WO2009089702A1 - 6-méthoxy-2',3'-didésoxyguanosine stable, son procédé de préparation et composition pharmaceutique la contenant - Google Patents

6-méthoxy-2',3'-didésoxyguanosine stable, son procédé de préparation et composition pharmaceutique la contenant Download PDF

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WO2009089702A1
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dideoxyguanosine
stable
decyloxy
water content
nucleoside
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PCT/CN2008/072646
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Inventor
Zhan Li
Haiyan Huang
Cailian Liu
Lixun Jiang
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Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co., Limited
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
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    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Definitions

  • the invention relates to a stable 6-decyloxy-2,3,3-dideoxyguanosine nucleoside, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition comprising the same, belonging to the field of chemical pharmacy.
  • Hepatitis B is an infectious disease caused by hepatitis B virus (HBV), which is mainly caused by liver lesions and can cause damage to various organs. Hepatitis B is the most serious of all known types of viral hepatitis. In acute viral hepatitis, hepatitis B accounts for about 25%. In chronic hepatitis, hepatitis B accounts for 80% to 90%. The course of hepatitis B is prolonged, and it is easy to switch to chronic hepatitis, cirrhosis and liver cancer. The epidemic area is spread all over the world. Although hepatitis B vaccine has been widely used to prevent HBV infection, the prevention and treatment of existing hepatitis B patients and HBsAg carriers will still be a difficult task in the next few decades.
  • HBV hepatitis B virus
  • 6-Methoxy-2,3,-dideoxyguanosine has the following structural formula:
  • 6 _ ⁇ oxy-2, , 3,-dideoxyguanosine is rapidly metabolized in plasma to 2',3'-dideoxyguanosine (ddG), a prodrug of ddG.
  • ddG is acidified into active triphosphate ddGTP in cells, and inhibition of DNA replication by binding to a polymerase leads to the termination of DNA strand synthesis.
  • 6-meroxy-2,,3,-dideoxyguanosine inhibits DNA replication, the polymerase activity of ⁇ A polymerase and reverse transcriptase still exists.
  • ddGTP is effective in the chain termination of DNA replication compared to dideoxy cytidine (ddCTP), but experimental studies have shown that ddGTP selectively competes with ddCTP for inhibition of DHBV DNA replication.
  • the 6-decyloxy-2,,3,-dideoxyguanosine product prepared by the prior publication has a water content of not more than 4%, but the inventors have found that in various solvents and various conditions When the water content of 6-decyloxy-2,,3,-dideoxyguanosine obtained by recrystallization (such as temperature and crystallization rate) is less than 6%, it is easy to absorb moisture and agglomerate under normal conditions. , causing changes in its traits, causing great inconvenience to transportation, production and pharmaceutical preparations.
  • the technical problem to be solved by the present invention is that the existing 6-decyloxy-2,3,-dideoxyguanosine obtained by recrystallization has a water content of less than 6%, and is easily absorbed under normal conditions. Tide agglomerates, causing changes in their traits, causing great inconvenience to transportation, production and pharmaceutical preparations, providing a stable 6-methoxy-2,3,-dideoxyguanosine, preparation thereof A method, a pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof in the preparation of an anti-hepatitis B drug and an anti-H IV drug.
  • the stabilized 6-decyloxy-2,,3,-dideoxyguanosine nucleoside of the present invention has a water content of 6 to 30% by weight, preferably 15 to 25%.
  • the preparation method of the stable 6-mercaptooxy-2,3,-dideoxyguanosine of the present invention comprises the following two methods:
  • the first is to obtain a 6_decyloxy-2,3,-dideoxyguanosine solid having a water content of less than 6% by water absorption;
  • the second is to obtain a 6_decyloxy-2,3,-dideoxyguanosine solid having a water content higher than 30% by vacuum drying in the presence of a desiccant.
  • the ambient temperature during water absorption is less than 30 ° C, preferably 0 to 10 ° C.
  • the ambient humidity is 20 to 100%, preferably 40% to 90%.
  • the water content of 6-decyloxy-2,3'-dideoxyguanosine is measured until the water content reaches 6 to 30%, and the water content is preferably 15 to 25 %.
  • the temperature during vacuum drying is lower than 60 ° C, preferably 20 to 35 ° C.
  • the desiccant comprises a usual desiccant such as silica gel, anhydrous sodium sulfate, anhydrous calcium chloride, phosphorus pentoxide or the like, preferably anhydrous calcium chloride.
  • the water content of 6-decyloxy-2,3,-dideoxyguanosine is measured until the moisture reaches 6 to 30%, preferably 15 to 25%.
  • 6-decyloxy-2,3,-dideoxyguanosine obtained by any method can be used.
  • Guanine nucleosides such as 6-decyloxy-2',3,-dideoxyguanosine obtained by the preparation method described in CN1415622A.
  • Table 1 shows the water absorption test of 6_ ⁇ -oxy-2,3,-dideoxyguanosine at a moisture content of less than 6 % at 5 °C and the product at the corresponding time point. Accelerated tests were carried out in an environment with a temperature of 30 ° C and a humidity of 90%. A comparison table was taken at the 15th, 30th, and 60th days. The indicators included traits and moisture.
  • the stable 6-decyloxy-2,,3,-dideoxyguanosine nucleoside is not easily hygroscopic under normal conditions, is very stable at room temperature, and can maintain good physical properties for pharmaceutical production. And pharmaceutical preparations provide good quality raw materials.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the above-mentioned stable 6-mercaptooxy-2,,3'-dideoxyguanosine nucleoside and one or more pharmaceutically acceptable substances Accepted accessories.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared according to a conventional pharmaceutical process into tablets or dragees, capsules, lozenges, injectables, drinkable suspensions, etc. suitable for oral or parenteral (intravenous or subcutaneous) administration. a dosage form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the treatment of hepatitis B and AIDS.
  • the available dose may vary depending on the nature and severity of the disease, the route of administration, and the age and weight of the patient.
  • the dosage varies from 1 to 400 mg per day and can be administered in a single or divided dose.
  • the invention overcomes the shortcomings of the existing 6-decyloxy-2,3,3-dideoxyguanosine nucleosides, which is very stable at room temperature, can maintain good physical properties, and is used for pharmaceutical production and pharmaceutical preparation. Great convenience.
  • Figure 1 is a powder X-ray diffraction pattern of 6.7% of a 6-decyloxy-2,3,-dideoxyguanosine nucleoside having a moisture content;
  • Fig. 2 is a 6-decyloxy-2, ,3, - water having a water content of 2.7%, which is obtained by water absorption at a low temperature of 2.7%, of a 6-methoxy-2,3,-dideoxyguanosine nucleoside having a water content of 2.7%.
  • Figure 3 is a powder X-form of 6-decyloxy-2,3'-dideoxyguanosine having a water content of 22.5% by drying. Ray diffraction pattern.
  • 6-decyloxy-2,,3,-dideoxyguanosine was measured under the following test conditions for powder X-ray diffraction: XTRA X-ray diffractometer; starting angle: 3; termination angle: 40; Length: 0.2; Scanning speed: 10; Integration time: 0; Target type: Cu; Tube pressure: 40KV 40mA; Slit: 2/4/0.5/0.

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Description

稳定的 6-曱氧基 -2， ， 3， -双脱氧鸟嘌呤核苷
及其制备方法和包含它的药物组合物 技术领域
本发明涉及一种稳定的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷， 其制备方法以及包含它的药物组合物， 属化工制药领域。
背景技术
乙型肝炎（hepa t i t i s B, 简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV)引起 的、 以肝脏病变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病。 乙肝在已 知各型病毒性肝炎中危害最严重， 在急性病毒性肝炎中， 乙肝占 25% 左右， 在慢性肝炎中， 乙肝占 80% ~ 90%。 乙肝病程迁延， 易转为慢 性肝炎、 肝硬化及肝癌。 该病流行地区遍布全世界， 目前虽已通过大 面积接种乙肝疫苗预防 HBV感染，但现有乙肝患者及 HBsAg携带者的 防治在今后几十年内仍将是一项艰巨的工作。
中国专利 CN1493301A , 报道了 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤 核苷是一种具有抗乙肝病毒活性的核苷类似物， 能抗乙肝病毒， 防止 耐药株产生， 预防肝癌， 又能抗耐受拉米夫定的病毒突变株。 另外， 发明人通过试验研究，还发现具有抗 HIV病毒（艾滋病病毒）的作用。 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷具有如下结构式：
Figure imgf000003_0001
6 _曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷在血浆内很快代谢为 2' , 3' -双脱氧鸟苷（ddG ), 是 ddG的前药。 ddG在细胞内被碑酸化为活性 三磷酸盐 ddGTP , 通过与多聚酶的结合抑制 DNA的复制， 导致 DNA链 合成中止。 尽管 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷能抑制 DNA的 复制， 但是， 匪 A 多聚酶及逆转录酶的多聚酶活性仍然存在。 同时 ddGTP与双脱氧三碑酸胞苷 （ddCTP)相比， 虽然对 DNA的复制的链中 止都是有效的， 但是， 试验研究表明 ddGTP可选择性与 ddCTP竟争抑 制 DHBV DNA的复制。
中国专利 CN1415622A及 Rob ins M. J. ( J. Org. Chem. 1995, 60 (24) , 7902-7908 ) 等披露了 6 _曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤 核苷的制备方法。 通过前述文献公开的方法制备得到的 6-曱氧基 -2， ，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷最后一般都是通过重结晶方法制得符合 药品要求纯度的最终产品。 现有公开文献所制得的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷产品含水量均不高于 4 % , 但是， 发明人发现， 在各种溶剂以及各种条件 （如温度、 析晶速度） 下重结晶所得的 6- 曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量低于 6 %时， 在一般条 件下极易吸潮结块， 导致其性状改变， 给运输， 生产和药物制剂带来 极大的不便。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是现有的通过重结晶所得的 6 -曱氧 基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量低于 6 %时， 在一般条件下 极易吸潮结块， 导致其性状改变， 给运输， 生产和药物制剂带来极大 的不便， 提供了一种稳定的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷、 其制备方法、包含它药物组合物及其在制备抗乙肝药物和抗 H IV药物 中的应用。 本发明所述稳定的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷的含水 量为 6 ~ 30% (重量比） 的水分， 优选为 15 ~ 25%。
一般来说， 当水分低于 6%时， 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤 核苷在一般条件下易于吸潮， 使性状改变， 并且不利于药品制剂的研 制； 当水分高于 30%时， 产品本身在粉碎过程中容易粘成块状， 亦 不利于药品研制。
本发明所述稳定的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷的制备 方法包括以下两种：
其一， 是将水分低于 6%的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核 苷固体通过吸水得到；
其二， 是将水分高于 30%的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核 苷固体在干燥剂存在条件下通过真空干燥得到。
釆用第一种方式时， 吸水时的环境温度为低于 30°C, 优选为 0~ 10°C。 环境湿度为 20 ~ 100%,优选为 40%~90%。 在吸水过程中， 对 6-曱氧基 -2， ，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷进行含水量的测定， 至水分达 到 6 ~ 30 %为止， 含水量优选为 15 ~ 25 %。
釆用第二种方法时， 真空干燥时的温度低于 60°C, 优选为 20~ 35°C。 所述干燥剂包括硅胶， 无水硫酸钠， 无水氯化钙， 五氧化二磷 等常用干燥剂 ,优选为无水氯化钙。在干燥过程中，对 6-曱氧基 -2，， 3， -双脱氧鸟嘌呤核苷进行含水量的测定， 直至水分达到 6~ 30%, 优 选为 15~25%。
在依据本发明制备稳定的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷 的方法中， 可以使用由任何方法获得的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟 嘌呤核苷， 例如由 CN1415622A 中所述的制备方法获得的 6-曱氧基 -2' , 3， -双脱氧鸟嘌呤核苷。 表 1是将含水量小于 6 %的 6_曱氧基 _2， , 3， -双脱氧鸟嘌呤核苷 在 5 °C下置于不同湿度环境中的吸水试验及相应时间点的产品置于温 度为 30°C , 湿度为 90%的环境中进行加速试验考察， 在第 15、 30、 60天的时候进行取样考察的对照表， 考察指标包括性状， 水分。
表 1
Figure imgf000006_0001
从表 1中可看出， 在水分低于 6 %的时候， 产品容易吸水而导致 性状变化， 而在 6 %以上时， 基本能保持性状不变。
因此， 发明所述稳定的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷， 在一般条件下不易吸潮， 在室温下非常稳定， 能够保持良好的物理性 质， 为药品生产和药物制剂提供了品质良好的原料。
本发明还提供一种药物组合物 ,所述药物组合物包含作为活性成 分的上述稳定的 6-曱氧基 -2， ，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷和一种或多种 药学上可接受的辅料。本发明所述药物组合物可以根据常规制药工艺 制备成适合于口服或肠胃外 （静脉内或皮下）施用的药片或糖衣丸、 胶嚢、 锭剂、 可注射剂、 可饮用的混悬液等各种剂型。 本发明所述药物组合物可用于治疗乙肝以及艾滋病。 可用剂量 可根据疾病的性质和严重性、试药途径和患者的年龄和体重而有所不 同。 剂量在每天 1至 400mg之间变化， 可以单次或分多次给药。 本发明克服了现有 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷易吸潮 的缺点， 在室温下非常稳定， 能够保持良好的物理性质， 为药品生产 和药物制剂带来极大的便利。
附图说明
图 1是水分为 2.7%的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷的 粉末 X-射线衍射图谱；
图 2 是水分为 2.7%的 6_曱氧基 _2， , 3， -双脱氧鸟嘌呤核苷通 过低温吸水而得到的含水量为 23.5%的 6-曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟 嘌呤核苷的粉末 X -射线衍射图谱； 图 3是通过干燥制得的含水量为 22.5%的 6_曱氧基 _2， , 3' - 双脱氧鸟嘌呤核苷的粉末 X -射线衍射图谱。
具体实施方式
下面以实施例说明本发明， 但不仅限于此范围。
实施例 1
取含水量为 2.7%的 6-曱氧基 -2， ，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷粉末 lkg, 平铺在盘中， 置于 5°C, 湿度为 60%的环境中， 间隔 1 ~4小时 使样品混均匀， 48小时后即得所需产品。
含水量测定（按 Kal- Fischer法）： 23.5%。
实施例 2
取含水量为 1.5%的 6-曱氧基 -2， ，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷粉末 0.5kg, 平铺在盘中， 置于 15°C, 湿度为 40%的环境中， 间隔 3~5小 时使样品混均匀， 36小时后即得所需产品。 含水量测定（按 Kal- Fischer法）： 12.5%。
实施例 3
取含水量为 3.2%的 6-曱氧基 -2， ，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷粉末
0.5kg, 平铺在盘中， 置于 0°C, 湿度为 90%的环境中， 间隔 2小时使 样品混均匀， 36小时后即得所需产品。
含水量测定（按 Kal- Fischer法）： 23.2%。
实施例 4
取含水量 60.5%的 6-曱氧基 -2， ，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷粉末 1.5kg, 平铺在盘中， 置于真空干燥箱内， 以无水氯化钙为干燥剂， 25°C下，并以水泵抽真空， 减压干燥， 48小时后即得所需产品。
含水量测定 (按 Kal- Fischer法）: 22.5%。
实施例 5
取含水量 40.5%的 6-曱氧基 -2， ，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷粉末
1. Okg, 平铺在盘中， 置于真空干燥箱内， 以五氧化二磷为干燥剂， 15°C下，真空减压干燥， 38小时后即得所需产品。
含水量测定 (按 Kal- Fischer法）: 18.5%。
实施例 6 药物组合物
用于制备 1000粒胶嚢、 其中每粒胶嚢含 40mg的以无水物计的 6- 曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷的配方：
实施例 4的化合物 54.2g 微晶纤维素 102 20g 磷酸氢钙 20g 微粉硅胶 lg 参见图 1至图 3, 将水分为 2.7%的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧 鸟嘌呤核苷， 以及以水分为 2.7%的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌 呤核苷通过低温 （5°C )吸水而得到的含水量为 23.5%的 6-曱氧基 -2， ，3' -双脱氧鸟嘌呤核苷、 通过干燥制得的含水量为 22.5%的 6- 曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷分别在下述试验条件下测量粉末 X-射线衍射图： XTRA X射线衍射仪； 起始角： 3; 终止角： 40; 步 长： 0.2; 扫描速度： 10; 积分时间： 0; 靶型： Cu; 管流管压： 40KV 40mA ； 狭缝： 2/4/0.5/0。
通过对比图谱， 表明通过上述两种方法制得的稳定的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷是以非结晶水形式存在的。

Claims

权 利 要求 书
1、 一种稳定的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤核苷， 其特征 是其含水量为 6 ~ 30 %。
2、 如权利要求 1 所述稳定的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤 核苷， 其特征是含水量为 15 ~ 25 %。
3、 权利要求 1或 2所述稳定的 6_曱氧基 _2， ， 3， -双脱氧鸟嘌 呤核苷的制备方法， 其特征是将水分低于 6 %的 6-曱氧基 -2， ，3' - 双脱氧鸟嘌呤核苷固体吸水制得。
4、 如权利要求 3所述稳定的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤 核苷的制备方法， 其特征是吸水时的环境温度低于 30 °C , 环境湿度 为 20 ~画。
5、 如权利要求 4所述稳定的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤 核苷的制备方法， 其特征是吸水时的环境温度为 0 ~ 10°C , 环境湿度 为 40 ~ 90%。
6、 权利要求 1或 2所述稳定的 6_曱氧基 _2， ， 3， -双脱氧鸟嘌 呤核苷的制备方法， 其特征是将水分高于 30 %的 6-曱氧基 -2， ，3' - 双脱氧鸟嘌呤核苷固体在干燥剂存在的条件下通过真空干燥制得。
7、 如权利要求 6所述稳定的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤 核苷的制备方法， 其特征是真空干燥的温度低于 60 °C。
8、 如权利要求 7所述稳定的 6_曱氧基 _2， ，3， -双脱氧鸟嘌呤 核苷的制备方法， 其特征是真空干燥的温度为 20 ~ 35 °C。
9、药物组合物，包含权利要求 1或 2所述稳定的 6-曱氧基 -2' , 3' -双脱氧鸟嘌呤核苷作为活性成分， 和一种或多种的药学上可接受的 药用辅料。
10、 权利要求 1或 2所述稳定的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌 呤核苷在生产用作抗乙肝病毒药的药物中的应用。
11、 权利要求 1或 2所述稳定的 6-曱氧基 -2， ，3， -双脱氧鸟嘌 呤核苷在生产用作抗 HIV病毒药的药物中的应用 。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101220071B (zh) * 2008-01-17 2011-04-06 南京长澳医药科技有限公司 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物
CN102552158B (zh) * 2010-12-22 2016-04-27 广州一品红制药有限公司 美他卡韦肠溶微丸及其制备方法
CN102070691B (zh) * 2010-12-22 2012-09-19 南京长澳医药科技有限公司 一种美他卡韦晶型,其制备方法以及包含它的药物组合物
CN103360448A (zh) * 2012-04-09 2013-10-23 南京长澳医药科技有限公司 美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型，及制备方法
MX2015014159A (es) * 2013-04-08 2016-06-21 Univ Texas Compuestos de alteracion de telomero mediada por telomerasa.

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990006312A1 (de) * 1988-11-29 1990-06-14 Institut Für Molekularbiologie Und Analytik (Ima) Gmbh 2', 3'-didesoxyribofuranoside und ein verfahren zu ihrer herstellung
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
CN1415622A (zh) 2002-10-28 2003-05-07 南京长澳医药科技有限公司 6－烷氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法
CN1493301A (zh) 2002-10-29 2004-05-05 刘晓宇 6－甲氧基双脱氧鸟苷在制备抗乙肝药物中的应用
CN101147728A (zh) * 2007-10-26 2008-03-26 中国药科大学 6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体制剂及制备方法
CN101220071A (zh) * 2008-01-17 2008-07-16 南京长澳医药科技有限公司 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86007A0 (en) * 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3739366A1 (de) * 1987-04-10 1988-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel
PT95516A (pt) * 1989-10-06 1991-08-14 Wellcome Found Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
WO1990006312A1 (de) * 1988-11-29 1990-06-14 Institut Für Molekularbiologie Und Analytik (Ima) Gmbh 2', 3'-didesoxyribofuranoside und ein verfahren zu ihrer herstellung
CN1415622A (zh) 2002-10-28 2003-05-07 南京长澳医药科技有限公司 6－烷氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法
CN1493301A (zh) 2002-10-29 2004-05-05 刘晓宇 6－甲氧基双脱氧鸟苷在制备抗乙肝药物中的应用
CN101147728A (zh) * 2007-10-26 2008-03-26 中国药科大学 6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体制剂及制备方法
CN101220071A (zh) * 2008-01-17 2008-07-16 南京长澳医药科技有限公司 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBINS M. J., J. ORG. CHEM., vol. 60, no. 24, 1995, pages 7902 - 7908
ROBINS M.J. ET AL.: "Nucleic Acid-Related Compounds. 88. Efficient Conversions of Ribonucleosides into Their 2',3'-Anhydro, 2'(and 3')-Deoxy, 2',3'-Didehydro-2', 3'-dideoxy, and 2', 3'-Dideoxynucleoside Analogs.", J. ORG. CHEM., vol. 60, no. 24, 1995, pages 7902 - 7908, XP002277613 *
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