WO2009059448A1 - Dérivé styrène-acide et utilisation dans la fabrication de médicaments de type agent ciblé sur les vaisseaux sanguins - Google Patents

Dérivé styrène-acide et utilisation dans la fabrication de médicaments de type agent ciblé sur les vaisseaux sanguins Download PDF

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Zhiquan Yong
Xiaoping Xu
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Zhiquan Yong
Xiaoping Xu
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    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a class of salts and ester derivatives of styrene acids which can be used in the preparation of vascular targeting agents. Background technique
  • Disodium citridinium citrate is a disodium citrate salt of a stilbene compound, combretastatin, having the structure shown in Formula A.
  • Combretastatin is a class of compounds found and isolated from George R. Pettit, Ph.D., from a species of African dwarf willow (Combretum Caffrum).
  • CA4P is a phosphate synthesis product of the natural compound combretastatin A4 (CA4) isolated from OXiGENE.
  • CA4P is currently being developed to destroy the tumor vasculature as a mechanism for targeting immature blood vessels in tumors, converting into combretastatin, entering endothelial cells and destroying its internal skeleton, changing its morphology and blocking capillaries. Suppress the oxygen supply of the tumor.
  • the specific targeting of tumor blood vessels and the destruction of the tumor blood vessels that have been generated can strongly attack living tumors, leading to complete death of tumors from the inside to the outside. It can be used as an injection-type anticancer drug for the treatment of lung cancer. , advanced liver tumors, cervical cancer and other solid tumors.
  • a first object of the present invention is to provide salts and/or ester derivatives of such styrene acids having a vascular targeting effect.
  • a further object of the present invention is to provide the use of these styrene acid derivatives for the preparation of vascular targeting drugs for the treatment of diseases including anti-tumor and inhibition of fundus vascular proliferation.
  • the phenethyl phthalic acid derivatives of the present invention include their corresponding salt biological and ester derivatives.
  • M in the formula (I) is sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, ammonium, or an organic amine containing an acid, a dipeptide, a tripeptide, a polypeptide, etc.;
  • R 1 3 ⁇ 4 R 2 , R 3 , R4, R 5 are hydrogen, anthracenyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, etc. alkyl, hydroxy, decyloxy, ethoxy, butoxy, etc.
  • alkoxy, amino, methylamino An amine group such as a diammonium group or a diethylamino group, fluorine, chlorine or bromine, and the like, and particularly a hydroxyl group, a decyloxy group or an amine group.
  • R 7 , and R 9 in the formula (II) may be an alkyl group such as hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl or t-butyl, or a hydroxyethyl group having hydroxy or nitrogen, or a hydroxypropyl group.
  • An alkyl group such as an amine group, or an amino acid such as glycine, alanine, leucine or arginine; a chain group having a carboxyl group in a structure such as a dipeptide, a tripeptide or a polypeptide such as AQ, GA or GL, or R6, R 7, R 8, R 9 are formed between the three groups such as piperidine, morpholine, piperazine and the like to send a cycloalkyl group, with oxygen, nitrogen, a cycloalkyl group, each of said alkyl or Cycloalkyl can also enter one
  • the step is a substituent such as an amine group or a triethanolamine group, such as: mercaptopiperazine, meglumine or the like.
  • R 2 , R 3 , and R 5 in the formula (III) are hydrogen, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amine group, a fluorine, a chlorine or a bromine substituent, and particularly a hydroxyl group, a decyloxy group, Amino group;
  • R 10 is an alkyl group such as hydroxyethyl group, glyceryl group, decyl group, ethyl group, isopropyl group or t-butyl group, and includes a sugar alkyl group such as glucose, arabinose or xylitol or quinic acid.
  • a polyhydroxycycloalkyl group such as gluconic acid.
  • R 2 , R 3 , and R 5 are the above-mentioned hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amine, fluorine, chlorine or bromine, wherein in particular a hydroxyl group, a methoxy group, an amine group;
  • Rn is sodium , potassium, lithium, magnesium, calcium, ammonium or an organic amine containing a carboxyl group including an amino acid or a peptide, or a hydroxyethyl group, a glyceryl group, an alkoxy group including a methyl group, a glycosyl group including glucose , a polyhydroxycycloalkyl group including quinic acid.
  • the styrene acid derivative of the formula (IV) is an effective active ingredient, and is combined with an auxiliary auxiliary component such as a corresponding pharmaceutical excipient or carrier which is acceptable in the drug, and processed according to a corresponding conventional pharmaceutical method, and can be prepared orally.
  • auxiliary auxiliary component such as a corresponding pharmaceutical excipient or carrier which is acceptable in the drug, and processed according to a corresponding conventional pharmaceutical method, and can be prepared orally.
  • a corresponding form of vasospasm drug such as injection or topical.
  • auxiliary additives such as disintegrators, excipients, lubricants, binders, fillers, etc., which are acceptable in oral pharmaceutical preparations, they can be processed into tablets according to the corresponding conventional process.
  • Oral drug in the form of a solid preparation such as a preparation, a pill, a granule, a capsule or a suitable form of a sustained release agent or a controlled release agent; and a suitable solvent and an additive which are allowed to be used in the injection of the pharmaceutical preparation, and a corresponding process operation , can be prepared into a corresponding injection of water or veins such as water or intravenous injection; Mixing with a solvent, a stabilizer or sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, glycerin, vegetable oil, petrolatum, lanolin, etc., and/or a water-soluble base, and treating it according to the corresponding external pharmaceutical preparation.
  • a total of 20 ml injections of 1000 ml each containing 1.5 g of CA4S sodium salt were prepared in accordance with the usual operation of the injection.
  • a total of 1000 ml of 1000 ml injections were prepared according to the usual operation of the injection, and each bottle contained 3 g of CA 4 S meglumine salt.
  • Tannic acid l.Og Tannic acid l.Og
  • a total of 1000 ml of 1000 ml injections were prepared according to the usual operation of the injection, and each bottle contained 3 g of CA 4 S triethanolamine salt.
  • stabilizers commonly used in medicines such as cyclodextrin inclusion compound, polyethylpyrrolidone, etc.
  • antioxidants such as sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite , sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, ascorbic acid, cysteine, etc.
  • pH regulators such as citric acid, fumaric acid, glutamic acid, L-aspartic acid, lactic acid, lactobionic acid, galactose Acid, glucuronic acid, ascorbic acid, hydrochloric acid, acetic acid, and the like.
  • Tannic acid l.Og Tannic acid l.Og
  • auxiliary component such as a form stabilizer, an antioxidant, a pH adjuster, and the like as the above-mentioned injection drug.
  • Example 16 The formulated products of Example 16 were freeze-dried by a lyophilization apparatus to prepare a sterile lyophilized powder of CA 4 S sodium chloride.
  • the filler may be selected from, for example, starch, dextrin, powdered sugar, pregelatinized starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose, carbonated bow, sulfuric acid 4 bow, calcium hydrogencarbonate, etc.; , povidone, starch syrup, dextrins, syrup, glue, sodium alginate, polyethylene glycol, peach gum, gum arabic, etc.; disintegrators can be used, such as croscarmellose sodium , crospovidone, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose citric acid, tartaric acid, acid anhydride, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, and the like.
  • the filler may be selected from, for example, starch, dextrin, powdered sugar, pregelatinized starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose, carbonic acid 4 bow, calcium sulfate, calcium hydrogencarbonate, etc.; , povidone, starch syrup, dextrins, syrup, glue, sodium alginate, polyethylene glycol, peach gum, gum arabic, etc.
  • Cell line and cell culture A549 cell line is human lung cancer cell, which is adherently grown in RPMI1640 (GIBCO) culture medium containing 10% calf serum (Chengdu Hari Bioengineering Co., Ltd.), lmmol L glutamine and 100 g/ Mol streptomycin. At 37. C, 5 % C0 2 was cultured in a saturated humidity incubator, and changed every 2-3 days.
  • the drug treatment was dissolved in PBS to prepare a mother liquor, which was diluted with 1640 complete medium and sterilized by filtration.
  • Cell morphology observation A549 cells in logarithmic growth phase were adjusted to a cell concentration of 2 ⁇ 10 5 /ml, divided into unmedicated negative group and drug-administered group. After treatment with different concentrations of drugs for 24 hours, observe under inverted microscope. Cell morphology.
  • the logarithmic growth phase cells were seeded in a culture flask at a cell concentration of 2 ⁇ 10 5 /ml, and the cells were grouped after they were completely attached. Divided into untreated group, drug-treated group (5, 10, 40 ⁇ / ⁇ ⁇ concentration of drugs added to the cell stimulation), after drug addition, take three bottles of drug treatment group and untreated group day by day, trypsin digesting cells, Trypan blue staining, counting the number of viable cells under light microscope, and calculating the growth inhibition rate by the average number of three bottles.
  • the inhibition rate was determined to be 1.5 ⁇ 10 5 in logarithmic growth phase cells, and inoculated in a 96-well culture plate, 100 ⁇ l per well, and three replicate wells were set.
  • the growth inhibition rate of A549 cells by MTT assay was significantly dependent on the concentration of the drug, and the growth inhibition rate increased with the increase of drug concentration.
  • CA4P, CAG, CAS, CAK acted on A549 cells for 48 h IC 5 . Both are less than about 16 g/ml.
  • the styrene acid derivatives CAG, CAS, CAK proposed by the invention can have the same vascular targeting effect as CA4P, and obviously inhibit the proliferation of A549 cells, and the inhibitory effect increases with the increase of concentration. Therefore, the wrong ethylene acid derivative proposed by the present invention has satisfactory vascular targeting effect substantially consistent with CA4P, and is active in the preparation of vascular targeting agent drugs, for example, including antitumor drugs and drugs for inhibiting fundus angiogenesis. Meaning and prospects.

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Description

苯乙烯酸衍生物及其在制备血管靶向剂药物中的应用 技术领域
本发明涉及的是一类苯乙烯酸的盐和酯的衍生物，可被应用于制备血管靶 向剂药物。 背景技术
康普瑞丁嶙酸二钠（CA4P )是一种二苯乙烯类化合物 combretastatin的嶙 酸二钠盐， 结构如式 A所示。
Figure imgf000003_0001
combretastatin 是 George R.Pettit , Ph.D.从非洲一种矮柳树 (Combretum Caffrum)中发现并分离得到的一类化合物。 CA4P是 OXiGENE公司从其中分 离筛选的天然化合物 combretastatin A4 ( CA4 ) 的磷酸酯合成产品。 CA4P是 目前唯——种正在开发的以破坏肿瘤血管系统为机制，利用其靶向肿瘤内不成 熟的血管， 转换成 combretastatin后进入内皮细胞并破坏其内部骨架， 改变其 形态和阻塞毛细血管， 断绝肿瘤的氧供应。其所显示的针对肿瘤血管的特异性 靶向和破坏已生成的肿瘤血管的作用， 能强效攻击活体肿瘤， 导致肿瘤从内到 外彻底死亡， 可以作为注射剂型抗癌药， 用于治疗肺癌、 肝癌、 宫颈癌等晚期 实体瘤。
US 4,996,237和 US 5,561, 122 ， 丄 Org.Chem, 2001 , 66, 8135-8138和 Journal of Medicinal Chemistry, 1995 Jul 21 ; 38(15): 2994等文献分别对 CA4、 CA4P及其合成方法等相关研究有所介绍。其中，在对 CA4及其类似物的制备 方法中，曾有以相应母体结构的笨乙烯酸或其曱酯为中间体经还原反应得到的 报道。 发明内容
鉴于目前文献仅 ^ii CA4P具有针对肿瘤血管的特异性靶向性作用， 而本 发明的发明人发现其某些前体化合物同样可具有血管靶向性作用。据此， 本发 明首先的目的是提供具有血管靶向性作用的这类苯乙烯酸的盐类和 /或酯类衍 生物。
Figure imgf000004_0001
本发明进一步的目的， 是提供这些苯乙烯酸衍生物在制备 用于治疗包括抗肿瘤和抑制眼底血管增生等疾病的血管靶向性药物方面的应 用。
本发明的苯乙晞酸衍生物， 包括其相应的盐类 生物及酯类衍生物。
本发明所说的苯乙烯酸盐类衍生物的结构如（ I )所示。
Figure imgf000004_0002
式（ I ) 中的 M为钠、 钾、 锂、 镁、 钙、 铵、 或包括 ^酸、 二肽、 三 肽、 多肽等在内的含有^^的有机胺； R1 ¾ R2、 R3 、 R4、 R5为氢、 曱基、 乙 基、 异丙基、叔丁基等烷基、 羟基、 曱氧基、 乙氧基、 丁氧基等烷氧基、氨基、 甲胺基、 二曱胺基、 二乙胺基等胺基、 氟、 氯或溴等， 其中特别是为羟基、 曱 氧基或胺基。
当上述盐类衍生物中的 M为铵盐的形式时， 其结构可如下式（ II )所示。
Figure imgf000004_0003
式（ II ) 中的 Re、 R7、 、 R9可以为氢、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基 等烷基， 或带有氧、 氮的羟乙基、 羟丙基、 胺乙基等烷基， 或是甘氨酸、 丙氨 酸、 亮氨酸、 精氨酸等氨基酸、 AQ、 GA、 GL等二肽、 三肽、 多肽等结构中 含有羧基的链基， 或是在 R6、 R7、 R8、 R9中的三个基团之间形成如哌啶、 吗 啉、 派嗪等环烷基、 带有氧、 氮的环烷基， 所说的各烷基或环烷基还可以进一 步带有胺基、 三乙醇胺基等取代基， 如： 曱基哌嗪、 葡甲胺等。
本发明所说的苯乙烯酸酯类衍生物的结构如（III )所示：
Figure imgf000005_0001
( III )
式（III ) 中的 、 R2、 R3 、 、 R5为氢、 烷基、 羟基、 烷氧基、 胺基、 氟、 氯、 溴取代基， 其中同样特别是为羟基、 曱氧基、 胺基； R10为羟乙基、 甘油烷基、 曱基、 乙基、 异丙基、 叔丁基等烷基、 包括葡萄糖、 阿拉伯糖、 木 糖醇等糖烷基或包括奎尼酸、 葡萄糖酸等多羟基环烷基。
包括上述各种结构形式化合物在内的本发明苯乙烯酸盐类和酯类衍生物 的结构， 可如通式（IV )所示。 其中 、 R2、 R3 、 、 R5为上述的氢、 烷基、 羟基、 烷氧基、 胺基、 氟、 氯或溴， 其中特别是为羟基、 甲氧基、 胺基； Rn 为钠、 钾、 锂、 镁、 钙、 铵或包括氨基酸或肽在内的含有羧基的有机胺， 或者 是羟乙基、 甘油基、 包括甲基在内的烷氧基、 包括葡萄糖在内的糖基、 包括奎 尼酸在内的多羟基环烷基。
Figure imgf000005_0002
( IV )
以式（ IV )结构的苯乙烯酸衍生物为有效活性成分， 与药物中可以接受的 相应药用辅料或载体等辅助添加成分组合，并按相应的常规制药方法加工处理 后， 可以制备成为口服、 注射或外用型等相应形式的血管耙向剂药物。 例如， 与口服药物制剂中可以被接受的崩解剂、 赋形剂、 润滑剂、 粘合剂、 填充剂等 常用的辅助添加成份混合后， 按相应的常规工艺方法处理， 即可制成为片剂、 丸剂、 颗粒剂、胶嚢剂或适当形式的缓释剂、 控释剂等固体制剂形式的口服药 物；按注射药物制剂中允许使用的适当溶剂和附加剂配合及相应的工艺操作处 理后，可以制备成相应的水针或粉针等肌肉或静脉形式的注射制剂药物； 与常 用的溶剂、 稳定激或聚丙烯酸钠、 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 甘油、 植物油、 凡士 林、 羊毛脂等亲油性基质和 /或水溶性基质混合， 按相应的外用药物制剂处理， 即可制成为滴眼液或贴膏剂、 膏药、 凝胶剂、 软膏剂、 搽剂、 涂膜剂等。 这些 注射液、 无菌粉针、 无菌冻干粉针等注射制剂， 片剂、 胶嚢、 各种缓控释制剂 等口服制剂， 以及如滴眼液、软膏等外用制剂形式药物等， 可分别供治疗包括 抗肿瘤药物和抑制眼底血管增生等类疾病使用。 说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离 本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种 替换或变更， 均应包括在本发明的范围内。 发明的具体实施方式
【实施例 1】
(£)-3-(3'-羟基 -4'-曱氧苯基)- 2- (3"，4",5"-三甲氧苯基) - 2-丙烯酸（简称 CA4S ) 的合成
将 3,4,5-三甲氧基苯乙酸 140g ( 610mmol ), 异香草醛 110g ( 724mmol )， 醋酸酐 200ml和 NEt3 100 ml ( 717mmol )力口入到 1000 ml的圓底烧瓶中， 在外 温于 150°C搅拌回流 2.5小时， 减压蒸尽溶剂， 得油状物， 加入 1N盐酸约 300 毫升， 室温搅拌过夜，得黄色固体， 用乙醇 400mL重结晶得淡黄色固体 125g， 收率 56%。 mp.228°C〜232°C。
TLC检测： 展开剂 PE:EA=1:1， （加;水乙酸 2滴） Ri ).45。
'Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.686 (s, 6H, 3',5'-OCH3), 3.712 (s, 3H, 4*-OCH3), 3.731 (s, 3H, 4-OCH3), 6.436 (s, 2H, 2*,6'-ArH), 6.485 (d, J = 2.0Hz, 2-ArH), 6.603 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H， 5-ArH), 6.806 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 6-ArH), 7.757 (s， 1H， C=CH), 8.962 (s, 1H, OH), 12.435 (s， 1H, COOH);
,3C NMR (100 MHz, DMSO) δ 55.659, 56.148, 60.299, 107.055, 111.743, 117.391, 123.098, 127.255, 132.276, 137.262, 139.254, 146.059, 149.064, 153.257, 168.727共 16组碳， 与产物结构相符。 ESI - MS: 358.9 ( M - H, 100 )。 【实施例 2】
(£)-3- (2',3'-二羟基 -4'-曱氧苯基)- 2-(3"，4"，5"-三曱氧苯基) -2-丙烯酸的合成 将 3,4,5-三甲氧基苯乙酸 140g ( 610 mmol ), 2，3-二羟基 -4-甲氧基苯甲醛 724 mmol , 醋酸酐 200ml和 NEt3 100ml(717 mmol)加入到 1000ml的圆底烧瓶 中， 在外温 150°C下搅拌回流 2.5 小时， 减压蒸尽溶剂， 得油状物， 加入 1N 盐酸约 300ml， 室温搅拌过夜， 得黄色固体， 用乙醇 400ml重结晶得淡黄色固 体。
【实施例 3】
(Ε)-3-( 3'-胺基 -4'-曱氧苯基)- 2- (3",4"，5"-三曱氧苯基) - 2-丙浠酸的合成 将 3，4，5-三甲氧基苯乙酸 140g ( 610 mmol ), 3-胺基 -4-曱氧基苯曱醛 724 mmol , 醋酸酐 200ml和 NEt3 100ml ( 717mmol )力口入到 1000ml的圓底烧瓶中， 在外温 150 C下搅拌回流 2.5小时， 减压蒸尽溶剂， 得油状物， 加入 1N盐酸 约 300ml， 室温搅拌过夜， 用饱和碳酸氢钠溶液调 pH为 5-6， 得黄色固体， 用乙醇 400ml重结晶得淡黄色固体。
【实施例 4】
(Ε)-3-( 3'-氯 -4'-曱氧苯基) -2-(3",4"，5"-三曱氧苯基) -2-丙玲酸的合成
将 3，4,5-三甲氧基苯乙酸 140g ( 610mmol ), 3-氯- 4-甲氧基苯曱醛 724. mmol, 醋酸酐 200ml和 NEt3 100ml(717 mmol)加入到 1000ml的圓底烧瓶中， 在外温 150°C下搅拌回流 2.5小时， 减压蒸尽溶剂， 得油状物， 加入 1N盐酸 约 300ml , 室温搅拌过夜，得浅黄色固体，用乙醇 400ml重结晶得类白色固体。 【实施例 5】
(£)-3-(3'，5'-二羟基苯基) -2-(3",4",5"-三甲氧苯基) - 2-丙烯酸的合成
将 3,4,5-三曱氧基苯乙酸 140g ( 610 mmol ), 3，5-二羟基苯甲醛 724 mmol , 醋酸酐 200ml和 NEt3 100ml ( 717 mmol )加入到 1000ml的圓底烧瓶中 , 在外 温 150°C下搅拌回流 2.5小时，减压蒸尽溶剂，得油状物，加入 1N盐酸约 300ml , 室温搅拌过夜， 得黄色固体， 用乙醇 400ml重结晶得淡黄色固体。
【实施例 6】
CA4S钠盐的合成
将上述的各 8 5.0(^加入100 11 1反应瓶中， 加入无水乙醇 20ml , 二氧 化碳-丙酮冷却到 -50°C , 于- 50 ~ -20°C在氩气的保护下， 搅拌并滴加等当量乙 醇钠的乙醇溶液， 约 20 min滴加完毕， 再升温至 20°C反应 1小时。 然后冷却 到- 20°C， 过滤并干燥， 得相应 CA4S的钠盐结晶产物。 【实施例 71
CA4S钙盐的合成
将上述的各。 8 5.0(¾加入100 11 1反应瓶中， 加入无水乙醇 20ml , 冷却 到 -20°C , 于 -20°C在氩气的保护下， 搅拌并滴加等当量氢氧化钙的水溶液， 约 20min滴加完毕， 升温至 20°C反应 1小时。 然后冷却到- 20°C,过滤并干燥， 得 到相应 C A4S的钙盐结晶。
【实施例 8】
一种 CA4S亮氨酸盐的合成
将上述的各 CA4S 5.00g加入 100ml反应瓶中， 加入丙酮 20ml , 冷却到 -20°C , 在氩气的保护下搅拌并滴加等当量亮氨酸的丙酮溶液， 约 20min滴加 完毕， 升温至 60°C反应 1小时。 然后减压浓缩， 加入 20ml乙酸乙酯， 加热至 80。C回流， 冷却至 0 °C , 过滤并干燥， 得到相应 C A4S的亮氨酸盐结晶。
【实施例 9】
CA4S三乙醇胺盐的合成
将上述的各 CA4S 5.00g加入 100 ml反应瓶中， 加入丙酮 20ml， 冷却到 -20°C , 于 -20 °C在氩气的保护下， 搅拌并滴加等当量三乙醇胺的丙酮溶液， 约 20min滴加完毕， 然后升温至 60 °C反应 1小时。 然后减压浓缩， 加入 20ml乙 酸乙酯， 加热至 80°C回流， 冷却至 0°C， 过滤并干燥， 得到相应 CA4S的三乙 醇胺盐结晶。
【实施例 10】
CA4S 葡甲胺盐的合成
将上述的各 CA4S 5.00g加入 100 ml反应瓶中， 加入丙酮 20ml, 冷却到 -20V , 在氩气的保护下搅拌并滴加等当量葡曱胺的丙酮溶液， 约 20min滴加 完毕， 升温至 60°C反应 1小时。 然后减压浓缩， 加入 20ml乙酸乙酯， 加热至 80°C回流， 冷却至 0°C， 过滤并干燥， 得到相应 CA4S的葡曱胺盐结晶。
【实施例 11】
(£)-3-(2'，3'-二羟基 -4'-曱氧苯基) -2-(3"，4"，5"-三曱氧苯基) - 2-丙浠酸三乙胺 盐的合成
将实施例 2 得到的 ( )-3-(2',3'-二羟基 - 4'-甲氧苯基)- 2-(3",4",5"-三曱氧苯 基) -2-丙烯酸 5.00g加入 100 ml反应瓶中，加入丙酮 20ml,冷却到 0。C， 于 0°C 在氩气的保护下搅拌并滴加等当量三乙胺的丙酮溶液， 约 20min滴加完毕，升 温至 20°C反应 1小时。然后减压浓缩，加入 20ml乙酸乙酯，加热至 80°C回流， 冷却至 0° (：， 过滤并干燥， 得 3- (2'， 3'-二羟基 -4'-曱氧苯基) -2- (3"，4",5"-三曱 氧苯基 )—2—丙烯酸三乙胺盐的白色结晶。
【实施例 12】
( - (2',3'-二羟基 -4'-曱氧苯基 )- 2-(3",4",5"-三曱氧苯基 )-2-丙烯酸哌嗪盐 的合成
将实施例 2 得到的 3-(2'，3'-二羟基 - 4'-曱氧苯基)- 2-(3",4",5"-三曱氧苯 基) -2-丙浠酸 5.00g加入 100ml反应瓶中， 加入丙酮 20ml， 冷却到 0°C， 于 0°C 在氩气的保护下搅拌并滴加等当量哌嗪的丙酮溶液， 约 20min滴加完毕， 然后 升温至 20°C反应 1小时。 减压浓缩， 加入 20ml乙酸乙酯， 加热至 80°C回流， 冷却至 0°C , 过滤并干燥， 得 (£)-3-(2'， 3'-二羟基 -4'-甲氧苯基) -2-(3",4"，5"-三甲 氧苯基 )-2-丙烯酸唳嗪盐的白色结晶。
【实施例 13】
3- (2'，3'-二羟基 - 4'-曱氧苯基 )- 2-(3"，4"，5"-三曱氧苯基) - 2-丙烯酸异丙胺 盐的合成
将实施例 2 得到的 (£)-3-(2',3'-二羟基 -4'-甲氧苯基)- 2-(3',4'，5'-三曱氧苯 基) -2-丙烯酸 5.00g加入 100ml反应瓶中， 加入丙酮 20ml， 冷却到 0°C， 于 0°C 在氩气的保护下搅拌并滴加等当量异丙胺的丙酮溶液， 约 20min滴加完毕， 然 后升温至 20°C反应 1小时。减压浓缩，加入 20ml乙酸乙酯，加热至 80°C回流， 冷却至 0°C，过滤并干燥，得 3- (2'，3'-二羟基 - 4'-曱氧苯基)- 2-(3"，4",5"-三曱氧 苯基) -2-丙烯酸异丙胺盐的白色结晶。
【实施例 14】
3- (3'，5'-二羟基苯基) -2-(3"，4"，5"-三曱氧苯基) -2-丙烯酸羟乙酯的合成 将 (£)-3-(3',5'-二羟基苯基) -2-(3",4"，5"-三曱氧苯基) - 2-丙烯酸 5.00g加入 100 ml反应瓶中， 加入乙二醇 20ml， 冷却到 0°C , 于 0°C在氩气的保护下搅拌并 滴加 lml浓石充酸， 在氩气的保护下升温至 100°C反应 1小时。 然后减压浓缩， 加入 20ml乙酸乙酯， 水洗至中性， 用无水石巟酸钠干燥， 减压浓缩除去溶剂， 得 0Ε)-3-(3',5'-二羟基苯基) -2-(3",4"，5"-三曱氧苯基) - 2-丙烯酸羟乙酯的白色结 曰
曰曰 Q 【实施例 15】
3- (3'，5'-二羟基苯基) -2- (3",4"，5"-三曱氧苯基) - 2-奎尼酸酯的合成 将 ( ) - 3-(3'，5'-二羟基苯基) - 2-(3",4"，5"-三曱氧苯基) - 2-丙烯酸 5.00g加入 100 ml反应瓶中， 加入 2-奎尼酸 10g， 冷却到 0°C , 乙酸乙酯 50ml，于 0°C在氩气 的保护下搅拌并加入 DCC 6g， 在氩气的保护下升温至室温反应 1小时。 过滤 掉不溶性固体物， 再加入 20ml乙酸乙酯， 水洗至中性， 用无水^ <酸钠干燥， 减压浓缩除去溶剂， 得产品用柱层析分离， 得 3- (3'，5'-二羟基苯 基) -2- (3"，4",5"-三曱氧苯基 )-2-奎尼酸酯的白色结晶。
【实施例 16】
含苯乙埽酸钠盐和 0.9%氯化钠的静脉注射药物：
Figure imgf000010_0001
CA4S钠盐 1500g
氯化钠 180g
注射用水 20000ml
按注射剂的常规操作共制成 20 ml的注射剂 1000支， 每支含 CA4S钠盐 1.5克。
注射剂 2:
CA4S葡曱胺盐 3000g
氯化钠 2250g
注射用水 2000,000ml
按注射剂的常规操作共制成 1000 ml的注射剂 1000瓶，每瓶含 CA4S葡甲 胺盐 3克。
注射剂 3:
CA4S钾盐 l.Og
枸橼酸 l.Og
枸橼酸钠 0.5g
葡萄糖 100g
注射用水 2，000ml
按注射剂的常规操作共制成 2 ml的注射剂 1000支， 每支含 CA4S钾盐 1 毫克。 注射剂 4:
CA4S葡甲胺盐 1500g
葡萄糖 1000g
注射用水 20,000ml
按注射剂的常规操作共制成 20 ml的注射剂 1000支，每支含 CA4S葡曱胺 盐 1.5克
注射剂 5:
CA4S三乙醇氨盐 3000g
葡萄糖 10,000g
注射用水 2,000,000ml
按注射剂的常规操作共制成 1000 ml的注射剂 1000瓶，每瓶含 CA4S三乙 醇氨盐 3克。
上述的各处方中， 为提高 CA4S的稳定性， 还可以分别加入药物中常用的 稳定剂， 如环糊精包合物、 聚乙晞吡咯烷酮等； 抗氧化剂， 如亚硫酸钠、 亚硫 酸氢钠、 焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠、 抗坏血酸、 半胱氨酸等； pH值调节剂可 选用如柠檬酸、 富马酸、 谷氨酸、 L-天冬氨酸、 乳酸、 乳糖酸、 半乳糖醛酸、 葡萄糖醛酸、 抗坏血酸、 盐酸、 醋酸等。
【实施例 17】
含苯乙烯酸钠盐和 0.9%氯化钠的滴眼液药物
CA4S 钠盐 l.Og
枸橼酸 l.Og
枸橼酸钠 0.5g
氯化钠 18g
注射用水 2000ml。
按滴眼液的常规制备方式制剂， 共制成 2 ml的注射剂 1000支， 每支含
CA4S钠 1毫克。
为提高 CA4S的稳定性， 还可以分别加入如上述注射剂药物所用形式稳定 剂， 抗氧化剂， pH值调节剂等常用辅助性成分。
【实施例 18】
含 CA4S的无菌粉针剂 处方 1 : CA4S亮氨酸盐无菌粉 lg
氯化钠无菌粉 18g
按无菌粉针剂的常规操作共制成 2ml粉针剂 1000支， 每支含 CA4S亮氨 酸盐 1毫克。
处方 2: CA4S甘氨酸盐无菌粉 1500g
氯化钠无菌粉 180g
按无菌粉针剂的常规操作共制成 20ml粉针剂 1000支， 每支含 CA4S甘氨 酸盐 1.2克。
处方 3: CA4S葡甲胺盐无菌粉 3000g
按无菌粉针剂的常规操作共制成 5ml粉针剂 1000支， 每支含 CA4S葡甲 胺盐 3克。
处方 4: CA4S甘氨酸盐 lg
葡萄糖无菌粉 100g
按无菌粉针剂的常规操作共制成 2ml粉针剂 1000支， 每支舍 CA4S甘氨 酸盐 1毫克。
处方 5: CA4S亮氨酸盐无菌粉 1500g
葡萄糖无菌粉 1000g
按无菌粉针剂的常规操作共制成 20ml粉针剂 1000支，每支含 CA4S亮氨 酸盐 1.2克。
【实施例 19】
CA4S的无菌冻干粉针剂
将实施例 16中各配方产品经冻干设备冷冻干燥制得 CA4S氯化钠的无菌 冻干粉针剂。
【实施例 20】 CA4S片剂：
(£)-3-(3',5'-二羟基苯基) -2- (3",4",5"- 三甲氧苯基 )-2-丙烯酸羟乙酯 1.00g
淀 粉 184.00g
聚乙烯吡咯烷酮 5.00g
硬脂酸镁（ 120目） 10.00g
共 计： 200.00g 其中的填充剂可选用如淀粉、 糊精、 糖粉、 预胶化淀粉、 乳糖、 葡萄糖、 微晶纤维素、 碳酸弓、 硫酸 4弓、 碳酸氢钙等； 黏合剂可选用如羟丙曱纤维素、 聚维酮、 淀粉浆、 糊精浆、 糖浆、 胶浆、 海藻酸钠、 聚乙二醇、 桃胶、 阿拉伯 胶等； 崩解剂可选用常用的如交联羧曱基纤维素钠、 交联聚维酮、羧曱基淀粉 钠、 羟丙基淀粉、 低取代羟丙基纤维素柠檬酸、 酒石酸、 酸酐、 碳酸氢钠、 碳 酸钠等。
共制成 1000 片， 每片 (£)- 3-(3',5'-二羟基苯基) - 2- (3"，4",5"-三曱氧苯基) - 2- 丙烯酸羟乙酯 lmg。
【实施例 21】 CA4S胶嚢剂：
(£)-3-(3',5'-二羟基苯基) -2-(3",4"，5"- 三曱氧笨基) -2-奎尼酸酯 100.00g
淀粉 85.00g
聚乙烯吡咯烷酮 5.00g
硬脂酸镁（ 120目） 10.00g
200.00g
其中的填充剂可选用如淀粉、 糊精、 糖粉、 预胶化淀粉、 乳糖、 葡萄糖、 微晶纤维素、 碳酸 4弓、 硫酸钙、 碳酸氢钙等； 黏合剂可选用如羟丙甲纤维素、 聚维酮、 淀粉浆、 糊精浆、 糖浆、 胶浆、 海藻酸钠、 聚乙二醇、 桃胶、 阿拉伯 胶等。
共制成 1000胶嚢， 每粒胶嚢含 (£)-3- (3'，5'-二羟基苯基) -2- (3"，4",5"-三曱氧 苯基) -2-奎尼酸酯 100mg。
对本发明上述的苯乙烯酸衍生物进行的抗肿瘤作用的试验结果
材料与方法
细胞系与细胞培养 A549 细胞株为人肺癌细胞， 贴壁生长于 RPMI1640(GIBCO公司）培养液中， 内含 10 %小牛血清（成都哈里生物工程有 限公司）， lmmol L谷胺酰胺及 lOO g/ml链霉素。 于 37。C， 5 % C02的饱和湿 度孵箱中培养， 每 2-3天换液传代一次。
药物处理 用 PBS溶解配成母液，再用 1640完全培养液稀释，过滤除菌。 仪器 Heraeus C02孵箱， Olympus倒置显微镜， BioRAO Model 550酶联 免疫检测仪。 实验方法
细胞形态观察取对数生长期 A549 细胞以培养液调至细胞浓度为 2χ 105 个 /ml , 分为未加药阴性组及给药组， 不同浓度药物处理 24小时后， 在倒置显 微镜下观察细胞形态。
细胞生长状况观察对数生长期细胞以细胞浓度 2χ 105个 /ml接种于培养瓶 中， 待细胞完全贴壁后再分组。 分为未加药组、 药物处理组（5、 10、 40μ§/ηύ 等浓度的药物加入细胞刺激）， 加药后逐日取药物处理组和未加药组细胞各三 瓶， 胰酶消化细胞， 台盼兰染色， 光镜下计活细胞数， 以三瓶细胞数均值， 计 算生长抑制率。
ΜΤΤ法测抑制率 取对数生长期细胞制成 1.5χ 105， 接种于 96孔培养板 内， 每孔 100μ1， 设三个复孔。 加药物浓度为 0, 1 , 2, 4， 8, 16， 32, 64 g/ml 及 MTX0.5 g/ml对照孔及调零孔加 Ι ΟΟμΙ培养液， 继续培养 48h, 于结束前 4h, 加 Ι ΟμΙ ΜΤΤ, 调零组不加 ΜΤΤ ( 5mg/ml )，继续培养 4小时， 吸去全部 上清液， 仅留少量残液， 每孔加 l OO lDMSO摇勾振荡。 4吏结晶充分溶解， 于 酶联免疫检测仪上测各孔吸光值， 波长 490nm。 按下列公式计算抑制率: 抑制率 = ( 1 -给药孔吸收光度值 /对照孔吸收光度值 ) ΐοο % 实验结果
细胞形态学观察
光鏡下形态： A549细胞与 CA4-P, 3- (3'-羟基 -4'-曱氧苯基)- 2- (3",4"，5"- 三甲氧苯基) -2-丙烯酸甘氨酸盐 （简称 CAG ) , ( ) - 3- (3'-氨基 -4'-曱氧苯 基) -2-(3"，4",5"-三曱氧苯基) -2-丙烯酸三乙醇胺盐（筒称 CAS )，（ - 3- (3',5'-二 羟基苯基)- 2- (3",4"，5"-三曱氧苯基) - 2-奎尼酸酯（简称 CAK )共同孵育 24 - 48 小时。 在光镜下不少细胞悬浮死亡， 以及细胞变形， 细胞变圓， 与邻近细胞脱 离， 胞浆浓缩， 瘤巨细胞不明显， 部分细胞出现空泡， 有些细胞体积缩小， 胞 膜皱缩， 细胞核固缩， 破碎， 并有调亡小体形成等。
细胞生长增殖观察 表明 CA4-P， CAG, CAS , CAK均能明显抑制 A549 细胞的增殖 , 抑制效应随浓度增加而有增加。 几种化合物对 A549细胞增殖抑制作用 （ 24h )
Figure imgf000015_0001
MTT法测抑制率 药物对 A549 细胞的生长抑制率与药物的浓度有明显 的依赖关系， 随着药物浓度增加， 生长抑制率增加。 CA4P， CAG, CAS, CAK 作用于 A549细胞 48h的 IC5。均约 小于 16 g/ml。 工业应用性
本发明提出的苯乙烯酸衍生物 CAG, CAS, CAK, 能具有与 CA4P基本 一致的血管靶向作用， 明显抑制 A549细胞的增殖， 抑制效应随浓度增加而有 增加。 因此， 本发明提出的笨乙烯酸衍生物具有与 CA4P基本一致的满意的血 管靶向作用， 在用于制备血管靶向剂药物， 例如包括抗肿瘤药物和抑制眼底血 管增生药物等方面， 具有积极的意义和前景。

Claims

权利要求书
1. 苯乙烯酸^"生物， 结构如（ I )所示:
Figure imgf000016_0001
( I )
式中 M为钠、 钾、 锂、 镁、 钙、 铵， 或包括氨基酸或肽在内的含有羧基的有 机胺； Rt、 R2、 R3 、 、 R5为氢、 烷基、 羟基、 烷氧基、 胺基、 氟、 氯或溴。
2.如权利要求 1所述的苯乙烯酸衍生物， 其特征是所说的 R2、 R3 、 、 为羟基、 甲氧基或胺基。
3.如权利要求 1所述的苯乙烯酸衍生物， 其特征是所说的 M为铵时的结 构如式（ II )所示
Figure imgf000016_0002
( II )
式中 、 R7、 Rg、 R9为氢、 烷基， 或带有氧、 硫、 磷的烷基， 或是在 、 R7、 R8、 R9中的三个基团之间形成的包括哝 基、 哌>¾ &、 吗啉基在内的环烷基、 带有氧、 硫、 磷的环烷基， 或是进一步带有包括胺基、 三乙醇胺基在内的取代 基的所说各环烷基。
4. 苯乙晞酸衍生物， 结构如（III )所示：
Figure imgf000016_0003
( III ) 式中 R,、 R2、 R3 、 R4、 R5为氢、 烷基、 羟基、 烷氧基、.胺基、 氟、 氯、 溴取 代基， R1()为羟乙基、 甘油烷基、 除甲基外的烷基、 糖烷基或多羟基环烷基。
5. 如权利要求 4所述的苯乙烯酸衍生物， 其特征是所说的 1^、 R2、 R3 、 R4 为羟基、 甲氧基、 胺基。
6. 如权利要求 4所述的苯乙烯酸衍生物， 其特征是所说的糖基为葡萄糖。
7. 如权利要求 4所述的苯乙烯酸衍生物， 其特征是所说的多羟基环烷酸 基为奎尼酸。
8. 如式 （IV )结构的苯乙烯酸^ "生物在制备血管靶向剂药物中的应用， 所说的血管靶向剂药物包括抗肿瘤药物和抑制眼底血管增生药物
Figure imgf000017_0001
( IV )
式中 、 R2、 R3 、 、 R5为氢、 烷基、 羟基、 烷氧基、 胺基、 氟、 氯或溴， RH为钠、 钾、 锂、 镁、 钙、 铵， 或包括氨基酸或肽在内的含有羧基的有机胺， 还可以是甘油基、 烷氧基、 包括葡萄糖在内的糖基、 包括奎尼酸在内的多羟基 环烷基。
9. 如权利要求 8 所述的在制备血管靶向剂药物中的应用， 其特征是所说 的 、 R2、 R3 、 Rt、 R5为羟基、 甲氧基、 胺基。
10. 如权利要求 8所述的在制备血管靶向剂药物中的应用， 其特征是所说 的血管靶向剂药物包括注射型制剂的药物、 口服型制剂的药物和外用型制剂的 药物。
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