WO2008145242A1 - Arylether-pyridazinonderivate - Google Patents

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WO2008145242A1
WO2008145242A1 PCT/EP2008/003549 EP2008003549W WO2008145242A1 WO 2008145242 A1 WO2008145242 A1 WO 2008145242A1 EP 2008003549 W EP2008003549 W EP 2008003549W WO 2008145242 A1 WO2008145242 A1 WO 2008145242A1
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WO
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het
atoms
salts
solvates
stereoisomers
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PCT/EP2008/003549
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Frank Stieber
Oliver Schadt
Dieter Dorsch
Andree Blaukat
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of Met-kinase signal transduction play a role.
  • Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, eventually leading to a single molecule
  • the compound PHA-665752 is directed against the HGF receptor c-Met. It is also reported there that HGF and Met significantly contribute to the malignant process of various types of cancers, e.g. multiple myeloma.
  • the present invention relates to compounds of the formula I 1 which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of the Met kinase, compositions containing these compounds,
  • met-kinase-related diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders such as age-related macular degeneration, choroidal disease
  • IJ neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegenera- tion, psoriasis, restenosis, wound healing, graft rejection, metabolic and immune system disorders, too
  • Solid tumors can be treated with Met-25 kinase inhibitors.
  • These solid tumors include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • the present invention is directed to methods for regulation
  • the compounds can be any suitable compound that modulates or inhibition of Met kinase for the prevention and / or treatment of diseases associated with unregulated or impaired Met kinase activity.
  • the compounds can be any suitable compound that modulates or inhibition of Met kinase for the prevention and / or treatment of diseases associated with unregulated or impaired Met kinase activity.
  • the compounds can be
  • the compounds of the formula I can be used for the isolation and for the investigation of the activity or expression of Met kinase.
  • they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or impaired met kinase activity.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with lymphoproliferative disease
  • the compounds are used to treat persistent diseases by stabilizing or improving the clinical condition
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs,
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell with an invention compound at various concentrations is combined for a period of time sufficient to allow the active agents to ⁇ 5 to induce cell death or to inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesired cell population in the target tissue, while the
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can continue until there are essentially no unwanted cells in the body
  • Model systems developed, e.g. Cell culture models (e.g., Khwaja et al.
  • EMBO, 1997, 16, 2783-93 models of transgenic animals (eg White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (eg, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic test systems for the determination of kinase activity with substrates eg histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the basic myelin protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • HTR-FRET Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer
  • FP Fluorescence Polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • apoptosis There are many diseases associated with deregulation of cell proliferation and cell death (apoptosis).
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of a
  • Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • EP 0 738 716 A2 and EP 0 711 759 B1 describe other dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides and insecticides.
  • Other pyridazinones are described as cardiotonic agents in US 4,397,854.
  • JP 57-95964 discloses other pyridazinones.
  • the invention relates to compounds of the formula wherein
  • R 2 is H or A 1
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br, and / or in which one or two CH 2 groups are substituted by O, S, SO,
  • Ar 1 is mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 2 , N (R 2 ) 2 , SR 2 , NO 2 ,
  • Het 1 , Het 3 are each independently a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic Heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 2 , (CH 2 ) P N (R 2 ) 2 , (CH 2 ) pN (R 2 ) Het 2 , (CH 2 ) P N (R 2 ) CO-R 2 , (CH 2 ) P N (R 2 ) CO-Het 2 , SR 2 , NO 2 , CN
  • Het 2 is a mononuclear saturated or aromatic
  • Heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, the one or ⁇ 5 twice by A, OA, OH, Hal and / or 0
  • Carbonyl oxygen may be substituted
  • R 4 , R 5 are each independently Hal, OR 2 , R 2 , CN, N (R 2 ) 2 ,
  • Y is Het 2 , NR 2 [C (R 2 ) 2 ] n Het 2 , NR 2 [C (R 2 ) 2 ] n N (R 2 ) 2 ,
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the optically active forms (stereoisomers),
  • Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • Pharmaceutically usable derivatives are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds. Under prodrug derivatives is understood with z.
  • alkyl or acyl groups sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 1J_5, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, compared to a corresponding subject, this
  • Quantity has not resulted in: improved treatment, cure, prevention or elimination of a
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides for the use of mixtures of the compounds of the formula I 1, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-11 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a Compound of formula II
  • R 1 and R 2 have the meanings given in claim 1 and L is Cl, Br, I or a free or reactive functionally modified OH group,
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methyl propyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example, trifluoromethyl.
  • Atoms preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or
  • Cyclic alkyl is preferably cyclopropyl
  • Alk is preferably linear or branched alkylene having 1-6 C
  • Atoms wherein 1-7 H atoms may be replaced by OH, F, Cl and / or Br, and / or wherein one or two CH 2 groups may be replaced by O, such as methylene, ethylene, propylene, butylene or
  • Ar 1 represents , for example, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert
  • Ar 1 is preferably one, two or three times by Hal, A, OR 2 , N (R 2 ) 2 , SR 2 , NO 2 , CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , NR 2 COA, NR 2 SO 2 A, SO 2 N (R 2 ) 2 , S (O) 1n A 1 CO-Het 2 , Het 2 , O [C (R 2 ) 2 ] n N (R 2 ), O [ C (R 2 ) 2 ] n Het 2 , NR 2 COOA 1 NR 2 COO [C (R 2 ) 2 ] n N (R 2 ) 2 , NR 2 COO [C (R 2 ) 2 ] P Het 2 , OCONR 2 [C (R 2 ) 2 ] n N (R 2 ) 2 , OCONR 2 [C (R 2 ) 2 ] n Het 2 , CHO and / or COA substituted phenyl.
  • Ar 1 particularly preferably represents phenyl, which is substituted in the 3-position by NNRR 22 CCOOOOAA ooddeerr OOCCOONN ((RR 22 )) 22 ,, ⁇ very particularly preferably by NHCOOC 2 H 5 .
  • Het 1 and Het 3 are each independently, regardless of other substitutions, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het 1 and Het 3 can thus z.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2 or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -A- or -5 -pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, 2-, 3-, -A- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -A - imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyr
  • Tetrahydro-1, -2, 3, A, 5, 6, 7 or 8 isoquinolyl, 2, 3, 5, 6, 7 or 8 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3-
  • 2,3-dihydrobenzimidazolyl 1,3-dihydroindole, 2-oxo-1,3-dihydro-indole or 2-0x0-2, 3-dihydro-benzimidazolyl.
  • Het 1 particularly preferably denotes unsubstituted or mono- or disubstituted by A, NH 2 , OR 2 and / or OO (carbonyl oxygen) substituted 1,3-dihydro-benzimidazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, benzimidazoiyl, quinolinyl, dihydroindolyl or indolyl.
  • Het 3 particularly preferably denotes piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl or morpholinyl, which may be mono- or disubstituted by A and / or OO (carbonyl oxygen).
  • Het 2 preferably denotes a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which is mono- or disubstituted by A and / or
  • Y is preferably Het 2 , N (R 2 ) 2 , NR 2 [C (R 2 ) 2 ] n N (R 2 ) 2 or
  • R 4 , R 5 are preferably each independently H or Hal.
  • R 2 is preferably H, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. 10
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I 1 particularly preferably F or Cl.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned radicals has one of the preferred meanings given above.
  • Ia A is unbranched or branched alkyl having 1-8 C atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, 35
  • Atoms in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br;
  • Ic Ar 1 is simply phenyl substituted by NR 2 COOA or OCON (R 2 ) 2 ;
  • Id Het 1 a mono- or binuclear unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N- and / or O-
  • Atoms which may be unsubstituted or mono- or disubstituted by A, NH 2 , OR 2 and / or O (carbonyl oxygen) means;
  • OR 2 and / or O (carbonyl oxygen) substituted 1,3-dihydro-benzimidazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, dihydroindolyl or indolyl;
  • R 4 , R 5 are each independently H or Hal;
  • R 2 is H or A
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-8 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, AIk unbranched or branched alkylene with 1-8 C
  • Ar 1 is monosubstituted by NR 2 COOA or OCON (R 2 ) 2
  • R 4 , R 5 are each independently H or Hal, X is CH,
  • R 2 is H or A
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-8 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl.
  • Alk unbranched or branched alkylene with 1-8 C
  • OR 2 and / or O (carbonyl oxygen) substituted 1,3-dihydro-benzimidazolyl, benzoxazolyl, indazolyl,
  • Benzimidazolyl quinolinyl, dihydroindolyl or indolyl, Het 3 piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl or morpholinyl, which may be monosubstituted or disubstituted by A and / or OO (carbonyl oxygen),
  • Het 2 piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl or morpholinyl, which may be mono- or disubstituted by A and / or O (carbonyl oxygen), R 4 , R 5 are each independently H or Hal, X is CH,
  • the starting compounds of formulas II and III are known in the rule. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the pyridazinones of the formula II used, if not commercially available, are generally prepared according to W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III.
  • L preferably denotes Cl 1 Br, I or a free or a reactively modified OH group, for example an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms
  • arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • the reaction is generally carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol mono-
  • methyl or monoethyl ether methyl glycol or ethyl glycol
  • ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF)
  • Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide;
  • ⁇ c carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents. Particularly preferred is acetonitrile, dichloromethane and / or DMF.
  • acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a
  • OQ base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • the compounds of formula I can be further obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, especially hydrolysis, or by hydrogenolysis.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom which is substituted by an N- Atom, carry an amino protecting group, z.
  • those corresponding to Formula I but containing, instead of an NH 2 group, an NHR 1 group (where R 'represents an amino-protecting group, eg, BOC or CBZ).
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule.
  • unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are typical of such groups.
  • amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl as Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr, Pbf or Pmc.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, Benzy! and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups. The nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; are preferred
  • hydroxy-protecting groups include i.a. tert-butoxycarbonyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (eg, Asp (OBut)).
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchlorinated acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC 1 OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • the trityl group is used to protect the amino acids histidine, asparagine, glutamine and cysteine.
  • the cleavage takes place, depending on the desired end product, with TFA / 10% thiophenol, the trityl group is split off from all the above amino acids, when using TFA / anisole or TFA / thioanisole only the trityl group of His, Asn and GIn is cleaved, whereas they remains on the Cys side chain.
  • the Pbf (pentamethylbenzofuranyl) group is used to protect Arg. The cleavage takes place e.g. with TFA in dichloromethane.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups may e.g. By cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon).
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • compositions according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also provides the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by art-known procedures.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt. Such bases are for
  • Example alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by adding these
  • Hydrogen bromide or hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate , Benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate , Citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate,
  • Glutamate Glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, Hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate,
  • Phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate but this is not limiting.
  • base salts of the invention include
  • Derive bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted ones
  • Amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl ) -methylamine (tromethamine), which is not
  • Groups can be, with agents such as (CrC 4 ) alkyl halides, for example, methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -C 1) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide, and also AryKd-C 1-4 alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternization with such salts. as well as oil-soluble compounds of the invention are produced.
  • agents such as (CrC 4 ) alkyl halides, for example, methyl, ethyl, isopropyl and tert-
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, Stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • hydrochloride dihydrochloride, hydrobromide, maleate, mesylate, phosphate, sulfate and succinate.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base to standard
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Suitable organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • Invention also multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine,
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also be this
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
  • dosage unit included, to be presented.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example by using Active substance with the carrier (s) or excipient (s) is brought together.
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active drug component can be, for example, in oral administration in the form of a tablet or capsule with an oral, non-,
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as 0
  • Starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are prepared by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a 3 Q disintegrant or solubiliser such as for example, agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate can also be added to improve the availability of the medicament after the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, Gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol,
  • Waxes u.a.
  • lubricants used in these dosage forms are sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by
  • a powder mixture is prepared, granulated or dry pressed, a lubricant and disintegrant are added and the whole is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by mixing the appropriately comminuted compound with
  • a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a Wegsverlang- samer such as paraffin, a absorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent , such as bentonite,
  • Kaolin or dicalcium phosphate The powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • Granulation can run the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules can be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac seal, a layer of sugar or polymer material and a glossy layer of wax, may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the formula I and the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be prepared using mono- clonal antibody as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxy-pyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent. 5
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • composition adapted for nasal administration ⁇ c Ungen in which the carrier substance is a solid comprise a coarse powder having a particle size for example in the range 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is taken, ie by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Nasal drops containing a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists that can be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Formulations may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, such as sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injections, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors including, but not limited to, the age and weight of the animal, the exact condition requiring treatment, as well as its severity, nature of the formulation and route of administration determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Given day can be so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance is dissolved or in lyophilized form.
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases.
  • diseases include tumor cell proliferation, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes solid tumor growth, eye vascularization (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like) like).
  • the present invention comprises the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of
  • carcinomas for the treatment are from the group of carcinoma of the throat, urogenital tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma,
  • angiogenesis is an eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy,
  • Such inflammatory diseases include, for example, rheumatoid Arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
  • the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a tyrosine kinase-related disease or tyrosine kinase-related disease in a mammal, which method is given to a diseased mammal carrying such a disease Treatment requires a therapeutically effective amount of a compound of the invention administered. The therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.
  • Methods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration
  • the use for treating or preventing inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, is also within the scope of the present invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cellular activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include the proliferation of tumor cells, the pathological vascular regeneration that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the tumor
  • Eye diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like
  • inflammation psoriasis, rheumatoid arthritis and the like.
  • the compounds of the formula I can be administered to patients for the treatment of
  • Cancer especially fast-growing tumors, can be administered.
  • the invention thus relates to the use of compounds of the formula I, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all
  • Conditions for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases plays a role in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases plays a role.
  • Particularly preferred is the use for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are affected by inhibition of Met kinase by the compounds of claim 1. Especially preferred is the use for treating a disease wherein the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of
  • Tumors of the lung squamous epithelium, bladder, stomach, stomach
  • the solid tumor is further preferably selected from the group
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of antitumour agents: (i) antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof, as used in medical oncology, such as alkylating agents (for example, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan , Chlorambucil, busulphan and nitrosoureas);
  • Antimetabolites e.g., antifolates, such as fluoropyrimidines, such as
  • Antitumour antibiotics eg anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, Idarubicin, mitomycin C, dactinomycin and mithramycin
  • antimitotic agents for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere
  • Topoisomerase inhibitors for example, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan and camptothecin
  • cell-differentiating agents for example all-trans retinoic acid, 13-cis retinoic acid and fenretinide
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (eg tamoxifen, toremifene, ral
  • Metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of
  • Urokinase plasminogen activator receptor function Urokinase plasminogen activator receptor function
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Farnesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine kinase inhibitors, for example inhibitors of the epidermal growth factor family (for example inhibitors of the tyrosine kinases of the EGFR family, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) 7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI -774) and 6-acryla
  • antiangiogenic agents such as those which inhibit the effects of the vascular endothelial growth factor (e.g.
  • Bevacizumab [Avastin TM], compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354), and compounds that act by other mechanisms (for example, linomide, inhibitors the integrin ⁇ v ⁇ 3 function and angiostatin);
  • vascular damaging agents such as combretastatin A4 and compounds disclosed in International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras
  • GDEPT gene-directed enzyme pro-drug therapy
  • cytosine deaminase thymidine kinase or a bacterial nitroreductase enzyme
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to Reduction of T-cell anergy, approaches using transfected
  • Immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, batches using cytokine transfected tumor cell lines and approaches using anti-idiotypic antibodies.
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I.
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • Thymidylate pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase ZD-9331 (BTG) CoFactor TM (BioKeys)
  • Histone acetyl trans-Tacedinalin Pfizer pivaloyloxymethyl butyrate ferase inhibitors SAHA (Aton Pharma) (titanium)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • TLK-286 glutthione-S-CHS-828 (cytotoxic)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • BMS azaepothilone B
  • Metalloproteinase neovastate (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • CapCell TM CYP450-R flurbiprofen (NF-1)
  • GCS-IOO gal3 inhibitor, Active Biotech
  • SR-31747 (IL-1 PG2 (hematopoietic)
  • SRL-172 T-cell (differentiator, NIH)
  • TLK-286 (glutathione-S-MAXIA)
  • PLC-brostallicin apoptosis
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneous, sequential or separate dosing of the individual
  • compositions of the treatment are achieved.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • Met kinase is used for the production of proteins in insect cells (Sf21; frugiperda) and subsequent affinity chromatographic purification as an "N-terminally 6His tagged" recombinant human protein expressed in a baculovirus expression vector.
  • kinase activity can be made of various available measuring systems.
  • scintillation proximity Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19
  • the FlashPlate method or the filter binding assay the radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with radioactively labeled ATP ( 32 P-ATP, 33 P-ATP).
  • radioactively labeled ATP 32 P-ATP, 33 P-ATP
  • no or a reduced radioactive signal is detectable.
  • HTR-FRET Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer
  • Fluorescence polarization (FP) technologies are useful as assay methods (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • test plates are 96-well Flashplate R microtiter plates from Perkin Elmer (Cat. No. SMP200).
  • the components of the kinase reaction described below are pipetted into the assay plate.
  • the Met kinase and the substrate poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6: 2: 5: 1). are incubated with radioactively labeled 33 P-ATP in the presence and absence of test substances in a total volume of 100 .mu.l at room temperature for 3 hrs.
  • the reaction is stopped with 150 ⁇ l of a 6OmM EDTA solution.
  • the inhibitor-free kinase reaction is used. This should be approximately in the range of 6000-9000 cpm.
  • the pharmacological zero value used is staurosporine at a final concentration of 0.1 mM.
  • a determination of the inhibition values (IC50) is carried out using the program RS1_MTS ().
  • mice Female Balb / C mice (breeder: Charles River
  • each mouse was injected with 4 million TPR-Met / NIH3T3 cells in 100 ⁇ l PBS (without Ca ++ and Mg ++) subcutaneously in the pelvic area. After 5 days, the animals were randomized into 3 groups so that each group of 9 mice had a mean tumor volume of 110 ⁇ l (range: 55-165).
  • the control group received 100 ⁇ l of vehicle (0.25% methylcellulose / 100 mM acetate buffer, pH 5.5), the treatment groups were dissolved 200 mg / kg "A56" or "A91" in the vehicle (volume also 100 ⁇ l / animal) by gavage daily administered. After 9 days the controls had a mean volume of 1530 ⁇ l and the experiment was terminated.
  • Measurement of tumor volume The length (L) and width (B) were measured with a bifurcation and the tumor volume was calculated according to the formula LxBxB / 2.
  • Housing conditions 4 or 5 animals per cage, feeding with commercial mouse food (Sniff).
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography Silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent:
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • Wavelength 220nm Retention time Rt. In minutes [min].
  • 1 equivalent of the acetophenone is mixed with 1-1.2 equivalents of glyoxylic acid and acetic acid (2 equivalents) and stirred at 95-100 0 C for 3-24 h.
  • the reaction mixture is cooled, treated with water (3-5 ml per g of acetophenone), neutralized with 25% ammonia solution under ice-cooling and treated with 1 equivalent of hydrazine hydroxide.
  • the mixture is stirred under reflux for 3 h, resulting in a pulpy precipitate, so that in some cases water has to be added. After cooling, the precipitate is filtered off, washed with water and dried.
  • the substance is reacted further without further purification.
  • the substance is reacted further without further purification.
  • the residue is dissolved in 300 ml of dichloromethane and treated with 40 ml of trifluoroacetic acid.
  • the reaction mixture is stirred for 20 h at room temperature, evaporated to the residue and the viscous oil is treated with 100 ml of water, 200 ml of 1 N NaOH and 100 ml of ethyl acetate. This forms a precipitate which is filtered off, washed with water and dried in vacuo.
  • the yellow suspension is evaporated to dryness.
  • the residue is combined with water and extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent distilled off.
  • the residue is stirred for 15 h with isopropanol, the resulting precipitate is filtered off with suction and washed with isopropanol.
  • the residue is dried in vacuo (6.8 g), treated with 150 ml of THF and 5 g (61 mmol) of tetramethylammonium fluoride. The mixture is stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture is concentrated.
  • the residue is taken up in ethyl acetate and water is added. It precipitates a solid, this is sucked off and discarded.
  • the organic phase is separated from the aqueous phase.
  • the organic phase is washed again with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness.
  • the mixture is neutralized with 1N HCl.
  • the mixture is concentrated to residue, the residue suspended in ethyl acetate (100 ml per mmol of alcohol) and extracted with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml per mmol alcohol) and saturated sodium bicarbonate / sodium chloride solution (1: 1, 20 ml per mmol alcohol).
  • the organic phase is extracted twice with 2N HCl (30 ml per mmol of alcohol).
  • the aqueous phase is carefully neutralized with solid sodium bicarbonate and extracted with 2 ⁇ 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated, the residue is purified by preparative HPLC.
  • reactions with neutral or acidic alcohols The reaction solution is poured into ice-water (50 ml per mmol of alcohol). The aqueous phase is extracted with 2 x ethyl acetate (50 ml per mmol of alcohol), the organic phases are washed with half-saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is purified by preparative HPLC.
  • the BOC-protected compound is dissolved in dichloromethane and admixed with 10-20 equivalents of trifluoroacetic acid. The reaction is stirred for 1 to 20 h at room temperature (reaction control by HPLC). The reaction mixture is evaporated and dried in vacuo. The crude product is - if necessary - purified by preparative HPLC.
  • Step 1 2-Benzof 1, 2,51-thiadiazol-5-ylmethyl-6- (3,4,5-trifluorophenyl) -2H-pyridazin-3-one 3.0 g (13.3 mmol) of 6- (3,4,5-trifluorophenyl) -2H-pyridazin-3-one and 4.8 g (14.4 mmol) of cesium carbonate are suspended in 250 ml of DMF, with 3.0 g (13.3 mmol) of 5 - (Bromomethyl) 2,1, 3-benzothiadiazol added and at
  • Step 2 2- (3,4-diaminobenzyl) -6- (3,4,5-trifluoro-phenvD-2H-pyridazin-3-one:
  • Step 4 5- (3-f4- (3-Dimethylamino-propoxy) -3,5-difluoro-phenyl-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl-V, 1,3-dihydro-benzimidazol-2-one:
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I 1 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I 1 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel I worin R1, R2, R3, R4, R5 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere der Met-Kinase und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Arylether-pyridazinonderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die
Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter
Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer
Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Sehn-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)-abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31 , Seiten 5387-5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet. Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55 beschrieben. Von einem weiterem Tyrosinkinase-Inhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). Die Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF- Rezeptor c-Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z.B. multipler Myeloma, betragen.
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met- Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. 5
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I1 die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten,
10 sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinase- bedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale
IJ- Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neuro- degeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch
Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der
20
Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.
Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met- 25 Kinasehemmern behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.
30
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation,
Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen
35 der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um - A -
bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen. 5
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in 10 diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in .. c einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative
Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur
20
Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die
25 Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums,
O0 Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen
Symptome des Patienten verwendet. 35 Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,
Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von 5
Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit 10 den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ^5 ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
20
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die
25 Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper
2Q nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder
35
Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., . J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als
Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- düng ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.
Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay- Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.). Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer
Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
STAND DER TECHNIK
Dihydropyridazinone zur Krebsbekämpfung sind in WO 03/037349 A1 beschrieben.
Andere Pyridazine zur Behandlung von Krankheiten des Immunsystems, ischämischer und entzündlicher Erkrankungen kennt man aus EP 1 043
317 A1 und EP 1 061 077 A1. In EP 0 738 716 A2 und EP 0 711 759 B1 sind andere Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide und Insektizide beschrieben. Andere Pyridazinone sind als cardiotonische Agenzien in US 4,397,854 beschrieben. In JP 57-95964 sind andere Pyridazinone offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000009_0001
worin
R1 Ar1 oder Het1,
R2 H oder A1
R3 -AIk-Y oder Het3,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO,
SO2, C≡C und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO,
SO2, C≡C und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkylen mit 3-7 C-Atomen,
Ar1 ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR2, N(R2)2, SR2, NO2,
CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)nA CO-Het2, Het2, O[C(R2)2]nN(R2), OCON(R2)2, O[C(R2)2]nHet2, NR2COOA, NR2COO[C(R2)2]nN(R2)2,
NR2COO[C(R2)2]PHet2, OCONR2[C(R2)2]nN(R2)2, OCONR2[C(R2)2]nHet2, CHO und/oder COA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het1, Het3 jeweils unabhängig voneinander einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR2, (CH2)PN(R2)2, (CH2)pN(R2)Het2, (CH2)PN(R2)CO-R2, (CH2)PN(R2)CO-Het2, SR2, NO2, CN, (CH2)PCOOR2,
5 (CH2)PCON(R2)2, (CH2)pCONR2Het2, O[C(R2)2]nN(R2),
O[C(R2)2]nHet2, NHCOOA, NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2, NHCOO[C(R2)2]nHet2, OCONH[C(R2)2]nN(R2)2, OCONH[C(R2)2]nHet2, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)mA, CO- 10 Het2, CHO, COA, =S, =NH, =NA, Oxy (-0") und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het2 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder ^5 zweifach durch A, OA, OH, HaI und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander HaI, OR2, R2, CN, N(R2)2,
NO2, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, S(O)nTA, NR2CON(R2)2 oder COA, 20 X CH oder N,
Y Het2, NR2[C(R2)2]nHet2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2,
NR2[C(R2)2]nHet2A, OH, OR2, O[C(R2)2]nHet2, O[C(R2)2]nHet2NA2, C(=O)N(R2)2| C(=O)NAHet2 oder 25 C(=O)N(Het2)2, worin eine NH-Gruppe durch N-COOA oder N-COA ersetzt sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I,
3Q m O, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4, p O, 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
35
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 1J_5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I1 z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 : 1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-11 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000012_0001
worin R , R 1 R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
R1-CHL-R2
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder
b) einen Rest R1 und/oder R3 in einen anderen Rest R1 und/oder R3 umwandelt, indem man eine Amino- oder Hydroxygruppe acyliert, alkyliert oder verethert,
oder
c) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch
Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und X die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Der Ausdruck "Carbamoyl" bedeutet "Aminocarbonyl" und umgekehrt.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Cyclisches Alkyl (Cycloalkyl) bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alk bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-6 C-
Atomen worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, wie z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen oder
-(CH2)2O(CH2)3-; ferner kann auch eine CH2-Gruppe durch C≡C oder
CH=CH ersetzt sein.
Ar1 bedeutet z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Methylsulfanylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxy- phenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl, o-, m- oder p- (Piperidinyl-carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-[2-(Morpholin-4-yl)ethoxy]- phenyl, o-, m- oder p-[3-(N,N-Diethylamino)propoxy]-phenyl, o-, m- oder p- [3-(3-Diethylaminopropyl)-ureido]-phenyl, o-, m- oder p-(3-Diethylamino- propoxy-carbonylamino)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitro- phenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4- chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino- 6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethyl- aminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5- Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Ar1 vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR2, N(R2)2, SR2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)1nA1 CO-Het2, Het2, O[C(R2)2]nN(R2), O[C(R2)2]nHet2, NR2COOA1 NR2COO[C(R2)2]nN(R2)2, NR2COO[C(R2)2]PHet2, OCONR2 [C(R2)2]nN(R2)2, OCONR2 [C(R2)2]nHet2, CHO und/oder COA substituiertes Phenyl.
Ar1 bedeutet besonders bevorzugt Phenyl, das in 3-Stellung durch NNRR22CCOOOOAA ooddeerr OOCCOONN((RR22))22,, < ganz besonders bevorzugt durch NHCOOC2H5, substituiert ist.
Het1 und Het3 bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder
3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder
5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazoiinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-
Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benz- oxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen können Het1 und Het3 also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder - 3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, - 3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -A- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetra hydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-
Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H- chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl,
2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 , 3-dihydro-indol oder 2-0x0-2, 3-dihydro-benzimidazolyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het1 vorzugsweise einen einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A1 NH2, OR2 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.
Het1 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, NH2, OR2 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiertes 1 ,3-Dihydro-benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Benzimidazoiyl, Chinolinyl, Dihydroindolyl oder Indolyl. Het3 bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann. Het3 bedeutet besonders bevorzugt Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können.
Het2 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder
=0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.
Het2 bedeutet besonders bevorzugt Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein können. Y bedeutet vorzugsweise Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 oder
CC((==OO))NN((RR22)2, worin eine NH-Gruppe durch N-COOA oder N-COA ersetzt sein kann.
R4, R5 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander H oder HaI.
R2 bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl. 10
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt F oder Cl.
<.c Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, wie z.B. X, A oder R2, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
20
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten 5 Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis In ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I
30 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, 35
bedeutet; in Ib Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, bedeutet;
in Ic Ar1 einfach durch NR2COOA oder OCON(R2)2 substituiertes Phenyl bedeutet;
in Id Het1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, NH2, OR2 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet;
in Ie Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, NH2,
OR2 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiertes 1 ,3-Dihydro-benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Dihydroindolyl oder Indolyl, bedeutet;
in If Het3 einen ein- oder zweikernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet; in Ig Het3 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können, bedeutet;
in Ih Het2 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet;
in Ii Het2 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können, bedeutet;
in Ij R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder HaI, bedeuten;
in Ik X CH bedeutet;
in Il Y Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 oder C(=O)N(R2)2, worin eine NH-Gruppe durch N-COOA oder N-COA ersetzt sein kann, bedeutet;
in Im R1 Ar1 oder Het1,
R2 H oder A,
R3 AIk-Y oder Het3,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, AIk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F1 Cl und/oder Br ersetzt sein können, Ar1 einfach durch NR2COOA oder OCON(R2)2 substituiertes
Phenyl, Het1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, NH2, OR2 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het3 einen ein- oder zweikernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het2 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder HaI, X CH,
Y Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 oder C(=O)N(R2)2, worin eine NH-Gruppe durch N-COOA oder N-COA ersetzt sein kann, n 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten;
R1 Ar1 oder Het1,
R2 H oder A,
R3 AIk-Y oder Het3,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können. Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Ar1 einfach durch NR2COOA oder OCON(R2)2 substituiertes
Phenyl, Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, NH2,
OR2 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiertes 1 ,3-Dihydro-benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl,
Benzimidazolyl, Chinolinyl, Dihydroindolyl oder Indolyl, Het3 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können,
Het2 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder HaI, X CH,
Y Het2, NQ(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 oder C(=O)N(R2)2, worin eine NH-Gruppe durch N-COOA oder N-COA ersetzt sein kann, n 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die verwendeten Pyridazinone der Formel Il werden, wenn nicht käuflich erhältlich, in der Regel nach W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342 hergestellt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel IM umsetzt. In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl1 Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen
(bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono-
10 methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;
^ c Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan und/oder DMF.
20
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen Rest R1 und/oder R3 in einen anderen Rest R1 und/oder R3 umwandelt, indem man eine Amino- oder Hydroxygruppe acyliert, alkyliert oder verethert. 5
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer
OQ Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere 35 Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR1- Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R11O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins- besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzy! und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind
Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor- säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC1 OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Die Tritylgruppe wird zum Schutz der Aminosäuren Histidin, Asparagin, Glutamin und Cystein eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt, je nach gewünschtem Endprodukt, mit TFA / 10% Thiophenol, wobei die Tritylgruppe von allen genannten Aminosäuren abgespalten wird, bei Einsatz von TFA / Anisol oder TFA / Thioanisol wird nur die Tritylgruppe von His, Asn und GIn abgespalten, wogegen sie an der Cys-Seitenkette verbleibt. Die Pbf (Pentamethylbenzofuranyl)-gruppe wird zum Schutz von Arg eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt z.B. mit TFA in Dichlormethan.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum ent- sprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum
Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese
Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditions- salzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat,
Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat,
Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,
Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat,
Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-
Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1 -C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- C^Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie AryKd-C^Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Besonders bevorzugt sind Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Mesylat, Phosphat, Sulfat und Succinat.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bhngen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterh in lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen.
Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen 10 dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- ,| c toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise 0
Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben 5 beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein 3Q Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, 5
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier- 5 mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem
10 beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit
.j e einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
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Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
25 Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet
O0 werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden.
35
Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer- material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung mono- klonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden.
Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden. Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist. 5
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
10 An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier- ^ c ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver.
20
Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
25 An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
30
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
35
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäß neu- bildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula- Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
10
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von
, c Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Himkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome,
20
Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
25 Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie,
O0 altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu
35 solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makuladegeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneu- bildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäß neubildung im
Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von
Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der
Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der
Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der
Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5-
Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid,
Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthra- cycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase- Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zell- differenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und Fenretinid); (ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH- Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase- Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid; (iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel
Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der
Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor- Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin- Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR- Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachs- tumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachs- tumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der
Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor
Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin);
(vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;
(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-
Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum
Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und (ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter
Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulifan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex) Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholino- Pharmaceuticals) doxorubicin
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (TuIaNk) AZ10992 (Asahi) Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylat- Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Inhibitoren
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltrans- Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & ferase-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) (Titan)
MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion) TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten / AntaTherapeutics) gonisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor- Johnson)
Agonisten LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteron- Goserelin caproat Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
Figure imgf000050_0001
BioSciences) Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
10 Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
AG-2037 (GART-I nhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
15 WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)
Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
20 SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
25
Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-
Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
30 Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
35 Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko) (Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
Figure imgf000054_0001
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Methoxyöstrad iol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-
Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell)
AMP-Agonist, Ribapharm) Galarubicin (RNA-
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A)
Aventis) Tirapazamin
CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Ivy Medical) International)
P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon)
CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF-
Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore)
Nordic) 3CPA (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech)
Antagonist, Seocalcitol (Vitamin-D-
GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo)
G17DT-lmmunogen 131-I-TM-601 (DNA-
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Antagonist,
Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular)
Allos Therapeutics) Eflomithin (ODC-Inhibitor,
PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)
10 Inhibitor, Progen) Minodronsäure
Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-Inhibitor,
Antagonist, YM Yamanouchi)
BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,
Histamin (Histamin-H2- Eisai)
Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor,
15 Maxim) PharmaMar)
Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-
Antagonist, Sanofi- Verstärker,
20 Synthelabo) Pharmagenesis)
CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Cell Pathways) Signature BioScience)
25
AG-2037 (GART-Inhibitor, TransMID-107™
Pfizer) (Immunotoxin, KS
WX-UK1 Biomedix)
(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)
PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
30 Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)
LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo)
Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)
Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
35 Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Telik) Förderer, ILEX Oncology) PT-100 Urocidin (Apoptose-
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-
Therapeutics) Förderer, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-
Stimulans, GPC Biotech)
CDA-II (Apoptose-
Förderer, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen
Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. NaH. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Messung der Met Kinase Aktivität
Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben (Met, active, Upstate, Katalog- Nr. 14-526) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen Aufreinigung als „N-terminal 6His-tagged" rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert.
Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation- Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate-Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (32P-ATP, 33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und
Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Flashplate-Verfahren (Met Kinase):
Als Testplatten dienen 96-well FlashplateR Mikrotiterplatten der Firma Perkin Eimer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert. Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1). werden mit radioaktiv markiertem 33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 6OmM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer).
Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 6000-9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().
Kinase-Reaktionsbedingungen pro well:
30 μl Assaypuffer
10 μl zu testende Substanz in Assaypuffer mit 10 % DMSO 10 μl ATP (Endkonzentration 1 μM kalt, 0,35 μCi 33P-ATP) 50 μl Gemisch Met Kinase/Substrat in Assaypuffer; (10 ng Enzym/well, 50 ng pAGLT/well)
Verwendete Lösungen:
- Assay-Puffer:
50 mM HEPES 3 mM Magnesiumchlorid 3 μM Natrium orthovanadat 3 mM Mangan (II) chlorid 1 mM Dithiothreitol (DTT) pH= 7,5 (einzustellen mit Natriumhydroxid)
- Stopp-Lösung:
60 mM Titriplex III (EDTA)
- 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met Kinase: Upstate, Kat.-Nr. 14-526, Stock 1 μg/10 μl; spez. Aktivität 954 U/mg; - Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 : Sigma Kat.-Nr. P1152 In vivo-Tests (FIG. 1/1)
Experimenteller Ablauf: Weibliche Balb/C Mäuse (Züchter: Charles River
Wiga) waren bei der Ankunft im Alter von 5 Wochen. Sie wurden 7 Tage lang an unsere Haltungsbedingungen akklimatisiert. Anschließend wurden jeder Maus 4 Millionen TPR-Met / NIH3T3 - Zellen in 100 μl PBS (ohne Ca++ und Mg++) subkutan im Beckenbereich injiziert. Nach 5 Tagen wurden die Tiere in 3 Gruppen randomisiert, so dass jede Gruppe von 9 Mäusen ein mittleres Tumorvolumen von 110 μl (Spanne: 55 - 165) hatte. Der Kontrollgruppe wurden 100 μl Vehikel (0,25 % Methylzellulose / 100 mM Acetatpuffer, pH 5.5), den Behandlungsgruppen wurden 200 mg/kg "A56" bzw. "A91" gelöst im Vehikel (Volumen ebenfalls 100 μl / Tier) per Schlundsonde täglich verabreicht. Nach 9 Tagen hatten die Kontrollen ein mittleres Volumen von 1530 μl und der Versuch wurde beendet.
Messung des Tumorvolumens: Die Länge (L) und Breite (B) wurde mit einer Schubleere gemessen und das Tumorvolumen nach der Formel LxBxB/2 berechnet.
Haltungsbedingungen: je 4 bzw. 5 Tiere pro Käfig, Fütterung mit kommerziellem Mäusefutter (Fa. Sniff).
Die Verbindungen "A56" und "A91" weisen eine überzeugende antitumorale Wirkung auf.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
HPLC-Methoden:
Methode A: Gradient: 4,5 min/ FL: 3 ml/min 99:01 - 0:100 Wasser+0.1 %(Vol.)TFA : Aceton itri 1+0.1 %(Vol.)TFA
0.0 bis 0.5 min: 99:01
0.5 bis 3.5 min: 99:01— > 0:100
3.5 bis 4.5 min: 0:100 Säule: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
Wellenlänge: 220nm
Methode B: Gradient: 4.2 min/ Fluss: 2 ml/min 99:01 - 0:100
Wasser + 0.1%(Vol.) TFA : Acetonitril + 0.1%(Vol.) TFA o.O bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min: 99:01— > 0:100 3.8 bis 4.2 min: 0:100
Säule: Chromolith Performance RP18e; 100 mm lang,
Innendurchmesser 3 mm
Wellenlänge: 220nm Retentionszeit Rt. in Minuten [min].
Beispiele
Herstellung von Ausgangsverbindungen
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1):
Figure imgf000063_0001
1 Äquivalent des Acetophenons wird mit 1-1.2 Äquivalenten Glyoxylsäure und Essigsäure (2 Äquivalente) versetzt und 3-24 h bei 95-1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser (3-5 ml pro g Aceto- phenon) versetzt, mit 25 % Ammoniaklösung unter Eiskühlung neutralisiert und mit 1 Äquivalent Hydrazin Hydroxid versetzt. Es wird 3h unter Rück- fluss gerührt, wobei ein breiiger Niederschlag entsteht, so dass in einigen Fällen Wasser zugegeben werden muss. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
6-(4-Hydroxy-phenyl)-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000063_0002
50 g 4-Hydroxyacetophenon werden entsprechend AAV 1 zum
Pyridazinon umgesetzt.
Ausbeute: 41.8 g, ESI 211 ; Rt. = 1.95 min (Methode A).
Die Substanz wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. 6-(3-Hvdroxy-phenyl)-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000064_0001
15 g 3-Hydroxyacetophenon werden entsprechend AAV 1 zum
Pyridazinon umgesetzt.
Ausbeute: 11.1 g, ESI 211 ; Rt. = 1.99 min (Methode A).
Die Substanz wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
6-(3.4,5-Trifluor-phenvD-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000064_0002
20 g 3,4,5-Thfluoracetophenon werden entsprechend AAV 1 zum
Pyridazinon umgesetzt.
Ausbeute: 12.9 g, ESI 227; Rt. = 2.44 min (Methode B).
Die Substanz wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
S-^-terf.-ButoxycarbonvIoxy-phenvD-β-oxo-eH-pyridazin-i-carbonsäure- te/t-butylester
Figure imgf000064_0003
10 g (53 mmol) 6-(4-Hydroxy-phenyl)-2H-pyridazin-3-on werden in 25 ml Acetonitril gelöst und mit 19 g (58.5 mmol) Cäsiumcarbonat und 12.8 g (58.5 mmol) Di-te/t-butyldicarbonat versetzt. Das Reaktionsprodukt wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 3.5 g (16 mmol) Di-£ert.-butyldicarbonat in 10 ml Acetonitril zugegeben und weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand wird in 80 ml DMF aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 13 g (59.6 mmol) Di-te/t-butyldicarbonat in 40 ml Dioxan zugegeben. Nach 20 h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat und gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid übersättigt, die organische Phase abgetrennt und die wässrigen Phase nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N HCl und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 16.4 g, ESI 289 (M-Boc+H); Rt. = 3.19 min (Methode A). Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
Carbonsäure-te/t-butylester-4-(6-oxo-1 ,6-dihvdro-pyridazin-3-yl)- phenylester
Figure imgf000065_0001
9.4 g (24.2 mmol) 3-(4-terf.-Butoxycarbonyloxy-phenyl)-6-oxo-6H- pyridazin-1-carbonsäure-te/t-butylester und 17.9 g (48.4 mmol) N- Tetrabutylammoniumiodid werden in 70 ml Aceton 72 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der Rückstand wird mit 70 ml Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand säulenchromato- graphisch an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 5.0 g (beiger Feststoff); ESI 289; Rt. = 2.67 min (Methode A).
6-f3-(te/t.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyll-2H-pyridazin-3-on
Figure imgf000066_0001
11.1 g (59 mmol) 6-(3-Hydroxy-phenyl)-2H-pyridazin-3-on werden in 100 ml DMF gelöst, mit 19.7 ml (142 mmol) Triethylamin and 11.6 g (77 mmol) TBDMS-CI versetzt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Ausbeute: 17 g, braunes Öl; ESI 303; Rt. = 3.21 min (Methode A).
(3-Hvdroxymethyl-phenyl)-carbaminsäureethylester
Figure imgf000066_0002
50 g (406 mmol) 3-Aminobenzylalkohol werden in 750 ml Dichlormethan unter Stickstoffatmosphäre suspendiert und bei Raumtemperatur 30 min gerührt und anschließend auf 00C gekühlt. Es werden langsam 49 g (452 mmol) Ethylchlorformiat zugetropft. Nach der Zugabe wird das Reaktions- gemisch 20 h gerührt und dabei langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die gebildete Suspension wirde mit 300 ml 1M Kaliumcarbonat-Lösung versetzt (Gastentwicklung!). Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 67,7 g, Öl, das zu einem beigefarbenen Feststoff kristallisiert;
ESI 196; Rt. = 1.98 min (Methode B).
(3-[3-(4-Hvdroxy-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyll-phenyl}- carbaminsäureethylester
Figure imgf000067_0001
5 g (17.3 mmol) Carbonsäure-te/t-butylester-4-(6-oxo-1 ,6-dihydro- pyridazin-3-yl)-phenylester, 5.08 g (26 mmol) (3-Hydroxymethyl-phenyl)- carbaminsäureethylester und 6.8 g (26 mmol) Triphenylphosphin werden in 400 ml THF gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre wird die gelbe Lösung auf 00C gekühlt, 4.1 ml (26 mmol) Diethylazodicarboxylat werden langsam zugetropft und das das Reaktionsgemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Suspension wird zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Dichlormethan gelöst und mit 40 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20h bei Raumtemperatur gerührt, zum Rückstand eingedampft und das zähe Öl wird mit 100 ml Wasser, 200 ml 1 N NaOH und 100 ml Ethylacetat versetzt. Dabei bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 6.4 g, gelber Feststoff; ESI 366; Rt. = 2.56 min (Methode A). Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. (3-r3-(3-HvdrQxy-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethvn-phenylV carbaminsäureethylester
Figure imgf000068_0001
17 g (56.2 mmol) 6-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2H- pyridazin-3-on, 11 g (56.2 mmol) (3-Hydroxymethyl-phenyl)-carbamin- säureethylester und 14.7 g (56 mmol) Triphenylphosphin werden in 100 ml DMF und 400 ml THF gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre wird die gelbe Lösung auf O0C gekühlt und 4.1 ml (26 mmol) Diethylazodicarboxylat werden langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Suspension wird zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird 15 h mit Isopropanol gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Isopropanol nachgewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet (6.8 g), mit 150 ml THF versetzt und 5 g (61 mmol) Tetramethylammoniumfluorid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser versetzt. Es fällt ein Feststoff aus, dieser wird abgesaugt und verworfen. Die organische Phase wird von der wässrigen Phase abgetrennt. Die organsiche Phase wird nochmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt.
Ausbeute: 4.2 g, beiger Feststoff; ESI 366; Rt. = 2.59 min (Methode A). Die Substanz wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. (3-r6-Oxo-3-(3,4.5-trifluor-Dhenyl)-6H-pyridazin-1-ylmethvn-phenylV carbaminsäureethylester
Figure imgf000069_0001
3 g (13.3 mmol) 6-(3,4,5-Trifluor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on, 2.6 g (13.3 mmol) (3-Hydroxymethyl-phenyl)-carbaminsäureethylester und 4.2 g (15.9 mmol) Triphenylphosphin werden in 30 ml THF gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre wird die gelbe Lösung auf O0C gekühlt und 2.7 ml (17.2 mmol) Diethylazodicarboxylat werden langsam zugetropft und das das Reaktionsgemisch wird 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Suspension wird zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Isopropanol versetzt und 15 h gerührt. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 3.8 g, beigefarbener Feststoff; ESI 404; Rt. = 3.18 min (Methode B). Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2:
Figure imgf000070_0001
1 Äquivalent des Phenols Ia wird mit 1-2 Äquivalenten Alkylbromid oder Alkylchlorid und 2.5 Äquivalenten Kaliumcarbonat in DMF (3-10 ml pro mmol Phenol) versetzt und 15-72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.
Entsprechend werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift 3:
Figure imgf000076_0001
2 Äquivalente Alkohol werden in DMF (10 ml pro mmol Alkohol) gelöst, unter Stickstoff mit 3 Äquivalenten NaH in Paraffinöl versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 min wird 1 Äquivalent {3-[6-Oxo-3- (3,4,5-trifluor-phenyl)-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-carbaminsäure- ethylester zugegeben und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mittels HPLC verfolgt. Nach 3-24 h wird die Reaktion gestoppt.
Aufarbeitung:
A: Reaktionen mit basischen Alkoholen:
Die Mischung wird mit 1 N HCl neutralisiert. Das Gemisch wird zum Rückstand eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (100 ml pro mmol Alkohol) suspendiert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml pro mmol Alkohol) und gesättigter Natriumhydrogencarbonat / Natriumchloridlösung (1 :1 , 20 ml pro mmol Alkohol) extrahiert. Die organische Phase wird 2 x mit 2 N HCl (30 ml pro mmol Alkohol) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit festem Natriumhydrogencarbonat vorsichtig neutralisiert und mit 2 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. B: Reaktionen mit neutralen oder sauren Alkoholen: Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser (50 ml pro mmol Alkohol) gegossen. Die wässrige Phase wird mit 2 x Ethylacetat (50 ml pro mmol Alkohol) extrahiert, die organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
Entsprechend werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 (AAV 4):
Abspaltung einer tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe von einer Aminogruppe
Die BOC-geschützte Verbindung wird in Dichlormethan gelöst und mit 10 - 20 Äquivalenten Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktion wird 1 - 20 h bei Raumtemperatur gerührt (Reaktionskontrolle mittels HPLC). Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird - falls erforderlich - mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
So erhält man ausgehend von
Figure imgf000080_0002
die nachstehende Verbindung "A44"
Trifluoracetat; ESI 451; HPLC 2.48 min. (Methode A).
1H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] = 9,595 (1H1 s), 8,036 (1H, d), 7,839 (2H, d), 7,692 (3H, b), 7,475 (1H, s), 7,385 (1H, d), 7,242 (1H, t), 7,067 (1H, d), 7,034 (2H, d), 6,972 (1H, d), 5,262 (2H, s), 4,106 (2H, q), 4,038 (2H, t), 2.826 (2H, m), 1,763 (2H, m), 1,615 (2H, m), 1,484 (2H, m), 1,229 (3H, t).
Entsprechend werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Herstellung von 5-(3-f4-(3-Dimethylamino-propoxy)-3,5-difluor-phenvn-6- oxo-βH-pyridazin-i-ylmethvD-I .S-dihydro-benzimidazol^-on ("A55")
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000083_0004
Stufe 1 : 2-Benzof 1 ,2,51thiadiazol-5-ylmethyl-6-(3.4,5-trifluor-phenyl)- 2H-pyridazin-3-on 3.0 g (13.3 mmol) 6-(3,4,5-Trifluor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on und 4.8 g (14.4 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 250 ml DMF suspendiert, mit 3.0 g (13.3 mmol) 5-(Brommethyl)2,1 ,3-benzothiadiazol versetzt und bei
Raumtemperatur gerührt. Nach 15 h wird das Reaktionsgemisch mit 5
110 ml Wasser versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.1 g (hellbrauner Rückstand); ESI 375; Rt = 3.32 min 10 (Methode B).
Stufe 2: 2-(3.4-Diamino-benzyl)-6-(3,4.5-trifluor-phenvD-2H-pyridazin- 3-on:
15 3.5 g (9.4 mmol) 2-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl-6-(3,4,5-trifluor- phenyl)-2H-pyridazin-3-on werden in 35 ml THF gelöst und mit 2 g Raney-Ni (70%, wasserfeucht) unter Wasserstoffatmosphäre in bei 30 0C unter 2 bar Druck im Autoklaven hydriert. Nach 17 h werden nochmals 3 g Raney-Ni (70%, wasserfeucht) zugegeben und weitere 16
20 h bei 35 CC unter 2 bar Druck hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, nachgewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 3.1 g, gelber Feststoff; ESI 341 ; Rt = 2.37 min (Methode B).
25 Stufe 3: 5-r6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-phenyl)-6H-pyridazin-1-ylmethyll- 1 ,3-dihvdro-benzimidazol-2-on:
1 g (2.89 mmol) 2-(3,4-Diamino-benzyl)-6-(3,4,5-trifluor-phenyl)-2H- O0 pyridazin-3-on werden in 10 ml THF gelöst, mit 702 mg (4.33 mmol)
1 ,1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 h wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.04 g, blassgelber Feststoff; ESI 373; Rt = 2.65 min
35
(Methode B). Stufe 4: 5-(3-f4-(3-Dimethylamino-propoxy)-3.5-difluor-phenyll-6-oxo- 6H-pyridazin-1-ylmethylV-1 ,3-dihvdro-benzimidazol-2-on:
126 μl (1.08 mmol) 3-(Dimethylamino)-1-propanol werden in 20 ml DMF gelöst, unter Stickstoff mit 64.5 mg (1.61 mmol) NaH in Paraffinöl (60%) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 min werden 200 mg (0.54 mmol) 5-[6-Oxo-3-(3,4l5-trifluor-phenyl)-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on zugegeben und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mittels HPLC verfolgt. Nach 3 h wird die Reaktion gestoppt. Die Mischung wird mit 1 N HCl neutralisiert. Das Gemisch wird zum Rückstand eingeengt, der Rückstand in 100 ml Ethylacetat, 20 ml gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung und 10 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung suspendiert. Der unlösliche Niederschlag wird abgesaugt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 22 mg "A55", Trifluoracetat, als weißer Feststoff; ESI 456; Rt. = 2.08 min (Methode B).
Herstellung von 5-(3-{3,5-Difluor-4-f3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy1- phenyl}-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl)-1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on
("A56")
Figure imgf000085_0001
170 mg (1.08 mmol) 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propan-1-ol werden in 20 ml DMF gelöst, unter Stickstoff mit 64.5 mg (1.61 mmol) NaH in Paraffinöl (60%) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 min werden 200 mg (0.54 mmol) 5-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-phenyl)-6H- pyridazin-1-ylmethyl]-1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on zugegeben und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mittels HPLC verfolgt. Nach 3 h wird die Reaktion gestoppt. Die Mischung wird mit 1 N HCl neutralisiert. Das Gemisch wird zum Rückstand eingeengt, der Rückstand in 100 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gelöst, die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und anschließend extrahiert. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abgetrennt wird. Der Rückstand wird mit Methanol verrührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 41 mg "A56" als weißer Feststoff; ESI 511 ; Rt. = 1.97 min (Methode B).
Herstellung von 5-f3-(4-(2-f(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-aminol- ethoxyV3.5-difluoro-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethvn-1 ,3-dihvdro- benzoimidazol-2-on ("A57")
Figure imgf000086_0001
178 μl (1.08 mmol) 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-ethanol werden in 20 ml DMF gelöst, unter Stickstoff mit 64.5 mg (1.61 mmol)
NaH in Paraffinöl (60%) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 min werden 200 mg (0.54 mmol) 5-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-phenyl)- 6H-pyridazin-1-ylmethyl]-1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on zugegeben und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mittels HPLC verfolgt. Nach 2 h wird mit 1 N HCl neutralisiert und das Gemisch zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
Ausbeute: 42 mg "A57" Trifluoracetat als weißer Feststoff; ESI 499; Rt. = 1.86 min (Methode B).
Analog der vorstehenden Beispiele werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Pharmakologische Daten
Met-Kinase-Inhibierung (Enzym Assay) Tabelle 1
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
1OnM- 1 μM = A 1 μM-10μM = B > 10 mM = C
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositohum enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I1 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000093_0001
worin
1
R Ar1 oder Het1, R2 H oder A1 R3 -AIk-Y oder Het3, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F1 Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO1 SO2, C=C und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C- Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, C≡C und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkylen mit 3-7 C-Atomen,
Ar1 ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR2, N(R2)2, SR2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)111A, CO-Het2, Het2, O[C(R2)2]nN(R2), O[C(R2)2]nHet2, NR2COOA1 NR2COO[C(R2)2]nN(R2)2, NR2COO[C(R2)2]pHet2, OCONR2[C(R2)2]nN(R2)2, OCON(R2)2, OCONR2[C(R2)2]nHet2, CHO und/oder COA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het1, Het3 jeweils unabhängig voneinander einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR2, (CH2)PN(R2)2, (CH2)pN(R2)Het2, (CH2)PN(R2)CO-R2, (CH2)PN(R2)CO- Het2, SR2, NO2, CN, (CH^pCOOR2, (CH2)PCON(R2)2, (CH^pCONR'Het2, O[C(R2)2]nN(R2), O[C(R2)2]nHet2,
NHCOOA, NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2) NHCOO[C(R2)2]nHet2, OCONH[C(R2)2]nN(R2)2, OCONH[C(R2)2]nHet2, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)01A,
CO-Het2, CHO1 COA, =S, =NH, =NA, Oxy (-0") und/oder
=O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het2 einen einkernigen gesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA1 OH, HaI und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander HaI, OR2, R2, CN,
N(R2)2, NO2, COOR2, CON(R2J2, NR2COA, S(O)nA NNRR22CCOONN((RR'2)2 oder COA, X CH oder N,
Y Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nHet2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2.
NR2[C(R2)2]nHet2A, OH, OR2, O[C(R2)2]nHet2, O[C(R2)2]nHet2NA2l C(=O)N(R2)2, C(=O)NAHet2 oder
C(=O)N(Het2)2, worin eine NH-Gruppe durch N-COOA oder N-COA ersetzt sein kann, HaI F, Cl1 Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4, p 0, 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin
Ar1 einfach durch NR2COOA oder OCON(R2)2 substituiertes
Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin Het1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach 10 durch A, NH2, OR2 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, 15 Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, NH2,
OR2 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiertes 1 ,3-Dihydro-benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Dihydroindolyl oder Indolyl bedeutet, 25 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
O0
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin Het3 einen ein- oder zweikernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin
Het3 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin bedeutet,
Het2 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin Het2 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder HaI bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin X CH bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin
Y Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 oder C(=O)N(R2)2, worin eine NH-Gruppe durch N-COOA oder N-COA ersetzt sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin R1 Ar1 oder Het1,
R2 H oder A, R3 AIk-Y oder Het3,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F1 Cl und/oder Br ersetzt sein können, Ar1 einfach durch NR2COOA oder OCON(R2)2 substituiertes
Phenyl, Het1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, NH2, OR2 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) 10 substituiert sein kann,
Het3 einen ein- oder zweikernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A und/oder =O 15 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het2 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder HaI,
20 X CH,
Y Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 oderC(=O)N(R2)2, worin eine NH-Gruppe durch N-COOA oder N-COA ersetzt sein kann,
25 n 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in O0 allen Verhältnissen.
15. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin bedeuten,
R1 Ar1 oder Het1,
35 R2 H oder A,
R3 AIk-Y oder Het3, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F1 Cl und/oder Br ersetzt sein können,
Ar1 einfach durch NR2COOA oder OCON(R2)2 substituiertes Pheny I,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, NH2,
OR2 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiertes 1 ,3-Dihydro-benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Dihydroindolyl oder Indolyl,
Het3 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können,
Het2 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, die ein- oder zweifach durch A und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein können, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder HaI,
X CH1 Y Het2, Y(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 oder C(=O)N(R2)2> worin eine NH-Gruppe durch N-COOA oder N-COA ersetzt sein kann, n 1 , 2, 3 oder 4, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
16. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000111_0002
R5 worin R3, R4, R5 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
R1-CHL-R2 IM,
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder
b) einen Rest R 1 und/oder R3 in einen anderen Rest R 1 und/oder R3 umwandelt, indem man eine Amino- oder Hydroxygruppe acyliert, alkyliert oder verethert
oder
c) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
18. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1-16 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
19. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisόmeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der
Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
20. Verwendung nach Anspruch 19 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-16, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1-16 beeinflußt werden.
21. Verwendung nach Anspruch 19, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met- Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1-16 beeinflußt werden.
22. Verwendung nach Anspruch 20 oder 21 , wobei die zu behandelnde Krankheit ein fester Tumor ist.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des
Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge stammt.
24. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der feste Tumor aus der 5
Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige
Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom stammt.
10 25. Verwendung nach Anspruch 23, wobei der feste Tumor aus der
Gruppe der Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom stammt.
15
26. Verwendung nach Anspruch 20 oder 21 , wobei die zu behandelnde
Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der Tumor aus der Gruppe
20 der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myelotischen
Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
25 28. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
O0 mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
29. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, und/oder ihrer
35 pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
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