WO2008143489A1 - Composición farmacéutica que comprende la combinación de un agente anti inflamatorio no esteroideo y un agente anticonvulsivante. - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende la combinación de un agente anti inflamatorio no esteroideo y un agente anticonvulsivante. Download PDF

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WO2008143489A1
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gabapentin
meloxicam
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neuropathic pain
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María Elena GARCÍA ARMENTA
Josefina Santos Murillo
Victor Guillermo Alvarez Ochoa
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ESPINOSA ABDALA, Leopoldo de Jesús
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Definitions

  • the present invention has been developed for use in the field of the pharmaceutical industry and describes a pharmaceutical composition composed of the synergistic combination of a non-steroidal anti-inflammatory agent, such as the active ingredient: Meloxicam and an anticonvulsant agent, such as the active substance: Gabapentin, which are formulated in a single dosage unit, which is indicated for the treatment of Neuropathic Pain caused by various etiologies.
  • a pharmaceutical composition composed of the synergistic combination of a non-steroidal anti-inflammatory agent, such as the active ingredient: Meloxicam and an anticonvulsant agent, such as the active substance: Gabapentin, which are formulated in a single dosage unit, which is indicated for the treatment of Neuropathic Pain caused by various etiologies.
  • the combination of the therapeutic agents mentioned above produces a greater effect when they are administered together in a single dose unit unlike when they are administered independently, generating benefits such as: lower doses administered, faster therapeutic effect and minor side effects BACKGROUND OF THE INVENTION
  • pain has acquired different meanings and is associated with endless feelings.
  • pain is perceived from two important points of view: as a feeling of threat to the physical and / or biological integrity of an individual, which reveals a disease for which a cure is required, - or as a emotion that causes suffering and that is caused by the breakdown of interpersonal, labor relations, etc.
  • the human being constantly perceives a large number of stimuli from his body (internal), as well as the environment (external) that reach his cerebral cortex, are analyzed and integrated by the brain and it emits a response for each of they. Pain is the product of different stimuli whose main function is to alert the body and according to the intensity of each stimulus, it may or may not become harmful to the human body.
  • Pain is classified according to various categories which are described below: according to the Evolution Time, it can be of two types: Chronic Pain, which is the pain that lasts more than three months and Acute Pain, which is the pain that It usually lasts about two weeks; according to his Physiology, being able to be: Physiological Pain, which is the one produced by a brief stimulation of the nociceptors (pain receptors) that causes an activation of the nociceptive pathways manifested by a painful sensation of few minutes duration and little tissue injury; Inflammatory pain, which is a longer stimulus over time, usually caused as consequence of a tissue injury that has reached a stage of inflammation, in which there is a permanent activation of the nociceptive pathways that can evolve to resolve the pain when the inflammation ceases after days, chronicity or transformation into a neuropathic pain; and Neuropathic Pain, in which the nociceptive stimulus has caused a nerve injury, so that the pain manifests itself in the presence of minimal stimuli and even without them; and according to the Location of Pain, which can be
  • Neuropathic Pain is one of the biggest problems in the field of chronic non-neoplastic pain and also cancer pain, making it a great challenge for the pharmaceutical industry to carry out research and development of pharmaceutical alternatives that provide benefits for the control and treatment of neuropathic pain, which is considered as one of the most frequently found in clinical practice;
  • neuropathic pain which is considered as one of the most frequently found in clinical practice;
  • the effectiveness and success of its treatment remains distant.
  • Neuropathic Pain significantly influences the effective functioning and quality of life of people who suffer from it, since they have difficulty sleeping, concentrating, working, walking, lack of energy, drowsiness, depression, and even some people manifest difficulty to dress since the contact of the Clothing on the skin generates an unbearable burning sensation.
  • Neuropathic pain is caused by the presence of neurological damage of any origin in the peripheral nerves, which are structures of the nervous system that are responsible for carrying information that comes from the brain from the spinal cord to all organs of the body, and vice versa. They can cause problems in movement and sensations, and depending on the magnitude of the damage, problems that may occur range from a small discomfort to paralysis or total loss of sensation.
  • Neuropathic pain the product of alterations in the nociceptive transmission system is a serious syndrome with a great impact on the patient. Diabetes mellitus is the most frequent endocrine disease and one of the main causes of neuropathic pain. Neuropathic pain is a syndrome that groups numerous diseases, pathophysiological mechanisms, topography and clinical manifestations. Neuropathic pain does not exist as a single entity, it is not It is a single symptom, since it is formed by a variety of positive sensory symptoms with different pathophysiological mechanisms that patients manifest as pain since they evoke a negative emotion.
  • Chronic pain may have different origins, and may be nociceptive pain or neuropathic pain.
  • the nociceptive pain is a consequence of a mechanical, thermal or chemical stimulus, by direct damage or inflammation of somatic or visceral tissues, the nociceptors of the musculoskeletal, cutaneous or visceral system are activated and responding to the stimulus in the form of action potential.
  • This type of pain usually corresponds in intensity to the stimulus that triggers it and its objective is to defend the organism from external aggression.
  • Neuropathic pain is a very complex painful syndrome, with various symptoms and signs that fluctuate over time in number and intensity. Neuropathic pain is the result of damage or alteration of the nervous system, either peripherally, centrally or both, producing an alteration in the nerve transmission of pain, which is triggered in the absence of recognizable stimuli. It is very common in clinical practice, being observed in 2 to 40% of the population that attends a medical consultation.
  • Examples of syndromes with neuropathic pain are: the clinical pictures produced by viral infections (Herpes simplex and zoster, post-herpetic neuralgia, HIV associated with neuralgia); metabolic disorders (Diabetes me11itus: diabetic neuropathy); complex regional pain syndrome; peripheral nerve trauma or entrapment (as in trigeminal neuralgia or phantom limb pain); post-accident pain syndrome (ischemic, cerebrovascular); nerve trunk trauma; some types of pain related to the neoplasms or their treatment; Spinal cord disorders (such as multiple sclerosis). Types of Peripheral Neuropathies.
  • -Peripheral peripheral disease It is the most frequent form of presentation. Its location is usually symmetric and distal in MMII with distribution "in sock" and produces crushing, paraesthesia, intense hyperesthesias and pain. The pain can be intense, burning and usually worse at night, accompanied by hyperesthesias that make the patient not tolerate the rubbing of the sheets.
  • proprioceptive fibers causes gait disturbances and arthropathy (articulation of
  • Diabetic amyotrophy There is an asymmetric motor deficit in proximal muscles of the MMII.
  • Mononeuropathies With characteristic involvement of cranial nerves (III, IV and VI). The lesions are usually unilateral and have a good prognosis.
  • Radiculopathy It is a sensitive syndrome in which the pain appears in the distribution of one or several spinal nerves, mainly in the thoracic or abdominal wall.
  • -Autonomic neuropathy It can affect multiple organs. The gastrointestinal tract is one of the most affected, being able to manifest as esophageal dysfunction, swallowing disorders, delayed gastric emptying, diarrhea (post-pandal and nocturnal) or constipation. Sometimes orthostatic hypotension and overt syncope are observed. Impotence and retrograde ejaculation may occur. The neurogenic bladder may force the placement of a permanent tube. Other possible manifestations are excessive sweating, dyshidrosis, pupillary alterations and inadvertent hypoglycemia.
  • Diabetes meHitus is the most frequent endocrine disease, its incidence ranges between 1 and 2% of the population. The most frequent form is non-msulmodependent diabetes mellitus (NIDDM).
  • NIDDM non-msulmodependent diabetes mellitus
  • Pain may occur in several of the different types of diabetic neuropathy, but it has an incidence and degree of intensity. variable and its nature is subjective. Although it is rarely a direct cause of mortality, it is morbidity and can affect almost any part of the nervous system.
  • NPH Post-herpetic neuralgia
  • Herpes zoster is a disease caused by a virus, characterized by unilateral root pain, which is usually accompanied by a vesiculous rash, usually limited to the dermatome innervated by the same sensory ganglion, self-limited in time to about three weeks, resolving Usually without complications. It is understood by NPH to continuous pain along a nerve and its ramifications, usually without inflammatory phenomena, which occurs for more than a month after the skin lesions have disappeared, other authors consider it after two months. The International Forum for the Treatment of Herpes has introduced a new term "pain associated with the zoster" where the pain would continue continuously throughout the process.
  • HZ ulcerative colitis
  • rash and in the acute phase of herpes there may be pain and of course require treatment, but what really worries us is chronic pain after the healing of the acute phase, which can persist for months and years.
  • the incidence of HZ is 125/10 5 / year in the general population. There seems to be no seasonal, sexual, or racial predisposition. HZ incidence is very low in children and adults until the fifth decade of life, increasing elderly (over 80 years 5-10 / 10 3 patients / year) probably by decreased immunity, being the cause of higher incidence in patients with malignant diseases and iatrogenic immunosuppression (organ transplants, among others), varying their incidence of 2 to 50%.
  • the ophthalmic HZ has an incidence of 10-17% of the cases of HZ, being the most frequent after the thoracic HZ. It is estimated that 10% of patients suffering from an HZ will have an NPH, 50% of those over 60 and 75% of those over 70. According to Watson, 5% of patients who have suffered from HZ suffer severe pain at three months and between 2-3% a year.
  • the most frequent clinical form is the intercostal affecting one or two pairs of intercostal roots and ganglia on one side, with the appearance of vesicles in a metameric arrangement, which can progressively adopt a semicircular position, from the posterior midline to the anterior plane. At the same time, local pains of such intensity arise that can make it difficult to breathe. Bilateral HZ is rare.
  • ophthalmic HZ ophthalmic HZ
  • the most frequent locations of the HZ are: thoracic, cranial, I-II trigeminal branch and finally, the lumbar and sacral portion.
  • Neuropathic pain not only causes intense long-term pain and reduces the quality of life of people, it also produces a decrease in work capacity and an increased need for health care services.
  • Neuropathic pain is representative in a heterogeneous group of diseases with different etiology, among which we can find cancer and diabetes. Neuropathic pain also differs with regarding its location, since the disorders generated between the peripheral receptor and the brain can exist anywhere in the body.
  • neuropathic pain due to the vast majority of long peripheral nerves; plexus avulsion pain due to peripheral root lesions; and post-stroke pain as a consequence of the disruption of the spino-trigeminal thalamic tract or its cortical projections.
  • neuropathic pains share certain characteristics, including pain in the affected areas with loss of sensitivity (independent stimuli), evoked pain (dependent stimuli), hyperexcitability, subsequent sensations, sum of pain and The sympathetic involvement.
  • This combination of symptoms and signs are compatible with a first, second or third order sensitization of neurons in the central nervous system that lose part of their normal association in their intervention.
  • neuropathic pain is associated with the intervention that is replaced with an altered afferent influx.
  • sensitization is now considered an essential phenomenon behind persistent neuropathic pain. From studies in animals and in patients, we have gathered new ideas about the underlying pathophysiological mechanisms and phenomena evoked with neuropathic pain. Among the mechanisms that contribute to the manifestation of neuropathic pain are:
  • neuropathic pain A useful way to distinguish neuropathic pain is to identify whether it is pain by independent stimulus or dependent stimulus (evoked) through a simple clinical test.
  • evoked pain There are many types of evoked pain that can be caused by different mechanisms and respond differentially to an agent in particular. This approach makes it possible, at least theoretically, to determine the rational treatment for neuropathic pain.
  • Nitric Oxide in neuropathic pain has been proven. Nitric oxide can participate in the generation and perpetuation of chronic pain associated with a lesion in nerve tissue. It was observed that the activity of the enzyme nitric oxide synthase (ONS) is increased in the dorsal root ganglia but decreased in the spinal cord of rats with neuropathic pain resulting from an injury to the peripheral nerves. It is also known that the administration of nitric oxide synthesis inhibitors blocks the development of thermal hyperalgesia induced by a chronic constricting lesion and tactile allodynia induced by L5 / L6 spinal nerve ligation, where the latter effect is reversed by L- administration arginine in a dose dependent form of the nitric oxide substrate.
  • ONS nitric oxide synthase
  • nitric oxide has a functional role in the genesis and modulation of neuropathic pain.
  • the role of nitric oxide depends on the enzyme that is involved in its synthesis which will determine the amount of nitric oxide generated.
  • the ONSn enzyme is the one that is mainly involved, since experimental data show that the ONSe and ONSi enzymes are not detectable in the spinal cord and in the dorsal root ganglia after nerve ligation and in the moment when neuropathic pain has fully manifested.
  • nitric oxide produced by the overexpression of the ONSn enzyme may be important in the neuroplasticity necessary after the injury of a peripheral nerve, but they do not support the view that nitric oxide is a direct mediator of the neuropathic allodynia
  • nitric oxide may have a disinhibitory role in neuropathic pain.
  • neuropathic pain The traditional classification of neuropathic pain according to the etiology or anatomical location has been of limited help in the investigation of a rational treatment applicable in patients with neuropathic pain.
  • the current pharmacological trials have focused on determining whether a treatment is simply effective or not by evaluations of pain intensity, pain relief, patient satisfaction and medication preference.
  • neuropathic pain, intense and disabling is usually resistant to usual analgesic treatment, which is why the present invention has as its main objective the development of a pharmaceutical composition composed of the synergistic association or combination of an anticonvulsant agent that acts on the specific receptors involved in the genesis and maintenance of neuronal hyperexcitability, blocking voltage-sensitive calcium channels, in addition to stabilizing the membrane, and a non-steroidal anti-inflammatory agent that has activity on the inflammation cascade with specificity on isoenzymes
  • this pharmaceutical composition being a safe and effective alternative for the treatment of neuropathic pain.
  • anticonvulsant is a nonspecific name for a number of components. originally introduced for the treatment of epileptic seizures, but with a variety applicable to other mechanisms of action. In addition to their antiepileptic properties, these drugs have been used to treat various chronic pain conditions, particularly neuropathic pain.
  • Carbamazepine and phenytoin the prototype anticonvulsant agents, were the first to be used for the treatment of trigeminal neuralgia, based on the idea of the temporal profile and the abrupt nature of the painful attacks that were similar to those seen in seizures. Subsequently, the list has been extended to include other pain conditions and the number of anticonvulsants has been considerably extended.
  • Gabapentin is a derivative of the GABA neurotransmitter (gamma-aminobutyric acid) and was developed as a structural analogue for the GABA system, but does not act on GABA-ergic receptors, nor is it converted or metabolized into GABA or a GABA antagonist, nor is it a GABA reuptake inhibitor.
  • Gabapentin shows no affinity for other common receptors, such as: benzodiazepine, glutamate, NMDA (N-methyl-D-aspartate), ⁇ 1 and ⁇ 2 or ⁇ -adrenergic, cholinergic, muscarinic, nicotinic, dopaminergic, histamine, serotonergic, opiates, cannabinoids, voltage-dependent calcium or sodium channels. It also does not alter the uptake of dopamine, norepinephrine or serotonin.
  • gabapentin shows great affinity and binds to a protein called ⁇ 2 ⁇ , which is an auxiliary subunit of calcium channels activated by the voltage present in the post-synaptic neurons of the dorsal horn, themselves which play a very important role in the modulation of GABA-ergic, glutaminergic and monoaminergic function, In addition to interrupting most of the processes involved in the development of neuropathic pain.
  • Gabapentin is a cyclic amino acid that is structurally related to gamma-aminobutyric acid (GABA), and unlike the latter, gabapentin is able to cross the blood brain barrier, distributed in the central nervous system in concentrations similar to those in plasma. Gabapentin does not interfere with the metabolism of other antiepileptic drugs, for this reason, there is no need to monitor or adjust doses during use. Although it is structurally related to GABA, the mechanism of action of gabapentin is different from other drugs involved in GABA-mediated neuronal synapses. Gabapentin does not attach to the sites of antiepileptic drug receptors or to common neurotransmission receptors.
  • GABA gamma-aminobutyric acid
  • Gabapentin has not been found to metabolically bind to GABA or a GABA agonist and neither has reuptake or degradation of GABA been demonstrated.
  • Studies conducted on animals that attend with Pain has revealed that gabapentin is particularly effective in preventing neuropathic pain (spinal nerve ligation, streptozotocin-induced diabetes, Herpes zoster infection), although it also prevents pain associated with inflammatory processes; However, gabapentin does not act on immediate pain.
  • the pharmacokinetic properties of gabapentin predict a good safety profile and good bioavailability in a wide spectrum of populations. About 50 to 60% of gabapentin is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract after oral administration. Maximum plasma concentrations of gabapentin are reached within the first 3 hours after administration, with interindividual and dose-dependent variability, since the bioavailability of gabapentin is not proportional to the dose: as the doses increase, the Bioavailability decreases. Food does not affect the speed or the amount of gabapentin absorbed. Gabapentin does not bind or binds very little to plasma proteins (3%); it is completely eliminated by the renal route in a non- metabolized and does not induce or inhibit liver enzymes.
  • the elimination half-life of gabapentin is 5 to 7 hours and is not affected by the administration of multiple doses. No specific effects on the cardiovascular or respiratory system have been identified. Although renal failure reduces gabapentin clearance in adults, age does not have a direct effect on elimination. No significant interactions have been found between gabapentin and other conventional antiepileptic agents or oral contraceptives. Gabapentin is widely distributed in the body. Maximum plasma concentrations are reached within the first 3 hours after administration.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs have been used independently for the treatment of neuropathic pain with less optimal results; given that NSAIDs have specific activity on cyclooxygenase (COX), actively participating in the reduction of inflammatory processes.
  • COX cyclooxygenase
  • the potential benefits of NSAIDs are clinically evaluated against the potential risks caused by their use, which can be significant, especially in terms of their gastrointestinal toxicity, their potential for the development of functional renal failure and the precipitation of congestive heart failure in susceptible people.
  • Meloxicam has been characterized as a potent anti-inflammatory agent used in various conventional models of inflammation; In addition, it has been shown to have minimal gastric ulcerogenicity in the stomach of rats, despite its potent anti-inflammatory activity.
  • COX cyclooxygenase
  • COX-2 the constitutive isoenzyme found under physiological conditions in most tissues, it is a "maintenance"enzyme; while COX-2 isoenzyme expression is mostly induced, particularly during inflammatory processes.
  • COX-2 isoenzyme is also constitutive in some tissues, such as the Central Nervous System and the kidney.
  • Most of the NSAIDs currently used inhibit both enzymes in a non-selective way, which causes the manifestation of anti-inflammatory effects (related to COX-2 inhibition), but also the appearance of side effects (related to inhibition of COX-I), commonly of a gastrointestinal nature. Since then it has been shown that Meloxicam more potently inhibits the COX-2 isoenzyme than the COX-I isoenzyme, at the recommended anti-inflammatory doses.
  • Meloxicam (4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-2- thiazolyl) -2H benzothiazine-3-carboxamide-l, 1-dioxide) is a non-steroidal anti-inflammatory that performs anti-inflammatory, analgesic and antipyretic functions. It is an enolcarboxyamide derivative that belongs to the enolic acid group (related to oxicans: piroxicam, tenoxicam, sudoxicam). It performs a potent inhibitory activity on cyclooxygenase-2 (COX-2), with a selectivity 75 times higher for COX-2 compared with COX-I, acting as an inhibitor in the synthesis of prostaglandins that have the function of being responsible mediators of inflammatory processes.
  • COX-2 cyclooxygenase-2
  • cyclooxygenase-2 gives Meloxicam a double therapeutic benefit by achieving, on the one hand, a remarkable anti-inflammatory and analgesic activity, and on the other hand, it has an excellent tolerance with minimal gastrointestinal or ulcerogenic adverse effects, unlike those patients who are treated with other non-steroidal anti-inflammatory agents, such as indomethacin, diclofenac, piroxicam, naproxen or acetylsalicylic acid.
  • non-steroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin, diclofenac, piroxicam, naproxen or acetylsalicylic acid.
  • the 5-methyl group of the Meloxicam thiazolyl ring may enter the additional space at the active site of COX-2, which explains part of its selectivity.
  • the effective intracellular access of Meloxicam is determined by its lipophilic and amphiphilic properties.
  • the low water solubility of Meloxicam at an acidic pH and its amphiphilic protonation behavior are responsible for tissue kinetics that prevents the concentrations of this active substance in certain tissues of the digestive tract.
  • Meloxicam In its acid form, Meloxicam has a membrane solubility 10 times greater than that of Piroxicam and leaves the membranes approximately two times faster than Diclofenac.
  • Meloxicam has a good digestive absorption and optimal bioavailability (89%), after having been administered a single dose by mouth. Meloxicam is practically more soluble in water. Approximately 50 minutes after administration, a concentration of 1.6 ⁇ g / mL is obtained. Maximum plasma concentrations are obtained after 6 to 9 hours after oral administration. Some of the main pharmacokinetic characteristics are: its prolonged absorption, its sustained serum concentrations and its long elimination half-life (20 hours), which allows a single daily dose to be administered. The Meloxicam is It metabolizes mainly by oxidation of the methyl group of the thiazolyl molecule. Once its absorption in the digestive tract, Meloxicam easily diffuses into the blood and inflamed tissues, having a high adherence with plasma proteins (99%). About half of the administered dose is eliminated in the urine, while the rest is excreted through feces.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is composed of the pharmaceutically acceptable combination of an anticonvulsant agent, known as: Gabapentin and a non-steroidal anti-inflammatory agent, such as: Meloxicam, in addition to pharmaceutically acceptable excipients, which are formulated in a single dosage unit to be administered orally, which produces an effective synergistic effect, with better tolerance and lower manifestations of side effects, using lower concentrations of the aforementioned agents, compared to the doses that are commonly used when administered these active principles separately.
  • an anticonvulsant agent known as: Gabapentin
  • a non-steroidal anti-inflammatory agent such as: Meloxicam
  • the rats were placed in a rotary cylinder at 4 rpm and their rear leg was connected to a computer terminal. After acclimatizing for 1 hour the rats were applied on the plantar surface of the hind leg 100 ⁇ l of a 1% solution of A-carrageenan. The baseline was determined 2.5 hours later to confirm the presence of hyperalgesia.
  • the vehicle administered in a volume of 2 mg / kg body weight was Gabapentin (3.0-300.0 mg / kg), Meloxicam (0.1-30.0 mg / kg), or the mixture of Gabapentin and Meloxicam (0.0001-300.0 mg / kg of the total dose).
  • the response latencies for the ipsilateral and contralateral hind leg were determined at 30, 60, 90 and 120 minutes after drug administration.
  • Gabapentin and Meloxicam were administered in fixed dose radios of 50: 1, 10: 1, 1: 1. These fixed dose radios were chosen for a range of the ED50 value of each medication and the reciprocal of this radius.
  • Medication administration time was based on early findings of A-carrageenan-induced hyperalgesia that was a maximum of 2.5 hours and remained stable for at least 2 more hours.
  • the volume of the leg was determined by plethysmometry before the injection of A-carrageenan and
  • the rats were anesthetized with halothane and blood samples were obtained for chromatography tests.
  • Gabapentin was 19.2 mg / kg (with a range of 5.4-43.1 mg / kg).
  • the administration of Meloxicam of 0.1-30 mg / kg after the induction of inflammation produced a time and a dose-dependent high in the SLP of the ipsilateral leg but not in the contralateral, non-inflamed hind leg.
  • the peak effect of Meloxicam occurred at 120 minutes.
  • the ED50 value for Meloxicam was 0.46 mg / kg (with a range of 0.04 - 1.37 mg / kg).
  • the dose - response relationship was determined 2 hours after administration of Gabapentin or Meloxicam for the ipsilateral hind leg.
  • the dose - response relationship was observed for each fixed dose of the Gabapentin / Meloxicam combination determined 2 hours after the administration of the drug and the corresponding theoretical dose - additive response.
  • Each combination produced a significant improvement in hyperalgesia induced by A-carrageenan.
  • the time course of the antihyperalgesic effect was similar for each fixed dose radius and its maximum effect was within 120 minutes after oral administration.
  • No combination of Gabapentin and Meloxicam had an antinociceptive effect on the contralateral uninjured leg.
  • the total dose of 10.0 mg / kg significantly increased the SLP in the inflamed hind leg.
  • the dose - response relationship for the combination was located to the left of the theoretical dose - additive line and was significantly different from the dose - additive line, consisting of a synergistic interaction.
  • the total dose of 1.0 mg / kg significantly increased the PFS in the inflamed hind leg.
  • the dose - response relationship for the combination was located to the left of the theoretical dose - additive line and was significantly different from the dose - additive line, consisting of a synergistic interaction.
  • the total dose of 0.01 mg / kg or greater significantly increased the PFS in the inflamed hind leg.
  • the dose ratio Response for very low doses of the combination were located to the left of the theoretical dose-additive line and was significantly different from the dose-additive line, consisting of a synergistic interaction.
  • Gabapentin reduces the influx of calcium by many mechanisms, Meloxicam can synergize these effects through the inhibition of PGE2 synthesis, which could cause lower presynaptic neurons in the presynaptic neurons. glutamate and thereby reduce the excitability of the dorsal horn neurons.
  • Meloxicam are reflected with an increase in potency and effectiveness of the combination.
  • the main advantage of this combination is the ability to administer lower doses of the active ingredients contained in it, which, when combined, achieve significant reductions in hyperalgesia. This has a therapeutic advantage for the management of chronic neuropathic pain particularly among the elderly.

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Abstract

La presente invención esta relacionada con una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente anticonvulsivante, como lo es el principio activo: Gabapentina y un agente antiinflamatorio no esteroideo, como lo es el principio activo: Meloxicam, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el tratamiento del Dolor Neuropático provocado por diversas etiologías.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO Y UN AGENTE
ANTICONVULSIVANTE . CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención ha sido desarrollada para ser utilizada en el campo de la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo, como lo es el principio activo: Meloxicam y un agente anticonvulsivante , tal como el principio activo: Gabapentina, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación, misma que está indicada para el tratamiento del Dolor Neuropático provocado por diversas etiologías. La combinación de los agentes terapéuticos mencionados anteriormente produce un mayor efecto cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores dosis administradas, mayor rapidez del efecto terapéutico y menores efectos colaterales. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El dolor es una experiencia que ha formado parte de la existencia humana desde que comenzó la creación del hombre sobre la tierra. Al transcurrir por las diferentes épocas en las que ha vivido el ser humano, éste, según su grado de conocimiento, trataba de explicar las causas y los mecanismos que producían el dolor .
De acuerdo a la diversidad de culturas existentes, el dolor ha adquirido diferentes significados y es asociado a un sinfín de sentimientos. En nuestra cultura, el dolor es percibido desde dos importantes puntos de vista: como una sensación de amenaza a la integridad física y/o biológica de un individuo, lo que revela una enfermedad para la cual se requiere buscar una cura,- o como una emoción que provoca sufrimiento y que es ocasionada por la ruptura de relaciones interpersonales, laborales, etc.
El ser humano percibe de forma constante una gran cantidad de estímulos desde su cuerpo (internos), así como del medio ambiente (externos) que llegan a su corteza cerebral, son analizados e integrados por el cerebro y éste emite una respuesta para cada uno de ellos. El dolor es producto de distintos estímulos que tienen como principal función la de alertar al organismo y de acuerdo a la intensidad que tenga cada estimulo, puede o no convertirse en nocivo para el cuerpo humano .
El Dolor es una experiencia emocional (subjetiva) y sensorial (objetiva) desagradable que se asocia con una lesión tisular, siendo éste el síntoma más frecuente por el cual los pacientes acuden a consultarse con los médicos.
El Dolor esta clasificado de acuerdo a diversas categorías las cuales se describen a continuación: según el Tiempo de Evolución, pudiendo ser de dos tipos: Dolor Crónico, que es el dolor que dura más de tres meses y Dolor Agudo, que es el dolor que generalmente dura alrededor de dos semanas; según su Fisiología, pudiendo ser: Dolor Fisiológico, que es el producido por una estimulación breve de los nociceptores (receptores del dolor) que provoca una activación de las vías nociceptivas manifestada por una sensación dolorosa de pocos minutos de duración y poca lesión tisular; Dolor Inflamatorio, que es un estimulo más prolongado en tiempo, provocado usualmente como consecuencia de una lesión tisular que ha llegado a un estadio de inflamación, en el cual existe una activación permanente de las vías nociceptivas que puede evolucionar a la resolución del dolor cuando cesa la inflamación al cabo de días, a la cronicidad o a la transformación en un dolor neuropático; y Dolor Neuropático, en el cual el estimulo nociceptivo ha provocado una lesión nerviosa, de tal manera que el dolor se manifiesta ante la presencia de estímulos mínimos e incluso sin que éstos existan; y según la Local±zación del Dolor, pudiendo ser: Dolor Somático, que es un dolor sordo, continuo y bien localizado, producido por la activación de los nociceptores encontrados en la piel, hueso y partes blandas; Dolor Visceral, que es un dolor pobremente localizado, profundo y opresivo, ocasionado por la activación de los nociceptores presentes en procesos tales como: infiltración, compresión, distensión, tracción o isquemia de visceras pélvicas, abdominales, torácicas y espasmos de la musculatura lisa en visceras huecas. Cuando es agudo se acompaña frecuentemente de manifestaciones vegetativas como náuseas, vómitos, sudoración, taquicardia y aumento de la presión arterial, siendo frecuente que el dolor se refiera a localizaciones cutáneas que se encuentran distantes de la lesión que motiva dicha manifestación.
En la actualidad, el Dolor Neuropático es uno de los mayores problemas en el campo del dolor crónico no neoplásico y también del dolor provocado por cáncer, convirtiéndose en un gran desafío para la industria farmacéutica el realizar la investigación y el desarrollo de alternativas farmacéuticas que aporten beneficios para el control y tratamiento del dolor de tipo neuropático, el cual esta considerado como uno de los más frecuentemente encontrados en la práctica clínica; sin embargo y a pesar de dicha consideración, la eficacia y el éxito de su tratamiento permanece aún distante.
El Dolor Neuropático influye de forma significativa en el funcionamiento efectivo y la calidad de vida de las personas que lo padecen, ya que presentan dificultad para dormir, concentrarse, trabajar, caminar, falta de energía, somnolencia, depresión, e incluso algunas personas manifiestan dificultad para vestirse dado que el contacto de la ropa sobre la piel genera una sensación de ardor insoportable .
El dolor neuropático es provocado por la presencia de daño neurológico de cualquier origen en los nervios periféricos, que son estructuras del sistema nervioso que se encargan de llevar la información que proviene del cerebro desde la médula espinal hacia todos los órganos del cuerpo, y viceversa. Pueden provocar problemas en el movimiento y en las sensaciones, y dependiendo de la magnitud del daño, los problemas que se pudieran presentar van desde una pequeña molestia hasta la parálisis o la pérdida total de la sensibilidad .
El dolor neuropático, producto de alteraciones en el sistema de transmisión nociceptiva es un grave síndrome con gran repercusión sobre el paciente. La Diabetes mellitus es la enfermedad endocrina más frecuente y una de las principales causantes de dolor neuropático . El dolor neuropático es un síndrome que agrupa a numerosas enfermedades, mecanismos fisiopatológicos , topografía y manifestaciones clínicas. El dolor neuropático no existe como una entidad única, no se trata de un solo síntoma, ya que lo forman una variedad de síntomas sensoriales positivos con mecanismos fisiopatológicos diferentes que los pacientes manifiestan como dolor ya que evocan una emoción negativa. En un mismo paciente puede coexistir más de un síntoma que será debido a más de un mecanismo diferente, de la misma forma, pacientes que presentan los mismos síntomas responden de un modo diferente al mismo tratamiento, sin que sepamos predecir que pacientes van a responder a un determinado tratamiento. El dolor crónico puede tener distintos orígenes, pudiendo tratarse de dolor nociceptivo o de dolor neuropático. El dolor nociceptivo es consecuencia de un estímulo mecánico, térmico o químico, por daño directo o inflamación de tejidos somáticos o viscerales, activándose los nociceptores del sistema musculoesquelético, cutáneos o viscerales y respondiendo al estímulo en forma de potencial de acción. Este tipo de dolor suele corresponder en intensidad al estímulo que lo desencadena y su objetivo es defender al organismo de una agresión externa.
El dolor neuropático es un síndrome doloroso muy complejo, con diversos síntomas y signos que fluctúan con el tiempo en número e intensidad. El dolor neuropático es resultado de un daño o alteración del sistema nervioso, ya sea a nivel periférico, central o ambos, produciéndose una alteración en la transmisión nerviosa del dolor, por lo que se desencadena en ausencia de estímulos reconocibles. Es muy frecuente en la practica clínica, observándose en un 2 a un 40% de la población que acude a consulta médica. Ejemplos de síndromes con dolor neuropático son: los cuadros clínicos producidos por infecciones virales (Herpes simple y zoster, neuralgia post-herpétíca, VIH asociado a neuralgia) ; las alteraciones metabólicas (Diabetes me11itus : neuropatía diabética) ; síndrome de dolor regional complejo; trauma del nervio periférico o atrapamiento (como en la neuralgia del trigémino o el dolor del miembro fantasma) ; síndrome de dolor post- accidente (isquémico, cerebrovascular) ; traumatismo del tronco nervioso; algunos tipos de dolor relacionado con las neoplasias o con su tratamiento; alteraciones de la médula espinal (como la esclerosis múltiple) . Tipos de Neuropatías Periféricas.
-Polineuropatía periférica . Es la forma más frecuente de presentación. Su localización suele ser simétrica y distal en MMII con distribución "en calcetín" y produce acorchamiento, parestesias, hiperestesias intensas y dolor. El dolor puede ser intenso, urente y suele empeorar por la noche, acompañándose de hiperestesias que hacen que el paciente no tolere el roce de la sabanas.
La afectación de las fibras propioceptivas origina alteraciones de la marcha y artropatía (articulación de
Charcot) . A la exploración física destaca la abolición de los reflejos tendinosos y la pérdida de la sensibilidad vibratoria.
-Polineuropatía simétrica proximal . Se caracteriza principalmente por una pérdida de fuerza que afecta sobre todo la cintura pelviana. Amiotrofia diabética: Se produce un déficit motor asimétrico en músculos proximales de los MMII.
Mononeuropatías : Con afectación característica de pares craneales (III, IV y VI) . Las lesiones suelen ser unilaterales y de buen pronóstico. Radiculopatía: Es un síndrome sensitivo en el que el dolor aparece en la distribución de uno o varios nervios raquídeos, principalmente en la pared torácica o abdominal . -Neuropatía autonómica: Puede afectar a múltiples órganos. El aparato gastrointestinal es uno de los más afectados, pudiendo manifestarse como disfunción esofágica, alteraciones de la deglución, retraso en el vaciamiento gástrico, diarreas (postpandπales y nocturnas) o estreñimiento. A veces se observa hipotensión ortostática y síncope manifiesto. Puede aparecer impotencia y eyaculación retrógrada. La vejiga neurógenica puede obligar a la colocación de una sonda permanente. Otras posibles manifestaciones son la sudoración excesiva, la dishidrosis, las alteraciones pupilares y las hipoglucemias inadvertidas
La diabetes meHitus es la enfermedad endocrina más frecuente, su incidencia oscila entre 1 y 2% de la población. La forma más frecuente es la diabetes mellitus no msulmodependiente (DMNID) . El dolor neuropático es una de las complicaciones más frecuentes y molestas del paciente diabético, afectando aproximadamente a un 45% de los diabéticos de más de 25 años de edad y a más del 50% de pacientes diabéticos de más de 60 años de edad. El dolor puede presentarse en varios de los distintos tipos de neuropatía diabética, pero tiene una incidencia y grado de intensidad variable y su naturaleza es subjetiva. Aunque rara vez es causa directa de mortalidad, sí es de morbilidad y puede afectar casi a cualquier parte del sistema nervioso. El dolor neuropático en pacientes diabéticos se asocia frecuentemente con una repercusión en el estado de ánimo, alteraciones del sueño, sufrimiento emocional, deterioro funcional y alteraciones en las relaciones sociales, lo que provoca que la calidad de vida del paciente disminuya de manera considerable. No obstante, sólo una minoría de los pacientes que presentan neuropatía diabética refieren sintomatología clínica, por lo que la ausencia de síntomas no descarta la presencia de la neuropatía. La neuralgia post-herpética (NPH) no es una continuación del herpes zoster, sino una complicación del mismo. El Herpes zoster (HZ) es una enfermedad ocasionada por un virus, caracterizada por dolor radicular unilateral, que se suele acompañar de una erupción vesiculosa, normalmente limitada al dermatoma inervado por un mismo ganglio sensitivo, automilitada en el tiempo a unas tres semanas, resolviéndose habitualmente sin complicaciones. Se entiende por NPH al dolor continuo a lo largo de un nervio y de sus ramificaciones, por lo común sin fenómenos inflamatorios, que acontece durante más de un mes una vez desaparecidas las lesiones cutáneas, otros autores lo consideran a partir de dos meses . El Forum Internacional para el Tratamiento de Herpes ha introducido un nuevo término " dolor asociado al zoster" donde el dolor se mantendría de forma continuada a lo largo de todo el proceso. Así pues, durante el rash y en la fase aguda del herpes puede haber dolor y por supuesto precisar tratamiento, pero lo que realmente nos preocupa es el dolor crónico tras la curación de la fase aguda, que puede persistir durante meses y años. La incidencia de HZ es de 125/105 /año en la población general. No parece haber predisposición estacional, ni sexual, ni racial. La incidencia de HZ es muy baja en niños y en adultos hasta la quinta década de la vida, incrementándose en ancianos (mayores de 80 años 5-10/103 pacientes/año) probablemente por una disminución de la inmunidad, siendo la causa de mayor incidencia en pacientes con enfermedades malignas e inmunosupresión iatrogénica (trasplantes de órganos, entre otros), variando su incidencia del 2 al 50%. El HZ oftálmico presenta una incidencia del 10-17% de los casos de HZ, siendo el más frecuente después del HZ torácico. Se estima que el 10% de los pacientes que padecen un HZ tendrán una NPH, el 50% de los mayores de 60 años y el 75% de los mayores de 70 años. Según Watson, el 5% de los pacientes que han padecido HZ sufren dolor severo a los tres meses y entre el 2-3% al año. La forma clínica más frecuente es la intercostal afectando a uno o dos pares de raíces y ganglios intercostales de un lado, con la aparición de vesículas en disposición metamérica, que progresivamente pueden adoptar una posición semicircular, desde la línea media posterior hasta el plano anterior. A la vez surgen los dolores locales de tal intensidad que pueden llegar a dificultar la propia respiración. El HZ bilateral es poco frecuente.
La lesión más frecuente de los pares craneales es en el trigémino y con frecuencia existe una inflamación del ganglio de Gasser. Generalmente la erupción herpética se limita a una sola rama, siendo la oftálmica la más frecuentemente afectada, dando lugar al HZ oftálmico, que se acompaña de: dolor en el 93% de los pacientes (persiste a los seis meses en el 31% de los casos, porcentaje que asciende al 71% de los casos en los mayores de 80 años) . Las localizaciones más frecuentes del HZ son: torácica, craneal, I-II rama del trigémino y finalmente, la porción lumbar y sacra. El dolor neuropático no solo causa dolor intenso a largo plazo y reduce la calidad de vida de las personas, también produce una disminución de la capacidad de trabajo y una necesidad aumentada de los servicios para el cuidado de la salud. Ahora es bien sabido que el daño al sistema nervioso central y periférico produce una cascada de eventos neurobiológicos en el cordón espinal y en las estructuras del cerebro que reciben información del área dañada. En estos cambios interviene la sensibilización además de una gran variedad de manifestaciones clínicas, incluyendo dolores exagerados y prolongados, así como diferentes tipos de dolores evocados, en los cuales el dolor se extiende a estructuras de tejidos distantes. El dolor neuropático es representativo en un grupo heterogéneo de enfermedades con diferente etiología, entre las cuales podemos encontrar al cáncer y la diabetes. El dolor neuropático también difiere con respecto a su localización, ya que los desórdenes generados entre el receptor periférico y el cerebro pueden existir en cualquier parte del cuerpo. Existen diversos ejemplos del dolor neuropático, entre los cuales se incluye: el dolor fantasma, debido a la gran mayoría de nervios periféricos largos; dolor por avulsión del plexo, debido a lesiones de raíces periféricas; y el dolor post-apoplej ía como una consecuencia de la disrupción del tracto espino- trigémino- talámico o sus proyecciones corticales.
No obstante la heterogenicidad en la etiología y localización anatómica, los dolores neuropáticos comparten ciertas características, incluyendo dolor en las áreas afectadas con pérdida de la sensibilidad (estímulos independientes) , dolor evocado (estímulos dependientes) , hiperexcitabilidad, sensaciones posteriores, suma del dolor y el envolvimiento simpático. Esta combinación de síntomas y signos son compatibles con una sensibilización de primero, segundo o tercer orden de neuronas en el sistema nervioso central que pierden parte de su asociación normal en su intervención. Bajo estas condiciones, el dolor neuropático está asociado a la intervención que esta sustituida con un influjo aferente alterado. De hecho, la sensibilización es ahora considerada como un fenómeno esencial detrás de los dolores neuropáticos persistentes . De estudios en animales y en pacientes, hemos reunido nuevas ideas acerca de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y fenómenos evocados con el dolor neuropático. Entre los mecanismos que contribuyen a la manifestación de dolor neuropático se encuentran:
• Actividad patológica en los nociceptores o en los axones separados, los cuales inducen cambios secundarios en las neuronas centrales que procesan los estímulos que son transmitidos del cordón espinal hacia el cerebro, produciendo finalmente hiperexcitabílidad y manifestación de dolor espontáneo y evocado.
• Pérdida a largo plazo de fibras C, lo que provoca que se realice una reorganización anatómica del cuerno dorsal, en la cual largas fibras mielinizadas crecen e invaden las láminas externas del cuerno dorsal, en donde la mayoría de neuronas específicas nociceptivas están localizadas . En esta reorganización se asume que existe un aumento de la alodinia localizada en la piel evocada al rozamiento, manifestándose a pesar de existir una falla severa en la función del nociceptor en la piel alodinica.
• Reacciones inflamatorias del tronco nervioso, las cuales pueden inducir la actividad ectópica en los nociceptores aferentes primarios y ser una causa potencial de dolor espontáneo y alodinia.
• Actividad incrementada en el sistema nervioso simpático, que puede liberar noradrenalina de las terminales simpáticas y expresar a nuevos receptores en la neurona nociceptiva aferente, dando como resultado una prolongación de la actividad en los nociceptores sensibilizados y el mantenimiento del dolor y la alodinia . • Cambios neuroplásticos , como consecuencia de una lesión periférica o central alteran el procesamiento y modulación central del dolor.
Una forma útil de distinguir el dolor neuropático es identificar si es un dolor por estímulo independiente o estímulo dependiente (evocado) a través de una prueba clínica simple. Existen muchos tipos de dolor evocado que puede ser causado por diferentes mecanismos y responden diferencialmente a un agente en particular. Este acercamiento hace posible, al menos teóricamente, determinar el tratamiento racional para el dolor neuropático. Sin embargo, es importante tener en mente ciertos puntos. En los pacientes individuales, la mayoría de los síntomas y signos pueden estar presentes simultáneamente y la respuesta a una droga en particular puede estar comprometida. Adicionalmente, los pacientes con la misma enfermedad pueden presentar diferentes síntomas. Finalmente, no es claro todavía como los mecanismos se trasladan a síntomas y no es posible actualmente predecir el éxito de un tratamiento sobre las bases de un análisis de síntomas en pacientes individuales .
Los cambios moleculares responsables de los dolores neuropáticos son múltiples, una descripción detallada de cada uno de ellos va mas allá de esto. Sin embargo, cuatro de estos cambios moleculares merecen mención:
1.- Acumulación y nueva expresión de los canales de calcio en la periferia.
2. - Actividad incrementada de las subpoblaciones del receptor de glutamato, en particular, la del receptor N-metil-D-aspartato . 3. - Reducción del ácido gama aminobutírico (GABA- érgico) , inhibición.
4. - Cambios en la penetración de calcio dentro de las células. Estos cambios moleculares pueden ser modificados por ciertos fármacos, entre los cuales se encuentran los anticonvulsivos que representan un grupo importante .
El papel del Óxido Nítrico en el dolor neuropático ha sido comprobado. El óxido nítrico puede participar en la generación y perpetuación del dolor crónico asociado con una lesión en el tejido nervioso. Se observó que la actividad de la enzima sintasa del óxido nítrico (ONS) está aumentada en los ganglios de la raíz dorsal pero disminuida en la médula espinal de ratas con dolor neuropático resultado de una lesión en los nervios periféricos. Se conoce también que la administración de inhibidores de la síntesis del óxido nítrico bloquea el desarrollo de hiperalgesia térmica inducida por una lesión constrictora crónica y la alodinia táctil inducida por ligadura de los nervios espinales L5/L6, en donde este último efecto es revertido por la administración de L- arginina en una forma dependiente de la dosis del sustrato del óxido nítrico. Estos datos sugieren que el óxido nítrico tiene un papel funcional en la génesis y modulación del dolor neuropático. Al igual que en otros estados dolorosos, en el dolor neuropático el papel del óxido nítrico depende de la enzima que esta involucrada en su síntesis lo que va a determinar la cantidad de óxido nítrico generado. En el dolor neuropático parece que la enzima ONSn es la que esta principalmente involucrada, pues datos experimentales demuestran que las enzimas ONSe y la ONSi no son detectables en la médula espinal y en los ganglios de la raíz dorsal luego de la ligadura del nervio y en el momento en que se ha manifestado plenamente el dolor neuropático. Sin embargo, recientemente se reportó un aumento en la expresión de las enzimas ONSi y la ONSe en el nervio ciático comprimido, aumento que fue atribuido a la expresión de las enzimas en macrófagos activados en células de Schwan, respectivamente en respuesta a la inflamación secundaria ocasionada por una lesión en el nervio. Pero además, la relación causa - efecto de la expresión de la enzima ONSn en la generación y mantenimiento del dolor también es cuestionada. Así, si bien la ligadura del nervio induce una moderada expresión de la enzima ONSn en los ganglios de la raíz dorsal que precede a la alodinia, la expresión de la enzima ONSn permanece elevada a pesar de la total recuperación de la alodinia y, aún más, se eleva en animales que no desarrollan alodinia. En ratas con diabetes experimental y neuropatía inducida no se observa la sobreexpresión de la enzima ONSn y el tratamiento con L-NAME en estas ratas no es efectivo para inhibir la hiperalgesia mecánica. En su conjunto estos resultados sugieren que el óxido nítrico producido por la sobreexpresión de la enzima ONSn puede ser importante en la neuroplasticidad necesaria luego de la lesión de un nervio periférico, pero no soportan la visión de que el óxido nítrico sea un mediador directo de la alodinia neuropática. Al igual que en el dolor inflamatorio, se ha propuesto que el óxido nítrico podría tener en el dolor neuropático un papel desinhibitorio . A pesar del descubrimiento de múltiples mecanismos subyacentes que producen el dolor crónico, en la actualidad los tratamientos utilizados para el manejo del dolor neuropático han resultado insuficientes y hace necesario un replanteamiento para el desarrollo de nuevas alternativas farmacéuticas.
La clasificación tradicional del dolor neuropático de acuerdo a la etiología o localización anatómica ha sido de ayuda limitada en la investigación de un tratamiento racional aplicable en pacientes que cursan con dolor neuropático.
Con base en los mecanismos neuronales involucrados en el dolor neuropático, cualquier tratamiento que pueda reducir su hiperexcitabilidad es de gran valor.
Los ensayos farmacológicos realizados en la actualidad se han enfocado a determinar si simplemente un tratamiento es efectivo o no por evaluaciones de la intensidad del dolor, alivio del dolor, satisfacción del paciente y preferencia del medicamento.
La industria farmacéutica y el personal médico se enfrentan ahora al reto de desarrollar alternativas farmacológicas para el tratamiento de una serie de mecanismos fisiopatológicos potenciales que pueden contribuir para la manifestación del dolor neuropático. Si estos mecanismos son identificados puede ser encontrado un tratamiento óptimo. Siguiendo la evaluación sistemática de pacientes con dolor neuropático, debe ser posible seleccionar fármacos que sean mas efectivos en pacientes individuales.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se tiene conocimiento que el dolor neuropático, intenso e incapacitante, suele ser resistente al tratamiento analgésico habitual, motivo por el cual la presente invención tiene como objetivo principal el desarrollo de una composición farmacéutica compuesta por la asociación o combinación sinérgica de un agente anticonvulsivante que actúa sobre los receptores específicos implicados en la génesis y el mantenimiento de la hiperexcitabilidad neuronal, bloqueando los canales de calcio sensibles al voltaje, además de estabilizar la membrana, y un agente antiinflamatorio no esteroideo que tiene actividad sobre la cascada de la inflamación con especificidad sobre las isoenzimas
COX-I y COX- 2, además de intervenir en el manejo del dolor severo y moderado de todos los orígenes, siendo esta composición farmacéutica una alternativa segura y eficaz para el tratamiento del dolor neuropático.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN. El término anticonvulsivante es un nombre inespecífico para una serie de componentes originalmente introducidos para el tratamiento de convulsiones epilépticas, pero con una variedad aplicable a otros mecanismos de acción. En adición a sus propiedades antiepilépticas, estos fármacos han sido usados para tratar varias condiciones de dolor crónico, en particular, el dolor neuropático.
La carbamazepina y fenitoína, los agentes anticonvulsivantes prototipo, fueron los primeros en ser usados para el tratamiento de la neuralgia del trigémino, basados en la idea del perfil temporal y la naturaleza abrupta de los ataques dolorosos que eran similares a los vistos en las convulsiones. Subsecuentemente, la lista se ha extendido para incluir otras condiciones de dolor y el número de anticonvulsivantes se ha extendido considerablemente.
La mayoría de estos fármacos han mostrado una reducción de las descargas ectópicas en los nervios terminales lesionados y en las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales por un bloqueo de los canales de calcio. Estos fármacos incluyen los anticonvulsivantes: carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, lamotrigina, tiagabina, topíramato y felbamato. La Gabapentina es un derivado del neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutirico) y fue desarrollada como un análogo estructural para el sistema GABA, pero no actúa sobre los receptores GABA-érgicos, ni se convierte o metaboliza en GABA o en un antagonista del GABA, ni es un inhibidor de la recaptación del GABA. La gabapentina no muestra ninguna afinidad hacia otros receptores comunes, como los: benzodiazepínicos, de glutamato, NMDA (N-metil-D-aspartato) , αl y α2 o β- adrenérgicos, colinérgicos, muscarinicos , nicotínicos, dopaminérgicos , histamínicos , serotoninérgicos , opiáceos, canabinoides, calcicos voltaje-dependientes o canales de sodio. Tampoco altera la captación de dopamina, norepinefriña o serotonina. Estudios subsecuentes no han dilucidado el mecanismo exacto por el cual la gabapentina ejerce su acción; sin embargo, se sabe que la gabapentina muestra una gran afinidad y se une a una proteína denominada α2δ, la cual es una subunidad auxiliar de los canales de calcio activados por el voltaje presente en las neuronas post-sinápticas del cuerno dorsal, mismas que juegan un papel muy importante en la modulación de la función GABA-érgica, glutaminérgica y monoaminérgica, además de interrumpir a la mayoría de los procesos involucrados en el desarrollo del dolor neuropático.
La gabapentina es un aminoácido cíclico que esta estructuralmente relacionado con el ácido gamma- aminobutírico (GABA) , y a diferencia de éste último, la gabapentina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, distribuyéndose en el sistema nervioso central en concentraciones similares a las del plasma . La gabapentina no interfiere con el metabolismo de otros fármacos antiepilépticos, por tal razón, no hay necesidad de monitorear ni de ajustar las dosis durante su empleo. Aunque se encuentra estructuralmente relacionado con GABA, el mecanismo de acción de la gabapentina es diferente al de otros fármacos que intervienen en las sinapsis neuronales mediadas por GABA. La gabapentina no se acopla a los sitios de los receptores de fármacos antiepilépticos o a los receptores de neurotransmisión comunes. No se ha encontrado que la gabapentina se una metabólicamente al GABA o a un agonista del GABA y tampoco se ha demostrado la recaptación o la degradación del GABA. Los estudios realizados en animales que cursan con dolor han revelado que la gabapentina es particularmente eficaz en la prevención del dolor neuropático (ligadura de los nervios espinales, diabetes inducida por estreptozotocina, infección por Herpes zoster) , aunque también previene el dolor asociado con procesos inflamatorios; sin embargo, la gabapentina no actúa sobre el dolor inmediato.
Las propiedades farmacocinéticas de la gabapentina predicen un buen perfil de seguridad y buena biodisponibilidad en un amplio espectro de poblaciones. Alrededor del 50 al 60% de la gabapentina es rápidamente absorbida en el tracto gastrointestinal después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas de gabapentina son alcanzadas dentro de las 3 primeras horas después de su administración, con variabilidad interindividual y dependiente de la dosis, ya que la biodisponibilidad de la gabapentina no es proporcional a la dosis: a medida que las dosis aumentan, la biodisponibilidad disminuye. Los alimentos no afectan ni la velocidad, ni la cantidad de gabapentina absorbida. La gabapentina no se une o se une muy poco a las proteínas plasmáticas (3%) ; es eliminada completamente por vía renal en forma no metabolizada y no induce o inhibe a las enzimas hepáticas. La vida media de eliminación de la gabapentina es de 5 a 7 horas y no se ve afectada por la administración de dosis múltiples. No se han identificado efectos específicos sobre el sistema cardiovascular o respiratorio. Aunque la insuficiencia renal reduce el aclaramiento de la gabapentina en adultos, la edad no tiene un efecto directo sobre la eliminación. No se han encontrado interacciones significativas entre la gabapentina y otros agentes antiepilépticos convencionales o anticonceptivos orales. La gabapentina es ampliamente distribuida en el cuerpo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 3 primeras horas después de su administración.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE' s) han sido utilizados de forma independiente para el tratamiento del dolor neuropático con resultados menos óptimos; dado que los AINE 's tienen actividad especifica sobre la ciclooxigenasa (COX) , participando activamente en la reducción de los procesos inflamatorios . Los beneficios potenciales de los AINE' s son evaluados clínicamente contra los riesgos potenciales ocasionados por su uso, mismos que pueden ser significativos, especialmente en términos de su toxicidad gastrointestinal, su potencial para el desarrollo de insuficiencia renal funcional y la precipitación de insuficiencia cardiaca congestiva en las personas susceptibles.
El Meloxicam se ha caracterizado por ser un potente agente antiinflamatorio utilizado en diversos modelos convencionales de inflamación; además, ha demostrado tener una mínima ulcerogenicidad gástrica en el estómago de ratas, a pesar de su potente actividad antiinflamatoria. Cuando se obtuvieron los resultados de los primeros estudios clínicos realizados con Meloxicam, no existía una explicación de cual era el mejor perfil farmacológico del Meloxicam en comparación con los AINE 's convencionales. En ese momento, sólo se conocía una ciclooxigenasa (COX) , la enzima responsable de la síntesis de proεtaglandinas , y se pensaba que la inhibición de la actividad de COX era responsable tanto de los efectos terapéuticos como de los efectos colaterales de los AINE' s. La inhibición de COX, y por ende la prevención de la formación de prostaglandinas , proporcionó una explicación unificadora de la acción de los AINE' s con respecto a sus acciones terapéuticas, así como su gastrotoxicidad, nefrotoxicidad y sus efectos antitrombóticos. A partir del descubrimiento de una segunda enzima COX, la COX-2, se ha propuesto la hipótesis de que los efectos antiinflamatorios de los AINE' s se logran a través de un mecanismo diferente al de los frecuentemente observados efectos colaterales de estos compuestos, incluida la alteración de la citoprotección en el estómago, la función renal y la inhibición de la agregación plaquetaria. La COX-I es la isoenzima constitutiva que se encuentra bajo condiciones fisiológicas en la mayoría de los tejidos, es una enzima "de mantenimiento"; mientras que la expresión de la isoenzima COX- 2 es en su mayor parte inducida, particularmente durante los procesos inflamatorios. No obstante, existen evidencias recientes que indican que la expresión de la isoenzima COX-2 también es constitutiva en algunos tejidos, como el Sistema Nervioso Central y el riñon. La mayoría de los AINE' s utilizados actualmente inhiben ambas enzimas de forma no selectiva, lo que ocasiona la manifestación de los efectos antiinflamatorios (relacionados con la inhibición de COX- 2) , pero también la aparición de efectos colaterales (relacionados con la inhibición de COX-I) , comúnmente de naturaleza gastrointestinal. A partir de entonces se ha demostrado que el Meloxicam inhibe más potentemente a la isoenzima COX- 2 que a la isoenzima COX-I, a las dosis antiinflamatorias recomendadas.
El Meloxicam (4-hidroxi-2-metil-N- (5-metil-2- tiazolil) -2H benzotiazina-3-carboxamida-l , 1-dióxido) es un antiinflamatorio no esteroideo que desempeña funciones antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Es un derivado enolcarboxamídico que pertenece al grupo del ácido enólico (relacionado con los oxicanos: piroxicam, tenoxicam, sudoxicam) . Desempeña una potente actividad inhibitoria sobre la ciclooxigenasa-2 (COX-2), con una selectividad 75 veces superior para la COX-2 comparada con la COX-I, interviniendo como inhibidor en la síntesis de prostaglandinas que tienen la función de ser mediadores responsables de los procesos inflamatorios. El bloqueo selectivo y especifico realizado sobre la ciclooxigenasa-2 le brinda al Meloxicam un doble beneficio terapéutico al conseguir, por un lado, una notable actividad antiinflamatoria y analgésica, y por otro lado, tiene una excelente tolerancia con mínimos efectos adversos gastrointestinales o ulcerogénicos , a diferencia de aquellos pacientes que son tratados con otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, como la indometacina, diclofenaco, piroxicam, naproxeno o el ácido acetilsalicilico .
El grupo 5-metil del anillo tiazolil del Meloxicam puede entrar al espacio adicional en el sitio activo de la COX-2, lo que explica parte de su selectividad. El acceso intracelular efectivo del Meloxicam está determinado por sus propiedades lipofílicas y anfifílicas. La baja hidrosolubilidad del Meloxicam a un pH ácido y su comportamiento de protonación anfifílica son los responsables de la cinética tisular que evita que se eleven las concentraciones de este principio activo en ciertos tejidos del tubo digestivo. En su forma acida, el Meloxicam tiene una solubilidad de membrana 10 veces mayor a la del Piroxicam y sale de las membranas aproximadamente dos veces más rápido que el Diclofenaco. En general, en Meloxicam se transporta rápidamente a través de las membranas, pero dentro de un rango que le permita mteractuar eficientemente con su enzima blanco (COX- 2) , dando como resultado que éste no muestre el típico comportamiento de "atrapamiento iónico" que caracteriza a la mayoría de los AINE' s de la clase del ácido carbónico, lo que puede contribuir al favorable perfil de tolerabilidad gastrointestinal que se observa clínicamente.
El Meloxicam tiene una buena absorción digestiva y una óptima biodisponibilidad (89%) , luego de haber sido administrada una dosis única por vía oral. El Meloxicam es prácticamente msoluble en agua. Aproximadamente a los 50 minutos después de su administración se obtiene una concentración de 1.6 μg/mL. Se obtienen concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 6 a 9 horas después de su administración por vía oral. Algunas de las principales características farmacocméticas son: su absorción prolongada, sus concentraciones séricas sostenidas y su larga vida media de eliminación (20 horas) , lo que permite que sea administrada una única dosis diaria. El Meloxicam se metaboliza principalmente por oxidación del grupo metilo de la molécula tiazolil. Una vez realizada su absorción en el tracto digestivo, el Meloxicam se difunde fácilmente hacia la sangre y los tejidos inflamados, teniendo una alta adherencia con las proteínas plasmáticas (99%) . Cerca de la mitad de la dosis administrada es eliminada por la orina, mientras que el resto se excreta a través de las heces fecales.
La composición farmacéutica motivo de la presente invención esta compuesta por la combinación farmacéuticamente aceptable de un agente anticonvulsivante, conocido como: Gabapentina y de un agente antiinflamatorio no esteroideo, tal como: Meloxicam, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, la cual produce un eficaz efecto sinérgico, con mejor tolerancia y menores manifestaciones de efectos colaterales, utilizando menores concentraciones de los agentes antes mencionados, en comparación con las dosis que comúnmente son utilizadas cuando se administran dichos principios activos por separado. Para evaluar la eficiencia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, asi como el efecto sinérgico de los principios activos Gabapentina y Meloxicam combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio comparativo en el cual se administraron por separado los principios activos antes mencionados, asi como la combinación de éstos.
Mediante el estudio descrito a continuación se evaluó y fundamentó que al administrar por vía oral el principio activo Gabapentina en combinación con el principio activo Meloxicam se presenta un efecto más eficaz y una actividad terapéutica más potente en el alivio del dolor en un modelo experimental animal en el cual la nocicepción inflamatoria periférica fue inducida por la inyección intraplantar de A-carragenina en la pata trasera de la rata. En este estudio se realizó un análisis isobolográfico para comprobar la interacción de Gabapentina y Meloxicam administrada en tres condiciones distintas.
Materiales y métodos: Se utilizaron ratas Sprague-Dawley machos con un peso aproximado entre 200 - 300 g. Los animales se mantuvieron en jaulas con ciclos de luz - oscuridad de 12 horas, libres al acceso de agua y alimentos. Las ratas fueron utilizadas una vez y recibieron solo una dosis del fármaco o de la combinación de los fármacos.
Las ratas fueron colocadas en un cilindro rotatorio a 4 rpm y su pata trasera fue conectada a una terminal de la computadora. Después de aclimatar por 1 hora a las ratas se les aplicó en la superficie plantar de la pata trasera 100 μl de una solución al 1% de A-carragenina. Se determinó la línea basal 2.5 horas después para confirmar la presencia de hiperalgesia . El vehículo administrado en un volumen de 2 mg/kg de peso corporal fue Gabapentina (3.0-300.0 mg/kg), Meloxicam (0.1-30.0 mg/kg), o la mezcla de Gabapentina y Meloxicam (0.0001-300.0 mg/kg de la dosis total) .
Las latencias de respuesta para la pata trasera ipsilateral y contralateral fueron determinadas a los 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración del medicamento. La Gabapentina y el Meloxicam fueron administrados en radios de dosis fijas de 50:1, 10:1, 1:1. Estos radios de dosis fijas fueron elegidas por un rango del valor de la DE50 de cada medicamento y el reciproco de este radio. El tiempo de administración del medicamento estuvo basado en hallazgos tempranos de hiperalgesia inducida por A-carragenina que fue máxima de 2.5 horas y permaneció estable por al menos 2 horas más.
El volumen de la pata se determinó por pletismometría antes de la inyección de A-carragenina y
2.5 horas después de la inyección de A-carragenina
(justo antes de la inyección del fármaco y 2 horas después de la administración de éste) .
Después de estas evaluaciones, las ratas fueron anestesiadas con halotano y se obtuvieron muestras de sangre para hacer pruebas de cromatografía.
Se realizaron dos análisis de varianza para evaluaciones repetidas con el fin de comparar los efectos de Gabapentina, Meloxicam y la combinación Gabapentina / Meloxicam, así como el control (vehículo) . Se determinó la relación dosis - respuesta de Gabapentina, Meloxicam y la combinación Gabapentina / Meloxicam utilizando la SLP (Suspensión de la Latericia en la Pata) obtenida 120 minutos después de la administración del medicamento al mismo tiempo que el efecto pico.
Para determinar la naturaleza de la interacción, la relación derivada de la dosis - respuesta para la dosis total de Gabapentina y Meloxicam fue comparada con la relación teórica de dosis - aditiva por un método de linea paralela estándar.
Resultados : Efectos de la Gabapentina y Meloxicam administrados de forma independiente,
La administración de Gabapentina 3.0 - 300.0 mg/kg después de la inducción de inflamación produjo un tiempo y una dosis - dependiente elevada en la SLP de la pata trasera ipsilateral. El efecto pico de la
Gabapentina ocurrió a los 120 minutos. Las latencias de respuesta de la pata contralateral no inflamada no mostraron afectación. El valor de DE50 para la
Gabapentina fue de 19.2 mg/kg (con un rango de 5.4-43.1 mg/kg) .
La administración de Meloxicam de 0.1 - 30 mg/kg después de la inducción de inflamación produjo un tiempo y una dosis - dependiente elevada en la SLP de la pata ipsilateral pero no en la contralateral , pata trasera no inflamada. El efecto pico del Meloxicam ocurrió a los 120 minutos. El valor de DE50 para el Meloxicam fue de 0.46 mg/kg (con un rango de 0.04 - 1.37 mg/kg) .
La relación dosis - respuesta se determinó 2 horas después de la administración de Gabapentina o Meloxicam para la pata trasera ipsilateral.
Efecto de la Gabapentina y Meloxicam administrados en combinación.
Se observó la relación dosis - respuesta para cada dosis fija de la combinación de Gabapentina / Meloxicam determinada 2 horas después de la administración del medicamento y la correspondiente respuesta teórica dosis - aditiva.
Cada combinación produjo una mejoría significativa de la hiperalgesia inducida por A-carragenina . El curso de tiempo del efecto antihiperalgésico fue similar para cada radio de dosis fija y su efecto máximo fue dentro de los 120 minutos después de la administración oral. Ninguna combinación de Gabapentina y Meloxicam tuvo un efecto antinociceptivo en la pata no lesionada contralateral . Para el radio de dosis fija de Gabapentma / Meloxicam que fue de 50:1, (aproximadamente el valor del radio que resulta de los valores de DE50 obtenidos al administrar los principios activos de forma independiente), el total de dosis de 10.0 mg/kg incrementó de forma significativa la SLP en la pata trasera inflamada. La relación dosis - respuesta para la combinación fue situada a la izquierda de la línea dosis - aditiva teórica y fue significativamente diferente de la línea dosis - aditiva, consistiendo en una interacción smérgica.
Para el radio de dosis fija de Gabapentma / Meloxicam que fue de 10:1, el total de dosis de 1.0 mg/kg incrementó significativamente la SLP en la pata trasera inflamada. La relación dosis - respuesta para la combinación fue situada a la izquierda de la línea dosis - aditiva teórica y fue significativamente diferente de la línea dosis - aditiva, consistiendo en una interacción smérgica. Para el radio de dosis fija de Gabapentma / Meloxicam que fue de 1:1, el total de dosis de 0.01 mg/kg o mayores incrementó significativamente la SLP en la pata trasera inflamada. La relación dosis respuesta para dosis muy bajas de la combinación estuvieron situadas a la izquierda de la línea dosis - aditiva teórica y fue significativamente diferente de la línea dosis - aditiva, consistiendo en una interacción sinérgica.
La administración de una dosis total de 10 mg/kg del radio de dosis 1:1 no produjo un aumento de la SLP mayor que el de 0.1 mg/kg de la dosis total, la cual fue suficiente para la revertir la hiperalgesia . Los análisis isobolográficos usando radios de 50:1, 10:1 y 1:1 (Gabapentina / Meloxicam) revelaron una interacción sinérgica entre los dos principios activos, mientras que el análisis de radio de 1:50 (Gabapentina / Meloxicam) revelaron solo una interacción aditiva.
Los análisis de cromatografía de las muestras sanguíneas indican que la presencia adicional de Meloxicam no altera las concentraciones plasmáticas de Gabapentina . Los mecanismos responsables para la interacción sinérgica de Gabapentina / Meloxicam son la farmacocinética de cada uno de los principios activos, ya que se demostró que no se alteran los niveles de ninguno de ellos al encontrarse combinados
Mecanismos por los cuales la Gabapentina y el Meloxicam pueden mteractuar. Los sitios en donde la Gabapentina produce antihiperalgesia (predominantemente en el cordón espinal) y los sitios en los cuales el Meloxicam actúa (cordón espinal y periferia) parecen ser complementarios Las vías por las cuales estos principios activos actúan son diferentes. Este perfil puede ser la base para una interacción smérgica de los componentes La sensibilización y la correlación del comportamiento inducido por la inflamación periférica esta mediada en parte por la acción del glutamato encontrado en los receptores NMDA, los cuales producen un influjo de calcio, incremento de la excitabilidad neuronal y la eventual upregulación de las prostaglandinas . La Gabapentina reduce el influjo de calcio por muchos mecanismos, el Meloxicam puede smergizar estos efectos a través de la inhibición de la síntesis de PGE2, la cual pudiera causar en las neuronas presinápticas una menor liberación de glutamato y reducir con esto la excitabilidad de las neuronas del cuerno dorsal.
Las interacciones sinérgicas de Gabapentina /
Meloxicam son reflejadas con un incremento en la potencia y en la eficacia de la combinación. La principal ventaja de esta combinación es la habilidad para administrar menores dosis de los principios activos contenidos en ésta, mismos que al encontrarse combinados alcanzan reducciones significativas de la hiperalgesia. Esto tiene una ventaja terapéutica para el manejo del dolor neuropático crónico particularmente entre los ancianos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN.Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientesREIVINDICACIONES
1.- Composición farmacéutica caracterizada por estar compuesta por la combinación sinérgica de un agente anticonvulsivante , siendo éste el principio activo: Gabapentina y un agente antiinflamatorio no esteroideo, tal como lo es el principio activo: Meloxicam, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde los rangos de concentración presentes en la formulación para la Gabapentina son de 3.0 mg. a 300.0 mg. y de 0.1 mg. a 30.0 mg. para el Meloxicam; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que está indicada para el tratamiento del Dolor Neuropático.
2. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente anticonvulsivante, como lo es el principio activo: Gabapentina se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 3.0 mg . hasta 300.0 mg . , siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 300.0 mg. por unidad de dosis.
3. - Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente antiinflamatorio no esteroideo, como lo es el principio activo: Meloxicam se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 0.1 mg . hasta 30.0 mg . , siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 7.5 mg . por unidad de dosis .
4. - Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsulas y tabletas .
5. - El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque esta indicada para el tratamiento del Dolor Neuropático causado por diversas etiologías.
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