WO2009071517A1

WO2009071517A1 - Pulverinhalator mit wirkstofftablette

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Publication number: WO2009071517A1
Application number: PCT/EP2008/066553
Authority: WO
Inventors: Marc Rohrschneider; Holger Holakovsky; Herbert Wachtel; Burkhard Peter Metzger; Eduard Balthes; Elmar Mock; Antonino Lanci; Denis Crottet; Luc Amgwerd; Stephen T. Dunne
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-01
Publication date: 2009-06-11
Also published as: DE102007058112A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Inhalationsgerät, bei welchem ein Arzneimittel zunächst verfestigt als Wirkstofftablette (7) vorliegt und mittels gesteuert einwirkender Aktoren eine Dosis des verfestigten Arzneimittels zu dispersen Pulverpartikeln mittels Abtragung von der verfestigten Arzneimitteloberfläche erzeugt wird. Bei einem Verfahren zum Betrieb des Inhalationsgerätes wird ausgehend von einem durch die Bedienperson des Inhalationsgerätes vorgegebenen Signal einem aktuatorischen Element eine definierte Energiemenge als Eingangsgröße zugeführt wird, die das aktuatorische Element in eine andersartige definierte Ausgangsgröße in Form von mechanischer Arbeit umsetzt. Zur dosierten Medikamentenabgabe werden verschiedene Formen von Wirkstofftabletten genannt.

Description

Pulverinhalator mit Wirkstofftablette

Die Erfindung betrifft ein Inhalationsgerät nach dem Oberbegriff des Anspruches 1, ein Verfahren zum Betrieb eines Inhalationsgerätes nach Anspruch 21, sowie eine Wirkstofftablette nach Anspruch 37.

Aus dem Stand der Technik sind eine Vielzahl von Inhalationsgeräten zur Abgabe einer oder mehrerer Dosen von Wirkstoff, insbesondere zur Behandlung von Asthma bekannt. Eine Möglichkeit ein Mehrdosisinhalationsgerät bereit zu stellen besteht darin, von einer festen Tablette Pulverpartikel abzutragen, die dann von einem Patienten eingeatmet werden können.

Dazu wird zunächst der Wirkstoff zu einer lungengängigen Partikeigröße zermahlen und in reiner Form oder als Mischung mit einem Trägermaterial oder einer Formulierung zu einer Wirkstofftablette verpresst. Um eine bestimmte Dosis an Wirkstoff zu applizieren, wird ein bestimmter Anteil der Tablette an der Oberfläche deagglomeriert, so dass ein Pulver mit kleinsten Partikeln erzielt wird, welches vom Patienten eingeatmet werden kann.

Aus der EP-A-0404028 ist eine Inhalationsvomchtung bekannt, bei der das Medikament oder die Medikamentenformulierung mittels Druck zu einer festen Tablette verpresst wird. Diese Tablette wird in ein Medikamentenreservoir im oberem Gehäuseteil der Vorrichtung eingelegt. Mittels Federkraft oder mittels Schraubkraft wird die Tablette gegen eine heüxförmige Klinge gedrückt. Bei Betätigung der Vorrichtung durch gegenseitiges Verdrehen der Gehäuseteil schneidet die Klinge in die Tablettenoberfläche ein und schabt dabei eine definierte Menge an pul verförmigen Medikament ab.

Ein weiteres Inhalationsgerät, bei dem der zu inhalierende Wirkstoff durch Abrieb von einer festen Tablette erzeugt wird, beschreibt die DE 4027390 Al. Die zu inhalierende medizinische Substanz ist in einem Tablettensockel befestigt, der bei Öffnen einer Schutzkappe die Tablette durch eine Feder gegen eine Bürste drückt. Das Gerät wird betätigt durch eine an der Seite befindliche Drucktaste, die über eine Spindel eine Rotation der Bürste gegenüber der Tablette erzeugt. Die Rotation wird ausgelöst durch den Inhalationsvorgang des Patienten, wobei ein Kniehebelmechanismus die arretierte Spindel freigibt. Durch die Drucktaste wird ebenfalls eine zweite Spindel in Höhenrichtung der Tablette verstellt. Die Längsbewegung der Drucktaste wird in eine definierte Winkeldrehung, beispielsweise um 180 Grad, umgesetzt. Hierbei wird die Tablette um einen definierten Hub in Richtung der Bürste freigegeben, so dass beim darauf folgenden Bürstvorgang eine dosierte Substanzmenge abgetragen wird und zur Inhalation bereitsteht.

Nach der EP-B-0642366 ist eine Stirnfräse zum Abtragen eines zu inhalierenden Pulverwirkstoffes in einer bestimmten Materialmenge von einer Tablette vorgesehen. Hierzu wird die Tablette in einen an einer Druckfeder befestigtem Teller eingesetzt.

Hierdurch wird die Tablette gegen eine Stimfräse gedrückt, die arretiert werden kann. Die Stirnfräse ist an einer Spiralfeder befestigt, welche durch Drehen eines Aufzugknopfes tordiert wird. Beim Entriegeln der Stirnfräse dreht sich die Stirnfräse in Relation zur Tablette. Das Gehäuse des Inhalationsgerätes nach der EP-B -0642366 ist im Bereich der Stirnfräse mit Lufteintrittsöffnungen versehen, die gemeinsam mit Vertiefungen zwischen den Schneiden einen Inhalationskanal bilden.

Gemäß der EP-B-0691865 ist vorgesehen, einen zylinderförmigen kompakten Körper aus einem inhalierbaren Medikament mit einer axial beweglichen Messerschneide abzutragen. Dabei wirkt die helixförmige Schneide mit einer ersten axialen Drehbewegung auf den

Medikamentenkörper ein. In einer zweiten Drehbewegung werden die Gehäuseteile wieder zurückbewegt, wobei das abgetragene Pulver einer Dosierkammer zugeführt wird. Über einen durchgehenden Luftkanal wird das Medikament dann aus der Dosier- oder Haltekammer eingeatmet. Durch die Hin- und Rückdrehung wird sichergestellt, dass nur die in der Haltekammer eingebrachte Pulverrnenge inhaliert werden kann, da sich der Luftweg nur in dieser Position zur Kammer hin öffnet.

Problematisch nach dem genannten Stand der Technik ist es, eine reproduzierbar definierte Menge an Wirkstoff ausgehend von einer Tablette zu dosieren. Bei den vorliegenden mechanischen Antrieben stellt sich zudem die Problematik, dass zunächst in der Regel ein Spannen der Dosiervorrichtung durch den Patienten erfolgen muss, was in der Handhabung insbesondere für Kinder und ältere Menschen schwierig ist. Bei dem aufgefundenen Stand der Technik, kann bedingt durch die Bauform und Mechanik der Geräte nur eine bestimmte für das Gerät spezifische Pulvermenge bereitgestellt werden. Eine einstellbare Variation der Wirkstoftmenge durch den Patienten oder durch einen Arzt ist nicht möglich, bzw kann nur durch die Verwendung von Tabletten verschiedener Medikamentenkonzentration erfolgen. Keines der Dokumente aus dem Stand der Technik eignet sich zum Erfassen von zu Patienten relevanten Daten.

Vor diesem Hintergrund sLellt sich die Aufgabe, eine in der Dosiergenauägkeit verbesserte Abgabevorrichtung bereit zu stellen. Weiterhin stellt sich die Aufgabe, ein vom Patienten leichter bedienbares Inhalationsgerät anzugeben. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es eine Wirkstofftablelte bereitzustellen, die durch Ihre Ausbildung die Dosiergenauigkeit unterstützt.

Die Lösung dieser Aufgaben ergibt sich aus den Merkmalen der unabhängigen Ansprüche 1, 21 und 37 sowie der davon abhängigen Ansprüche.

Die Erfindung wird gemäß den folgenden Ausführungsbeispielen beschrieben. Dabei zeigen die

Fig. 1: Einen erfindungsgemäßen Inhalator im Schnitt.

Fig. 2: Eine mittels abrasiven Fluidstrahles pneumatisch betriebene

Dosiervorrichtung.

Fig. 3: Eine pneumatisch rotatorisch betriebene Dosiereinrichtung mit einer Vielzahl von Düsen.

Fig. 4: Eine Dosiereinrichtung mit einer beweglichen Fluiddüse.

Fig. 5: Eine Dosiereinrichtung mit einer rotatorisch pendelnden Fluiddüse.

Fig. 6: Eine Dosiereinrichtung mit einem pneumatisch bewegten Fräskopf. Fig. 7: Eine Dosiereinrichtung bei welcher eine Wirkstofftablette durch

Fluidstrahlen rotatorisch bewegt wird.

Fig. 8: Eine Dosiereinrichtung mit einer exzentrischen Bewegung einer Lochreibe,

Fig. 9: Eine Dosiereinrichtung mit einer über die Wirkstofftablettenoberfläche bewegten Feder.

Fig. 10: Eine Dosiereinrichtung mit einer in einer Bohrung einer Tablette bewegten Messerschneide.

Fig. 11: Eine Mehrkammerdosiereinrichtung bei der ein Luftstrom eine Tablette in einer Kapsel relativ zu Schneidmitteln bewegt.

Fig. 12: Ein Inhalationsgerät mit einer Transportvorrichtung für eine Vielzahl an

Kapseln oder Tabletten.

Fig. 13: Verschiedene Ausgestaltungen für Wirkstoffbehälter nach der vorliegenden Erfindung.

Fig. 14: Eine Kammeitrommel.

Fig. 15 u. 16: Eine in einer Blisteitasche befindlichen Plattenreibe.

Fig. 17: Ein in einer Blisteitasche eingreifendes rotierendes Schneidmesser.

Fig. 18: Schneidmittel zum Öffnen und Abtragen von Pulver aus einer Blisteitasche.

Fig. 19: Eine rotatorisch relativ zu einem Reibrad bewegte Wirkstofftablette.

Fig. 20 u. 21 : Eine Dosiereinrichtung mit einem fluidisch angetriebenen Flügelrad. Fig. 22 bis 24: Eine Dosiereinrichtuπg mit einer Wirbelkammer.

Fig. 25: Eine Dosierkammer mit einem piezoelektrischen Rotationsantrieb.

Fig. 26: Ein Fräskopf zur Abtragung von verfestigtem Wirkstoff.

Fig. 26a: Eine Frässcheibe mit nutförmigen Aussparungen

Fig. 27: Einen akuatorischen Stellantrieb.

Fig. 28: Eine aktuatorische Stoß- und Schneidvorrichtung zum Dispergieren von verfestigtem Pulver.

Fig. 29: Eine Dosiereinrichlung mit einem bewegten Kasten.

Fig. 29a: Eine Dosiereinrichtung mit aktuatorisch bewegten Schneidmitteln.

Fig. 30: Eine Dosiereinrichtung mit Hammerschlagwerk.

Fig. 30a: Eine Dosiereinrichtung mit vorwiegend in Stoßrichtung betriebenen Schneidmitteln.

Fig. 31: Eine Dosiereinrichtung mit einem konisch geformten Hammer,

Fig. 32: Eine Dosiereinrichtung mit vibrierenden Nadeln,

Fig. 33 bis 35:Dosiereinrichtungen mit rotatorisch betriebenen Federwalzen.

Fig. 36: Eine Dosiereinrichtung mit sequenziell angeordneten Aktuatoren.

Fig. 37: Eine Dosiereinrichtung mit einer De-Agglomeration durch Stoß. Fig. 38; Eine Dosiereinrichtung mit einer stiftföϊmigen Tablette und einem bewegten hohlzylindrischeπ Halter.

Fig. 39: Ein Inhalationsgerät mit einem umlaufenden Blisterstreifen.

Fig. 40: Ein Inhalationsgerät mit einer Dosiervorrichtung mit bewegten

Schneidklingen.

Fig. 41/41a: Ein Inhalationsgerät mit einer Dosiervorrichtung mit bewegten Nadeln.

Fig. 42/43: Einen Nachfüllmechanismus für ein Inhalationsgerät.

Fig. 44/45: Eine Dosiervoπichtung mit einer Mehrkammerhalterung und mit durch Stoßbewegung zerriebenen Wirkstofftab leiten.

Fig. 46/47/47a: Einen elektrochemischen Aktuator und ein entsprechender Inhalator.

Fig. 48/49: Ablaufdiagramme und Steuerungsschaltungen für einen aktuatorisch betriebenen Inhalator.

Fig.50: Verschiedene Ausgestaltungsformen von Wirkstofftabletten

Ein erfindungsgemäßes Inhalationsgerät (1) nach Fig. 1 ist aus mehreren Gehäuseteilen wie einem Gehäuseunterteil (14) und einem Gehäuseoberteil (15) aufgebaut und umfasst einen aktuatorischen Antrieb der durch einen Energiespeicher (2) gespeist wird. Als Energiespeicher für den Antrieb dient beispielsweise eine Gaskartusche (2).

Der Inhalator (1) weist eine Luftführung oder einen Luftkanal (19) mit einem Lufteinlass (8) und einen Auslass (9) auf, welcher sich zum Mundstück hin öffnet.

Durch den Luftkanal kann der Patient mit seiner Atemluft beim Einatmen den Wirkstoff inhalieren. Der Inhalator wird durch eine Auslösetaste (3) betätigt, die als Signalgeber einen Aktuatoran trieb in Gang setzL Es ist auch denkbar, durch Betätigung der Auslösetasle (3) ein Steuergerät, insbesondere ein Mikroprozessor zu schalten.

Im oder am Luftkanal (19) ist ein Fluidsensor angeordnet. Mittels eines Drucksensors (11) ist es möglich, den Atemvorgang des Patienten zu messen. Aus den Druckdaten kann bei bekannter Gehäusegeometrie der Atemfluss und dessen Änderung (l/min) bestimmt werden.

Bei erfindungsgemäßen Inhalatoren (1) ist vorgesehen, den Wirkstoff als Vorrat verfestigt in Form einer oder mehrerer Wirkstofftabletten (7) in einer Wirkstoffkammer (4) bereitzustellen. Die Wirkstofftabletten (7) werden durch Verpressen von Pulver aus reinem Wirkstoff oder einer Wirkstoffformulierung hergestellt.

Bei der Inhalation wird durch das Betätigen der Auslösetaste (3) verfestigtes Arzneimittel zu feinem Pulver zerrieben oder deagglomeriert. Dies erfolgt durch Abtragen des Pulvers von der Oberfläche der Wirkstofftablette (7). Das Pulver wird dabei mittels des aktuatorischen Antriebs zerstäubt oder mechanisch zerrieben oder zu kleinen dispersen Teilchen verteilt, wodurch sich lungengängige Wirkstoff-Partikelgrößen von 0,lμm bis 10 μm ergeben.

Eine Dosiervorrichtung (23) gemäß Fig. 1 mit einem fluidisch arbeitenden Aktuator- Element zeigt Fig. 2. Die Dosiervorrichtung (23) ist im Gehäuseoberteil angeordnet und wird durch eine Gaskartusche betrieben. Eine ringförmige Wirkstofflablette (7) ist in der unter dem Auslass (9) befindlichen Wirkstoffkammer (4) angeordnet. Die Wirkstoffkammer (4) ist durch ein Gitter (13) vom Auslass (9) getrennt.

Durch Betätigung der Auslösetaste (3) öffnet sich ein Ventil an einer Gaskartusche (2) für eine definierte Zeitdauer. Die Gaskartusche (2) ist fluidisch verbunden mit einem Düsenring (18a), der eine Vielzahl von Fluiddüsen (5) aufweist. Die von der Gaskartusche (2) abgegebene Gasmenge tritt fokussiert durch die Fluiddüse oder Fluiddüsen als eine

Reihe von Fluidstrahlen (6) aus. Dort wo die Fluidstrahlen (6) auf die innere Mantelfläche der hohlzylinderförmigen Wirkstofftablette (7) treffen, löst sich Wirkstoff als fein verteiltes Pulver von der Oberfläche der Tablette ab. Der Düsenring (18a) stützt sich nach oben hin gegen einen Anschlag (12) ab und ist in Achsenlängsrichtung des Inhalators (1) nach unten gegen eine Feder (nicht dargestellt) in Achsenlängsrichtung beweglich angeordnet. Bei Auslösen der Fluidstrahlen (6) wird der Ring durch den Impuls der Strahlen nach unten gedrückt, wobei der Stellweg der Höhe der Wirkstofftablette (7) in etwa entspricht. Hierdurch überstreichen die Fluidstrahlen (6) fast die gesamte innere Mantelfläche der Tablette (7). Da die Fluidstrahlen (6) in Richtung des Auslasses (9) ausgerichtet sind, wird das abgelöste Pulver bevorzugt in Richtung des Auslasses beschleunigt und prallt auf das Gitter (13), welches zu einer weiteren Feinverteilung der abgelösten Partikel führt. Der Patient kann den Wirkstoff dann direkt über ein Mundstück (10) einatmen. Um die Deagglomerations- oder Abrasionswirkung der Fluidstrahlen (6) zu verstärken, wird das Fluid bevorzugt mit Partikeln versetzt. Als Partikel sind hier beispielsweise Partikel aus reinem Wirkstoff oder aus einer Wirkstoffformulierung einsetzbar, wie beispielsweise Laktosepartikel mit Durchmessern von einigen /im.

Fig. 3 zeigt eine andere Ausfiihrungsform der Dosiervorrichlung (23) eines fluidge tri ebenen Inhalators an einer Wirkstofftablette (7). Hierbei sind eine Reihe von Fluiddüsen (5) kammartig an einem rotierbaren fluidführenden Stab angeordnet. Die Fluiddüsen sind derartig links und rechts der Drehachse des Stabes ausgerichtet, dass der Stab bei Austritt von Fluidstrahlen (6) aus den Düsen (5) parallel zur Tablettenoberfläche (7) rotiert. Wie vorab lösen sich Partikel durch die Strahlen von der Oberfläche ab und werden durch den Gasdruck in der Wirkstoffkammer (4) zu einem Auslass (9) bewegt. Als Antriebsgas kann CO2 verwendet werden. Es sind aber auch alle anderen dem Fachmann für Inhalatoren gebräuchlichen Gase und Fluide einsetzbar. Um einen gleichmäßigen Wirkstoffabtrag vom Mittelpunkt der Wirkstofftablette (7) zu ihrem Außeπrand zu gewährleisten, kann die Strahlwirkung der Düsen nach außen hin am Stab variieren, insbesondere zunehmen. Dies kann beispielsweise durch kleinere Querschnitte in den außen liegenden Düsen (5) erreicht werden. Weiterhin ist es möglich, die Anzahl und Dichte der am Stab angeordneten Düsen (5) nach außen hin zu erhöhen und/oder die Strahlform der Düsen nach außen hin zu variieren,

Um mittels einer einzelnen Fluiddüse (5) eine Tablette (7) zu Pulver zu dispergieren, wird diese in einer Spiralbevvegung vom Tabletleninneren in Richtung des Tablettenäußeren geführt wie Fig. 4 zu entnehmen ist. Die Einrichtung zur Spiralführung ist hier nicht abgebildet, es ist aber denkbar, eine Spiralfeder einzusetzen oder einen motorischen Antrieb zu integrieren, der eine spiralförmige Beweguπgsbahn abfährt. Ein Fluidstrahl (6) der aus der Düsen (5) austritt und die Tablettenoberfläche (7) dabei überstreicht, löst Partikel von der Tablette ab. Durch den Strahldruck werden die Partikel zu einem Auslass (9) hin bewegt. Dosiervorrichlungen gemäß der Fig. 4 können in einem Inhalator gemäß Fig. 2 integriert werden.

Mittels einer Schlittenführung wird nach Fig. 5 eine Fluiddüse (5) über den Durchmesser einer Wirkstofftablette (7) bewegt. Dabei wird eine Rückstellung und/oder Verkippung der Düse (5) durch Federn (17) bewirkt. Der Führungsmechanismus für die Düse (5) ist drehbar in einem Kugel- oder Rollenlager (28) angebracht. Dieses Kugellager ist angeordnet in einem Halter (2a), in welchem auch die Gaskartusche befestigt ist, Bei Betätigung der Kartusche mittels einer Steuervorrichtung über das Dosierventi! (2b) strömt unter Druck stehendes Fluid durch die Düse, welche zum Tablettenäußeren gerichtet Pulver von der Mantelfläche des Tabletteneinsatzes abträgt. Durch eine radiale

Schrägstellung der Düse wird erreicht, dass eine Kraft in radialer Richtung entsteht, so dass eine Rotation des Schlittens im Kugellager einsetzt. Durch die gefederte Schlittenführung führt die Düse eine Pendelbewegung aus, wobei der Fluidstrahl (6) das Innere der Tablette überstreicht.

Wird der Schlitten durch Schaufelräder (21) ausgetauscht, so induziert der vom Dosierventil abgegebene Luftstoß bei Durchströmen der Schaufeln, welche wie bei einer Turbine angeordnet sind, ein Drehmoment. Hierdurch kann wie in Fig. 6 ein Fräskopf (22) oder wie in Fig. 10 eine Messerklinge (22a) angetrieben werden, die durch mechanische Schneidwirkung Pulver von der Oberfläche einer Wirkstofftablelte abtragen. Vom Luftstrom unterstützt, wird das Pulver zu einem Auslass gefördert.

Alternativ zu mit Schneiden versehenen Abtragelementen (22, 22a) ist auch denkbar, eine Lochreibe (22f) oder eine Spiralfeder (17) einzusetzen, wie die Fig. 8 und 9 zeigen. Diese werden durch eine Turbine, wie in den Fig. 5 und 6 gezeigt, angetrieben.

Eine Feder gemäß Fig. 9 kann auch durch eine Formänderung mittels Stromfluss angetrieben werden. Dazu wird die Feder dann als Bimetallelement oder aus einer Form- Gedächtnislegierung hergestellt. Bei der durch den Stromfluss bewirkten Aufheizung der Feder dehnt diese sich spiralförmig aus, wie in Fig. 9 in der Draufsicht dargestellt und trägt dabei Pulver von der Tablette ab. Bei Abschalten des Stromflusses findet ein Abkühlen statt, wodurch die ursprüngliche Form der Feder wiedereingenommen wird.

Bevorzugte Form-Gedächtnismetalle sind NiTi-, CuZn-, CuZnAl-, CuAlNi- und FeNiAI- Legierungen. Als Bimetalle können geschichtete Streifen aus Metallen mit unterschiedlichen Dehnungskoeffizienten eingesetzt werden, wie z.B. Stahl und Zink. Ein derartiger Spiralantrieb mittels solcher Form-Gedachtnislegierungen oder Bimetallelemente ist auch auf andere Ausführungsbeispiele übertragbar, insbesondere auf Dosiervorrichtungen (23) nach den Fig. 6, 8 und 9.

Bei den bisher vorgestellten Ausführungsbeispielen war eine Wirkstofftablette (7) fest im Gehäuseoberteil (15) oder Gehäuseunterteil (14) des Inhalators (1) angeordnet. Die fest angeordnete Tablette (7) kann aber auch zur Erweiterung der Wirkstoffkapazität entweder einzeln nachgeführl werden, oder es können Tabletten (7) in Kapseln (4a) oder in einem Bl isters treifen (4b) mit Taschen, in denen sich die Tabletten befinden, bereitgestellt werden. Der Büsterstreifen wird bei der Zufuhr der Tablette (7) geöffnet, indem beispielsweise eine Abdeckung von der Blistertasche abgezogen oder abgeschnitten wird, Alternativ könnte auch eine verklebte Versiegelung in Folienform abgezogen werden. In die Tasche greift nun ein aktuatorisch betriebenes mechanisch auf die Wirkstofftablelte (7) wirkendes Schneidelement ein. Hierdurch wird, wie Fig.8 zu entnehmen ist, mit einer exzentrisch bewegten Lochreibe (22f) Pulver abgetragen und tritt aus den Löchern der Reibe (22f) aus. Das so erzeugte Pulver kann nun vom Patienten über einen Luftkanal (19) eingeatmet werden (nicht gezeigt),

Eine Dosiereinrichtung (23) mit fluidisch angetriebener Rotation einer Wirkstofftablette (7) nach Fig. 7 umfasst zwei versetzt auf dem Umfang einer kreisförmigen Wirkstoffkammer (4) angeordnete Fluiddüsen (5). Diese erzeugen in der Wirkstoffkammer einen entgegen dem Uhrzeigersinn rotierenden Wirbel, der die Tablette (7) in Rotation versetzt. Dabei wird diese entweder durch ebenfalls in der Kammer (4) angeordnete

Schneidmittel (nicht gezeigt) oder durch die Fluidstrahlen (6) direkt abgetragen. Das durch die Abtragung erzeugte Pulver rotiert in der Wirbelkammer (4) und wird durch Stöße der Pulverpartikel untereinander und mit dem Kammerwänden zu feinen Partikeln in der Größenordnung von 0,5 bis 10 μra deagglomeriert. Die Kammer (4) weist an einer Stelle auf ihrem Umfang einen Auslass (9) auf, welcher sich schneckenförmig zum Umfang hin erweitert. Durch diese Form wird das durch den Fluidstrom (6) erzeugte Pulver automatisch aus dem Auslass (9) heraus befördert und kann dann direkt über ein Mundstück (10J (nicht gezeigt) oder über einen Luftkanal (19) (nicht gezeigt) eingeatmet werden.

Bei einem Inhalator (1) mit einer Mehrzahl von Wirkstoffkapseln (4a) nach Fig. 11 befindet sich in der Wirkstoffkammer (4) jeder Kapsel (4a) jeweils eine Dosis an zu verabreichendem Medikament.

Im Gehäuseunterteil (14) ist eine Gaskartusche (2) in einem Kartuschenhalter (2a) befestigt). Weiterhin kann im Gehäuseunterteil (14) auch eine Batterie zum Betrieb eines Steuergerätes untergebracht sein (nicht gezeigt). Bei Betätigung des Dosierventils (2b) wird eine Düse (5) in Rotation versetzt, wobei ein Teil der dosierten Gasmenge über kleine Turbinenschaufeln (21) abgeleitet wird. Die Fluiddüse wird samt Schaufelrad (21) in einem Kugellager (28) gehalten. Bei Abgabe eines Fluid- oder Gasstoßes rotiert die Düse und erzeugt ein verwirbeltes Fluid das die Kapsel (4a) durchströmt. Alternativ zu der verwendeten rotierenden Düse sind einfachere Ausführungen denkbar, so eine feststehende Düse (5) mit innen liegenden Strukturen, die eine Verwirbelung bewirken; wie eine Schraubenhelix in der Düse oder den Fluidstrom verwirbelnde Körper im Strömungsweg des Fluides.

Die Kapselkammer (4) wird der Inhalierposition zugeführt. Kurz vor dem Erreichen der Position im Luftkanal werden Schutzstreifen oder Schutzkappen von der Kapseloberseite und der Kapsel Unterseite entfernt. Die Kapselkammer (4) ist an ihrem unteren und oberen Ende jeweils mit einem Gitter (13) verschlossen, wobei das untere Gitter Öffnungen im Bereich bis zu einigen mm² aufweist. Das Gitter ist in einem Einsatz (18) gehaltert und kann ausgewechselt werden, um verschiedene Gittergrößen einzusetzen oder abgenutzte Gitter auszutauschen. Durch das untere Gitter strömt das venvirbelte Fluid in die Wirkstoffkammer (4) und erfährt am Gitter zusätzliche Verwirbelungen. Die die Kapsel (4a) durchströmende verwirbelte Luft wirbelt die Wirkstofftablette (7) in der Kammer (4) herum, wobei diese an das obere Gitter (13) und an in der Kammer befindliche Ringschneiden (22a, 22b) stößt. Hierdurch wird die Tablette (7) vollständig zerrieben und tritt als fein disperses Pulver aus dem Auslass (9) aus. Die deagglomerierten Wirkstoffpartikel werden dann durch das Mundstück (10) vom Patienten eingeatmet.

Ein Inhalator (1) mit einer Vielzahl von Kapselhalterungen ist in Fig. 12 dargestellt. Die Kapseln befinden sich an einem Band (44) und werden aus einem Kapselreservoir (31) zur Dosiervorrichtung (23) befördert. Die Kapselkammer (4) besteht aus einem am Band (44) befestigten Kapselkammerteil (26), welches zunächst verschlossen ist. Bei Aufklappen einer Abdeckklappe (43) über dem Mundstück (10) wird eine Fördereinrichtung (34) betätigt; dies kann entweder durch ein mit dem Mundstück mechanisch verbundenes Getriebe (36) erfolgen oder auch durch einen elektromotorischen oder aktuatorischen Antrieb, der die Fördereinrichtung nach positivem Aktivierungssignals des Patienten betätigt. Hierdurch wird gewährleistet, dass Fehlbetätigungen durch den Patienten vermieden werden, da der Patient zum Aktivieren des Gerätes und zur Beförderung einer Kammer (4) in die Dosiervorrichtung (23) einerseits die Abdeckklappe öffnen muss und zusätzlich zur Aktivierung ein positives Betätigungssignal, z.B. über eine Auslösetaste (nicht dargestellt) erforderlich ist. Alternativ können die Kapselkammerteile als Aufnahmen (33) ausgeführt werden, in welche Kapseln eingeklemmt werden.

Eine als Endlosband ausgeführte Version des dargestellten Inhalators (1) wäre dann nachmagazinierbar, indem der Patient beispielsweise in einem unteren Bereich eine Klappe öffnen würde und leere Kapseln gegen befüllte Kapseln selbsttätig austauscht (nicht gezeigt). Verschiedene Dosiereinrichtungen nach der vorliegenden Erfindung können mit der zu Fig. 12 beschriebenen Fördereinrichtung kombiniert werden. Insbesondere Dosiereinrichtungen nach den Fig. I i, 13 und 14.

Weiterhin weist die Fördereinrichtung eine Zähleinrichtung (46) auf. Ein Zählvorgang findet dann statt, wenn eine nächste Wirkstoffkammer (4) der Dosiereinrichtung (23) zugeführt wird.

Die Wirkstoffkammer (4) kann unterschiedliche Mittel zum De agglomerieren einer oder mehrerer Wirkstofftabletten enthalten. In Fig. 13 sind einige mögliche Ausführungsformen dargestellt. Bei allen dargestellten Wirkstoffkammem (4) ist nach dem Ausführungsbeispiel vorgesehen, dass ein Fluidstrahl von unten in die Kammer eintritt, die Kammer durchströmt und eine Suspension aus Pulverpartikeln und Fluid in der Kammer erzeugt wird. Diese Supension fließt bewegt durch den Strom oben aus der Kammer heraus in einen weiteren Kanal oder eine weitere Kammer, aus der heraus die Suspension eingeatmet wird.

In einer ersten linken Kammer nach Fig. 13 befinden sich ein frei bewegliche Mahlkörper (22h) und eine frei bewegliche Wirkstofftablette (7). Mittels einer Fiuidströmung, wie beispielsweise der in der Fig. 11 beschriebenen turbulenten Gasströmung, wirbeln und stoßen Tablette (7) und Mahlkörper (22h) im Gasstrom aneinander, wobei die Tablette vollständig zu Pulver dispergiert wird. Bevorzugt werden Mahlkörper verwendet, die ebenfalls aus Wirkstoff oder aus Formulierung, beispielsweise Laktose, bestehen.

In einer weiteren zweiten Wirkstoffkammer (4) ist eine Tablette (7) zwischen zwei Gittern (13) angeordnet. Die Größe der Wirkstoffkammer (4) ist derart auf die Tablette (7) abgestimmt, dass die verwirbelte Luft die Tablette umströmen kann. Die Tablette hat zwischen den Gittern einen begrenzten Spielraum und wird durch den Fluidstrom bewegt und zum Schwingen angeregt, wobei Pulver durch Stoßvorgange mit dem Kammerinneren und mit den Gittern erzeugt wird.

Die nächst liegende Kammer (4) nach der Fig. 13 enthält in ihrer Wandung eine Reihe von Dornen, durch die eine durch die Kammer wirbelnde Tablette zerrieben wird. Eine Schnittdarstellung im rechten unteren Teil der Fig. 13 zeigt die Dornen (22c) auf der Zylinderfläche einer Kammer. In gleicher Weise wie Domen (22c) wirken Ringschneiden (22b). Pulverpartikel werden vom Fluidstrom mitgerissen und verlassen die Kammer (4) in Richtung eines Auslasses (9). Eine Rotation und Schwingbewegung der Tablette (7) kann auch eine in die Kammerwand eingeformte Helix (18b) bewirken.

Eine leicht verfestigte Tablette (7) in einer Dose (18c) zeigt die rechte obere Kammer (4) nach Fig. 13. Die Dose ist beweglich in der Kammer (4) angeordnet und wird durch den Luftstrom zum Schwingen angeregt und stößt dabei an die Kammerwände. Hierdurch wird die Tablette (7) in der Dose (18c) zu Pulver zerrieben und dann mit dem Fluidstrom in Pulverform zum Auslass (9) hin transportiert. Als Sicherung gegen ein Herausfallen der Tablette aus der Kammer oder als Prallelement für Wirkstoffpartikel, sowie zur besseren Feinpartikelzerstäubung sind verschiedene Gitterformen verwendbar. So sind Gitter (13) mit Lochöffnungen, Gitter mit rautenförmigen Öffnungen oder Gitter mit quadratischen Öffnungen einsetzbar.

Um eine Dosierung über einen längeren Zeitraum zu realisieren, werden mehrere Wirkstoffkammem zu einem trommeiförmigen Magazin zusammengefasst. In einer derartigen Trommel nach Fig. 14 werden die Kammern in Auslassrichtung durch Gitter (13) begrenzt und sind bis zum Zeitpunkt der Wirkstoffentnahme durch eine Abdeckung (12) gegen ihre Umgebung abgedichtet.

In einer bevorzugten Variante zum Öffnen der Abdeckung (12) wird die als Folie ausgebildete Abdeckung (12) über eine erste Rolle (ISd) abgezogen oder abgerollt und auf einer weiteren Rolle (18e) aufgewickelt. Die beiden Rollen (ISd, 18e) sind insbesondere über eine Rutschkupplung oder Verzahnung miteinander verbunden und/oder über eine Verzahnung antreibbar. Die Rollen sind in geeigneter Weise im Inhalator gelagert. Um einen Inhalator (1) in einfacher Weise mit einer oder mehreren Medikamentendosen nachzuladen, wird die Wirkstofftablette (7) bis zu ihrem Therapieeinsatz in einem mit einer Blisterfolie verschlossenen (4) Blister aufbewahrt.

Zusätzlich zu der Wirkstofftabletle enthält der Blister (4) nach den Ausführungsformen der Fig. 15 bis 19 Mittel zum Zerkleinern der Tablette (7). Bei Transport des Blisters in die Inhalierposition wird die Abdeckung (12) aufgetrennt. In zwei im Blister geeignet gelagerte Lochreiben (22f) greift ein aktuatori scher Antrieb ein. Bei Betätigung des Inhalators werden die Lochreiben (22f) um eine gemeinsame Schwenkachse (30) gegeneinander verdreht und setzen dabei Pulver frei.

Alternativ können auch eine Messerklinge oder mehrere Messerklingen (22a) in die Blistertasche eingreifen, wobei beispielsweise zunächst eine erste Messerklinge (22a) die Abdeckung (12) der Kapseltasche (4a) auftrennt und in einem weiteren Schritt Pulver von der Tablette (7) abgetragen wird (Fig.18). Alternativ zur Erzeugung von Pulver mittels Schneiden kann auch eine Reibscheibe oder Reibrolle (22g) relativ zur Tablette angelrieben sein, wie Fig. 19 zeigt. Wird eine Tablette (7) zwei bewegten gegenläufig rotierenden Messerkreuzen (22d, 22e) zugeführt, so wird die Tablette zwischen den rotierenden Messerkreuzen zerrieben (Fig. 20 und 21).

Bevorzugt erfolgt der Antrieb der Messerkreuze durch einen Fluidstrom. Hierzu ist im Inhalationsgerät eine Gaskartusche (2) angeordnet, die mittels Dosierventil (2b) geöffnet wird. Die Messerkreuze (22d, 22e) sind kugelgelagert. Der Fluidstrom trifft auf die gegensinnig schräg gestellten Messerklingen des ersten Messerkreuzes (22d) und des zweiten Messerkreuzes (22c) wodurch diese in eine gegenläufige Rotation versetzt werden. Gleichzeitig wird eine Wirkstofftablette (7) aus einem Spender (nicht dargestellt) den rotierenden Messern zugeführt und zu Pulver zerschlagen. Der Gasstrom trägt das Pulver zu einem Auslass, so dass es inhaliert werden kann.

Eine Dosiereinrichtung (23) mit zwei angenähert tangential auf dem Umfang angeordneten Lufteinlässen (19a) liegt den Fig. 22 bis 24 zugrunde. Eine solche Dosiervorrichtung (23) beinhaltet eine Wirkstofftablette (7) für mehrere Dosierungen oder ist als Blistertasche (4d) ausgeführt, welche Lufteinlässe (19a) aufweist. Messerklingen (22a) oder zur Verwirbelung geeignete Körper sind auf der Innenwand der so gebildeten Wirbelkammer (24) befestigt und führen zu Verwirbelungen und zur

Partikelverkleinerung der im Luftstrom bewegten Partikel, wobei die Partikel durch Abrieb an der rotierenden Tablette gebildet werden. In Querrichtung oder normalen Richtung zur Wirbelkammer (24) ist ein ringförmiger Auslass (9) vorgesehen, wie Fig. 24 darstellt. Durch den Auslass werden die erzeugten Pulverpartikel ausgetragen. Die Messerklängen (22a) bzw, Verwirbler sind bevorzugt derart ausgeführt, dass sie die Wirbelkammerwand zum Schwingen anregen. Hierdurch wird verhindert, dass sich Pulveranhäufungen im Raum der Wirbelkammer (24) bilden. Eine weitere Verminderung von Pulveranhaftungen kann dadurch vermindert werden, dass die Wände der Dosierkammer und der Luftkanäle bevorzugt mit einem Kunststoff mit geringer Haftung wie PTFE beschichtet sind. Weiterhin können Teile des erfindungsgemäßen Inhalators auch mit antistatischen oder antibakteriellen Beschichtungen versehen sein, wie einer Beschichtung aus Silber. Es ist auch denkbar, die Oberfläche durch Laseranregung und einem Excimer-Laser mit einer Nanostruktur zu versehen, die dadurch besondere Antihafteigenschaften (Lotuseffekt) erhält.

Dosiereinrichtungen (23), die bevorzugt mit einem piezoelektrischen Antriebsmiltel betrieben werden, behandeln die nachfolgenden Ausführungsbeispiele nach den Fig. 25 bis Fig. 38. Dabei ist in den folgenden Ausführungen der Begriff elektrostriktiv dem Begriff piezoelektrisch gleichzusetzen.

Als Materialien für piezoelektrische Aktuatoren werden insbesondere piezoelektrische Keramikwerksioffe wie Blei-Zirkomat-Tintanat (PZT) oder für Niedrigvolt-Anwendungen Blei-Magnesium-Niobate (PMN) eingesetzt. Auch piezoelektrische Kunststoffe wie poralisiertes Polyvinyllidenfluorid (PVDF) können Anwendung finden.

Bei einer Dosiereinrichtung (23) nach Fig. 25 wird eine Wirkstofftablette (7) relativ zu Messerklingen (22a) in Drehung gesetzt. Der Antrieb erfolgt durch eine piezoelektrischen oder elektrostriktiven Aktuator (25), der aus tortenförmigen Aktuatorsegmenten (25c) aufgebaut ist.

In einer ersten möglichen Ausführungsform des Antriebes sind die einzelnen Aktuatorsegmente einzeln kontaktierbare piezoelektrische Stellelemente (25c). Durch Anlegen einer Spannung dehnt sich das Element aus und übt eine Kraft auf eine darauf liegende Tablette (7) aus. Werden die Aktuatorsegmente nacheinander mit einer sinusförmigen oder sägezahnförmigen Spannung angesteuert, so ergibt sich eine Bewegungskurve (25d) wie sie den Fig. 25 und 27 zu entnehmen ist. Durch gerichtete Ansteuerung der Segmente kann genau gesteuert werden, um welchen Drehwinkel die Wirkstofftablette (7) in Relation zu den Messerklingen (22a) rotiert.

Hierdurch ist es daher möglich, die Menge von durch die Aktuatorbewirkung erzeugten Wirkstoff nach einem von einer Steuerung gelieferten Sollwert zu dosieren. Alternativ zur Wirkstofftablette (7) kann auch ein Fräskopf (22) mit Messerklingen (22a) in Relation zu einer feststehenden Wirkstofftablette bewegt werden. Ein Antrieb nach Fig, 27 ist auch in der Lage, eine Doppelrotation zu vollziehen. Hierunter ist zu verstehen, dass sowohl der Antriebskörper (25) in Relation zum Gehäuseober- oder Gehäuseunterteil bewegt wird als auch gleichzeitig eine Wirkstofftablette (7) oder ein Fräskopf (22) bewegt werden. Der ringförmige piezoelektrische Aktualor nach Fig. 27 weist dazu an seiner Ober- und Unterseite Aktuatorsegmente (25a, 25b, 25c) auf, die durch Schlitze von einander getrennt sind. Der zylinderförmige Körper ist einstückig aus einem elastischen Material hergestellt. In den Schlitzen sind in Längsrichtung der Schlitze piezoelektrische Dehnelemente (25a) und Federelemente (25b) angeordnet. Bei Anlegen einer veränderlichen Spannung an den Dehnelementen (25a) wandern mechanische Wellen entlang der Aktuatorsegmente (25c) über die kreisförmige Ober- und Unterseite des Aktuators. Durch Kraftschluss oder Reibschluss der Oberfläche des Aktuators (25) zu Gehäuseteilen, zu einem Fräskopf (22) oder zu einer Tablette (7) wird die mechanische Kraft der aus den Segmenten umlaufenden Bewegungskurve oder mechanischen Wanderwelle vom Aktuator auf die bewegten Teile übertragen. Um die Kraftübertragung zu verbessern, kann unterstützend ein zeitweiliger Formschluss bei der Bewegung des Aktuators (25) durch ineinander greifende Strukturen realisiert sein. Hierzu weist eine Frässcheibe gemäß Fig. 26a an ihrer Unterseite nutförmige Aussparungen auf. Die Frässcheibe liegt mit der Unterseite auf einem Aktuator (25) auf, der an der Oberseite drei eckförm ige schräge Stege trägt. Durch beaufschlagen der Aktuatorsegmente (25c) mit Spannungs- oder Stromsignalen verbiegen sich diese, so dass einzelne Stege zeitweilig in Eingriff mit den Nuten gelangen, während andere daneben liegende Stege zur gleichen Zeit eingriffsfrei bleiben oder aus dem Eingriff heraus bewegt werden. Dadurch ergibt sich mittels Kraftübertragung aus der Biegebewegung des Aktuators eine Radialbewegung des Fräskopfes (22).

Alternativ zur axialen Bewegung der Aktuatorsegmente (25c) in Dickenrichtung eines Aktuators (25) ist auch denkbar, diese in radialer Richtung zu dehnen. Durch Kraft-, Reiboder temporären Formschluss mit der zylinderförmigen Außenwand wird dann eine Rotation über die Aktuatormantelfläche umgesetzt. Der piezoelektrische Aktuator ist in der Lage, sowohl Drehbewegungen zu realisieren und des weiteren auch in axialer Richtung bzw. Dickenrichtung des ringförmigen Piezokörpers (25) Kraft auszuüben.

Bei einer Dosiervorrichtung nach Fig. 28 wird dies genutzt, um eine Wirkstofftablette (7) in einem Blister (4b) vollständig zu feindispersem Pulver zu zerstoßen. Hierzu wird die Abdeckung der Blistertasche (4b) oder Kapsel (4a) entfernt und die Tasche mit der Tablette relativ zu einem Schneidkopf (22) positioniert. Am Schneidkopf (22) befinden sich Messerklingen (22a). Die Messerklingen setzen auf die Oberfläche der Tablette auf. Der Aktuator führt nun eine kombinierte Hub-, Stoß- und Rotationsbewegung aus wie Fig. 28 darstellt. Dabei wird Pulver durch die Stöße an der Oberfläche der Tablette gelöst und durch weitere kontinuierliche Messerstöße fein dispergiert, Dabei wird die Tablette (7) vollständig zu Pulver zerrieben und zerstoßen. Es ist alternativ auch möglich, nur eine bestimmte Dosis an Wirkstoff von der TableltenoberfUiche abzutragen.

Eine Dosiervorrichtung (23) mit zwei aktuatorisch angetriebenen Fräsköpfen (22) ist in Fig. 29a im Schnitt dargestellt. Die Dosiervorrichtung kann im Gehäuseoberleil oder im Gehäuseuntertei! angeordnet sein. Die Schnittdarstellung zeigt vier Aktuatoren (25), die eine translatorische Bewegung der Fräsköpfe durchführen. Um zusätzliche rotatorische Bewegungen der Fräsköpfe zu bewerkstelligen, können weitere Aktuatoren (25) senkrecht zu denen in der Schnittdarstellung sichtbaren Aktuatoren vorgesehen sein. Eine Wirkstofftablette (7) ist zwischen den Fräsköpfen angeordnet. Im Eingriff zu der Tablette befinden sich Dornen (22c), die auf der Fräskopfoberfläche ausgebildet sind. Der obere Fräskopf ist in axialer Richtung des Gehäuses verschiebbar am Gehäuseeinsatz (18) befestigt. Mittels einer Feder (17) wird der Fräskopf durch den Einsatz (18) auf die Tablettenoberfläche gedrückt. Die Tablette wird also entsprechend der Federkraft zwischen dem oberen Fräskopf und dem unteren Fräskopf geklemmt. Diese Klemmkraft wirkt bei Betrieb des Aktuators an den Domen auf die Oberfläche ein und bestimmt neben der Aktuatorbewegung die Menge des Abtrags von der Tablette.

Die Fräsköpfe sind über eine Dichtung (20) z.B. über eine dehnbare Membran zu den Aktuatoren (25) hin abgedichtet, so dass kein Wirkstoffpulver in den Antriebsbereich dringen kann. Bei Betrieb der Aktuatoren (25) wird Pulver von der Wirkstofftablette (7) abgetragen und tritt über eine Bohrung (35) in einem Fräskopf zu einem Auslass (9) hin aus. Über einen geeigneten Luftkanal (nicht gezeigt) kann das deagglomerierte feindispergierte Pulver dann vom Patienten eingeatmet werden.

Eine Dosier- Vorrichtung (23) mit einem durch Aktuatoren (25) bewegten Tabletten kästen (4c) stellt Fig. 29 im Schnitt dar. Der Tablettenkasten (4c) wird getragen von zwei

Aktuatoren (25), wobei als aktuatorische Antriebe alle Aktor-Formen verwendet werden können, die eine periodische Antriebsbewegung liefern. Die periodische Antriebsbewegung wird dann durch geeignete mechanische Umsetzer, z.B. ein Getriebe in Rüttelbewegungen des Kastens umgesetzt. Insbesondere sind stiϊktive Antriebe wie piezoelektrische, elektroslriktive oder magnetostriklive Antriebe, die keinen Umsetzer benötigen, vorteiihaft.

Der Tablettenkasten (4c) enthält mehrere Wirkstofftabletten (7) in Form von kleinen Kügelchen, sowie weiterhin Mahlkörper (22h). Die Mahlkörper können aus metallischen Werkstoffen, wie Stahl oder auch Kunststoff bestehen. Vorteilhaft bestehen die Mahlkörper aber aus dem Wirkstoff oder einer Wirkstoffformulierung und sind größer dimensioniert als die im Tablelteπkasten befindlichen Wirkstofftabletten. Bei Betrieb der Dosiervoiτichtung (23) wird der im Gehäuse bewegliche Kasten verschwenkt, wodurch die Tabletten (7) untereinander, mit den Mahlkörpern (22h) und mit den Wänden des Tablettenkastens sowie mit im Tabletten kästen angeordneten Stegen kollidieren und dabei zerstoßen werden . Das so erzeugte Pulver tritt durch ein Gitter aus dem Tablettenkasten (4c) aus.

Eine Dosiervorrichtung mit einer im Aktuator (25) befindlichen Mechanik (27) zeigt die Fig. 30a. Dabei umfasst die Mechanik (27) eine Aufnahme (33), an der eine Reihe von Messerklingen (22a) befestigt sind und die an den Aktuator angekoppelt ist. Einer Wirkstoffkammer (4) werden aus einem Depot (nicht gezeigt) Wirkstofftabletten (7) zugeführt. Bei Betrieb des Aktuators wird die zugeführte Wirkstofftablette auf einer Gitterplatte (13) vollständig zerstoßen, wobei das so erzeugte Pulver durch die Gitteröffnungen in den Auslass (9) tritt und inhaliert werden kann. Alternativ kann die Aufnahme auch einen Stifthalter (42) und Stifte oder Nadeln (40) gemäß Fig. 32 aufweisen, wobei die Nadeln (40) einzeln federnd im Stifthalter angeordnet sind.

Durch Anregung der Aufnahme (33) mittels Aktuatoren folgen die Nadeln der Anregung und führen Stöße an der Tablettenoberfläche aus, wobei Pulver abgelöst wird. Die Aufnahme (33) ist derart dimensioniert, dass sie in eine Blistertasche (48) eintauchen kann, wie in Fig. 32 dargestellt.

Eine mechanische Umsetzung der Schwingungen von Aktuatoren (25) mittels eines Schlagwerkes oder mehrerer Schlagwerke zeigen die Fig. 30 und 31. Dabei sind im Gehäuseoberteil (15) zwei nach dem Striktionsprinzip arbeitende Aktuatoren (25) angeordnet. Über Schvvenkeinrichtungen (29), die an die Aktuatoren gekoppelt sind, werden Stößel (39) um ihre Schwenkachse (30) bewegt. Die Stößel sind an dem der Schwenkachse gegenüberliegenden Ende hammerförmig ausgeformt. Die Wirkstofftablette (7) wird mittels einer Fördereinrichtung (34) dem Hammerwerk zugeführt. Die Fördereinrichtung umfasst einen Einsatz (18), auf dem die Tablette (7) aufliegt. Auf den Einsatz (18) wirkt die Kraft einer Feder (17), die die Tablette über den Einsatz gegen das Hammerwerk drückt. Bei Betrieb zerschlagen die Hammerstößel die Tablette lokal zu Pulver, welches über eine Öffnung (35) zum Auslass (9) gelangt. Ein Hammerwerk ohne Mechanik in Form einer Schwenkeinrichtung zeigt Abbildung 31. Hierbei bildet ein konischer Stößel (39) ein Ende eines Biegebalkens (37). Der konische Stößel taucht in eine konische Bohrung (35) einer Wirkstofftablette (7) ein. Am Biegebalken (37) ist einer oder sind mehrere striktive Aktuatoren, insbesondere Piezos, befestigt. Bei Anlegen einer elektrischen Spannung erfahren die Piezos eine Dehnung, die den Biegebalken auslenkt. Hierdurch wird der konische Stößel (39) in der konischen Öffnung (35) der Wirkstofftablette auf und ab bewegt und stößt an die Innenwände der Öffnung in der Tablette (7) an. Das so erzeugte, fein zerstoßene Wirkstoff pul ver kann dann inhaliert werden.

Eine Dosiervorrichtung mit einem Aktuator in Form eines Stellmotors (38) ist in Fig. 34 dargestellt. Der Stellmotor (38) treibt eine Schwenkeinrichtung (29) in Form einer bogen förmi gen Achse an. Die Achse wird in Kegellagern (28) an ihren beiden Enden geführt. Im bogenförmigen Bereich der Achse sind mehrere Reibscheiben (22g) drehbar gelagert, wobei die Reibflächen der Scheiben (22g) elastisch auf die Innenwand der Bohrung (35) in der Tablette drücken.

Bei Betätigung der Dosiervorrichtung durch den Benutzer verschwenkt der Stellmotor (38) die Achse um einen vorbestimmten Drehwinkel. Die in ihrer Drehbewegung gehemmten Reibscheiben schleifen dabei über die Innenwand der Bohrung und lösen Pulver von der Tablette ab, welches durch ein Gitter (13) in den Auslass (9) strömt.

Alternativ zu den nach Fig. 34 beschriebenen Ausführungsformen ist nach Fig. 33 vorgesehen, eine Feder (17) in einer Kapsel (4a) oder in der Tasche (48) eines Blisters (4b) in Kontakt zu einer Wirkstoff tablette mittels Drehung über die Tablettenoberfläche (7) rotieren zu lassen. Wird die Feder (17) dabei gebogen, so erfolgen Kontraktionen und Dekontraktionen der Feder (17) in ihrer Längsrichtung parallel zur Rotationsbewegung, wodurch die Oberfläche abgetragen wird und Pulverpartikel zwischen den Federspiraiabschnitten zerrieben werden.

Eine Ausführungsform bei der die Feder selbst den Aktuator (25) bildet, ist in Fig. 35 im Schnitt dargestellt. Die Feder (17) besteht aus einer Legierung, die bei Wärmeünderung ihre Form ändert, wie einer Bimetall-Legierung oder insbesondere einer Formgedächtnis- Legierung. Die Feder ist um eine im Bereich einer Bohrung einer Wirkstofflablette (7) befindliche bogenförmige Achse angeordnet. Die Achse ist an beiden Enden in

Schwenkeinrichtungen (29) gelagert. Im einfachsten Fall sind die Schwenkeinrichtungen (29) Gleitlager.

Zur Betätigung des Aktuators (25) wird ein Strom durch die Feder (17) geleitet, der die Feder auf eine Temperatur von 50° C bis 100° C über die kritische Temperatur für eine martensitisch-austhenitische Kristallumbildung erwärmt. Hierdurch erfahrt die Feder eine Formänderung, wodurch die Federspiralen über die Innenwandung der Tablette schaben und Wirkstoffpartikel ablösen. In Folge der bogenförmigen Achsenform wird gleichzeitig die Feder (17) mit der Achse verschwenkt, so dass die gesamte Bohrungsinnenfläche der Tablette (7) überstrichen wird.

Bei einer Dosiereinrichtung nach Fig. 37 werden zwei Wirkstofftabletten in gegenüberliegende Kammern eingebracht. Durch geeignete Aktuatoren (25) werden die Tabletten derart beschleunigt, dass sie aus der Kammer mit einer hohen Geschwindigkeit austreten. Der Impuls der Tabletten ist dabei vorwiegend gegensinnig ausgerichtet. Die Flugbahnen der Tablette sind so ausgelenkt, dass die Tabletten an einem Punkt außerhalb der Kammern aufeinander stoßen und durch den gegenseitigen Stoß zu Pulverpartikeln zerstäubt werden. Die Impulsrichtungen der Tabletten (Pfeile) können zusätzlich zur horizontalen Komponente durch Verkippen nach oben noch eine vertikale Komponente erhalten, so dass die Partikel nach dem Zusammenstoß vertikal quer zur gezeigten Pfeilrichtung abtransportiert werden.

Durch eine Reihenanordnung von Aktuatoren (25) ist es wie unter Fig. 27 beschrieben möglich, eine Bewegung einer Wirkstofftablette zu bewirken. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gemäß Fig. 36 sind zwei Reihen von Aktuatoren (25) einander gegenüber angeordneL, Die Aktuatoren haben die Funktion von Dehnelementen (25a) und sind entweder über Federelemente (25b) oder direkt mit einer Membran (25 i) aneinander gekoppelt, Die Membranen (25i) sind entsprechend der Tablettendicke voneinander beabstandet. Durch Anregung der Aktuatoren (25), insbesondere piezoelektrischen Stellglieder, wie in Fig. 36 dargestellt, wirken die Membranen auf die Tablettenoberfläche, wobei Partikel abgelöst werden. Um eine vorbestimmte Partikelgröße zu erreichen sind Stellmittel, insbesondere ein Stellantrieb integriert, die die Membranen (25i) nach dem Einbringen einer Tablette (7) aufeinander zu bewegen. Die Tablette wird dabei vollständig zu Partikeln zerrieben.

Durch Schrägstellung der Membranen zueinander wird erreicht, dass durch den damit einhergehenden Trichtereffekt (Fig. 36) eine kontinuierliche Dickenverringerung der Tablette bei Durchlaufen der Tablette durch den Fördermechanismus bzw. Dispergieππechanismus als erzeugte Pulverpartikel erfolgt. Der Austritlsspalt kann mit einem Gitter (13) abgeschlossen sein. Der Abstand der Membranen am Austrittsspalt ist derart bemessen, dass Partikel bei der Membranbewegung vollständig bis zu einer Größe von 0,5 μm bis 10 μm zerrieben werden.

An einem Hohlzylinder gemäß Fig. 38 sind zwei Aktuatoren (25) angebracht, die den Hohlzylinder relativ zu einer Lochreibe (22f) antreiben. In den Hohlzylindern ist eine stabförmige Wirkstofftablette (7) eingesteckt, die durch eine Feder (17) gegen die Lochreibe gedrückt wird. Im Betrieb der Dosiervorrichtung (23) wird die Wirkstofftablette um einen bestimmten Bereich abgetragen, was eine definierte Wirkstoffdosis ergibt. Dabei wird der Abtrag sensorisch überwacht, indem ein Längensensor im Hohlzylinder die Länge der Wirkstofftablette während oder nach dem Abtragvorgang misst. Als Längenmesssystem können dabei dem Fachmann bekannte Systeme, insbesondere inkrementale optische oder magnetische Längenmesssysteme eingesetzt werden.

Ein Inhalator (1) mit einem Gehäuseunterteil (14) und einem Gehäuseoberteil (15) in

Schnittdarstellung ist Fig. 39 zu entnehmen. Der Inhalator umfasst eine Fördereinrichtung (34) mit zwei Antriebsrädern (41), über die ein Band (44) mit Blistertaschen (48) bewegt wird. Bei Betätigung des Inhalators (1) wird das Band (44) um eine Position weiter bewegt, was durch einen elektrischen Antrieb im Gerät (nicht dargestellt) erfolgt, der von einer Batterie (49) gespeist wird. Mittels einer Dosiervorrichtung (23) gemäß der vorab beschriebenen Ausführungsformen wird in der Dosiervoπϊchtung eine in einer Blistertasche befindliche Tablette zu feinen Wirkstoffpartikeln dispergiert und das so erzeugte Pulver vom Patienten über ein Mundstück (10) eingeatmet.

Bei einem Inhalator (1) mit einem Stellmotor (38) nach Fig. 40 wird durch den Stellmotor (38) oder Aktuator (25) eine rotierende Messerklinge oder mehrere rotierende Messerklingen (22a) gegenüber einer Wirkstofftablette (7) verfahren. Die Wirkstofftablette (7) wird mit einer Feder (17) gegen die Messerklingen gedrückt. Über einen Einlass (8) werden von den Messerklingen (22a) abgelöste Wirkstoffpartikel über den Auslass (9) und ein Mundstück (10) inhaliert. Mittels einer Befüüeinrichtung (45) kann die Dosiereinrichtung bestückt werden.

Einen ähnlich aufgebauten Inhalator (1) mit einem magnetostriktiven aktorischen Antrieb stellt Fig. 41 im Schnitt dar. Hierbei wird die Wirkstoff tablette (7) an eine Reihe von verschiebbaren Stiften (40) mittels Federkraft (17) zur Anlage gebracht. Die Stifte werden in einem Stifthalter (42) geführt und sind an ein Dehnelement (25a) gekoppelt, wie Fig. 41a zeigt. In eine Spule (47) wird ein veränderlicher Strom eingespeist und erzeugt einen veränderliches, magnetisches Feld im magnetostriktiven Material dieses Dehnelementes (25a). Das magnetostriktive Material beginnt zu schwingen und überträgt die mechanische Schwingung durch die Kopplung auf die Stifte (40), die durch ihr Aufschlagen auf die Tablettenoberfläche Partikel von der Tablette ablösen. Über einen mit einem Gitter versehenen Einlass (S) werden die Partikel vom Patienten angeatmet.

Die Wirkstoffkammer (4) der in den Fig. 40 und Fig. 41 gezeigten Inhalatoren (1) ist nachfüllbar. Hierzu wird bei diesen Inhalatoren gemäß den Fig. 42 und 43 die Dosiervorrichtung (23), welchen den aktorischen Antrieb enthält, aus dem Inhalationsgerät soweit herausgezogen, dass die Wirkstoffkammer für die Bedienperson zugänglich wird. Die Reste einer vorab benutzten Wirkstoff tablette werden entfernt und eine

Wirkstofftablette eingesetzt, die mit der Befülleinrichtung (45) verrastet (nicht gezeigt). Die Aufnahme (33) für die Tablette (7) in der Befülleinrichtung (45) ist so gestaltet, dass mit einer Halterung versehenen Nachfülltabletten leicht in die Wjrkstoffkammer eingeführt werden können.

Eine schematisch, ausschnitthafte Darstellung einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Mehrkammer- Inhalationsgerätes (1) ist in Fig. 44 und Fig. 45 dargestellt.

Der Inhalator weist mehrere - mindestens zwei - Wirkstoffkammern (4) auf, die insbesondere revolverartig durch eine Dreh- bzw. Fördereinrichtung oder Schwenkeinrichtung (29) befördert werden. Die Wirkstoffkammern (4) sind um eine

Achse (30) verschwenkbar. Bei zwei Wirkstoffkam rnern (4) befindet sich jeweils eine erste Kammer in einer oberen Position in der Dosiervorrichtung (23). Die andere zweite Kammer (4) nimmt eine Befüllposition ein, in der die Wirksloffkammer (4) mit der für die nächste Inhalation vorgesehenen Kapsel befüllt wird. Vorzugsweise erfolgt das Befüllen der Wirkstoffkammer (4) mit Wirkstofftabletten (7) durch einen Antrieb (25). Die Befüllrichtung ist durch Pfeile angedeutet. Insbesondere erfolgt das Belullen der Wirkstoffkammer (4) in längs- oder axialer Richtung der Kammer (4) durch ein schiebeartiges Förderelement (25e), das ggf. gleichzeitig die Wirkstoffkammer (4) in einem ersten Schritt vor der Neubefüllung bei Ausschieben aus der benutzten Kammer reinigt.

Eine derartige Reinigungsei nrichlung (32) wird vorzugsweise von der Befülleinrichtung (25) gebildet und umfasst einen Schieber, der in die Wirkstoffkammer (4) eingeführt wird und mit einer Bürste oder sonstigen Reinigungselementen versehen ist. Im anschließenden Befüllschritt wird aus dem Kapselreservoir (31) eine Tablette, beispielsweise einer Blistertasche (48) entnommen, und mittels des Förderelementes (25e) in die Wirkstoffkammer (4) eingeschoben.

Bei einer Ausführung einer Schwenkeinrichtung (29) mit mehr als zwei Wirkstoffkammern (4) oder mehr als zwei Kapseln (4a) besteht die Möglichkeit, dass die Reinigung und die Befüllung funktionell getrennt werden. Eine Wirkstoffkammer (4) befindet sich dazu in der Inhalationsposition und eine weitere Wirkstoffkammer befindet sich in der

Reinigungsposition sowie eine dritte in einer Befüllposition. Durch Weiterdrehen der Schwenkeinrichtung (29) wandern die Kammern von Position zu Position. Die Tabletten (7) werden einem Reservoir (31) entnommen, dass die Tabletten (7) beispielsweise als Schüttung oder in sonstiger Weise, insbesondere als Stapel bandkette oder als Blisterstreifen enthält. In das Reservoir (31) kann eine Fördereinrichtung oder ein Vereinzelungsmechanismus integriert sein. Insbesondere kann die Entnahme über eine Schleuse oder dergleichen (nicht gezeigt) erfolgen, so dass die im Reservoir befindlichen in Zukunft zu verabreichenden Tabletten hermetisch abgeschlossen bleiben und vor Umwelteinflüssen, wie insbesondere Luftfeuchtigkeit, geschützt sind.

In der oberen Inhalationsposition in Fig. 44 ist die Wirkstoffkammer (4) im Eingriff eines aktorischen Antriebes (25), insbesondere eines Schwingaktuators (25f). Dieser besteht aus einem Bimetallbalken oder ist als Balken aus einer Formgedächtnislegierung ausgeführt. Durch Stromschluss wird der Aktuator aktiviert und verschiebt durch die dabei erfolgende Verbiegung einen Stößel (39). Der Stößel (39) wird bis zum Ende der Kammer (4) gefahren und drückt dabei die Tablette (7) durch ein am Kammerende angeordnetes Gitter (13) in ein Anschlussstück (16) am Auslass (9) und am Mundstück (10). Die so erzeugten Pulverpartikel werden über das Mundstück inhaliert. Eine starke Feder (17) garantiert, dass auch bei Variation des Verschiebeweges des Aktuators (25f) der Stößel bis an das Gitter (13) anstößt, d.h. der Aktuator wird immer soweit ausgelenkt, dass ein Einlenken, Eindrücken in den Federweg erfolgt. Bevorzugt ist die dem Gitter zugewandte Stößel-oder Stempelfläche (39) geometrisch so beschaffen, dass sie in die Öffnungen des Gitters eingreift und dadurch die Tablette vollständig durch das Gitter gedrückt wird, wie in Fig. 44a schematisch dargestellt,

Alternativ zum direkten Bewegen des Stößels (39) nach Fig. 45 kann zunächst eine starke Feder durch ein Fluidstrom (6) oder durch ein elektrochemischen Aktuator (nicht gezeigt) gespannt werden, bis diese von einem Rastmechanismus gehalten wird, Durch Auslösen des Rastmechanismus schießt der Stößel (39) in die Wirkstoffkammer und drückt dabei die Tablette durch das Gitter (13). Die durch den Fluidstrom induzierte Bewegung in die Rastposition ist durch Pfeile angedeutet. Ein zum Einleiten des Fluides geöffnetes erstes Ventil (2b) wird dann geschlossen, so dass ergänzend zur Energie der ausgelenkten Feder in der Stempelkammer (35) unter Druck stehendes Fluid verbleibt. Das im Federbereich gespeicherte unter Druck stehende Fluid wird zeitlich gekoppelt mit dem Auslösen des Rastmechanismus in die Wirkstoffkammer durch ein zweites Dosierventil (2b) geleitet und unterstützt die Pulvererzeugung und den Pulvertransport zum Mundstück. In einer anderen Ausführungsform ist die Feder ausserhalb der Stempelkammer angeordnet., wobei auch hier der Stempel durch Gasdruck oder durch einen Aktorsteller in eine Rastposition gegen die Federkraft gedrückt wird. Bei Auslösen des Rastmechanismus zerstößt der Stempel (39) die Tablette wobei gleichzeitig das Gas in der Stempelkammer durch eine Bohrung im Stempel in die Wirkstoffkammer (4) fließt und Pulverpartike) abtransportiert.

Der Stempel arbeitet hierbei wie eine Fluidpumpe. Ergänzend kann zur Abdichtung der Stempelkammer in diese ein Membranbalg eingesetzt werden, so dass die Stempelbewegung eine Art Membranpumpe betätigt.

Ein aktorisches Dehnelement (25a), welches nach dem elektrochemischen Prinzip arbeitet, zeigen die Fig. 46 und 47. Dieser Aktuator kann bei den vorab beschriebenen Vorrichtungen eingesetzt werden und ist insbesondere dort von Vorteil, wo ein vorgegebener Stellweg mit hoher Kraft bei geringer Leistungsaufnahme umgesetzt werden soll. Ein solches Dehnelement (25a) hat Stellzeiten im Bereich einiger Sekunden, typisch 10 Sekunden.

Das elektrochemische Stellelement besteht aus einem zylinderförmigen metallischen Gehäuse, insbesondere Edelstahlgehäuse, dessen äußere Mantelfläche balkförmig ausgeführt ist. Der bewegliche Faltenbalg des hermetisch dichten Gehäuses besteht aus mehreren Wellen und ist für eine Auslenkung von +/- 5 mm, insbesondere +/-2 mm, ausgelegt. In das Gehäuse sind zwei Nickelwasserstoffzellen eingebaut, die aus zwei

Elektroden und einem Elektrolyten aus Ni(OH)2 bestehen. Bei Anlegen eines Stromes an die Elektroden bzw. beim Entladevorgang läuft eine reversible chemische Reaktion

Ni(OH)2 «→ NiO(OH)+l/2H2 ab. Der elektrochemische Aktuator arbeitet dabei ähnlich wie eine Batterie. Die Zelle wird mit einigen Volt Betriebsspannung und typisch 100 Milliampere Aufnahmestrom bei der Aufladung versorgt. Durch den Stromfluß wird an den Elektroden Wasserstoffgas H2 erzeugt. Die damit einhergehende Volumenvergrößerung entfaket den Balg des Edelstahlgehäuses und führt zu einer axialen Auslenkung des elektrochemischen Stellelementes. Der Aktuator erreicht eine Stellkraft von mehreren 100 N. Der beschriebene Aktuator ist ein Aktuator kleinern Typs mit 50 g Gewicht und 30 cm³

Volumen. Größere Aktuatoren selben Typs können auch Stellkräfte von einigen 1.000 N, typisch 3.000 N bewerkstelligen. Durch Entladung des Aktors wird die chemische Reaktion umgekehrt und der erzeugte Wasserstoff geht wieder in Bindung, wobei der Aktor durch die Balgvorspannung wieder zusammengezogen wird. Bevorzugt wird elektrisch parallel zum elektrochemischen Aktor ein Akkumulator von einer Steuerschaltung geschaltet, so dass der Entladestrom des elektrochemischen Elementes den Akkumulator auflädt, um Stromverluste im System zu minimieren.

Fig. 47a zeigt schematisch eine Dosiervorrichtung (23), bei der mittels eines aktuatorisch betriebenen Schiebers in einer Wirkstoffkammer (4) ein Unterdruck erzeugt wird. An einer Öffnung (35) der Kammer liegt abgedichtet eine Blistertasche (49) mit ihrer Abdeckung (12) an. Bei einem bestimmten Unterdruck zerreißt die vorzugsweise zuvor perforierte Abdeckung der Blistertasche (48). Die implosionsartig in die Tasche strömende Luft zerreißt bei diesem Vorgang die in die Tasche eingelegte leicht verfestigte Wirkstofftablette und verwirbelt die derart erzeugten Wirkstoffpartikel in der Wirkstoffkammer (4) oder auch Wirbelkammer (24). Bevorzugt findet mit dem Aufplatzen der Abdeckung (12) ein Druckausgleich in der Kammer statt. Die Partikelwolke gelangt über eine Schwenkplatte bei der Inhalation in einen Luftkanal und wird vom Patienten eingeatmet. Unterstützend oder alternativ zum bewegten Stempel wird die Pulvertablette durch ein stark expandierendes Treibgas im Blister zerstäubt, wobei auch eine explosionsartige Expansion des Treibgases, beispielsweise durch eine chemische Reaktion, wie eine Knallgasreaktion, erfolgen kann.

Die in den Ausführungsbeispielen beschriebene Kombination von Mitteln zum Deagglomerieren verfestigter Wirkstofftabletten durch Zerstoßen, Zerrreiben oder Zermahlen in Zusammenwirkung mit einem speziellen Aktuatorprinzip sind nicht auf das jeweilige Beispiel begrenzt. Der Fachmann wird unterschiedliche Antriebsformen mit einander koppeln, austauschen oder ergänzen.

Fig. 48 zeigt einen schematisierten Stelleingriff und Steuervorgang. Die Aktivierung des aktuatori sehen Antriebes erfolgt abhängig von einem vorgegeben Signal wert (50), insbesondere ausgelöst von einem Atemvorgang, wobei ein Steuergerät, insbesondere ein Mikrocontroller (60), bei positivem Auslösesignal den Aktuator in Gang setzt.

Beispielsweise wird das Ventil einer Gaskartusche für eine bestimmte Zeit geöffnet. In Abhängigkeit von vorgegebenen Signalwerten wird dem Inhalationsgerät dabei eine bestimmte Menge einer Eingangsenergie (53) zugeführt. Als Eingangsenergie (53) kommen insbesondere die Energie in einem komprimierten Gas oder in einem Flüssiggas (Kompressionsenergie oder Expansionsenergie des unter Druck stehenden Gases oder Flüssigkeit) und elektrische Energie in Betracht. Diese Energie wird in einen Stelleingriff (52) umgesetzt. Unter Stelleingriff wird eine mechanische Deagglomeration des Pulvers durch induzierte Stoß- oder Reibvorgänge verstanden. Bei dieser Anregung wird die

Anregungsenergie also in eine andere Energieart umgesetzt. Mittels diesem mechanischen Stelleingriff findet beispielsweise eine Umwandlung der kinetischen Gasenergie in mechanischen Abrieb an einer Wirkstofftablette (7) statt.

Ein Inhalationsgerät nach den vorab beschriebenen Ausführungsbeispielen wird vorteilhaft mittels einer Sleuerschaltung (60) betrieben.

Eine Steuervorrichtung für das Inhalationsgerät nach einer der beschriebenen Ausführungsformen ist dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung einen Steuerchip, insbesondere einen Microcontroller oder einen ASIC aufweist und der Steuerchip ein Eingangsinterface für Steuergeräte wie Sensoren und ein Ausgangsinterface zur Ansteuerung eines Aktuators (25) umfasst.

Es ist vorteilhaft vorgesehen, dass die Steuereinrichtung Daten von Sensoren erfasst, wobei als Sensoren ein Auslösesensor und /oder ein Atemkontrollsensor und /oder ein Lifetimesensor im Inhalationsgerät (1) angeordnet sind. Zur Ausgabe von Daten oder Anzeigesignalen sind Anschlüsse an der Steuervorrichtung angeordnet, wobei das Inhalationsgerät zur Ausgabe der Gerätefunktion Signalgeber, insbesondere eine Anzeige des Betriebszustandes in Form einer Leuchtdiode und/ oder ein optische oder akustische Anzeige der Anzahl der inhalierten Dosen und/oder eine Anzeige zur Überwachung der eingeatmeten Wirkstoffmenge aufweist.

Nach Fig. 49 kann die Steuerschaltung ,die als Steuergerät (60) einen Mikrocontroller (60) oder einen ASIC (60) verwendet, eine Vielzahl von Eingangsdaten (61,62,63) verarbeiten und eine Mehrzahl von Ausgabeelementen (25, 65, 66) ansteuern. Der Microcontroller oder ASIC umfasst vorteilhaft einen oder mehrere Digital- Analogwandler und einen oder mehrere Analog-Digitalwandler zur Ausgabe von Steuersignalen und zur Eingabe von Sensorsignalen, wobei der Microcontroller oder ASIC weiterhin bevorzugt ein Speicherregister und/ oder eine Logikschaltung und/oder eine Recheneinheit aufweist. Besonders bevorzugt sind die Wandler Multi-Channel Geräte, wobei die Verarbeitung und Ausgabe von Daten und/oder Signalen pralle] und/oder sequentiell erfolgt.

Weiterhin kann in einen Microcontroller oder ein ASIC des Inhalationsgerätes bevorzugt ein Datenlogger zur Speicherung von Daten der Inhalationsvorgange sowie weiterhin ein Interface zur Ausgabe dieser Daten an ein Computersystem integriert sein.

Auf der Eingabeseite werden insbesondere patientenrelevante Gerätedaten zur Steuerung verwendet. So ist vorgesehen, den Inhalationsvorgang durch einen Signalgeber (50, 61 , 62, 63) insbesondere einen Auslösesensor, zu starten. Der Auslösesensor (61) ist im einfachsten Fall ein mechanischer oder elektrischer Berührungsschalter. Zur Sicherung des Gerätes gegen Fehlgebrauch z.B. durch Kleinkinder kann der Auslösesensor (61) auch ein Fingerabdrucksensor sein, eine Zahleneingabe erfordern oder beispielsweise durch ein verschlüsseltes Funksignal gesichert sein. Im letzten Fall würde der Patient einen Miniatursender mit sich tragen, der durch ausreichende Annäherung an das Gerät eine Sicherung betätigt. Derartige Sicherungssysteme und Schaltalgorhythmen sind in konventionelle Mikrocontroller (60) und ASICs (60) leicht integrierbar.

Als weiterer Signalgeber für eine auf die Atembewegung des Patienten abgestimmte Wirkstoff frei gäbe ist der eingangs beschriebene Fluidsensor (11) einsetzbar. Als Fluidsensoren oder Atemkontrollsensoren (62) sind Drucksensoren nach dem Heißdrahtprinzip, Durchflussmesser, die eine Strömungsbewegung messen, akustische Sensoren, wie Mikrofone, die den Luftstrom anhand des Atmungsgeräusches detektieren, sowie im Luftstrom bewegte Klappen oder Membrane einsetzbar. Eine im Luftkanal (19) angeordnete Klappe oder Fahne, die an einer Feder befestigt ist, erfährt eine der Luftströmung proportionale Auslenkung. Mit einem nach dem Hall- oder magnetoresistiveπ Prinzip arbeitenden Magnetsensor ist die Bewegung eines an der Klappe befestigten Magneten messbar und kann durch das Steuergerät in proportionale Atemflussdaten umgesetzt werden, Entsprechend ist auch eine Bewegung einer Membran oder Feder durch den Atemstrom mittels magnetischer Längenmessung, wie auch kapazitiv messbar, wobei beispielsweise durch einen MEMS-Druckdifferenzsensor kleinste Flussunterschiede bestimmt werden.

Als weitere Eingangsgröße für die Steuereinheit ein Lifetime wert geb er (63) in ein erfindungsgemäßes Inhalationsgerät integrierbar. Als Lifetimesensoren (63) können beispielsweise Erschütterungssensoren oder Beschleunigungssensoren dienen. Diese messen die Erschütterungen oder Stöße, welchen das Geräte beispielsweise durch ein unbeabsichtigtes Fallenlassen ausgesetzt ist. Wird ein bestimmter kritischer Wert dabei überschritten, der z.B. statistisch mit einem Bruch von Gehäusematerial oder mit der Beschädigung der Steuerelektronik gleichgesetzt werden kann, so erhält der Patient ein Warnsignal dahingehend, dass das Gerät auf Beschädigungen zu untersuchen, ein Funmktionstest vorzunehmen bzw. eine Gerätewartung durch einen Fachmann wahrzunehmen ist.

Ein Lifetimesignal kann auch durch eine interne Zähl Vorrichtung ausgelöst werden, welche das Gerätealter nach Inbetriebnahme bestimmt oder misst, die aktuelle Menge an dosierbarem Wirkstoff überwacht und dem Patienten hierüber eine Rückmeldung liefert. In Abhängigkeit von diesen Daten kann das Gerät gemäß der erfolgten Warnung zur Sicherheit des Patienten ggf. auch automatisch durch die Steuerschaltung außer Betrieb gesetzt werden.

Mittels eines Ausgabeinterfaces gibt die Steuerschaltung errechnete oder gemessene Steuer- oder Kontrolldaten an die Ausgabeelektronik weiter. Als Ausgabeelement ist insbesondere ein Zählwerk (65) vorgesehen, welches die Anzahl bisher abgegebener oder die Anzahl der Restmenge an Wirkstoff oder Wirkstoffdosen anzeigt. Das Zählwerk ist bevorzugt so ausgeführt, dass es verschiedene Anzeigeinformationen liefert. Beispielsweise kann es die an einem bestimmten Datum oder über einen bestimmten Zeilraum abgegebene Wirkstoffmenge anzeigen. Das Zählwerk kann Teil einer umfassenderen Kontra I lanzeige sein. Als weitere Kontrollangaben liefert diese Anzeige Daten über den Batteriezustand oder Energiezustand (z.B. Restmenge an Gas in einer Kartusche) im Inhalator. Weiterhin kann durch einen Mikrocontroller (60) in Zusammenwirken mit Druckdifferenzsensoren (62) der Atemfluss beim Inhalationsvorgang bestimmt werden. Mit Hilfe im Datenspeicher (70) des Controllers hinterlegter Daten für Inhalationsmengen an Wirkstoff bei unterschiedlichen Atemflussmengen errechnet der Controller aus diesen Vergleichsdaten eine zu applizierende Wirkstoffmenge und steuert die Energie oder den Stellweg des Aktuatorantriebes derart , dass eine auf den Atemfluss des Patienten abgestimmte Wirkstoffmenge bereitgestellt wird. Auch der Inhalationsvorgang kann derart überwacht werden. Hierzu wird die bei dem jeweiligen Inhalationsvorgang durch die Dosiervorrichtung zur Verfügung gestellte Wirkstoffmenge in Relation gesetzt zu den Atemflussdaten die von entsprechenden Sensoren übermittelt werden. Eine im Microcontroller (60) hinterlegte Software errechnet anhand von Vergleichskurven oder Vergleichsdaten hieraus eine an den Patienten beim Vorgang verabreichte

Wirkstoffmenge. Über die Anzeige (66) kann dem Patienten dann ein Feedback bzgl. des Inhalationsvorganges gegeben werden. Dies kann als Anzeigewert erfolgen oder auch beispielsweise als Farbwertanzeige einer Mehrbereichs-LED; wobei beispielsweise rot als Signal für eine Niedrigdosierung, gelb als Signal für einen gerade ausreichenden Dosierwert, grün als Signal für einen erfolgreichen Inhalationsvorgang und darüber hinaus blau für wiederholt erfolgreiche Inhalationsvorgänge angezeigt wird.

Die Daten der Inhalationsvorgänge können im Datenspeicher (70) abgelegt werden. Bei einer nächsten Inhalation wird dann bei einer zuvor erfolgten Niedrig- oder Hochmedikation eine automatische Mengenkorrektur (bzgl. Minderverabreichung oder Mehrverabreichung) innerhalb medizinisch sinnvoller Grenzen erfolgen, um das Risiko dauerhafter Untermedikation oder Übermedikation des Patienten zu vermindern.

Bevorzugt weist das Inhalationsgerät eine elektronische Schnittstelle auf, mit der Daten in das Geräte eingelesen oder ausgelesen werden können. Als Datenkoppler kann das

Inhalationsgerät eine Buschschnittstelle, einen Infrarot- oder Funkkoppler, eine Ethemet- Schnittstelle, eine Bluetooth-Schnittstelle, einen WLAN-Daten koppler oder weitere dem Elektronikfachmann geläufige Datenschnittslellen beinhalten.

Mittels der dargestellten Methoden zur Steuerung eines Inhalationsgerätes ist es möglich, dass mittels einer programmierbaren oder einer hardwareimplementierten Schaltungssoftware Eingangsgrößen wie der Atemzustand eines Patienten aufgenommen werden, diese mittels einer Recheneinheit verarbeitet und mittels einer Ausgabeeinheit ein Aktuator (25) anhand der errechneten Ausgangssignale angesteuert wird. Bei diesen Methoden zur Steuerung eines Inhalationsgerätes wird mittels einer programmierbaren oder einer hardwareimplementierten Schaltungssoftvvare der Inhalationsvorgang durch Sensoren aufgezeichnet. Dabei wird gemäß den Ausführungsbeispielen insbesondere der Druckverlauf oder die Atemmenge beim Einatmen bestimmt und diese Daten mit einem im Speicher hinterlegten Alemprofil verglichen, sowie hieraus eine für den personalisierten Patienten zu dosierende Wirkstoffmenge errechnet. Ein Aktuator (25) wird dann entsprechend der zu dosierenden Wirkstoffmenge angesteuert.

Mittels einer im Inhalationsgerät befindlichen oder einer auf einem externen Datenverarbeitungseinrichtung, insbesondere einem Personalcomputer laufenden Software können die vom Gerät erfassten Daten ausgewertet werden. Diese Daten dienen dazu, die die Wirkstoffcompliance bzw. Komplianz des Patienten durch das Inhalationsgerät zu überwachen und zu unterstützen. Damit wird der Umstand angesprochen, dass die Heilung oder die Verbesserung des Krankgheitszustandes des Patienten davon abhängt, dass die richtige genau dosierte Menge Wirkstoff zum richtigen Zeitpunkt verabreicht wird. Im medizinischen Sinn wird unter der Wirkstoffcompliance also die Therapietreue oder das konsequente Befolgen der Therapie verstanden, sprich, der Patient handelt mit Unterstützung des Inhalationsgerätes nach der Therapie des Arztes. Auf den Arzt bezogen bedeutet Compliance die Möglichkeit, therapeutische Anweisungen und Strategien durch eine Datenerfassung zu Überwachen und auf die Möglichkeit - beispielsweise die Atemfolge und den Atemfiuß- und Wünsche des Patienten abzustimmen. So ist es dem behandelnden Arzt dadurch beispielsweise möglich, eine verabreichte

Medikation mit der sich daraus ergebenden therapeutischen Wirkung abzugleichen. Auch dem Patienten wäre es beispielsweise möglich zu überprüfen, ob Fehlmedikationen, beispielsweise dauerhafte Mindermedikationen oder Mehrmedikationen durch ihn erfolgen. Hierzu setzt das Programm Daten gemessener Atemflüsse über einen Zeitraum in Relation zu einer jeweils verabreichten Wirkstoffmenge. In Abhängigkeit der Auswertung kann dann die in der weiteren zukünftigen Therapie zu applizierende Wirkstoffmenge in das Inhalationsgerät eingespeichert werden. Ein solcher Mengenabgleich oder Wirkstoffabgleich könnte in medizinisch sinnvollen Grenzen auch durch das Gerät automatisch selbst erfolgen.

Bevorzugt erfolgt eine Verwendung eines Inhalationsgerätes nach einem der vorhergehenden Verfahren oder Methoden zur Beurteilung der Wirkstoffverträglichkeit und/oder des Therapieerfolges, wobei im Betrieb des Inhalationsgerätes (1) applizierte Wirkstoffmengen und Atemleistungen erfasst werden und hieraus ein therapeutisches Profil des Patienten erstellt wird.

Zur Bearbeitung von Sensordaten weist das Steuergerät der Mikrocontroller oder ASIC einen Analog-Digital vv an dl er auf. Zur Ausgabe proportionaler Sleuerspannungen oder Steuerströme für die Steuerung eines aktuatorischen Antriebes weist der Mikrocontroller weiterhin einen Digital-Analogwandler auf.

Mittels der in den Ausführungsbeispielen vorgestellten Dosiereinrichtungen (23) und

Inhalationsgeräte (1) ist es möglich, Kombinationswirkstoffe zur Inhalation bereitzustellen. Hierzu werden zur Herstellung der Wirkstofftabletten (7) die zu applizierenden Wirkstoffe zu einer lungengängigen Partikelgröße von 0,5μm bis 10 μra, insbesondere 2 bis 5 μm zermahlen, zerstoßen oder aus einer Lösung abgeschieden. Die Partikel werden dann direkt oder als Wirkslofffoπnulierung mit Füllstoffen, wie beispielsweise Laktosepartikel, verpresst. Die Tabletten weisen insbesondere eine scheibenartige Form auf, wie in den Fig. 50a bis Fig.50i dargestellt; sie können aber auch ringartig als Hohlzylinder, in Stiftform, in Quaderform oder auch Rautenform vorliegen oder auch andere Polyederformen annehmen. Die Tabletten können je nach zu applizierender Wirkstoffmenge bei einem Inhalationsvorgang vollständig zu Pulver zerrieben werden oder eine Wirkstoffmenge für mehrere zu applizierende Dosen enthalten.

Vorzugsweise ist vorgesehen, dass der Wirkstoff in geometrisch getrennten Teilbereichen der Tablette (7) angeordnet ist. Bevorzugt variiert oder unterscheidet sich mindestens einer der Parameter Wirkstoffmenge oder Wirkstoffdosierung oder Wirkstoff Verfestigung in mindestens zwei Teilbereichen.

In einer ersten Ausführungsform nach Fig. 50a sind unterschiedliche Wirkstoffe in zwei scheibenförmigen Lagen übereinander angeordnet. Es ist denkbar, die Zahl der Lagen zu erweitern und dreilagige, vierlagige usw. Tabletten herzustellen.

Wird die Tablette für ein Inhaliervorgang vollständig zu Pulver zerrieben, so liegen beide Wirkstoffe in der richtigen Dosis als Partikel zur Inhalation für den Patienten vor. Bei mechanischem Abirag der Tablette von der Seitenfläche her oder von der Mantelfläche her kann auch eine Teilmenge von der Tablette vorzugsweise abgeschabt werden, wobei sich auch dann ein wohlbestimmtes Kombinationsverhältnis an Wirkstoffkomponenten ergibt.

Weiterhin ist auch eine Therapierung mit dieser Ausführungsform möglich, bei der eine gewisse Zeit lang, bis die erste Scheibe verbraucht ist, die Tablette von der oberen Kreisfläche her abgetragen wird und in dieser Zeit ein erster Wirkstoff appliziert wird, wonach dann in der weiteren Therapierung automatisch die zur Verabreichung eines zweiten Wirkstoffes zu benutzende Scheibe in Gebrauch kommt.

In Fig. 50c ist eine derartige geschichtete Wirkstofftablette (7) überhöht dargestellt.

Vorteilhaft besteht dieses Tablette (7) aus einer Vielzahl geschichteter

Wirkstoffdosierungen, wobei eine Dosis mit einer Scheibe gleichzusetzen ist. Die einzelnen Scheiben oder Lagen sind getrennt durch schmale Scheiben aus wirkstofffreiem

Material, insbesondere Laktose. Bei der Dosierung wird die Tablette von der oberen

Kreisfläche her abgetragen, dabei wird der Abtrag in der Laktoseschicht gestoppt.

Hierdurch ist gewährleistet, dass trotz Schwankungen in der Abtragtiefe immer eine genau bestimmte Wirkstoff menge von der Tablette abgetragen wird. Dieses Prinzip kann auch auf eine Abtragung der Tablette von der Mantelfläche her, wie in

Fig. 50b und Fig. 50e gezeigt, übertragen werden. Dazu sind Bereiche mit und ohne

Wirkstoff streifenförmig in den Schichten angeordnet, alternativ können diese Bereiche auch toitenslückförmig, wie nach Fig. 50d, aufgeteilt sein.

Das Prinzip ist auch auf eine Dosiereinrichtung übertragbar, bei der ein Abtrag der Tablette aus einer Innenbohrung heraus erfolgt, wie in Fig. 50f dargestellt ist. Eine Tablette, bei der die Wirkstoffe in konzentrischen zylinderförmigen Bereichen angeordnet sind, zeigt Fig. 50e. Auch hier kann bei Abtragung von der oberen Kreisfläche erzielt werden, mehrere Wirkstoffe gleichzeitig im bestimmten Verhältnis zueinander zu dosieren.

Eine Tablette, die nach loser Schüttung aus mehreren Komponenten verpresst wurde, zeigt Fig. 50h. Eine Tablette, bei der zwei verschiedene Wirkstoffe in einer Vielzahl von kleinen lokalen Bereichen der Tablette in konzentrierter Form vorliegen und bei denen diese Bereiche durch Bereiche mit einer wirkstoffarmen Stöchiometrie getrennt sind, ist in Fig.5Of dargestellt.

Mittels einer Tablette mit konzentrisch aufgeteilten Wirkstoffbereichen nach Fig. 50e oder mit einer Tablette nach Fig. 50f ist es auch möglich, eine gezielte Variation der Dosierung vorzunehmen. Dabei ändert sich die Wirkstoffkonzentration von Bereich zu Bereich, Auch für die Ausführungsbeispiele nach den Fig. 50a, Fig. 50b, Fig. 50c, Fig. 50d, Fig. 50g, Fig. 50h und Fig. 5Oi kann vorgesehen sein, dass in geometrisch getrennten Teilbereichen der Tablette (7) unterschiedliche Wirkstoffmengen enthalten sind,

Bei einer Tablette nach Fig.50i sind unterschiedlich stark verfestigte Bereiche vorgesehen. Vorzugsweise wird der Tablettenmantei (4d) stark verfestigt und der Tabletten kern (4e) nur leicht verfestigt. Hierdurch wird erreicht, dass die Tablette eine formstabile und transportstabile Außenschale erhält. Nachdem diese dann mittels einer Vorrichtung gemäß den vorab beschriebenen Vorrichtungen aufgelöst, zerbrochen oder zeπieben wird, kann das schwach verfestigte Innere dann mit geringem mechanischen Aufwand ausgebracht werden.

Ais Kapseln können alle dem Fachmann bekannten Kapseln für Pulverinhalatoren verwendet werden (z.B.(Hart-)Gelau^'ne-, Kunststoff-, Metallkapseln). Insbesondere kann in dem erfindungsgemäßen Inhalator eine Kunststoffkapsel zur Anwendung kommen, wie in WO 00/07572, EP 1 100 474 offenbart.

Der Inhalator kann ein Sichtfenster aufweisen. Dieses ist jedoch nicht erforderlich für seine bestimmungsgemüße Funktion.

Ebenso können alle Bauteile des Inhalators gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren und kunststofftechnischen Möglichkeiten modifiziert werden. Mögliche Modifikationen sind beispielsweise Versteifungen oder Veränderungen der Wanddicke. Diese Möglichkeiten sind für die Funktionsweise des Inhalators jedoch nicht zwingend erforderlich. Der Inhalator kann außerdem nach dem Fachmann bekannten Verfahren auf seiner Innen- und/oder Außenseile beschichtet werden.

Für die Inhalation kommen alle Arten von pul verförmigen Arzneimitteln in Betracht, deren Applikation auf inhalativem Wege therapeutisch sinnvoll ist.

Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR -Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl -Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:

W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmem oder LTD4- Antagonisten, W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten, - W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmem oder LTD4- Antagonisten

- W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmem oder LTD4- Antagonisten

W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.

Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoethariπe, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuierol, Zinterol, CHF- 1035, HOKU-81, KUL-1248 und - 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethy^]-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid

- 5-[2-(5,6-Diethy^]-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quino]iπ-2-ori

- 4-Hydroxy-7-[2-{ [2-{ [3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyI]ethyl]-amino}elhyl]- 2(3H)-benzothiazolon

- l-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methy]- 2-buty^]amino]ethanol

- l-[2H-5-hydiOxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylamiπophenyI)- 2-methyI-2-propylamino]ethanol

- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyI)-2-methyl-2- propylamino]ethanol

- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyρhenyl)-2-methyl- 2-propylamino]ethanol - l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyI)-l_J2,4- triazol-3-ylJ-2-methyl-2-butylamiπo}ethano!

- 5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol

- 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-eihylamino]-ethyl}- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

6-Hydroxy-8-( l-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-l ,l-dimethy]- ethylamJno]-ethyl }-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-l ,l-dimethy]-ethylamino]- ethyl }-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 8-{2-[l,l-Dimelhyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-l-hydroxy-ethy^] }-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

- 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyI)-l,l-dimethyl-ethylamiπo]-ethyl }- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

- 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-l ,ldimethyl-ethylamino]-ethyl }- 4H-benzofl,4]oxazin-3-on

8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-l,l-dimethy^]-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl }-6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on 8-{2-[2-(4-Ethoxy-plienyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on

- 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propy! }-pheπoxy)-buttersäure - 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyI }-6-hydroxy- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on l-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-buiylamino)ethaπoI

- 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{ 2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- elhylamino}-ethy])-benza3dehyd - N-[2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid

- 8-HydiOxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-y]aniino)-phenyI]- ethylamino] -ethyl)-lH-qutno]in-2-on 8-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-lH-quino!in-2-on - 5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl }-ethylamino)-l- hydroxy-ethy]]-8-hydroxy-lH-quino!in-2-on

[3-(4-{6-[2-HydiOxy-2-(4-hydroxy-3-hydiOxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff

- 4-(2-{6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexyiamino}-l-hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyi-pheno!

- 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydiOxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyIoxy}- butyl)-benzylsulfonamid

- 3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethy!amino]-heptyloxy}- propyl)-beπzylsulfonamid - 4-(2-{ 6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-l-hydroxy-ethy])- 2-hydroxymethyl-phenol

- N-Adamantan-2-yl-2-(3- { 2-[2-hydiOxy-2-(4-hydroxy-3-hydiOxymethyl-phenyl)- ethylamino]-propyl }-pheny])-acetamid

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Saureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.

Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Täolropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tollerodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.

Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I

worin X ^~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-ToIuol- sulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en

enthalten, worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2

worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ^~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.

Weiterhin genannte Verbindungen sind:

2,2-Dipheny!p]Opionsäuretropenolester-Methobrornid

2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid

2-Fluor-2,2-DiphenyIessigsäurescopinester-Methobromid

2-Fluor-2_T2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobrornid

3,3\4,4'-Tetraπuorbenzilsäuretropeno]ester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetraf!uorbenzi]säurescopinester-Methobromici 4,4'-Difluorbenzilsäuretropeno]esler-Methobromid

- 4,4'-Difiuorbenzi]süurescopinester-Methobromid

- 3,3'-DifluorbenzilsäuretiOpenolester-Methobromid - 3,3'-Diflu_örbenziIsüurescopinestei"-MelhobromJd

9-Hydroxy-fliioren-9-carbonsäuretiOpenolester-MethobiOmid

9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid

9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid

- 9-Fluor-fIuoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsauretiOpeno]ester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid

- Benzilsäurecyclopropyltropiπester-Methobromid 2,2-Diphenyipropionsäurecyciopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyc]opropyltropinester-Methobromid - 9-Methyl-flLioren-9-carbonsäurecyciopropyltropinester-Methobromid 9-Memyl-xanthen-9-carbonsäurecycIopropyltropinester-Melhobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid

- 4,4^I-Dinuorbenzilsäuremethy]estercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurelropenolester-Methobromid - 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinesler-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Dif]uormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescoρinester-Methobromid

Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobrom ids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X^" genannten Bedeutungen haben kann.

Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS-126, ST-26 und

- 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-l l-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-l,4- dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester

- 6,9-Difluor-l l-hydroxy-16-meLhy^]-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,

- 6D,9D-difIuoro-l l D-hydroxy-16D-methyl-3-oxo-17D-(2,2,3,3-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta-l,4-diene-i7D-carbonsä^'ure cyanornethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racernate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast,

Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD- 168787, T-440, T-2585, V-11294A₁ Cl-IOlS, CDC-SOI , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und - N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3- cyclopropylmethoxybenzamid

- (-)p-[(4-üR*,10ύS^:1:)-9-Ethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahyd]O-8-methoxy-2- methylbenzo[s][l,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid (R)-(+)- 1 -(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxypheπyI]-2-pyiτoIidon - 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-l-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyiτolidon cäs[4-Cyano-4-(3-cyclopentyIoxy-4-methoxyphenyI)cyclohexan-l-carbonsäure] - 2-caitιomethoxy-4-cyano-4-(3-cycIopropylmethoxy-4-difluorornethoxy- phenyl)cyclohexan-l-on

- ds[4-Cyaπo-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difiuoπτιethoxyphenyl)cycIohexan-l-oI]

- (R)-(+)-EthyI[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrro]idin-2-yliden]acetat - (SH^-Elhyl^-^-cyclopentyloxy^-methoxyphenyOpyirolidin^-ylidenJacetat

- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyra2olo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin

- 9-Cyclopentyt-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(rert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]- 1,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Ηydraie. Erfindungsgemaß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der PDE4-Inhibitoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ηydrochlorid, Ηydrobrσmid, Ηydroiodid, Ηydrosulfal, Ηydrophosphat, Ηydromelhansulfonat, Ηydronitrat, Ηydromaleat, Ηydroacetat, Ηydrocitrat, Ηydrofumarat, Ηydrotartrat, Ηydrooxalat, Ηydrosuccinat, Ηydrobenzoat und Ηydro-p-toluolsulfonat.

Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-S707, L- 733321 und - l-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, - l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyI)phenyl)-3-(2-Cl- hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5'benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitral, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-tohiolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und - 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(moipholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}- 7-cyclopropy!methoxy-chinazoiin

- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyI)amino]-6-{ [4-(N,N-diethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]- aminoJ-7-cycIopiOpylmethoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluoiphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yI]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

- 4-[(R)-(l-PhenyI-ethyI)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yI]amino } -7- cyclopentyloxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-pheny!)amino]-6-{ [4-((R)-6-rnethy]-2~oxo-moipholin-4-yl)-l-oxo- 2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo]in - 4-[(3-Chlor-4-fIuor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-melhyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo- 2-buten-l-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyI)amino]-6-{ [4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-moφholin-4- yO-l-oxo^-buten-l-ylJaminof-V-cycIopropylmethoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenylJamino]-6-[2-((SJ-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl>ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten-l-yi }amino)-7-cycIopropylmethoxy-china2θlin

- 4-[(3-Ch!or-4-iluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buteπ-l- y]]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazo!in - 4-E(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-melhoxy-ethyl)-amino)- l-oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethy])amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-l-oxo-2- buten-l-yl }amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethy])-N-methyl-amino]-l-oxo-2- buten-l-yπaminoJ-T-cyclopropylmethoxy-chinazolin

- 4-[{R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten-l-yl ) amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[f3-Chlor-4-Huorpheny I)amino]-6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-bulen-l - yl]amino } -7-((R)-tetrahydrof uran-3-y!oxy)-chinazoIin

- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyI)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazoIin

- 4-[(3-ChIor-4-fIuorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten-l-yl }amino)-7-cyclopentyIoxy-chinazolin

4-[(3-ChIor-4-fluθφhenyl)amino]-6-{ [4-(N-cyclopropyl-N-methyl'amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yl]amino } ^-cyclopenlyloxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyI)amino]-6-{[4-(N,N-dimeUiy]amino)-l-oxo-2-buteπ-l- y]]aτnino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7-[(S)-(telrahydrofuran-2-yI)methoxy]-chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-pheny])amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fIuoiplienyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyljamino]-chinazolin - 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-pheny])-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluoφheny])amino]-6-{ [4-(N,N-dimethy]amino)-l-oxo-2-buten- l-yI]amino}-7-ethoxy-chinolin

4-{ [3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]araino}-6-(5-{ [(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-moιpholin-4-yl)- l-oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-melhoxy-chinazolin

4-[(3-Ch]or-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-y]]amino}-

7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-πuoφhenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amiπo]-l-oxo-2- buten-1-yl ) amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ [4-(5,5-dimethyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-l-oxo-2- buten-l-yl]amino)-chiπazolin - 4-[(3-Chlor-4-fIuor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-diraethy]-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methσxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-f!uor-pheny^])amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moi-pliolin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moipholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazo!in

- 4-[(3-ChIor-4-πuor-pheny])amino]-6-{2-[4-(2-oxo-motpholin-4-yl)-piperidin-l-yl]- ethoxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-ChIor-4-πuor-phenyl)arnino]-6-[l-(teit.-butyloxycarbony!)-piperidin-4-yioxy]-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Ch^]or-4-fiuor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin

- 4-[{3-Chlor-4-fIuor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-l' yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyI)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fiuor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yIoxy)-7-methoxy- chinazolin

- 4-[(3-Chior-4-πuor-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbony]]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ch^]or-4-fluor-pheny!)amino]-6-{ l-[(methoxymethylJcarbony]]-piperidin-4-yl- oxy } -7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-πuor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yIoxy)-7-methoxy-chinazoliπ

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yIoxy]-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-ChIor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazoIin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-Eetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydiOxy- chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazo!in - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-l-yioxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-f^[uor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(moφhoIin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexaπ-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-πuor-phenyl)araino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxyJ-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylaminθ' ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazoliπ

- 4-[(3-Chlor-4-riuor-phenyl)amino]-6-{ l-[(piperidin-l-y])carbonyI]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4"fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- melhoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- melhyl-aminoj-cyclohexan-l-yloxyi^-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morphoIin-4-yl)carbonyl]-N-methyI- aminoj-cyclohexan-l-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-ChIor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyI- amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazoiin

_ 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-ChIor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazoiin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-y]oxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin

- 4-[(3-ChIor-4-fluor-pheny])amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chior-4-fIuor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amiπo]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methox y-chi nazol in

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(telrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l-yI)carbonyl]-N-methyl- amino j-cyciohexan-l-yloxyi^-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{ N-[(4-methyi-piperazin-l-yl)carbonyl]-N- methyl-aminol-cyclohexan-l-yloxy^-melhoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-pheny!)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan- 1 -y loxy } -7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-πuor-phenyl)amino]-6-{ l-[2-(2-oxopyrrolidirhl-yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-ChIor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(rnorpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazoIin 4-[(3-Ethinyl-phenyI)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazo]in

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-plienyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-f]uor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin

4-[(3-Chior-4-fiuor-phenyI)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-πiethylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-pheny])amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(2-melhoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ l-[(mθφholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(cis-2,6-dimethyl-moipholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Ch]or-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methyl-morpho]in-4-yI)carbonyl]- piperidiπ-4-y!oxy } -7-methoxy-chiπazolin

- 4-[(3-Ch]or-4-fluor-ρheny])amino]-6-{ l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicycIo[2.2.1]hepto- yl)carbonyl]-piperidin-4-y!oxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyI)amino]-6-{ l-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbony]]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-eEhyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazoün - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methoxyethyI)carbonyl]-piperidin-4- yloxy) -7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fIuor-phenyl)amino]-6-{ l-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- piperidin-4-yIoxy}-7-melhoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-pheny^])amiπo]-6-[cis-4-(N-methansu^]fony]-N-methyl-amino)- cyclohexan-l-yloxy]-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-πuor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l- yloxy]-7-methoxy-chinazoIin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chior-4-πuor-phenyl)amino3-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-l-yIoxy]-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-ChIor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-l-yIoxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyI)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7 -methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-πuor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-mθφholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yI)methoxy]-chinazolin

- 4-[(3-ChIor-4-πuor-phenyl)amino]-6-(l-melhansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-y]oxy)-7-methoxy- chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfal, Hydrophosphat, Hydromethansulfonal, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diaslereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Süureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als Hl -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin,

Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloralidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Alemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.

Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmem, der Phosphodiesterase-V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Als Derivate der Mutterkomalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin. Bezugszeichenliste

1 Inhalator 19 Lufifüh n tng/Li tftkanal

2 Gaskartusche 35 19a Lufieinlass

2a Kartuschenhalter 20 Dichtung

2b Dosierventil 21 Schaufelrad

3 Auslösetaste 22 Fräskopf

4 Wirkstoffkanv ner 22a Messerklinge

4a Kapsel 40 22b Ringschneide

4b Blister 22c Dorn

4c Tablettenkasten 22d erstes Messerkreuz

4d Tablettenmantel 22e zweites Messerkreuz

4e Tablettenkem 22f Lochreibe

5 Fluiddüse 45 22g Reibscheibe

6 Fluidstrahl 22h Mahlkörper

7 Wirkstofftablette 23 Dosien'orrichtung

8 Einlass 24 Wirbelkammer

9 Auslass 25 Akϊuator

10 Mundstück 50 25a Dehnelement

11 Fluidsensor 25b Federelement

12 Abdeckun g/ Anschlag 25c Aktuatorsegment

13 Gitter 25d Bewegungskurve

14 Gehäuseunterteil 25e Förderelement

15 Gehäuseoberteil 55 25f Schwingaktuator

16 Anschlussstück 25 i Membran

17 Feder 26 Kapselkammerteil

18 Einsatz 27 Mechanik

18a Düsenring 28 Ku gel -/Rollenlager

18b Helix 60 29 Schwenkeinrichtung

18c Dose 30 Schwenkachse

18d erste Rolle 31 Kapselresen'oir

18e zweite Rolle 32 Reinigungsvorrichtung 33 Aufnahme

34 Fördereinrichtung

35 Bohrung

36 Getriebe

5 37 Biegebalken

38 Stellmotor

39 Stößel

40 Stifte

41 Antriebsrad 10 42 Stifthalter

43 Abdeckkappe

44 Band

45 Befülleinrichtiing

46 Zähleinrichtung 15 47 Spule

48 Blistertasche

49 Batterie

50 Signal wert 52 Stelleingrijf

20 53 Eingangsenergie

60 Schalt ung/MicrocontwIler/ASIC

61 Auslösesensor

62 Atemkontrollsensor

63 Lifetime- Sensor 25 65 Zählwerk

66 Feedbacksignalgeber

70 Speicher

Claims

Patentansprüche

1. Inhalationsgerät (1) mit einem Vorrat an Arzneimittel, einer Dosiervorrichtung (23) zur Entnahme einer vorgegebenen Dosis des Arzneimittels für den jeweiligen

Inhalationsvorgang, einem Mundstück (10) zum Einatmen und einem Luftkanal (19) zur Verteilung der jeweiligen Dosis des Arzneimittels in einem Luftstrom, wobei das Arzneimittel zunächst verfestigt als Wirkstofftableite (7) vorliegt, sowie Mitteln zum Deaglomerieren einer Dosis des verfestigten Arzneimittels zu dispersen Pul veiparti kein mittels Abtragung von der verfestigten

Arzneimitteloberfläche, dadurch gekennzeichnet, dass zum Erzeugen einer Relativbewegung zwischen der Wirkstofftablette (7) und den Mittel (22, 22a-22h) zum Deaglomerieren ein aktuatorischer Antrieb (25) im Inhalationsgerät angeordnet ist und der aktuatorische Antrieb (25) mindestens ein Aktuatorelement (25a, 25b, 25c) ausgewählt aus der Gruppe

Induktiver Schrittmotor Bimetall- Element - Formgedächtnis-Element

Fluidisch arbeitendes Element - Elektrostriktiv arbeitendes Element

Magnetoslriktiv arbeitendes Element oder chemisch arbeitendes Element aufweist,

2. Inhalationsgerät (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Inhalationsgerätes (1) eine Betätigungseinrichtung (3) für eine Dosiervoπϊchlung, ein Steuergerät, insbesondere einem Mikroprozessor und weiterhin ein aktuatorisches Element (25a, 25b, 25c) aufweist und wobei bei Betätigung das

Steuergerät das aktuatorische Element (25a, 25b, 25c) definiert ansteuert,

3, Inhalationsgerät (1) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Fluiddüse (5) im Inhalationsgerät (1) angeordnet ist, derart dass diese einen relativ zur Wirkslofftablette bewegten abrasiven Fluidstrahl (6) erzeugt.

4. Inhalationsgerät (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine pneumatisch bewegte Lochreibe (22f) derart im Gerat an der Wirkstofftablette (7) angeordnet ist, dass diese bei Betrieb des Aktuators (25) in exzentrischen Bahnen über die Wirkstofftablette geführt wird.

5. Inhalationsgerät (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Wirkstofftablette (7) in einer

Wirkstoffkammer (4) angeordnet ist oder diese einer Wirkstoffkammer (4) zugeführt wird, wobei die Wirkstoffkammer (4) in Ihren Abmessungen derart ausgelegt ist, dass die frei bewegliche Wirkstofftablette (7) in einem durch die Kammer (4) geführten Luflstrom bewegt wird.

6. Inhalationsgerät (1) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Kammer (4) Mittel zur Dispersion der Wirkstofftablette in Form von Messerklingen (22a) oder Ringschneiden (22b) oder Dornen (22c) oder als Helixform (18b) angeordnet sind.

7. Inhalationsgerät (1) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Schaufelrad (21) im Inhalationsgerät (1) angeordnet ist, welches durch einen Aktuator (25) angetrieben wird, derart dass die Wirkstoffablette (7) an der Oberfläche durch Schneiden (22a, 22b) am Schaufelrad (21) zu Pulver dispergiert wird.

8. Inhalationsgerät (1) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoff tablette (7) und eine raue Walze (22g) relativ zueinander rotieren.

9. Inhalationsgerät (1) nach Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zum Erzeugen eines dispersen Pulvers derart gestaltet sind, dass sie in eine Blistertasche (4b) zum Abtragen eingeführt oder in diese bei der Wirkstoffverpackung integriert werden können.

10. Inhalationsgerät (1) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktuator (25) ein piezoelektrischer oder elektrostrikliver oder magnetostriktiver Aktuator ist und die Mittel zum Wirkstoffabtrag (22, 22a-22g) mechanisch wirken.

11. Inhalationsgerät (1) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktuator (25) aus nebeneinander angeordneten Dehnelementen (25a, 25b, 25c) besteht, welche einzeln elektrisch angesteuert werden können.

12. Inhalationsgerät (1) nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Aktuatorelemente (25) einen Rotationsmotor oder einen Linearmotor bilden.

13. Inhalationsgerät (1) nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Aktuatorelemente (25) in Formschluß mit mindestens einem Federelement (25b) verbunden sind und wobei das mindestens eine Federelement (25b) in Kontakt zur Wirkstofflablette (7) angeordnet ist.

14. Inhalationsgerät (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofftablette (7) in einem Kasten (4b) mit Mahlkörpern (22h) angeordnet äst.

15. Inhalationsgerät (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Stößel (39, 40) an mindestens einem Aktorelement (25a) angeordnet ist.