CN101917998A - 在常规治疗后尿道狭窄复发的预防 - Google Patents

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Abstract

在常规治疗后尿道狭窄复发的预防。可应用于预防在常规治疗后尿道狭窄复发的组合物，其包含药学上有效的量的卤夫酮。尿道狭窄是常见的疾病，其继于尿道炎、尿道感染、尿道炎症、尿道器械操作、尿道导管插入术、尿道创伤、尿道外科手术和所有类型的尿道损伤之后出现。通过尿道内切开术、尿道扩张术或外科尿道成形术的常规治疗是可用的并且可以治愈尿道狭窄，但是具有相对高比率的狭窄复发。卤夫酮可以预防在通过尿道内切开术、尿道扩张术和外科尿道成形术的常规治疗后尿道狭窄的复发。

Description

在常规治疗后尿道狭窄复发的预防
发明领域和技术背景：
本发明涉及组合物，其可应用于预防在任何其他类型的常规治疗(例如内窥镜尿道内切开术、尿道扩张术或外科尿道成形术)后尿道狭窄的复发。
尿道狭窄是常见的病理学状态，其以由于硬组织的出现(其一般在尿道损伤的瘢痕形成之后)而引起的尿道腔的狭窄为特征。最常见的原因是尿道器械操作和导管插入术、尿道的外部创伤和感染。尿道狭窄的最通常的治疗方法，即内窥镜尿道内切开术和尿道扩张术，对于短期的尿道狭窄治疗是有效的。它们可以第一线地快速治疗大量患者，但是尿道狭窄的复发率高(Stormont TJ等人，Journal of Urology，第150卷(5 Pt 2)，第1725-8页，1993年11月；Holm-Nielsen A等人，BritishJournal of Urology，第56卷，第308页，1984)。此外，尿道狭窄的复发率随着进展的时间和干预的重复而增加(Heyns CF等人，Journal of Urology，第160卷(2)，第356-358页，1998年8月)。
外科尿道成形术技术也呈现出好的成功率，其中在某些系列中达到85至90％(Barbagli G等人，Journal of Urology，第165卷，第1918-1919页，2001年6月；Webster GD等人，Journal of Urology，第134卷，第892页，1985)，但是这些技术常常是复杂的并且需要特别的培训。在该基础外科治疗后也观察到尿道狭窄的显著的复发率。
为了降低在尿道内切开术后的复发率，已采用了几种技术：延长的尿道导管插入术，放置尿道支架(Jordan GH等人，第3346-3347页，Walsh等人：Campbell′sUrology，第7版，Philadelphia，WB Saunders，1998；Milroy E，Journal ofUrology，第150卷，第1729-1733页，1993)，或者间歇性自我导管插入术(HarrissDR等人，British Journal of Urology，第74卷，第790页，1994；Kjaergaard B等人，British Journal of Urology，第73卷，第692页，1994；Kjaergaard B等人，Journal of Urology，第148卷，第308页，1992)，其具有可变的结果。所有这些技术都是侵入性的并且不被广泛使用。
与正常的尿道相比，在尿道狭窄的纤维组织中各种不同亚型的胶原的定量在胶原之间的比例方面以及在Ⅰ型和Ⅲ型胶原的相对比例方面发生了改变。在尿道狭窄的组织中，Ⅰ型胶原的比例增加，而Ⅲ型胶原的比例则相应降低。这两种亚型的胶原具有不同的力学特性，并且已证明了，Ⅲ型胶原/Ⅰ型胶原的比例的变化导致组织顺应性的改变(Baskin LS等人，British Journal of Urology，第150卷，第642页，1993)。
调节各种不同亚型的胶原的合成的药物可以用于预防尿道狭窄的出现或复发。更具体而言，胶原亚型的合成的特异性抑制剂可以用于抑制导致尿道狭窄的过程。
该特异性抑制剂是组合物，其包含药学上有效的量的具有下式的药学上有活性的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001146419200021
其中：
R1选自氢、卤素、硝基、苯并基、低级烷基、苯基和低级烷氧基；
R2选自羟基、乙酰氧基和低级烷氧基；和
R3选自氢和低级链烯氧基-羰基；
n为1或2。
在该组化合物中，卤夫酮是表现出对于该类型的治疗特别有效的化合物。
2003年，本发明的发明人之一发表了一篇文章，其报道了卤夫酮对于尿道狭窄的实验模型的效用。此项工作证明了卤夫酮在预防新的尿道狭窄出现中的效用。此外，此项工作首次证明了卤夫酮在预防在内窥镜尿道内切开术后尿道狭窄复发中的效用(Jaidane等人，Journal of Urology，第170卷，第2049-2052页，2003年11月)。在此项工作之前，从未证明这种预防在通过内窥镜尿道内切开术进行成功治疗后尿道狭窄复发的效用。
因此，卤夫酮可以预防在内窥镜尿道内切开术或者类似的治疗(例如尿道扩张术)后尿道狭窄的复发。
对于在常规治疗后尿道狭窄复发的抑制剂存在有公认的医学需求。
发明概述：
根据本发明，提供了一种组合物，其使得能够预防在常规的基础治疗(例如尿道内切开术、尿道扩张术或外科尿道成形术)后尿道狭窄的复发，并且其包含药学上有效的量的化合物及其药学上可接受的盐以及与之相联合的药学上可接受的载体，其中所述化合物为具有下式的小组的成员：
Figure GPA00001146419200031
其中：
R1选自氢、卤素、硝基、苯并基、低级烷基、苯基和低级烷氧基；
R2选自羟基、乙酰氧基和低级烷氧基；和
R3选自氢和低级链烯氧基-羰基；
n为1或2。
在该组化合物中，优选的化合物是卤夫酮。
根据本发明的另一个实施方案，提供了一种组合物，其使得能够预防在常规的基础治疗(例如尿道内切开术、尿道扩张术或外科尿道成形术)后尿道狭窄的复发，并且包括向患者施用药学上有效的量的具有下式的化合物及其药学上可接受的盐的步骤：
Figure GPA00001146419200032
其中：
R1选自氢、卤素、硝基、苯并基、低级烷基、苯基和低级烷氧基；
R2选自羟基、乙酰氧基和低级烷氧基；和
R3选自氢和低级链烯氧基-羰基；
n为1或2。
对于所有这些实施方案来说，优选的化合物是卤夫酮。在下文中，术语“卤夫酮”被定义为具有下式的化合物：
Figure GPA00001146419200041
及其药学上可接受的盐。优选地，所述组合物包含用于所述化合物的药学上可接受的载体。
优选地，上面所提及的所有化合物可以是如由所述式所描述的化合物本身，和/或其药学上可接受的盐。
优选实施方案的描述：
出人意料地，卤夫酮表现出是在尿道内切开术后尿道狭窄复发的有效的抑制剂。这样的效用是现有技术未曾预料到的。这是因为，先前还没有任何其他物质被描述为阻止在尿道内切开术或尿道扩张术后尿道狭窄的复发。此外，现有技术没有教导，尿道狭窄的复发可以通过卤夫酮来进行预防。
因此并且如上面所详细描述的，卤夫酮可以用作治疗，该治疗使得能够预防在通过尿道内切开术、尿道扩张术或外科尿道成形术的基础治疗后尿道狭窄的复发。
通过参考下面的实施例，可以更容易地理解本发明。应当注意的是，虽然仅提及了卤夫酮，但是会考虑到其他的喹唑啉衍生物也具有相似的特性。
实施例1：用于预防新的尿道狭窄出现的卤夫酮
使用儿科切除器和球头凝固电极，在15mm的长度上，对20只雄性新西兰兔施行尿道球部的几乎圆周的内窥镜电凝术。将兔随机分成两组，每组10只。第一组在电凝术前4天开始接受含有10mg/Kg的卤夫酮的饮食，并持续进行3周。第二组接受没有卤夫酮的正常饮食。
在电凝术后三周，对所述兔施行视频-尿道膀胱镜检术和逆行尿道膀胱造影术，随后将它们处死以用于组织学检查。整体地取出尿道，并在10％经缓冲的甲醛中进行固定。在包埋于石蜡中并用Masson三色、苏木精-伊红和天狼星红(IMEB，Inc.，Chicago Illinois)进行染色后，进行组织学检查以评价纤维化。随着该最后的染色，胶原着上了红色。
所有对照组的兔呈现出显著的尿道狭窄。尿道腔缩小了70％至95％(平均值为87.5％)。狭窄的长度为9至18mm(平均值为12mm)。在这些兔中，组织学研究揭示出了再生的尿道上皮(其重新覆盖尿道腔)以及厚的透明的纤维化(其影响粘膜下层和肌层，并且有时延伸至外膜)。纤维化在所有兔中都是严重的。
在构成卤夫酮治疗组的10只兔中仅2只呈现出显著的尿道狭窄。在这两例狭窄中，尿道腔分别缩小70％和90％。这两例狭窄分别具有10和8mm的长度。两只其他的兔呈现出少于30％的尿道腔缩小。在该位置处，尿道是硬的并且颜色为白色至黄色。在其余的6只兔中，尿道是正常的。在呈现出狭窄的两只兔中的组织学外观与在对照组的兔中所发现的相当。在卤夫酮治疗组的其他兔中，组织学研究仅发现局灶性改变，其中有限的纤维化区域与正常或亚正常的尿道壁相交替出现。在呈现出尿道狭窄的兔的数目方面，这两个组之间的差异是统计学上显著的(p＜0.001)。
表1显示了卤夫酮在预防在该尿道损伤后出现尿道狭窄中的这种效用。
表1：卤夫酮在预防在尿道损伤后出现尿道狭窄中的效用
  变量   卤夫酮   对照组   p值
  兔的数目   10   10
  尿道狭窄的数目   10   2   ＜0.001
实施例2：用于预防在尿道内切开术后尿道狭窄复发的卤夫酮
使用儿科切除器和球头凝固电极，在15mm的长度上，对48只雄性新西兰兔施行尿道球部的几乎圆周的内窥镜电凝术。在电凝术后三周，借助于视频-尿道膀胱镜检术和逆行尿道膀胱造影术对所获得的尿道狭窄进行评价。所有活的兔具有显著的尿道狭窄。在狭窄的位置处，尿道腔缩小了70至95％(平均值为88.5％)。所获得的狭窄的长度为7至19mm(平均值为11.7mm)。使用冷的刀片和0.028英寸的内窥镜导丝，在目视控制下，对所有活的兔施行内窥镜尿道内切开术。在所有兔中于12点的位置处进行了单一的深切割。
然后，将所述兔随机分成两组(接受卤夫酮的研究组和没有卤夫酮的对照组)，并且这从尿道切开术的那一天开始持续10周。研究组接受含有10mg/Kg的卤夫酮的饮食，而对照组接受没有卤夫酮的正常饮食。
然后，对所述兔进行监视，并且如果出现下列某些症候，则就尿道狭窄探究进行评价：24小时的排尿量减少，食欲缺乏，在触诊时膀胱球的总体状况发生改变。在不存在这些症候的情况下，在尿道切开术后10周，系统性地就尿道狭窄探究进行评价。该评价借助于视频-尿道膀胱镜检术和逆行尿道膀胱造影术来进行。然后，将兔处死以用于组织学研究。
整体地取出尿道，并在10％经缓冲的甲醛中进行固定。在包埋于石蜡中并用Masson三色、苏木精-伊红和天狼星红(IMEB，Inc.，Chicago Illinois)进行染色后，进行组织学检查以评价纤维化。随着该最后的染色，胶原着上了红色。
表2显示了结果。在电凝术后第一周期间，48只兔中的3只死亡；研究组中和对照组中兔的数目分别为22和23只。就尿道腔缩小和狭窄长度而言，这两个组在电凝术后获得的狭窄方面是相当的。由于尿道穿孔，两只兔紧在内窥镜尿道内切开术后死亡。在追踪期间，每组有3只兔死于与实验无关的原因。因此，在该实验结束时，在研究组和对照组中分别剩下18和19只兔可用于进行评价。
在对照组中，存在有比在研究组中高的尿道狭窄复发率，并且该差异是统计学上显著的(参见表2)。在对照组中，在尿道切开术后平均19.6天(范围为11至36天)，在6只兔中，基于临床症候而怀疑可能有尿道狭窄复发，并通过逆行尿道膀胱造影术和视频-尿道膀胱镜检术进行了证实。在所有其他兔中，在10周时进行狭窄的诊断。图1显示了在对照组的兔中严重的尿道狭窄的组织学外观。
在研究组中，13只兔未呈现出尿道狭窄的复发(图2)。在尿道切开术后12至43天，3只其他的兔呈现出狭窄复发，其基于临床症候而被怀疑并通过放射学和内窥镜检查术进行了证实。在其余的2只兔中，通过在10周时进行的评价而诊断出了狭窄复发。
在未遭受狭窄复发的兔中，先前的尿道内切开术的位点处的组织学研究揭示了纤维化的不存在或者最小程度的纤维化(图3)。
表2：卤夫酮对于在内窥镜尿道内切开术后尿道狭窄复发的效用
  变量   卤夫酮治疗组   对照组   p值
  兔的数目   18   19
  凝固后狭窄的外观
  平均长度(mm)   11.4   11.6   0.85
  腔缩小的平均值(％)   88.3   88.4   0.89
  尿道切开术后复发的狭窄
  数目/总数目(％)   5/18(27)   14/19(73)   0.005
  平均长度(mm)   7.2   11.4
  腔缩小的平均值(％)   92   82.9
  根据组织学纤维化程度而确定的数目
  严重   4   12
  中等至严重   1   2
  轻度或没有   13   5
关于附图：
图1显示了在接受没有卤夫酮的饮食的对照组的兔中，在尿道狭窄位点位置处的尿道切片的显微照片，其显示出了严重的纤维化。(A)苏木精和伊红。(B)在天狼星红染色的情况下，被染成红色的I型胶原的纤维。
图2显示了在接受卤夫酮的研究组的兔中的逆行尿道膀胱造影术照片。(A)在尿道内切开术之前，存在有尿道球部的显著的狭窄。(B)在10周时，尿道球部具有正常口径并且没有狭窄的复发。
图3显示了在接受卤夫酮的研究组的兔中，在先前的尿道内切开术的位点处的尿道切片的显微照片，其显示出了极小的纤维化。(A)苏木精和伊红。(B)在天狼星红染色的情况下，被染成红色的I型胶原的纤维。
实施例3：适合于施用卤夫酮的配制剂
可以以本领域公知的各种方式向受试者施用卤夫酮。在下文中，术语“受试者”是指向其施用卤夫酮的人或低等动物。例如，施用可以通过局部途径(包括经尿道途径)、通过口服途径或者通过肠胃外途径来进行。
通过局部途径施用的配制剂可以包括但不限于，洗剂、凝胶剂、霜剂、栓剂、滴剂、液剂、粉剂或喷雾剂。常规的药学载体，水性、油性或粉末形式的基质，增稠剂等等可以是需要的或所希望的。
用于口服施用的组合物包括粉剂或颗粒剂、水性的或在非水性介质中的悬浮液或溶液、囊剂、胶囊或片剂。增稠剂、稀释剂、增香剂、分散剂、乳化剂或粘结剂可以是所希望的。
肠胃外施用的配制剂可以包括但不限于，无菌水溶液，其还可以包含缓冲剂、稀释剂或其他合适的添加剂。
剂量取决于症状的严重度和受试者对于卤夫酮的应答。具有本领域普通知识的人员可以容易地确定最佳剂量、按剂量给药的方法和重复率。
实施例4：用于预防尿道狭窄复发的应用
正如先前所表明的，卤夫酮表现出在预防在通过尿道内切开术的初始治疗后尿道狭窄复发中是有效的。
下面的例子仅是预防尿道狭窄复发的应用的举例说明，而无论如何并不意在进行限制。所述应用包括向待治疗的受试者施用在药学上可接受的载体(如在上面的实施例3中所描述的)中的卤夫酮的步骤。
紧在通过尿道内切开术、尿道扩张术或外科尿道成形术对尿道狭窄进行基础治疗后，在受试者中根据有效的按剂量给药方法来施用卤夫酮，并且持续一段时间，该段时间足以为最有效的和足以预防尿道狭窄复发。
实施例5：制备包含卤夫酮的药物的方法
下面给出了制备卤夫酮的方法的实例。首先，按照药品生产质量管理规范来合成卤夫酮。在美国专利号3338909中给出了合成卤夫酮以及与喹唑啉酮相关的衍生物的方法的例子。然后，再次按照药品生产质量管理规范，将卤夫酮置于合适的药学载体(如在上面的实施例3中所描述的)中。
尽管通过有限数目的实施方案描述了本发明，但是应当注意，可以实施本发明的多种变化形式、修饰和其他应用。

Claims (6)

1.组合物，其可应用于预防在通过尿道内切开术、尿道扩张术或尿道外科手术的初始治疗后受试者中尿道狭窄的复发，所述应用包括向所述受试者施用药学上有效的量的具有下式的化合物及其药学上可接受的盐的步骤：
Figure FPA00001146419100011
其中：
R1选自氢、卤素、硝基、苯并基、低级烷基、苯基和低级烷氧基；
R2选自羟基、乙酰氧基和低级烷氧基；和
R3选自氢和低级链烯氧基-羰基；
n为1或2。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，其是卤夫酮。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于，通过选自口服途径、肠胃外途径和局部途径的途径将所述组合物施用给所述受试者。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于，通过尿道内局部应用将所述组合物施用给所述受试者。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于，所述组合物包含在选自凝胶剂、液剂、洗剂、霜剂、软膏剂和喷雾剂的药学载体中。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，向所述受试者施用所述组合物直至达到对尿道狭窄复发的预防。
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