WO2008143553A1 - Лекарственное средство для лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы и способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы - Google Patents

Лекарственное средство для лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы и способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы Download PDF

Info

Publication number
WO2008143553A1
WO2008143553A1 PCT/RU2008/000299 RU2008000299W WO2008143553A1 WO 2008143553 A1 WO2008143553 A1 WO 2008143553A1 RU 2008000299 W RU2008000299 W RU 2008000299W WO 2008143553 A1 WO2008143553 A1 WO 2008143553A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
patients
activity
mao
treatment
monoaminooxidase
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000299
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Viktor Ivanovich Roschin
Vagif Sultanovich Sultanov
Original Assignee
Viktor Ivanovich Roschin
Vagif Sultanovich Sultanov
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viktor Ivanovich Roschin, Vagif Sultanovich Sultanov filed Critical Viktor Ivanovich Roschin
Priority to AU2008253777A priority Critical patent/AU2008253777B2/en
Priority to US12/601,405 priority patent/US8952074B2/en
Priority to EP08779163A priority patent/EP2168575A4/en
Publication of WO2008143553A1 publication Critical patent/WO2008143553A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to the pharmaceutical industry and medicine, and relates to drugs based on a mixture of natural isoprenol oligomers called Ropren, which suppress the activity of monoamine oxidase (MAO) and a method for treating diseases in patients caused by excessive activity of monoamine oxidase.
  • Ropren a mixture of natural isoprenol oligomers called Ropren, which suppress the activity of monoamine oxidase (MAO) and a method for treating diseases in patients caused by excessive activity of monoamine oxidase.
  • monoamine oxidase inhibitors are widely used in medicine for the treatment of depression, panic attacks, phobias, anxiety, migraines, dementia, including senile dementia.
  • the effectiveness of monoamine oxidase inhibitors (MAOs) is known to prevent, treat or alleviate the condition of patients with neurodegenerative diseases, for example, Alzheimer's disease, Parkinson’s disease, disease
  • MAO inhibitors are known to treat addiction to psychoactive drugs, smoking, to suppress their withdrawal syndrome (US 2002/0128299; WO 95/28934; WO 96/35425).
  • Classical MAO inhibitors are amines substituted at the ⁇ -position, which often have a high affinity for MAO, and, without being subjected to deamination, inhibit the enzyme.
  • Such amines include indopan, ⁇ - methylmethylbenzylamine, as well as tertiary amines, which are capable of forming dystopic complexes with MAO that prevent the deamination of MAO.
  • MAO inhibitors are hydrazide inhibitors, such as iprazide, which inhibit the deamination of tyramine. It was found that the antidepressant effect found in these inhibitors is accompanied by an increase in the content of monoamines in the central nervous system. It is contemplated that the action of MAO inhibitors may include the binding of an active site metal or flavin cofactor.
  • MAO a change in the activity of MAO can occur not only under the influence of direct inhibitors, but also under the influence of certain substances, such as estradiol, hydrogen peroxide, copper ions.
  • MAO acquires the ability to deaminate various nitrogen-containing substances, many of which are substrates of diamino oxidase-histamine, spermine, etc.
  • This change in enzyme activity, in contrast to inhibition, in which the catalytic properties do not change, is called transformation.
  • the closest analogue of the claimed invention is Gliatilin
  • the problems to which the invention is directed are to create a new drug and a method for treating diseases in patients caused by excessive MAO activity, free from the above disadvantages, and also to search for new drugs with minimal side effect, which today is an urgent problem for the treatment of various neurodegenerative diseases.
  • n 8-20
  • n 8-20
  • n 8-20
  • n 8-20
  • n 8-20
  • Polyprenols of the formula (1) can be used as a medicament for the treatment of diseases in patients caused by excessive activity of monoamine oxidase, wherein the content of said polyprenols in said agent is from 0.1 to 80%.
  • a method of treating diseases in patients caused by excessive activity of monoamine oxidase is that patients are administered from 1 to 150 mg per day as a single dose or several doses of polyprenols of formula (1) as a standalone preparation or as a pharmaceutical composition, additionally including auxiliary ingredients .
  • the compound of formula (1) (Ropren preparation) may be interesting from the point of view of the enhancer of the action of already known antidepressants due to its unique membrane-active properties.
  • MAO is a mitochondrial enzyme, firmly - A -
  • noradrenergic system Since the noradrenergic system has an inhibitory effect on the GABAergic system of the brain (the main inhibitory system in the central nervous system), an increase in the activity of the noradrenergic system leads to disinhibition and to intensification of the excitation processes in the central nervous system.
  • Ropren - a mixture of polyprenols of the general formula (1):
  • Ropren can be obtained from coniferous herbs (patent RU 2017782). This polyprenol showed an antiulcer effect (N.A. Skuya et al. Products of woody greens processing - prospects for use in gastroenterology B: Functional diagnostics and treatment of diseases of the digestive system, Vilnius, 1988, part 4, p.675-676), hepatoprotective (patent US5731357), antitumor effect and effectiveness in the prevention of metastases after surgical removal of tumors (S. Kuznetsov et al. Carotenoids and polyprenols: molecular mechanisms of their interaction and prospects for use in oncology. B: K arotinoids in oncology M., 1992, p. 84-88).
  • the residue soluble in acetone contains polyprenol acetates.
  • the amount of diterpenic alcohols is separated from alcohol from polyprenols acetols insoluble in alcohol, and saponification of them with an alcohol solution of alkali gives a polyprenol concentrate.
  • Rats weighing 180-200 g contained in conditions that meet international standards were divided into 3 groups of 21 rats in each group.
  • Control group 1 intact animals. On the 7th, 14th, 21st day they were beaten and taken for analysis of the liver and brain.
  • Control group 2 in animals, a 50% increase in MAO activity in liver mitochondria was induced after subcutaneous administration of carbon tetrachloride. On the 7th, 14th, 21st day they were beaten and taken for analysis of the liver and brain. 3rd group. Experimental group - similarly received carbon tetrachloride by subcutaneous injection. Ropren in the form of an oil solution was given together with minced meat at a dose of 60 mg / kg of rat weight starting from the second day of the experiment throughout the experiment. On the 7th, 14th, 21st day they were beaten and taken for analysis of the liver and brain. Immediately after preparation, the organs were frozen and stored at -5 ° C.
  • the organs were homogenized, partially purified from ballast material by extraction in 0.0075 M potassium phosphate buffer pH 7.4 according to the method of I. Severina. (Biochemistry 1979 44 (2): 195-204). Mitochondria were isolated from 10% homogenate in 0.25 M sucrose centrifugation at 13000 g (after removing nuclei and cell debris by preliminary centrifugation of the homogenate for 3 min at 600 g). The obtained fraction was re-precipitated by centrifugation under the same conditions, suspended in 0.0075 M potassium phosphate buffer pH 7.4 (20-25 mg protein in 1 ml) and stored at -20 C.
  • the suspension was thawed, suspended in a 10-fold volume of the same buffer, it was centrifuged in the cold at 20,000 g, the supernatant was removed, the precipitate with fragments of mitochondrial membranes was suspended in the same buffer solution.
  • the MAO preparations obtained by the above method were stored frozen for 2–3 days until the study.
  • the protein content in the enzyme preparations was determined by the Lowry method. MAO activity was determined spectrophotometrically at 420 nm by the amount of ammonia formed in 60 min as a result of oxidative deamination of tyramine hydrochloride monoamine (Sigma USA). Samples (final volume 2.5 ml) contained fragments of mitochondrial membranes in an amount corresponding to about 3 mg of protein, a substrate of 2 mM tyramine or 5 mM serotonin and 0.0075 M phosphate buffer pH 7.4. Samples were incubated for 60 min at 37 CB O 2 atmosphere. 1 ml of 50% trichloroacetic acid was added, the protein precipitate was removed by centrifugation at 7500 g for 5 min.
  • the clinical activity of MAO in patients was determined spectrophotometrically (at 241 nm) by the amount of benzaldehyde formed as a result of the enzymatic oxidative deamination of monoamine in the blood plasma (T.A. Zeynalov, V.Z. Gorkin Issues of medical chemistry 1990, 36 (1): 78-81).
  • the blood plasma of 20 patients before and after treatment with Ropren was obtained by the generally accepted method of processing venous blood of patients and was stored at minus 20 ° C before use.
  • Samples (final volume 1.5 ml) contained 0.25 ml of blood plasma, 0.15 ml of 10 mM benzylamine substrate and 1.1 ml of 0.04 M phosphate buffer, pH 7.4. Samples were incubated for 180 minutes. at 37.0 C 0 . The reaction was stopped by the addition of 0.2 ml of 1 M hydrochloric acid.
  • MAO activity in healthy people averaged 0.44 nMol per 1 ml of plasma for 1 min.
  • MAO activity varied depending on age and condition from 0.57 to 1.26 nMol per 1 ml of plasma for 1 min. before treatment (in 3 patients, as an exception, 0.19 ⁇ 0.28 nMol per 1 ml of plasma for 1 min.).
  • MAO activity decreased to values from 0.47 to 0.91 nMol per 1 ml of plasma for 1 min. (tables 2 and 3).
  • Ropren can be used in pharmaceutical compositions in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients: carriers, solvents and excipients.
  • compositions include any solid (tablets, pills, capsules, granules and others) or liquid (solutions, suspensions, emulsions) oral dosage forms, conventional forms for parenteral administration or for rectal (in the form of suppositories) administration or as aerosols .
  • compositions for oral administration may contain traditional excipients; they can be prepared in solid or liquid form: in the form of tablets, capsules, solution, suspension or syrup; they may contain any suitable excipients, such as binders (e.g. sugar, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), excipients (lactose, sugar, starch, calcium phosphate, sorbitol), tabletting lubricants (e.g. magnesium stearate), disintegrants (e.g. starch, polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose), humectants (e.g. sodium lauryl sulfate), surfactants or dispersants.
  • Liquid forms for oral administration may include solvents (water, vegetable or animal oils, mineral oil), dextrose, other saccharide solutions, glycols. These compositions are prepared by conventional conventional methods.
  • compositions for parenteral administration can be prepared both by methods traditional for pharmacy (solutions, suspensions), and in the form of aqueous microemulsions according to patent RU2189231 based on Hanks solution with 10% ethanol. These may include water, pharmaceutically acceptable fats or oils, alcohols or other organic solvents, surfactants and / or antioxidants, and / or preservatives. Typical concentrations of the compounds of formula (1) are in the range of 0.1% to 80%. Finished formulations may contain a single dose or in the form of ampoules or vials containing several single doses. Finished dosage forms, if necessary, may contain stabilizers, buffer systems, and other auxiliary agents.
  • Means for rectal administration may include traditional paraffin, vegetable, animal or mineral fats and oils, emulsifiers, polyethylene glycol, lauryl sulfate or lauryl sulfate salts, mineral acids or sodium bicarbonate.
  • An effective amount for the declared purpose is in the range from 1 to 150 mg per day and can be administered as a single dose or several doses. More specific amounts depend on the type of pathology, the condition of the patient, the presence of concomitant diseases, since the choice of doses and the duration of treatment are strictly individual.
  • Patients with dementia of various origins took blood from a vein to determine the activity of the MAO enzyme during 3 months of treatment in a hospital: before treatment, during the experiment and at the end of treatment.
  • the initial activity of MAO in the blood plasma in these patients was different, so we divided the patients into two groups according to the severity of the disease.
  • the first group of patients with moderate to severe dementia had initially elevated plasma MAO activity (13 patients).
  • This group of patients was composed mainly of people aged 60 years and over 76 years with a disease duration of 6 months to 4 years. Patients with severe dementia syndrome and mental symptoms with severe chronic diseases in the anamnesis (type 2 diabetes, IHD, hypertension, hepatitis "B” or "C”).
  • the inhibitory effect was established in another group of patients (group 2) - these were patients with mild or moderate form of dementia from 54 to 73 years, with a shorter duration of the disease from 6 months to 3 years.
  • group 2 patients with mild or moderate form of dementia from 54 to 73 years, with a shorter duration of the disease from 6 months to 3 years.
  • the reason for the development of dementia syndrome and changes in MAO activity in blood plasma in patients occurred as a result of traumatic brain injury, organic brain disease, chronic alcoholism (table 3).
  • the drug Ropren has an inhibitory effect on the activity of MAO in blood plasma.
  • the activity of MAO When taken within 3-4 weeks, there is a decrease in the activity of MAO by 1.5-3 times, which indicates a functional improvement in brain activity, an improvement in the psychosomic state of patients.
  • Example 1 Evaluation of the effect of the drug Ropren on a group of patients with Alzheimer's type dementia with severe depression, memory loss, with increased MAO activity (25 people). The drug was given at a dose of 144 mg per day, 8 drops 3 times a day under the tongue. The treatment efficacy in patients was evaluated by changing the psychosomatic status using the following scales: the “Symptoms list” questionnaire, the international anxiety and depression scale HADS and the improvement of cognitive functions during treatment using the MMSE scale.
  • the MMSE scale was used - an indicator of the assessment of cognitive functions of the patient's brain before and after treatment. It was found that an increased level of MAO reduces the cognitive function of patients. Cognitive function improvement occurred in 22 patients (88%) who took Ropren for at least three months. Differential diagnosis was performed using encephalography (EEG) in 12 patients (48%) with dementia syndrome before and after Ropren treatment. EEG analysis revealed a positive trend in patients, both according to visual analysis and when evaluating the power spectra that make up BEA. After treatment with Ropren, a distinct shift in spectral density is observed towards the high-frequency range towards the alpha rhythm, an increase in its activity, and a decrease in emphasis in the left frontal temporal lobe.
  • EEG encephalography
  • Example 2 Evaluation of the therapeutic efficacy of Ropren in patients with high levels of MAO in the blood and suffering from chronic alcoholism and / or drug addiction and disorders associated with the underlying disease, comparing the effectiveness of Ropren therapy with conventional basic detoxification therapy (60 people).
  • the assessment was given by the method of neurological and psychiatric examination of patients using screening scales (“symptom sheets”, the HADS anxiety / depression scale, the neurotic disorder –Yang scale). Patients were examined by the clinical psychiatric method by conducting a semi-structured interview. The methodology for assessing the emotional background (anxiety and depression scale - HADS (A. S. Zigmopd and RP Spaith 1983) before and after treatment. To interpret the data on this scale, the total indicator for each subscale is taken into account (A - anxiety, D - depression).
  • EEG dynamics of encephalography
  • PUP Neurological disorders
  • Ropren is effective in the treatment of alcohol withdrawal symptoms against chronic alcoholism and / or drug addiction, which is reflected in the reduction of depression, withdrawal syndrome and related neurological and mental symptoms.
  • Patient H Acute alcoholic hallucinosis, chronic alcoholism of the 2nd degree with attempted suicide. Age 28 years, duration of the disease 7 years. The MAO level before treatment is 1.09, after treatment 0.48 (nmol ammonia per min / mg protein). History: suicidal attempt while intoxicated (phenazepam poisoning), concomitant disease - chronic viral hepatitis "C". According to a neurologist, the diagnosis is toxic encephalopolneuropathy with epileptic symptoms. The patient complains of chills, "three-fold", headaches, chills in the legs and arms. As a result of treatment, withdrawal symptoms were stopped on the 6th day. He gained 3 kg in weight.
  • the alpha rhythm was significantly reduced in terms of index and amplitude (it was in the form of short sections of 8 Hz to UmkV in the occipital areas), dominated low amplitude polymorphic, slow activity.
  • the initial diffuse changes in BEA of moderate severity after treatment according to the EEG data are approaching the permissible norm.
  • Polyneuropathic fallout is characterized at the beginning of treatment by a moderate form (4 points on the Young scale), by the end of treatment - they return to normal (0 points).
  • neurological status - a complete regression of focal symptoms and polyneurotic prolapse. Depression occurs in the patient after treatment. Visible improvements in the function of the central nervous system in the patient's condition.
  • compositions comprising a solution, suspension, capsule, liposome form.
  • Liquid oral form It contains the following components, wt.%
  • Example 1 The following is one possible example of a liquid drug.
  • the compound of formula (1) is mixed with sunflower oil in the indicated proportion, poured into bottles with a dispenser, and sterilized.
  • Example JNs Suspension for parenteral administration. It contains the following components, wt.%
  • a compound of formula (1) is mixed with ethanol, polypropylene glycol, add heated water, mix intensively, pour into ampoules, sterilize.
  • Example JVa Gelatin capsules. Capsules contain the following components, wt.%
  • the compound of formula (1) 20 wt. % by weight of capsules.
  • Example 5 Gelatin capsules.
  • the compound of formula (1) 6 mass. % by weight of capsules
  • the compound of formula (1) 4 mass. % by weight of capsules
  • the compound of formula (1) 48 ⁇ 0.5 mass. % by weight of capsules.
  • the compound of formula (1) 2.4 ⁇ 0.1 mass. % by weight of capsules
  • the weight of the capsules is 412-420 mg (100%).
  • the compound of formula (1) 10 ⁇ 0.2 mass. % by weight of capsules Sodium ascorbate 0.1 mass. % by weight of capsules
  • Example 10 Gelatin capsules. The weight of the capsules is 208-212 mg (100%).
  • the compound of formula (1) 24 ⁇ 0.2 mass. % by weight of capsules.
  • Example 11 Gelatin capsules. The weight of the capsules is 208-212 mg (100%).
  • the compound of formula (1) 5 ⁇ 0.1 mass. % by weight of capsules.
  • the capsules shown in examples 3-11 do not contain components of animal origin.
  • the compound of the formula (1) is mixed in predetermined proportions with vegetable oils or mixed with vegetable oil and fed into the apparatus for preparing the dosage form. Capsules are dried to 3-5% humidity at a temperature not exceeding 45 0 C.
  • Example 12 Liquid liposomal form of the drug. It contains the following components, wt.%
  • the liposomal form was prepared by mechanical emulsification in the liquid phase from soya lecithin, subjected to further purification.
  • the compound of formula (1) was introduced into the lipid in a solution of chloroform, followed by evaporation, after which water was added and carried out
  • the results of a study of a medicinal product based on a compound of polyprenols of formula (1) in a clinic allow us to conclude that the treatment of diseases in patients caused by excessive ⁇ v activity of monoamine oxidase and manifested in mental diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease) is effective; and / or a progressive decrease in cognitive function associated with the manifestations of these diseases; and / or substance abuse, nicotine, ethyl alcohol; and / or withdrawal symptoms of psychoactive substances, nicotine, ethyl alcohol with suicide attempts.
  • Ropren is an inexpensive tool, its preparation is based on the known method of extraction of coniferous woody green.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственных препаратов, на основе смеси природных олигомеров изопренола (Ропрена), подавляющих активность моноаминоксидазы (МАО) и способа лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы. Заявленное изобретение заключается в создании нового лекарственного средства с минимальным побочным эффектом, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний. Предложены: - средство для лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы, представляющее собой полипренолы формулы (1) при этом содержание полипренолов формулы (1) в указанном средстве составляет от 0,1 до 80% - и способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы, включающий введение больным от 1 до 150 мг в сутки в виде одной дозы или нескольких доз полипренолов формулы (1) в виде самостоятельного препарата или в виде фармацевтической композиции, дополнительно включающей вспомогательные ингредиенты.

Description

Лекарственное средство для лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы и способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственных препаратов, на основе смеси природных олигомеров изопренола под названием Ропрена, подавляющих активность моноаминоксидазы (МАО) и способа лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы.
Уровень техники
Лекарственные средства с избирательной способностью ингибировать моноамин-оксидазу А или моноаминоксидазу В находят широкое применение в медицине для лечения депрессивных состояний, панических припадков, фобий, тревоги, мигрени, слабоумия, включая старческую деменцию. Известна эффективность ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) при профилактике, лечении или облегчении состояния больных нейродегенеративными заболеваниями, например болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни
Хантингтона, и связанного с проявлениями указанных заболеваний прогрессирующего снижения когнитивных функций (А.В.Веселовский
Биомедицинская химия 2004 т.50 вып.З с.314-321; патент RU 2141482; патент US
5792799; патент US 5017607; Yоudim М.D. еt аl Месh. Аgеiпg Dеv. 2005 Fеb; 126(2):
317-26; Weinstock M еt аl. Ргоg. Nеuгорsусhорhаrmасоl. Вiоl.Рsусhiаtrу. 2003 Juп
27(4):555-61; Саrrеirаs MC, Магсо JL. Сurr. Рhагm. Dеs. 2004; 10(25):3167-75; WO 2004/089351; WO 2005/079756; US 2005176777).
Известно использование ингибиторов МАО для лечения зависимости от психоактивных лекарственных препаратов, курения, для подавления синдрома их отмены (US 2002/0128299; WO 95/28934; WO 96/35425).
Такое широкое применение ингибиторов МАО объясняется тем, что моноаминоксидаза играет значительную роль в регуляции моноаминов- нейротрансмиттеров серо-тонина и допамина (Саstаgпоli N., Dаlviе D. еt аl. Сhеm.-
Rеs.-Тохiсоl. 2001 14:1139-1162). Этот флавопротеид катализирует окисление различных экзогенных аминов, предпочти-тельно - моноаминов в центральной нервной системе (ЦНС) и в периферических тканях. Его каталитическая активность изменяется при многих патологических состояниях. Ввиду важной физиологической роли моноаминов в апоптозе клеток, в их росте и пролиферации МАО является мишенью исследований фармакологических агентов при нейропатологии. Ингибирование МАО типа А способствует накоплению уровня моноаминов и, препятствуя нормальной терминации их медиаторного действия, ведет к усилению симпато-адреналовой системы. Rеуеs, Маге G еt аl полагают, что дегенерация нейронов и, возможно, дегенерация синаптической передач в substапtiа пigга связана со снижением метаболизма допамина (Nеurоl.Rеs. Mar.2003; 25: 179-182).
Классические ингибиторы МАО - это амины, замещенные в α- положении, которые нередко обладают большим сродством к МАО, и, не подвергаясь дезаминированию, ингибируют фермент. К таким аминам относят индопан, α - метилметилбензиламин, а также третичные амины, которые способны образовывать с МАО дистопические комплексы, препятствующие дезаминированию МАО.
Другие ингибиторы МАО - это ингибиторы гидразидного строения, например, ипразид, которые тормозят дезаминирование тирамина. Было установлено, что антидепрессивное действие, выявленное у этих ингибиторов, сопровождается повышением содержание моноаминов в центральной нервной системе. Предполагается, что действие ингибиторов МАО может включать связывание металла активного центра или флавинового кофактора.
Однако изменение активности МАО может происходить не только под действием прямых ингибиторов, но и под действием некоторых веществ, таких как эстрадиол, перекись водорода, ионы меди. МАО приобретает способность дезаминировать разные азотсодержащие вещества, многие из которых являются субстратами диаминооксидаз- гистамин, спермин и т.п. Такое изменение активности фермента в отличие от ингибирования, при котором каталитические свойства не меняются, называется трансформированием. Наиболее близким аналогом заявленного изобретения является Глиатилин
(препарат на основе холин альцерофосфата, содержащий 40,5% холина) как лекарственное средство с избирательной способностью ингибировать МАО (заявка EP1203584). Однако эффект от лечения Глиатилином отмечен в основном у пациентов с сосудисто-мозговой недостаточностью (патент RU 2217143) и алкогольной энцефалопатией. Улучшение когнитивных функций наблюдалось только у больных, страдающих мягкой и умеренной степенью деменции, а в случае деменций средней тяжести эффекта от приема препарата не выявлено (Одинак M.M., Вознюк И.А. Новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы, Учебное пособие, Санкт-Петербург, BMA, 2001, c.62).
Раскрытие изобретения
Задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового лекарственного средства и способа лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью МАО, свободного от выше перечисленных недостатков, а также поиск новых лекарственных средств с минимальным побочным эффектом, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения различных нейродегенеративных заболеваний.
Авторы предположили, что полипренолы формулы CH3 CH3
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 (1) представляют собой лекарственное средство, которое может воздействовать на активность МАО, нормализуя ее за счет мембраннотропного действия. В формуле (1) п может быть равно 10-16 (n= 10-16).
Полипренолы формулы (1) (соединения формулы (I)) могут быть использованы в качестве лекарственного средство для лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы, при этом содержание упомянутых полипренолов в указанном средстве составляет от 0,1 до 80%. Способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы заключается в том, что больным вводят от 1 до 150 мг в сутки в виде одной дозы или нескольких доз полипренолов формулы (1) в виде самостоятельного препарата или в виде фармацевтической композиции, дополнительно включающей вспомогательные ингредиенты. Соединение формулы (1) (препарат Ропрен) может быть интересно с точки зрения усилителя действия уже известных антидепрессантов за счет его уникальных мембрано-активных свойств.
Как было замечено выше, МАО - митохондриальный фермент, прочно - A -
связанный с липопротеидной мембраной митохондрий.
Из литературы известно, что алифатические спирты с длинной углеродной цепью могут воздействовать на активность МАО. На основании сопоставления этих фактов и полученных экспериментальных данных, можно предположить, что препарат Ропрен, который представляет изопреноловый спирт, содержащий изопреноидные звенья и активные α -концы этих звеньев, способен восстанавливать активность МАО до нормы. Возможен следующий механизм действия препарата Ропрен, который как липофильное вещество, растворяясь в липидах, взаимодействует с компонентами митохондриальной мембраны, повышает ее проницаемость или доступность для соответствующих субстратов, для проявления ферментативной активности МАО. Повышение проницаемости мембраны может привести к изменению процесса дезаминирования. Как было показано выше, многие расстройства психики связаны с повышенной активностью МАО, поэтому представляется актуальным выявление соединений, особенно природного происхождения, обладающих низкой токсичностью, для профилактики и лечения таких расстройств психики, как маниокально- депрессивные состояния, шизофрения, синдром попытки самоубийства.
Поскольку норадренэргическая система оказывает тормозящее влияние на ГАМКергическую систему мозга (основную тормозную систему в ЦНС), повышение активности норадренергической системы ведет к растормаживанию и к усилению процессов возбуждения в ЦНС.
Известно, что у больных, страдающих различными психическими заболеваниями, в том числе болезнью Альцгеймера и Паркинсона, активность МАО в плазме крови всегда повышена. Примеры предпочтительного выполнения изобретения
Авторами впервые выявлена способность ингибировать и/или нормализовать уровень моноаминооксидаз полипренолами под названием Ропрен - смесью полипренолов общей формулы (1):
CH3 CH3 I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 Это природная смесь олигомеров (изопренолов) ведет себя как одно вещество, но может быть разделена на обращеннофазных сорбентах на индивидуальные изопренологи.
Ропрен можно получать из зелени хвойных пород (патент RU 2017782). Этот полипренол показал противоязвенное действие (Н.А.Скуя и др. Продукты переработки древесной зелени - перспективы использования в гастроэнтерологии В: Функциональная диагно-стика и эффективность лечения заболеваний органов пищеварения, Вильнюс, 1988, часть 4, c.675-676), гепатопротекторное (патент US5731357), противоопухолевое действие и эффективность в предупреждении метастазов после оперативного удаления опухолей (С.Кузнецов и др. Каротиноиды и полипренолы: молекулярные механизмы их взаимодействия и перспективы использования в онкологии. В: Каротиноиды в онкологии M., 1992, c.84-88).
Предпочтительно получать более чистую фракцию изопренолов Ропрен способом, описанным в патенте RU 2238291. Способ основан на экстракции древесной зелени хвойных и лиственных пород органическим растворителем, последующем выделении отстаиванием при охлаждении и фильтровании восков, отделении свободных кислот от полученного раствора экстрактивных веществ в углеводородном растворителе раствором щелочи, разделении полученного нейтрализованного раствора на раствор нейтральных веществ в углеводородном растворителе и водно-щелочной раствор солей органических кислот, отгонки растворителя от нейтральных веществ и разделения нейтральных веществ. Нейтральные вещества последовательно экстрагируют ацетоном и низшим спиртом. Массовое соотношение «нeйтpaльныe вещества - aцeтoн» от 1 : 2 до 1 : 5. При этом часть нейтральных веществ, представляющих собой концентраты сложных эфиров высших жирных кислот с тритерпеновыми спиртами, стеринами, высшими жирными спиртами выпадают в осадок, остаток, растворимый в ацетоне содержит ацетаты полипренолов. При переработке остатка после отгонки ацетона, спиртом отделяют сумму дитерпеновых спиртов от нерастворимых в спирте ацетатов полипренолов, омылением которых спиртовым раствором щелочи получают концентрат полипренолов. Хроматографией указанного концентрата на силикагеле при соотношении вещество - сорбент 1 : 10 в гексане или в гексане с добавлением 5% и 10% диэтилового эфира при соотношении сорбент - растворитель 1 : 1 выделяют заявленные полипренолы с плотностью 0,893 - 0,897. На хроматограмме ВЭЖХ должны присутствовать пики, дающие по расположению и высоте типичную для полипренолов формулы (1) хроматограмму. Условия хроматографии: колонка размером 3,0 х 150 мм, заполненная октадецилсилика- гелем типа Х-Теrга Ci8 или аналогичная, подвижная фаза - смесь ацетон : метанол (80 : 20), скорость потока - 1 мл/мин.
При жировом перерождении печени, не связанном с алкоголизмом, активность МАО в печени человека повышается в среднем на 40%. Аналогичное явление имело место в печени мышей с врожденным ожирением и гипергликемией. Известно повреждающее действие таких гепатотоксинов, как четыреххлористый углерод и аллилформиат на МАО печени кролика. Известно, что изменения активности МАО печени крыс также происходят в процессе гепатоканцерогенеза, вызванного введением 2-aцeтилaминoфлyopeнa и диэтионитрозамина. Известно, что некоторые фармакологические препараты на основе природных соединений, способны оказывать положительное действие на активность МАО при циррозе печени.
Влияние Ропрена на повышенную активность МАО в условиях острого эксперимента (под действием четыреххлористого углерода) изучена в Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова, Санкт-Петербург,
Россия. Крыс весом 180-200 г, содержащихся в условиях, соответствующих международным стандартам, делили на 3 группы по 21 крысе в каждой группе.
1-ая группа. Контрольная группа 1 - интактные животные. На 7-й, 14-й, 21-й день их забивали и брали на анализ печень и мозг.
2-ая группа. Контроль группа 2 - у животных вызывали 50% повышение активности МАО в митохондриях печени после подкожного введения четыреххлористого углерода. На 7-й, 14-й, 21-й день их забивали и брали на анализ печень и мозг. 3-я группа. Опытная группа - аналогично получала четыреххлористый углерод путем подкожного введения. Ропрен в виде масляного раствора давали вместе с мясным фаршем в дозе 60 мг/кг веса крысы начиная со второго дня эксперимента на протяжении всего опыта. На 7-й, 14-й, 21-й день их забивали и брали на анализ печень и мозг. Сразу после препарирования органы замораживали и хранили при -5 С. Органы гомогенизировали, частично очищали от балластного вещества экстракцией в 0,0075 M калий фосфатном буфере рН 7,4 по методу Севериной И.С. (Биохимия 1979 44(2): 195-204). Митохондрии выделяли из 10% гомогената в 0,25 M сахарозе центрифугированием при 13000 g (после удаления ядер и обрывков клеток предварительным центрифугированием гомогената 3 мин при 600 g). Полученную фракцию повторно осаждали центрифугированием в тех же условиях, суспендировали в 0,0075 M калий-фосфатном буфере рН 7,4 (20-25 мг белка в 1 мл) и хранили при -20 С. Для получения фрагментов митохондриальных мембран суспензию оттаивали, суспендировали в 10-кратном объеме того же буфера, центрифугировали на холоду при 20000 g, надосадочную жидкость удаляли, осадок с фрагментами митохондриальных мембран суспендировали в том же буферном растворе. Полученные вышеприведенным способом препараты МАО хранили в течение 2-3 дней в замороженном виде до исследования.
Содержание белка в ферментных препаратах определяли по методу Лоури. Активность МАО определяли спектрофотометрически при 420 нм по количеству аммиака, образующегося за 60 мин в результате окислительного дезаминирования моноамина тирамин-гидрохлорида («Cигмa» США). Пробы (конечный объем 2,5 мл) содержали фрагменты митохондриальных мембран в количестве, соответствующем примерно 3 мг белка, субстрат 2 мМ тирамина или 5 мМ серотонина и 0,0075 M фосфатный буфер рН 7,4. Пробы инкубировали 60 мин при 37 C B атмосфере O2. Добавляли 1 мл 50%-нoй трихлоруксусной кислоты, осадок белков удаляли центрифугированием при 7500 g, в течение 5 мин. В безбелковом фильтрате определяли освобожденный в процессе моноаминооксидазной реакции аммиак по модифицированному методу Конвея с последующей несслеризацией (Северина И.С. Биохимия 1979 44(2): 195-204; Стрелков Р.Б. Лабораторное дело 1967 N°l с.17- 19). Полученные результаты обрабатывали статистически по методу Стьюдента. Показано: все дни эксперимента активность МАО в печени крыс контроля 2 была на 50% выше таковой контроля 1 (интактные животные). В опытной группе Ропрен незначительно снижал повышенную к 7-му дню активность МАО против кoнтpoля-2 и статистически достоверно (на 17-23 %) снижал активность МАО до уровней контроля- 1 на 14-й и на 21-й дни эксперимента (таблица 1). Активность моноаминооксидазы печени крыс (в нмоль освобожденного аммиака в мин на мг белка) на 7, 14, 21 день эксперимента
Таблица 1
∞
Figure imgf000010_0001
B другом эксперименте исследовали три отдела головного мoзгa( гипоталамус, продолговатый мозг, стриатум) на животных на фоне лечения препаратом Ропрен и Глиатилин. Под действием препарата Ропрен на животных наблюдали восстановление измененной активности МАО, поврежденной четыреххлористым углеродом. В качестве препарата сравнения был использован препарат Глиатилин - источник фосфолипидов и холина. При изучении действия четыреххлористого углерода (CCl4) на активность мембраносвязанного фермента МАО во всех отделах головного мозга наблюдается ингибирование активности МАО в течение всего эксперимента. Под действием CCl4 происходит нарушения нейротрансмиссии и работы всех медиаторных систем, которые связаны с повреждением митохондрий печени при развивающейся печеночной энцефалопатии. Установлена разная степень ингибирования МАО в различных отделах головного мозга крыс: в гипоталамусе в среднем на 53%, в продолговатом мозге - на 68,5%, в стриатуме на 70%. В опыте к 21 дню под действием препаратов Ропрен и Глиатилин происходит восстановление функции МАО в среднем на 66-70% по сравнению с интактными крысами и на 28-32% по сравнению с больными крысами. В контроле на 21-й день активность МАО остается сниженной во всех отделах мозга под действием четыреххлористого углерода, идет дальнейшее подавление ее активности и восстановления функции МАО не происходит на протяжении всего опыта. Препарат Ропрен, как и Глиатилин восстанавливает функциональную активность МАО. Возможно этот эффект связан с участием препарата Ропрен в процессах репарации поврежденных клеточных мембран или в процессах трансформации фермента за счет изменения вязкости липидного бислоя мембран митохондрий мозга. Полученные данные указывают на репарирующее и восстанавливающее действие соединений формулы (1).
Активность МАО в клинических условиях у пациентов определяли спектро- фотометрическим методом (при 241 нм) по количеству бензальдегида, образующегося в результате ферментативной реакции окислительного дезаминирования моноамина в плазме крови (Т.А.Зейналов, В.З.Горкин Вопросы медицинской химии 1990, 36(1):78-81). Плазму крови 20 больных до и после лечения Ропреном получали общепринятым методом обработкой венозной крови больных и до использования хранили при минус 20° С. Пробы (конечный объем 1,5 мл) содержали 0,25 мл плазмы крови, 0,15 мл 10 мМ субстрата бензиламина и 1,1 мл 0,04 M фосфатный буфер, рН 7,4. Пробы инкубировали 180 мин. при 37,0 C0. Реакцию останавливали добавлением 0,2 мл 1 M соляной кислоты.
Нормальные значения активности МАО у здоровых людей (доноров крови) в среднем составляли 0,44 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин. У больных активность МАО варьировала в зависимости от возраста и состояния от 0,57 до 1,26 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин. до лечения (у 3-х больных как исключение - 0,19÷0,28 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин.). После окончания лечения Ропреном активность МАО снижалась до значений от 0,47 до 0,91 нМоля на 1 мл плазмы за 1 мин. (таблицы 2 и 3). Сравнение результатов анализа крови каждого больного до и после лечения показал: активность МАО плазмы крови у больных была выше нормы до лечения в 1,3-2,9 раз и только у 3-х больных она ниже нормы и оставалась без изменений после лечения (их данные не учитывали при указании диапазона значений активности МАО после лечения). В результате лечения она снижалась почти у всех больных до нормы или до значений, близких к норме (то есть в 1,5-3 раза). Таким образом, показано, что Ропрен обладает ингибирующим действием на активность МАО плазмы крови (таблицы 2 и 3).
Для введения больным Ропрен можно использовать в составе фармацевтических композиций в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами: носителями, растворителями и вспомогательными средствами.
Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и прочие) или жидкие (растворы, суспензии, эмульсии) лекарственные формы для приема внутрь, традиционные формы для парентерального введения или для ректального (в виде свеч) введения или в виде аэрозолей.
Композиции для приема внутрь могут содержать традиционные для них эксципиенты; их можно готовить в твердой или жидкой форме: в виде таблеток, капсул, раствора, суспензии или сиропа; они могут содержать любые приемлемые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сахар, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон), наполнители (лактоза, сахар, крахмал, фосфат кальция, сорбитол), таблетирующие лабриканты (например, стеарат магния), дезинтеграторы (например, крахмал, поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), увлажнители (например, натрия лаурил сульфат), поверхностно-активные или диспергирующие вещества. Жидкие формы для приема внутрь могут включать растворители (вода, растительные или животные масла, минеральное масло), декстрозу, иные растворы сахаридов, гликоли. Указанные композиции готовят традиционными общепринятыми методами.
Композиции для парентерального введения можно готовить как традиционными для фармации методами (растворы, суспензии), так и виде водных микроэмульсий согласно патенту RU2189231 на основе раствора Хенкса с 10% этанола. Они могут включать воду, фармацевтически приемлемые жиры или масла, спирты или другие органические растворители, поверхностно-активные вещества и/или антиоксиданты, и/или консерванты. Обычные концентрации соединения формулы (1) находятся в диапазоне от 0,1% до 80%. Готовые составы могут содержать разовую дозу или выполняться в виде ампул или флаконов, содержащих несколько разовых доз. Готовые лекарственные формы в случае необходимости могут содержать стабилизаторы, буферные системы, и иные вспомогательные средства.
Средства для ректального введения могут включать традиционные для данной формы парафин, растительные, животные или минеральные жиры и масла, эмульгаторы, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат или соли лаурил сульфата, минеральные кислоты или натрия гидрокарбонат.
Эффективное по заявленному назначению количество находится в пределах от 1 до 150 мг в сутки и может вводиться в виде одной дозы или нескольких доз. Более конкретные количества зависят от вида патологии, состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний, поскольку выбор доз и длительность лечения строго индивидуальны.
Эффективность лечения полипренолами формулы (1) анти депрессивных состояний при различных нейродегенеративных заболеваниях и/или зависимости от психоактивных веществ, никотина, этилового спирта и/или симптомов отмены психоактивных веществ, никотина, этилового спирта продемонстрирована в приведенных ниже примерах.
Клинические испытания Ропрена проводили на базе городской психиатрической больницы N°3 им. И.И. Скворцова-Степанова, Россия, город Санкт-Петербург.
Эффективность лечения больных с различными видами деменцией, в том числе
Альцгеймеровского типа, с синдромом паркинсонизма оценивали по активности
МАО в сыворотке крови, по изменениям когнитивных функций до и после лечения с помощью международной шкалы MMSE, унифицированной шкалы оценки паркинсонизма, данных ЭЭГ, биохимических показателей крови.
У больных с деменцией различного генеза брали кровь из вены на определение активности фермента МАО в течение 3-х месяцев лечения в стационаре: до лечения, на протяжении опыта и в конце лечения. Исходная активность МАО в плазме крови у этих больных была разная, поэтому мы разбили больных на две группы по тяжести заболевания. Первая группа больных с умеренно-тяжелой и тяжелой формой деменции имела изначально повышенные показатели активности МАО в плазме крови (13 человек).
Эту группу больных составляли в основном люди с возрастом от 60 лет и старше 76 лет с длительностью заболевания от 6 месяцев до 4 лет. Больные с выраженным дементным синдромом и психической симптоматикой с тяжелыми хроническими заболеваниями в анамнезе (диабет 2-ой степени, ИБС, гипертония, гепатит «B» или «C»).
Ингибирующее действие Ропрена на МАО в плазме крови в 1-ой группе больных со старческой деменцием на фоне органических или сосудистых заболеваний мозга, черепно-мозговых травм приведено в таблице 2.
Ингибирующее действие препарата Ропрен и динамика изменений ферментативной активности МАО в плазме крови больных
Таблица 2
Figure imgf000015_0001
Активность МАО плазмы крови у большинства больных была выше нормы до лечения в 1,3-2,9 раза и только у 3-х больных она ниже нормы и остается без изменений в течение всего лечения (таблица 2). В результате лечения Ропреном активность МАО плазмы крови почти у всех больных снижается до нормы или до значений близких к норме. Если сравнить данные по активности ферментов и эффективности лечебного действия, то наибольшее улучшение состояния больных в этой группе наступило у 5-ти мужчин (N° карты 4, 5 ,7 ,8 ,13). Все они имели тревожно- депрессивный синдром наряду с дементным. Состояние этих больных улучшилось ко 2-му месяцу и сохранялось до конца лечения -уменьшился тревожно-депрессивный и ипохондрический синдром. У всех этих больных отмечалось незначительное улучшение когнитивных функций (на 3-4 балла в среднем по шкале MMSE) и появление «чyвcтвa paдocти». Биохимические показатели крови этой группы больных имеют тенденцию к снижению холестерина и сахара в крови.
Ингибирующий эффект был установлен на другой группе больных (2-я группа) - это больные с легкой или умеренной формой деменции от 54 до 73 лет, с более коротким сроком заболевания от 6 месяцев до 3 лет. Причиной развития дементного синдрома и изменения активности МАО в плазме крови у больных произошли в результате черепно-мозговой травмы, органического заболевания головного мозга, хронического алкоголизма (таблица 3).
Ингибирующее действие препарата Ропрен и динамика изменений ферментативной активности ферментов МАО в плазме крови у 2-ой группы больных
Таблица 3
Figure imgf000016_0001
Активность МАО в сыворотке крови у 3-х больных осталась без изменений, у остальных идет снижение активности МАО под действием препарата Ропрен. Если сравнить эту группу больных с первой группой больных , то выясняется, что эта группа больных, как по показателям активности МАО, по функциональному состоянию - данные ЭЭГ, данным психического статуса (высокий средний бал по шкале MMSE), так и по биохимическим показателям крови, дает очень хороший лечебный эффект. Данные по динамике биохимических показателей крови и данных ЭЭГ 2-ой группы больных до и после лечения Ропреном приведены в таблице 4.
Динамика биохимических показателей крови и данных ЭЭГ во 2-ой группе больных после приема Ропрена в течение 3-х месяцев.
Таблица 4.
Os
Figure imgf000018_0001
Таблица 4 (продолжение)
Figure imgf000019_0001
Как видно из таблицы 4, у больных 2-ой группы наблюдается не только улучшение ферментативной активности до нормы МАО, а также улучшение печеночных показателей (АлТ, щелочной фосфатазы, билирубина, тимоловой пробы) в крови, но и уменьшение холестерина, сахара в крови. Общее состояние больных улучшилось, что показывают данные ЭЭГ, где из 10 больных 8 человек дали положительную динамику на ЭЭГ (80%). Под действием препарата Ропрен происходит появление (или смещение) α-ритма, увеличение его амплитуды и индекса, снижение акцента в левой лобно-височной области. К концу лечения наблюдается полная редукция депрессивной симптоматики. Таким образом, препарат Ропрен обладает ингибирующим действием на активность МАО плазмы крови. При приеме в течение 3-4 недель происходит уменьшение активности МАО в 1,5-3 раза, что говорит о функциональном улучшении мозговой деятельности, улучшениия психосомтического состояния больных. Можно сказать, что происходит улучшение и нормализация функций головного мозга и печени и ингибирование (или нормализация) активности МАО до нормы при лечении Ропреном.
Эффективность лечения полипренолами формулы (1) различных психических заболеваний с повышенной активностью МАО в крови продемонстрирована в приведенных ниже примерах. Пример 1. Оценка действия препарата Ропрен на группе больных с деменций Альцгеймеровского типа с выраженным депрессивным состоянием, снижением памяти, с повышенной активностью МАО (25 человек). Препарат давали в дозе 144 мг в сутки по 8 капель 3 раза в день под язык. Эффективность лечения у больных оценивали по изменению психосоматического статуса с использованием шкал: опросник «лиcт cимптoмoв», международная шкала тревоги и депрессии HADS и по улучшению когнитивных функций в процессе лечения с помощью шкалы MMSE .
Ко 2-му месяцу лечения Ропреном наступило выраженное улучшение общего состояния больных. Исчезли тревоги, жалобы депрессивного плана, ипохондрические жалобы, плаксивость, более упорядоченное поведение пациентов. В 50% случаев исчезли беспокоившие больных головные боли, головокружение, шаткость при ходьбе. Уменьшилась раздражительность, склонность к аффективным вспышкам. Оценка самочувствия больных по опроснику «лиcт cимптoмoв» приведена в таблице 5.
Изменения психосоматического состояния больных хроническим алкоголизмом в опытной и контрольной группах до и после лечения препаратом Ропрен по опроснику «лиcт cимптoмoв» Таблица 5
Figure imgf000021_0001
Из опросника «лиcт-cимптoмoв» следует, что в результате проводимой терапии препаратом Ропрен, получена отчетливая положительная динамика в отношении всех вышеуказанных депрессивных симптомов.
Из таблиц видно, что препарат Ропрен проявляет более выраженное действие на купирование тревожно-депрессивной и ипохондрической симптоматики, чем в контрольной группе на базовой терапии с использованием антидепрессантов и церебропротекторов.
При оценке интеллекта использовали шкалу MMSE - показатель оценки когнитивных функций мозга больного до и после лечения. Установлено, что повышенный уровень МАО снижает когнитивные функции больных. Улучшение когнитивных функций наступило у 22 больных (88%), принимавших Ропрен не менее трех месяцев. Дифференциальная диагностика была проведена с помощью энцефалографии (ЭЭГ) у 12 больных (48%) с дементным синдромом до и после лечения Ропреном. Анализ ЭЭГ выявил у больных положительную динамику, как по данным визуального анализа, так и при оценке спектров мощности, составляющих БЭА. После лечения Ропреном отмечается отчетливый сдвиг спектральной плотности в сторону высокочастного диапазона в сторону альфа- ритма, повышение его активности, снижение акцента в левой лобной височной доле. Это указывает на оптимизацию функционального состояния корковых нейронов в виде их активации у больных после лечения Ропреном (75%). У 2-х больных после приема Ропрена (16,6%) не наблюдалось эффекта, а у одного больного была отрицательная динамика. Характеристика больных, подвергнутых лечению препаратом Ропрен с дементным синдромом, в том числе Альцгеймеровского типа и с синдромом
Паркинсонизма
Таблица 6
Figure imgf000022_0001
Пример 2. Оценка лечебной эффективности препарата Ропрен у больных с повышенным уровнем МАО в крови и страдающих хроническим алкоголизмом и/или наркоманией и нарушениями, связанными с основным заболеванием, сравнение эффективности терапии Ропреном с общепринятой базовой детоксикационной терапией (60 человек). Оценивали влияние препарата Ропрен на риск развития осложнений после отравления алкоголем (суррогатами алкоголя), наркотиками, психический и неврологический статус пациента до и после лечения препаратом.
Характеристика больных с диагнозом «xpoничecкий алкоголизм 2 cтaдии» , а также с наркозависимостью от наркотиков и никотина.
Таблица 7
Figure imgf000023_0001
Таблица 7 (продолжение)
Figure imgf000024_0001
Оценка дана методом неврологического и психиатрического исследования больных с использованием скрининговых шкал («лиcт cимптoмoв», шкала тревоги /депрессии HADS, шкала невротических нарушений - Янга) Больные обследовались клиническим психиатрическим методом путем проведения полуструктурированного интервью. Методика оценки эмоционального фона (шкала тревоги и депрессии- HADS (А. S.Zigmопd и R. P. Sпаith 1983г.) до и после лечения. Для интерпретации данных по этой шкале учитывается суммарный показатель по каждой подшкале (А - тревога, Д - депрессия). При этом выделяются 3 области значений: - 0 - 7 баллов - «нopмa»; 8 - 1 0 «cyбклиничecки выраженная тревога/ дeпpeccия»; 11 баллов и выше - «клиничecки выраженная тpeвoгa/дeпpeccия». Оценка соматовегетативного статуса с помощью опросника «лиcт cимптoмoв» проводилась до и после завершения лечения.
Оценка действия препарата на деятельность мозга проведена по динамике энцефалографии (ЭЭГ). Проведена компьютерная обработка данных ЭЭГ, при помощи которой выявляются изменения ритмов при наличии эпиактивности в мозге, т.к. при алкоголизме часто наблюдаются на ЭЭГ эпикомплексы. В результате лечения Ропреном было установлено, что у 66% больных наблюдается на ЭЭГ отчетливая положительная динамика, в контрольной группе на базовой терапии этот эффект наблюдался всего лишь у 23,5% больных, а 76,5% больных после лечения не показали существенной динамики на базовой терапии. В контрольной группе больных отрицательная динамика наблюдалась в среднем в 10-11 раз чаще, чем с использованием соединения фopмyлы(l).
Сравнительный анализ основной и контрольной групп больных зависимостью от психоактивных веществ по данным ЭЭГ до и после лечения
Таблица 8.
Figure imgf000025_0001
Оценивали влияние препарата Ропрен на сопутствующие нарушения, связанные с алкоголизмом: полиневрит конечностей до и после лечения (по шкале Янга), на очаговую церебральную симптоматику, а также на динамику при наличии эпилептических припадков и паркинсонического синдрома. Диагностика больных проводилась врачом-психиатором, неврологом и врачом функциональной диагностики с использованием скрининговых шкал, которые позволяют оценить тяжесть заболевания и степень прогрессирования процесса, а также оценить действие нового лекарственного препарата на больных с диагнозом «Xpoничecкий алкоголизм 2 стадии, наркомания)).
В результате проводимой терапии Ропреном в том же диапазоне доз, что в примере JЧз 1, получена отчетливая положительная динамика в отношении психосоматических и неврологических нарушений у больных. Особенно выраженное улучшение (субъективное и объективное) общего состояния пациентов наблюдалось со стороны психосоматических нарушений: исчезновение тревоги, жалоб депрессивного плана, ипохондрических жалоб, плаксивости. Исчезли тяготившие больных чувство внутреннего напряжения, тревоги, неприятные соматические ощущения. В 90% случаев отмечалось выраженное повышение настроения с некоторым эйфорическим оттенком. В 80% исчезли, беспокоившие больных головные боли, головокружения, шаткость при ходьбе, онемение конечностей, тремор тела. У шести больных с тревожно-депрессивной симптоматикой полностью купировалась психотическая (алкогольный галлюциноз, параноид) симптоматика без использования антидепрессантов, которые использовали в контрольной группе больных. По госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS после лечения препаратом Ропрен: улучшение наступило:
- нет признаков депрессии «нopмa» у - 80,0 % больных, - депрессия сохраняется в «cyбклиничecки выраженной фopмe» - 16,7% больных,
- депрессия сохраняется в «клиничecки выраженной фopмe» - 3,3% больных.
Неврологические нарушения (ПНП) из тяжелой или умеренно-тяжелой стадии перешли в легкую стадию, после лечения выздоровили в опытной группе 10% больных, страдающих полиневритом конечностей.
В контрольной группе больных после лечения базисной терапией (витамины группы В), ноотропы, церебропротекторы) из 29 человек улучшение в состоянии психического самочувствия у больных наступает на 30 день и выражается - улучшение наступило (по опроснику «лиcт симптомов))) у 37,9%бoльныx, симптомы депрессии сохраняются у 62,1% больных.
В динамике психосоматического статуса в контрольной группе проявляются в улучшении состояния только у 55,2% больных по шкале HADS, а у 44,8% больных депрессия сохраняется, т.е. в 10 случаях из 29 сохраняется «cyбклиничecки и клинически выpaжeннaя» тревожно- депрессивная симптоматика. Неврологические нарушения (полинейропатия) у 86,2% больных в контрольной группе сохраняются и за этот срок ни один больной полностью не вылечился.
Таким образом, Ропрен проявляет эффективность при лечении алкогольного абстинентного синдрома на фоне хронического алкоголизма и/или наркомании, что выражается в уменьшении депрессии, абстинентного синдрома и связанных неврологических и психических симптомов. Ниже приведены примеры выраженного действия препарата Ропрен при различных психических заболеваниях:
Больной H. Острый алкогольный галлюциноз, хронический алкоголизм 2-й степени с попыткой суицида. Возраст 28 лет, длительность заболевания 7 лет. Уровень МАО до лечения- 1,09, после лечения 0,48 ( нмоль аммиака в мин /мг белка). В анамнезе: суицидная попытка в состоянии алкогольного опьянения (отравление феназепамом), сопутствующие заболевание - хронический вирусный гепатит «C». По данным невролога диагноз: токсическая энцефалополинейропатия с эпилептической симптоматикой. Больной жалуется на озноб, «тpяcyчкy», головные боли, зябкость в ногах и руках. В результате лечения абстинентный синдром купирован на 6-е сутки. Прибавил в весе на 3 кг. Биохимические показатели крови улучшаются на 15-й день лечения препаратом «Poпpeн», нормализация наступает к 30- дню. Улучшение психического статуса происходит к концу лечения: по «лиcтy cимптoмoв» количество баллов до лечения было 56, после лечения - 0. По шкале тревоги и депрессии с 32 баллов снизилось до 4 баллов, что говорит об отсутствии признаков депрессии. На 30-й день состояние значительно улучшилось: происходит постепенное уменьшение дизартрии, координаторных нарушений, уменьшается вибрационная чувствительность, полиневротические выпадения стали меньше (из выраженной стадии ПНП болезнь перешла в умеренную стадию). Со стороны ЭЭГ отмечается выраженная положительная динамика в виде нормализации БЭА: наблюдается значительный рост альфа активности и снижение ирритативных проявлений. До лечения альфа-ритм был значительно снижен по индексу и амплитуде (был в виде коротких участков 8Гц до ЮмкВ в затылочных областях), доминировала низкоамплитудная полиморфная, медленная активность. Исходные диффузные изменения БЭА средней степени выраженности после лечения по данным ЭЭГ приближаются к допустимой норме.
На примере этого больного показана эффективность лечения препаратом Ропрен больных с хроническим алкоголизмом, с повышенным уровнем холестерина, совершивших суицидальную попытку отравления в состоянии алкогольного опьянения. Таким образом, при лечении хронического алкоголизма с суицидальным синдромом отчетливо видно улучшение в состоянии больных после детоксикации с препаратом Ропрен. Абстинентный синдром у этих больных купируется довольно быстро - на 3-6 сутки.
Больной H. Шизофрения, осложненная алкоголизмом. Больной N° 7, возраст 40 лет, длительность заболевания 7 лет. ААС-синдром, хронический алкоголизм 2-й степени, токсическая энцефалополинейропатия. Уровень МАО до лeчeния-0,63, после лечения 0,43 (нмоль аммиака в мин/мг бeлкa).Диaгнoз по данным ЭЭГ шизофрения, осложненная хроническим алкоголизмом 2-ой степени. AAC купирован на 17-е сутки. К концу лечения препаратом отмечается отчетливая положительная динамика в виде значительного увеличения выраженности альфа ритма. Указанные изменения свидетельствуют о нормализации функционального состояния коры больших полушарий и снижении ирритативных проявлений. Полиневропатические выпадения характеризуются вначале лечения умеренной формой (4 баллами по шкале Янга), к концу лечения - приходят в норму (0 баллов). В неврологическом статусе - полный регресс очаговой симптоматики и полиневротических выпадений. Депрессивное состояние проходит у пациента после лечения. Видны улучшения со стороны функции ЦНС в состоянии больного.
Больной С. Хронический алкоголизм, наркомания. Возраст 35 лет; длительность заболевания 12 лет. Более 17 лет употреблял наркотики опийной группы, более 7-ми последних лет употреблял метадон (в/в).: хронический алкоголизм, наркомания опиатная (героин). Ведущий синдром: абстинентный + депрессивный синдром. Назначено соединение формулы (1) 3 раза в день до еды в течение 1 месяца на фоне стандартной базисной терапии. Абстинентный синдром купирован на 3-й сутки. К 30 дню по данным невролога наступает полный регресс очаговой симптоматики и полиневротических нарушений. На 15- день нормализуются практически все биохимические показатели крови.
Полученные данные позволяют сделать вывод, что применение препарата Ропрен у больных с психическими расстройствами, с хроническим алкоголизмом по приведенной методике обеспечивает нормализацию психосоматического статуса и выход из депрессивного состояния.
В результате лечения уже к 15-дню по биохимическим показателям наблюдается нормализация показателей в опытной группе: нормализуется уровень ЩФ, АлТ, AcT, МАО, билирубина, мочевины, креатинина, амилазы и сахара крови. Этот процесс менее выражен в контрольной группе больных. Введение больным полипренолов формулы (1) можно проводить как в виде самостоятельного средства, так и в составе фармацевтических композиций.
Примеры фармацевтических композиций, представляющих собой раствор, суспензию, капсулу, липосомальную форму.
Жидкая пероральная форма средства. Она содержит следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы ( 1 ) 10-60
Подсолнечное масло остальное.
Ниже приведен один из возможных примеров жидкого лекарственного средства. Пример 1.
Соединение формулы (1) 25 ± 0,5
Масло подсолнечное остальное.
Для получения средства смешивают соединение формулы (1) и подсолнечное масло в указанной пропорции, разливают во флаконы с дозатором, стерилизуют.
Пример JNs 2. Суспензия для парентерального введения. Она содержат следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы (1) 20,0
Тwееп 80 25,0 Этанол 4,0
Полипропиленгликоль 10,0
Апирогенная вода остальное.
Для получения средства смешивают соединение формулы (1) с этанолом, полипропиленгликолем, добавляют подогретую воду, интенсивно перемешивают, разливают в ампулы, стерилизуют.
Пример JVa 3. Желатиновые капсулы. Капсулы содержат следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы (1) 46,0
Сополимер метакриловой кислоты 12,0
Тальк 5,7
Сополимер метакриловой и акриловой кислот 18,0
Глицерола триацетат 3,3
Магния стеарат 15,0.
Пример 4. Желатиновые капсулы.
Масса капсул 238-262 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 20 масс. % от массы капсул.
Пример 5. Желатиновые капсулы.
Масса капсул 240-260 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 6 масс. % от массы капсул
Масло подсолнечное 14 масс. % от массы капсул.
Пример 6. Желатиновые капсулы.
Масса капсул 240-260 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 4 масс. % от массы капсул
Масло соевое 16 масс. % от массы капсул.
Пример 7 . Желатиновые капсулы
Масса капсул 412-420 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 48 ± 0,5 масс. % от массы капсул.
Пример 8. Желатиновые капсулы
Масса капсул 412-420 мг (100 %)
Соединение формулы (1) 2,4 ± 0,1 масс. % от массы капсул
Масло подсолнечное 47 ± 0,2 масс. % от массы капсул
Аскорбат натрия 0,1 масс. % от массы капсул
Витамин B6 + Bj2 0,1 масс. % от массы капсул.
Пример 9. Желатиновые капсулы
Масса капсул 412-420 мг (100 %).
Соединение формулы (1) 10 ± 0,2 масс. % от массы капсул Аскорбат натрия 0,1 масс. % от массы капсул
Витамин B6 + B12 0,1 масс. % от массы капсул.
Пример 10. Желатиновые капсулы Масса капсул 208-212 мг (100 %).
5 Соединение формулы (1) 24 ± 0,2 масс. % от массы капсул.
Пример 11. Желатиновые капсулы Масса капсул 208-212 мг (100 %).
Соединение формулы (1) 5 ± 0,1 масс. % от массы капсул.
Масло подсолнечное 19 + 0,2 масс. % от массы капсул.
Капсулы, приведенные в примерах 3-11, не содержат компонентов животного происхождения. Для получения средства смешивают в заданных пропорциях соединение формулы (1) с растительными маслами или в смеси с растительным маслом и подается в аппарат для приготовления лекарственной формы. Капсулы подсушивают до 3-5 % влажности при температуре не выше 450C.
Пример 12. Жидкая липосомальная форма лекарственного средства. Оно содержат следующие компоненты, мacc.%
Соединение формулы (1) 0,4
Лецитин 4,0
Консервант 0,001-0,2
ΔУ} Вода остальное.
Липосомальную форму готовили методом механического эмульгирования в жидкой фазе из соевого лецитина, подвергнутого дополнительной очистке.
Соединение формулы (1) вводили в состав липида в растворе хлороформа с последующим упариванием, после чего добавляли воду и проводили
25 эмульгирование.
Промышленная применимость
Таким образом, результаты изучения лекарственного средства на основе соединения полипренолов формулы (1) в клинике позволяют сделать вывод об эффективности лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной ^v активностью моноаминооксидазы и проявляющихся при психических заболеваниях (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона); и/или связанное с проявлениями указанных заболеваний прогрессирующее снижение когнитивных функций; и/или зависимостью от психоактивных веществ, никотина, этилового спирта; и/или симптомами отмены психоактивных веществ, никотина, этилового спирта с попытками суицида.
В связи с отсутствием побочных эффектов лечение полипренолами формулы (1) может продолжаться в течение длительного времени. Ропрен является недорогим средством, его получение основано на известном способе экстракции древесной зелени хвойных пород.

Claims

Формула изобретения
1. Лекарственное средство для лечения заболеваний у пациентов, 5 обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы, представляющее собой полипренолы формулы (1)
CH3 CH3
I I
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С - CH - CH2OH, Ю где n = 8-20, (1) при этом содержание полипренолов формулы (1) в указанном средстве составляет от 0,1 до 80%.
2. Лекарственное средство по пункту 1, отличающееся тем, что п = 10-16.
3. Лекарственное средство по пункту 1, отличающееся тем, что оно 15 представляет собой раствор, суспензию, таблетку, капсулу, свечи для ректального введения, липосомальную форму.
4. Способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы, отличающийся тем, что больным вводят от 1 до 150 мг в сутки в виде одной дозы или нескольких доз полипренолов формулы (1)
20 cнз CH3
H - (CH2 - С = CH - CH2)n - CH2 - С = CH - CH2OH, где п = 8-20 в виде самостоятельного препарата или в виде фармацевтической композиции, дополнительно включающей вспомогательные ингредиенты.
25
30
PCT/RU2008/000299 2007-05-23 2008-05-14 Лекарственное средство для лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы и способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы WO2008143553A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2008253777A AU2008253777B2 (en) 2007-05-23 2008-05-14 Medicinal agent for treating patients suffering from diseases caused by the monoaminooxidase excessive activity and a method for treating patients suffering from diseases caused by the monoaminooxidase excessive activity
US12/601,405 US8952074B2 (en) 2007-05-23 2008-05-14 Medicinal agent for treating patients suffering from diseases caused by the monoaminooxidase excessive activity and a method for treating patients suffering from diseases caused by the monoaminooxidase excessive activity
EP08779163A EP2168575A4 (en) 2007-05-23 2008-05-14 A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF SUFFERING PATIENTS CAUSED OF INCIDENTIAL ILLNESSES CAUSED BY INCREASED MONOAMINOOXIDASE ACTIVITY AND METHODS OF TREATING PATIENTS SUFFERING FROM DISEASES CAUSED BY INCREASED MONOAMINOOXIDASE ACTIVITY

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007119233 2007-05-23
RU2007119233/15A RU2366430C2 (ru) 2007-05-23 2007-05-23 Ингибиторы моноаминооксидазы, лекарственное средство и фармацевтическая композиция

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008143553A1 true WO2008143553A1 (ru) 2008-11-27

Family

ID=40032143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000299 WO2008143553A1 (ru) 2007-05-23 2008-05-14 Лекарственное средство для лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы и способ лечения заболеваний у пациентов, обусловленных избыточной активностью моноаминооксидазы

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8952074B2 (ru)
EP (1) EP2168575A4 (ru)
AU (1) AU2008253777B2 (ru)
RU (1) RU2366430C2 (ru)
WO (1) WO2008143553A1 (ru)

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2017607A (en) 1930-07-08 1935-10-15 Firm Of Chemical Works Formerl Insulated electrical conductor
RU2017782C1 (ru) 1991-07-22 1994-08-15 Рощин Виктор Иванович Способ переработки древесной зелени хвойных пород
WO1995028934A2 (en) 1994-04-22 1995-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of mao-a inhibitors for the manufacture of a medicament in the treatment of tobacco withdrawal symptoms in smokers
WO1996035425A1 (en) 1995-05-09 1996-11-14 Luiz Roberto Mallat Tostes A pharmaceutical composition useful in treating alcohol dependence or abuse comprising at least one partial agonist of 5-th1a receptors and at least one selective inhibitor of monoamino-oxidase
US5731357A (en) 1996-01-18 1998-03-24 Rubens; Juris Immunomodulating active substance
US5792799A (en) 1996-10-10 1998-08-11 Athena Neurosciences, Inc. Parenteral delivery of MAO A inhibitors
RU2137479C1 (ru) * 1997-08-27 1999-09-20 Солагран Лимитед Иммуномодулирующее средство
RU2141482C1 (ru) 1994-09-05 1999-11-20 Синтелябо Производные оксазолохинолинона, их получение и содержащие их лекарство и фармацевтический состав
EP1203584A1 (en) 2000-10-13 2002-05-08 M.D.M. S.r.l. Cholinergic precursor (in particular choline alfoscerate) associated with an acetylcholinesterase inhibitor (such as rivastigmine, donepezil)
US20020128299A1 (en) 1998-01-27 2002-09-12 Thomas Thomas N. Methods of treatment using MAO-A and MAO-B inhibitors such as L-deprenyl
RU2189231C1 (ru) 2001-01-12 2002-09-20 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Эмульсионный препарат для профилактики респираторных вирусных инфекций
RU2217143C2 (ru) 2001-12-06 2003-11-27 Государственное учреждение "Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л.Поленова" Способ лечения постишемических нарушений функций головного мозга
RU2238291C1 (ru) 2003-06-06 2004-10-20 Рощин Виктор Иванович Способ переработки растительного сырья
WO2004089351A2 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Cambridge University Technical Services Ltd Treatment of progressive neurological disorders comprising a mao inhibitor (miclobemid) and an acetylcholinesterase inhibitor (tacrin)
RU2252026C1 (ru) * 2003-10-29 2005-05-20 Рощин Виктор Иванович Средство для стимуляции процессов естественной регенерации печени
US20050176777A1 (en) 1998-06-05 2005-08-11 Regent Court Technologies Monoamine oxidase (MAO) inhibitors and uses thereof
WO2005079756A2 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and an anti-depressive drug mao-inhibitor or a gadph-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2310138A (en) * 1996-02-19 1997-08-20 Juris Rubens Immunomodulating plant polyprenols

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2017607A (en) 1930-07-08 1935-10-15 Firm Of Chemical Works Formerl Insulated electrical conductor
RU2017782C1 (ru) 1991-07-22 1994-08-15 Рощин Виктор Иванович Способ переработки древесной зелени хвойных пород
WO1995028934A2 (en) 1994-04-22 1995-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of mao-a inhibitors for the manufacture of a medicament in the treatment of tobacco withdrawal symptoms in smokers
RU2141482C1 (ru) 1994-09-05 1999-11-20 Синтелябо Производные оксазолохинолинона, их получение и содержащие их лекарство и фармацевтический состав
WO1996035425A1 (en) 1995-05-09 1996-11-14 Luiz Roberto Mallat Tostes A pharmaceutical composition useful in treating alcohol dependence or abuse comprising at least one partial agonist of 5-th1a receptors and at least one selective inhibitor of monoamino-oxidase
US5731357A (en) 1996-01-18 1998-03-24 Rubens; Juris Immunomodulating active substance
US5792799A (en) 1996-10-10 1998-08-11 Athena Neurosciences, Inc. Parenteral delivery of MAO A inhibitors
RU2137479C1 (ru) * 1997-08-27 1999-09-20 Солагран Лимитед Иммуномодулирующее средство
US20020128299A1 (en) 1998-01-27 2002-09-12 Thomas Thomas N. Methods of treatment using MAO-A and MAO-B inhibitors such as L-deprenyl
US20050176777A1 (en) 1998-06-05 2005-08-11 Regent Court Technologies Monoamine oxidase (MAO) inhibitors and uses thereof
EP1203584A1 (en) 2000-10-13 2002-05-08 M.D.M. S.r.l. Cholinergic precursor (in particular choline alfoscerate) associated with an acetylcholinesterase inhibitor (such as rivastigmine, donepezil)
RU2189231C1 (ru) 2001-01-12 2002-09-20 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Эмульсионный препарат для профилактики респираторных вирусных инфекций
RU2217143C2 (ru) 2001-12-06 2003-11-27 Государственное учреждение "Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л.Поленова" Способ лечения постишемических нарушений функций головного мозга
WO2004089351A2 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Cambridge University Technical Services Ltd Treatment of progressive neurological disorders comprising a mao inhibitor (miclobemid) and an acetylcholinesterase inhibitor (tacrin)
RU2238291C1 (ru) 2003-06-06 2004-10-20 Рощин Виктор Иванович Способ переработки растительного сырья
RU2252026C1 (ru) * 2003-10-29 2005-05-20 Рощин Виктор Иванович Средство для стимуляции процессов естественной регенерации печени
WO2005079756A2 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and an anti-depressive drug mao-inhibitor or a gadph-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARREIRAS MC; MARCO JL, CURR. PHARM. DES., vol. 10, no. 25, 2004, pages 3167 - 75
CASTAGNOLI N.; DALVIE D. ET AL., CHEM.-RES.-TOXICOL., vol. 14, 2001, pages 1139 - 1162
KUZNESCOV S. ET AL.: "Carotenoids and polyprenols: molecular mechanisms of their interaction and potential for use in oncology", CAROTENOIDS IN ONCOLOGY, 1992, pages 84 - 88
N.A. SKUYA ET AL.: "Products of processing of green verdure - perspective of using in gastroenterology: Functional diagnostics and efficacy of treatment of diseases of digestive apparatus", VILNIUS, vol. 4, 1988, pages 675 - 676
NEUROL.RES., vol. 25, March 2003 (2003-03-01), pages 179 - 182
See also references of EP2168575A4 *
SEVERINA LS, BIOCHEMISTRY, vol. 44, no. 2, 1979, pages 195 - 204
SOLAGRAN LIMITED: "Company Announcement Final Results of Bioeffective R Alzheimer's Disease Trial", 20 September 2005 (2005-09-20), pages 1 - 6, Retrieved from the Internet <URL:http://www.osullivanpllc.com/news/050920solagran.pdf> *
STRELKOV R.B., LABORATORY WORK, no. 1, 1967, pages 17 - 19
UOYUDIM M.D. ET AL., MECH. AGEING DEV., vol. 126, no. 2, February 2005 (2005-02-01), pages 317 - 26
VESELOVSKIY A.V., BIOMEDICINE CHEMISTRY, vol. 50, no. 3, 2004, pages 314 - 321
WEINSTOCK M ET AL., PROG. NEUROPSYCHOPHARMACOL. BIOL. PSYCHIATRY, vol. 27, no. 4, June 2003 (2003-06-01), pages 555 - 61
ZEINALOV T.A.; GORKIN V.Z., ISSUES OF MEDICAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 1, 1990, pages 78 - 81

Also Published As

Publication number Publication date
RU2366430C2 (ru) 2009-09-10
AU2008253777A1 (en) 2008-11-27
US8952074B2 (en) 2015-02-10
EP2168575A1 (en) 2010-03-31
RU2007119233A (ru) 2008-11-27
EP2168575A4 (en) 2012-01-25
AU2008253777B2 (en) 2014-07-10
US20100172963A1 (en) 2010-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Huang et al. Genistein reduced the neural apoptosis in the brain of ovariectomised rats by modulating mitochondrial oxidative stress
AU2008253775B2 (en) Active ingredient of a medicinal agent, a medicinal agent, a pharmaceutical composition and method for treating dementia syndrome patients
KR20040084913A (ko) 염증 및 ａｉｄｓ-관련된 신경계 장애의 치료 방법 및조성물
US9730901B2 (en) Agent, pharmaceutical composition, and method for treating the ethyl alcohol and/or narcotic dependence
JPH04235130A (ja) マグネシウム−ピリドキサール−５’−ホスフェート−グルタミネートを含む、血管損傷に起因する疾患を予防するための医薬
CA2443302C (fr) Procede de preparation d&#39;un extrait de feuilles de ginkgo biloba hautement enrichi en principes actifs
US20090192097A1 (en) Synergistic Herbal Composition from Bacopa Species for Management of Neurodegenerative Disorders and a Process of Preparation Thereof
Kumar et al. Antiproliferative role of Indigofera aspalathoides on 20 methylcholanthrene induced fibrosarcoma in rats
RU2366430C2 (ru) Ингибиторы моноаминооксидазы, лекарственное средство и фармацевтическая композиция
Yang et al. Neuroprotective effects of Hu-Yi-Neng, a diet supplement, on SH-SY5Y human neuroblastoma cells
WO2022017940A1 (en) Cannabidiol for use in the treatment of seizures associated with rare epilepsy syndromes related to genetic abnormalities
Sharma et al. Effects of bark of Cinnamomum zeylanicum on hyperglycemia induced oxidative stress and DNA damage in experimental diabetic rats
RU2631887C2 (ru) Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания
Ezekiel et al. Comparative Effects of Taurine and Vitamin E in Acetaminophen-Induced Oxidative Stress on Learning and Memory in Male Wistar Rats
Matsura et al. Tocotrienols and Parkinson's disease: In vitro and in vivo modeling
Njan Mechanism and Changes Associated with Edible Camphor Induced Neurotoxicity
GB2597285A (en) Use of cannabidiol in the treatment of seizures associated with rare epilepsy syndromes related to genetic abnormalities
WO2019048423A1 (en) L-SERINE SUPPLEMENTATION IN PREDIABETIC SUBJECTS
KR101458764B1 (ko) 수검초 추출물 및 알파 아사론을 포함하는 인지 기능 개선 및 치료용 조성물
Mozhokina et al. Plant long-chain isoprenoid alcohols (polyprenols) decrease hepatotoxicity and neurotoxicity caused by isoniazid, an anti-tuberculosis drug
JPS62255431A (ja) 肝機能正常化用組成物
KR20120114790A (ko) 정향 에탄올 추출물의 용매 분획물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 예방 및 치료용 지질개선제

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08779163

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2008779163

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008779163

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008253777

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008253777

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20080514

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PI 20094982

Country of ref document: MY

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12601405

Country of ref document: US