WO2009002227A1 - Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения - Google Patents
Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- WO2009002227A1 WO2009002227A1 PCT/RU2008/000394 RU2008000394W WO2009002227A1 WO 2009002227 A1 WO2009002227 A1 WO 2009002227A1 RU 2008000394 W RU2008000394 W RU 2008000394W WO 2009002227 A1 WO2009002227 A1 WO 2009002227A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- rifabutin
- nanoparticles
- drug
- polysorbate
- mannitol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Definitions
- the invention relates to the field of pharmacology and medicine, specifically to a new generation of regulated antimicrobials based on rifabutin containing nanoparticles.
- Rifabutin or 1 ', 4-dihydro-1-deoxy-1, 4-dihydro-5' - (2-methylpropyl) - 1 - oxorifamycin is an antibiotic from the ankamycin group [1, 2].
- rifabutin Active against mycobacterium tuberculosis and avium-intracellular complex.
- the dosage of rifabutin for pulmonary tuberculosis is 150–300 mg orally; for infection of the avium-intracellular complex, 300 mg per day. It inhibits bacterial synthesis of amino acids by inhibiting DNA-dependent RNA polymerase. It penetrates well into the cells of various organs and tissues. Does not pass the blood-brain barrier. It undergoes biotransformation in the liver with the formation of inactive metabolites. However, it causes severe violations of the liver and kidneys, thrombocytopenia, allergic reactions and dyspeptic phenomena. Rifabutin treatment requires careful monitoring of liver function and peripheral blood picture.
- the goal of the present invention is formulated naturally, namely: the creation of a drug and a drug based on rifabutin, which reduces toxicity of the active substance while maintaining antimicrobial activity, stable during storage and simplification of obtaining the finished dosage form.
- the goal is achieved by using rifabutin in a preparation containing nanoparticles, and is based on modern advances in pharmacology and medicine.
- nanosomal antibiotics in the treatment of various intracellular infections are known. So, the high efficiency of nanosomal ampicillin against listeriosis and salmonellosis has been shown [3]. For the treatment of pulmonary infections, nanosomal compositions based on ampicillin, gentamicin, rifampicin and their mixtures have been proposed [4]. Recently, there has been evidence of the high effectiveness of nanosomal drugs in the treatment of pulmonary tuberculosis [5–7]. Moreover, the inclusion of rifampicin in the nanoparticles of biodegradable polymers leads to a significant increase in its effectiveness in the treatment of salmonellosis and sepsis [8].
- Anti-cancer drugs decapeptyl, zoladex, sandostatin and somatulin which contain, in addition to cytostatics, nanoparticles of biodegradable polymers of lactic and glycolic acids (PLGA), are approved for use in the medical practice of the Russian Federation [9].
- the new drug and the drug based on rifabutin to achieve the objectives of the present invention should contain nanoparticles of the active substance (rifabutin) immobilized on a biodegradable polymer carrier (PLGA), nonionic surfactant (Polysorbate 80) and osmotic diuretic (£) -mannit).
- PLGA biodegradable polymer carrier
- Polysorbate 80 nonionic surfactant
- £ osmotic diuretic
- DMSO dimethyl sulfoxide
- DMSO dimethyl sulfoxide
- DMSO stabilizes unstable (labile) substances due to its ability to coordinate solvation with organic and inorganic compounds [16].
- DMSO is used in the complex treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, discoid lupus erythematosus, thrombophlebitis, eczema, furunculosis, amyloidosis, etc. [17, 18]. Together with disulfiram, DMSO leads to a long-term sensitizing effect in patients with alcohol dependence [19].
- Example 1 A method of obtaining funds based on rifabutin
- N ° 1 and 2 are transparent homogeneous liquids of a dark red color, stable when stored for more than a year.
- water is added to them in a ratio of 1: 20 to 1: 10, stable opalescent suspensions are formed (preparations JM ° 1 and Nb 2), the particle sizes of which are given in Example 2.
- the claimed method of obtaining the drug in comparison with the prototype [13] is simpler by reducing the number of stages, without the use of mechanical crushing.
- Example 2 The determination of particle sizes of drugs based on rifabutin in the aquatic environment
- Nb 1 and N ° 2 in a ratio of 1: 20 were added to a cell with distilled water (3 ml) in an amount of 10–20 ⁇ l and subjected to ultrasonic treatment for 1 min using an ultrasonic bath (Wes- WOOD Ultrasopes Ltd, Model 90S). Then made measurements. The results are presented in table 3.
- Table 3 shows that the preparation N ° 1 is 100% composed of particles with a size of 200-400 nm, and the preparation N ° 2 contains -10% of particles with a size of 100-250 nm and -90% of microparticles.
- ATCC - AMERISAP TOUR SULTURE COLLESTIOP American Type Culture Collection
- spr. - "wild" strain clinical isolate
- b / s - bacteriostatic effect b - bactericidal effect.
- the claimed group of inventions allows to obtain a non-toxic effective drug in the form of nanoparticles with high antibacterial activity, which can be used in the treatment of infectious diseases and, in particular, probably tuberculosis, which is currently a serious problem.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
D-мaннитa,
полисорбата
80 и диметилсульфоксида
в определённом
соотношении
нагревают
при
50÷60 °C и перемешивании
до образования
однородной
прозрачной
жидкости, которую
далее
охлаждают
до комнатной
температуры
и после разбавления
водой образующуюся
суспензию,
содержащую
наночастицы
размеров ~ 200÷400
нм, используют
по назначению.
Этот лекарственный
препарат
обладает
антимикробной
активностью
широкого спектра
действия и практически
нетоксичен.
Description
Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к новому поколению противомикробных препаратов регулируемого действия на основе рифабутина, содержащих наночастицы.
Рифабутин или 1 ',4-дидeгидpo- 1 -дезокси- 1 ,4-дигидpo-5 '-(2-мeтилпpoпил)- 1 - оксорифамицин является антибиотиком из группы анкамицинов [1, 2].
Активен в отношении микобактерий туберкулёза и авиум-внутриклеточного комплекса. Дозировка рифабутина при туберкулёзе лёгких составляет 150÷300 мг внутрь, при инфицировании авиум-внутриклеточного комплекса - 300 мг в сутки. Он угнетает синтез бактериями аминокислот в результате ингибирования ДНК-зависимой РНК полимеразы. Хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей. Не проходит через гематоэнцефалический барьер. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Однако вызывает тяжёлые нарушения функции печени и почек, тромбоцитопению, аллергические реакции и диспептические явления. При лечении рифабутином требуется тщательный контроль функции печени и картины периферической крови.
В этой связи закономерно формулируется цель настоящего изобретения, а именно: создание лекарственного средства и препарата на основе рифабутина, уменьшающего
токсичность активного вещества при сохранении противомикробной активности, стабильного при хранении и упрощение получения готовой лекарственной формы.
Поставленная цель достигается использованием рифабутина в препарате, содержащем наночастицы, и базируется на современных достижениях фармакологии и медицины.
Преимущества наносомальных антибиотиков при лечении различных внутриклеточных инфекций известны. Так, показана высокая эффективность наносомального ампицилина в отношении листериоза и сальмонеллёза [3]. Для лечения лёгочных инфекций предложены наносомальные композиции на базе ампицилина, гентамицина, рифампицина и их смесей [4]. В последнее время появились данные о высокой эффективности наносомальных препаратов при лечении туберкулёза лёгких [5- 7]. Более того, включение рифампицина в наночастицы биодеградируемых полимеров приводит к значительному повышению его эффективности при лечении сальмонеллёза и сепсиса [8]. Антираковые препараты декапептил, золадекс, сандостатин и соматулин, содержащие помимо цитостатиков наночастицы биодеградируемых полимеров молочной и гликолевой кислот (PLGA), разрешены к применению в медицинской практике Российской Федерации [9].
Возвращаясь к факту нарушения функции печени и почек при приёме рифабутина, следует особо обратить внимание на возможность снижения накопления наночастиц лекарственной субстанции в печени («cтeлc-эффeкт») и увеличение времени их циркуляции в организме за счёт комплексного применения биодеградируемого полимера с неионоrенными поверхностно-активными веществами (ПАВ), к примеру, полисорбатом 80 [10]. Возникновение почечной недостаточности может быть преодолено путём включения в создаваемое лекарственное средство осмотических диуретиков, в частности, Z)-мaннитa [11].
Таким образом, из приведённых выше данных следует, что новое лекарственное средство и препарат на основе рифабутина для достижения целей настоящего изобретения должен содержать наночастицы активной субстанции (рифабутин), иммобилизованной на биодеградируемом полимерном носителе (PLGA), неионогенное ПАВ (полисорбат 80) и осмотический диуретик (£)-мaннит).
В патентной литературе описано множество способов получения наночастиц, содержащих медицинские средства и биодеградируемые полимеры. К настоящему времени они суммированы в двух основополагающих патентах — это различные варианты эмульгирования с последующим лиофильным высушиванием [12] и механическое
дробление в присутствии измельчающей среды [13], который предлагается в качестве прототипа. При этом следует иметь в виду, что для достижения эффективного всасывания препаратов в желудочно-кишечном тракте нужно, чтобы диаметр частиц был менее 500 нм [14].
Несмотря на явные успехи в области наномедицины в мире, в Российской Федерации достижения нанотехнологии в промышленном масштабе до сих пор не реализованы как в силу существенных финансовых затрат на заказ аппаратов и оборудования нового поколения, так и в ввиду отсутствия соответствующего количества высококвалифицированного персонала. В этой связи нами был разработан новый доступный для промышленного внедрения способ получения лекарственного препарата регулируемого действия на основе рифабутина, содержащего наночастицы.
Предлагаемый способ базируется на упорядоченной структуре диметилсульфоксида (ДМСО), которая разрушается в интервале температур 40÷60 0C и возобновляется при 20÷25 °C [15]. При этом ДМСО стабилизирует неустойчивые (лабильные) вещества за счёт его способности к координационной сольватации с органическими и неорганическими соединениями [16]. В медицинской практике ДМСО применяют в комплексной терапии ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, дискоидной красной волчанке, тромбофлебите, экземе, фурункулёзе, амилоидозе и пр. [17, 18]. В совокупности с дисульфирамом ДМСО приводит к длительному сенсибилизирующему эффекту у больных алкогольной зависимостью [19].
Используя изменения упорядоченности структуры ДМСО в интервале температур от 20 до 60 °C и его высокую активность в координационной сольватации, экспериментальным путём были найдены такие соотношения рифабутина, PLGA (50/50), D-маннита, полисорбата 80, ДМСО (средство N° 1) и рифабутина, /J)-циклocepинa, PLGA (50/50), D-маннита, полисорбата 80, ДМСО (средство N° 2), при которых образуются жидкие, однородные, прозрачные и стабильные при комнатных условиях системы. При разбавлении полученных средств водой в соотношениях от 1 : 20 до 1 : 10 образуются устойчивые опалесцирующие суспензии, содержащие в первом случае (препарат N?. I ) частицы размеров ~ 200÷400 нм (100 %), а во втором (препарат N° 2) 10 % частиц размеров ~ 100÷200 нм и -90 % частиц размеров ~ 3000 нм.
Исследования антибактериальной активности полученных суспензий (препараты Ne 1 и N° 2) показали их высокую противомикробную активность и в отношении грамположительных, и в отношении грамотрицательных, и в отношении атипичных бактерий. Препарат Ne 2, содержащий только ~ 10 % наночастиц, оказался менее
эффективным, чем препарат Ns 1, содержащий 100 % наночастиц размеров ~ 200÷400 нм. Превосходство препарата N° 1 в отношении Еsсhеriсhiа соli, Рsеиdотопаs аеrиgiпоsа и Sаlтопеllа sрр. послужило причиной его оценки в опытах на лабораторных животных. Зафиксировано, что препарат JNb 1 практически нетоксичен. При паталогоанатомическом вскрытии подопытных животных изменений в печени не наблюдалось. В то же время, при введении лабораторным животным стандартной лекарственной формы рифабутина в терапевтической дозе наблюдается гапатотоксический эффект. Более того, новые препараты на основе рифабутина, содержащие наночастицы, в сравнении со стандартной лекарственной формой существенно активнее в отношении тест-культур микроорганизмов (таблица 4).
В целом, получено новое средство на основе рифабутина, практически нетоксичный препарат, содержащий наночастицы, обладающий широким спектром высокоэффективного антибактериального действия и предложен технологически простой способ его получения. Возможность разбавления средства водой в соотношении от 1 : 20 до 1 : 10 может быть использована для регулировки дозировки препарата в зависимости от индивидуальных особенностей больного.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1. Способ получения средств на основе рифабутина
В трёхгорлую стеклянную колбу, снабжённую мешалкой, приводимую в действие электромотором, термометром и воздушным (обратным) холодильником, при 20÷25 °C последовательно загружают ингредиенты, приведённые в таблицах 1 и 2, в указанных процентных соотношениях. Смесь перемешивают и нагревают на колбонагревателе при 50÷60 °C до полного растворения твёрдой фазы, после чего охлаждают до комнатной температуры в течение 20÷30 мин. Готовые средства хранят в герметичной таре оранжевого стекла.
Таблица 1 Состав средства JVb 1
Состав средства N° 2
Примечание. Соотношение компонентов в средствах -Nb 1 и JЧе 2 подбиралось с учётом:
- терапевтических доз противотуберкулёзных ингредиентов;
- однородности средств в интервале температур 20÷25 0C;
- стабильности основных показателей качества средств при хранении.
Указанные выше средства N° 1 и 2 представляют собой прозрачные однородные жидкости тёмно-красного цвета, устойчивые при хранении свыше года. При добавлении к ним воды в соотношении 1 : 20 до 1 : 10 образуются устойчивые опалесцирующие суспензии (препараты JM° 1 и Nb 2), определение размеров частиц которых приведено в примере 2.
Таким образом, заявленный способ получения препарата по сравнению с прототипом [13] является более простым за счет уменьшения количества стадий, без использования механического дробления.
Пример 2. Определение размеров частиц препаратов на основе рифабутина в водной среде
Определение размеров частиц и распределение размеров частиц по фракциям осуществляли методом автокорреляционной спектроскопии на субмикронном лазерном спектрометре Соultеr N4MD фирмы Соultеr Еlесtгопiсs (Франция-США). Алгоритм измерений основан на программе CONTIN.
Предварительно смешанные с водой средства Nb 1 и N° 2 в соотношении 1 : 20 вносили в кювету с дистиллированной водой (3 мл) в количестве 10÷20 мкл и подвергали ультразвуковому воздействию в течение 1 мин с помощью ультразвуковой ванны (Wеs-
wооd Ultrаsопiсs Ltd, Моdеl 90S). Затем производили измерения. Результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3
Результаты анализа размеров полимерсодержащих частиц препаратов на основе рифабутина
Примечания, brоаd - в широких пределах; паr - в узких пределах.
Из таблицы 3 видно, что препарат N° 1 на 100% состоит из частиц размером 200- 400 нм, а препарат N° 2 - содержит -10% частиц размером 100-250 нм и -90% микрочастиц.
Пример 3. Оценка противомикробной активности препаратов
Определение противомикробной активности стандартных форм рифабутина, циклосерина и образцов препаратов N° 1 и 2 в отношении тест-культур грамположительных, грамотрицательньгх и атипичных бактерий осуществляли методом серийных микроразведений в жидкой среде в соответствии с рекомендациями NCCLS [20] при визуальной регистрации видимого роста. Динамическое измерение оптической плотности проводили с помощью многоканального спектрофотометра Вiоsсrееп (Lаbsуs- tеms) при длине волны 610 нм с интервалом 20 мин. Планшеты с бактериальными суспензиями инкубировали при 37 °C в термостатируемом модуле прибора. Исходная концентрация микроорганизмов составляла 5 х 104 KOE/мл. Полученные результаты суммированы в таблице 4 и на рисунке.
Приведенные в таблице 4 экспериментальные данные убедительно свидетельствуют о существенном преимуществе заявляемого препарата N° 1 в сравнении с другими образцами.
Таблица 4 Антимикробная активность образцов препаратов на основе рифабутина
Примечания. ATCC - Аmеriсап tуре сulturе соllесtiоп (Американская типовая коллекция культур); sрр. - "дикий" штамм (клинический изолят); б/с - бактериостатическое действие; б - бактерицидное действие.
Пример 4. Оценка токсичности средства на основе рифабутина
Определение токсичности рифабутина и образцов средства .Nb 1 (рифабутин + полимер + вспомогательные вещества) осуществлялось согласно общепринятым методикам [21, 22].
В исследованиях на мышах линии BaIb-C и крысах Wistаr (животные обоего пола) установлено, что готовый к употреблению препарат (разбавление водой 1 : 10 средства N° 1) при однократном введении внутрь в дозе эквивалентной эффективной разовой терапевтической дозе рифабутина для человека (300 мг), а также в дозах в 5 и 10 раз её превосходящих не проявлял токсического действия и паталогических изменений в печени подопытных лабораторных животных зафиксировано не было, при том, что сам рифабутин в указанных дозах, проявлял токсические свойства.
Таким образом, заявленная группа изобретений позволяет получать нетоксичный эффективный препарат в виде наночастиц с высокой антибактериальной активностью, который возможно использовать при лечении инфекционных заболеваний и, в частности, вероятно, туберкулеза, который представляет в настоящее время серьезную проблему.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1 РЛС-Энциклопедия лекарств. Изд. 8-е, перераб. и доп. / Гл. ред. Ю. Ф. Крылов. M.: "PЛC-2001 ", 2000. - С. 766.
2 Тhе Меrсk Iпdех. Тwеlfth Еditiоп. Мопоgгарh Numbеr 8297. MERCK & СО., INC. 1996.
3 Рiпtо-Аlрhапdаrу H., Апdrетопt А., Соиvrеиr P. Таrgеtеd dеlivеrу оf апtibiоtiсs us- iпg liроsоmеs апd папораrtiсlеs: rеsеагсh апd аррliсаtiопs. // Iпt. J. Апtimiсгоb. Аgепts. - 2000. - V. 13. - N З. - P. 155-168.
4 Гелъперина С. Э., Гуляев A. E., Иванов А. А., Пальцев M. А., Северин E. С, Скидан И. H. Композиция для лечения лёгочных инфекций. / Патент РФ N° 2185818. - 2001 г.
5 Кhиllеr G. К., Рапdеу R. Sustаiпеd rеlеаsе drug dеlivегу sуstеms in management оf tubеrсulоsis. // J. Сhеst Dis. Аlliеd Sсi. - 2003. - V. 45. - P. 229-230.
6 Рапdеу R., Zаhооr А., Shаrта S., Кhиllеr G. К. Nапораrtiсlе епсарsulаtеd апtitubеr- сulаr dгugs аs а роtепtiаl оrаl drug dеlivегу sуstеm аgаiпst muriпе tubеrсulоsis. // Tubеrсulоsis. - 2003. - V. 83. N 6. - P. 373-378.
7 Оганесян E. А., Будько А. П., Стукалов Ю. В. и др. Разработка и изучение наносомальной лекарственной формы рифампицина. // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - T. 50. - Mb 8-9. - С. 15-19.
8 Скидан И. К, Гелъперина С. Э., Севериин С. E., Гуляев A. E. Повышение антибактериальной активности рифампицина в отношении внутриклеточных инфекций с помощью биодеградируемых наночастиц. // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. — JVe 1. - С. 23-26.
9 Штилъман M. И. Полимеры медико-биологического назначения. M.: Академкнига. - 2006. - 400 с.
10 Моghiтi S. M., Нипtеr А. С, Миrrеу J. С. Lопg-сiгсulаtiпg апd tагgеtsресifiс папораrtiсlеs: thеоrу tо рrасtiсе. // Рhаrmасоl. Rеv. - 2001. - V. 53. - P. 283-318.
11 Машковский M. Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1. / 12-е изд., перераб. и доп. M.: Медицина. - 1993. - С. 586-597.
12 Фанг Джиа-Хва, Сингх Манмохан, О'Хейган Дерек, Хора Маниндер. Композиции микрочастиц и способы их получения. / Патент РФ Mb 2257198. - 2005 г.
13 Сиджфрид К. Джун. Частицы, включающие плохо растворимое кристаллическое терапевтическое или диагностическое средство и способ их получения. / Патент РФ Mb 2124886. - 1999 г.
14 Вранкс А., Делустъе M., Делеер M. Фармацевтический состав, содержащий нанокапсулы, и способ его получения. / Патент РФ Ш 2145498. - 1994 г.
15 Кукушкин Ю. H. Диметилсульфоксид - важнейший апротонный растворитель. // Соросовский образовательный журнал. - 1997. - JЧ° 9. - С. 54-59.
16 Оаэ С. Химия органических соединений серы. / Пер. с японск. M.: Мир, 1975. - С. 223-278.
17 Инструкция по медицинскому применению препарата ДИМЕКСИД. Регистрационный номер: PN 003411/01 от 22.04.2005.
18 Yu Z. W., Qиiпп P. J. Dimеthуl sulрhохidе: а rеwiеw оf its аррliсаtiопs iп сеll biоl- оgу. // Вiоsсi. Rер. - 1994. - V. 14. - P. 259-281.
19 Советов Б. Г., Собетова В. Б., Алексеевич Я. И., Озеров Б. Г., Меркулов С. П. Способ получения инъекциqнной формы дисульфирама. / Патент РФ JN° 2013090. - 1994 г.
20 Nаtiопаl Соmmittее fоr Сliпiсаl Lаbоrаtоrу Stапdаrds. 1997. Меthоd fоr dilutiоп ап- timiсгоbiаl susсерtibilitу tеst fоr bасtеriа thаt grоw аегоbiсаllу. Арргоvеd Stапdаrd M-7-A4. / 4 th еd. Villапоvа.
21 Лабораторные животные: Положение и руководство. / Под ред. H. H. Каркищенко. M.: 2003. - 138 с.
22 Принципы и методы оценки токсичности химических веществ. Ч. 1. Совместное издание программы ООН по окружающей среде и Всемирной организации здравоохранения. ВОЗ. Женева. - 1981.
Claims
1.Лекарственное средство, обладающее антимикробной активностью, характеризующееся тем, что оно содержит рибафутин, сополимер молочной и гликолиевой ксилот (PLGA 50/50), D-маннит, полисорбат 80 и диметилсульфоксид (ДМСО), при следующем соотнощении компонентов, мacc.%:
Рибафутин 2,95 ÷ 3,05
PLGA 50/50 2,95 ÷ 3,05
D-маннит 2,95 ÷ 3,05
Полисорбат 80 0,95 ÷ 1,00
ДМСО остальное
2. Препарат, обладающий антимикробной активностью, характеризующийся тем, что содержит средство по п.l, которое при разбавлении его водой в соотношении 1 :20 до 1 :10 представляет собой суспензию наночастиц размером 200 ÷ 400 нм, содержащих рибафутин активной дозе.
3. Способ получения препарата по п.2 , характеризующийся тем, что в ёмкость последовательно загружают рибафутин, PLGA 50/50, D-маннит, полисорбат 80 и ДМСО, смесь нагревают при 50 ÷-60° С и перемешивают до полного растворения твердой фазы, после чего охлаждают до комнатной температуры, при добавлении к полученной смеси воды в соотношении 1 :20 до Г.10 и получают суспензию наночастиц размером 200 ÷ 400 нм.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007123723 | 2007-06-26 | ||
| RU2007123723/15A RU2327457C1 (ru) | 2007-06-26 | 2007-06-26 | Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2009002227A1 true WO2009002227A1 (ru) | 2008-12-31 |
Family
ID=39679932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2008/000394 WO2009002227A1 (ru) | 2007-06-26 | 2008-06-25 | Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2327457C1 (ru) |
| WO (1) | WO2009002227A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016178240A1 (en) * | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Gufic Biosciences Limited | A freeze dried pharmaceutical formulation of rifabutin and process for preparation thereof |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101700266B (zh) * | 2009-11-19 | 2013-12-04 | 国药集团新疆制药有限公司 | 雪莲纳米粒及其制备方法和应用 |
| RU2481109C1 (ru) * | 2012-03-20 | 2013-05-10 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Лекарственное средство на основе рифабутина для терапии инфекционных заболеваний человека и животных при парентеральном введении |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2240795C2 (ru) * | 2000-08-09 | 2004-11-27 | Панацея Биотек Лимитед | Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления |
-
2007
- 2007-06-26 RU RU2007123723/15A patent/RU2327457C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-25 WO PCT/RU2008/000394 patent/WO2009002227A1/ru active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2240795C2 (ru) * | 2000-08-09 | 2004-11-27 | Панацея Биотек Лимитед | Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DATABASE MEDLINE [online] PANDEY R. ET AL.: "Nanoparticle encapsulated antitubercular drugs as a potential oral drug delivery system against murine tuberculosis", Database accession no. (14623168) * |
| KRYLOVA Y.F.: "Registr lekarstvennykh sredstv Rossii. Entsiklopediya lekarstv, Izd. 8 pererabotannoe i dopolnennoe", 2001, M., RLS, pages: 766 * |
| PANDEY R. ET AL.: "Subcutaneous nanoparticle-based antitubercular chemotherapy in an experimental model", JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, vol. 54, no. 1, July 2004 (2004-07-01), pages 266 - 268 * |
| TUBERCULOSIS (EDINB), vol. 83, no. 6, 2003, pages 373 - 378 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016178240A1 (en) * | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Gufic Biosciences Limited | A freeze dried pharmaceutical formulation of rifabutin and process for preparation thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2327457C1 (ru) | 2008-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Xiao et al. | Synergistic combination chemotherapy using carrier-free celastrol and doxorubicin nanocrystals for overcoming drug resistance | |
| Ghosh et al. | Formulation of nanotized curcumin and demonstration of its antimalarial efficacy | |
| Omolo et al. | Formulation and molecular dynamics simulations of a fusidic acid nanosuspension for simultaneously enhancing solubility and antibacterial activity | |
| Vadakkan et al. | Dry powder cationic lipopolymeric nanomicelle inhalation for targeted delivery of antitubercular drug to alveolar macrophage | |
| Zong et al. | Recent advances in antimicrobial nano-drug delivery systems | |
| Upadhyay et al. | Conjugated and entrapped HPMA-PLA nano-polymeric micelles based dual delivery of first line anti TB drugs: improved and safe drug delivery against sensitive and resistant Mycobacterium tuberculosis | |
| CN101951956B (zh) | 用于水溶性差的药用活性物质给药的药物递送系统 | |
| Yuan et al. | Renal-targeted delivery of triptolide by entrapment in pegylated TRX-20-modified liposomes | |
| Rodriguez et al. | Development of amphotericin B micellar formulations based on copolymers of poly (ethylene glycol) and poly (ε-caprolactone) conjugated with retinol | |
| Umar et al. | Cubosomes: design, development, and tumor-targeted drug delivery applications | |
| Alshahrani et al. | Amphotericin B-PEG conjugates of ZnO nanoparticles: enhancement antifungal activity with minimal toxicity | |
| Yang et al. | Doxorubicin and edelfosine combo-loaded lipid–polymer hybrid nanoparticles for synergistic anticancer effect against drug-resistant osteosarcoma | |
| Akbar et al. | Moxifloxacin and sulfamethoxazole-based nanocarriers exhibit potent antibacterial activities | |
| Zakaria et al. | ‘Poly phenolic phytoceutical loaded nano-bilosomes for enhanced caco-2 cell permeability and SARS-CoV 2 antiviral activity’: in-vitro and insilico studies | |
| Barani et al. | Preparation, characterization, cytotoxicity and pharmacokinetics of niosomes containing gemcitabine: In vitro, in vivo, and simulation studies | |
| An et al. | Reversal of multidrug resistance by apolipoprotein A1-modified doxorubicin liposome for breast cancer treatment | |
| Zhao et al. | Engineering of hybrid anticancer drug-loaded polymeric nanoparticles delivery system for the treatment and care of lung cancer therapy | |
| WO2009002227A1 (ru) | Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения | |
| Vallorz et al. | Design, development, physicochemical characterization, and in vitro drug release of formoterol PEGylated PLGA polymeric nanoparticles | |
| RU2472512C1 (ru) | Противотуберкулезная композиция и способ ее получения | |
| Senthilkumar et al. | Nanobubbles: a promising efficient tool for therapeutic delivery of antibacterial agents for the Staphylococcus aureus infections | |
| CN101011579B (zh) | 细胞浆靶向壳寡糖-脂肪酸嫁接物载药胶团的应用 | |
| Stancheva et al. | Ciprofloxacin-Loaded Mixed Polymeric Micelles as Antibiofilm Agents | |
| RU2318513C1 (ru) | Лекарственное средство на основе d-циклосерина, препарат пролонгированного действия, содержащий наночастицы, способ его получения | |
| Gupta et al. | Multidirectional benefits of nanotechnology in the diagnosis, treatment and prevention of tuberculosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 08779213 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 08779213 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |