. С. 2000) или в Международной классификации {Iпtеrпаtiопаl Stаtistiсаl Сlаssifiсаtiоп оf Disеаsеs апd Rеlаtеd Неаlth Рrоblетs) или любые другие известные формы.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых 3-apилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв, новых антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, новых лекарственных начал и фармацевтических композиций, содержащих лекарственные начала в виде указанных соединений, а также новых лекарственных средств и способов лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе когнитивных и нейродегенеративных заболеваний.
Поставленная цель достигается замещенными 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 1 и замещенными 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaми общей формулы 2,
Figure imgf000016_0001
1 2 где: R1 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкил;
R представляет собой Ci-C3 алкил;
R представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, Ci-C3 алкил или необязательно замещенный Ci-C3 алкилом гидроксил; п представляет собой целое число 1, 2 или 3.
Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов являются 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-7,8-дигидpo-6H-циклoпeнтa[e]пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидины общей формулы 1.1, 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo- циклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2 и 2-aлкилaминo-З- apилcyльфoнил-7,8,9,10-тeтpaгидpo-6H-циклoгeптa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.3,
Figure imgf000017_0001
где: R , R и R имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов являются 2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-7,8-дигидpo-6H-циклoпeнтa[e]пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1(1), 2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-7,8-дигидpo-6H- циклoпeнтa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(2), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-7,8-дигидpo-6H-циклoпeнтa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(3), 5- мeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-7,8-дигидpo-6H-циклoпeнтa[e]пиpa- зо лo[ 1,5 -а] пиримидин 1.1(4), 2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpoциклo- гeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(1), 2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)- 6,7,8,9-тeтpaгидpoциклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(2), 5-мeтил-2- мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpoциклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2(3), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9- тeтpaгидpoциклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(4), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpoциклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(5), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлop-4-фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo- циклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(6), 2-мeтилaминo-З-фeнилcyльфoнил- 7,8,9,10-тeтpaгидpo-6H-циклoгeптa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.3(1) и 2-мeтилaминo-З- (3-xлopфeнилcyльфoнил)-7,8,9,10-тeтpaгидpo-6H-циклoгeптa[e]пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.3(2).
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
1.2(5) 1.2(6) 1.3(1) 1.3(2)
Предметом настоящего изобретения является способ получения замещенных 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и замещенных 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 2 взаимодействием 3- aминo-4-apилcyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 3 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы 4 или их производными общей формулы 5 с последующим выделением или разделением продуктов реакции общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, 2 по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000018_0002
где: R , R , R и п имеют вышеуказанное значение.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых «мoлeкyляpныx инструментов)) для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-HT6 рецепторы. Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющими собой замещенные 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и замещенные 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 2.
Предметом данного изобретения является также лекарственное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющее собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 2.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество нового лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 2.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственным началом по настоящему изобретению может включать и другие активные начала, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы
1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин общей формулы 2.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы
2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.
Более предпочтительным является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гангтингтона, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.
Более предпочтительным является лекарственное средство (анксиолитик или транквилизатор) для профилактики и лечения тревожных расстройств, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.
Более предпочтительным является лекарственное средство (ноотропик) для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, в частности, для улучшения умственных способностей, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-З- apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения ожирения, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы
1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы
2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало. Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, включающий лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать и другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Рhепsеriпе и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NМDА-рецепторов (например, Мемантин, Nеrаmехапе); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы AMPA рецепторов (например, Аmраlех); антагонисты каннабиноидных рецепторов CB-I (например, Rimопаbапt); ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rаsаgiliпе); антиамилоидогенные препараты (например, Тrаmiрrоsаtе); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индoл-3-пpoпиoнoвaя кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Сеvimеliпе); хелаторы металлов (например, Сliоquiпоl); антагонисты ГAMK(B) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Варiпеuzumаb); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие. Терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения наряду с лекарственными средствами по данному изобретению может включать и другие лекарственные средства, такие как, анорексические препараты (например, Фепранон, Дезопимон, Мазиндол), гормональные препараты (например, Тиреоидин), гиполипидимические средства, такие как фибраты (например, Фенофибрат), статины (например, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин и Пробукол), а также гипогликемические препараты (сульфонилмочевины - например, Бутамид, Глибенкламид; бигуаниды - например, Буформин, Метморфин) и препараты с другим механизмом действия, такие как, антагонисты каннабиноидных CB-I рецепторов (Rimопаbапt), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (Sibutrаmiпе), ингибиторы ферментов синтеза жирных кислот (Оrlistаt) и прочие, наряду с антиоксидантами, пищевыми добавками и т.д.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами у животных и людей, заключается во введении лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащего в качестве активного начала, по крайней мере, один 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин общей формулы 2, в фармацевтически эффективном количестве или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало. Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1. Общий способ получения замещенных 2-aлкилaминo-З- apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 2. Перемешивают 0.005 моль аминопиразола 3 и 0.0055 моль соответствующего β-дикарбонильного соединения общей формулы 4 или его производного общей формулы 5 в 5 мл уксусной кислоты или другого подходящего растворителя в течение 4-12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению.
В таблице 2 представлены некоторые примеры новых 2-aлкилaминo-З- apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 2 и данные их LC MS анализов и ЯМР спектров.
Таблица 2. Антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов - 2-aлкилaминo-З- apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 и 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-циклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 2.
Figure imgf000024_0001
Hz 2.9:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-HT6 рецепторам. Вещества общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE сАМР (РеrkiпЕlmеr), по методике, описанной производителем набора [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/ MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf]. Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином. В таблице 3 представлены значения IСsо антагонистов общей формулы 1 и 2 в условиях функционального эссея ингибирования серотониновых 5-HT6 рецепторов, свидетельствующие об их высокой антагонистической активности.
Таблица 3. Значения IСsо антагонистов общей формулы 1 и 2 в условиях функционального эссея ингибирования серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Figure imgf000027_0002
Таблица 3.
Figure imgf000028_0001
Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-HT6, использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-HT6 рецептор путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-HT6 рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Мопsmа FJ Jr, Shen Y, Wаrd RP, Hamblin MW and Sibley DR, Сlопiпg апd ехрrеssiоп оf а поvеl sеrоtопiп rесерtоr with high аffiпitу fоr triсусliс рsусhоtrорiс drugs. MoI Рhаrmасоl. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченным лигандом (1.5 пМ [3H] Lуsеrgiс асid diеthуlаmidе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 минут при 37°C в среде, состоящей из 50 mМ Тris-НСl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Аsсоrbiс Асid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло-микроволоконных фильтрах G/F (Мilliроr, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика МiсrоВеtа 340 (РеrkiпЕlmеr, USA). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 μМ Sеrоtопiп (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Меthiоthерiп. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:
%i = TA ~ CA пoo,
TA - NA где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, CA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 μМ).
В таблице 4 представлены результаты испытаний некоторых антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 и 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, свидетельствующие об их высокой активности по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам.
Таблица 4. Значения IСsо антагонистов общей формулы 1 и 2 в условиях конкурентного эссея ингибирования серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Figure imgf000029_0001
Представленные в таблицах 3 и 4 данные свидетельствуют о возможности использования соединений общей формулы 1 и 2 в качестве «Moлeкyляpныx инструментов)) для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-HT6 рецепторы, и в качестве лекарственных начал для фармацевтических композиций и лекарственных средств.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.1(1) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают соединение 1.1(1) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера. Пример 6. Получение лекарственного средства в форме композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.1(1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 7. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной скополамином) соединений общей формулы 1 в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Использовалась челночная камера (Ugо Ваsilе, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял и поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проводились на взрослых самцах мышей линии ВАLВ/с весом 20-24 г.
В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с активным началом 1.1(1). В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.
Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.
Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.
Способность активного начала 1.1(1) улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у него ноотропного действия. Полученные результаты свидетельствуют о способности активного начала 1.1(1) оказывать ноотропное действие. Пример 8. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной MK-801) соединений общей формулы 1 в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Эксперимент проводили, как в примере 5. В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор MK-801 (0.1 мг/кг). Паралельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор MK-801 в сочетании с активным началом 1.1(1). Полученные результаты свидетельствуют о способности соединения 1.1(1) оказывать ноотропное действие.
Пример 9. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие соединений общей формулы 1 в тесте «Пoвeдeниe мышей в приподнятом крестообразном лaбиpинтe». Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1.1(1) проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность сравнимую с Буспироном и лоразепамом.
Промышленная применимость Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. 2-Aлкилaминo-3-apилcyльфoнилциклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 и 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнилциклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидины общей формулы 2
Figure imgf000032_0001
1 2 где: R представляют собой атом водорода или C1-C3 алкил;
R представляют собой Ci-C3 алкил;
R3 представляют собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, Ci-C3 алкил или необязательно замещенный Ci-C3 алкилом гидроксил; п представляет собой целое число 1, 2 или 3.
2. Соединения по п. 1, представляющие собой 2-aлкилaминo-З-apилcyльфoнил- 7,8-дигидpo-6H-циклoпeнтa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1, 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpoциклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидины общей формулы 1.2 и 2-aлкилaминo-3-apилcyльфoнил-7,8,9,10- тeтpaгидpo-6H-циклoгeптa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.3.
Figure imgf000032_0002
1.1 1.2 1.3 где: R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
3. Соединения по п. 2, представляющие собой 2-мeтилaминo-З-фeнилcyльфoнил- 7,8-дигидpo-6H-циклoпeнтa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(1), 2-мeтилaминo-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-7,8-дигидpo-6H-циклoпeнтa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(2), 5- мeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-7,8-дигидpo-6H-циклoпeнтa[e]пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1(3), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-7,8-дигидpo-6H- циклoпeнтa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(4), 2-мeтилaминo-З-фeнилcyльфoнил- 6,7,8,9-тeтpaгидpoциклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(1), 2-мeтилaминo-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-циклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(2), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9- тeтpaгидpoциклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(3), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpoциклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(4), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo- циклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(5), 5-мeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлop-4- фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpoциклoгeкcaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2(6), 2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-7,8,9,10-тeтpaгидpo-6H-циклoгeптa[e]пиpa- зoлo[l,5-a]пиpимидин 1.3(1) и 2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-7,8,9,10- тeтpaгидpo-6H-циклoгeптa[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.3(2).
Figure imgf000033_0001
1.1(1) 1.1(2) 1.1(3) 1.1(4)
Figure imgf000033_0002
1.2(1) 1.2(2) 1.2(3) 1.2(4)
Figure imgf000034_0001
1.2(5) 1.2(6) 1.3(1) 1.3(2)
4. Способ получения соединений по любому из п.l- 3 взаимодействием 3-aминo- 4-apилcyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 3 с соответствующими β- дикарбонильными соединениями общей формулы 4 или их производными общей формулы 5 с последующим выделением или разделением продуктов реакции
Figure imgf000034_0002
где: R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
5. «Moлeкyляpныe инструменты)) для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-HT6 рецепторы, представляющие собой антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов по любому из пунктов 1 - 3.
6. Лекарственное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющее собой, по крайней мере, один замещенный 2-aлкилaминo-З- apилcyльфoнилциклoaлкaнo[e]пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1 или 2- aлкилaминo-3-apилcyльфoнилциклoaлкaнo[d]пиpaзoлo[ 1 ,5-a]пиpимидин общей формулы 2 по любому из пунктов 1 - 3.
7. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний центральной нервной системы людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п. 6.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п. 7 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала по п. 6.
9. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, включающее лекарственное начало по п. 6 в эффективном количестве или фармацевтическую композицию по п. 7.
10. Лекарственное средство по п. 9 для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гангтингтона.
11. Лекарственное средство по п. 9 для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
12. Лекарственное средство (анксиолитик) по п. 9 для профилактики и лечения тревожных расстройств.
13. Лекарственное средство (ноотропик) по п. 9 для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, включая улучшение умственных способностей.
14. Лекарственное средство по п. 9 для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.
15. Лекарственное средство по п. 9 для профилактики и лечения ожирения.
16. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий в свой состав лекарственное начало по п.6, или фармацевтическую композицию по п.7, или лекарственное средство по п.9.
17. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, у животных и людей, включающий в свой состав лекарственное начало по п. 6, или фармацевтическую композицию по п. 7, или лекарственное средство по п. 9.
18. Способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами у животных и людей, заключается во введении лекарственного начала по п. 6, или фармацевтической композиции по п. 7, или лекарственного средства по п. 9, или терапевтического коктейля по любому из п.п. 16-17 в эффективном количестве.
PCT/IB2009/050274 2008-01-24 2009-01-23 2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ WO2009093209A2 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201009960A UA101643C2 (en) 2008-01-24 2009-01-23 2-ALKYLAMINO-3-ARYLSULFONYL-CYCLOALCANO [e OR d] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, PROCESS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF
EA201001178A EA017805B1 (ru) 2008-01-24 2009-01-23 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EP09704013.3A EP2248816B1 (en) 2008-01-24 2009-01-23 2-ALKYLAMINO-3-ARYLSULFONYL-CYCLOALCANO [e OR d] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF
JP2010543611A JP5584626B2 (ja) 2008-01-24 2009-01-23 ２−アルキルアミノ−３−（アリールスルホニル）−シクロアルキル［ｅ又はｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製の方法及び使用
US12/812,734 US8471009B2 (en) 2008-01-24 2009-01-23 (EN) 2-alkylamino-3-arylsulfonyl-cycloalcano [e OR d] pyrazolo [1,5-A]pyrimidines / antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and the use thereof

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008102154/04A RU2369600C1 (ru) 2008-01-24 2008-01-24 ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2008102154 2008-01-24
RU2008117846 2008-05-07
RU2008117846/04A RU2376291C1 (ru) 2008-05-07 2008-05-07 ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2008137216 2008-09-17
RU2008137216/04A RU2377244C1 (ru) 2008-09-17 2008-09-17 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009093209A2 true WO2009093209A2 (ru) 2009-07-30
WO2009093209A3 WO2009093209A3 (ru) 2009-10-08

Family

ID=40901498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2009/050274 WO2009093209A2 (ru) 2008-01-24 2009-01-23 2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8471009B2 (ru)
EP (1) EP2248816B1 (ru)
JP (1) JP5584626B2 (ru)
KR (1) KR20100119776A (ru)
EA (1) EA017805B1 (ru)
WO (1) WO2009093209A2 (ru)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9533984B2 (en) 2013-04-19 2017-01-03 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9708318B2 (en) 2015-02-20 2017-07-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9890156B2 (en) 2015-02-20 2018-02-13 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10213427B2 (en) 2010-12-22 2019-02-26 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US10611762B2 (en) 2017-05-26 2020-04-07 Incyte Corporation Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
US12122767B2 (en) 2020-09-30 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2248814A4 (en) * 2008-01-24 2011-01-12 Alla Chem Llc SUBSTITUTED CYCLOALKAN [E AND D] PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES / ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
US10864191B2 (en) 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2003129060A (ru) 2001-03-14 2005-04-10 Грюненталь ГмбХ (DE) Замещенные пиразоло-и тиазолопиримидины

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition,", 2000, article "American Psychiatric Association"
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J.PHARM.SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
DAVIES S.L.: "Drug discovery targets: 5-HT6 receptor", DRUG FUTURE, vol. 30, 2005, pages 479 - 495
DAWSON L.A.; NGUYEN H.Q.; LI P.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 25, 2001, pages 662 - 668
FOLEY A.G.; MURPHY K.J.; HIRST W.D.; GALLAGHER H.C.; HAGAN J.J.; UPTON N.; WALSH F.S.; REGAN C.M.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 29, 2004, pages 93 - 100
GE'RARD C.; MARTRES M.-P.; LEFE'VRE K.; MIQUEL M.-C.; VERGE' D.; LANFUMEY L.; DOUCET E.; HAMON M.; EL MESTIKAWY S.: "Immuno-localization of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system", BRAIN RESEARCH., vol. 746, 1997, pages 207 - 219
HOLENZ J.; PAUWELS P.J.; DIAZ J.L.; MERCE R.; CODONY X.; BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY, vol. 11, 2006, pages 283 - 299
HOLENZ J.; PAUWELS P.J.; DIAZ J.L.; MERCE R.; CODONY X.; BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY., vol. 11, 2006, pages 283 - 299
KING M.V.; WOOLLEY M.L.; TOPHAM I.A.; SLEIGHT A.J.; MARSDEN C.A.; FONE K.C.: "5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation of an effect sensitive to NMDA receptor antagonism", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 47, 2004, pages 195 - 204
MONSMA FJ JR; SHEN Y; WARD RP; HAMBLIN MW; SIBLEY DR: "Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs", MOL PHARMACOL., vol. 43, 1993, pages 320 - 327
RIEMER C.; BORRONI E.; LEVET-TRAFIT B.; MARTIN J.R.; POLI S.; PORTER R.H.; BOS M.: "Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist", J MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 1273 - 1276
See also references of EP2248816A4
VICKER S.P.; DOURISH C.T.: "Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity", CURR. OPIN. INVESTIG. DRUGS., vol. 5, 2004, pages 377 - 388
WOOLLEY M.L.: "5-HT6 receptors", CURR. DRUG TARGETS CNS NEUROL. DISORD., vol. 3, 2004, pages 59 - 79

Cited By (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10213427B2 (en) 2010-12-22 2019-02-26 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US10813930B2 (en) 2010-12-22 2020-10-27 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US11053246B2 (en) 2012-06-13 2021-07-06 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US11840534B2 (en) 2012-06-13 2023-12-12 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US10131667B2 (en) 2012-06-13 2018-11-20 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9745311B2 (en) 2012-08-10 2017-08-29 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US10450313B2 (en) 2013-04-19 2019-10-22 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US10947230B2 (en) 2013-04-19 2021-03-16 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US10040790B2 (en) 2013-04-19 2018-08-07 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11530214B2 (en) 2013-04-19 2022-12-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US9533984B2 (en) 2013-04-19 2017-01-03 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10632126B2 (en) 2015-02-20 2020-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10251892B2 (en) 2015-02-20 2019-04-09 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9708318B2 (en) 2015-02-20 2017-07-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10214528B2 (en) 2015-02-20 2019-02-26 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10016438B2 (en) 2015-02-20 2018-07-10 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9890156B2 (en) 2015-02-20 2018-02-13 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11014923B2 (en) 2015-02-20 2021-05-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9801889B2 (en) 2015-02-20 2017-10-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11173162B2 (en) 2015-02-20 2021-11-16 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11667635B2 (en) 2015-02-20 2023-06-06 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10738048B2 (en) 2015-02-20 2020-08-11 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10611762B2 (en) 2017-05-26 2020-04-07 Incyte Corporation Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11472801B2 (en) 2017-05-26 2022-10-18 Incyte Corporation Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US12024517B2 (en) 2018-05-04 2024-07-02 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12083124B2 (en) 2019-10-14 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2020-09-30 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100119776A (ko) 2010-11-10
US8471009B2 (en) 2013-06-25
EP2248816A4 (en) 2011-01-12
JP2011510063A (ja) 2011-03-31
EA201001178A1 (ru) 2011-02-28
WO2009093209A3 (ru) 2009-10-08
EP2248816A2 (en) 2010-11-10
EA017805B1 (ru) 2013-03-29
JP5584626B2 (ja) 2014-09-03
US20100292256A1 (en) 2010-11-18
EP2248816B1 (en) 2014-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009093209A2 (ru) 2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093210A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИKЛOAЛKAHO[e ИЛИ d]ПИPAЗOЛO[l,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009136814A1 (ru) Teтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
WO2009093208A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093206A2 (ru) 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093934A2 (ru) Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2377244C1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010041983A1 (ru) Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010024717A1 (ru) Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения
RU2393159C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]-ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12812734

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010543611

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201001178

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009704013

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107018830

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09704013

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2