WO2009062371A1

WO2009062371A1 - Dérivés de carbamate et utilisation en tant que médicament

Info

Publication number: WO2009062371A1
Application number: PCT/CN2008/001593
Authority: WO
Inventors: Peng Cho Tang; Pingyan Bie; Guangtao Qian; Shibo Yang; Xiangyang Hao; Zhengrong Zhong
Original assignee: Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2007-10-15
Filing date: 2008-09-08
Publication date: 2009-05-22
Also published as: CN101412711A

Description

氨基甲酸酯类衍生物及其在医药上的应用技术领域

本发明涉及一类新的五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的用途。背景技术

高胆固醇血症，特别是低密度酯蛋白胆固醇的高血清水平，显示出动脉硬化疾病的危险性。目前，动脉粥样硬化及其引起的冠状动脉心脏病 (CHD)、中风和外周血管性疾病己经成为医疗保健体系全球工业化的一个巨大阻碍。仅在美国，大约有 1300万人患有冠状动脉心脏病 (CHD)，而每年因此死亡的人数超过 50万，并且这个数字仍在不断增长。尽管人们尝试通过合理饮食和药物疗法来治疗血脂障碍，冠状动脉心脏病 (CHD)仍然以占总死亡数 44%的比例成为美国最常见的死亡原因，而其中的 53 %都是由动脉粥样硬化引起的。

动脉粥样硬化的产生是与其血脂水平是紧密相关的。高水平的低密度脂蛋白 (LDL)胆固醇是公认的血脂障碍形式，但它决不是造成冠状动脉心脏病 (CHD)的唯一因素。低水平的高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇也是造成冠状动脉心脏病 (CHD) 的危害因素 (Gordon, D. J.， et al.， "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1 989), 79: 8-1 5)。升高低密度脂蛋白（LDL) 胆固醇水平将增加动脉粥样硬化的危险度。最近，流行病学会研究表明降低高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇水平也将增加动脉粥样硬化的危险度，。

众所周知，增加 HDL胆固醇水平可以预防或者治疗动脉硬化性疾病。然而，目前没有较好的升高高密度脂蛋白 (HDL)药物。 3-羟基 -3-甲基戊二酰辅酶 (HMG-CoA)还原酶抑制剂和氯贝特只能部分提高高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇水平，烟酸衍生物能明显增加 HDL, 但有严重的耐受性问题。因此，需要有一些可以明显升高高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇水平且耐受性良好的药物来阻止动脉粥样硬化。

脂蛋白水平的代谢控制是一个涉及到多种因素的复杂而动态的过程。病人分解代谢调节机制中的很多酯蛋白是有关联的。在它们中，胆固醇酯转移蛋白 (cholesteryl ester transfer protein, CETP)是一个重要的脂蛋白水平代谢控制因素，它是一种出现在人类和其他动物血浆中的具有 70,000道尔顿的糖蛋白，负责在原生质脂蛋白微粒间传输胆固醇酯、甘油三酯和某些磷脂。上述脂蛋白微粒包括高密度脂蛋白 (HDL)，低密度脂蛋白 (LDL)，极低密度脂蛋白 (VLDL)和乳靡微粒。 CETP能催化胆固醇酯从高密度脂蛋白 (HDL)转移到含有脂蛋白的脱辅基蛋白 B 中，尤其是转移到极低密度脂蛋白中（Hesler, C.B., et. al. (1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem.

262(5)， 2275-2282)。在生理条件下，净反应是一个由 CETP带着甘油三酯从脱辅基蛋白 B 脂蛋白转移到高密度脂蛋白 (HDL)同时将胆固醇酯从高密度脂蛋白 (HDL)运输到脱辅基蛋白 B脂蛋白的交换反应。一些研究清楚地指出了高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇的血浆浓度与 CETP活性是相对的。（Inazu, A., et. al. (2000)

Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4).

389-396)，由此推断：药学上对 CETP脂转移活性进行抑制可能会增加高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇水平同时降低低密度脂蛋白 (LDL)水平从而对人体有利。

CETP抑制剂的临床试验结果显示，人体可以利用这种机制提高循环高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇水平。一项研究表明，以每天 900毫克的剂量使用 CETP抑制剂, 4周后高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇增加了 34% (Circulation, 2002, 105:2159)。在另一个 CETP抑制剂的研究中，采用了每次 120毫克每天 2次这一最高剂量给药， 4 周后高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇提高了 106 % (N. Engl. J. Med., 2004, 350:1505-15)。通过抑制 CETP活性来提高血浆中高密度脂蛋白 (HDL)胆固醇水平这一方式可能会给人们带来抗动脉粥样硬化这一福音。尽管在兔子体内显示 CETP 抑制剂具有抗动脉粥样硬化的作用，但是这点在人体中.尚未得到证实 (Nature 2000, 406: 203-2071)。

一些制药公司一直在研究抑制 CETP的新化合物，然而目前没有 CETP抑制剂上市。需要找到更安全有效的新型药物化合物，通过单一用药或与其他药物联用来治疗脂类疾病。基于此，本发明描述了一系列五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物的制备方法及其在医药上的应用，尤其是作为 CETP 抑制剂在医药上的应用。发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式 (I)所示的新的五元及六元环氨基甲酸酯类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。

R¹ R²各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一歩被一个或多个烷基、芳基、三氟甲基或杂环烷基所取代；

R³选自氢原子、垸基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中烷基、芳基、芳垸基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或三氟甲基所取代；

R⁴选自氢原子、烷基、环垸基、芳基、杂芳基或 -C(=0)OR⁷ _;

R⁵选自氢原子、卤素、垸基、环垸基、三氟甲基或 -C(=0)OR⁷ _;

R⁶选自氢原子、卤素、垸基、环烷基、三氟甲基、杂环垸基、芳基、芳垸基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳垸基、杂芳基进一歩被一个或多个垸基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代；

R⁷选自氢原子、垸基、烯基、环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基； n是 1 工

〜2。

γ。 -。。乂、

本发明典型化合物包括但不限于 _:

实施例序

结构名称

号

5-[5-C4-三氟甲基-苯基) -2-酮-噁

1 唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -2-酮-噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基

2

-4-三氟甲基- 1 H-吡咯 -3-羧酸乙酯

_F F 0 V 5-〖5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -2-甲基

3

-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙

F十 F 酯

5-[5-(2-三氟甲基-苯基) -2-酮-噁

4 唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮

5 -噁唑 -3-基-甲基}-3-三氟甲基

-1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基} -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基 -甲基 }-4-碘 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-碘

5-[5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮-噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4- 三氟甲基 - 1 H-吡咯 -3-羧酸乙酯

人 5-[5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基

-2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -2-甲基 -4- 三氟甲基 -1 H-吡咯 -3-羧酸乙酯

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -1,2-二甲基 -4-三

氟甲基 -1H-吡咯

F F 5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基- 1 H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑 -2-酮

F F

5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑 -2-酮

5-[5-(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 3-基-甲基}-4-苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-(1,5- 二甲基 -3-三氟甲基 - 1H-吡咯 -2- 基-甲基) -4-甲基 -噁唑 -2-酮

(4S,5R)-5-[5-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3-基-甲 F、 H

基] -2-甲基 -4-三氟甲基- 1 H-吡咯

-3-羧酸乙酯

(4S，5R)-5-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基） -噁唑 -2-酮

在本发明的另一个方面，是一种药物组合物，含有通式 (I)的五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物或其药学上可接受的盐、载体或赋形剂。

在本发明的另一个方面，涉及的是胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂，包括高脂血症的预防或治疗剂和动脉粥样硬化的预防或治疗剂的活性。

在本发明的另一个方面，涉及的是胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂，包括高脂血症的预防或治疗剂和动脉粥样硬化的预防或治疗剂在治疗心血管类有关的疾病的药物中的用途。

在本发明的另一个方面，涉及的是胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂，包括高脂血症的预防或治疗剂和动脉粥样硬化的预防或治疗剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)冰浴下， 4,4，4-三氟 -3-羰基-丁酸乙酯和亚硝酸钠的水溶液反应，得到 4,4,4- 三氟 -2-肟基 3-羰基 -丁酸乙酯，再与 3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加热条件下锌粉还原得到环合产物三氟甲基吡咯二酯；

在氩气保护下，三氟甲基吡咯二酯在四氢呋喃和锂铝氢室温下还原得到三氟甲基吡咯醇酯；

室温下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲垸中和氯铬酸吡啶盐氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。

(2)室温下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲垸中与三氟乙酸选择性还原反应得到三氟甲基吡咯酸酯；

三氟甲基吡咯酸酯在加热条件下与卤素反应得到卤素取代的甲基吡咯酯;

卤素取代的甲基吡咯酯在四氢呋喃 /水 /醋酸中加热下与硝酸铈铰发生氧化反应，卤素取代的吡咯醛酯；

其中 X是卤素。

(3)室温下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲垸中与三氟乙酸发生还原反应得到: 氟甲基吡咯醛酸；

三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与卤化钾反应得到卤代三氟甲基吡咯醛;

其中 X是卤素 _t

(4)三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与亚铬酸铜发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛。

(5)氮气氛下，卤素取代的吡咯醛酯与芳基取代的硼酸，发生 SuZuKi偶联反应得到芳基吡咯醛酯；

其中 X是卤素； Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。

(6)冰盐浴下，取代醛室温下硝化得到硝基取代化合物;

室温下，硝基化合物氢化还原得到氨基取代化合物。

(7)氮气氛冰浴下，（S)苄氧基碳基氨基丙酸在四氢呋喃中与甲氧基-甲胺发生还原胺化反应得到 (S)构型的甲氧基氨基取代化合物；

氮气氛冰浴下，（S)构型的甲氧基氨基取代化合物与芳基溴偶联反应得到 (S) 构型芳基取代化合物；

室温下，（S)构型芳基取代化合物与 Pd/C还原反应得到 (1R，2S)的芳基取代丙醇；

其中： R'-R⁶如上所定义， Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、垸氧基、羧酸、羧酸酯所取代。

(8)室温下，芳基甲醛与氢化钠，三甲基碘化亚砜发生环合反应得到芳基环氧乙烧;

O

Ar^O

Ar

芳基环氧乙垸在四氢呋喃中与氰基三甲基硅烷，氟化四丁铵开环反应得到羟基取代的芳基丙腈；

氮气氛下，羟基取代的芳基丙腈与硼垸的四氢呋喃溶液反应得到羟基取代的芳基丙胺；

OH OH

Ar^^N Ar^^NH₂ 其中 Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个垸基、芳基、垸氧基、羧酸、羧酸酯所取代。 (9)室温下，发明内容中的发明步骤, 6， 8，与各多取代的吡咯醛，还原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；

氩气氛下，多取代的吡咯甲基胺与三光气， Ν,Ν-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯；

氮气氛下，五元及六元环氨基甲酸酯在四氢呋喃中与氢化钠的四氢呋喃溶液作用后与卤代垸反应得到通式 (I)所示的目标化合物 N取代的五元及六元环氨基甲酸酯化合物；

其中， R'-R⁶如上所定义， Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、垸氧基、羧酸、羧酸酯所取代。

(10)卤素取代的吡咯醛酯在甲醇中与盐酸羟胺，醋酸钠加热回流得到多取代的吡咯胺酯；

室温下，羟基取代的芳基乙酸在苯中与甲醇，叠氮基三甲基硅垸反应得到羟基取代的芳基乙酯；

0 0

Ar

OH Ar

O

OH OH

室温下，羟基取代的芳基乙酯在二氯甲垸中与四溴化碳，三苯基膦得到溴代的芳基乙酉 I

多取代的吡咯胺酯在四氢呋喃中与溴代的芳基乙酯反应得到芳基取代的吡咯胺二酯；

芳基取代的吡咯胺二酯在四氢呋喃中与锂铝氯的四氢呋喃溶液还原反应得到芳基取代的吡咯胺醇酯；

氮气保护下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲垸中与三光气， Ν,Ν-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯化合物；

其中 X是卤素； Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一歩被一个或多个垸基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。进一歩，本发明涉及一种药物组合物，其包含药物有效剂量的本发明的化合物、其前药或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。另一方面，本发明涉及本发明化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

室温下，多取代的吡咯醛，还原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；

氩气氛下，多取代的吡咯甲基胺与三光气， Ν,Ν-二异丙基乙基胺环合反应分别得到五元或六元环氨基甲酸酉 I

氮气氛下，通式五元或六元环氨基甲酸酯在四氢呋喃中与氢化钠的四氢呋喃溶液作用后与卤代垸反应得到通式 (1)所示的目标化合物 N取代的五元或六元环氨基甲酸酯化合物；

其中: R'-R⁶如上所定义， Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。另一方面，本发明涉及本发明化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下歩骤：

卤素取代的吡咯醛酯在甲醇中与盐酸羟胺，醋酸钠加热回流得到多取代的吡咯胺酯；

室温下，羟基取代的芳基乙酸在苯中与甲醇，叠氮基三甲基硅烷反应得到羟基取代的芳基乙酯；

室温下，羟基取代的芳基乙酯在二氯甲烷中与四溴化碳，三苯基膦得到溴代的芳基乙酯；

芳基取代的吡咯胺二酯在四氢呋喃中与锂铝氢的四氢呋喃溶液还原反应得到芳基取代的吡咯胺醇酯；

氮气保护下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲垸中与三光气， Ν,Ν- 乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯化合物；

其中 X是卤素； Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。另一方面，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示

该中间体的制备方法包括以下步骤：

冰浴下， 4,4,4-三氟 -3-羰基-丁酸乙酯和亚硝酸钠的水溶液反应，得到 4,4,4- 三氟 -2-肟基 3-羰基 -丁酸乙酯，再与 3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加热条件下锌粉还原得到环合产物三氟甲基吡咯二酯；

进一步，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中 X是卤素。该中间体的制备方法包括以下步骤：

室温下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲垸中与三氟乙酸选择性还原反应得到三氟甲基吡咯酸酯；

三氟甲基吡咯酸酯在加热条件下与卤素反应得到卤素取代的甲基吡咯酉 I

卤素取代的甲基吡咯酯在四氢呋喃 /水 /醋酸中加热下与硝酸铈铵发生氧化反应，卤素取代的吡咯醛酯；

其中 X是卤素。进一步，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中 X是卤素。该中间体的制备方法包括以下歩骤：

室温下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲垸中与三氟乙酸发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛酸；

其中 X是卤素。再一方面，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

该中间体的制备方法包括以下步骤：

三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与亚铬酸铜发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛

进一歩，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中 X是卤素； Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一歩被一个或多个垸基、芳基、垸氧基、羧酸、羧酸酯所取代。该中间体的制备方法包括以下步骤：

氮气氛下，卤素取代的吡咯醛酯与芳基取代的硼酸，发生 SuZuKi偶联反应得到芳基吡咯醛酯；

其中 X是卤素； Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个垸基、芳基、垸氧基、羧酸、羧酸酯所取代。另一方面，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中， I ¹、 R²各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代。该中间体的制备方法包括以下步骤：

冰盐浴下，取代醛室温下硝化得到硝基取代化合物；

：¹

室温下，硝基化合物氢化还原得到氨基取代化合物

其中， R R²各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代。进一歩，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示：

其中： Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进个或多个选自烷基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。该中间体的制备方法包括以下步骤：

氮气氛冰浴下，（S)苄氧基碳基氨基丙酸在四氢呋喃中与甲氧基 -甲胺发生还原胺化反应得到 (S)构型的甲氧基氨基取代化合物；

室温下，（S)构型芳基取代化合物与 Pd/C还原反应得到 (1R,2S)的芳基取代丙醇；

其中： Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。进一步，本发明涉及合成本发明化合物的中间体，其由如下结构通式表示：

OH

Ar^~^NH₂ 其中： Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。该中间体的制备方法包括以下步骤：

室温下，芳基甲醛与氢化钠，三甲基碘化亚砜发生环合反应得到芳基环氧乙院 Ϊ

Α「 ~~ ^ Ar^

0 OH 氮气氛下，羟基取代的芳基丙腈与硼垸的四氢呋喃溶液反应得到羟基取代的芳基丙胺；

OH OH

Ar^^N Ar^^ H₂ 其中： Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。进一步，本发明涉及含有本发明通式 1化合物，其盐或其药学可接受的盐的药物组合物。

进一步，本发明涉及本发明组合物在制备胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂中的用途,本发明组合物在制备预防或治疗高脂血症的药物中的用途和本发明组合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。

换言之，本发明涉及本发明化合物在制备胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂中的用途，本发明化合物在制备预防或治疗高脂血症的药物中的用途和本发明化合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。

最后，本发明涉及一种抑制胆固醇酯转移蛋白活性的方法，包括给患者使用式 1所示的化合物、其前药化合物、或其药学上可接受的盐。另外，本发明还涉及一种预防或治疗高脂血症的方法，包括给患者使用式 1所示的化合物、其前药化合物、或其药学上可接受的盐，及本发明涉及一种预防或治疗动脉粥样硬化的方法，包括给患者使用式 1所示的化合物、其前药化合物、或其药学上可接受的 ±卜发明的详细说明

除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。 "垸基 "指饱和的脂族烃基团，包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。优选含有 1至 10个碳原子的垸基，例如甲基、乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有 1至 4个碳原子的低级垸基，例如甲基、乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。垸基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤烷基、羟基、低级垸氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环垸基或 -C(=0)OR⁷。

"烯基 "指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的垸基。代表性实例包括但不限于乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-， 2-或 3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为卤素、三卤垸基、羟基、低级垸氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基或 -C(=0)OR⁷。

"环垸基"指 3至 8元全碳单环、全碳 5元 /6元或 6元 /6元稠合环或多环稠合环 ("稠合"环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子) 基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。环垸基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己垸、环己二烯、金刚垸、环庚垸、环庚三烯等。环垸基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自低级垸基、三卤垸基、卤素、羟基、低级垸氧基、芳基、杂芳基、杂环垸基或 -C(=0)OR⁷。

"垸氧基"指 -0- (烷基)和 -0- (未取代的环垸基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。垸氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为烷基、卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环垸基、杂芳基、杂环垸基或 -C(=0)OR⁷。

"芳基"指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的 π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤烷基、羟基、硝基、氰基、低级垸氧基、垸基、杂芳基、杂环垸基或 -C(=0)OR⁷。

"杂芳基"指具有 1至 3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是 5元或 6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、 N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、三卤垸基、羟基、硝基、氰基、低级垸氧基、烷基、芳基、杂环烷基或 -C(=0)OR⁷。

"杂环垸基"指单环或稠环基团，在环中，具有 5至 9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或 S(0)n(其中 n是整数 0至 2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键。不过，这些环不具有完全共轭的 _π电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、低级垸基、三卤烷基、羟基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、羧基或 -C(=0)OR⁷。

"卤素"指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

"三氟甲基"指 -CF₃。

"羧酸 "指 (烧基) C(=0)OH。

"羧酸酯"指 (烷基) C(=0)0 R⁸，其中 R⁸是烷基。

"药物组合物 "表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学 /药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。本发明化合物的合成方法为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明通式 (I)所述的五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物或其盐的制备方法，

冰浴下， 4,4,4-三氟 -3-羰基-丁酸乙酯和亚硝酸钠的水溶液反应，得到 4,4,4- 三氟 -2-肟基 3-羰基 -丁酸乙酯，再与 3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加热条件下锌粉还原得到环合产物三氟甲基吡咯二酯；在氩气保护下，三氟甲基吡咯二酯在四氢呋喃和锂铝氢室温下还原得到三氟甲基吡咯醇酯；室温下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲垸中和氯铬酸吡啶盐氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。

(2)

室温下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲垸中与三氟乙酸选择性还原反应得到三氟甲基吡咯酸酯；三氟甲基吡咯酸酯在加热条件下与卤素反应得到卤素取代的甲基吡咯酯；卤素取代的甲基吡咯酯在四氢呋喃 /水 /醋酸中加热下与硝酸铈铵发生氧化反应，卤素取代的吡咯醛酯。

(3)

室温下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲烷中与三氟乙酸发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛酸；三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与卤化钾反应得到卤代三氟甲基吡咯醛。

(4)

三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与亚铬酸铜发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛。

(5)

氮气氛下，卤素取代的吡咯醛酯与取代的硼酸，发生 SuZuKi偶联反应得到芳基吡咯醛酯。

(6)

冰盐浴下，取代醛室温下硝化得到硝基取代化合物；室温下，硝基化合物氢化还原得到氨基取代化合物。

(7)

氮气氛冰浴下，（s)苄氧基碳基氨基丙酸在四氢呋喃中与甲氧基 -甲胺发生还原胺化反应得到 (S)构型的甲氧基氨基取代化合物；氮气氛冰浴下，（S)构型的甲氧基氨基取代化合物与芳基溴偶联反应得到 (S)构型芳基取代化合物；室温下， (S) 构型芳基取代化合物与 Pd/C还原反应得到 (1R,2S)的芳基取代丙醇。

(8)

NH

室温下，芳基甲醛与氢化钠，三甲基碘化亚砜发生环合反应得到芳基环氧乙烷；芳基环氧乙烷在四氢呋喃中与氰基三甲基硅烷，氟化四丁铵开环反应得到羟基取代的芳基丙腈；氮气氛下，羟基取代的芳基丙腈与硼垸的四氢呋喃溶液反应得到羟基取代的芳基丙胺。

(9)

室温下，合成步骤的 (6)， (7), (8)，与各多取代的吡咯醛，还原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；氩气氛下，多取代的吡咯甲基胺与三光气， Ν,Ν-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯；氮气氛下，通式五元及六元环氨基甲酸酯在四氢呋喃中与氢化钠的四氢呋喃溶液作用后与卤代烷反应得到通式 (1) 所示的目标化合物 Ν取代的五元及六元环氨基甲酸酯化合物。

本发明还涉及一种药物组合物，其包括药物有效量的如本发明通式 (I)所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。

本发明进一步涉及本发明通式 (I)所示化合物或其盐在制备胆固醇酯转移蛋白抑制剂中的用途。具体实施方式以下结合实施例对本发明进行进一步描述，但这些实施例并不限制着本发明的范围。

在以下的实施例中，化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ)以百万分之一 (ppm)的单位给出。 NMR 的测定是用 Bruker AVANCE-400 核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿（CDC1₃)、氘代二甲基亚砜 (DMSO-D₆), 内标为四甲基硅烷 (TMS)，化学位移是以 l(T⁶(ppm)作为单位给出。

MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪。

薄层硅胶使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。

DMSO-D₆: 氘代二甲基亚砜；

CDC1₃: 氘代氯仿；制备实施例：

实施例 1

5-[5-(4-三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

第一步

4,4,4-三氟 -2-肟基 3-羰基-丁酸乙酯

冰浴下，在 100 ml的圆底烧瓶中将 4,4,4-三氟 -3-羰基-丁酸乙酯 la(3.822 g，

20.75 mmol)溶解于 6 ml冰醋酸中，搅拌下逐滴滴加亚硝酸钠的水溶液 (14.2 g， 20.75 mmol溶解在 4 ml水中)，控制反应温度为 0〜5°C，滴加结束后，再加 1 ml 水，于冰水浴中反应半小时，撤去冰水浴，在室温下继续反应约 3小时，点板跟踪至原料消失，点板跟踪反应结束，得到标准产物 4,4,4-三氟 -2-肟基 3-羰基- 丁酸乙酯 lb的溶液，直接投下一步反应。

第二步

5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2,4二羧酸 -4-叔丁酯 -2-乙酯

在一个配有温度计，滴液漏斗的 100 ml的三颈烧瓶中，将 3-羰基 -丁酸 -叔丁酯 (3.28g，

9.3 011的冰醋酸中，搅拌下升温至 65°C，称量锌粉 (2.7 g, 41.5 mmol), 用滴液漏斗滴加上一步反应的产物 4,4,4-三氟 -2-肟基 3-羰基 -丁酸乙酯 lb的溶液，分多次加入锌粉，水浴控制体系温度保持在 75°C左右，反应 2小时，然后降低温度到 40〜45°C，反应过夜。点板跟踪点板跟踪反应结束，在反应液中加入 30 ml水和 20 ml乙酸乙酯，室温搅拌 15分钟后，用乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取反应液。合并有机相，依次用水 (50 mlx2)、饱和碳酸氢钠水溶液 (50 mlx2)、饱和氯化钠水溶液 (50 mlx2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用甲苯-正己垸重结晶得到产物 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H- 吡咯 -2,4二羧酸 -4-叔丁酯 -2-乙酯 lc(3.66 g)，产率： 55%。

MS m/z (ESI): 320[M-1]

第三步

5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羟甲基 -4-羧基酸叔丁酯氮气氛冰浴下，将锂铝氢 (0.39 g, 10 mmol)溶解于 16 ml的四氢呋喃中，缓慢滴加入 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2,4-二羧基酸 4-叔丁酯 2-乙酯 lc(3.214 g, 10 mmol)的四氢呋喃 (10 ml)溶液，滴加完后，反应液升至室温，搅拌反应 1小时，点板跟踪反应结束。缓慢加入少量水淬灭反应，加入少量乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，用硅胶柱色谱法分离纯化所得滤饼，得到标题产物 5-甲基 -3- 三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羟甲基 -4-羧基酸叔丁酯 ld(0.765 g)，产率 50%。

MS m/z (ESI): 278[M-1]

第四步

5-甲基 -3-三氟甲基 - 1 H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯将 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羟甲基 -4-羧基酸叔丁酯 ld(0.636 g, 2.28 mmol)溶解于 10 ml的二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶盐 (736 mg, 3.418 mmol), 室温搅拌反应 2小时，点板跟踪反应结束。加入 10 ml丙酮稀释反应液，过滤，滤饼用丙酮洗涤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯 le(0.359 g), 产率 57.1%。

MS m/z (ESI): 276[M-1]

第五步

1 -(4-三氟甲基-苯基) -2-硝基 -乙醇

冰盐浴下，将 4-三氟甲基-苯甲醛 lf(182 mg， 1.046 mmol)，硝基甲垸 (223.5 mg, 3.06 mmol)溶解于 10 ml无水乙醇中，冷却至 0°C。慢慢滴加入 44 mg 10%的氢氧化钠溶液，搅拌 2.5小时，加入 63 mg 2%醋酸溶液，升至室温，搅拌反应 1 个小时，点扳跟踪反应结束。用乙酸乙酯 (30 mlx2)，水 (15 mlxl)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠千燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 1 -(4-三氟甲基-苯基) -2-硝基 -乙醇 l_g(169 mg), 产率 71.9%。 .

MS m/z (ESI): 234[M-1]

第六步

l-(4-三氟甲基-苯基) -2-氨基 -乙醇

在干燥的氢化瓶中，将 1-(4-三氟甲基-苯基) -2-硝基 -乙醇 l_g(1.584 g, 6.74 mmol)溶解于 18 ml的乙醇中，慢慢加入 10%Pd/C(150 mg)，室温， 0.3MPa搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 1-(4-三氟甲基-苯基) -2-氨基 -乙醇 lh(0.4 g)，产率 28.9%。

MS m/z (ESI): 206[M+1]

第七步

5-{[2-(4-三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

将 1-(4-三氟甲基-苯基) -2-氨基 -乙醇 lh(0.19 g, 0.927 mmol), 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯 le(0.234 g， 0.883 mmol)溶解于 5 ml二氯甲垸中。加入 0.585 g 4 A分子筛，搅拌反应 6个小时后，加入硼氢化钠 (100.2 mg, 2.65 mmol)的甲醇 (1 ml)溶液，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，在滤液中加入乙酸乙酯 (10 mlxl)萃取反应液，用稀盐酸水溶液 (10 mlxl)洗涤有机层，再用饱和氯化钠水溶液 (20 mix 1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-{[2-(4- 三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 li(0.231 g), 产率 58.6%。

MS m/z (ESI): 467[M+1]

第八步

氮气氛冰盐浴下，将 5-{[2-(4-三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 li(0.132 g, 0.283 mmol)溶解于 5 ml的二氯甲烷中，保持内温小于 0°C，依次慢慢滴加入三光气 (84.1 mg, 0.283 mmol)的二氯甲烷 (2 ml)溶液，搅拌 5分钟后，加入 0.05 ml的 N，N-二曱基甲酰胺，再缓慢加入 Ν,Ν- 二异丙基乙基胺 (107.9 mg, 0.85 mmol) ，搅拌反应 2小时，点板跟踪反应结束。将 2 ml的稀盐酸加入反应液中，搅拌半个小时后，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (50 mlxl), 水 (25 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 ml><3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(4-三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 1(0.08 g, 白色固体)，产率 57.5 %。

MS m/z (ESI): 491 [M-1]

'HNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.39(S, lH), 7.66(d, 2H), 7.43(d, 2H), 5.57(t, 1H), 4.52(q, 2H)， 3.97~3.47(t, 2H), 2.46(s, 3H), 1.54(s, 9H)。实施例 2

-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1 H- 吡咯 -3-羧酸乙酯

第一歩

卜 (3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-硝基 -丙醇

冰盐浴下，将 3,5-二 -三氟甲基-苯甲醛 2a(5 g, 0.021 mmol),硝基乙垸 (5.76 g，

0.076 mmol)溶解于 100 ml无水乙醇中，冷却至 -0.2Ό。慢慢加入 8.8 ml 10%的氢氧化钠溶液，搅拌 1小时，升至室温，搅拌反应过夜。点板跟踪反应结束。加入 66 ml 2%醋酸溶液，减压浓缩反应液。用乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 1-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-硝基-丙醇 2b (6.66 g)，产率 100% o

MS m/z (ESI): 316[M-1] 第二步

l-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -丙醇

在干燥的氢化瓶中，将 1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-硝基 -丙醇 2b (2.0 g, 6.3 mmol)溶解于 2.2 ml/5 ml的甲醇 /水中，慢慢加入 0.5 g Pd/C, 室温， 40Psi搅拌反应 21小时，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。在残余物中加入 50 ml水， ¾^氨水调节 PH为 9〜10，用乙酸乙酯 (50 ml><3)萃取所得残余液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 1 -(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -丙醇 2c(0.68 g)，产率 39.1 %。

MS m/z (ESI): 288[M+1]

第三歩

5-{[2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基)小甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基

-1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

氮气氛下，将 1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -丙醇 2c(0.35 g, 1.22 mmol), 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯 le(0.225 g, 0.813 mmol)溶解于 10 ml甲醇中。加入少量 4 A分子筛，搅拌反应过夜后，加入硼氢化钠 (129 mg, 3.23 mmol)的甲醇 (2 ml)溶液，搅拌反应 4小时后，点板跟踪反应结束。过滤，在滤液中加入 20 ml水，减压浓缩滤液，除去甲醇，用乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取所得残余液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-1-甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 2d(0.2 g), 产率 45 %。

MS m/z (ESI): 547[M-1]

第四步

5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基 ]-2-甲基 -4-三氟甲基 - 1 H- 吡咯 -3-羧酸乙酯

氮气氛冰盐浴下，将 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-1-甲基 -2-羟基-乙基胺] - 甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 2d(0.16 g, 0.292 mmol)溶解于 40 ml的二氯甲烷中，保持内温小于 0°C，依次慢慢滴加入三光气 (173.4 mg, 0.584 mmol)的二氯甲垸 (4 ml)溶液， Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (222.5 mg, 1.752 mmol) ，升温至 0°C，搅拌反应 1小时，升温至 15°C，搅拌反应 1小时，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (50 mlxl)，水 (25 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3- 基—甲基] -₂_甲基 -4—三氟甲基— IH-吡咯 -3-羧酸乙酯 2(苏式) (0.01 g, 白色固体)，产率 11.9%。

MS m/z (ESI): 573 [M-l]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.28(brs, IH), 7.90(s, IH), 7.75(s， 2H), 5.10(d, IH), 4.61(d, IH), 4.48(d, IH), 3.66(m, IH), 2.46(s, 3H), 1.53(s, 9H), 1.48(d , 3H). 实施例 3

(4S，5R)-5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -2-甲基 -4- 甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

第一步

5-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基

-1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

重复本发明实施例 2 的第四步反应，使用实施例 2 中所得到的化合物

5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-1-甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 2d与三光气， Ν,Ν-二异丙基乙基胺反应，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1Η-吡咯 -3-羧酸乙酯 3(赤式） (0.018 g, 白色固体)，产率 21.4%。

MS m/z (ESI): 573[M-1]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.28(brs, IH), 7.9 l(s, IH), 7.73(s, 2H), 5.71(d, IH), 4.63(d, IH), 4.44(d, IH), 4.22(m, IH), 2.48(s, 3H), 1.55(s, 9H), 0.82(d, 3H). 实施例 4

5-[5-(2-三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1 H-吡咯 -3-羧酸乙酯

4d

第一歩

l-(2-三氟甲基-苯基) -2-硝基 -乙醇

冰盐浴下，将 2-三氟甲基-苯甲醛 4a(1.067 g， 6.13 mmol),硝基甲垸 (1.496 g,

2.45 mmol)溶解于 10 ml无水乙醇中，冷却至 0°C。慢慢滴加入 258 mg 10%的氢氧化钠溶液，搅拌 1小时，滴加入 387 mg 2%醋酸溶液，升至室温，搅泮反应过夜，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯 (30 mlx2)，水 (15 mlx l)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 1-(2- 三氟甲基-苯基) -2-硝基 -乙醇 4b (1.371 g)，产率 93.5%。

MS m/z (ESI): 234[M-1]

第二步

1 -(2-三氟甲基-苯基) -2-氨基 -乙醇

在干燥的氢化瓶中，将 1-(2-三氟甲基-苯基) -2-硝基 -乙醇 4b (1.285 g, 5.47 mmol)溶解于 15 ml的乙醇中，慢慢加入 480 mg Pd/C，室温， 40PSi搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物 1-(2-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -乙醇 4c(0.171 g)，产率 15.3 %。

MS m/z (ESI): 206[M+1]

第三步

5-{[2-(2-三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

将 1-(2-三氟甲基-苯基) -2-氨基 -乙醇 4c(0.178 g, 0.868 mmol), 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯 le(0.230 g， 0.868 mmol)溶解于 4 ml二氯甲垸中。加入 0.550 g 4 A分子筛，搅拌反应过夜，加入硼氢化钠 (99 mg, 2.61 mmol) 的甲醇 (1 ml)溶液，搅拌反应 2小时，点板跟踪反应结束。加入少量稀盐酸，搅拌 15分钟后，过滤，滤液减压浓缩。加入乙酸乙酯 (10 mlxl)，水 (3 mlxl)萃取所得残余物，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 5-{[2-(2-三氟甲基-苯基) -2-羟基 -乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4、-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 4d，直接用于下一歩反应。 MS m/z (ESI): 492[M+23]

第四歩

5-[5-(2-三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基- 1 H-吡咯 -3-羧酸乙酯

氮气氛冰盐浴下，将 5-{[2-(2-三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基

-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 4d(0.332 g, 0.712 mmol)溶解于 8 ml的二氯甲垸中，保持内温小于 0°C，加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (190 mg, 1.5 mmol)和少许氯化钠，再慢慢滴加入三光气 (148 mg, 0.5 mmol)的二氯甲烷 (2 ml)溶液，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓縮反应液，用乙酸乙酯 (20 mix 1)，稀盐酸 (5 mlxl) 萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (10 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mix 1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(2-三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 4(0.118 g, 白色固体)，产率 33.7%。

MS m/z (ESI): 491[M-1]

'H MR(400MHz, CDC ) 59.73(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.62(m, 1H), 5.9 l(t, 1H), 4.53(q, 2H), 3.97(t, 1H), 3.33(t, 1H), 2.47(s, 3H), 1.54(s, 9H). 实施例 5

5-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基}-3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

第一步

5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2 4二羧酸 -2-乙酯

将 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2,4二羧酸 -4-叔丁酯 -2-乙酯 lc(0.95 g, 2.96 mmol)溶解于 15 ml二氯甲垸中，加入三氟乙酸 (2.4 ml, 32.3 mmol), 常温搅拌 3 小时，点板跟踪反应结束。减压蒸去二氯甲垸和三氟乙酸，所得的黄色固体用乙酸乙酯 (50 mlx3)洗涤，过滤，收集固体，得到标准产物 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H- 吡咯 -2,4二羧酸 -2-乙酯 5a(0.586 g，白色固体)，产率： 74.7% ' MS m/z (ESI): 264 [M-1]

第二步

5-甲基 -3-三氟甲基 - 1 H-吡咯 -2-羧酸乙酯 -4-碘

将碘 (2.2 g, 8.68 mmol), 碘化钾 (5.76 g, 34.72 mmol), 溶解于 5 ml的水中，搅拌下加入 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2,4二羧酸 -2-乙酯 5a(2.3 g, 8.68 mmol), 碳酸氢钠 (5.83 g 69.44 mmol)，水 (20 ml)的混合液，加热至 90°C，一段时间后放出大量气体，并有大量白色固体生成。溶液颜色也从暗红变成浅黄色，点板跟踪反应结束，过滤收集固体，烘干，得到标准产物 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2- 羧酸乙酯 -4-碘 5b(2.89 g, 白色固体)，产率： 96%

MS m/z (ESI): 346[M-1]

第三步

5-甲酰基 -4-碘 -3-三氟甲基 - 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯将化合物 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 -4-碘 5b(2.25 g, 6.48mmol) 溶解于 30 ml/30 ml/30 ml的四氢呋喃 /水 /醋酸中，加入硝酸铈铵 (14.57 g, 26.57 mmol), 加入升温至 80°C，搅拌反应 2小时后，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯 (50 mlx3),水 (30 ml><3)萃取反应液，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液 (50 mlxl),饱和氯化钠水溶液 (50 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5- 甲酰基 -4-碘 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5c(1.38 g)，产率 59%。

MS m/z (ESI): 362[M+1]

第四步

1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-硝基 -丙醇

冰盐浴下，将 3,5-二 -三氟甲基-苯甲醛 2a(10 g，0.0413 mmol)，硝基甲烷 (9.2 g， 0.151 mol)溶解于 200 ml无水乙醇中，冷却至 -0.2°C。慢慢加入 17.3 ml 10%的氢氧化钠溶液，保持温度小于 3°C，搅拌反应 4小时，滴加入 130 ml 2%醋酸溶液，保持温度小于 5°C，升至室温。搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液。有大量黄固体出现，过滤，用乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取所得滤液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，合并滤饼得到标题产物 1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2- 硝基 -乙醇 5d (10.65 g，黄色固体)，产率 85.2%。

MS m/z (ESI): 302[M-1]

第五步

l-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -乙醇

在干燥的氢化瓶中，将 1-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-硝基 -乙醇 5d (10.4 g, 34.3 mmol)溶解于 100 ml的甲醇中，慢慢加入 2.5 g Pd/C, 室温， 30Psi搅拌反应 17小时，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯 /正己烷重结晶所得残余物，得到标题产物 1-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -乙醇 5e(3.82 g)，产率 39.5%。

MS m/z (ESI): 274[M+1]

第六步

5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-轻基-乙氨基] -甲基 }-3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

将化合物 5-甲酰基 -4-碘 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5c(1.38 g, 3.82 mmol), 1-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -乙醇 5e (114 mg， 0.416 mmol)溶解于 3 ml 的 1,2-二氯乙烷中，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。搅拌下缓慢加入硼氢化钠 (63 mg, 1.662 mmol), 室温搅拌反应 1小时后，将反应液过滤，在滤液中加入适量的氢氧化钠稀溶液，用 50 ml乙酸乙酯萃取滤液，得到的有机层用氯化钠水溶液 (30 mlxl)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙氨基] -甲基 }-3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5f(0.091 g, 黄色固体)，产率 81%。

MS m/z (ESI): 491 [M-l] 第七步

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基 3-三氟甲基 -IH-吡咯 -2-羧酸乙冰盐浴下，将 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基 ]-甲基 }-3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5f(0.091 g， 0.185 mmol), 氯化钠 (17 mg)溶解于 30 ml的二氯甲烷中，保持内温小于 0°C，依次慢慢滴加入三光气 (53 mg， 0.178 mmol)的二氯甲垸 (10 ml)溶液， Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (141 mg, 1.11 mmol) ，升温至 0°C，搅拌反应 2小时，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (50 mlxl)，水 (25 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3) 再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基}-3-三氟甲基 -1H- 吡咯 -2-羧酸乙酯 5 (0.056 g，白色固体)，产率 58.4%。

MS m/z (ESI): 517[M-1]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 510.84(s, IH), 7.88(s, IH), 7.84(s, 2H), 6.43(s, IH), 5.67(t IH), 4.37~4.64(m, 2H), 4.34(q, 2H), 4.00(t, IH), 3.43(t, IH), 1.35(t, 3H). 实施例 6

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基}-2-甲基 -4-三氟甲基 -IH-吡咯

-3-羧酸乙酯

第一步

5-{[2-(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯

-3-羧酸乙酯氮气氛下，将 1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -乙醇 5e(0.333 g, 1.22 mmol), 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯 le(0.225 g, 0.812 mmol)溶解于 10 ml二氯乙垸中。室温搅拌反应过夜后，加入硼氢化钠 (390 mg, 9.74 mmol) 的甲醇 (3 ml)溶液，搅拌反应 4小时后，点板跟踪反应结束。过滤，在滤液中加入 20 ml水，有固体析出，静置 1小时后，过滤，除去滤饼。减压浓缩滤液，除去甲醇，用乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mix 1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 6a(0.23 g)，产率 53.1 %。

MS m/z (ESI): 533[M-1]

第二步

-3-羧酸乙酯

氮气氛冰盐浴下，将 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2- 甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 6a(0.23 g, 0.43 mmol)溶解于 30 ml的二氯甲烷中，加入氯化钠 (17 mg)，保持内温小于 0Ό，依次慢慢滴加入三光气 (76.8 mg， 0.258 mmol)的二氯甲烷 (10 ml)溶液，搅拌半个小时后，再加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (327.7 mg, 2.58 mmol) ，保持温度小于 0°C，搅拌反应 2小时后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓縮反应液，用乙酸乙酯 (50 mlx3)，水 (25 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mix 1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯 /正己烷重结晶所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3,5- 二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 6(0.13 g, 白色固体)，产率 54%。

MS m/z (ESI): 559[M-1]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.50(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.79(s, 2H), 5.65(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.06(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.46(s, 3H), 1.54(s, 9H). 实施例 7

-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基 -甲基 }-4-碘 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2- 羧酸乙酯

第一步

5-{[2-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-碘 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2- 羧酸乙酯

氮气氛下，将化合物 5-甲酰基 -4-碘 -3-三氟甲基 -1 H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5c(0.433 g, 1.20 mmol), 2-氨基 -1-(3，5-二 -三氟甲基-苯基) -乙醇 5e(410 mg, 1.5 mmol)溶解于 12 ml的 1,2-二氯乙垸中，加入少量 4 A分子筛，搅拌反应过夜，搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠 (190 mg, 3 mmol), 室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。将反应液过滤，在滤液中加入适量的氢氧化钠稀溶液，用 50 ml乙酸乙酯萃取滤液，得到的有机层用氯化钠水溶液 (30 mlxl)洗漆，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用正己垸 /乙酸乙酯重结晶所得残余物，减压浓缩目液，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，共得到标题产物 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基- 苯基) -2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-碘 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 7a(0.085 g, 白色固体)，产率 81.4%。

MS m/z (ESI): 617[M-1]

第二步

5-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -4-碘 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

冰盐浴下，将 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4碘 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 7a(0.670 g， 1.08 mmol), 氯化钠 (100 mg)溶解于 100 ml的二氯甲烷中，保持内温小于 0Ό ,依次慢慢滴加入三光气 (321 mg, 1.08 mmol) 的二氯甲垸 (50 ml)溶液，搅拌反应 2小时后加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (823 mg, 6.48 mmol)的二氯甲垸 (10 ml)溶液，搅拌反应 2小时后升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (150 mlxl)，水 (50 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -4-碘 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 7(0.3 g, 白色固体)，产率 43%。

MS m/z (ESI): 643 [M-l]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 610.85(s, 1H), 7.90(s, 1H)， 7.83(s， 2H), 5.67(t, 1H), 4.69〜4.49(m, 2H), 4.37(q, 2H), 4.09(t, 1H), 3.5 l(t, 1H), 1.37(t, 3H). 实施例 8

-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1 H-吡咯

第一歩

5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸将 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯 le(0.9 g, 3.25 mmol) 溶解于 15 ml的二氯甲垸中，加入三氟乙酸 (4.12 g, 36.1 mmol)的二氯甲垸 (5 ml) 溶液，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，在所得的残余物中加入正己烷，析出固体，过滤得到标题产物 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2- 甲酰基 -4-羧基酸 8a(0.675 g，白色固体)，产率 94%。

MS m/z (ESI): 220[M-1]

第二歩

5-甲基 -3-三氟甲基 - 1 H-吡咯 -2-甲酰基 -4-碘将碘化钾 (775 mg, 3.05 mmol)溶解于 2 ml的水中，加入碳酸氢钾 (2.05 g， 23.4mmol)的水 (2 ml)溶液，再加入 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸 8a(0.675 g, 3.05 mmol)，升温回流搅拌反应 3小时，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯 (50 mlx3)，水 (20 mlxl)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-碘 8b(0.838 g，黄色固体)，产率 92.6%。

MS m/z (ESI): 302[M-1]

第三歩

5-{[2-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯

-3-碘

氮气氛下，将 1-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -乙醇 5e(1.13 g, 4.15 mmol),

5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-碘 8b(0.838 g, 2.77 mmol)溶解于 80 ml二氯乙垸中。室温搅拌反应过夜后，升温至 40Ό , 搅拌反应半小时后，冷至室温，缓慢加入硼氢化钠 (1.33 g, 33.23 mmol), 补加 6 ml甲醇，搅拌反应 2小时后，点板跟踪反应结束。减压浓缩滤液，用乙酸乙酯 (50 mlx3)，水 (30 mlx l)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-碘 8c(1.25 g)，产率 80.6%。

MS m/z (ESI): 559[M-1]

第四步

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯氮气氛冰盐浴下，将 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2- 甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-碘 8c(1.25 g, 2.23 mmol)溶解于 200 ml的二氯甲垸中，加入 100 mg氯化钠，保持内温小于 0°C，依次慢慢滴加入三光气 (662.3 mg， 0.892 mmol)的二氯甲烷 (50 ml)溶液， Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (1.7 g, 13.38 mmol) ，保持温度小于 0°C，搅拌反应 1小时后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (50 mlx3)，水 (25 mlx l)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl) 洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 8(0.32 g, 淡黄色固体)，产率 46.5 %。 MS m/z (ESI): 459[M-1]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.14(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.79(s， 2H)， 6.00(d, 1H)， 5.64(m, 1H)， 4.55(m, 2H), 4.05(m, 1H), 3.46(m, 1H)， 2.23(s, 3H). 实施例 9

5-[5-(3 ,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1Η-吡咯 -3- 碘

第一步

5-[5-(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯氮气氛冰盐浴下，将 5-{[2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2- 甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-碘 8c(0.095 g， 0.17 mmol)溶解于 50 ml的二氯甲烷中，加入氯化钠 (10 mg),保持内温小于 0°C，迅速加入三光气 (20.2 mg, 0.068 mmol) 的二氯甲烷 (10 ml)溶液，再加入 Ν,Ν-二异丙基乙塞胺 (1300 mg, 10.2 mmol), 室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (20 mlx3)，水 (20 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3,5-二- 三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 - 1H-吡咯 -3-碘 9(0.077 g, 淡黄色固体)，产率 75%。

MS m/z (ESI): 585[M-1]

lHNMR(400MHz, CDC1₃) 59.48(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.79(s, 2H), 5.65(m, 1H), 4.59(m, 2H), 4.06(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.27(s, 3H). 实施例 10

-[5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯

-3-羧酸乙酯

第一歩

l-(4-三氟甲基-苯基) -2-硝基 -丙醇

冰盐浴下，将 4-三氟甲基-苯甲醛 lf(3.411 g, 19.6 mmol), 硝基乙烷 (5.88 g, 78.4 mmol)溶解于 40 ml无水乙醇中，冷却至 0°C。慢慢滴加入 784 mg 10%的氢氧化钠溶液，搅拌 1.5小时，加入 7.176 g 2 %醋酸溶液，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx2), 水 (15 mlx l) 萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 1-(4-三氟甲基-苯基) -2-硝基 -丙醇 10a(3.86 g)，产率 79%。

MS m/z (ESI): 238[M-1]

第二步

l-(4-三氟甲基-苯基) -2-氨基 -丙醇

在干燥的氢化瓶中，将 1-(4-三氟甲基-苯基) -2-硝基 -丙醇 10a(1.558 g, 6.34 mmol)溶解于 20 ml的乙醇中，慢慢加入 157 mg Pd/C, 室温， 0.3MPa搅拌反应 3小时后，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 1-(4-三氟甲基-苯基) -2-氨基 -丙醇 10b(0.612 g), 产率 44.6%。 MS m/z (ESI): 220[M+1]

第三步

5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)小甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

将 1-(4-三氟甲基-苯基) -2-氨基 -丙醇 10b(0.262 g, 1.2 mmol), 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯 le(0.315 g, 1.14 mmol)溶解于 5 ml二氯甲垸中。加入 0.805 g 4 A分子筛，搅拌反应过夜后，加入硼氢化钠 (136 mg, 3.6 mmol)的甲醇 (1 ml)溶液，搅拌反应 2小时，点板跟踪反应结束。过滤，减压浓縮滤液。用乙酸乙酯 (10 mlx l), 稀盐酸 (10 mlx l)萃取所得残余物，依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mlxl)，饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 5-{[2-(4-三氟甲基-苯基) -1- 甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 10c(0.55 g), 直接用于下一步反应。

MS m/z (ESI): 481 [M+1]

第四步

5-[5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1 H-吡咯

-3-羧酸乙酯

氮气氛冰盐浴下，将 5-{[2-(4-三氟甲基-苯基) -1-甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 10c(0.550 g， 1.146 mmol)溶解于 5 ml 的二氯甲烷和 0.05 ml的 Ν,Ν-二甲基 -甲酰胺中，加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (437 mg, 3.44 mmol) ，保持内温小于 0°C，依次慢慢滴加入三光气 (340 mg, 1.14 mmol) 的二氯甲烷 (2 ml)溶液，搅拌反应 2小时，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (50 mlx l), 稀盐酸 (25 mlx l)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mlx l)，饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 10(苏式 )(0.2 g, 白色固体)，产率 44.6%。

MS m/z (ESI): 505 [M-1]

'HNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.32(S, lH), 7.66(d, 2H), 7.42(d， 2H), 5.03(d, 1H)， 4.49(q, 2H)， 3.62(m, 1H)， 2.46(s, 3H), 1.54(s, 9H)， 1.42(d, 3H). 实施例 11

5-[5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯

-3-羧酸乙酯

第一步

5-[5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基- 1 H-吡咯 -3-羧酸乙酯

重复本发明实施例 10 的第四步反应，使用实施例 10 中所得到的化 ^"物 5-{[2-(4-三氟甲基-苯基) -1-甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 10c 与三光气， Ν,Ν-二异丙基乙基胺反应，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1Η-吡咯 -3-羧酸乙酯 11(赤式）（0.2 g, 白色固体)，产率 44.6 %。

MS m/z (ESI): 505 [M-1]

'HNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.32(S, IH), 7.67(d, 2H), 7.38(d, 2H), 5.64(d, IH), 4.48(q_; 2H), 4.14(m, IH), 2.47(s, 3H)， 1.55(s, 9H), 0.80(d, 3H). 实施例 12

-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -1,2- .甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯

第一步

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -1,2-二甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡氮气氛冰盐浴下，将氢化钠 (80 mg, 3.33 mmol)溶解于 5 ml的四氢呋喃溶液中，冷却至 0°C，滴加 5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 3-基 -甲基 ]-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 8(0.06 g, 0.13 mmol)的四氢呋喃 (20 ml)溶液，保持温度小于 0°C，搅拌反应半个小时后，升温至 50°C，立刻降温至 5°C，立即加入碘甲垸 (37.5 mg, 0.264 mmol), 搅拌反应过夜。点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (50 mlx3),水 (25 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 ml><3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -1,2-二甲基 -4-三氟甲基 -1H- 吡咯 12(0.028 g, 淡黄色固体)，产率 44%。

MS m/z (ESI): 475 [M+l]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 67.88(brs, 1H), 7.75(s, 2H), 6.06(s, 1H), 5.59(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.56(d, 1H), 3.93(m, 1H), 3.53(s， 3H), 3.30(m, 1H)， 2.20(s, 3H). 实施例 13

甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑

-2-酮

第一步

5-甲基 -3-三氟甲基 - 1 H-吡咯 -2-甲酰基

将亚铬酸铜 (2.0 g)溶解于 2 ml的喹啉中，升温至油浴温度为 200〜

205 Ό , 加热至体系不在有气体放出后，加入 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸 8_a(2 g，9.05 mmol)，立即有大量白烟冒出。保持此温度，搅拌反应 30分钟，点板跟踪反应结束。将体系冷却至 160Ό左右，加入 30 ml的乙酸乙酯洗涤烧瓶，过滤，减压浓缩洗脱液至 30 ml，用 2 mol/L的稀盐酸 (10 mlx3)洗涤有机相，再依次用饱和碳酸氢钠 (10 mlx2)，饱和氯化钠水溶液 (10 mlx2)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 13a(0.823 g)，产率 57.4%。

MS m/z (ESI): 176[M-1]

第二步

1-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基甲基)-氨基] -丙垸

-1-羟基

将 1-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -丙醇 2c(0.33 g, 1.15 mmol), 5-甲基 -3- 三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 13a(0.136 g， 0.77 mmol)溶解于 10 ml的二氯甲垸中，加入少量 4 A分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入硼氢化钠 (176 mg), 再加入 2 ml的甲醇。室温搅拌反应 5小时，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去二氯甲垸，甲醇。用水 (20 ml)，乙酸乙酯 (30 mlx3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基甲基) - 氨基] -丙垸 -1-羟基 13b(260 mg)，直接投入下一步。

MS m/z (ESI): 447[M-1]

第三步 5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑

-2-酮

氮气氛冰盐浴下，将 1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基甲基) -氨基] -丙垸 -1-羟基 13b(260 mg, 0.58 mmol)溶解于 80 ml的二氯甲烷中，加入 34 mg氯化钠，保持内温小于 0°C，依次慢慢滴加入三光气 (69 mg, 0.23 mmol)的二氯甲垸 (20 ml)溶液， N，N-二异丙基乙基胺 (442 mg， 3.48 mmol) ，保持温度小于 0°C，搅拌反应 1小时后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3)，水 (20 mix 1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑 -2-酮 13(赤式） (0.12 g, 淡黄色固体)，产率 87.2%。

MS m/z (ESI): 473 [M-l]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.04(brs, 1H), 7.9(s, 1H), 7.73(s, 2H), 6.00(d, 1H), 5.70(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.32(d, 1H), 4.2 l(m, 1H), 2.25(s, 3H), 0.8 l(d, 3H). 实施例 14

5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑

-2-酮

第一步

5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑 -2-酮重复本发明实施例 13的第四步反应，使用实施例 13中所得到的化合物 1-(3,5- 二-三氟甲基 -苯基 )-2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基甲基)-氨基] -丙烷 -1-羟基 13b与三光气， N，N-二异丙基乙基胺反应，用制备色谱板分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2- 基-甲基) -噁唑 -2-酮 14(苏式） (0.023 g，淡黄色固体)，产率 17.5 %。

MS m/z (ESI): 473 [M-1]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.14(brs, 1H), 7.89(s, 1H)， 7.74(s, 2H), 5.97(d, 1H), 5.08(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.36(d, 1H)， 3.63(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.46(d， 3H). 实施例 15

-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 3-基 -甲基 }-4-苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2- 羧酸乙酯

第一歩

5-甲酰基 -4-苯基 -3-三氟甲基 - 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯氮气氛下，将 5-甲酰基 -4-碘 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5c(0.361 g, 1 mmol), 苯硼酸 (135 mg， 1.1 mmol), 四 (三苯基膦)钯 (558 mg, 0.5 mmol)，碳酸钾 (318 mg， 2.3 mmol)溶解于溶于 2 ml/ 2 ml N，N-二甲基一甲酰胺 /水混合液中，加热到使内温达到 50〜60°C，搅拌反应 5小时后，点板跟踪反应结束。在反应液中加入 20 ml水和 50 ml乙酸乙酯萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标准产物 5-甲酰基 -4-苯基 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2- 羧酸乙酯 15a(0.074 g)，产率： 23 %。

MS m/z (ESI): 310[M-1]

第二步

5-{[2-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-苯基 -3-三氟甲基 -1Η-吡咯

-2-羧酸乙酯

氮气氛下，将化合物 5-甲酰基 -4-苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 15a(0.074 g, 0.237 mmol), 1-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -乙醇 5e(97 mg, 0.355 mmol), 溶解于 5 ml的 1,2-二氯乙垸中，加入少量 4人分子筛，搅拌反应过夜，搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠 (45 mg, 0.71 mmol),室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。将反应液过滤，氯化钠水溶液 (30 mlx l)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物，共得到标题产物 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 15b(0.062 g)，产率 46%。

MS m/z (ESI): 567[M-1]

第三步

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -4-苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2- 羧酸乙酯

冰盐浴下，将 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-苯基 -3- 三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 15b(0.062 g， 0.11 mmol), 氯化钠 (20 mg)溶解于 2 ml的二氯甲垸中，保持内温小于 0°C，依次慢慢滴加入三光气 (70 mg, 0.23 mmol) 的二氯甲烷 (2 ml)溶液，搅拌反应 2小时后加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (84 mg, 0.66 mmol)的二氯甲烷 (2 ml)溶液，搅拌反应 2小时后升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (20 mlx l)，水 (5 mix 1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx2)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (lO mlx l)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -4-苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 15(0.03 g, 白色固体)，产率 46%。

MS m/z (ESI): 595[M+1]

lHNM (400MHz，CDC1₃) 510.70(s, 1H), 7.88(s， 1H), 7.76(s, 2H), 7.36(m, 3H), 7.20(m, 2H), 5.55(t, 1H), 4.48~4.26(m, 2H), 4.39(q, 2H), 3.72(t, 1H), 3.13(t, 1H), 1.37(t, 3H). 实施例 16

(4S,5R)-5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-(l,5-二甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -4-甲基 -噁唑 -2-酮

第一步

(4S,5R)-5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-(1，5-二甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基 )_4-甲基 -噁唑 -2-酮

氮气氛冰盐浴下，将氢化钠 (80 mg)溶解于 5 ml的四氢呋喃中，将温度降至

0 ，慢慢滴加入 (4S，5R)-5-(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑 -2-酮 13(0.06 g， 0.13 mmol)的四氢呋喃溶液 (5 ml),温度保持在 0°C，搅拌反应 2小时，加入 70 μΐ碘甲垸，保温反应 1小时后，升至室温，反应过夜，点板跟踪反应结束。加入 20 ml水，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3)，水 (20 mix 1)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 ml><3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 (R,R)5-(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -3-(1，5-二甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -4-甲基 -噁唑 -2-酮 16(0.020 g, 淡黄色固体)，产率 68%。

MS m/z (ESI): 506[M+18]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) S7.88(brs， 1H), 7.77(s, 2H), 6.08(s, 1H), 5.64(d, 1H), 4.84(d, 1H), 4.46(d, 1H)， 4.02(m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.23(s, 3H), 0.72(d, 3H). 实施例 17

(4S,5R)-5-[5-(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

第一步

(S)-[l- (甲氧基 -甲基 -氨基甲酰) -乙基] -氨基甲酸苄酯氮气氛冰浴下，将 (S)-2-苄氧基碳基氨基 -丙酸 17a(13 g, 58 mmol)， 1-羟基- 苯骈三唑一水 (9.6 g， 71 mmol), 甲氧基 -甲胺 (6.8g, 7.1 mmol)溶解于 200 ml的四氢呋喃中，冷却至 0〜10°C，缓慢滴加 N，N-二异丙基乙胺 (25ml, 15.3 mmol), 控制温度低于 25°C , 再缓慢滴加 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (14 g, 7.3 mmol), 室温搅拌反应 3.5 小时后，点板跟踪反应结束。向体系中缓慢滴加 70 ml 3N的稀盐酸溶液，用乙酸乙酯 (80 mlxl)萃取所得反应液，水相用乙酸乙酯 (50 mlx2)再次萃取，合并有机相，依次用 20 ml 3N的稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠 (20 ml)洗涤有机相，再用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物 (S)-[l_ (甲氧基 -甲基 -氨基甲酰) - 乙基 ]-氨基甲酸苄酯 17b(14.65 g)，产率 95.0%，产品用作下一步反应。

MS m/z (ESI): 267[M+1]

第二步

(S)-[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-1-甲基 -2-酮-乙基]-氨基甲酸苄酯氮气氛冰浴下，将 (S)-[l- (甲氧基 -甲基 -氨基甲酰) -乙基 ]-氨基甲酸苄酯 17b(14.65 g, 55 mmol), 3，5-二 -三氟甲基-苯基溴 (11.9 ml, 68.8 mmol)溶解于 100 ml 的四氢呋喃中，冷却至 -10°C，缓慢滴加异丙基氯化镁 (68.8 ml, 137.5 mmol), 保持温度不超过 1~5°C，滴加完成后，升温至 20°C，搅拌反应 2小钟，室温搅拌反应过夜。点板跟踪反应结束。向体系加入 60 ml 5N的稀盐酸溶液，用乙酸乙酯 (80 mlxl)萃取所得反应液，再用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗漆，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物 (S)-[2-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -1-甲基 -2-酮-乙基]-氨基甲酸苄酯 17c(25.1 g)，产率 100%，产品用作下一步反应。

MS m/z (ESI): 420[M+1]

第三步

(lR,2S)-l-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -丙醇在干燥的氢化瓶中，将 (S)-[2-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-1-甲基 -2-酮-乙基] -氨基甲酸苄酯 17c(1.48 g， 3.53 mmol)溶解于 30 ml的甲醇中，加入 480 mg Pd/C,室温， 30Psi搅拌反应 4小时后，点板跟踪反应结束。用硅藻土过滤，减压浓缩滤液得到标题产物 (lR,2S)-l-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -丙醇 17d(0.85 g)，产率 86.6 %。

MS m/z (ESI): 288[M+1]

第四步

(lR,2S)-5-{[2-(3,5-: -三氟甲基-苯基)小甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

氮气氛下，将 (lR,2S)-l-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -丙醇 17d(0.35 g, 1.22 mmol), 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯 le(0.225 g, 0.813 mmol)溶解于 10 ml甲醇中。加入少量 4人分子筛，室温搅拌反应过夜后，加入硼氢化钠 (129 mg， 3.23 mmol)的甲醇 (2 ml)溶液，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，在滤液中加入 20 ml水，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯 (50 mlx3) 萃取所得残余液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物 (lR,2S)-5-{[2-(3，5- 二-三氟甲基 -苯基 )小甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3- 羧酸乙酯 17e(0.47 g)，直接投入下一步。

MS m/z (ESI): 547[M-1]

第五步

(4S,5R)-5-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

氮气氛冰盐浴下，将 (lR，2S)-5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )小甲基 -2-羟基-乙基胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 17e(0.47 g, 0.86 mmol)溶解于 40 ml的二氯甲烷中，保持内温小于 0°C，慢慢滴加入三光气 (509 mg, 1.72 mmol) 的二氯甲烷 (4 ml)溶液，保温反应 1小时后，加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (655 mg, 5.16 mmol) ，保持温度<5 ，搅拌反应 2小时后，升温至 0°C，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (50 mlxl), 水 (25 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠千燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 (4S,5R)-5-[5-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 17(0.23 g, 黄色固体)，产率 48.6%。

MS m/z (ESI): 597[M+23]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 69.30(s, IH), 7.90(s, IH), 7.73(s, 2H), 5.71(d, IH), 4.59(d IH), 4.45(d, IH), 4.20(m, IH), 2.48(s, 3H), 1.57(s, 9H)， 0.82(d, 3H). 实施例 18

(4S，5R)-5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -IH-吡咯 -2-基-甲基） -噁唑 -2-酮

第一步

(lR,2S)-l-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基甲基) -氨基] -丙烷 -1-羟基

氮气氛下，将 (lR,2S)-l-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -丙醇 17d(0.35 g, 1.22 mmol), 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 13a(0.144 g, 0.813 mmol)溶解于 10 ml的二氯甲烷中，加入少量 4人分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入 185 mg硼氢化钠，再加入 2 ml的甲醇。室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去二氯甲烷，甲醇。用 20 ml水，乙酸乙酯 (30 mlx3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mix 1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 (lR,2S)-l-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基甲基) -氨基] -丙垸 -1-羟基 18a(410 mg)，直接投入下一步。

MS m/z (ESI): 447[M-1]

第二步 (4S,5R)-5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑 -2-酮

氮气氛冰盐浴下，将 (lR,2S)-l-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基甲基)-氨基] -丙垸 -1-羟基 18a(410 mg, 0.915 mmol)溶解于 40 ml的二氯甲垸中，加入少量氯化钠，保持内温小于 0°C，慢慢滴加入三光气 (217 mg, 0.732 mmol)的二氯甲垸 (10 ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (697 mg， 5.49 mmol) ，保持温度小于 0°C，搅拌反应 1小时后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3)，水 (20 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 (4S,5R)-5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑 -2-酮 18(0.18 g, 黄色固体)，产率 42%。

MS m/z (ESI): 473 [M-l]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 59.03(brs, 1H), 7.9(s, 1H), 7.73(s, 2H), 6.00(s, 1H), 5.70(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.32(d, 1H)， 4.22(m, 1H), 2.25(s, 3H), 0.8 l(d, 3H). 实施例 19

3-[l-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基] -5-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -噁唑 -2-酮

重复本发明实施例 12第一步反应，不同的是使用实施例 8中所得到的化合物 5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 8和 3,5-二 -三氟甲基-苄溴作原料，得到标题产物 3-[1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-5- 甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基] -5-(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -噁 -2-酮 19(92 mg, 白色固体)，产率： 61.7%。

MS m/z (ESI): 685 [M-l]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 58.1(s, 1H), 7.925(d, 3H)， 7.374(s, 2H), 6.303(s, 1H), 5.468(s, 2H), 5.367(t, 1H), 4.486(m, 2H), 3.774(t, 1H)， 3.093(t, 1H), 2.094(s, 3H). 实施例 20 5-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 3-基 -甲基 }-4-对甲苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

第一步

5-甲酰基 -4-对甲苯基 -3-三氟甲基 - 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯氮气氛下，将 5-甲酰基 -4-碘 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5c(0.361 g, 1 mmol), 对甲苯硼酸 (150 mg, 1.1 mmol)，四 (三苯基膦)钯 (558 mg, 0.5 mmol)，碳酸钾 (318 mg, 2.3 mmol)溶解于溶于 2 ml/ 2 ml Ν,Ν-二甲基甲酰胺 /水混合液中，加热到使内温达到 50〜60°C，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。在反应液中加入 20 ml水和 50 ml乙酸乙酯萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标准产物 5-甲酰基 -4-对甲苯基 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 20a(0.11 g)，产率： 34%。

MS m/z (ESI): 323 [M-l]

第二歩

5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-对甲苯基 -3-三氟甲基 -1H- 吡咯 -2-羧酸乙酯

氮气氛下，将化合物 5-甲酰基 -4-对甲苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

20a(0.11 g， 0.338 mmol), 1-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -乙醇 5e(139 mg, 0.507 mmol), 溶解于 5 ml的 1,2-二氯乙烷中，加入少量 4人分子筛，搅拌反应过夜，搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠 (64 mg, 1.014 mmol), 室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。将反应液过滤，用 50 ml的乙酸乙酯和 25 ml的饱和氯化钠水溶液萃取滤液，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物，共得到标题产物 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-对甲苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 20b(0.069 g)，产率 35%。

MS m/z (ESI): 583[M+1]

第三步

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -4-对甲苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

冰盐浴下，将 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-对甲苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 20b(0.069 g， 0.118 mmol), 氯化钠 (20 mg)溶解于 2 ml的二氯甲垸中，保持内温小于 0°C，依次慢慢滴加入三光气 (35 mg, 0.118 mmol)的二氯甲垸 (2 ml)溶液，搅拌反应 2小时后加入 N，N-二异丙基乙基胺 (90 mg, 0.711 mmol)的二氯甲垸 (2 ml)溶液，搅拌反应 2小时后升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯 (50 mlxl)，水 (20 mix 1)萃取反应液，水相用乙酸乙酯 (20 mlx2)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (10 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -4- 对甲苯基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 20(0.036 g，白色固体)，产率 50%。 MS m/z (ESI): 609[M+1]

lHNMR(400MHz，CDC1₃) 610.73(s, IH), 7.88(s, IH), 7.77(s, 2H), 7.17(d, 2H), 7.08(d, 2H), 5.56(t, IH), 4.48~4.26(m, 2H), 4.35(q， 2H), 3.72(t, IH), 3.14(t, IH), 2.37(s, 3H), 1.36(t, 3H).

5-[5-(3

第一步

5-甲酰基 -4-(5-异丙基 -2-甲氧基 -苯基 )-3-三氟甲基 - 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯氮气氛下，将 5-甲酰基 -4-碘 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5c(0.554 g，

1.53 mmol), 5-异丙基 -2-甲氧基-苯硼酸 (327 mg, 1.68 mmol)，四 (三苯基膦)钯 (853 mg, 0.765 mmol), 碳酸钾 (486 mg, 3.52 mmol)溶解于溶于 2 ml/ 2 ml Ν,Ν-二甲基甲酰胺 /水混合液中，加热到使内温达到 50〜60°C，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。在反应液中加入 20 ml水和 50 ml乙酸乙酯萃取反应液。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mix 1)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标准产物 5-甲酰基 -4-(5-异丙基 -2-甲氧基 -苯基 )-3-三氟甲基 - 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 21a(0.14 g)，产率： 23 %。 MS m/z (ESI): 382[M-1]

第二步

5-{[2-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-(5-异丙基 -2-甲氧基-苯基) -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

氮气氛下，将化合物 5-甲酰基 -4-(5-异丙基 -2-甲氧基 -苯基 )-3-三氟甲基 -1H- 吡咯 -2-羧酸乙酯 21a(0.14 g, 0.365 mmol), 1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-氨基 -乙醇 5e(150 mg, 0.547 mmol), 溶解于 3 ml的 1,2-二氯乙烷中，加入少量 4人分子筛，搅拌反应过夜，搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠 (69 mg， U mmol), 室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。将反应液过滤，用 50 ml的乙酸乙酯和 25 ml的饱和氯化钠水溶液萃取滤液，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物， ^^得到标题产物 5-{[2-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-(5-异丙基 -2-甲氧基 -苯基 )-3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 21b(0.153 g)，产率 66%。

MS m/z (ESI): 639[M-1]

第三歩

5-[5-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -4-(5-异丙基 -2-甲氧基 -苯基 )-3- 三氟甲基 -IH-吡咯 -2-羧酸乙酯

冰盐浴下，将 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-4-(5-异丙基 -2-甲氧基 -苯基 )-3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 21b(0.153 g， 0.239 mmol), 氯化钠 (10 mg)溶解于 9 ml的二氯甲垸中，保持内温小于 0°C，依次慢慢滴加入三光气 (71 mg, 0.239 mmol)的二氯甲烷 (2 ml)溶液，搅拌反应 2小时后加入 Ν,Ν- 二异丙基乙基胺 (182 mg, 1.434 mmol)的二氯甲垸 (2 ml)溶液，搅拌反应 2小时后升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。用乙酸乙酯 (50 mlxl),水 (20 mlxl) 萃取反应液，水相用乙酸乙酯 (20 mlx2)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (10 mlx l)洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[5-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -4-(5-异丙基 -2-甲氧基-苯基)基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2- 羧酸乙酯 21(0.095 g, 粘稠液体)，产率 60%。

MS m/z (ESI): 667[M+1]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 510.52(d, IH), 7.87(s, IH), 7.74(s, 2H)， 7.18(m, IH), 6.97~6.92(d, IH), 6.84(m, IH), 5.52(t, IH), 4.50~4.33(m, 2H), 4.35(q, 2H), 3.76〜3.62(m， 1H)， 3.75(s, 1.5H), 3.64(s, 1.5H), 3.21~3.09(m, IH), 2.86~2.83(m, IH), 1.38(t，3H)， 1.23~1.21(m, 6H). 实施例 22

-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -IH-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑 -2-酮

第一步

1-(4-三氟甲基-苯基) -2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基甲基) -氨基] -丙垸小羟基

氮气氛下，将 1 -(4-三氟甲基-苯基) -2-氨基 -丙醇 10b (0.35 g, 1.22 mmol), 5- 甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 13a(0.144 g, 0.813 mmol)溶解于 10 ml的二氯甲烷中，加入少量 4 A分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入 185 mg硼氢化钠，再加入 2 ml的甲醇。室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去二氯甲烷，甲醇。用 20 ml水，乙酸乙酯 (30 mlx3) 萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 1-(4-三氟甲基- 苯基) -2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基甲基)-氨基] -丙垸 -1-羟基 22a(300 mg)，直接投入下一步。

MS m/z (ESI): 447[M-1]

第二歩

(4S,5R)-5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) - 噁唑 -2-酮

氮气氛冰盐浴下，将 1-(4-三氟甲基-苯基) -2-[(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2- 基甲基)-氨基] -丙烷 -1-羟基 22a(300 mg, 0.79 mmol)溶解于 10 ml的二氯甲烷中，加入少量氯化钠，保持内温小于 0°C，慢慢滴加入三光气 (470 mg, 1.58 mmol)的二氯甲烷 (10 ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (697 mg_: 5.49 mmol) ，保持温度小于 0°C，搅拌反应 10分钟后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3), 水 (20 mlx l) 萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 (4S,5R)-5-(4-三氟甲基-苯基) -4-甲基 -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -噁唑 -2-酮 22(0.018 g, 黄色固体)，产率 11.2%。

MS m/z (ESI): 405 [M-1]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 67.67(d, 2H), 7.40(d, 2H), 5.98(s, IH), 5.63(d, IH), 4.58(s_: IH), 4.28(d, IH), 4.10(m, IH), 2.23(d, 3H), 0.80(d， 3H). 实施例 23

5-[6-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -[1,3]噁嗪 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -IH-吡咯 -3-羧酸乙酯

第一步

2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基) -环氧乙烷

将氢化钠 (3.6 g, 90 mmol)溶解于 180 ml的 DMSO，滴加入三甲基碘化亚砜

(23.1 g, 105 mmol), 室温搅拌反应 8分钟后，再在反应液中滴加入 3,5-二-三氟甲基-苯甲醛 23a(7.26 g, 30 mmol)的 DMSO溶液 (30 ml)，室温搅拌反应 50分钟后，点板跟踪反应结束。将反应液倒入 800 ml的冰水中，用正戊垸 (300 ml><3)萃取所得混合液，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (50 mlxl)洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基) -环氧乙烷 23b(1.6 g, 黄色油状物)，产率 21%。

第二步

3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基 -丙腈

将 2-(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -环氧乙垸 23b(1.39 g, 5.1 mmol)，氰基三甲基硅垸 (1.0 g, 10.2 mmol)溶解于 20 ml的四氢呋喃中，室温搅拌下加入氟化四丁铵 (2.0 g)，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3), 水 (20 mlx l)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 ml><3)再次萃取，合并有机相，用醋酸水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mlx l), 饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 3-(3,5-二- 三氟甲基-苯基) -3-羟基 -丙腈 23c(430 mg, 黄色油状物)，产率 29%

MS m/z (ESI): 282[M-1]

第三歩

3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基 -丙胺

氮气氛下，将 3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基 -丙腈 23c(430 mg, 1.52 mmol)溶解于 20 ml的四氢呋喃中，室温下，滴加硼垸的四氢呋喃溶液 (6.08 ml, 6.08 mmol), 搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。在反应液中加入 10 ml甲醇，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3)，水 (20 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mix 1)，饱和氯化钠水溶液 (20 mix 1)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 3-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -3-羟基 -丙胺 23d(150 mg，浅黄色油状物)，产率 34.4%

MS m/z (ESI): 288 [M+l]

第四步

5-{[3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基-丙胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3- 羧基酸叔丁酯

氮气氛下，将 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-羧基酸叔丁酯 le(132 mg, 0.476 mmol) , 3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基 -丙胺 23d(150 mg, 0.523 mmol), 溶解于 10 ml的二氯甲烷中，加入少量 4人分子筛，室温搅拌反应 2小时后，点板跟踪反应结束。加入 114 mg硼氢化钠，再加入 2 ml的甲醇。室温搅拌反应 2小时后，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去二氯甲垸，甲醇。用 20 ml水，乙酸乙酯 (30 mlx3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mix 1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-{[3-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -3-羟基-丙胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧基酸叔丁酯 23e(150 mg, 浅黄色油状物)，产率 57%

MS m/z (ESI): 549[M+1]

第五步

5-[6-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -[1,3]噁嗪 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯

氮气氛冰盐浴下，将 5-{[3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基-丙胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧基酸叔丁酯 23e(150 mg, 0.274 mmol)溶解于 10 ml的二氯甲垸中，加入少量氯化钠，保持内温小于 0°C，慢慢滴加入三光气 (163 mg, 0.548 mmol)的二氯甲垸 (10 ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (208.6 mg， 1.64 mmol) ，保持温度小于 0°C，搅拌反应 10分钟后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3)，水 (20 mlx l)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[6-(3,5- 二 -三氟甲基-苯基) -2-酮 -[1 ,3]噁嗪 -3-基-甲基] -2-甲基 -4-三氟甲基- 1 H-吡咯 -3-羧酸乙酯 23(0.015 g，黄色固体)，产率 9.6%。

MS m/z (ESI): 574[M-1] lHNMR(400MHz ,CDC1₃) S9.6(s， 1H), 7.88(s， 1H), 7.83(s, 1H), 5.40(m, 1H)， 4.69(d 1H), 4.5 l(d, 1H), 3.61(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.17(m, 1.55(s, 9H). 实施例 24

6-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-(4-碘 -5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -2-酮

-[1,3]噁嗪

第一步

5-{[3-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基-丙胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3- 碘

氮气氛下，将 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 -4-碘 8b(116 mg, 0.381 mmol), 3-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基 -丙胺 23d(164 mg, 0.571 mmol), 溶解于 10 ml的甲醇中，加入少量 4人分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入 2 ml 氰基硼氢化钠 (49.5 mg, 0.762 mmol)的甲醇溶液。室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去甲醇。用 20 ml水，乙酸乙酯 (30 mlx3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-{[3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基-丙胺] -甲基 2- 甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-碘 24a(170 mg，白色固体)，直接投入下一歩反应。

第二步

6-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-(4-碘 -5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -2-酮

-[1,3]噁嗪

氮气氛下，将 5-{[3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基-丙胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-碘 24a(170 mg, 0.296 mmol)溶解于 10 ml的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中，室温搅拌下滴加 20 ml Ν,Ν-羰基二咪唑 (53 mg, 0.326 mmol)的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺溶液，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3)，水 (20 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 ml><3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶板色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 6-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-(4-碘 -5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -2-酮 -[1,3]噁嗪 24(0.022 g, 黄色固体)，产率 12.4%。

MS m/z (ESI): 599[M-1]

lHNM (400MHz ,CDC1₃) S9.57(s, IH), 7.88(s, IH), 7.83(s, 2H), 5.40(m, IH), 4.68(d， IH), 4.46(d, IH), 3.61(m, IH), 3.47(m, IH), 2.26(s, 3H), 2.35(m, 1H)， 2.16(m: IH). 实施例 25

-[4-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -3-三氟甲基 -IH-吡咯 -2-羧酸乙酯

第一步

5-氨甲基 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

将 5-甲酰基 -4-碘 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 5c(600 mg, 1.66 mmol), 盐酸羟胺 (238 mg, 3.57 mmol),醋酸钠 (293 mg, 3.57 mmol)溶解于 15 ml的甲醇中，加热回流搅拌反应 2小时。另在一个单口烧瓶中，依次加入 10 ml浓盐酸， 30 ml 的水，锌粉 (906 mg, 13.94 mmol), 再加入少量甲醇将其溶解。搅拌下滴加入上述的盐酸反应液中，常温反应 3小时，点板跟踪反应结束。将反应液倒入一敞口烧杯中，加入饱和碳酸氢钠溶液至有大量白色固体生成，过滤。滤液用乙酸乙酯 (200 mlx2)萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-氨甲基 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 25a(0.27 g, 白色固体)，产率 69%。

MS m/z (ESI): 235[M-1]

第二步

(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -羟基-乙酸甲酯将 (3,5-二 -三氟甲基-苯基) -羟基 -乙酸 25b(l .44 g， 5.0 mmol)溶解于 25 ml的苯中，加入甲醇 (4.0 ml, 100 mmol), 叠氮基三甲基硅垸 (613 mg, 6.0 mmol), 室温搅拌反应 3小时，点板跟踪反应结束。在反应液中逐滴滴加醋酸，使溶液从浅黄色变为澄清无色，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 (3,5-二 -三氟甲基-苯基) -羟基-乙酸甲酯 25c(1.493 g, 无色油状物)，产率 98.8%。

MS m/z (ESI): 301 [M-1]

第三步

(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -溴-乙酸甲酯冰盐浴中，将 (3,5-二 -三氟甲基-苯基) -羟基-乙酸甲酯 25c(1.493 g, 4.94 mmol) 溶解于 30 ml的二氯甲烷中。加入四溴化碳 (1.799 g, 5.43 mmol), 全部溶解后，分批加入三苯基膦 (1.425 g, 5.43 mmol), 搅拌反应 4小时，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 (3,5-二- 三氟甲基-苯基) -溴-乙酸甲酯 25d(0.812 g, 无色液体)，产率 45%。

MS m/z (ESI): 285[M-80]

第四歩

5-({[(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -甲氧羰基-甲基] -氨基 } -甲基 -3-三氟甲基 - 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯

将 5-氨甲基 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 25a(0.082 g, 0.347 mmol)溶解于 20 ml的四氢呋喃中，加入 (3,5-二 -三氟甲基-苯基) -溴-乙酸甲酯 25d(0.507 g, 1.388 mmol), 三乙胺 (350 mg， 3.47 mmol), 室温搅拌反应过夜。点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (50 mlx3)，水 (20 mlx l)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-({[(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -甲氧羰基-甲基] -氨基 } -甲基 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 25e(0.1 g)，产率 55%。

MS m/z (ESI): 519[M-1]

第五步

5-{[l-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-3-三氟甲基 - 1H-吡咯 -2- 羧酸乙酯

干冰浴中，将锂铝氢 (170 mg, 4.47 mmol)溶解于 50 ml的四氢呋喃中，加入

5-({[(3,5-二 -三氟甲基-苯基) -甲氧羰基-甲基] -氨基 } -甲基 -3-三氟甲基- 1H-吡咯 -2- 羧酸乙酯 25e(0.1 g, 0.192 mmol)的四氢呋喃溶液 (10 ml), 搅拌反应半个小时后。加入 1 ml水停止反应。点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，蒸去大部分四氢呋喃。用乙酸乙酯 (30 mlx3)，水 (15 mlx l)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlx l)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-{[1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 3-三氟甲基 - 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 25f(0.025 g, 浅黄色固体)，产率 27%。

MS m/z (ESI): 491 [M-l]

第六步

5-[4-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -3-三氟甲基 -1Η-吡咯 -2-羧酸乙酯

氮气氛冰盐浴下，将 5-{[1-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-2-羟基-乙氨基] -甲基 }-3- 三氟甲基- 1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 25f (25 mg, 0.05 mmol)溶解于 2 ml的二氯甲烷中，加入少量氯化钠，保持内温小于 0°C，慢慢滴加入三光气 (15 mg， 0.05 mmol)的二氯甲烷 (2 ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (38 mg, 0.3 mmol) ，保持温度小于 0°C，搅拌反应 10分钟后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3)，水 (10 mlx l)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-[4-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -2-酮 -噁唑 -3-基-甲基] -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-羧酸乙酯 25(0.012 g, 白色固体)，产率 46%。

MS m/z (ESI): 517[M-1]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 510.14(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.70(s, 2H), 6.00(s, 1H), 4.89-4.7 l(m, 2H), 4.47~4.43(d, 1H), 4.35(q, 2H), 4.175-4.136(m, 2H), 1.37(t， 3H). 实施例 26

6-(3，5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -2-酮 -[1，3]噁

第一步

5-{[3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基-丙胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯氮气氛下，将 5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-甲酰基 13a(143 mg, 0.808 mmol), 3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基 -丙胺 23d(300 mg， 1.05 mmol), 溶解于 10 ml的甲醇中，加入少量 4人分子筛，室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。加入氰基硼氢化钠 (315 mg, 4.848 mmol),室温搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。过滤，滤液减压浓缩，除去甲醇。用 20 ml水，乙酸乙酯 (30 mlx3)萃取所得残余物，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mlxl)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 5-{[3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基-丙胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 26a(170 mg, 浅黄色固体)，产率 47.2%

第二步

6-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -2-酮 -[1，3]噁氮气氛冰盐浴下，将 5-{[3-(3,5-二-三氟甲基 -苯基 )-3-羟基-丙胺] -甲基 }-2-甲基 -4-三氟甲基 -1H-吡咯 26a(145 mg, 0.323 mmol)溶解于 20 ml的二氯甲垸中，加入少量氯化钠，保持内温小于 0Ό，慢慢滴加入三光气 (193 mg， 0.648 mmol)的二氯甲垸 (20 ml)溶液，保温反应半个小时后，再加入 N，N-二异丙基乙基胺 (164 mg， 1.3 mmol) ，保持温度小于 (TC，搅拌反应 10分钟后，升至室温，搅拌反应过夜，点板跟踪反应结束。减压浓缩反应液，用乙酸乙酯 (30 mlx3)，水 (20 mlxl)萃取所得残余物，水相用乙酸乙酯 (20 mlx3)再次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液 (20 mix 1)洗涤有机层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化所得残余物，得到标题产物 6-(3,5-二-三氟甲基-苯基) -3-(5-甲基 -3-三氟甲基 -1H-吡咯 -2-基-甲基) -2-酮 -[1,3]噁嗪 26(0.1 g, 淡黄色固体)，产率 67%

MS m/z (ESI): 475 [M+l]

lHNMR(400MHz ,CDC1₃) 69.26(s, IH), 7.88(s, 2H), 7.83(s, IH), 5.99(s, IH), 5.40(m_; IH), 4.65(d, IH), 4.39(d, IH), 3.6 l(m, IH), 3.48(m, IH), 2.34(m, IH), 2.23(s, 3H), 2.15(m, IH). 测试例：

生物学评价

例 1 CETP抑制细胞增殖测试

下面的体外试验是用来测定本发明化合物在全血浆中的 CETP 活性的体外抑制作用。

胆固醇脂转移蛋白 (CETP)在脂质代谢中起着重要作用，它可以催化胆固醇脂由高密度脂蛋白 (HDL)向载脂蛋白 B(apoB)的转移。本实验应用 CETP抑制剂筛选的原理如下：在反应体系中，含有荧光自我淬灭的中性脂质的给体分子在 CETP 的介导下，其脂质转移到受体分子中，从而失去抑制，导致体系荧光升高。对 CETP的抑制能够抑制脂质的转移，从而降低体系荧光强度。试剂和方法

采用 CETP抑制剂筛选试剂组成包括：给体分子、受体分子、反应缓冲液、兔血清 (CETP酶源)。

实验步骤：

1. 所有待测化合物由 DMSO溶解，浓度为 ImM (最终反应浓度为 50uM；)。

2. 按下表制备反应体系，采用 200 uL PCR管，密封，放置 5分钟

表 1. 混合物 1

3. 将给体分子、受体分子、反应缓冲液以 1:1 :2的比例配置适量的混合液，混匀，每管 20 uL加到混合物 1中。密封，混匀。

4. 37°C孵育 45分钟。

5. 每管吸取 95 uL反应液置于 96孔板中，测定荧光 (激发光波长 465nm; 发射光波长 535nm)。

通过对待测管和阳性对照管荧光强度的比较，计算各个化合物的抑制率。本发明化合物的活性

本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的抑制率比值见下表。

Claims

权利要求书：

1. 一种由通式 (I)表示的化合物、其前药或其药学上可接受的盐：

其中-

R R²各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代；

R³选自氢原子、垸基、芳基、芳垸基或杂芳基，其中垸基、芳基、芳烷基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素或三氟甲基的取代基所取代；

R⁴选自氢原子、垸基、环垸基、芳基、杂芳基或 -C(=0)OR⁷;

R⁵选自氢原子、卤素、垸基、环垸基、三氟甲基或 -C(=0)OR⁷;

R⁶选自氢原子、卤素、垸基、环垸基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中垸基、环垸基、杂环烷基、芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；

R⁷选自氢原子、垸基、烯基、环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基； n是卜 2。

2. 根据权利要求 1所述的化合物、其前药或其药学上可接受的盐，其中包括:

4. 一种根据权利要求 1 所述的化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

氩气氛下，多取代的吡咯甲基胺与三光气， Ν,Ν-二异丙基乙基胺环合反应分别得到五元或六元环氨基甲酸酯；

其中： Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。

5. 一种根据权利要求 1所述的化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

O 0

Ar Ar

OH O

OH OH

0 0

Ar Ar

O O

OH Br

氮气保护下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲烷中与三光气， Ν,Ν-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯化合物；

其中 X是卤素； Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。

6. 一种合成权利要求 1所述的通式 (I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示

7. 一种根据权利要求 6所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：

冰浴下， 4,4,4-三氟 -3-羰基-丁酸乙酯和亚硝酸钠的水溶液反应，得到 4，4,4- 三氟 -2-肟基 3-羰基 -丁酸乙酯, 再与 3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加热条件下锌粉还原得到环合产物三氟甲基吡咯二酯；

室温下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯铬酸吡啶盐氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。

8. 一种合成权利要求 1所述的通式 (I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中 X是卤素 <

9. 一种根据权利要求 8所述的中间体的制备方法，该方法包括以下歩骤：室温下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲垸中与三氟乙酸选择性还原反应得到」氟甲基吡咯酸酯；

：氟甲基吡咯酸酯在加热条件下与卤素反应得到卤素取代的甲基吡咯酯；

其中 X是卤素。

10. 一种合成权利要求 1所述的通式 (I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中 X是卤素。

11. 一种根据权利要求 10所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：室温下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲垸中与三氟乙酸发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛酸；

其中 X是卤素。

12. 一种合成权利要求 1所述的通式 (I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

13. 一种根据权利要求 12所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：三氟甲基吡咯醛酸在加热条件下与亚铬酸铜发生还原反应得到三氟甲基吡咯醛

14. 一种合成权利要求 1所述的通式 (I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中 X是卤素； Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一歩被一个或多个垸基、芳基、垸氧基、羧酸、羧酸酯所取代。

15. 一种根据权利要求 14所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：氮气氛下，卤素取代的吡咯醛酯与芳基取代的硼酸，发生 SuZuKi偶联反应得到芳基吡咯醛酯；

其中 X是卤素； Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个烷基、芳基、垸氧基、羧酸、羧酸酯所取代。

16. 一种合成权利要求 1所述的通式 (I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中， I ¹、 R²各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代。

17. 一种根据权利要求 16所述中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：

冰盐浴下，取代醛室温下硝化得到硝基取代化合物；

室温下，硝基化合物氢化还原得到氨基取代化合物

其中， R>、 R²各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一歩被一个或多个选自垸基、芳基、三氟甲基或杂环垸基的取代基所取代。

18. 一种合成权利要求 1所述的通式 (I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中： A_Γ是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。

19. 一种根据权利要求 18所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：氮气氛冰浴下，（S)苄氧基碳基氨基丙酸在四氢呋喃中与甲氧基 -甲胺发生还原胺化反应得到 (S)构型的甲氧基氨基取代化合物；

其中： Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳垸基、杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。

20. 一种合成权利要求 1所述通式 (I)的化合物的中间体，其由如下结构通式表示:

其中： Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。

21. 一种根据权利要求 20所述的中间体的制备方法，该方法包括以下歩骤：室温下，芳基甲醛与氢化钠，三甲基碘化亚砜发生环合反应得到芳基环氧乙烧；

芳基环氧乙烷在四氢呋喃中与氰基三甲基硅垸，氟化四丁铰开环反应得到基取代的芳基丙腈； O OH

Ar^ ^ Ar^^N 氮气氛下，羟基取代的芳基丙腈与硼烷的四氢呋喃溶液反应得到羟基取代的芳基丙胺；

OH OH

Ar^^N Ar^^NH₂ 其中： Ar是芳基、芳垸基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、垸氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。

22.根据权利要求 3所述的组合物在制备胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂中的用途。

23.根据权利要求 3所述的组合物在制备预防或治疗高脂血症的药物中的用途。

24.根据权利要求 3所述的组合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。

25.一种根据权利要求 1所述的化合物在制备胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂中的用途。

26.一种根据权利要求 1所述的化合物在制备预防或治疗高脂血症的药物中的用途。

27.—种根据权利要求 1所述的化合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。