WO2009053842A2 - Prévention des récidives du rétrécissement de l'urètre après un traitement classique - Google Patents

Prévention des récidives du rétrécissement de l'urètre après un traitement classique Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention of recurrence of urethral stricture after any other type of conventional treatment such as endoscopic internal urethrotomy, urethral dilatation or chirurchical urethroplasty.
  • Narrowing of the urethra is a common pathology characterized by stenosis of the urethral lumen due to the appearance of sclerous tissue, usually following healing of a lesion of the urethra.
  • the most common causes are urethral instrumentation and catheterization, external trauma and urethral infections.
  • the most common treatments for urethral stricture namely endoscopic internal urethrotomy and urethral dilatation, are effective for the treatment of urethral stricture in the short term.
  • Surgical urethroplasty techniques also have a good success rate, reaching 85 to 90% in some series (Barbagli G et al, Journal of Urology, volume 165, p 1918-1919, June 2001, Webster GD et al, Journal of Urology, Vol. 134, p. 892, 1985), but these techniques are often complex and require specific training. There is also a significant rate of recurrence of narrowing of the urethra after this first surgical treatment.
  • the quantification of the different collagen subtypes in the fibrous tissue of urethral stricture found a change in the ratio of collagen to the relative proportion of collagen type I and type III.
  • the proportion collagen type I and collagen type III The proportion of type I collagen is increased in the tissue of the urethral stricture with a correlated decrease in the proportion of collagen type III.
  • These two subtypes of collagen have different mechanical properties and it has been shown that the change in collagen type III / collagen type I ratio results in a change in tissue compliance (Baskin LS et al, British Journal of Urology, volume 150, p 642, 1993).
  • Drugs modulating the synthesis of different collagen subtypes may be useful in preventing the onset or recurrence of urethral strictures. More particularly, a specific inhibitor of collagen subtype synthesis may be useful in inhibiting the process leading to stenosis of the urethra.
  • R1 is a member of the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, benzo, lower alkyl, phenyl and lower alkoxy;
  • R2 is a member of the group consisting of hydroxy, acetoxy and lower alkoxy, and R3 is a member of the group consisting of hydrogen and lower alkenoxy carbonyl; n being either 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Halofuginone is the compound that has been found to be particularly effective for this type of treatment.
  • compositions for preventing recurrence of urethral stricture after conventional primary treatment such as internal urethrotomy, urethral dilatation or surgical urethroplasty, including an effective amount from a point of view pharmaceutical composition of a compound in association with a pharmaceutically acceptable carrier, the compound being a member of a group having a formula:
  • R1 is a member of the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, benzo, lower alkyl, phenyl and lower alkoxy;
  • R2 is a member of the group consisting of hydroxy, acetoxy and lower alkoxy, and
  • R3 is a member of the group consisting of hydrogen and lower alkenoxycarbonyl; n being either 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the preferred compound is halofuginone.
  • composition for preventing recurrence of urethral stricture after conventional first treatment such as internal urethrotomy, urethral dilatation or surgical urethroplasty, including a step of administering to the patient a pharmaceutically effective amount of a compound having a formula:
  • R1 is a member of the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, benzo, lower alkyl, phenyl and lower alkoxy;
  • R2 is a member of the group consisting of hydroxy, acetoxy and lower alkoxy
  • R3 is a member of the group consisting of hydrogen and lower alkenoxy carbonyl; n being either 1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Halofuginone is defined as a compound having a formula:
  • composition preferably includes a pharmaceutically acceptable carrier for the compound.
  • all of the compounds referred to above may be either the compound itself as described by the formula, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Halofuginone has been shown to be an effective inhibitor of urethral stricture recurrence after internal urethrotomy. Such an effect was not provided by the prior art. Indeed, no other substance was previously described as preventing the recurrence of urethral strictures after internal urethrotomy or urethral dilatation. In addition, the prior art did not teach that recurrence of urethral stricture could be prevented by Halofuginone. Therefore, and as detailed below, Halofuginone can be used as a treatment to prevent recurrence of urethral strictures after first treatment with internal urethrotomy, urethral dilatation or surgical uretroplasty.
  • Halofuginone to prevent the appearance of new strictures of the urethra
  • the rabbits underwent video urethrocystoscopy and retrograde urethrocystography and were subsequently sacrificed for histological examination.
  • the urethra was removed en bloc and fixed in 10% buffered formaldehyde. Histological examination was performed after paraffin embedding and Masson trichrome stain, hematoxylin eosin, and Sirius Red (IMEB, Inc., Chicago Illinois) to evaluate fibrosis. With this last coloration, the collagen is colored red.
  • Table 1 shows this effect of Halofuginone in preventing the occurrence of narrowing of the urethra after this lesion of the urethra.
  • Table 1 Effect of Halofuginone in preventing the occurrence of narrowing of the urethra after urethral injury.
  • All live rabbits underwent endoscopic internal urethrotomy under visual control using a cold slide and a 0.028 inch endoscopic guide. A single deep incision at 12 hours was performed in all rabbits.
  • the rabbits were subsequently randomized into two groups: a study group receiving Malofuginone and a control group without Halofuginone for 10 weeks from the date of urethrotomy.
  • the study group received a diet containing 10 mg / kg Halofuginone while the control group received a normal diet without Halofuginone.
  • the rabbits were subsequently monitored and an evaluation for narrowing of the urethra was performed if certain signs appeared: decrease in diuresis by 24 h, anorexia, deterioration of the general state with a bladder eyeball on palpation. In the absence of these signs, the evaluation for a narrowing of the urethra was performed systematically 10 weeks after urethrotomy. This evaluation was performed using video-urethrocystoscopy and retrograde urethrocystography. The rabbits were subsequently sacrificed for histological study. The urethra was removed en bloc and fixed in 10% buffered formaldehyde.
  • Table 2 presents the results.
  • 3 of the 48 rabbits died;
  • the number of rabbits in the study group and in the control group was 22 and 23 rabbits, respectively.
  • the two groups were comparable for shrinkage obtained after electrocoagulation in terms of urethral lumen reduction and stenosis length.
  • Two rabbits died immediately after endoscopic internal urethrotomy by urethral perforation.
  • 3 rabbits per group died from unrelated causes at follow-up.
  • 18 and 19 evaluable rabbits remained respectively at the end of the experiment.
  • Figure 1 shows a photomicrograph of a section of the urethra at the site of the urethral stricture in a control rabbit receiving a diet without Halofuginone showing severe fibrosis.
  • A Hematoxylin and Eosin.
  • B Collagen type 1 fibers stained red with Sirius Red staining.
  • Figure 2 shows retrograde urethrocystography in a rabbit from the study group receiving Halofuginone.
  • A Prior to internal urethrotomy, there was significant narrowing of the bulbar urethra.
  • B 1 At 10 weeks, the bulbar urethra is of normal caliber and there has been no recurrence of narrowing.
  • Figure 3 shows a photomicrograph of a section of the urethra at the site of prior internal urethrotomy in a rabbit from the study group receiving Halofuginone showing minimal fibrosis
  • A Hematoxylin and Eosin.
  • B Collagen type 1 fibers stained red with Sirius Red staining.
  • Halofuginone can be administered to a subject in a variety of ways, which are well known in the art.
  • subject refers to a human or a lower animal to which Halofuginone has been administered.
  • administration may be topical (including the trans-urethral route), orally or parenterally.
  • Topical administration formulas may include, but are not limited to, lotions, gels, creams, suppositories, drops, liquids, powders or sprays.
  • compositions for oral administration include powders or granules, aqueous suspensions or solutions or in non-aqueous media, sachets, capsules or tablets. Thickeners, diluents, flavoring agents, dispersants, emulsifiers or binders may be desirable.
  • Parenteral formulations may include, but are not limited to, sterile aqueous solutions which may also contain buffers, diluents and other suitable additives.
  • the dosage depends on the severity of the symptoms and the subject's response to Halofuginone. Those of ordinary skill in the art can easily determine optimal dosages, dosing methodologies, and repeat rates. Example 4
  • Halofuginone has been shown to be effective in preventing recurrence of urethral stricture after initial treatment with internal urethrotomy.
  • the application includes the step of administering Halofuginone, in a pharmaceutically acceptable carrier as described in Example 3 above, to a subject to be treated.
  • Halofuginone is administered according to an effective assay methodology in a subject immediately after the first treatment of urethral stricture by internal urethrotomy, urethral dilation or surgical urethroplasty for a period of time sufficient to be most effective and to prevent recurrence of narrowing of the urethra.
  • Halofuginone is synthesized according to good manufacturing practice. Examples of the methods for synthesizing halofuginone and related derivatives of quinazolinones are given in US Pat. No. 3,338,909. Thereafter, Halofuginone is placed in a suitable pharmaceutical carrier, as described in Example 3 below. above, again in accordance with good pharmaceutical manufacturing practice. While the invention is described with respect to a limited number of embodiments, it should be noted that several variations, modifications, and other applications of the present invention may be made.

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Abstract

Prévention des récidives du rétrécissement de l'urètre après un traitement classique. Composition applicable à la prévention des récidives des rétrécissements de l'urètre après un traitement classique, incluant une quantité efficace d'un point de vue pharmaceutique d'Halofuginone. Les rétrécissements de l'urètre, maladie courante, apparaissent secondairement à l'urétrite, l'infection urétrale, l'inflammation urétrale, l'instrumentation urétrale, le cathétérisme urétral, les traumatismes de l'urètre, la chirurgie urétrale et tous les types de lésions urétrales. Les traitements classiques par urétrotomie interne, dilatation urétrale ou urétroplastie chirurgicale sont disponibles et peuvent guérir les rétrécissements de l'urètre, mais avec un taux relativement élevé de récidive du rétrécissement. La Halofuginone peut prévenir la récidive des rétrécissements de l'urètre après un traitement classique par urétrotomie interne, dilatation urétrale ou urétroplastie chirurgicale.

Description

Prévention des récidives du rétrécissement de l'urètre après un traitement classique
Domaine et arrière-plan technologique de l'invention :
La présente invention concerne une composition applicable à la prévention de la récidive du rétrécissement de l'urètre après tout autre type de traitement classique tel que l'urétrotomie interne endoscopique, la dilatation urétrale ou l'urétroplastie chirurchicale.
Le rétrécissement de l'urètre est une pathologie fréquente caractérisée par la sténose de la lumière urétrale due à l'apparition d'un tissu scléreux, généralement faisant suite à la cicatrisation d'une lésion de l'urètre. Les causes les plus fréquentes sont l'instrumentation et le cathétérisme urétrale, les traumatismes externes et les infections de l'urètre. Les traitements les plus courants du rétrécissement de l'urètre, à savoir l'urétrotomie interne endoscopique et la dilatation urétrale, sont efficaces pour le traitement du rétrécissement de l'urètre à court terme. Ils peuvent traiter rapidement un grand nombre de patients en première intention, mais le taux de récidive du rétrécissement de l'urètre est élevé (Stormont TJ et al, Journal of Urology, volume 150 (5 Pt 2), p 1725-8 novembre 1993 ; Holm-Nielsen A et al, British Journal of Urology, volume 56, p 308, 1984). De plus le taux de récidive du rétrécissement de l'urètre augmente avec le temps d'évolution et la répétition des interventions (Heyns CF et al, Journal of Urology, volume 160 (2), p 356-358, août 1998).
Les techniques d'urétroplastie chirurgicale présentent également un bon taux de réussite, atteignant 85 à 90% dans certaines séries (Barbagli G et al, Journal of Urology, volume 165, p 1918-1919, juin 2001 ; Webster GD et al, Journal of Urology, volume 134, p 892, 1985), mais ces techniques sont souvent complexes et nécessitent une formation spécifique. On constate également un taux significatif de récidive du rétrécissement de l'urètre après ce traitement chirurgical premier.
Pour diminuer le taux de récidive après une urétrotomie interne, plusieurs techniques ont été employées : cathétérisme urétral prolongé, pose de stents urétraux (Jordan GH et al p 3346-3347, dans Walsh et al : Campbell's Urology, 7ème édition, Philadelphie, WB Saunders, 1998; Milroy E, Journal of Urology, volume 150, p 1729- 1733,1993), ou encore auto-sondage intermittent (Harriss DR et al, British Journal of Urology, volume 74, p 790, 1994; Kjaergaard B et al, British Journal of Urology, volume 73, p 692, 1994 ; Kjaergaard B et al, Journal of Urology, volume 148, p 308, 1992) avec des résultats variables. Toutes ces techniques sont invasives et ne sont pas largement utilisées.
Par comparaison avec l'urètre normal, la quantification des différents sous-types de collagène dans le tissu fibreux du rétrécissement urétral retrouve une modification du rapport entre de collagène et la proportion relative de collagène type I et type III. La proportion le collagène type I et le collagène type III. La proportion de collagène type I estest augmentée dans le tissu du rétrécissement de l'urètre avec une diminution corrélée de la proportion de collagène type III. Ces deux sous-types de collagène ont des propriétés mécaniques différentes et il a été démontré que le changement du rapport collagène type Ill/collagène type I entraîne une modification de la compliance tissulaire (Baskin LS et al, British Journal of Urology, volume 150, p 642, 1993). Les médicaments modulant la synthèse des différents sous-types de collagène peuvent être utiles dans la prévention de l'apparition ou de la récidive des rétrécissements de l'urètre. Plus particulièrement, un inhibiteur spécifique de la synthèse d'un sous-type de collagène peut être utile dans l'inhibition du processus conduisant à la sténose de l'urètre.
Cet inhibiteur spécifique est une composition contenant une quantité efficace d'un point de vue pharmaceutique d'un composé actif d'un point de vue pharmaceutique ayant la formule :
Figure imgf000004_0001
Dans laquelle :
R1 est un élément du groupe consistant en l'hydrogène, l'halogène, le nitro, le benzo, l'alkyle inférieur, le phényle et l'alcoxy inférieur ; R2 est un élément du groupe consistant en l'hydroxy, l'acétoxy et l'alcoxy inférieur, et R3 est un élément du groupe consistant en l'hydrogène et l'alkenoxy-carbonyle inférieur ; n étant soit 1 soit 2 ; et des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
Parmi ce groupe de composés, la Halofuginone est le composé qui s'est révélé être particulièrement efficace pour ce type de traitement.
En 2003, l'un des présents inventeurs a publié un article rapportant l'effet de la Halofuginone sur un modèle expérimental de rétrécissement de l'urètre. Ce travail démontre l'effet de la Halofuginone dans la prévention de l'apparition de nouveaux rétrécissements de l'urètre. De plus, ce travail démontre pour la première fois l'effet de la Halofuginone dans la prévention de la récidive du rétrécissement de l'urètre après une urétrotomie interne endoscopique (Jaidane et al, Journal of Urology, volume 170, p-2049-2052 -novembre 2003). Cet effet de prévention de la récidive du rétrécissement urétral après un traitement réussi par urétrotomie interne endoscopique n'avait jamais été démontré avant ce travail. Ainsi, la halofuginone peut prévenir la récidive du rétrécissement de l'urètre après une urétrotomie interne endoscopique ou un traitement similaire tel que la dilatation urétrale.
Il existe un besoin médical reconnu d'un inhibiteur de la récidive des rétrécissements de l'urètre après un traitement classique.
Résumé de l'invention :
Selon la présente invention, on fournit une composition permettant de prévenir la récidive du rétrécissement de l'urètre après un traitement premier classique tel qu'une urétrotomie interne, une dilatation urétrale ou une urétroplastie chirurgicale, incluant une quantité efficace d'un point de vue pharmaceutique d'un composé en association avec un porteur acceptable d'un point de vue pharmaceutique, le composé étant un élément d'un groupe ayant une formule :
Figure imgf000006_0001
Dans laquelle :
R1 est un élément du groupe consistant en l'hydrogène, l'halogène, le nitro, le benzo, l'alkyle inférieur, le phényle et l'alcoxy inférieur ;
R2 est un élément du groupe ∞nsistant en l'hydroxy, l'acétoxy et l'alcoxy inférieur, et
R3 est un élément du groupe consistant en l'hydrogène et l'alkenoxy-carbonyle inférieur ; n étant soit 1 soit 2 ; et des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
De ce groupe de composés, le composé préféré est la halofuginone.
Selon un autre mode d'application de la présente invention, on fournit une composition permettant de prévenir la récidive du rétrécissement de l'urètre après un traitement premier classique tel qu'une urétrotomie interne, une dilatation urétrale ou une urétroplastie chirurgicale, incluant l'étape d'administration au patient d'une quantité efficace d'un point de vue pharmaceutique d'un composé ayant une formule :
Figure imgf000006_0002
Dans laquelle :
R1 est un élément du groupe consistant en l'hydrogène, l'halogène, le nitro, le benzo, l'alkyle inférieur, le phényle et l'alcoxy inférieur ;
R2 est un élément du groupe consistant en l'hydroxy, l'acétoxy et l'alcoxy inférieur, et R3 est un élément du groupe consistant en l'hydrogène et l'alkenoxy-carbonyle inférieur ; n étant soit 1 soit 2 ; et des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
Pour l'ensemble de ces modes de réalisation, le composé préféré est la Halofuginone. Dans le contexte ci-après, le terme "Halofuginone" est défini comme étant un composé ayant une formule :
Figure imgf000007_0001
et des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique. La composition inclut, de préférence, un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique pour le composé.
De préférence, l'ensemble des composés auxquels il est fait référence ci-dessus, peuvent être soit le composé lui-même tel que décrit par la formule, et/ou les sels de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
Description des modes d'application préférés :
D'une manière inattendue, la Halofuginone s'est révélée être un inhibiteur efficace de la récidive des rétrécissement de l'urètre après urétrotomie interne. Un tel effet n'était pas prévu par l'art antérieur. En effet, aucune autre substance n'avait été décrite préalablement comme empêchant la récidive des rétrécissements de l'urètre après urétrotomie interne ou dilatation urétrale. En outre, l'art antérieur n'enseignait pas que la récidive du rétrécissement de l'urètre pouvait être prévenue par la Halofuginone. Par conséquent, et comme détaillée ci-dessous, la Halofuginone peut être utilisée comme traitement permettant de prévenir la récidive des rétrécissements de l'urètre après un traitement premier par urétrotomie interne, dilatation urétrale ou urétroplastie chirurgicale.
La présente invention peut être plus facilement comprise en faisant référence aux exemples suivants. Il faut noter que bien que référence soit faite exclusivement à la Halofuginone, on considère que les autres dérivés des quinazolines ont des propriétés similaires.
Exemple 1 :
La Halofuginone pour prévenir l'apparition de nouveaux rétrécissements de l'urètre :
20 lapins mâles de Nouvelle Zélande ont subi une électrocoagulation endoscopique quasi circonférentielle de l'urètre bulbaire sur une longueur de 15 mm en utilisant un résecteur pédiatrique et une électrode de coagulation à boule. Les lapins ont été randomisés en deux groupes de 10. Le premier groupe a reçu une alimentation contenant 10 mg/Kg de Halofuginone commencée 4 jours avant l'électrocoagulation et poursuivie pendant 3 semaines. Le deuxième groupe a reçu une alimentation normale exempte de Halofuginone.
Trois semaines après l'électrocoagulation, les lapins ont subi une vidéo- urétrocystoscopie et une urétrocystographie rétrograde, ils ont été par la suite sacrifiés pour examen histologique. L'urètre a été retiré en bloc et fixé dans du formaldéhyde tamponné à 10%. L'examen histologique a été réalisé après inclusion dans la paraffine et coloration au trichrome de Masson, à l'hématoxyline éosine et au Rouge Sirius (IMEB, Inc., Chicago Illinois) pour évaluer la fibrose. Avec cette dernière coloration, le collagène se colore en rouge.
L'ensemble des lapins du groupe témoin présentaient un rétrécissement urétral significatif. Il y avait une réduction de la lumière urétrale de 70 % à 95 % (avec une moyenne de 87,5 %). La longueur des rétrécissements allait de 9 à 18 mm (avec une moyenne de 12 mm). Chez ces lapins, l'étude histologique a révélé un urothélium régénéré recouvrant la lumière de l'urètre et une épaisse fibrose hyaline affectant la sous-muqueuse et la musculeuse et s'entendant parfois jusqu'à l'adventice. La fibrose était sévère chez tous les lapins.
Seuls 2 des 10 lapins faisant partie du groupe traité par la Halofuginone présentaient un rétrécissement de l'urètre signifiatif. Dans ces deux rétrécissements, il y avait une diminution de la lumière urétrale de respectivement 70 et 90%. Les deux rétrécissements avaient une longueur respective de 10 et 8 mm. Deux autres lapins présentaient une diminution de la lumière urétrale de moins de 30 %. Avec à ce niveau un urètre rigide et de couleur blanc à jaune. L'urètre était normal chez les 6 lapins restants. L'aspect histologique chez les deux lapins présentant un rétrécissement était comparable à celui retrouvé chez les lapins du groupe témoin.
Chez les autres lapins du groupe traité par la Halofuginone, l'étude histologique ne retrouvait que des altérations focales avec des zones limitées de fibrose alternant avec une paroi urétrale normale ou sub-normale. La différence entre les deux groupes regardant le nombre de lapins présentant un rétrécissement urétral était statistiquement significative (p<0,001).
Le tableau 1 montre cet effet de la Halofuginone dans la prévention de l'apparition d'un rétrécissement de l'urètre après cette lésion de l'urètre.
Tableau 1 : Effet de la Halofuginone dans la prévention de l'apparition d'un rétrécissement de l'urètre après lésion urétrale.
Figure imgf000009_0001
Exemple 2 :
La Halofuginone pour prévenir la récidive des rétrécissements de l'urètre après urétrotomie interne :
48 lapins mâles de Nouvelle Zélande ont subi une électrocoagulation endoscopique quasi circonférentiellle de l'urètre bulbaire sur une longueur de 15 mm en utilisant un résecteur pédiatrique et une électrode de coagulation à boule. Trois semaines après l'électrocoagulation, une évaluation des rétrécissements de l'urètre obtenus a été réalisée au moyen d'une vidéo-urétrocystoscopie et d'une urétrocystographie rétrograde. Tous les lapins vivants avaient un rétrécissement de l'urètre significatif. IL y a avait une diminution de la lumière urétrale au niveau du rétrécissement allant de
70 à 95 % (avec une moyenne à 88,5 %). La longueur des rétrécissements obtenus allait de 7 à 19 mm (avec une moyenne à 11 ,7 mm). Tous les lapins vivants ont subi une urétrotomie interne endoscopique sous contrôle de la vue utilisant une lame froide et un guide endoscopique de 0,028 pouce. Une incision unique profonde à 12 heures a été réalisée chez tous les lapins.
Les lapins ont été par la suite randomisés en deux groupes: un groupe d'étude recevant la Malofuginone et un groupe témoin sans Halofuginone et ce pour 10 semaines à partir de la date de l'urétrotomie. Le groupe d'étude a reçu une alimentation contenant 10 mg/Kg de Halofuginone alors que le groupe témoin a reçu une alimentation normale sans Halofuginone.
Les lapins on été par la suite surveillés et une évaluation à la recherche d'un rétrécissement de l'urètre a été pratiquée si certains signes apparaissaient : diminution de la diurèse de 24 h, anorexie, altération de l'état général avec un globe vésical à la palpation. En cas de l'absence de ces signes, l'évaluation à la recherche d'un rétrécissement de l'urètre a été pratiquée de façon systématique 10 semaines après l'urétrotomie. Cette évaluation a été pratiquée au moyen d'une vidéo- urétrocystoscopie et d'une urétrocystographie rétrograde. Les lapins ont été par la suite sacrifiés pour étude histologique. L'urètre a été retiré en bloc et fixé dans du formaldéhyde tamponné à 10 %. L'examen histologique a été réalisé après inclusion dans la paraffine et coloration au trichrome de Masson, à l'hématoxyline éosine et au Rouge Sirius (IMEB, Inc., Chicago, Illinois) pour évaluer la fibrose. Avec Cette dernière coloration, le collagène se colore en rouge.
Le tableau 2 présente les résultats. Au cours de la première semaine après l'électrocoagulation, 3 des 48 lapins sont morts; Le nombre de lapins dans le groupe d'étude et dans le groupe témoin était respectivement de 22 et 23 lapins. Les deux groupes étaient comparables en ce qui concerne les rétrécissements obtenus après électrocoagulation sur le plan de la réduction de la lumière urétrale et de la longueur du rétrécissement. Deux lapins sont morts immédiatement après urétrotomie interne endoscopique par perforation urétrale. 3 lapins par groupe sont morts de causes non reliées à l'expérience lors du suivi. De ce fait, dans le groupe d'étude et le groupe témoin il restait respectivement 18 et 19 lapins évaluables à la fin de l'expérience.
Dans le groupe témoin, il y avait un taux de récidive du rétrécissement de l'urètre plus élevé que dans le groupe d'étude et ce de façon statistiquement significatif (voir le tableau 2). Dans le groupe témoin, la récidive du rétrécissement de l'urètre a été suspectée devant des signes cliniques et confirmée par l'urétrocystographie rétrograde et la vidéo-urétrocystoscopie chez 6 lapins 19,6 jours en moyenne après l'urétrotomie (avec des extrêmes allant de 11 à 36 jours). Chez tous les autres lapins, le diagnostic de rétrécissement a été fait à 10 semaines. La figure 1 montre l'aspect histologique d'un rétrécissement urétral sévère chez un lapin du groupe témoin.
Dans le groupe d'étude, 13 lapins n'ont pas présenté de récidive du rétrécissement de l'urètre (Figure 2). 3 autres lapins ont présenté une récidive du rétrécissement suspectée devant des signes cliniques et confirmée par la radiologie et l'endoscopie
12 à 43 jours après l'urétrotomie. Dans les deux lapins restants, la récidive du rétrécissement a été diagnostiquée à l'évaluation réalisée à 10 semaines. Chez les lapins indemnes de récidive du rétrécissement, l'étude histologique du site de rurétrotomie interne préalable a révélé l'absence de fibrose ou un degré minimal de fibrose (Figure 3).
Tableau 2 : Effet de la Halofuginone sur la récidive du rétrécissement de l'urètre après urétrotomie interne endoscopique :
Figure imgf000012_0001
Sur les dessins annexés :
La figure 1 montre une microphotographie d'une section de l'urètre au niveau du site du rétrécissement de l'urètre dans un lapin du groupe témoin recevant une alimentation sans Halofuginone montrant une fibrose sévère. (A) Hématoxyline et éosine. (B) Fibres de collagène type 1 coloriés en rouge à la coloration du Rouge Sirius.
La figure 2 montre une urétrocystographie rétrograde chez un lapin du groupe d'étude recevant la Halofuginone. ( A) avant l'urétrotomie interne, il y avait un rétrécissement significatif de l'urètre bulbaire. (B1) à 10 semaines, l'urètre bulbaire est de calibre normal et il n'y a pas eu de récidive du rétrécissement. La figure 3 montre une microphotographie d'une section de l'urètre sur le site de l'urétrotomie interne préalable chez un lapin du groupe d'étude recevant la Halofuginone montrant une fibrose minime.( A) Hématoxyline et éosine. ( B) Fibres de collagène type 1 coloriés en rouge à la coloration du Rouge Sirius.
Exemple 3 :
Formules appropriées pour l'administration de Halofuginone :
La Halofuginone peut être administrée à un sujet de différentes façons, qui sont bien connues par l'art. Dans ce qui suit, le terme "sujet" se réfère à un humain ou à un animal inférieur auquel la Halofuginone a été administrée. Par exemple, l'administration peut se faire par voie topique (incluant la voie trans-urétrale), par voie orale ou par voie parentérale.
Les formules d'administration par voie topique peuvent inclure, mais sans s'y limiter, des lotions, gels, crèmes, suppositoires, gouttes, liquides, poudres ou pulvérisations.
Les porteurs pharmaceutiques classiques, les bases aqueuses, huileuses, ou sous forme de poudres, les agents épaississants et similaires peuvent être nécessaires ou souhaitables.
Les compositions pour une administration orale incluent les poudres ou granulés, les suspensions ou solutions aqueuses ou dans des milieux non aqueux, les sachets, les capsules ou les comprimés. Les agents épaississants, diluants, aromatisants, dispersants, émulsifiants ou liants peuvent être souhaitables.
Les formules d'administration parentérale peuvent inclure, mais sans s'y limiter, des solutions aqueuses stériles qui peuvent également contenir des tampons, des diluants et d'autres additifs appropriés.
Le dosage dépend de la gravité des symptômes et de la réponse du sujet à la Halofuginone. Les personnes ayant une connaissance ordinaire de l'art peuvent facilement déterminer les dosages optimaux, les méthodologies de dosage et les taux de répétition. Exemple 4 :
Applications pour la prévention de la récidive du rétrécissement de l'urètre.
Comme noté précédemment, la Halofuginone s'est révélée être efficace dans la prévention de la récidive du rétrécissement de l'urètre après traitement initial par urétrotomie interne.
L'exemple suivant est uniquement une illustration des applications de prévention de la récidive des rétrécissements de l'urètre et ne vise en aucun cas à être restrictif. L'application inclus l'étape de l'administration de la Halofuginone, dans un porteur acceptable d'un point de vue pharmaceutique tel que décrit dans l'exemple 3 ci- dessus, à un sujet à traiter. La Halofuginone est administrée selon une méthodologie de dosage efficace chez un sujet immédiatement après le traitement premier du rétrécissement de l'urètre par une urétrotomie interne, une dilatation urétrale ou une urétroplastie chirurgicale et ce pendant une période de temps suffisant pour être le plus efficace et pour prévenir la récidive du rétrécissement de l'urètre.
Exemple 5 :
Procédé de fabrication d'un médicament contenant la Halofuginone
On présente ci-dessous un exemple d'un procédé de fabrication de la Halofuginone. Tout d'abord, la Halofuginone est synthétisée conformément aux bonnes pratiques de fabrication pharmaceutique. Des exemples des procédés de synthèse de la Halofuginone et des dérivés associés des quinazolinones sont donnés dans le brevet américain N° 3 338 909. Par la suite, la Halofuginone est placée dans un porteur pharmaceutique approprié, comme décrit dans l'exemple 3 ci-dessus, à nouveau conformément aux bonnes pratiques de fabrication pharmaceutique. Tandis que l'invention est décrite par rapport à un nombre limité de modes de réalisation, il faut noter que plusieurs variantes, modifications et autres applications de la présente invention peuvent être effectuées.

Claims

REVENDICATIONS
1- Composition applicable à la prévention de la récidive du rétrécissement de l'urètre chez un sujet après un traitement initial par urétrotomie interne, dilatation urétrale ou chirurgie urétrale, l'application comprenant l'étape d'administration au sujei d'une quantité efficace d'un point de vue pharmaceutique d'un composé ayant la formule :
Dans laquelle :
Figure imgf000015_0001
R1 est un élément du groupe consistant en l'hydrogène, l'halogène, le nitro, le benzo, l'alkyle inférieur, le phényle et l'alcoxy inférieur ; R2 est un élément du groupe consistant en l'hydroxy , l'acétoxy et l'alcoxy inférieur, et R3 est un élément du groupe consistant en l'hydrogène et l'alkenoxy-carbonyle inférieur ; n'étant soit 1 soit 2 ; et des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
2- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est la Halofuginone.
3- Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle est administrée au sujet par une voie choisie dans le groupe consistant en la voie orale, la voie parentérale et la voie topique.
4- Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est administrée au sujet par application topique intra-urétrale.
5- Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est contenue dans un porteur pharmaceutique choisi dans le groupe consistant en un gel, liquide, une lotion, une crème, un onguent et un spray.
6- Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est administrée au sujet jusqu'à atteindre la prévention de la récidive d'un rétrécissement de l'urètre.
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