WO2008084872A1 - ヒドラゾン誘導体 - Google Patents

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WO2008084872A1
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Iwao Takamuro
Kazutoshi Sugawara
Hiroshi Sugama
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has a novel darcokinase activating action and is a novel novel useful as a medicine.
  • GK Darcokinase
  • Hexokinase catalyzes the conversion of glucose to glucose mono-phosphate, the first step in glucose metabolism.
  • GK is mainly localized in liver cells and knee ⁇ cells, and plays an important role in glucose homeostasis throughout the body as a rate-limiting enzyme for glucose metabolism in these cells.
  • the forms of the enzyme in liver parenchymal cells and knee / 3 cells are functionally identical, although the sequences of 15 amino acids are different due to splicing differences.
  • Non-patent Document 1 Previously, the hypothesis that GK functions as a glucose sensor for Iffl cells and hepatocytes has been proposed (Non-patent Document 1). Later, research on GK genetically engineered animals revealed that G ⁇ actually plays a crucial role in systemic darcose homeostasis. GK knockout mice die soon after birth (Non-patent document 2) Both normal and diabetic mice overexpressing force GK show lower blood glucose than wild-type animals (Non-Patent Document 3).
  • G Kig In the case of type II young-onset diabetes of the type II (MO DY—2), G Kig; It has been discovered that a decrease in G ⁇ activity in MOD ⁇ -2 is considered to cause an increase in blood glucose (Non-patent Document 4). On the other hand, families with GK mutations that increase enzyme activity have been found, and such people show hypoglycemia (Non-patent Document 5). Therefore, GK functions as a glucose sensor in humans and is considered to play an important role in maintaining glucose homeostasis. Since the compound that activates GK activates the GK sensor system, it can be expected to have an insulin secretion promoting action in cells, a glucose uptake enhancing action in the liver, and a liver release inhibiting action. For example, it may be useful in the treatment of type II diabetes.
  • VMH feeding brain
  • Approximately 20% of neurons in VMH are called glucose responsive neurons and have traditionally been thought to play an important role in controlling body weight.
  • Intrarat administration of glucose in the rat reduces food intake, whereas administration of the glucose analog darcosamine in the brain overeats the rat, resulting in inhibition of dalcos metabolism.
  • the darcose responsive neurons in VMH are stimulated when glucose is increased from 5 to 2 O mM, and the activity is blocked by dalcosamine or the like (Non-patent Document 6).
  • VHM's dalcose sensor mechanism is thought to be similar to that of spleen ⁇ cells.
  • GK activators have the potential to improve obesity and correct hyperglycemia, one of the major problems in type I diabetes.
  • the compound having GK activation activity is diabetic or chronic complications of diabetes such as retinopathy, nephropathy, neurosis, ischemic heart disease or arteriosclerosis, and obesity. It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent.
  • Examples of compounds having GK activating action include pyridinecarboxylic acid derivatives (Patent Document 1), 2-pyridinecarboxamide derivatives (Patent Document 2), heteroaryl cananolamoylbenzene derivatives (Patent Document 3), heteroaryl derivatives (patents) 4), substituted aryl propylacetamide derivatives (Patent Document 5), 5-substituted virazine or pyridine derivatives (Patent Document 6), substituted (thiazol-2-yl) amides or sulfonamido derivatives (Patents) Reference 7), substituted phenylacetamide derivatives (Patent Document 8) or amide derivatives (Patent Document 9) can be mentioned.
  • Patent Document 1 WO 0 5/044 8 0 1
  • Patent Document 2 WO 04/0 8 1 0 0 1
  • Patent Document 3 WO 04/0 7 6 4 20
  • Patent Document 4 WO 04/0 6 3 1 94
  • Patent Document 5 WO 04/0 6 3 1 7 9
  • Patent Document 6 WO 04/0 5 2 8 6 9
  • Patent Document 7 WO 04/0 5 0 6 4 5
  • Patent Document 8 WO 0 3/0 9 5 4 3 8
  • Patent Document 9 WO 0 3/0 5 54 8 2
  • Non-Patent Document 1 American Journal Physiology, 247 (3Pt2), 1984, p.527-536
  • Non-Patent Document 2 Cell, 83, 1995, p.69-78.
  • Non-Patent Document 4 Nature Genetics, 356, 1992, p.721-722
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent darcokinase activating action useful as an active ingredient of a medicament for prevention and Z or treatment of diseases associated with darcokinase such as diabetes, diabetic complications or obesity. Is to provide.
  • the present inventors have found that the hydrazone derivative represented by the following formula has an excellent darcokinase activation action, and completed this effort.
  • the present invention includes the following specific embodiments.
  • ring A represents aryl or heteroaryl.
  • Ring T represents a heteroaryl or heterocyclic ring group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cycloalkylsulfonyl, an alkylsulfur, an alkylsulfiel, an alkylthio, a substituted or unsubstituted tetrazolyl, and one COR 1 . Or one CR 1 2 (OH) R 1 . Represents.
  • R 2 is hydrogen atom, halogen atom, cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylthio, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aminosulfoyl, substituted or unsubstituted hetero Thio, substituted or unsubstituted heterocyclic sulfinyl, substituted or unsubstituted heterocyclic sulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted al Kirsulfinyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylthio, — COR 1 1 or one CR 1 3 (OH) R 1 1 1
  • R 1 Represents an alkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclic group.
  • R 11 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or heterocyclic group.
  • R 12 represents a hydrogen atom or alkyl.
  • R 13 represents a hydrogen atom or alkyl.
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted heteroaryl, or R 3 and R 4 are linked together with an adjacent nitrogen atom. It forms a substituted or unsubstituted heterocyclic ring group.
  • R 5 is a hydrogen atom, formyl, halogen atom, oxo, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aminosulfonyl, substituted or unsubstituted alkylthio, cyano, substituted or unsubstituted heterocyclic sulfonyl, nitro, substituted Or unsubstituted alkyl, alkoxycarbonyl, alkenyl, alkynolsulfonyl, substituted or unsubstituted rubamoyl, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted amino, carboxy, substituted or unsubstituted heteroaryl, Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted heterocyclic ring, substituted, unsubstituted heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted
  • R 6 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl, a halogen atom or carboxy.
  • the ring is The hydrazone derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1), which is a heteroaryl or heterocyclic group represented by the formula:
  • Ring T is thiazolyl, thiazo-orthopyridinyl, pyridyl, pyrazinyl, benzothiazolyl, quinolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, thiazorobirazinyl, thiazolopyrimidinyl, hexahexanothiazolyl or dihydrovirazopyridinyl (1) or (2) A drazone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring T is thiazolyl, thiazo-orthopyridinyl, pyridyl, pyrazinole, benzothiazolinole, thiadiazolyl, thiazolovirazinyl ⁇ / le, thiazolopyrimidinyl, cyclohexanothiazolyl or dihydropyrazo-orthopyridinyl
  • ring T is thiazolyl, thiazolopyridinyl, pyrajur, thiadiazolyl, thiazopyrazuril or thiazolopyrimidinyl.
  • R 2 is cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfol, substituted or unsubstituted alkylthio, nitro, substituted or unsubstituted alkyl Mino, substituted or unsubstituted aminosulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic thio, substituted or unsubstituted heterocyclic sulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfinyl, substituted or unsubstituted
  • the hydrazone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10), which is teloarynore or substituted or unsubstituted heteroarylthio.
  • R 2 is cycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aminosulfonyl or substituted or unsubstituted heterocyclic ring (1) to (10) Hydrazone derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • R 3 and R 4 are linked to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with an adjacent nitrogen atom, or the hydrazone derivative or the pharmacology thereof according to any one of (1) to (16) Acceptable salt.
  • R 3 and R 4 are connected and formed together with the adjacent nitrogen atom.
  • the heterocyclic group in the “substituted or unsubstituted heterocyclic group” is pyrrolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, thiomonoreforin, azetidine, homopiperazine, homomorpholine or homothiomorpholine (1) to (1
  • the substituted heterocycle of “substituted or unsubstituted heterocycle formed by R 3 and R 4 together with the adjacent nitrogen atom” is alkyl, alkoxy, hydroxy or oxo.
  • R 5 is a hydrogen atom, formyl, halogen atom, oxo, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aminosulfol, substituted or unsubstituted alkylthio, cyan, substituted or unsubstituted heterocyclic sulfonyl, nitro, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, alkoxycarbole, alkaryl, substituted or unsubstituted rubamoyl, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or non-substituted
  • the hydrazine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (19), which is substituted alkynyl, substituted or unsubstituted heterocyclicoxy, alkanol, or substituted or unsubstituted alky
  • R 5 is a hydrogen atom, halogen atom, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylthio, cyano, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted rubermoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or substituted Is an unsubstituted heterocyclicoxy, an alkanol, or a substituted or unsubstituted alkyl, the hydrazone derivative according to any one of (1) to (19), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 is a halogen atom, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted heterocyclic, or substituted or unsubstituted alkyl (1) to Any of (19) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 5 the substituent of “substituted alkyl” is substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted force ruberamoyl, hydroxy, trialkylsilylo (1) to (24), which is xoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclicoxy, heteroaryl, substituted or unsubstituted hydroxyimino, halogen atom, carboxy, alkoxycarboyl, or alkylenoxy. Any one of the hydrazone derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 may be substituted with one or two groups selected from alkyl, alkoxycarbonyl, and may be substituted with an amino, alkoxycarbole, or optionally with mono or dialkyl.
  • R 6 is a hydrogen atom
  • a medicament comprising the hydrazone derivative according to any one of (1) to (29) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Alkyl (including “alkyl” moieties bonded to other groups such as “alkylthio”, “hydroxyalkyl”, etc. The same applies to the other groups defined below).
  • 6 preferably a straight-chain or branched-chain alkyl, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
  • kell examples include C 2 _ 6 , preferably C 2 _ 4 straight chain or branched alkenyl, and specifically vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, pentene. Ninore, Hexeninole, etc.
  • alkynyl for example, C 2 _ 6, preferably C 2 - 4 linear or branched alkynyl include, and specific examples Asechireniru, propynyl, heptynyl, Bae Nchiniru, Kishuru like to.
  • alkoxy examples include ⁇ —preferably linear or branched alkoxy, and specifically include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. All I can get lost.
  • Arukanoiru for example C 2 7, preferably C 2 - 5 straight chain or branched chain Arukanoiru are exemplified, and specific examples Asechiru, propionyl, butyryl, Pentanoiru and the like.
  • Cycloalkyl includes, for example, C 3 _ 3 , preferably C 3 _ 6 cycloalkyl, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl pentyl, cyclohexyl or cyclopentyl heptyl. It is done.
  • aryl examples include 6- to 14-membered, preferably 6- to 10-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic hydrocarbons, such as phenol, naphthyl, Examples thereof include phenanthryl and anthryl, and phenyl is particularly preferable.
  • Heteroaryl is a 4- to 10-membered, preferably 5- to 9-membered, in which 1 to 3 carbon atoms are replaced with heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbons such as chenyl, thiazolyl, virazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, benzothiazolinole, thia Zolopyridinyl, thiazolovirazinole, thiazolopyrimidyl and the like.
  • heterocyclic group 1 to 3 carbon atoms are independently substituted with a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, 4 to 10 members, preferably 4 to 9 members
  • monocyclic or bicyclic non-aromatic hydrocarbons such as oxetaninole, azetijunole, pyrrolidininole, tetrahydrofurinole, dioxolanyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperager, tetrahydropyrani Nore, Thiaxic Hexinole, Monoreforinole, Thiomonoreforinole, Cyclohexanothiazolinole, Dihydrothiazolopyridininole, Tetrahydrothiazolopyridinole and the like.
  • halogen atom “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “anorecoxy”, “alkanoinole”, “cycloanolequinole”, “arinore”, “heteroaryl”, “heterocyclic group”
  • alkanoinole cycloanolequinole
  • arinore cycloanolequinole
  • heteroaryl heterocyclic group
  • the “aryl” in ring A is preferably a ferrule.
  • the “heteroaryl” in ring A is preferably chael or pyridyl, and pyridyl is particularly preferred.
  • substitution position of R 2 is preferably the 4-position.
  • heteroaryl in ring T is, for example, a 5- to 9-membered monocyclic ring optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, Specific examples include cyclic heteroaryl, such as azolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, benzothiazolyl, thiazolopyridyl, thiazolobirazinyl, thiazolopyrimidinyl, quinolinole and the like.
  • cyclic heteroaryl such as azolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, benzothiazolyl, thiazolopyridyl, thiazolobirazinyl, thiazolopyrimidinyl, quinolinole and the like.
  • thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, benzothiazolinole, thiazolopyridininole, thiazobobirazininole, and thiazolopyrimidiel are preferred, and thiazolyl, thiadiazolyl, pyrajuryl, thiazopyridinyl, thia Zorovirazinyl, particularly thiazolyl, thiazolopyridinyl, more particularly thiazolyl.
  • heterocyclic group in ring T is, for example, a 5- to 9-membered monocyclic group optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom
  • a bicyclic hetero ring group preferably a 9-membered bicyclic hetero ring group, such as cyclohexanothiazolyl, dihydrothiazolopyridinyl, tetrahydrothiazolopyridinyl, etc. .
  • cycloalkyl in R 1 0 and R 1 1, for example, 3-4 membered Sik Mouth alkyl is mentioned, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl and the like, and cyclopropyl is particularly preferable.
  • heterocyclic group for example, 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom may be appropriately contained 5 to 9 Membered monocyclic and bicyclic heterocyclic groups, preferably 5 to 7 membered monocyclic heterocyclic groups, such as azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, Piperazil, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxazepidinyl N perhydrodiazepinyl are preferred.
  • cycloalkyl in R 2 include 3 to 4 membered cycloalkyl, specifically cyclopropyl, cycloptyl and the like, and cyclopropyl is particularly preferable.
  • heterocyclic group for example, a 5- to 9-membered monocyclic ring optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group specifically azetidinyl, pyrrolidyl, tetrahydrofurinole, piperidinyl, piperage / Re, Monorephorini / Le, Thiomo / Reforini / Le, Oxazepidinyl, Perhydrodiazepiel are preferred.
  • heteroaryl for example, a 5- to 9-membered monocyclic ring optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom And a bicyclic heteroaryl, preferably a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl optionally having 1 to 3 nitrogen atoms, specifically pyrazolyl, imidazolyl, And triazolyl, pyridyl, or pyrimidyl, and pyrimidyl is particularly preferable.
  • R 3 and R 4 examples include combinations in which one is substituted alkyl, or substituted or unsubstituted heteroaryl, and the other is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the heterocyclic group in “R 3 and R 4 are linked to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom” is preferably 0 to 1 oxygen atom, nitrogen other than the nitrogen atom
  • a 5- to 7-membered heterocyclic group containing a heteroatom selected from an atom or a sulfur atom, and preferred heterocyclic groups include pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomonophorin, homopiperidine, homo Piperazine, homomorpholine, and homothiomorpholine.
  • Particularly preferred heterocyclic groups include pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, or thiomorpholine.
  • heterocyclic group examples include a 4- to 6-membered monocyclic hetero ring group, and specifically, azetidyl, pyrrolidyl, piperidinyl, piperadiel, morpholyl, thiomorpholinyl and the like are preferable.
  • the substituent in the group represented by each symbol of compound [I] has the following meanings, for example.
  • substituents in “substituted thiomorpholinyl”, “substituted perhydrodiazepier” and “substituted tetrazolyl” include (1) hydroxy, alkoxy, amino, mono- or dialkylamino, rubamoyl, tetrahydrofuryl or pyridyl as appropriate (2) cycloalkyl, (3) hydroxy, (4) alkoxy, (5) cyano, (6) halogen atom, (7) mono- or dialkylamino, (8) as appropriate An alkanoyl, an alkoxyalkanoyl or an amino optionally substituted by alkoxycarbonyl, (9) pyridyl, (10) carboxyl, (11) formyl, (12) mono- or dialkylamino, as appropriate, hydroxy An alkyl group which may be substituted with alkoxy or an alkyl group, (13) alkyl alkyl- , (14) anorecoxycanoleboninole, (15) o
  • Preferred substituents for “substituted tetrazolyl” in R 1 include alkyl. Gera; ⁇ ru.
  • Preferred substituents for “substituted alkylsulfonyl” in R 2 are selected from alkoxycarbonyl, alkoxy, cycloalkyl (preferably cyclopropyl), hydroxy, substituted or unsubstituted amino (substituent: alkyl, alkanoyl) 1 or 2 group), substituted or unsubstituted heteroaryl (preferably imidazolyl, triazolyl) (substituent: alkyl), alkylsulfonyl, cyano, substituted or unsubstituted heterocyclic group (preferably tetrahydrofuryl, tetrahydrobiranyl) , Dihydro-3H-isoindolyl) (substituents: oxo, dioxo).
  • alkoxy, cycloalkyl (preferably cyclopropyl) and hydroxy are more preferable, and alkoxy is particularly preferable.
  • Preferred substituents for “substituted alkylthio” in R 2 include alkoxy, cycloalkyl, alkoxycarbonyl, hydroxy, cyano, alkylthio, substituted or unsubstituted heterocyclic group (preferably tetrahydrofuryl, tetrahydrobiranyl, dihydro-3H —Isoindolyl) (substituents: oxo, dioxo), heteroaryl (preferably pyridinole).
  • alkoxy, cycloanolenoquinol, alkoxycanoleponyl, hydroxy, cyano, alkizzrethio, and heteroaryl are more preferable.
  • Preferred substituents for the “substituted amino” in R 2 include heteroaryl carbonyl (preferably pyridylcarbonyl), heteroaryl alkanoyl (Chechinoleanorecaninore), cycloanolequinorecanoponi. Nore, cycloanolequinoles norejo-nore, anolexoxynoreboninorecanenoreponinore, heteroarynoresnorehoninore, anolequinolesnorehonyl. Of these, alkoxy carboyl force luponyl and alkyl sulfonyl are more preferred.
  • a preferred substituent of the substituted alkyl which is the substituent of “substituted aminosulfonyl” in R 2 is an amino optionally substituted with mono or dialkyl.
  • Rubamoyl optionally substituted with mono- or dialkyl; hydroxy; alkoxy; heteroaryl optionally substituted with alkyl; cycloalkynole; alkoxycarbonyl; hydroxyalkoxy; optionally substituted with alkyl
  • amino optionally substituted with mono or dialkyl as appropriate; rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl as appropriate; hydroxy; alkoxy; cycloalkyl; alkoxycarbonyl; optionally substituted with alkyl
  • the heterocyclic group that is the substituent of the substituted or unsubstituted alkyl that is the substituent of “substituted aminosulfoyl” in R 2 is independently selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom 1 Examples thereof include 5 to 9-membered monocyclic and bicyclic heterocyclic groups optionally having 3 to 3 heteroatoms, and preferably a 5-membered monocyclic heterocyclic group. Tetrahydrofuryl is particularly preferable.
  • a preferable substituent of the substituted heterocyclic group which is the substituent of “substituted aminosulfoyl” in R 2 includes alkyl.
  • Preferred substituents for “substituted heterothio” in R 2 include: hydroxy; alkyl; oxo; alkanoyl; hydroxyalkyl; forceful rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl; heteroaryl; Is aminosulfol optionally substituted with dialkyl; amino optionally substituted with mono- or dialkyl; alkylsulfonyl; alkoxy; alkoxyalkyl.
  • hydroxy; alkyl; rubamoyl optionally substituted with mono- or dialkyl; oxo; alkoxy; alkoxyalkyl is more preferable, and alkyl is particularly preferable.
  • Preferred substituents for “substituted heterosulfuryl” in R 2 include hydride. Roxy; alkyl; oxo; alkanoyl; hydroxyalkyl; forceful rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl; heteroaryl; aminosulfonyl optionally substituted with mono or dialkyl; appropriately mono or dialkyl An optionally substituted amino; alkylsulfonyl; alkoxy; alkoxyalkyl. Of these, hydroxy; alkyl; rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl as appropriate; oxo; alkoxy; alkoxy; alkoxyalkyl is more preferable, and alkyl is particularly preferable.
  • the preferred substituents for substituted heterosulfonylsulfonyl J in R 2 are as follows: hydroxy; alkyl; oxo; alkanol; hydroxyalkyl; forceful rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl; heteroaryl; Aminosulfonyl optionally substituted with mono- or dialkyl; amino optionally substituted with mono- or dialkyl; alkylsulfonyl; alkoxy; alkoxyalkyl, of which hydroxy; More preferred are rubamoyl optionally substituted with oxo; alkoxy; alkoxy; alkoxyalkyl.
  • a preferable substituent of “substituted heteroarylsulfonyl” in R 2 includes alkyl.
  • substituents for “substituted alkoxy” in R 2 include cycloalkyl.
  • substituted alkylsulfinyl in R 2 include alkoxyl sulfonyl, alkoxy, alkoxyalkyl, cycloalkyl (preferably cyclopropyl), hydroxy, substituted or unsubstituted amino (substituent: alkyl).
  • alkanoyl substituted or unsubstituted heteroaryl (preferably imidazolyl, triazolyl)
  • substituted or unsubstituted heteroaryl preferably imidazolyl, triazolyl
  • alkyl examples thereof include alkylsulfonyl, cyano, substituted or unsubstituted heterocyclic group (preferably tetrahydrofurinole, tetrahydropyranole, dihydro-3H-isoindolinole) (substituent: oxo, dioxo).
  • alkoxy, cycloalkyl (preferably cyclopropyl), and hydroxy are more preferable, and hydroxy is particularly preferable.
  • a preferable substituent of “substituted heteroaryl” in R 2 includes alkyl.
  • Preferred substituents for “substituted alkyl” in R 11 are selected from alkoxycarbonyl, alkoxy, cycloalkyl (preferably cyclopropyl), hydroxy, substituted or unsubstituted amino (substituent: alkyl, alkyl).
  • substituted or unsubstituted heteroaryl preferably imidazolyl, triazolyl
  • substituted or unsubstituted heteroaryl preferably imidazolyl, triazolyl
  • substituted or unsubstituted heteroaryl preferably imidazolyl, triazolyl
  • alkyl alkylsulfonyl
  • cyano substituted or unsubstituted heterocyclic group (preferably tetrahydrofuryl, tetrahydro) (Biral, dihydro-3H-isoindolyl) (substituents: oxo, dioxo) and the like.
  • alkoxy, cycloalkyl preferably cyclopropyl
  • hydroxy, dialkylamino and the like are more preferable
  • alkoxy is particularly preferable.
  • R 1 1 “Preferable substituents for substituted cycloalkyl J include: hydroxy; alkyl; oxo; alkanol; hydroxyalkyl; forceful rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl; heteroaryl; Or aminosulfoyl optionally substituted with dialkyl; amino optionally substituted with mono or dialkyl; alkylsulfonyl; alkoxy; alkoxyalkyl, of which hydroxy; alkyl; More powerful rubamoyl optionally substituted with dialkyl; oxo; alkoxy; alkoxyalkyl is more preferred, and alkyl is particularly preferred.
  • Preferred substituents for “substituted heteroaryl” in R 11 include hydroxy; alkyl; alkanoyl; hydroxyalkyl; force rubamoyl optionally substituted with mono- or dialkyl; heteroaryl; optionally mono- or dialkyl.
  • Aminosulfonyl which may be substituted; amino optionally substituted with mono- or dialkyl; alkylsulfonyl; alkoxy; alkoxyalkyl.
  • hydroxy; alkyl; strong rubamoyl optionally substituted with mono- or dialkyl; alkoxy; alkoxyalkyl is more preferable, and alkyl is particularly preferable.
  • Preferred substituents for “substituted alkyl” in R 3 and R 4 include hydroxy, alkoxy, dialkylamino, cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycle, or substituted or unsubstituted heteroaryl, especially Preferred examples include substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • hetero ring of “substituted or unsubstituted hetero ring” which is a substituent of “substituted alkyl” in R 3 and R 4 is independently selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • These include 4- to 6-membered monocyclic heterocycles that may optionally have heteroatoms, such as oxetanyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrobiranyl, tetrahydrothiobiranyl.
  • Etc. Tetrahydroviranyl is particularly preferable.
  • heteroaryl of “substituted or unsubstituted heteroaryl” which is a substituent of “substituted alkyl” in R 3 and R 4 is, for example, 1 to 3 independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • a 5- to 9-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl which may optionally have a tera atom, and preferably a 1 to 3 nitrogen atom which may optionally have 5 to 6 members
  • a substituted or unsubstituted hetero ring in R 3 and R 4 a substituted or unsubstituted hetero ring group formed by R 3 and R 4 joining together with an adjacent nitrogen atom;
  • preferred substituents of the substituted heteroaryl and substituted heterocycle which are the substituents of “substituted alkyl” in R 3 and R 4 include alkyl, hydroxy, oxo, substituted or unsubstituted amino and alkoxy. Can be mentioned. Particularly preferred are alkyl, hydroxy, oxo and alkoxy.
  • Preferred substituents for “substituted alkoxy” in R 5 include substituted or unsubstituted amino (substituent: 1 or 2 groups selected from alkyl and alkoxycarbo- yl); alkoxy group, Lupoel; optionally substituted with mono or dialkyl Carpamoyl which may be substituted; carboxyl; hydroxy; substituted or unsubstituted heterocyclic group (substituent: oxo); trialkylsilyloxy; alkoxy.
  • amino optionally substituted with mono or dialkyl as appropriate strong rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl; hydroxy is more preferred, and amino optionally substituted with mono or dialkyl as appropriate; Hydroxy is preferred.
  • a preferable substituent of “substituted aminosulfoyl” in R 5 includes alkyl.
  • the substituent is monoalkyl or dialkyl, preferably dialkyl.
  • Preferred substituents for the “substituted alkylthio” in R 5 include an amino optionally substituted with mono or dialkyl, an alkoxy group, a alkoxyamino, a halogen atom, a hydroxy, a carboxyl, and optionally substituted with a mono or dialkyleno.
  • Rubamoinole which may be used; alkoxycarbonyl.
  • amino optionally substituted with mono- or dialkyl as appropriate; alkoxycarbonylamino; hydroxy; strong rubamoyl optionally substituted with mono- or dialkyl is more preferable, and particularly dialkyl-strong rubamoyl. preferable.
  • alkyl is mentioned.
  • substituents of “substituted cycloalkyl” in R 5 include amino optionally substituted with mono or dialkyl.
  • a preferable substituent of “substituted cycloalkyloxy” in R 5 includes an amino optionally substituted with mono- or dialkyl.
  • “substituent of rubermoyl j is preferably substituted or unsubstituted alkyl (substituent: hydroxy; cycloalkyl; heterocyclic group; amino optionally substituted with mono or dialkyl; from heteroaryl) 1 or 2 groups selected), cycloalkyl, heteroaryl, among which substituted or unsubstituted alkyl (substituent: hydroxy, heterocyclic group, dialkamino, heteroaryl) Group), cycloalkyl.
  • a preferable substituent of “substituted heteroarylthio” in R 5 includes alkyl.
  • substituents of “substituted amino” in R 5 include alkyl, substituted or non-converted aminoamino (substituent: 1 or 2 groups selected from alkyl, alkanol), alkanoyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl Is mentioned. Of these, alkyl, and therefore monoalkyl or dialkyl is more preferred, and dialkyl is particularly preferred.
  • a preferable substituent of “substituted heteroaryl” in R 5 includes alkyl.
  • Preferred substituents for “substituted alkiel” in R 5 include hydroxy, an amino optionally substituted with mono- or dialkyl. this Of these, hydroxy and dialkylamino are more preferred.
  • substituents of “substituted heterocyclic carbocycle” in R 5 include hydroxy, alkyl, oxo, hydroxyalkyl, and alkanoyl. Of these, hydroxy, ananolyl, and hydroxyalkyl are more preferable.
  • substituents of “substituted heterooxy” in R 5 include hydroxy, anolalkyl, oxo, hydroxyalkyl, alkanoyl. Of these, alkyl and oxo are more preferred.
  • substituents of the “substituted heterocycle” in R 5 include hydroxy, ananolyl, oxo, hydroxyalkyl and alkanoyl. Of these, oxo is more preferred.
  • substituents of “substituted heterocycle thio” in R 5 include hydroxy, alkyl, oxo, hydroxyalkyl, and aralkyl. Of these, alkyl and alkanol are more preferred.
  • substituted alkyl in R 5 include substituted or unsubstituted heterocyclic groups, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted rubamoyl, hydroxy, trialkylsilyloxy , Substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted heterocyclicoxy, heteroaryl, substituted or unsubstituted hydroxyimino, halogen atom, and more preferably substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted amino, substituted or unsubstituted alkyloxy, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted heterocyclicoxy, substituted or unsubstituted hydroxyimino, halogen atom, more preferably substituted or unsubstituted
  • Preferred substituents of the substituted heterocyclic group which is the substituent of “substituted alkyl” in R 5 are alkyl; oxo; alkoxy alkanol; alkanol; alkoxy; alkyl carbonylamino; Tri (halogeno) alkanoylamino; formylamino; alkoxycarbonylamino; hydroxy; cyclaalkylcarbonyl; tri (halogeno) alkynole; anoleoxycarbonyl; formyl; optionally substituted with mono or dialkyl Amino; optionally substituted with mono- or dialkyl; aminosulfonyl; alkylsulfonyl; heteroaryl; alkoxy group, alkoxylanorequinolole; anorecaninoreoxynorecaninore; Amino alkanol optionally substituted with mono- or dialkyl; substituted or unsubstituted rubamoyl (substituent:
  • Preferred substituents of the substituted amino which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 are alkyl; carbamoylalkyl optionally substituted with mono- or dialkyl; substituted or unsubstituted aminoalkyl (substituent: 1 or 2 groups selected from alkyl and alkanoyl); alkoxyalkyl; hydroxyalkyl; alkoxyalkyl; heteroaryl; heteroarylalkylene.
  • alkyl; rubamoylalkyl optionally substituted with mono or dialkyl; aminoalkyl optionally substituted with mono or dialkyl; alkoxyalkyl; heteroaryl is more preferable, and alkyl is particularly preferable.
  • substituents of substituted alkoxy which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 include hydroxy and alkoxy.
  • substituents of the substituent ruberamoyl which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 include alkyl and alkoxy.
  • substituents of substituted heterocyclic oxy which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 include alkanol, alkyl, formyl, cycloalkylcarbonyl, alkoxyalkanoyl, and alkylsulfoyl. Of these, alkanoyl and alkyl are more preferable, and alkanoyl is particularly preferable.
  • a preferred substituent of the substituted hydroxyimino that is the substituent of “substituted alkyl” in R 5 includes alkoxycarboyl.
  • the heterocyclic group of the “substituted or unsubstituted heterocyclic group” which is the substituent of “substituted alkyl” in R 5 is, for example, 1 to 3 independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom
  • a 5- to 9-membered monocyclic or bicyclic hetero ring group that may optionally have a hetero atom may be mentioned, and preferably may have 1 to 3 nitrogen atoms as appropriate.
  • 6-membered monocyclic heterocyclic group specifically, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazil, morpholyel, thiomorpholyel, pe _; rehydrodiazepi ⁇ / le, octahedropilo mouth [1, 2-a ] Piperage Nore.
  • piperazinyl and morpholinyl are more preferable, and piperazinyl is particularly preferable.
  • the heterocyclic group of the substituted or unsubstituted heterocyclic group j which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 , is independently selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom 1 to 3 to 9-membered monocyclic and bicyclic heterocyclic groups may be mentioned as appropriate, and preferably 1 to 3 nitrogen atoms may be suitably contained.
  • R 3 and R 4 together with the adjacent nitrogen atom form morpholine or pyrrolidine, and R 5 is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl, oxo, alkanoyl and alkoxyalkanoyl.
  • Piperazinyl substituted alkyl A compound which is
  • ring A is phenyl
  • ring T is 2 -thiazolopyridyl
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is cyclopropylsulfur or alkoxyalkylsulfonyl
  • R 3 And R 4 together with the adjacent nitrogen atom form morpholine or pyrrolidine
  • R 5 is substituted with 1 or 2 alkyl substituted with 1 or 2 alkyl, substituted with 1 or 2 alkyl And an amino substituted with an optionally substituted amino, or an amino substituted with an amino optionally substituted with 1 or 2 alkyl.
  • the compounds [I] of the present invention include stereoisomers and mixtures of living organisms, or each stereoisomer in a pure or substantially pure form.
  • the compound of the present invention has one or more asymmetric centers at any carbon atom, the compound [I] can be present as an enantiomer or a diastereomer or a mixture thereof.
  • the compound of the present invention includes the isomer or a mixture thereof.
  • geometric isomers cis isomer, trans isomer
  • the compound [I] of the present invention contains an unsaturated bond such as carbonyl.
  • tautomers can exist, but the compounds of the present invention include all these isomers or mixtures thereof.
  • a geometric isomer may exist, but a trans isomer (rod) is preferable.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound [I] include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, and hydrobromide, acetate, fumarate, and salt.
  • Organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, tosylate salts, and maleate salts.
  • the salt when it has a substituent such as carboxyl, the salt includes, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a lithium salt, or a base such as an alkaline earth metal salt such as a calcium salt. Salt.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound [1] of the present invention also includes an internal salt, and the compound [I] and the salt thereof can be in the form of a solvate such as a hydrate thereof.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be formulated into a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the present compound and a pharmacologically acceptable carrier.
  • Pharmacologically acceptable carriers include diluents, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth or polybylpyrrolidone), g-shaped agents (lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit Or glycine), lubricant (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrating agent (potato starch) and wetting agent (sodium lauryl sulfate).
  • binders saccharic, gelatin, sorbit, tragacanth or polybylpyrrolidone
  • g-shaped agents lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit Or glycine
  • lubricant magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica
  • disintegrating agent potato starch
  • wetting agent sodium lauryl sulfate
  • the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be used in an appropriate pharmaceutical preparation.
  • suitable pharmaceutical preparations for oral administration include solid preparations such as tablets, granules, capsules or powders, or liquids, suspensions or emulsions.
  • Suitable pharmaceutical preparations for parenteral administration include suppositories, or injection solutions or infusion preparations using distilled water for injection, physiological saline or aqueous dextrose, or inhalants.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmaceutical preparation thereof is used in combination with one or more other drugs selected from antidiabetic drugs and antihyperglycemic drugs.
  • other drugs selected from antidiabetic drugs and antihyperglycemic drugs.
  • the concept of the term “combination” includes the administration of these other drugs at the same time or separately at an arbitrary interval, and the administration together with these other drugs as a single pharmaceutical preparation.
  • Such other drugs include sulfonylureas (e.g.
  • glyburide glimepiride, glipyride, glybidide, kupropulamide, darikulazide, glyoxepide, acetohexamide, glybonelide, tolptamide, tolazamide, strength Rubutamide, Glyquidone, Glyhexamide, Fuenbutamide, Torcyclamide, etc.
  • Biguanide eg, metformin, phenformin, buformin, etc.
  • Glucagon antagonist eg, peptidic or non-peptidic glucagon-antagost
  • darcosidase inhibition Agents eg, carbose, miglitol, etc.
  • insulin sensitivity enhancers eg, oral glitazone, oral ciglitazone, pioglitazone
  • anti-obesity agents eg, ciputramine, orlistat, etc.
  • the dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight or pathological condition, but is usually about 0.01 to about 100 mg / kg per day, Preferably from about 0.1 to about lOmgZkg.
  • This Ryoaki compound [I] can be produced by the following method.
  • reaction of compound [II] and compound [III] can be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a condensing agent.
  • a condensing agent N-ethylol N ' 1- (3-dimethylaminopropyl) carposide imide, N, N'-dicyclohexyl carposide imide, 1-methyl-2-promopyridyl-mumoxide, N, N, one-off norevo diimidazole, dipheninophosphori 4 ⁇ azide, benzotriazolone 1-Inoleoxytris (Dimethylolamino) Phosphonium Hexafnorefluorophosphate, 4- (4,6-Dimethoxy [1.3.5] Triazine-2-yl) 1-4-Methylmorpholine chloride, Fluoro ⁇ , N, N,, N ′ — Tetramethylformamidium hexafluorophosphate can be suitably used.
  • the solvent water, methanol, isopropanol, ethanol, methylene chloride, THF ⁇ DMF, dimethylacetamide, chloroform form, etc.
  • the reaction suitably proceeds at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably at ⁇ 25 to 25 ° C.
  • Bases include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate triethinoleamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, etc.
  • N-hydroxysuccinimide or 3-hydroxy-3,4-dihydrodraw 4-oxo1,2,2,3-benzotriazolene, N, N-dimethyl /
  • reaminopyridine N-hydroxybenzotriazole, etc.
  • compound [II] is converted to a reactive intermediate such as acid chloride or mixed acid anhydride and then reacted with compound [III]. It can also be implemented. Conversion to acid chloride is achieved by using triphenyl phosphate in the presence of thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, or carbon tetrachloride, and conversion to mixed acid anhydride is diphenylphosphoryl chloride, methane. Any of sulfosulfuric chloride, chloroethyl formate, isoptilic formate, etc. can be used preferably in the presence of a base such as triethylamine.
  • Solvents include methylene chloride, black mouth form, ⁇ Any of HF, DMF, etc. can be suitably used as a single or mixed solvent.
  • the reaction proceeds suitably at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 25 to 25 ° C.
  • the solvent can be suitably used as a single solvent or a mixed solvent such as salt methylene, chloroform, tetrahydrofuran, DMF, etc. It proceeds suitably at -78 ° C to 100 ° C, preferably at -25 to 25 ° C.
  • compound [I] can be produced by reacting compound [II] in the same manner as in (LL) described later, using a mixture of cis- and cis-trans hydrazone moieties.
  • Compound [II] can be produced by the following method (
  • reaction of compound [X I] and compound [X I I] can be carried out in the presence of an acid (such as aluminum chloride) in an appropriate solvent (such as chloroform or methylene chloride).
  • an acid such as aluminum chloride
  • an appropriate solvent such as chloroform or methylene chloride
  • the reaction of the salt of compound [XIII] with hydrazine [XV] or its appropriate acid is The reaction can be carried out in a suitable solvent (methanol, chloroform, etc.) in the presence or absence of a base.
  • a suitable solvent methanol, chloroform, etc.
  • the base used include pyridine, picoline, lutidine, N, N-dimethylaniline, triethylamine and the like.
  • the cis isomer is an acid (trifluoroacetic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) Can be converted to a desired trans isomer or a mixture of cis isomer and trans isomer.
  • the product thus obtained can be converted to a compound [II] by treating with a base (such as sodium hydroxide) and hydrolyzing the Z 2 moiety.
  • a base such as sodium hydroxide
  • compound [II] can also be produced by reacting compound [XIV] in the same manner as (KK) described below using a mixture of cis- and trans-isomers of the hydrazone moiety.
  • Compound [XIII] is first treated with a base (such as sodium hydroxide) to hydrolyze the Z 2 moiety, leading to [XVI], and then hydrazine, [XV] and an appropriate solvent (methanol).
  • a base such as sodium hydroxide
  • Compound [II] can be obtained by reacting in the presence or absence of a base in methylene chloride, chloroform, DMF, etc.).
  • Compound [XV] is, for example, Organic Synthesis II, 211 (1943), Organic Synthesis II, 290 (1943), Organic Synthesis 11, 418 (1943), Organic Synthesis 11, 460 (1943), Organic Synthesis V, 893 (1973 ), Organic Synthesis V, 542 (1988) and the like, and can be produced by nitrosating and reducing an aromatic or aliphatic amine.
  • a compound containing sulfiel (SO) or sulfonyl (SO 2) on R 1 to R 6 and R 11 is a sulfinyl or sulfonyl group corresponding to the corresponding sulfide compound. It can be prepared by oxidation using any conventional method for conversion to a compound.
  • this oxidation can be carried out by treating with an oxidizing agent in an appropriate solvent (methylene chloride, chlorohonolem, THF, methanol, water, etc., or a mixed solvent thereof).
  • an oxidizing agent methylene chloride, chlorohonolem, THF, methanol, water, etc., or a mixed solvent thereof.
  • peroxy acids such as hydrogen peroxide, m-chlorobenzoic acid, peracetic acid, and Oxon (registered trademark) (“Peroxyhydrogensulfuric acid lithium disulfuric acid sulfate.
  • a peracid such as a product of UPON can be suitably used, and this reaction can be suitably carried out at ⁇ 78 ° ( ⁇ 100 ° C.).
  • R 1 to R 6 are represented by the formula: one CH 2 N (R 21 ) (R 22 ) [wherein R 21 and R 22 are as defined herein. R 21 and R 22 together with the nitrogen atom of the amino group are independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Heterocyclic group having a mouth atom (wherein the heterocyclic group may be substituted)]
  • this compound means “substituted or unsubstituted amine”, and the group after removing a hydrogen atom from this substituted or unsubstituted amine is “substituted or unsubstituted amino”.
  • This reaction can be carried out by any conventional method of reductive amination.
  • this reaction can be carried out by reducing agent (sodium borohydride, triacetoxy hydrogenation) at -78 ° C to 100 ° C in an appropriate solvent (methanol, methylene chloride, black mouth form, acetic acid, etc. or a mixed solvent thereof).
  • reducing agent sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • (C) Of the target compound [I]! ⁇ 1 to! ⁇ 6 is a substituted or unsubstituted alkanoyl such as alkanoyl, cycloalkyl carbonyl, alkoxyalkanoyl, alkanoylalkanol, etc. (hereinafter simply referred to as substituted or unsubstituted alkanol) In which the corresponding nitrogen atom is unsubstituted (for example, compounds in which R 5 is piperazininolemethyl, piperazinylcarbonyl, or piperazinylsulfoel). Can also be manufactured.
  • the alkanoylation can be produced by using any conventional method for amide formation usually used for peptide synthesis and the like.
  • the alkanolation can be carried out in the presence or absence of a base (triethylamine, pyridine, etc.) in an appropriate solvent (methylene chloride, THF, DMF, N, N-dimethylacetamide, chloroform or a mixed solvent thereof), ⁇ It can be suitably carried out by using acid chloride, acid anhydride or ester at 78 ° C to 100 ° C. This reaction can also be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence or absence of a condensing agent.
  • a base triethylamine, pyridine, etc.
  • an appropriate solvent methylene chloride, THF, DMF, N, N-dimethylacetamide, chloroform or a mixed solvent thereof
  • N-ethyl-N mono (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N, dicyclohexyl carbodiimide, 1-methyl-2-promopyridine-muzide, N, N ' Powerful sulfonyldiimidazole, diphenolole phosphoryl azide, benzotriazole 1-loxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphite, 4-1 (4,6-dimethoxy [1.3.5] 1 triazine 2-yl) 14-methyl morpholinum chloride, fluoro-N, N, N,, N'-tetramethylformamidinium hexafluorophosphate, etc.
  • the solvent water, methanol, isopropanol, ethanol, methylene chloride, TIIF, DMF, N, N-dimethylacetamide, black mouth form, etc. can be used as a single or mixed solvent. .
  • This reaction preferably proceeds at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably at ⁇ 25 ° C. to 25 ° C.
  • a compound having a substituted or unsubstituted aminocarbon on ⁇ ⁇ 6 that is, a substituted or unsubstituted rubamoyl, can be produced by reacting a compound in which the corresponding site is carboxy with a substituted or unsubstituted amine. It can. This reaction can be carried out in the same manner as the above reaction (C).
  • a compound in which R 5 or R 6 has a substituted or unsubstituted alkoxymethyl or a substituted or unsubstituted heteroarylmethyl may be any compound in which the corresponding site is hydroxymethyl.
  • This condensation reaction is carried out in the presence of an acid (p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.) in the absence of a solvent or in an appropriate solvent (THF, dioxane, methylene chloride, chlorophenol, tonolene, benzene, etc.) In the absence, it can be suitably carried out at -78 ° C to 200 ° C, more preferably 25 ° C to 100 ° C.
  • a compound having hydroxymethyl on ⁇ 1 to! ⁇ 6 can be produced by reducing a compound whose corresponding site is formyl by any conventional method for reducing formyl to alcohol.
  • reducing agent sodium borohydride, triacetoxy sodium borohydride, diborane, diisoptylaluminum hydride, hydrogenated
  • Aluminum lithium etc. can be preferably used at _78 ° C to 100 ° C.
  • a compound having a carboxyl on R 1 to R 6 may oxidize a compound in which the corresponding site is formyl by any conventional method for oxidizing formyl to strong loxyl. Can be manufactured.
  • the oxidation can be carried out, for example, in an appropriate solvent (DMF, dimethyl sulfoxide, acetone, t-butanol, water, methylene chloride, black mouth form, etc.), oxidizing agent (sodium chlorite, potassium permanganate, pyridinium dichromate, etc.) Is preferably used at _78 ° C to 100 ° C.
  • a compound having alkoxycarbonyl on ⁇ 1 ⁇ ! ⁇ 6 can also be prepared by esterifying a compound whose corresponding site is carboxyl by any conventional method of esterifying carboxyl to alkoxycarbonyl. it can.
  • esterification for example, acid (sulfuric acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid) in a suitable solvent (methanol, ⁇ tanol, isopropanol, t-ptanol, etc.) is preferably -78 ° C to 200 ° C, more preferably It can be suitably carried out by using at 0 ° C to 100 ° C.
  • esterification can also be carried out by using a halogenating agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an appropriate solvent (methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, etc.)
  • a halogenating agent oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • an appropriate solvent methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, etc.
  • alkenol methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • a compound having a carboxyl on 1 ⁇ to 16 can be prepared by any conventional method of ester hydrolysis, wherein the corresponding site is an alkoxy carbo It can also be produced by hydrolyzing the compound which is -L.
  • the hydrolysis is performed in a suitable solvent (alcohol solvent such as methanol or ethanol or dioxane, THF, water or a mixed solvent thereof), base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, lithium hydroxide, etc.).
  • a suitable solvent alcohol solvent such as methanol or ethanol or dioxane, THF, water or a mixed solvent thereof
  • base sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, lithium hydroxide, etc.
  • hydrolysis can also be achieved by using an acid (sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.) at -78 ° C to 200 ° C in an appropriate solvent (THF, dioxane, acetic acid, water, etc. or a mixed solvent thereof). It can also be suitably implemented.
  • an acid sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.
  • an appropriate solvent THF, dioxane, acetic acid, water, etc. or a mixed solvent thereof.
  • a compound having formyl on 1 ⁇ to 16 is also produced from a compound in which the corresponding site is carboxyl by any conventional method for reducing carboxyl to aldehyde. You can also.
  • This reaction is carried out by synthesizing an acid halide using a halogenating agent (eg, oxalyl chloride, thiol chloride, etc.) in an appropriate solvent (eg, salt methylene, chloroform, THF, or a mixed solvent thereof).
  • a metal catalyst palladium carbon, platinum dioxide, etc.
  • this reaction is carried out in a suitable solvent (methylene chloride, acetone, black mouth form, DMF, etc.), for example at 0 ° C to 100 ° C, and the corresponding site is hydroxymedium.
  • a suitable solvent methylene chloride, acetone, black mouth form, DMF, etc.
  • an oxidizing agent chromium trioxide, pyridinium dichromate, etc.
  • a compound having an amino group on R 1 to R 6 can be produced by using any conventional method for reducing a nitrite to an amine.
  • a compound having a corresponding site of Etro in a suitable solvent methanol, ethanol, DMF, THF, dioxane, etc.
  • a metal catalyst (Palladium carbon, platinum dioxide, etc.).
  • this process is also possible in an appropriate solvent (alcohol solvents such as methanol and ethanol or methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, acetic acid, water, etc., or a mixed solvent thereof) -78 ° C to 200 ° C. More preferably, it can be suitably carried out by using a reducing agent (such as stannous chloride, iron, zinc) at 0 ° C to 100 ° C.
  • a reducing agent such as stannous chloride, iron, zinc
  • a compound having halogenosulfonyl on Ri to R 6 is obtained by reacting a compound whose corresponding site is an amino group under so-called San dma yer reaction conditions, It can be produced by halogenation via The formation of a diazonium salt can be achieved, for example, with a suitable solvent.
  • a compound having a substituted or unsubstituted aminosulfonyl on 1 to! ⁇ 6 may be reacted with a compound having a corresponding site of halogenosulfonyl and a substituted or unsubstituted amine.
  • Genuine In the presence of a base (pyridine, triethylamine, sodium hydroxide, sodium carbonate, etc.) or in the absence of a suitable solvent (methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, water, etc.) -78 ° C ⁇ It can be suitably carried out at 200 ° C.
  • an alkynoleating agent haloalkyl, halocycloalkyl, horrole heterocyclic compound, alkyl mesylate, cycloalkyl mesylate, heterocyclic mesylate, alkyl tosylate, cycloalkyl tosylate, heterocyclic tosylate Etc.
  • alkynoleating agent haloalkyl, halocycloalkyl, horrole heterocyclic compound, alkyl mesylate, cycloalkyl mesylate, heterocyclic mesylate, alkyl tosylate, cycloalkyl tosylate, heterocyclic tosylate Etc.
  • a compound having a substituted or unsubstituted alkanoylamino on R i R 6 can also be produced by subjecting a compound having a corresponding site to an amino to an alkyl group. it can.
  • the alkanoylation can be carried out in the same manner as in the above reaction (C). Further, the alkanoylation can be carried out with a compound in which the corresponding site is a secondary amine or a primary amine.
  • a compound having a substituted sulfo-lumino such as alkylsulfonylamino, heteroarylsulfo-lumino, heterocyclic sulfo-ramino on 1 ⁇ to 16 also has a corresponding site. It can also be produced by sulfonating a compound in which is amino. The sulfonylation is carried out in a suitable solvent
  • a compound having a secondary alcohol on 1 to! ⁇ 6 can be produced by using any conventional method for converting a ketone to a secondary alcohol. it can.
  • this reaction can be carried out in the same manner as the reaction (K) above with a compound having a corresponding oxo.
  • Etc. in the presence or absence of an oxidizing agent (activated manganese dioxide, sulfur trioxide-pyridine complex, 1-hydroxy 1,2-benzbenzoxo-leo 3 (1 H) -on 1-oxide, 1, 1, 1_Triacetoxy 1, 1-Dihydr Draw 1, 2—Benzodoxone Luo 3 (1 H) 1-one, Chromium Chromic acid pyridinium, Nichromic acid pyridinium, etc.) be able to.
  • an oxidizing agent activated manganese dioxide, sulfur trioxide-pyridine complex, 1-hydroxy 1,2-benzbenzoxo-leo 3 (1 H) -on 1-oxide, 1, 1, 1_Triacetoxy 1, 1-Dihydr Draw 1, 2—Benzodoxone Luo 3 (1 H) 1-one, Chromium Chromic acid pyridinium, Nichromic acid pyridinium, etc.
  • a compound having a secondary alcohol on 1 ⁇ to 16 is produced by using any conventional method for converting a compound having formyl to a secondary alcohol. can do.
  • this reaction can be carried out in a suitable solvent (THF, toluene, jetyl ether, etc.) at -78 ° C to 100 ° C with the corresponding formyl compound and metal reagent (alkyl magnesium halide, alkyl lithium, dialkyl zinc).
  • Etc. can be preferably carried out.
  • a compound having a non-substituted rubamoyl on ⁇ - 6 can be produced by using any conventional method for converting a cyano group into a non-substituted rubamoyl group.
  • a compound having the corresponding cyano is converted into a base (sodium hydroxide, water at _20 ° C to 100 ° C in an appropriate solvent (water, methanol, ethanol, isopropanol, etc., or a mixed solvent thereof). It can be preferably carried out by treatment with oxidizing power, potassium t-butoxide, etc.
  • the production of a compound having an optically active secondary alcohol on scale 1 to! ⁇ 6 is optional by dividing the secondary alcohol compound by an enzymatic transesterification method. It can implement by using the conventional method of. For example, this production is carried out in a suitable solvent (t-butyl methyl ether, hexane, diisopropyl ether, THF, jetyl ether, water, etc.) at -78 ° C to 100 ° C and the corresponding racemic secondary. It can be preferably carried out by treating the alcohol form with a acyl donor (such as bulacetic acid) in the presence of an enzyme (such as lipase PS).
  • a suitable solvent such as acyl donor (such as bulacetic acid) in the presence of an enzyme (such as lipase PS).
  • a compound having alkyl on 1 ⁇ to 16 can be produced by using a so-called catalytic hydrogenation method.
  • this compound is prepared by converting a compound having a corresponding alkenyl into a metal catalyst (palladium) in a suitable solvent (methanol, ethanol, DMF, THF, acetic acid, etc. or a mixed solvent thereof) at 0 ° C to 200 ° C in a hydrogen atmosphere.
  • a suitable solvent methanol, ethanol, DMF, THF, acetic acid, etc. or a mixed solvent thereof
  • Carbon, platinum dioxide, etc. can be preferably produced.
  • a compound having 1,2-diol on 1 ⁇ to 16 can be produced by, for example, using an appropriate solvent (water, acetone, THF, acetatetoyl, ethyl acetate, etc. In a mixed solvent) at 0 ° C. to 100 ° C., by treating the corresponding alkenyl-containing compound with an oxidizing agent (osmium tetroxide, ruthenium tetroxide, sodium periodate, etc.) be able to.
  • an oxidizing agent osmium tetroxide, ruthenium tetroxide, sodium periodate, etc.
  • the production of a compound having a halogen atom on ⁇ 1 to! ⁇ 6 can be carried out by using any conventional method for halogenating alcohols.
  • the corresponding alcohol is treated with carbon tetrabromide in the presence of triphenylphosphine in an appropriate solvent (methylene chloride, black mouth form, etc.) at 0 ° C to 100 ° C. It can implement suitably.
  • this production is carried out in the presence or absence of a base (triethylamine, diisopropylamine, etc.) in an appropriate solvent (dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane, etc., or a mixed solvent thereof) 0 ° At C ⁇ 200 ° C, in the presence of a metal catalyst (tetrakis (triphenylphosphine) paradium, etc.), the corresponding halogen atom or triflate-containing compound can be thiol (hydroxyalkylthiol, dialkylaminoalkylthiomonole, etc.) ) Can be preferably carried out.
  • a base triethylamine, diisopropylamine, etc.
  • an appropriate solvent dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane, etc., or a mixed solvent thereof
  • a metal catalyst tetrakis (tripheny
  • a compound having a corresponding haloalkyl at C It can be preferably carried out by treatment with min (dimethylamine, jetylamine, methylamine, etc.).
  • a compound having dimethylamino is a compound having a corresponding haloalkyl at 0 ° C to 200 ° C in an appropriate solvent (methanol, ethanol, dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane, etc.). It can be preferably produced by treating with N- (trimethylsilyl) dimethylamine.
  • the production of compounds having alkyl on RR 2 , R 5 or R 6 consists of halogenated aryl, halogenated heteroaryl, aryl triflate or heteroaryl triflate. It can be carried out by using any conventional method of so-called bacterial head coupling reaction with a compound having an alkyne. For example, this production is carried out in the presence of a base (such as triethylamine, diisopropylamine) and Z or a copper salt (such as cuprous iodide) in a suitable solvent (such as dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane).
  • a base such as triethylamine, diisopropylamine
  • Z or a copper salt such as cuprous iodide
  • alkyne propargyl alcohol, N, N-dimethylpropargyl
  • the production of the compound having tetrazolyl on ⁇ ⁇ 16 can be carried out by using any conventional method for converting a cyano group into a tetrazolyl group.
  • this production can be carried out in a suitable solvent (methanol, ethanol, DMF, dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane, etc.), a base (triethylamine, diisopropylamine, etc.) or a salt (tolytinoleamine hydrochloride).
  • GG Of the target compound [I]! ⁇ 1 ⁇ ! ⁇ 6 on ⁇ One alkoxy carbohy.
  • Preparation of a compound having droximine can be carried out in the presence or absence of a suitable solvent (DMF, dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane, etc.) or in the absence of a base (pyridine, triethylamine, etc.) 0 It can be suitably carried out by treating a compound having a corresponding hydroxyimine with an alkyl alkyl carbonate (eg, ethyl acetate) at a temperature of from 200C to 200C.
  • an alkyl alkyl carbonate eg, ethyl acetate
  • the production of a compound having aryl or heteroaryl on I 1 , R 2 , R 5 or R 6 can be carried out by any conventional method of so-called Still coupling or Suzuki coupling reaction. It can be implemented by using the method.
  • a base triethylamine, disopropylamine, sodium teptoxide, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate
  • an appropriate solvent dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane, etc. or a mixed solvent thereof).
  • metal catalyst for example, bismuth (triphenylphosphine) palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium), tris (dibenzylideneacetone) ) Dipalladium, dichloro [1, 1, bis (diphenenorephosphino) phenocene] palladium, palladium acetate, etc.
  • the corresponding haloaryl-containing compounds are aryl trialkyl tin, heteroaryl trialkyl tin.
  • Reeljich Doroxy Boran, F Roari dihydric Dorokishiporan, ⁇ Rino Les catechol borane, by treatment with heteroarylalkyl catechol borane to, can be preferably carried out.
  • this compound [I] is also suitable for each step of its production. It is also possible to synthesize compound [II] to compound [XVI] by appropriately carrying out any of the above reactions (A) to (II) at the stage.
  • Cy represents an organic cyclic group (for example, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or substituted or unsubstituted heterocycle),
  • a lky 1 represents alkyl
  • R x , and R Y each independently represent an organic group, or R x and R Y are connected to form a cyclic organic group together with the adjacent nitrogen atom.
  • Cis isomer compound whose positional relationship between the hydrazone moiety and the carboxyl group or alkoxycarbonyl group is cis. The same applies in this section.
  • Compound [XIV a] which is a mixture of one trans isomer, has a reaction rate of cis cis By utilizing the fact that it is faster than the reaction rate of the body and selectively hydrolyzing, it is a trans-isomer compound [E—
  • alkaline hydrolysis is preferable.
  • the base is an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, lithium hydroxide, alkali metal hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc. Lithium earth metals are preferred, and the solvent is preferably an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, dioxane, THF, water or the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature can be -78 ° C to 200 ° C, preferably _20 ° C to 100 ° C, more preferably 0 ° C to 25 ° C.
  • the reaction time can be 10 minutes to 7 days, preferably 1 to 48 hours, more preferably 1 to 24 hours. It is preferable to determine the reaction time by monitoring with body chromatography or the like. Cy is preferably ring A having R 1 and R 2 . R x and R Y are preferably R 3 and R 4 , respectively. [ ⁇ -XI Va] and [E-XIIa] can be separated well by phase transfer or purification by ion exchange resin or column chromatography. '
  • compound [I I] can also be produced.
  • W a represents hydrogen or an organic group (substituted or unsubstituted alkyl, etc.)
  • W b represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R x , and R Y each independently represent an organic group, or R x and R Y are linked and adjacent Together with the nitrogen atom forms a cyclic organic group, and other symbols have the same meaning.
  • a cis isomer (a compound in which the positional relationship between a hydrazone moiety and a force lupoxyl group or a substituted or unsubstituted force ruber mol group is cis.
  • Compound [II a] which is a mixture of one trans isomer.
  • the reaction time can be 10 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 48 hours, more preferably 1 hour to 24 hours, thin layer chromatography, high performance liquid chromatography, etc. It is preferable to determine the reaction time by monitoring at.
  • Cy is preferably ring A having R 1 and R 2 .
  • Wa is preferably alkyl or hydrogen, with hydrogen being particularly preferred.
  • W b is preferably a ring T having R 5 and R 6 .
  • R x and R Y are preferably R 3 and R 4 , respectively.
  • [Z-IIa] and [E-Ia] can be separated satisfactorily by inversion or purification by ion exchange resin or column chromatography.
  • compound [I] can also be produced.
  • MM A halogenosulfonylating agent (sulfur dioxide, sodium sulfite, etc.) in the presence of additives (cupric chloride, etc.) in the salt of allyldiazonium or heteroaryl diazoum. It is possible to convert to halogenosulfonyl aryl or halogenosulfoyl heterol / re by reacting with a strong nitrite metal salt, hydrogen nitrite metal salt, alkaline earth metal nitrite).
  • nitrite alkali metal nitrite, alkali metal hydrogen nitrite, alkaline earth metal nitrite, etc.
  • reaction solvent an acid selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid is preferable, and acetic acid, sulfuric acid, water, THF, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be appropriately mixed.
  • the reaction temperature can be -78 ° C to 200 ° C, preferably -20 ° C to 100 ° C, more preferably -20 ° C to 30 ° C.
  • the reaction mixture of allylamine salt or heteroaryldiazonium salt that can be produced from allylamine or heteroarylamine or a salt thereof according to (N) can be used as a halogenosulfolating agent and It can also be carried out by adding an additive.
  • aryl and heteroaryl may have 1 to 5 substituents.
  • Darcokinase activity is directly measured by the glucose-6-phosphate produced Rather, it was examined by measuring the amount of NADPH produced when 6-phosphodarconic acid was produced by glucose-6-phosphate dehydrogenase, a glucose-6-phosphate conjugate enzyme.
  • glucose-6-phosphate dehydrogenase a glucose-6-phosphate conjugate enzyme.
  • As the darcokinase enzyme human liver type GST-GK expressed in E. Coli was used. The activity was measured according to the following procedure.
  • reaction solution 30 mM MgCl 2 , 30 mM KC1, 1 mM DTT, 5 mM NADP (Nacalai), 0.7 mU / mL G6PDH (Roche 737-232 grade II from yeast), 0.17 ⁇ L / A 30 mM HEPES buffer (PH7.4) containing mL GST-GK was prepared.
  • the evaluation compound was dissolved in DMSO and added to the reaction solution so that the final concentration was 0.01 to 100 ⁇ m (5% DMS0). Glucose (final concentration 5 mM) was added as a substrate, and ATP (final concentration 5 mM) was added to initiate the reaction.
  • the reaction temperature was 30 ° C, and the production of NADPH was monitored by the change in absorbance at 340 nm. The increase in absorbance for 10 minutes after the start of the reaction was measured, and the blank correction was used as GK activity (mOD / tnin). EC 5 from GK activity value at the time of addition of evaluation compound at each concentration. The value was calculated.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent darcokinase activating action, diseases involving dalcokinase such as diabetes, particularly type II diabetes, or retinopathy, kidney It is useful for the prevention or treatment of chronic complications of diabetes such as symptom, neurosis, ischemic heart disease or arteriosclerosis, and obesity.
  • APC I stands for atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum
  • E S I stands for electrospray ionization mass spectrum.
  • THF represents tetrahydrofuran
  • DMF represents dimethylformamide
  • DMSO represents dimethylsulfoxide.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Ac represents a acetyl group
  • B oc represents a t-ptoxycarbonyl group.
  • Methyl APGI 474 [M + H] + Acetyl APC 502 [ ⁇ + ⁇ ] + Ethoxycarbonyl APGI: 532 [ ⁇ + ⁇ ] + Benzyl APC 550 [WI + H] + t-Butoxycarbonyl APCI: 560 [M + H] + Example 36
  • Example 1 To a solution of 212 mg (0.49 mmol) of the compound of 8 and 1-methylbiperazine 66 ⁇ 1 (0.594 mmol) in methylene chloride (10 ml) at 0 ° C. triacetoxyhydride sodium borate 156 mg (0.736 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes and at room temperature for 4 hours. To the reaction mixture, 1-methylbiperazine 66 ⁇ 1 (0.594 mmol) and sodium triacetoxyhydroborate 156 mg (0.736 ol) were sequentially added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Example 1 3 2 To a suspension of 313 mg (0.52 mraol) of 1,4-dioxane (5 ml) at room temperature was added 4 N hydrogen chloride dioxane solution (5 ml), and the mixture was heated at the same temperature. 2 Stir vigorously for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and washed with black mouth form (20 ml). To the aqueous layer was added 10% aqueous sodium carbonate solution (10 ml) to make it basic, and the mixture was extracted three times with throat form (20 ml). The combined mouth-form layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Trihydrochloride of the compound of Example 154 (crude product before neutralization) To a solution of 60 rag (0.098 mraol) and N, N-diisopropylethylamine 77 ⁇ 1 (0.44 mmol) in chloroform (3 ml) Under ice-cooling, propionol mouthride 12 ⁇ 1 (0.13 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 6 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 ral) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Trihydrochloride of the compound of Example 154 (crude product before neutralization) 60 mg (0.098 ramol) and N, N-disopropylethylamine 154 ⁇ 1 (0.98 mmol) in chloroform (3 ml)
  • trifluoroacetic anhydride 38 1 (0.27 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature overnight.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Dry with sodium sulfate, Bond Elut
  • Example 1 A solution of trihydrochloride 60 mg (0.098 mmol) of 54 compound and N, N-diisopropylethylamine 77 / X 1 (0.444 mmol) in acetonitrile (3 ml) was ice-cooled, and chromic formic acid mononitrophenol After adding the glue, the mixture was stirred at room temperature overnight. Acetonitrile (1.5 ml) and 40% aqueous methylamine solution (4.5 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. Saturated saline was added to the reaction solution, and extraction was performed twice with ethyl acetate.
  • Example 1 To a suspension of compound 52.0 rag (0.103 mmol) in 54 (5 ml) in water (1 ml) was added 4 N hydrogen chloride dioxane solution 103 ⁇ 1 (0.412 mmol), and 25.2 mg (0.310 ⁇ ) ol) was added, followed by stirring at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue Purification by silica gel chromatography (0-10% methanol-chloroform) gave 41 mg (yield 72%) of the above compound as a pale yellow powder. MS (m / z) APCI: 546 [M + H] + Example 168
  • Example 1 A suspension of 260 mg (0.65 ramol) of the compound of 1 in methanol (10 ml) was ice-cooled, and 135 mg (l.94 mmol) of hydroxyammonium chloride and a 28% sodium methoxide methanol solution 374 After adding mg (1.94 mmol), heating reflux was performed for 12 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, water is added, and the precipitate is collected by filtration and dried. Compound 218 mg (77% yield) was obtained as a single isomer of a colorless powder.
  • Example 1 7 separately obtained compound in silica force gel chromatography, and crystallized from hexane in the 50% ⁇ Echiru, the reduction compound 47 mg (the yield 4 3%) Obtained.
  • MS (m / z) APCI: 467 [M + H] + The following compounds were obtained by the synthesis method described in this specification and the same method as in Examples.
  • the present invention provides a novel compound having an excellent darcokinase activating action useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases associated with dalcokinase such as diabetes, diabetic complications or obesity. be able to.

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Abstract

式［Ｉ］で表されるヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩は、グルコキナーゼ活性化剤として有用である。［式中、環Ａはアリール又はヘテロアリールを表す。Ｔはヘテロアリール、又はヘテロ環基を表す。Ｒ１及びＲ２は独立に、水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル等を表す。Ｒ３及びＲ４は隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換若しくは非置換ヘテロ環基を表す。Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、テトラゾリル等を表す。Ｒ６は水素原子等を表す。］

Description

ヒ ドラゾン誘導体
技術分野
本発明は、 優れたダルコキナーゼ活性化作用を有し、 医薬として有用な新規 明
ヒドラゾン誘導体に関する。 背景技術 書
ダルコキナーゼ （GK) は、 哺乳動物において見出される 4つのへキソキナ ーゼの中の 1つである。 へキソキナーゼは、 グルコース代謝の第 1段階である グルコース一 6—リン酸へのグルコースの変換を触媒する。 GKは、 主に肝実 質細胞及び膝臓 β細胞に局在しており、 これらの細胞におけるグルコース代謝 のための律速酵素として、 体全体のグルコース恒常性に重要な役割を果たして いる。 該酵素の肝実質細胞及び膝臓 /3細胞における形態は、 それぞれスプライ シングの違いにより、 Ν末 15アミノ酸の配列が異なっているが、 機能的には 同一である。 GK以外の 3つのへキソキナーゼは、 lmM以下のグルコース濃 度にて酵素活性が飽和するが、 GKの Kmは 8mMであり、 これは血糖値の生 理的な範囲内のものである。 従って、 血糖濃度が正常血糖 （5mM) から食後 血糖 （10〜15mM) に上昇するにつれて、 GKを介した細胞内グルコース 代謝が活性化される。 以前から、 GKは Iffl蔵 細胞及び肝細胞のグルコースセ ンサ一として機能するという仮説が提唱された （非特許文献 1)。 その後、 GK 遺伝子操作動物における研究の結果によって、 G Κは全身のダルコース恒常性 において実際に決定的に重要な役割を果たしていることが明らかになっていさ。 GK遺伝子破壌マウスは生後まもなく死亡する （非特許文献 2) 力 GKを過 剰発現させた正常及び糖尿病マウスは共に、 野生型動物よりも低い血糖 を示 した （非特許文献 3 )。
遺伝的糖尿病の一つである I I型若年発症成人型糖尿病 （MO D Y— 2 ： maturity-onset diabetes of the young type II) におレヽて、 G Kigィ; κ子の機 能喪失型突然変異が発見され、 M O D Υ— 2における G Κ活性の低下が血糖上 昇の原因となると考えられている （非特許文献 4 )。 一方、 酵素活性を上昇させ る G K突然変異を有する家系が見つかつてきており、 このような人々は低血糖 症を示す （非特許文献 5 )。 従って、 G Kは、 ヒ トでもグルコースセンサーとし て機能し、 グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていると考えられる。 G Kを活性化する化合物は、 G Kセンサー系を活性化させることから、 細胞 におけるインスリン分泌促進作用、 及び肝臓における糖取り込み亢進作用及び 肝臓の放出抑制作用を有することが期待でき、 従って、 該化合物は例えば I I 型糖尿病の治療に有用であると考えられる。
近年、 膝臓 iS細胞型ダルコキナーゼがラッ ト脳において、 摂食中枢 (Ventromedial hypothalamus, VMH) に局在して分布していることが示され た。 VMHにおける約 2 0 %の神経細胞は、 グルコースレスポンシブニューロ ンと呼ばれ、 従来から体重の制御に重要な役割を果たすと考えられてきた。 ラ ットにおけるグルコースの脳内投与により摂食量が減少するのに対して、 グル コース類縁体のダルコサミンの脳内投与によってラットは過食となり、 ダルコ 一ス代謝の抑制を生じる。 電気生理学的実験から VMHにおけるダルコースレ スポンシブニューロンは、 グルコースが 5から 2 O mMまで増大する際に刺激 され、 ダルコサミン等により活性が遮断される （非特許文献 6 )。 VHMのダル コースセンサー機序は薛臓 β細胞のものと同様であると考えられる。 従って、 G K活性化物質は、 I I型糖尿病における主な問題の一つである肥満の改善な らびに高血糖の是正の可能性を有する。
上記から、 G K活性化作用を有する化合物は、 糖尿病、 又は網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症、 更には肥満 の、 治療剤及び/又は予防剤として有用である。
GK活性化作用を有する化合物としては、 例えばピリジンカルボン酸誘導体 (特許文献 1)、 2—ピリジンカルボキサミド誘導体 （特許文献 2)、 ヘテロァ リールカノレバモイルベンゼン誘導体 （特許文献 3)、 ヘテロァリール誘導体 （特 許文献 4 )、 置換ァリ一ルシク口プロピルァセトアミド誘導体 （特許文献 5 )、 5—置換ビラジン若しくはピリジン誘導体 （特許文献 6)、 置換 （チアゾールー 2—ィル） アミ ド若しくはスルホンアミ ド誘導体 （特許文献 7)、 置換フエニル ァセ トアミド誘導体 （特許文献 8) 又はアミド誘導体 （特許文献 9) が挙げら れる。
【特許文献 1】 WO 0 5/044 8 0 1
【特許文献 2】 WO 04/0 8 1 0 0 1
【特許文献 3】 WO 04/0 7 6 4 20
【特許文献 4】 WO 04/0 6 3 1 94
【特許文献 5】 WO 04/0 6 3 1 7 9
【特許文献 6】 WO 04/0 5 2 8 6 9
【特許文献 7】 WO 04/0 5 0 6 4 5
【特許文献 8】 WO 0 3/0 9 5 4 3 8
【特許文献 9】 WO 0 3/0 5 54 8 2
【非特許文献 1】 American Journal Physiology, 247 (3Pt2) , 1984年， p.527-536
【非特許文献 2】 Cell, 83， 1995年， p.69- 78 .
【非特曹干文献 3】 Proceedings of the National Academy of Sciences of the U. S.A. , 93, 19Θ6年， p.7225- 7230
【非特許文献 4】 Nature Genetics, 356, 1992年， p.721- 722
【非特許文献 5】 New England Journal of Medicine, 338, 1998年， p.226-230 【非特許文献 6】 Diabetes, 48(9), 1999年， p.1763- 72 発明の開示
本発明の課題は、 糖尿病、 糖尿病合併症又は肥満などのダルコキナーゼに関 与する疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用な優れた ダルコキナーゼ活性化作用を有する新規化合物を提供することである。 本発明 の課題について鋭意研究した結果、 次式で示されるヒドラゾン誘導体が優れた ダルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、 本努明を完成した。 本発明は、 次の具体的態様を含む。
( 1 ) 一般式
Figure imgf000005_0001
[式中、 環 Aはァリール又はへテロアリールを表す。
環 Tはへテロアリール又はへテ口環基を表す。
R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 シクロアルキルスルホニル、 アルキルスルホ エル、 アルキルスルフィエル、 アルキルチオ、 置換若しくは非置換テトラゾリ ル、 一 C O R 1。又は一 C R 1 2 (O H) R 1。を表す。
R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 シクロアルキルスルホニル、 置換若しくは非 置換アルキルスルホニル、 置換若しくは非置換アルキルチオ、 ニトロ、 置換若 しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換アミノスルホエル、 置換若しくは非 置換へテロ環チォ、 置換若しくは非置換へテロ環スルフィニル、 置換若しくは 非置換へテロ環スルホ -ル、 置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、 アルケニルォキシ、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換アル キルスルフィニル、 置換若しくは非置換へテロアリール、 置換若しくは非置換 ヘテロァリールチオ、 — C O R 1 1又は一C R 1 3 (O H) R 1 1を表す。
R 1。はアルキル、 シクロアルキル、 ヘテロァリール又はへテロ環基を表す。 R 1 1は置換若しくは非置換アルキル、 置換若しくは非置換シク口アルキル、 置換若しくは非置換へテロアリール又はへテロ環基を表す。
R 1 2は水素原子又はアルキルを表す。
R 1 3は水素原子又はアルキルを表す。
R 3及び R 4は独立に、 水素原子、 置換若しくは非置換アルキル又は置換若し くは非置換へテロアリールを表すか、 あるいは R 3及び R 4が連結し隣接する窒 素原子と一緒になつて置換若しくは非置換へテ口環基を形成する。
R 5は、 水素原子、 ホルミル、 ハロゲン原子、 ォキソ、 置換若しくは非置換ァ ルコキシ、 置換若しくは非置換ァミノスルホニル、 置換若しくは非置換アルキ ルチオ、 シァノ、 置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、 ニトロ、 置換若し くは非置換シク口アルキル、 アルコキシカルボニル、 アルケニル、 アルキノレス ルホニル、 置換若しくは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換へテロアリ 一ルチオ、 置換若しくは非置換アミノ、 カルボキシ、 置換若しくは非置換へテ ロアリール、 置換若しくは非置換アルキニル、 置換若しくは非置換へテ口環力 ルポニル、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 置換若しくは非置換へテロ環 基、 置換若しくは非置換へテロ環チォ、 置換若しくは非置換シクロアルキルォ キシ、 アルカノィル又は置換若しくは非置換アルキルを表す。
R 6は水素原子、 置換若しくは非置換アルキル、 ハロゲン原子又はカルボキシ を表す。]
で示されるヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
( 2 ) 環丁が
Figure imgf000006_0001
で示される、 ヘテロァリール又はへテロ環基である （1) 記載のヒドラゾン誘 導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(3) 環 Tがチアゾリル、 チアゾ口ピリジニル、 ピリジル、 ピラジニル、 ベンゾチアゾリル、 キノリル、 チアジアゾリル、 ピラゾリル、 チアゾロビラジ ニル、 チアゾロピリミジニル、 シク口へキサノチアゾリル又はジヒドロビラゾ ピリジニルである （1) 又は （2) 記載のヒ ドラゾン誘導体又はその薬理的に 許容し得る塩。
(4) 環 Tが、 チアゾリル、 チアゾ口ピリジニル、 ピリジル、 ピラジ二 ノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 チアジアゾリル、 チアゾロビラジニ ^ /レ、 チアゾロピリ ミジニル、 シクロへキサノチアゾリル又はジヒ ドロピラゾ口ピリジニルである
(1) 又は （2) 記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(5) 環 Tが、 チアゾリル、 チアゾロピリジニル、 ピラジュル、 チアジ ァゾリル、 チアゾロピラジュル又はチアゾロピリミジニルである （1) 又は （ 2) 記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(6) 環 Tが、 チアゾリル又はチアゾロピリジ-ルである （1) 又は （ 2) 記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(7) 環 Aがァリールである （1) 〜 （6) のいずれか記載のヒドラゾ ン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(8) 環 Aがフエニル又はピリジルである （1) 〜 （6) のいずれか記 載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(9) R1が水素原子又はハロゲン原子である （1) 〜 （8) のいずれか 記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(10) R1が水素原子である （1) 〜 （8) のいずれか記載のヒドラゾン 誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(11) R 2がシクロアルキルスルホニル、 置換若しくは非置換アルキルス ルホ -ル、 置換若しくは非置換アルキルチオ、 ニトロ、 置換若しくは非置換ァ ミノ、 置換若しくは非置換アミノスルホニル、 置換若しくは非置換へテロ環チ ォ、 置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、 置換若しくは非置換へテロァリ 一ルスルホニル、 置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、 置換若しくは非 置換へテロアリ一ノレ又は置換若しくは非置換へテロアリ一ルチオである （ 1 ) 〜（10)のいずれか記载のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(12) R2がシクロアルキルスルホニル、 置換若しくは非置換アルキルス ルホニル、 置換若しくは非置換ァミノスルホニル又は置換若しくは非置換へテ 口環スルホ-ルである （1) 〜 （10) のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又 はその薬理的に許容し得る塩。
(13) R2がシクロアルキルスルホニル、 置換若しくは非置換アルキルス ルホニル又は置換若しくは非置換アミノスルホ -ルである （1) 〜 （10) の いずれ力記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(14) R 2がシクロアルキルスルホニル又は置換若しくは非置換アルキル スルホニルである （1) 〜 （10) のいずれか記載のヒ ドラゾン誘導体又はそ の薬理的に許容し得る塩。
(15) R2における 「置換アミノスルホニル」 の置換基が置換若しくは非 置換アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ又は置換若しくは非置換へテロ環 である （1) 〜 （13) のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に 許容し得る塩。
(16) R2における 「置換アルキルスルホニル」 の置換基がアルコキシで ある （1) 〜 （14) のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許 容し得る塩。
(17) R3及び R4が連結し隣接する窒素原子と一緒になつて置換若しく は非置換へテロ環基を形成する （1) 〜 （16) のいずれか記載のヒドラゾン 誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(18) 「R3及び R4が連結し隣接する窒素原子と一緒になつて形成する 置換若しくは非置換へテ口環基」 のへテ口環基がピロリジン、 ピぺリジン、 ピ ペラジン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 ァゼチジン、 ホモピぺラジン、 ホモ モルホリン又はホモチオモルホリンである （1) ~ (1 7) のいずれか記載の ヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(19) 「R3及び R4が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する置換若 しくは非置換へテロ環基」 の置換へテロ環の置換基がアルキル、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ又はォキソである （1) 〜 （18) のいずれか記載のヒ ドラゾン誘 導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(20) R5が水素原子、 ホルミル、 ハロゲン原子、 ォキソ、 置換若しくは 非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換アミノスルホ -ル、 置換若しくは非置 換アルキルチオ、 シァノ、 置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、 ニトロ、 置換若しくは非置換シクロアルキル、 アルコキシカルボ-ル、 ァルケ-ル、 置 換若しくは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換へテロアリールチオ、 置 換若しくは非置換ァミノ、 置換若しくは非置換へテロアリール、 置換若しくは 非置換アルキニル、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 アルカノィル又は置 换若しくは非置換アルキルである （1) 〜 （19) のいずれか記載のヒ ドラゾ ン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(21) R5が水素原子、 ハロゲン原子、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換アルキルチオ、 シァノ、 置換若しくは非置換シクロアルキ ル、 置換若しくは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換ァミノ、 置換若し くは非置換へテロ環ォキシ、 アルカノィル又は置換若しくは非置換アルキルで ある （1) 〜 （1 9) のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許 容し得る塩。
(22) R5がハロゲン原子、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しく は非置換アルキルチオ、 置換若しくは非置換ァミノ、 置換若しくは非置換へテ 口環ォキシ又は置換若しくは非置換アルキルである （1) 〜 （19) のいずれ か記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(23) R5が置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換アミノ 、 置換若しくは非置換へテ口環ォキシ又は置換若しくは非置換アルキルである (1) 〜 （1 9) のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し 得る塩。
(24) R 5が置換又は非置換アルキルである （1) 〜 （19) のいずれか 記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(25) R5における、 「置換アルキル」 の置換基が置換若しくは非置換へ テロ環基、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換 若しくは非置換力ルバモイル、 ヒ ドロキシ、 トリアルキルシリルォキシ、 アル キルチオ、 アルキルスルホニル、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 ヘテロ ァリール、置換若しくは非置換ヒドロキシィミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、 アルコキシカルボエル又はアル力ノィルォキシである (1) 〜 (24) のいず れか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(26) R 5が置換又は非置換アルコキシである （1) 〜 （1 9) のいずれ か記載のヒ ドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(27) R5における 「置換アルコキシ」 の置換基がアルキル、 アルコキシ カルボニルから選択される 1若しくは 2の基で置換されていても良いァミノ、 アルコキシカルボエル、 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい 力ルバモイル、 カルボキシル、 ヒドロキシ、 ォキソで置換されていても良いへ テロ環基、 トリアルキルシリルォキシ又はアルコキシである （1) 〜 （1 9) 及び （26) のいずれ力、記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る 塩。
(28) R 6が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである （1) ~ ( 27) のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(29) R6が水素原子である （1) 〜 （27) のいずれか記載のヒドラゾ ン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(30) (1) 〜 （29) のいずれか記載のヒ ドラゾン誘導体又はその薬 理的に許容し得る塩からなる医薬。
(31) ダルコキナーゼ活性化薬である （30) 記載の医薬。
(32) 糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤である （30) 記載の医薬。
(33) 網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動脈硬化等の糖尿病の慢 性合併症の治療及び 又は予防剤である （30) 記載の医薬。
(34) 肥満の治療及び/又は予防剤である （30) 記載の医薬。 本明細書において次の用語は以下に定義の意味を有する。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原 子が挙げられ、 好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
「アルキル」 （「アルキルチオ」、 「ヒドロキシアルキル」 等のように他の基と 結合している 「アルキル」 部分を含む。 以下に定義の他の基について同じ。) と しては、例えば〇 ト 6、好ましくは の直鎖又は分枝鎖アルキルが挙げられ、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 イソブチル、 t一プチ ル、 ペンチル、 へキシル等が挙げられる。
「ァルケ-ル」 としては、 例えば C2_6、 好ましくは C2_4の直鎖又は分枝鎖 アルケニルが挙げられ、 具体的にはビニル、 プロぺニル、 イソプロぺエル、 ブ テニル、 ペンテ二ノレ、 へキセニノレ等が挙げられる。
「アルキニル」 としては、 例えば C2_6、 好ましくは C2— 4の直鎖又は分枝鎖 アルキニルが挙げられ、 具体的にはァセチレニル、 プロピニル、 プチニル、 ぺ ンチニル、 へキシュル等が挙げられる。
「アルコキシ」 としては、 例えば ^—ぃ 好ましくは の直鎖又は分枝鎖 アルコキシが挙げられ、 具体的にはメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプ ロポキシ、 ブトキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙 げられる。
「アルカノィル」 としては、 例えば C 2 7、 好ましくは C 2— 5の直鎖又は分枝 鎖アルカノィルが挙げられ、 具体的にはァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ペンタノィル等が挙げられる。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C 3 _3、 好ましくは C 3 _ 6のシクロアル キルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、 シク口へキシル又はシク口へプチルが挙げられる。
「ァリール」 としては、 6〜1 4員、 好ましくは 6〜1 0員の単環式、 二環 式又は三環式の芳香族炭化水素^挙げられ、 具体的にはフエ-ル、 ナフチル、 フエナントリル、 アンスリル等が挙げられ、 特にフエニルが好ましい。
「へテロアリール」 としては、 1〜 3の炭素原子が酸素原子、 硫黄原子及び 窒素原子から独立して選択されるへテロ原子で置換される、 4〜1 0員、 好ま しくは 5〜 9員の単環式又は二環式の芳香族炭化水素が挙げられ、 具体的には チェニル、 チアゾリル、 ビラゾリル、 イミダゾリル、 ィソォキサゾリル、 トリ ァゾリル、 チアジァゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 キノリル、 ベンゾチアゾリノレ、 チアゾロピリジニル、 チアゾロビラジニノレ、 チアゾロピリ ミジ-ル等である。
「ヘテロ環基」 としては、 1〜3の炭素原子が独立して酸素原子、 硫黄原子 及び窒素原子から選択されるへテロ原子で置換される、 4〜1 0員、 好ましく は 4〜 9員の単環式又は二環式の非芳香族炭化水素が挙げられ、 具体的にはォ キセタ二ノレ、 ァゼチジュノレ、 ピロリジニノレ、 テトラヒドロフリノレ、 ジォキソラ ニル、 ピぺリジニル、 ピペラジニル、 ホモピぺラジェル、 テトラヒ ドロピラニ ノレ、 チアシク口へキシノレ、 モノレホリニノレ、 チォモノレホリニノレ、 シクロへキサノ チアゾリノレ、 ジヒ ドロチアゾロピリジニノレ、 テトラヒ ドロチアゾロピリジニノレ 等が挙げられる。 あるいは、 「ハロゲン原子」、 「アルキル」、 「ァルケ二ノレ」、 「アルキニル」、 「ァ ノレコキシ」、 「アルカノィノレ」、 「シクロアノレキノレ」、 「ァリーノレ」、 「ヘテロァリー ル」、 「ヘテロ環基」 の具体例としては、 実施例に具体的に示したものが挙げら れる。 化合物 [ I ] の各記号で示される基について以下に説明する。
環 Aにおける 「ァリール」 としては、 好ましくはフエ-ルが挙げられる。 環 Aにおける 「ヘテロァリール」 としては、 好ましくはチェ-ル又はピリジ ルが挙げられ、 特にピリジルが好ましい。
環 Aが 6員環の場合、 R 2の置換位置は 4位が好ましい。
環 Tにおける 「ヘテロァリール」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び 窒素原子から独立して選択される 1〜3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜 9員の単環式、 二環式のへテロアリールが挙げられ、 具体的には アゾリ ル、 ピラゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ベンゾチアゾリル、 チアゾロピリジュル、 チアゾロビラジニル、 チアゾロピリミジニル、 キノリノレ などである。 このうち、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ベンゾチアゾリノレ、 チアゾロピリジニノレ、 チアゾロビラジニノレ、 チアゾロピリ ミジエルが好ましく、 より好ましくはチアゾリル、 チアジアゾリル、 ピラジュ ル、 チアゾロピリジニル、 チアゾロビラジニルであり、 特にチアゾリル、 チア ゾロピリジニル、 更に特にチアゾリルが好ましい。
環 Tにおける 「ヘテロ環基」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素 原子から独立して選択される 1〜 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜 9員の単環式、 二環式のへテロ環基が挙げられ、 好ましくは 9員の二環式へテ 口環基であり、 具体的にはシクロへキサノチアゾリル、 ジヒ ドロチアゾロピリ ジニル、 テトラヒドロチアゾロピリジニル等である。
R 1 0及び R 1 1における 「シクロアルキル」 としては、 例えば 3〜 4員のシク 口アルキルが挙げられ、 具体的にはシクロプロピル、 シクロブチル等であり、 特にシクロプロピルが好ましい。
R 1 G及び R 1 1における 「ヘテロ環基」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子 及び窒素原子から独立して選択される 1〜3のへテロ原子を適宜有していても よい 5〜 9員の単環式、 二環式のへテロ環基が挙げられ、 好ましくは 5〜 7員 の単環式へテロ環基であり、 具体的にはァゼチジニル、 ピロリジニル、 テトラ ヒドロフリル、 ピぺリジニル、 ピペラジュル、 モルホリニル、 チオモルホリ二 ル、 ォキサゼピジ二ノレ (oxazepidinyl) N ペルヒドロジァゼピニルが好ましい。
R 2における 「シクロアルキル」 としては、 例えば 3〜4員のシクロアルキル が挙げられ、 具体的にはシクロプロピル、 シクロプチル等であり、 特にシクロ プロピルが好ましい。
R 2における 「ヘテロ環基」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素原 子から独立して選択される 1 ~ 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜 9 員の単環式、 二環式のへテロ環基が挙げられ、 好ましくは 5〜 7員の単環式へ テロ環基であり、 具体的にはァゼチジニル、 ピロリジ -ル、 テトラヒドロフリ ノレ、 ピペリジニノレ、 ピぺラジェ/レ、 モノレホリニ/レ、 チォモ /レホリニ/レ、 ォキサ ゼピジニル (oxazepidinyl) , ペルヒドロジァゼピエルが好ましい。
R 3及び R 4の 「ヘテロァリール」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び 窒素原子から独立して選択される 1〜 3のへテロ原子を適宜有していても良い 5〜 9員の単環式、 二環式のへテロアリールであり、 好ましくは、 1 ~ 3の窒 素原子を適宜有していても良い 5〜 6員の単環式へテロアリールであり、 具体 的にはピラゾリル、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 ピリジル、 又はピリ ミジル などであり、 特にピリミジルが好ましい。
R 3及び R 4の好ましい組み合わせの例としては、 一方が、 置換アルキル、 又 は置換若しくは非置換へテロアリールであり、 他方が水素原子、 又はアルキル の基から選ばれる組み合わせが挙げられる。 「 R 3及び R 4が連結し隣接する窒素原子と一緒になつて置換若しくは非置換 ヘテロ環基を形成する」 におけるヘテロ環基は、 好ましくは窒素原子以外に 0 〜1個の酸素原子、 窒素原子、 又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含む 5 〜 7員環のへテロ環基であり、 好ましいヘテロ環基としては、 ピロリジン、 ピ ペリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チォモノレホリン、 ホモピぺリジン、 ホモ ピぺラジン、 ホモモルホリン、 及びホモチオモルホリンが挙げられる。 特に好 ましいヘテロ環基としてはピロリジン、 ピペリジン、 ピぺラジン、モルホリン、 又はチオモルホリンが挙げられる。
R 5における 「ヘテロ環基」 としては、 例えば 4〜 6員の単環式へテロ環基が 挙げられ、 具体的にはァゼチジュル、 ピロリジ -ル、 ピベリジニル、 ピペラジ エル、 モルホリュル、 チオモルホリニル等が好ましい。 化合物 [ I ] の各記号で示される基における置換基は、 例えば以下の意味を 有する。
「置換ァミノ」、 「置換アミノスルホニル」、 「置換アミノアルキル」、 「置換ァ ミノアル力メイル」、 「置換力ルバモイル」、 「置換力ルバモイルアルキル」、 「置 換アルキル」、 「置換アルキルチオ」、 「置換アルキルスルフィエル」、 「置換アル キルスルホ二ル」、「置換アルコキシ」、「置換アルカノィル」、「置換アルキニル」、
「置換シク口アルキル」、 「置換シク口アルキルォキシ」、 「置換シク口アルキル カルボ二ル」、 「置換シクロアルキルスルホ二ル」、 「置換ァリール」、 「置換ァリ 一ルォキシ」、 「置換ァリールカルボ二ル」、 「置換ァリールカルボ二ルォキシ」、
「置換ァリ一ルスルホニル」、 「置換ァリールアルキルカルボ二ル」、 「置換へテ ロアリール」、 「置換へテロアリールチオ」、 「置換へテロアリールスルホニル」、
「置換へテロアリールアルキル」、 「置換へテロ環基」、 「置換へテロ環ォキシ」、 「置換へテロ環カルボ二ル」、 「置換へテロ環チォ」、 「置換へテロ環スルフィニ ル」、 「置換へテロ環スルホエル」、 「置換ヒ ドロキシィミノ」、 「置換フエ二ル」、 「置換ピリジル」、 「置換チアゾロピリジニル」、 「置換ピラジ二ル」、 「置換ビラ ゾリル」、 「置換ィミダゾリル」、 「置換チアゾリル」、 「置換べンゾチアゾリル」、
「置換キノリル」、 「置換チアジアゾリル」、 「置換ピラゾリル」、 「置換チアゾロ ピラジ二ル」、「置換チアゾロピリミジ-ル」、「置换シクロへキサノチアゾリル」、
「置換ジヒ ドロチアゾロピリジニル」、 「置換トリァゾリル」、 「置換ピリミジ- ル」、 「置換ピロリジエル」、 「置換テトラヒ ドロフリル」、 「置換チアシクロへキ シル」、 「置換シクロペンチル」、 「置換ピぺラジュル」、 「置換ピぺラジェルスル ホュル」、「置換ホモピペラジニル」、「置換ピペリジニル」、「置換モルホリエル」、
「置換チオモルホリニル」、 「置換ペルヒドロジァゼピエル」 及び 「置換テトラ ゾリル」 における置換基としては、 （1)適宜ヒドロキシ、アルコキシ、ァミノ、 モノ若しくはジアルキルァミノ、 力ルバモイル、 テトラヒドロフリル又はピリ ジルで置換されていてもよいアルキル、 (2) シクロアルキル、 (3) ヒドロキ シ、 （4) アルコキシ、 （5) シァノ、 （6) ハロゲン原子、 （7) モノ又はジァ ルキルァミノ、 (8) 適宜アルカノィル、 アルコキシアルカノィル又はアルコキ シカルボニルで置換されていてもよいァミノ、 （9) ピリジル、 （10) カルボ キシル、 (11) ホルミル、 (12) 適宜モノ若しくはジアルキルァミノ、 ヒ ド 口キシ、 アルコキシ又はアル力ノィルォキシで置換されていてもよいアル力ノ ィノレ、 (13) シク口アルキルカルボ-ル、 (14) ァノレコキシカノレボニノレ、 ( 1 5) ォキソ、 （16) アルキルスルホ -ル、 （16) 実施例及び参考例に具体的 に示したもの等が挙げられ、 上記の基から選択される同一又は異なる 1〜 3の 置換基を有することができる。 さらに、 化合物 [I] の各記号 （！^1〜!^5及び R11) に応じて、 好ましい各 置換基を説明する。 これらの記号の基は、 以下に定義の基から選択される同一 又は異なる 1〜3の置換基を有することができる。
R1における 「置換テトラゾリル」 の好ましい置換基としては、 アルキルが挙 げら;^る。
R 2における 「置換アルキルスルホニル」 の好ましい置換基としては、 アル^ キシカルボニル、 アルコキシ、 シクロアルキル (好ましくはシクロプロピル）、 ヒドロキシ、 置換若しくは非置換アミノ （置換基：アルキル、 アルカノィルか ら選択される 1又は 2の基）、 置換若しくは非置換へテロアリール （好ましくは ィミダゾリル、 トリァゾリル） （置換基：アルキル）、 アルキルスルホニル、 シ ァノ、 置換若しくは非置換へテロ環基 （好ましくはテトラヒドロフリル、 テト ラヒドロビラニル、 ジヒドロー 3 H—イソインドリル） （置換基：ォキソ、 ジォ キソ） が挙げられる。 このうち、 アルコキシ、 シクロアルキル (好ましくはシ クロプロピル）、 ヒ ドロキシがより好ましく、 特にアルコキシが好ましい。
R 2における 「置換アルキルチオ」 の好ましい置換基としては、 アルコキシ、 シク口アルキル、 アルコキシカルボニル、 ヒドロキシ、 シァノ、 アルキルチオ、 置換若しくは非置換へテロ環基 （好ましくはテトラヒ ドロフリル、 テトラヒ ド ロビラニル、 ジヒドロー 3 H—イソインドリル） （置換基：ォキソ、 ジォキソ）、 ヘテロァリール (好ましくはピリジノレ) が挙げられる。 このうち、 アルコキシ、 シクロアノレキノレ、 アルコキシカノレポニル、 ヒドロキシ、 シァノ、 アルキズレチォ、 ヘテロァリール （好ましくはピリジル） がより好ましい。
R 2における 「置换ァミノ」 の好ましい置換基としては、 ヘテロァリールカル ポニル （好ましくはピリジルカルボ二ル）、 ヘテロァリールアルカノィル （チェ ニノレアノレカノィノレ）、 シクロアノレキノレカノレポ二ノレ、 シクロアノレキノレスノレホ-ノレ、 ァノレコキシカノレボニノレカノレポ二ノレ、 ヘテロァリーノレスノレホニノレ、 ァノレキノレスノレ ホニルが挙げられる。 このうち、 アルコキシカルボエル力ルポニル、 アルキル スルホニルがより好ましレ、。
R 2における 「置換アミノスルホニル」 の置換基である置換アルキルの好まし い置換基としては、 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミ ノ ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル； ヒ ド ロキシ；アルコキシ；適宜アルキルで置換されていてもよいへテロアリール； シクロアルキノレ；アルコキシカルボニル； ヒ ドロキシアルコキシ；適宜アルキ ルで置換されていてもよいへテロ環基；ハロゲン原子；アルキルチオが挙げら れる。 このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ； 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル； ヒ ドロキ シ； アルコキシ； シクロアルキル； アルコキシカルポニル；適宜アルキルで置 換されていてもよいへテロ環基；ハロゲン原子がより好ましく、 特にヒドロキ シ、 アルコキシが好ましい。
R 2における 「置換アミノスルホエル」 の置換基である置換又は非置換アルキ ルの置換基であるへテロ環基としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素原 子から独立して選択される 1 ~ 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜9 員の単環式、 二環式のへテロ環基が挙げられ、 好ましくは 5員の単環式へテロ 環基である。 特にテトラヒドロフリルが好ましい。
R 2における 「置換アミノスルホエル」 の置換基である置換へテロ環基の好ま しい置換基としては、 アルキルが挙げられる。
R 2における 「置換へテロ環チォ」 の好ましい置換基としては、 ヒ ドロキシ； アルキル；ォキソ；アルカノィル； ヒドロキシアルキル；適宜モノ若しくはジ アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ヘテロァリール；適宜モノ若 しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホ -ル；適宜モノ若しく はジアルキルで置換されていてもよいアミノ ；アルキルスルホニル；アルコキ シ；アルコキシアルキルが挙げられる。 このうち、 ヒドロキシ；アルキル；適 宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ォキソ ；ァ ルコキシ；アルコキシアルキルがより好ましく、 特にアルキルが好ましい。
R 2における 「置換へテロ環スルフィエル」 の好ましい置換基としては、 ヒ ド ロキシ；アルキル；ォキソ ；アルカノィル； ヒドロキシアルキル；適宜モノ若 しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ヘテロァリール；適 宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；適宜モ ノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいァミノ ；アルキルスルホニル； アルコキシ；アルコキシアルキルが挙げられる。 このうち、 ヒドロキシ；アル キル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ォ キソ；アルコキシ；アルコキシアルキルがより好ましく、 特にアルキルが好ま しい。
R 2における 「置換へテロ環スルホニル J の好ましい置換基としては、 ヒ ドロ キシ；アルキル；ォキソ；アルカノィル； ヒドロキシアルキル；適宜モノ若し くはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ヘテロァリール；適宜 モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；適宜モノ 若しくはジアルキルで置換されていてもよいァミノ ；アルキルスルホニル；了 ルコキシ；アルコキシアルキルが挙げられる。 このうち、 ヒドロキシ；アルキ ル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ォキ ソ；アルコキシ；アルコキシアルキルがより好ましい。
R 2における 「置換へテロアリールスルホニル」 の好ましい置換基としては、 アルキルが挙げられる。
R 2における 「置換アルコキシ」 の好ましい置換基としては、 シクロアルキル が挙げられる。
R 2における 「置換アルキルスルブイニル」 の好ましい置換基としては、 アル コキシ力ルポニル、 アルコキシ、 アルコキシアルキル、 シクロアルキル （好ま しくはシクロプロピル)、 ヒドロキシ、 置換若しくは非置換アミノ （置換基：ァ ルキル、 アルカノィルから選択される 1又は 2の基）、 置換若しくは非置換へテ ロアリール （好ましくはイミダゾリル、 トリアゾリル） （置換基： アルキル）、 アルキルスルホニル、 シァノ、 置換若しくは非置換へテロ環基 （好ましくはテ トラヒドロフリノレ、 テトラヒドロピラュノレ、 ジヒドロー 3 H—イソインドリノレ) (置換基：ォキソ、 ジォキソ） が挙げられる。 このうち、 アルコキシ、 シクロ アルキル （好ましくはシクロプロピル）、 ヒドロキシがより好ましく、 特にヒド 口キシが好ましい。
R 2における 「置換へテロアリール」 の好ましい置換基としては、 アルキルが 挙げら る。
R 1 1における 「置換アルキル」 の好ましい置換基としては、 アルコキシカル ボニル、 アルコキシ、 シクロアルキル （好ましくはシクロプロピル）、 ヒドロキ シ、 置換若しくは非置換ァミノ （置換基：アルキル、 アル力ノィルから選択さ れる 1又は 2の基）、 置換若しくは非置換へテロアリール （好ましくはイミダゾ リル、 トリァゾリル） （置換基：アルキル）、 アルキルスルホニル、 シァノ、 置 換若しくは非置換へテロ環基 （好ましくはテトラヒドロフリル、 テトラヒドロ ビラ-ル、 ジヒドロー 3 H—イソインドリル） （置換基：ォキソ、 ジォキソ） 等 が挙げられる。 このうち、 アルコキシ、 シクロアルキル （好ましくはシクロプ 口ピル）、 ヒドロキシ、 ジアルキルアミノ等がより好ましく、 特にアルコキシが 好ましい。
R 1 1における 「置換シクロアルキル J の好ましい置換基としては、 ヒ ドロキ シ；アルキル；ォキソ ；アルカノィル； ヒドロキシアルキル；適宜モノ若しく はジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ヘテロァリール；適宜モ ノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホエル；適宜モノ若 しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ；アルキルスルホニル；アル コキシ；アルコキシアルキルが挙げられる。 このうち、 ヒドロキシ；アルキル； 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ォキソ ； アルコキシ；アルコキシアルキルがより好ましく、 特にアルキルが好ましい。， R 1 1における 「置換へテロアリール」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキ シ；アルキル；アルカノィル； ヒドロキシアルキル；適宜モノ若しくはジアル キルで置換されていてもよい力ルバモイル；ヘテロァリール；適宜モノ若しく はジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；適宜モノ若しくはジ アルキルで置換されていてもよいアミノ ；アルキルスルホニル；アルコキシ； アルコキシアルキルが挙げられる。 このうち、 ヒ ドロキシ；アルキル；適宜モ ノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；アルコキシ；ァ ルコキシアルキルがより好ましく、 特にアルキルが好ましい。
R 3及び R 4における 「置換アルキル」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキ シ、 アルコキシ、 ジアルキルァミノ、 シクロアルキル、 置換若しくは非置換の ヘテロ環、 又は置換若しくは非置換のへテロアリールが挙げられ、 特に好まし くは置換若しくは非置換のへテロアリールが挙げられる。
R 3及び R 4における 「置換アルキル」 の置換基である 「置換若しくは非置換 のへテロ環」 のへテロ環は、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から独立 して選択される 1〜3のへテロ原子を適宜有していても良い 4〜6員の単環式 ヘテロ環が挙げられ、 具体的にはォキセタニル、 テトラヒドロフリル、 ピロリ ジニル、 ピペリジニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒロドチォビラニル等 が挙げられ。 特にテトラヒドロビラニルが好ましい。
R 3及び R 4における 「置換アルキル」 の置換基である 「置換若しくは非置換 のへテロァリール」 のへテロァリールは、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素 原子から独立して選択される 1 ~ 3のへテロ原子を適宜有していても良い 5〜 9員の単環式、 二環式のへテロアリールであり、 好ましくは、 1〜3の窒素原 子を適宜有していても良い 5〜 6員の単環式へテロアリールであり、 具体的に はピラゾリル、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 ピリジル、 又はピリミジルなど であり、 特にピリミジルが好ましい。 「 R 3及び R 4が連結し隣接する窒素原子と一緒になつて形成する、 置換若し くは非置換へテロ環基」 の置換へテロ環、 R 3及び R 4における 「置換へテロア リール」、 並びに R 3及び R 4における 「置換アルキル」 の置換基である置換へテ ロアリール及び置換へテロ環の好ましい置換基としては、 アルキル、 ヒドロキ シ、 ォキソ、 置換又は非置換のァミノ及びアルコキシが挙げられる。 特に好ま しくは、 アルキル、 ヒドロキシ、 才キソ、 及びアルコキシが挙げられる。
R 5における 「置換アルコキシ」 の好ましい置換基としては、 置換若しくは非 置換アミノ （置換基：アルキル、 アルコキシカルボ-ルから選択される 1又は 2の基） ；アルコキシ力ルポエル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されてい てもよいカルパモイル；カルボキシル； ヒドロキシ；置換若しくは非置換へテ 口環基 （置換基：ォキソ） ； トリアルキルシリルォキシ；アルコキシが挙げられ る。 このうち、 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ； 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ヒドロキ シがより好ましく、 特に適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい ァミノ ； ヒドロキシが好ましい。
R 5における 「置換アミノスルホエル」 の好ましい置換基としては、 アルキル が挙げられる。 したがって、該置換基は、モノアルキル又はジアルキルであり、 好ましくはジアルキルである。
R 5における 「置換アルキルチオ」 の好ましい置換基としては、 適宜モノ若し くはジアルキルで置換されていてもよいァミノ ；アルコキシ力ルポ-ルァミ ノ ；ハロゲン原子； ヒドロキシ；カルボキシル；適宜モノ若しくはジァルキノレ で置換されていてもよい力ルバモイノレ；アルコキシカルボニルが挙げられる。 このうち、 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ；アル コキシカルボニルァミノ ； ヒドロキシ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換さ れていてもよい力ルバモイルがより好ましく、 特にジアルキル力ルバモイルが 好ましい。
R 5における 「置換へテロ環スルホ -ル」 の好ましい置換基としては、 アルキ ルが举げられる。
R 5における 「置換シクロアルキル」 の好ましい置換基としては、 適宜モノ若 しくはジアルキルで置換されていてもよいァミノが挙げられる。
R 5における 「置換シクロアルキルォキシ」 の好ましい置換基としては、 適宜 モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいァミノが挙げられる。
R 5における 「置換力ルバモイル j の好ましい置換基としては、 置換若しくは 非置換アルキル （置換基： ヒ ドロキシ；シクロアルキル；ヘテロ環基；適宜モ ノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ；ヘテロァリールから選 択される 1又は 2の基）、 シクロアルキル、 ヘテロァリールが挙げられる。 この うち、 置換若しくは非置換アルキル （置換基： ヒドロキシ、 ヘテロ環基、 ジァ ルキルァミノ、 ヘテロァリールから選択される 1又は 2の基）、 シクロアルキル がより好ましい。
R 5における 「置換へテロアリールチオ」 の好ましい置換基としては、 アルキ ルが挙げられる。
R 5における 「置換ァミノ」 の好ましい置換基としては、 アルキル、 置換若し くは非匱換ァミノアルキル （置換基：アルキル、 アルカノィルから選択される 1又は 2の基）、 アルカノィル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシカルボニルが 挙げられる。 このうち、 アルキル、 したがってモノアルキル又はジアルキルが より好ましく、 特にジアルキルが好ましい。
R 5における 「置換へテロアリール」 の好ましい置換基としては、 アルキルが 挙げられる。
R 5における 「置換アルキエル」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキシ、 適 宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいァミノが挙げられる。 この うち、 ヒドロキシ、 ジアルキルァミノがより好ましい。
R 5における 「置換へテロ環カルボ-ル」 の好ましい置換基としては、 ヒドロ キシ、 アルキル、 ォキソ、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルが挙げられる。 このうち、 ヒ ドロキシ、 ァノレキル、 ヒ ドロキシアルキルがより好ましい。
R 5における「置換へテロ環ォキシ」の好ましい置換基としては、ヒドロキシ、 ァノレキル、 才キソ、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルが挙げられる。 このう ち、 アルキル、 ォキソがより好ましい。
R 5における 「置換へテロ環基」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキシ、 ァ ノレキル、 ォキソ、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルが挙げられる。 このうち、 ォキソがより好ましい。
R 5における 「置換へテロ環チォ」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキシ、 アルキル、 ォキソ、 ヒ ドロキシアルキル、 アル力ノィルが挙げられる。 このう ち、 アルキル、 アルカノィルがより好ましい。
R 5における 「置換アルキル」 の好ましい置換基としては、 置換若しくは非置 换ヘテロ環基、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換力ルバモイル、 ヒ ドロキシ、 トリアルキルシリルォキシ、 置換若しくは非置換アルキルチオ、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 へテ ロアリール、置換若しくは非置換ヒドロキシィミノ、ハロゲン原子が挙げられ、 より好ましくは置換若しくは非置換へテ口環基、 置換若しくは非置換ァミノ、 置換若しくは非置換ァルコキシ、 ヒ ドロキシ、 置換若しくは非置換アルキルチ ォ、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 置換若しくは非置換ヒドロキシイミ ノ、 ハロゲン原子であり、 さらに好ましくは置換若しくは非置換へテロ環基、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換へテ口環ォキシであり、 特に好ましくは置換若しくは非置換へテロ環基、 置換若しくは非置換アルコキ シであり、 さらに特に好ましくは置換若しくは非置換へテロ環基である。 R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換へテロ環基の好ましい置換 基としては、 アルキル；ォキソ；アルコキシアルカノィル；アルカノィル；ァ ルコキシ；アル力ノィルァミノ ；シク口アルキルカルボュルァミノ ； トリ （ハ 口ゲノ） アルカノィルァミノ ；ホルミルアミノ ；アルコキシカルボニルァミノ ； ヒ ドロキシ；シク口アルキルカルポニル； トリ （ハロゲノ） アルキノレ；ァノレコ キシカルボニル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていても よいアミノ ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスル ホニル；アルキルスルホニル；ヘテロァリール；アルコキシ力ルポニルァノレキ ノレ ； ァノレカノイノレオキシァノレカノイノレ ； ァノレコキシカノレポ二ノレカノレポ-ノレ；適 宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノィル；置換 若しくは非置換力ルバモイル （置換基：アルキル、 アルコキシから選択される 1又は 2の基） ；ヒドロキシアルカノィノレ ；ジ （ハロゲノ） アルカノィル；置換 若しくは非置換へテロ環カルボニル （置換基：ォキソ）；置換若しくは非置換ヒ ドロキシィミノ （置換基：アルコキシカルボニル） ；力ルポキシル；ヒドロキシ アルコキシ；アルコキシアルコキシ；ハロゲン原子；アルカノィルォキシが挙 げられる。 このうち、 アルキル；ォキソ ；アルコキシアルカノィル；アルカノ ィル；アルコキシ；アル力ノィルァミノ ；シクロアルキルカルボエルァミノ ； トリ (ハロゲノ） アルカノィルァミノ ；ホルミルアミノ ；アルコキシカルボ二 ルァミノ ；シク口アルキルカルボニル； トリ (ハロゲノ） アルキル；アルコキ シカルポ-ル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよ ぃァミノ ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホ エル；アルキルスルホ二ノレ；ヘテロァリ一ノレ；アルコキシカルボニルアルキノレ；
Figure imgf000025_0001
；ァノレコキシカノレポ二ノレカノレポ-ノレ；谪宜モ ノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノィル；適宜モノ 若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル； ヒドロキシアル力 ノィル；ジ （ハロゲノ） アルカノィル；置換若しくは非置換へテロ環カルボ二 ル （置換基：ォキソ） ；置換若しくは非置換ヒドロキシィミノ （置換基：アルコ キシカルボニル） がより好ましく、 更にアルキル；ォキソ；アルコキシアル力 ノィル；アルカノィル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されて いてもよいアミノ ；アルキルスルホニル；アルカノィルォキシアルカノィル； 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノィル； ヒ ド口キシアル力ノィルがより好ましく、 更にアルキル、 アルカノィル、 ホルミ ル、 ヒドロキシアルカノィルがより好ましく、 特にアルキル、 アルカノィルが 好ましい。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置换ァミノの好ましい置換基と しては、 アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカル バモイルアルキル；置換若しくは非置換ァミノアルキル （置換基：アルキル、 アルカノィルから選択される 1又は 2の基） ；アルコキシアルキル； ヒドロキシ アルキル；アルコキシアル力ノィル；へテロアリール；へテロアリールァノレキ ルが挙げられる。 このうち、 アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換さ れていてもよい力ルバモイルアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換さ れていてもよいアミノアルキル；アルコキシアルキル；ヘテロァリールがより 好ましく、 特にアルキルが好ましい。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換アルコキシの好ましい置換 基としては、 ヒドロキシ、 アルコキシが挙げられる。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換力ルバモイルの好ましい置 换基としては、 アルキル、 アルコキシが挙げられる。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換へテロ環ォキシの好ましい 置換基としては、 アルカノィル、 アルキル、 ホルミル、 シクロアルキルカルボ ニル、アルコキシアルカノィル、アルキルスルホエルが挙げられる。 このうち、 アルカノィル、 アルキルがより好ましく、 特にアルカノィルが好ましい。 R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換ヒドロキシィミノの好まし い置換基としては、 アルコキシカルボエルが挙げられる。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である 「置換又は非置換へテロ環基」 のへテロ環基としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から独立して 選択される 1〜 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜9員の単環式、 二 環式のへテロ環基が挙げられ、 好ましくは適宜 1〜 3の窒素原子を有していて もよい 4〜6員の単環式へテロ環基であり、 具体的にはァゼチジュル、 ピロリ ジニル、 ピペリジニル、 ピぺラジュル、 モルホリエル、 チオモルホリエル、 ぺ _；レヒドロジァゼピ二 ^/レ、 ォクタヒ ドロピロ口 [ 1， 2— a ] ピぺラジェノレ等で ある。 このうちより好ましくは、 ピペラジニル、 モルホリニルであり、 特にピ ペラジニルが好ましい。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である 「置換又は非置換へテロ環ォキ シ j のへテロ環基としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から独立 して選択される 1〜 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜 9員の単環式、 二環式のへテ口環基が挙げられ、 好ましくは適宜 1〜 3の窒素原子を有してい てもよい 4 ~ 6員の単環式へテロ環基であり、 具体的にはァゼチジニル、 ピロ リジ -ル、 ピペリジニル、 ピぺラジニル、 モノレホリニル、 チオモルホリニノレ、 ペルヒドロジァゼピニル、 ォクタヒドロピロ口 [ 1 , 2— a ] ピペラジニノレ等 である。 このうちより好ましくは、 。ペリジエルである。 化合物 [ I ] のうち、 好ましい化合物としては、 環 Aがフエニルであり、 環 Tが 2—チアゾリルまたは 2—チアゾ口ピリジルであり、 R 1が水素原子であり、 R 2がシクロプロピルスルホニルまたはアルコキシアルキルスルホニルであり、
R 3及び R 4が隣接する窒素原子ともにモルホリン又はピロリジンを形成してお り、 R 5が適宜アルキル、 ォキソ、 アルカノィル及びアルコキシアルカノィルか ら選択される 1〜3の置換基で置換されていてもよいピペラジニル置換アルキ ルである、 化合物が挙げられる。
他の好ましい化合物としては、 環 Aがフエニルであり、 環 Tが2—チアゾロ ピリジルであり、 R 1が水素原子であり、 R 2がシクロプロピルスルホュルまた はアルコキシアルキルスルホニルであり、 R 3及び R 4が隣接する窒素原子とも にモルホリン又はピロリジンを形成しており、 R 5が 1若しくは 2のアルキルで 置換されていても良いァミノに置換されているアルコキシ、 1若しくは 2のァ ルキルで置換されていても良いァミノに置換されているァミノ、 又は 1若しく は 2のアルキルで置換されていても良いアミノに置換されているアルキルアミ ノである化合物が挙げられる。
本発明の化合物 [ I ] のうちの他の好ましい具体的化合物としては、 すべて の実施例及び参考例のいずれかに記載の化合物が挙げられる。 さらに、 各基
(環 A、 T、 1^〜1 6、 R 1 (5及び R 1 の具体例としては、 実施例及び参考例 に具体的に示した化合物に対応したものが挙げられる。
本発明の化合物 [ I ] は、 立体異' !·生体の混合物、 又は純粋若しくは実質的に 純粋な形態の各立体異性体を包含する。 例えば、 本発明化合物がいずれかの炭 素原子にて一つ以上の不斉中心を有する場合、 化合物 [ I ] は、 ェナンチォマ 一又はジァステレオマー又はその混合物にて存在しうる。 本発明化合物は、 そ の異性体又はその混合物を包含する。 また、 本発明化合物 [ I ] が二重結合を 含む場合には、 幾何異性体 （シス体、 トランス体） が存在することができ、 本 発明化合物 [ I ] がカルボニル等の不飽和結合を含む場合には、 互変異性体が 存在することができるが、 本発明化合物は、 これらすベての異性体又はその混 合物を包含する。 本発明の化合物 [ I ] のヒドラゾン部分において、 幾何異性 体が存在し得るが、 好ましくはトランス体 （Ε体） である。
化合物 [ I ] の薬理的に許容し得る塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、 又は酢酸塩、 フマル酸塩、 シユウ 酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トシル酸塩 若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 また、 カルボキシル等の置 換基を有する場合には、 該塩としては、 例えばナトリゥム塩若しくは力リウム 塩等のアル力リ金属塩又はカルシウム塩等のアル力リ土類金属塩等の塩基との 塩が挙げられる。 本発明の化合物 [ 1〕 の薬理的に許容し得る塩はまた、 分子 内塩を含み、 化合物 [ I ] 及びその塩は、 その水和物等の溶媒和物の形態であ ることができる。 本発明の化合物 [ I ] 又はその薬理的に許容し得る塩は、 治療的有効量の本 化合物及び薬理的に許容し得る担体を含む医薬組成物に製剤化することができ る。 薬理的に許容し得る担体としては、 希釈剤、 結合剤 （シロップ、 アラビア ゴム、 ゼラチン、 ソルビット、 トラガカント又はポリビュルピロリ ドン）、 g武形 剤 （乳糖、 ショ糖、 コーンスターチ、 リン酸カリウム、 ソルビット又はグリシ ン）、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシゥム、 タルク、 ポリエチレングリコール又 はシリカ）、 崩壌剤 （ジャガイモデンプン） 及ぴ湿潤剤 （ラウリル硫酸ナトリウ ム） 等を挙げることができる。
本発明の化合物 [ I ] 又はその薬理的に許容し得る塩は、 経口的又は非経口 的に投与することができ、 適当な医薬製剤にて用いることができる。 経口投与 のための適当な医薬製剤としては、 例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤若しくは 散剤等の固形製剤、 又は液剤、 懸濁剤若しくは乳剤の形態が挙げられる。 非経 口投与のための適当な医薬製剤としては、 坐剤、 又は注射用蒸留水、 生理食塩 水若しくはブドウ糖水溶液を用いた注射用液剤若しくは点滴製剤、 又は吸入剤 等が挙げられる。
本発明の化合物 [ I ] 若しくはその薬理的に許容し得る塩又はその医薬製剤 は、 抗糖尿病薬及び抗高血糖薬から選択される他の 1つ以上の薬剤と併用する ことができる。 この場合において用語 「併用」 の概念としては、 これら他の薬 剤と同時に又は任意の間隔をあけて別々に投与する場合、 ならびにこれら他の 薬剤と一緒に製剤化して一の医薬製剤として投与する場合が挙げられる。 この ような他の薬剤としては、 スルホニルゥレア (例えばグリブリ ド、 グリメピリ ド、 グリピリ ド、 グリビジド、 ク口ルプロパミ ド、 ダリクラジド、 グリソキセ ピド、 ァセトへキサミ ド、 グリボーンゥリ ド、 トルプタミ ド、 トラザミ ド、 力 ルブタミ ド、 グリキドン、 グリへキサミド、 フエンブタミ ド、 トルシクラミド 等）、ビグァニド（例えばメ トフオルミン、フェンフオルミン、ブフオルミン等）、 グルカゴン ·アンタゴニスト （例えばぺプチド性又は非ぺプチド性グルカゴン - アンタゴ-スト）、 ダルコシダーゼ阻害剤 （例えばァカルボース、 ミグリ トール 等）、 インスリン感受性増強薬 （例えばト口グリタゾン、 口シグリタゾン、 ピオ グリタゾン等）、 抗肥満薬 （例えばシプトラミン、 オルリスタツト等） などが挙 げられる。
本 明の化合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、 患者の年齢、 体重又は病態によって異なるが、 通常、 1日当り約 0.01〜約 100 mg/k gであり、 好ましくは約 0.1〜約 lOmgZk gである。 本亮明の化合物 [I] は、 以下の方法により製造することができる。
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[Π] [III] [I]
[式中、 環 A、 T、 Ri R6は前記定義と同じ]
化合物 [ I I ] と化合物 [ I I I] との反応は、 適当な溶媒中、 縮合剤の存 在又は非存在下に実施することができる。 縮合剤としては、 N—ェチルー N' 一 （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド、 N， N ' —ジシクロへキ シルカルポジイミ ド、 1ーメチルー 2—プロモピリジ-ゥムョージド、 N, N ， 一力ノレボェ ジィミダゾール、 ジフエ二ノレホスホリ 4^アジド、 ベンゾトリア ゾーノレ一 1—イノレオキシトリス （ジメチノレアミノ） ホスフォニゥムへキサフノレ ォロホスフェート、 4一 （4 , 6—ジメ トキシ [ 1 . 3 . 5 ]トリアジン一 2—ィ ル） 一4—メチルモルホリュウムクロリ ド、 フルオロー Ν, N， N， ， N ' — テトラメチルホルムアミジ-ゥムへキサフルォロホスフエ一ト等をいずれも好 適に用いることができる。 溶媒としては、 水、 メタノール、 イソプロパノール、 エタノール、 塩化メチレン、 T H Fヽ DMF、 ジメチルァセトアミ ド、 クロ口 ホルム等を単一、 又は混合溶媒としていずれも好適に使用することができる。 反応は - 78°C〜100°C下、 好ましくは- 25〜25°Cで好適に進行する。 塩基として、 炭酸カリゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリゥムゃトリエチノレアミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモリホリン、 ピリジン、 N , N ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン等を、 又、 添加剤として、 N - ヒ ドロキシスクシンィミ ド、 又は 3—ヒ ドロキシー 3， 4ージヒ ドロー 4ーォ キソー1 ， 2 , 3—べンゾトリァゾーノレ、 N, N—ジメチ /レアミノピリジン、 N-ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えることにより、 反応の進行を促進す ることができる。
化合物 [ I I ] から化合物 [ I ] への反応は、 化合物 [ I I ] を酸ク口リ ド、 又は、 混合酸無水物等の反応性中間体へと変換後、 化合物 [ I I I ] と反応さ せることによつても実施することができる。 酸クロリ ドへの変換は、 塩化チォ ニル、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 又は四塩化炭素存在下にトリフエニルホ スフインなどを用いることで、 又、 混合酸無水物への変換はジフヱニルホスホ リルクロリ ド、 メタンスルホユルク口リ ド、 クロ口蟻酸ェチル、 ク口口蟻酸ィ ソプチルなどをトリェチルァミンなどの塩基の存在下に用いることで、 いずれ も好適に行うことができる。 溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 τ HF、 DMF等を単一、 又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができ る。 反応は- 78°C〜100°C下、 好ましくは- 25〜25°Cで好適に進行する。 これらの 反応性中間体と化合物 [II]との反応は、 溶媒としては、 塩ィ匕メチレン、 クロ口 ホルム、 テトラヒドロフラン、 DMF等を単一、 又は混合溶媒としていずれも 好適に用いることができ、 - 78°C〜100°C下、 好ましくは- 25〜25°Cで好適に進行 する。
また、 化合物 [I I]としてヒ ドラゾン部がシス体一トランス体の混合物を用 いて、 後述の （LL) と同様に反応させることで、 化合物 [I] を製造するこ ともできる。 化合物 [ I I]は、 以下の方法によって製造できる (
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rxivi mi
[式中、 Ζ1はハロゲン原子を表し、 Ζ 2はアルコキシを表し、 その他の記号は 同一意味を有する。]
化合物 [X I] と化合物 [X I I] の反応は、 適当な溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン等） 中、 酸 （塩化アルミユウム等） の存在下で実施することがで さる。
化合物 [X I I I]とヒドラジン [XV]またはその適当な酸との塩の反応は、 適当な溶媒 (メタノール、 クロ口ホルム等） 中、 塩基共存下、 又は非共存下で 実施することができる。 用いる塩基としてはピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 N, N -ジメチルァニリン、 トリェチルァミン等が挙げられる。 生成するヒ ドラ ゾンが、 シス体一トランス体の混合物である場合は、 シリカゲルカラムカラム クロマトグラフィにより分離することができ、 シス体は、 酸 （トリフルォロ酢 酸、 酢酸、 塩酸、 硫酸、 リン酸等） で処理することで、 所望のトランス体若し くはシス体一トランス体の混合物に変換することができる。
このようにして得られた生成物は、塩基（水酸化ナトリゥム等） で処理して、 Z 2部分を加水分解することにより、 化合物 〔I I〕 とすることができる。 この 際、 化合物 [X I V]としてヒ ドラゾン部がシス体一トランス体の混合物を用い て、 後述の (K K) と同様に反応させることで、 化合物 [ I I ] を製造するこ ともできる。
また、 化合物 [X I I I ] は、 先に塩基 （水酸化ナトリゥム等） で処理して、 Z 2部分を加水分解し、 [XVI] に導いたのち、 ヒドラジンと [X V]と適当な溶 媒 （メタノール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 DM F等） 中、 塩基共存下、 又は非共存下で反応させることにより、 化合物 〔I I〕 とすることができる。 化合物 [X V]は、例えば Organic Synthesis II, 211 (1943)、 Organic Synthesis II, 290 (1943) 、 Organic Synthesis 11, 418 (1943) 、 Organic Synthesis 11, 460 (1943)、 Organic Synthesis V, 893 (1973) , Organic Synthesis V, 542 (1988)等の通常の方法により、 芳香族又は脂肪族ァミンをニトロソ化し還元 することによって、 製造できる。 または、 一方を保護したヒドラジンとハロゲ ン化ヘテロァリール又はアルキルハラィ ドを、 適当な溶媒 （クロ口ホルム、 塩 化メチレン、テトラヒドロフラン等） 中、塩基存在下で反応させることにより、 製造できる。 化合物 [ I ] は次の方法により更に変換することができる。 (A) 本発明の目的化合物 [I] のうち、 R 1〜R 6及び R11上にてスルフィ エル (SO) 又はスルホニル (SO ) を含む化合物は、 対応するスルフィド化 合物をスルフィニル又はスルホニル化合物に変換するための任意の常法を用い て酸化することにより製造することができる。例えば本酸化は、適当な溶媒（塩 化メチレン、 クロロホノレム、 THF、 メタノール、水等又はその混合溶媒） 中、 酸化剤で処理することにより実施することができる。 酸化剤として、 過酸化水 素、 m—クロ口安息香酸、過酢酸等の過酸類ならびにォキソン（登録商標） （「ぺ ルォキシ硫酸水素力リウム .硫酸二力リウム .硫酸水素力リゥムの混合物」 デ ュポン社製） などの過酸を好適に用いることができ、 本反応は、 - 78° ( 〜 100°C にて好適に実施することができる。
(B) 目的化合物 [I] のうち、 R1〜R6上にて式：一CH2N (R21) (R22) [式中、 R21及び R22は、 本明細書に記載の置換アミノ基の置換基であるか、 または R 21及び R 22は該ァミノ基の窒素原子と一体となって、 酸素原子、 硫黄 原子及び窒素原子から独立して選択される 1〜 3のへテ口原子を有するへテロ 環基 （ここに、 該ヘテロ環基は置換されていてもよい） を形成する]
で示される基を有する化合物はまた、 対応する部位がホルミルである化合物と、 式： HN (R21) (R22)
[式中、 記号は前記と同一意味を有する]
で示される置換又は非置換アミン （以下の説明において、 この化合物は 「置換 又は非置換アミン」 を意味し、 この置換又は非置換ァミンから水素原子を除去 した後の基は 「置換又は非置換アミノ」 を意味する） とを還元条件下にて反応 させる、いわゆる 「還元的ァミノ化」 により製造することもできる。本反応は、 還元的ァミノ化の任意の常法により実施することができる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 (メタノール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 酢酸等又はその混合 溶媒中） 中- 78°C〜100°Cにて、 還元剤 （水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム等） を用いるこ とにより、 好適に実施することができる。
( C) 目的化合物 [ I ]のうち、 ！^ 1〜!^ 6上における窒素原子がアルカノィル、 シクロアルキルカルボュル、 アルコキシアルカノィル、 アルカノィルォキシァ ルカノィル等の置換又は非置換アル力ノィル （以下、 単に置換又は非置換アル カノィルと称する） で置換されている化合物はまた、 対応する窒素原子が非置 換である化合物 (例えば R 5がピペラジニノレメチル、 ピペラジニルカルボニル又 はピペラジニルスルホエルである化合物等) のアルカノィル化により製造する こともできる。 該アルカノィル化は、 ペプチド合成等に通常用いられるアミ ド 形成の任意の常法を用いることにより製造することができる。 例えば該ァルカ ノィル化は、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 T H F、 DM F、 N , N—ジメチル ァセトアミド、 クロロホルム又はその混合溶媒） 中、塩基 (トリェチルァミン、 ピリジン等） の存在下又は非存在下、 - 78°Cから 100°Cにて酸塩化物、 酸無水物 又はエステルを用いることにより好適に実施することができる。 本反応はまた、 例えば適当な溶媒中、 縮合剤の存在下又は非存在下にて実施することもできる。 縮合剤として、 N—ェチル— N， 一 （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミ ド、 N , N， ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—メチルー 2—プロ モピリジ-ゥムョージド、 N， N ' 一力ルポニルジイミダゾール、 ジフエュノレ ホスホリルアジド、 ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァ ミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト、 4一 ( 4 , 6—ジメ トキシ [ 1 . 3 . 5 ] トリアジン一 2—ィル） 一 4一メチルモルホリニゥムクロリ ド、 フルオロー N , N , N， , N ' ーテトラメチルホルムアミジニゥムへキサフノレ ォロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。 溶媒として、 水、 メタノール、 イソプロパノール、 エタノール、塩化メチレン、 T I-I F、 DMF、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 クロ口ホルム等を単一又は混合溶媒としてい ずれも好適に用いることができる。 本反応は、 好ましくは- 78°C〜100°C、 より 好ましくは- 25°C〜25°Cにて進行する。 塩基として、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリゥム又はトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 N , N—ジメチルァミノピリジン、 ピ コリン、 ルチジン等を加え、 添加剤として、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド又 は 3—ヒ ドロキシー 3， 4ージヒ ドロー 4 _ォキソ一 1， 2， 3 _ベンゾトリ ァゾール、 N , N—ジメチルァミノピリジン、 N—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ 一ル等を加えることにより、 本反応の進行を促進することができる。
(D) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^〜 6上にて置換又は非置換アミノカルポ -ル、 すなわち置換又は非置換力ルバモイルを有する化合物は、 対応する部位 がカルボキシである化合物と置換又は非置換ァミンとを反応させることにより 製造することができる。 本反応は上記 （C ) の反応と同様に実施することがで さる。
( E ) 目的化合物 [ I ] のうち、 R 5又は R 6が置換若しくは非置換アルコキシ メチル又は置換若しくは非置換へテロアリールメチルを有する化合物はまた、 対応する部位がヒドロキシメチルである化合物を任意のエステル化の常法にて アル力ノィルメチル、 好ましくはァセチルォキシメチルに変換した後、 置換又 は非置換アル力ノール、 シクロアルカノール、 アルキルチオ、 又はヒ ドロキシ ル基を有するヘテロ環化合物、 又は窒素原子上に水素原子を有する置換若しく は非置換へテロアリール化合物、 例えばピラゾール等を縮合させることにより 製造することもできる。 本縮合反応は、 無溶媒又は適当な溶媒 （T H F、 ジォ キサン、 塩化メチレン、 クロロホノレム、 トノレェン、 ベンゼン等） 中、 酸 ( p - トルエンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸等） の存在下又は非存在 下- 78°C〜200°Cにて、より好ましくは 25°C~100°Cにて好適に実施することがで さる。
( F ) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^ 1〜!^ 6上にヒドロキシメチルを有する化合 物は、 ホルミルをアルコールに還元する任意の常法にて、 対応する部位がホル ミルである化合物を還元することにより製造することができる。 例えば本反応 は、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジ ォキサン、 T H F等） 中、 還元剤 （水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム、 ジボラン、 水素化ジイソプチルアルミニウム、 水素 化アルミニウムリチウム等） を _78°C〜100°Cにて用いることにより好適に実施 することができる。
(G) 目的化合物 [ I ] のうち、 R 1〜 R 6上にカルボキシルを有する化合物は、 ホルミルを力ルポキシルに酸化する任意の常法にて、 対応する部位がホルミル である化合物を酸化することにより製造することができる。 該酸化は、 例えば 適当な溶媒 （DMF、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 tーブタノール、 水、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 中、 酸化剤 （亜塩素酸ナトリウム、 過マンガ ン酸カリウム、 ニクロム酸ピリジユウム等） を _78°C〜100°Cにて用いることに より好適に実施することができる。
(H) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^ 1〜!^ 6上にアルコキシカルボニルを有する 化合物はまた、 カルボキシルをアルコキシカルボニルにエステル化する任意の 常法にて、 対応する部位がカルボキシルである化合物をエステル化することに より製造することもできる。該エステル化は、例えば適当な溶媒（メタノール、 ヱタノール、 イソプロパノール、 t—プタノール等） 中、 酸 （硫酸、 塩酸、 p 一トルエンスルホン酸） を- 78°C〜200°Cにて、 より好ましくは 0°C〜100°Cにて 用いることにより好適に実施することができる。
さらに、 エステル化はまた、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 T H F、 ジォキサン等） 中、 ハロゲン化剤 （塩化ォキサリル、 塩化チォニル等） を用いて、 カルボキシルイ匕合物を酸ハライド体等の反応中間体に変換した後、 アル力ノール (メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等） を- 78° (〜 200°C にて用いることにより実施することもできる。
( I ) 目的化合物 [ I ] のうち、 1^〜1 6上にカルボキシルを有する化合物は また、 エステル加水分解の任意の常法にて、 対応する部位がアルコキシカルボ -ルである化合物を加水分解することにより製造することもできる。 該加水分 解は、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒又はジォキ サン、 THF、 水等又はその混合溶媒） 中、 塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化リチウム等） を- 78°C〜200°Cにて、 より好ま しくは 0°C〜100°Cにて用いることにより好適に実施することができる。
さらに、 加水分解はまた、 適当な溶媒 （THF、 ジォキサン、 酢酸、 水等又 はその混合溶媒） 中、 酸 （硫酸、 塩酸等） を- 78°C〜200°Cにて用いることによ り好適に実施することもできる。
( J) 目的化合物 [I]のうち、 1^〜1 6上にホルミルを有する化合物はまた、 カルボキシルをアルデヒドに還元する任意の常法にて、 対応する部位がカルボ キシルである化合物から製造することもできる。 本反応は、 適当な溶媒 （塩ィ匕 メチレン、 クロ口ホルム、 THF等又はその混合溶媒） 中、 ハロゲン化剤 （塩 化ォキサリル、 塩化チォ -ル等） を用いて酸ハライドを合成した後、 該酸ハラ ィドを水素雰囲気下 _78°C〜200°Cにて金属触媒 （パラジウム炭素、 二酸化白金 等） で還元することにより好適に実施することができる。
(K) 目的化合物 [I] のうち、 尺1〜!^6上にヒドロキシメチルを有する化合 物は、 エステル又はカルボン酸のアルコールへの還元反応の任意の常法を用い ることにより製造することができる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 （塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 THF等） 中、 - 78°C〜200°Cにて対応するカルボキシル 又はアルコキシ力ルボニルを還元剤 (水素化ホウ素ナトリウム、 ジポラン、 水 素化アルミニウムリチウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム等） で処理する ことにより好適に実施することができる。
(L) 目的化合物 [I]のうち、 1^~1 6上にカルボキシルを有する化合物は、 第一級アルコールのカルボン酸への酸化の常法を用いることにより製造するこ とができる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 アセトン、 クロ口 ホルム、 DMF等） 中、 例えば 0°C〜100°Cにて、 対応する部位がヒ ドロキシメ チルである化合物を酸化剤 （三酸化クロム、 ニクロム酸ピリジニゥム等） で処 理することにより好適に実施することができる。
(M) 目的化合物 [ I ] のうち、 R 1〜R 6上にァミノを有する化合物は、 ニト 口のァミンへの還元の任意の常法を用いることにより製造することができる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 DMF、 THF、 ジ ォキサン等） 中、 水素雰囲気下- 78°C〜200°Cにて、 対応する部位がエトロであ る化合物を金属触媒 （パラジウム炭素、 二酸化白金等） で処理することにより 実施することができる。
さらに、 本工程はまた、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール等のアルコー ル系溶媒又は塩化メチレン、 クロ口ホルム、 THF、 ジォキサン、 酢酸、 水等 又はその混合溶媒） 中- 78°C〜200°Cにて、 より好ましくは 0°C〜100°Cにて還元 剤 （塩化第一スズ、 鉄、 亜鉛等） を用いることにより好適に実施することもで きる。
(N) 目的化合物 [ I] のうち、 Ri〜R 6上にハロゲノスルホニルを有する化 合物は、 対応する部位がァミノである化合物をいわゆる S a n dma y e r反 応条件下反応させて、 ジァゾニゥム塩を経由してハロゲノスルホニル化するこ とにより製造することができる。 ジァゾニゥム塩の形成は、 例えば適当な溶媒
(水、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 THF等又はその混合溶媒） 中、 適当な 酸 （塩酸、 硫酸等） 及び Z又は添加剤 （塩化第二銅等） の存在下又は非存在下 - 78°C〜200°Cにて酸化剤 （亜硝酸ナトリウム、 亜硝酸イソァミル、 亜硝酸一 t 一ブチル等） を用いることにより好適に実施することができる。 続くハロゲノ スルホニル化は、 後述の (MM) を参考にすることにより実施することができ る。
(O) 目的化合物 [ I] のうち、 1〜!^6上に置換又は非置換アミノスルホニ ルを有する化合物はまた、 対応する部位がハロゲノスルホニルである化合物と 置換又は非置換ァミンとを反応させることにより製造することもできる。 本反 応は、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 T H F、 ジォキサン、 水等） 中、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム 等） の存在下、 又は非存在下- 78°C〜200°Cにて好適に実施することができる。
( P ) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^ 1〜!^ 6上にアルキルチオ、 シクロアルキル チォ、 ヘテロ環チォを有する化合物はまた、 例えば文献 （Young R. N. , et al. , Tetrahedron Lett. , 1984， 25 (17) , 1753. ) に記載と同様の方法にて、 対応す る部位がメチルスルフィニルである化合物をチオールに変換した後、 塩基 （水 素化ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 カリウム tーブトキシド、 ト リエチルァミン、 ジァザビシクロウンデセン等） 存在下又は非存在下、 アルキ ノレ化剤 （ハロアルキル、 ハロシクロアルキル、 ノヽ口へテロ環化合物、 アルキル メシレート、 シクロアルキルメシ'レート、 ヘテロ環メシレート、 アルキルトシ レート、 シクロアルキルトシレート、 ヘテロ環トシレート等） と反応させるこ とにより製造することもできる。
(Q) 目的化合物 [ I ] のうち、 R i R 6上に置換又は非置換アルカノィルァ ミノを有する化合物はまた、 対応する部位がァミノである化合物をアル力ノィ ル化することにより製造することもできる。 該アルカノィル化は上記 ( C ) の 反応と同様に実施することができる。 また、 該アルカノィル化は、 対応する部 位が第 2級ァミンならびに第 1級ァミンである化合物にて実施することができ る。
(R) 目的化合物 [ I ] のうち、 1^〜1 6上にアルキルスルホニルァミノ、 へ テロアリールスルホ -ルァミノ、 ヘテロ環スルホ -ルァミノ等の置換スルホ- ルァミノを有する化合物はまた、 対応する部位がァミノである化合物をスルホ ニル化することにより製造することもできる。 該スルホニル化は、 適当な溶媒
(水、 T H F、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン等) の存在下又は非存在下- 78°C〜200°C にて実施することができる。 また、 該スルホニル化は、 対応する部位が第 2級 ァミンならびに第 1級ァミンである化合物にて実施することができる。
(S) 目的化合物 [I] のうち、 1〜!^6上に第 2級アルコールを有する化合 物は、 ケトンを第 2級アルコールに変換する任意の常法を用いることにより製 造することができる。 例えば本反応は、 対応するォキソを有する化合物を上記 (K) の反応と同様に実施することができる。
(T) 目的化合物 [I] のうち、 ！^1〜!^6上にォキソを有する化合物は、 第 2 級アルコールをケトンに変換する任意の常法を用いることにより製造すること ができる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 （ジメチルスルホキシド、 クロ口ホル ム、 塩化メチレン等） 中、 塩化ォキサリル等の活性化剤を用いたジメチルスル ホキシド酸化 （Swe r n酸化） による力 \ 又は塩基 （トリエチルァミン等） の存在下若しくは非存在下、 酸化剤 （活性化二酸化マンガン、 三酸化硫黄ーピ リジン錯体、 1—ヒ ドロキシー 1， 2—ベンズョードキソ一ルー 3 (1 H) - オン一 1ーォキシド、 1, 1， 1 _トリァセトキシー 1, 1—ジヒ ドロー 1, 2—ベンズョードキソ一ルー 3 (1 H)一オン、 クロ口クロム酸ピリジ-ゥム、 ニクロム酸ピリジ-ゥム等） を用いることにより、 実施することができる。
(U) 目的化合物 [I] のうち、 1^〜1 6上に第 2級アルコールを有する化合 物は、 ホルミルを有する化合物を第 2級アルコールに変換する任意の常法を用 いることにより製造することができる。例えば本反応は、適当な溶媒（THF、 トルエン、 ジェチルェ一テル等) 中、 - 78°C〜100°Cにて、 対応するホルミル体 及び金属試薬 （アルキルマグネシウムハライ ド、 アルキルリチウム、 ジアルキ ル亜鉛等） を用いることにより好適に実施することができる。
(V) 目的化合物 [I] のうち、 ！^〜 6上にヒドロキシアミジノを有する化 合物は、 シァノ基をヒドロキシアミジノ基に変換する任意の常法を用いること により製造することができる。 例えば本反応は、 対応するシァノを有する化合 物とヒ ドロキシルァミン （又はその適当な酸との塩） とを、 適当な溶媒 （水、 メタノール、 エタノール等又はその混合溶媒） 中、 0°C〜100°Cにて塩基 （炭酸 ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 カリウム t —ブトキシド、 トリェチルァミン、 ピリジン等） の存在下又は非存在下、 反応 させることにより、 好適に実施することができる。
(W) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^〜尺 6上に非置換力ルバモイルを有する化 合物は、 シァノ基を非置換力ルバモイル基に変換する任意の常法を用いること により製造することができる。 例えば本反応は、 対応するシァノを有する化合 物を、 適当な溶媒 （水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等、 又は その混合溶媒） 中、 _20°C〜100°Cにて塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ ム、 カリウム t一ブトキシド等） で処理することにより、 好適に実施すること ができる。
(X) 目的化合物 [ I ] のうち、 1〜!^ 6上に第 3級アルコールを有する化合 物は、 例えば上記 （U) の条件下、 対応するォキソを有する化合物を反応させ ることにより製造することができる。
(Y) 目的化合物 [ I ] のうち、 尺1〜!^ 6上に光学活性な第 2級アルコールを 有する化合物の製造は、 第 2級アルコール化合物を酵素的トランスエステル化 法にて分割する任意の常法を用いることにより実施することができる。 例えば 本製造は、 適当な溶媒 （t一プチルメチルエーテル、 へキサン、 ジイソプロピ ルエーテル、 T H F、 ジェチルエーテル、 水等） 中、 - 78°C〜100°Cにて、 対応 するラセミの第 2級アルコール体を酵素 (リパーゼ P S等) 存在下、 ァシル供 与体 （ビュル酢酸等） で処理することにより、 好適に実施することができる。
( Z ) 目的化合物 [ I ] のうち、 1^ ~1 6上にアルキルを有する化合物の製造 は、 いわゆる接触水素化法を用いることにより実施することができる。 例えば 本化合物は、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 DMF、 T H F、 酢酸等 又はその混合溶媒） 中、 0°C〜200°Cにて水素雰囲気下、 対応するアルケニルを 有する化合物を金属触媒 （パラジウム炭素、 二酸化白金等） で処理することに より、 好適に製造することができる。 (A A) 目的化合物 [I] のうち、 1^〜1 6上に1， 2—ジオールを有する化 合物の製造は、 例えば適当な溶媒 （水、 アセトン、 THF、 ァセトエトリル、 酢酸ェチル等又はその混合溶媒） 中、 0°C〜100°Cにて、 対応するアルケニルを 有する化合物を酸化剤 （四酸化オスミウム、 四酸化ルテニウム、 過ヨウ素酸ナ トリウム等） で処理することにより、 好適に実施することができる。
(BB) 目的化合物 [I] のうち、 ！^1〜!^ 6上にハロゲン原子を有する化合物 の製造は、 アルコールをハロゲン化する任意の常法を用いることにより実施す ることができる。 例えば本製造は、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム 等） 中、 0°C〜100°Cにて、 対応するアルコール体をトリフエニルホスフィン存 在下、 四臭化炭素で処理することにより、 好適に実施することができる。
(CC) 目的化合物 [I] のうち、 R R2、 R 5又は R 6上に非置換及び置換 アルキルチオ、 ヘテロァリ一ルチオ又はァリ—ルチオを有する化合物の製造は、 チオール体をハロゲン化ァリール、 ハロゲン化へテロァリール、 ァリールトリ フラート又はへテロアリールトリフラ一トとカツプリングさせる任意の常法を 用いることにより実施することができる。 例えば本製造は、 適当な溶媒 （ジォ キサン、 トルエン、 THF、 1， 2—ジメ トキシェタン等又はその混合溶媒） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルアミン等） 存在下、 又は非存在 下 0°C〜200°Cにて、 金属触媒 （テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム等） 存在下、 対応するハロゲン原子またはトリフラートを有する化合物を チオール (ヒ ドロキシアルキルチオール、 ジアルキルァミノアルキルチオ一ノレ 等） で処理することにより、 好適に実施することができる。
(DD) 目的化合物 [I] のうち、 R1 !^ 6上にモノ置換又はジ置換アルキル ァミノを有する化合物の製造は、例えば適当な溶媒（メタノール、エタノール、 ジォキサン、 トルエン、 THF、 1， 2—ジメ トキシェタン等） 中、 塩基 （ト リェチルァミン、 ジィソプロピルァミン等) 存在下、 又は非存在下 0。C〜200。C にて、 対応するハロアルキルを有する化合物をモノ置換又はジ置換アルキルァ ミン (ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 メチルァミン等） で処理することに より好適に実施することができる。 またジメチルァミノを有する化合物は、 適 当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 ジォキサン、 トルエン、 THF、 1， 2 —ジメ トキシェタン等） 中 0°C〜200°Cにて、 対応するハロアルキルを有する化 合物を N— （トリメチルシリル） ジメチルァミンで処理することにより、 好適 に製造することができる。
(EE) 目的化合物 [I] のうち、 R R2、 R5又は R6上にアルキ-ルを有 する化合物の製造は、 ハロゲン化ァリール、 ハロゲン化へテロァリール、 ァリ ールトリフラート又はへテロアリールトリフラートとアルキンを有する化合物 とのいわゆる菌頭カップリング反応の任意の常法を用いることにより実施する ことができる。 例えば本製造は、 適当な溶媒 （ジォキサン、 トルエン、 THF、 1， 2—ジメ トキシェタン等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピル アミン等） 及び Z又は銅塩 （例えばヨウ化第一銅） 存在下、 又は非存在下 0°C〜 200°Cにて、 金属触媒 （テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等） 存在下、 対応するハロゲン原子を有する化合物をアルキン （プロパルギルアル コール、 N， N—ジメチルプロパルギルアミン等） で処理することにより、 好 適に実施することができる。
(FF) 目的化合物 [I] のうち、 ！^〜1 6上にテトラゾリルを有する化合物 の製造は、 シァノ基をテトラゾリル基に変換する任意の常法を用いることによ り実施することができる。 例えば本製造は、 適当な溶媒 （メタノール、 ェタノ ール、 DMF、 ジォキサン、 トルエン、 THF、 1， 2—ジメ トキシェタン等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルアミン等） 又は塩 （トリェチノレ ァミン塩酸塩等） 存在下、 又は非存在下 0°C〜200°Cにて、 対応するシァノを有 する化合物をアジ化金属 （アジ化ナトリウム、 アジ化トリプチルスズ、 アジ化 トリメチ /レシリノレ） で処理することにより好適に実施することができる。
(GG) 目的化合物 [I] のうち、 ！^1〜!^ 6上に◦一アルコキシカルボ二ルヒ. ドロキシィミンを有する化合物の製造は、 適当な溶媒 （DM F、 ジォキサン、 トルエン、 T H F、 1， 2—ジメ トキシェタン等） 又は無溶媒中、 塩基 （ピリ ジン、 トリェチルァミン等） 存在下、 又は非存在下 0°C〜200°Cにて、 対応する ヒドロキシイミンを有する化合物をク口口炭酸アルキル (ク口口炭酸ェチル等） で処理することにより好適に実施することができる。
(HH) 目的化合物 [ I ] のうち、 I 1、 R 2、 R 5又は R 6上にァリール又はへ テロァリ一ルを有する化合物の製造は、 いわゆるスティルカツプリング又は鈴 木カツプリング反応の任意の常法を用いることにより実施することができる。 例えば本製造は、 適当な溶媒 （ジォキサン、 トルエン、 T H F、 1 , 2—ジメ トキシェタン等又はその混合溶媒） 中、 塩基 （トリェチルァミン、 ジィソプロ ピルァミン、 ナトリウム tープトキシド、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 リ ン酸カリウム等） 存在下、 又は非存在下 0°C〜200°Cにて、 金属触媒 （例えばジ クロ口ビス （トリフエエルホスフィン） パラジウム、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン）パラジウム）、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム、 ジクロロ [ 1， 1， 一ビス （ジフエニノレホスフイノ） フエ口セン] パラジウム、 酢酸パラジウム等） 存在下、 対応するハロアリールを有する化合物をァリール トリアルキルスズ、 へテロアリールトリアルキルスズ、 了リールジヒ ドロキシ ボラン、 ヘテロァリー ジヒ ドロキシポラン、 ァリーノレカテコールボラン、 へ テロアリールカテコールボラン等で処理することにより、 好適に実施すること ができる。
( I I ) 上記の各々の反応において、 保護基を、 適宜導入するか、 又は除去し て、 最終的に所望の化合物 [ I ] を得ることができる。 かかる保護基の導入及 ぴ除去の方法は、 Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition
(Theodora Ψ. Green and Peter G. Wuts) の記载に準じて、 実施することがで きる。
( J J ) あるいは、 本化合物 [ I ] はまた、 その製造の各工程における適当な 段階にて、 化合物 [I I] 〜化合物 [XV I] について上記 （A) 〜 （I I) の任意の反応を適宜実施することにより、 合成することもできる。
(KK)
Figure imgf000046_0001
[式中、 Cyは有機環状基 （例えば、 置換若しくは非置換のァリール、 置換若 しくは非置換のへテロアリール、 置換若しくは非置換のシクロアルキル、 又は 置換若しくは非置換のへテロ環） を表し、 A l k y 1はアルキルを表し、 Rx、 及び RYはそれぞれ独立して有機基を表すか、 あるいは、 Rx及び RYが連結し隣 接する窒素原子と一緒になつて環状の有機基を形成する。 ]
シス体 （ヒドラゾン部とカルボキシル基又はアルコキシカルボニル基の位置 関係がシスである化合物。 以下、 この項で同じ） 一トランス体の混合物である 化合物 [X I V a] を、 トランス体の反応速度が、 シス体の反応速度より速い 事を利用し、 選択的に加水分解することにより トランス体化合物である [E—
I I a] を得ることができる。 加水分解の条件としては、 アルカリ加水分解が 好ましい。 アルカリ加水分解の条件としては、 塩基は、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化リチウム等のような、 水酸化アルカリ金 属、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウムのような水酸化アル力リ土類金属 が好ましく、 溶媒はメタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒又はジォキ サン、 THF、 水等又はその混合溶媒が好ましい。 反応温度は- 78°C〜200°Cに て行え、 好ましくは _20°C~100°C、 より好ましくは 0°C〜25°Cが好ましレ、。 反応 時間は、 10分間から 7日間で行え、 好ましくは 1時間から 48時間、 より好 ましくは 1時間から 24時間反応させる力 薄層クロマトグラフィー、 高速液 体クロマトグラフィー等でモニタリングし反応時間を決めるのが好ましい。 C yは、 R1及び R2を有する環 Aが好ましい。 Rx及び RYは、 好ましくは、 それ ぞれ R3及び R4である。 [Ζ— X I Va] と [E— X I I a] は転溶、 又はィォ ン交換樹脂若しくはカラムクロマトグラフィーによる精製等で、 良好に分離で さる。 '
なお、 本方法に従って、 化合物 [I I] も製造できる。
(LL)
Figure imgf000047_0001
[Ha] [Z-Ma] [E-la]
[式中、 W aは水素又は有機基 （置換若しくは非置換のアルキル等） を表し、 W bは水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のァリール、 置換若しくは非置換のへテロアリール、 置換若しくは非置換のシク口アルキル、 又は置換若しくは非置換のへテロ環を表し、 Rx、 及び RYはそれぞれ独立して 有機基を表すか、 あるいは、 Rx及び RYが連結し隣接する窒素原子と一緒にな つて環状の有機基を形成し、 その他の記号は同一意味を有する。]
シス体 （ヒドラゾン部と力ルポキシル基又は置換若しくは非置換の力ルバモ ィル基の位置関係がシスである化合物。 以下、 この項で同じ） 一トランス体の 混合物である化合物 [I I a] を、 トランス体の反応速度が、 シス体の反応速 度より速い事を利用し、 選択的にアミド化反応を行うことにより トランス体化 合物である [E— I a]を得ることができる。 アミド化反応は常法により行え、 好ましくは （C) に記載した方法が挙げられる。 反応時間は、 10分間から 7 日間で行え、 好ましくは 1時間から 48時間、 より好ましくは 1時間から 24 時間反応させるか、 薄層クロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー等 でモニタリングし反応時間を決めるのが好ましい。 C yは、 R 1及び R 2を有す る環 Aが好ましい。 W aは好ましくはアルキル又は水素であり、 水素が特に好 ましい。 W bは好ましくは R 5及び R 6を有する環 Tである。 R x及び RYは、 好 ましくは、 それぞれ R 3及び R 4である。 [ Z— I I a ] と [ E— I a ] は転溶、 又はイオン交換樹脂若しくはカラムクロマトグラフィーによる精製等で、 良好 に分離できる。
なお、 本方法に従って、 化合物 [ I ] も製造できる。
(MM) ァリールジァゾニゥム又はへテロァリールジァゾ-ゥムの塩に添加剤 (塩化第二銅等） の存在下、 ハロゲノスルホニル化剤 （二酸化硫黄、 亜硫酸水 素ナトリウム等ような亜硝酸アル力リ金属塩、 亜硝酸水素アル力リ金属、 亜硝 酸アルカリ土類金属塩） を反応させることにより、 ハロゲノスルホニルァリー ル又はハロゲノスルホエルへテロァリ一/レに変換できる。 ハロゲノスルホニノレ 化剤として、 亜硝酸塩 （亜硝酸アルカリ金属塩、 亜硝酸水素アルカリ金属、 亜 硝酸アルカリ土類金属塩など） を用いた場合、 秤量が容易となるため、 好まし い。 反応溶媒としては、 塩酸、 臭化水素酸、 及びヨウ化水素酸から選ばれる酸 が好ましく、 適宜、 酢酸、 硫酸、 水、 T H F、 酢酸ェチル等又はその混合溶媒 等を混合することができる。 反応温度は- 78°C〜200°Cで実施でき、 好ましくは - 20°C〜100°C、 より好ましくは- 20°C〜30°Cが好ましい。 ァリールァミン若しく はへテロァリールァミン、 又はその塩より、 (N) に従って生成できるァリール ジァゾニゥム塩、 又はへテロアリールジァゾニゥム塩の反応液に対して、 ハロ ゲノスルホ-ル化剤及ぴ添加剤を加えても実施できる。 なお、 （MM) における 、 ァリール及びへテロアリールは置換基を 1〜 5個有しても良い。 実験例
ダルコキナーゼ活性化作用
ダルコキナーゼ活性は、 生成したグルコース— 6 -リン酸を直接測定するので はなく、 グルコース- 6 -リン酸が共役酵素であるグルコース- 6 -リン酸デヒド ロゲナーゼにより 6 -ホスホダルコン酸が生成する際に生じる NADPH量を測定す ることにより調べた。 ダルコキナーゼ酵素は、 E. Coliで発現させたヒト肝臓型 GST-GKを使用した。活性測定は以下の手順で行った。すなわち、反応液として、 30 mM MgCl2, 30 mM KC1， 1 mM DTT, 5 mM NADP (Nacalai) , 0. 7 mU/mL G6PDH (Roche 737-232 grade I I from yeast) , 0. 17 μ L/mL GST- GKを含む 30 mM HEPES buffer (PH7. 4)を作製した。評価化合物を DMSOに溶解し、最終濃度が 0. 01〜100 μ (5% DMS0)になるように反応液に加えた。 基質としてグルコース （最終濃度 5mM) を 加え、 ATP (最終濃度 5 mM)を添加して反応を開始させた。 反応温度は 30°Cとし 、 340 nmの吸光度の変化で NADPHの生成をモニターした。 反応開始から 10分間の 吸光度の増加を測定し、 ブランク補正したものを GK活性 (mOD/tnin)とした。 各濃 度の評価化合物添加時の GK活性値より EC5。値を算出した。
Figure imgf000049_0001
本発明の化合物 [ I ] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 優れたダルコキナ ーゼ活性化作用を有するため、ダルコキナーゼが関与する疾患、例えば糖尿病、 特に I I型糖尿病、 又は網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患若しくは動脈硬 化等の糖尿病の慢性合併症、 更には肥満の予防又は治療に有用である。 発明を実施するための最良の形態
実施例及び参考例により本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。 実施例中、 APC Iは大気圧化学イオン化マスス へヅ卜/レ (atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum) E S Iはエレク トロスプレ' オン化マススぺク トル (electrospray ionization mass spectrum) を表す。 本明細書において、 THFはテトラヒド 口フランを、 DMFはジメチルホルムアミドを、 DMSOはジメチルスルホキ シドをそれぞれ表す。 実施例中、 Meはメチル基、 E tはェチル基、 Acはァ セチル基、 B o cは t—プトキシカルボ二ル基を表す。 実施例
Figure imgf000050_0001
(E:Z = 5:1) (E-異性体) (E-異性体)
(1) 塩化アルミニウム 67.0 g(503 mmol)の塩化メチレン溶液（380 ml)に塩化 グリォキシル酸メチル 48.9 g (399 mmol)を氷冷下加え、そのまま 30分攪拌後、 シクロプロピルフエニルスルフィド （1—A) 50 g(333 mraol)の塩化メチレン 溶液 (60 ml)を加えた後、 氷冷浴を外し室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を氷 に注いだ後、 塩化メチレン層を分液、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶 解し、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下濃縮した。 残渣をへキサンで結晶化させることにより、 化合物 （1一 B) 69. 5 g (収率 88%)を淡黄色結晶として得た。 MS (m/z) APCI： 237 [M+H] +
( 2 ) 上記の化合物 （1一 B ) 57. 0 g (241 mmol)のメタノール： T H F ( 1 ： 1 ) 溶液（1480 ml)に、 氷冷下ォキソン TM 178 g (289 mtnol)の水溶液（513 ml)を 滴下後、 同温で 1時間、 氷浴を外し、 室温でさらに 1 2時間攪拌した。 不溶物 を濾去後、 減圧下濃縮、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をジェチルエー テルから再結晶することにより、 化合物 （1—C ) 44. 3 g (収率69%)を淡黄色結 晶として得た。 MS (m/z) APCI： 286 [M+H] +
( 3 )上記の化合物（1—C) 16. 7 g (62. 1 ramol)、ァミノピロリジン塩酸塩 9. 89 g (80. 7 mmol)、 及びピリジン 8. 37 ml (99. 3 瞧 ol)のメタノ一ノレ溶液（160 ml)を 6 5 °Cで 6時間、 更に室温で終夜撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮して得ら れた残渣に酢酸ェチル続いて、 飽和重曹水を加えた。 有機層を分取後、 硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶出溶媒として酢酸ェチル用いた N Hシリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一によつて精製した。 溶出液を減圧下、 濃縮して得えられた残 渣にトルエンを加え、 残留したピリジンを減圧下共沸することによって除去し た。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一で精製 （ 5 0〜 6 7 %酢酸ェチルー へキサン） することにより、 化合物 ( 1— D) ( E ： Z = 5 ： 1 ) 10. 4 g (収率 50%)を淡黄色固体として得た。
( 4 ) 上記の化合物 （1—D) 16. 7 g (49. 8 mmol)のメタノーノレ溶液（250 ml)に、 氷冷下 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 99. 5 ml (199 mmol)を加え、 同温で 1時間、 更に室温で 2 6時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に、 ジェ チルエーテル (700 ml)及び水（300 ml)を加えた。 水層を分取後、 有機層を水（300 ml)で更に抽出した。 併せた水層に注意深く 2 N塩酸 (99. 5 ml)を加え、 クロ口 ホルムで 3回抽出した。 水層に更に 2 N塩酸（20 ml)を加え、 クロ口ホルムで 2 回抽出した。 併せた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮して得られた粗結晶を T H F -ジェチルエーテル中粉碎し、 ろ取す ることにより、 化合物 （l—E) (E—異性体） 14.2 g (収率 87%)を無色結晶と して得た。 MS (m/z) ESI:321[M-H]~
(5) 上記の化合物 （l—E) 42 mg(0.13 mmol) , 5—メ トキシ [1， 3] チ ァゾーノレ [5， 4 - b] ピリジン— 2—ァミン 72 mg (0.40 mmol)、及び 4— (N, N一ジメチルァミノ） ピリジン 37 mg (0.27 mmol)のクロ口ホルム溶液 (2 ml)に、 室温下、 N—ェチル _N， 一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミ ド 塩酸塩 28.6 g(l84 mmol)のク口口ホルム溶液（0.54 ml)を加え、 同温で終夜攪拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 10分間激しく撹拌し た。 有機層を分取後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をメタノール一THF— DMSO-ジェチルエーテル中粉砕後、 ろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄する ことにより、 化合物 （1— F) 41 mg (収率 65%)を無色固体として得た。
MS (ra/z)APCI:486[M+H]+ 実施例 2
Figure imgf000052_0001
(E:Z = 4.2:1) (E-異性体)
( 1 ) 化合物 （ 1一 C 2 ) 10.0 g(35.4 mmol)の 16 %塩酸（100ral)溶液を 24 時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をトルエン 中で粉碎することにより、 化合物 （2— A) 9.0 g (定量的）を無色固体として得 た。 MS(m/z)ESI:253[M-H]一 (2)化合物（2— A) 2.54 g (9.99瞧 ol)及び 4ーァミノモルホリン 1.02 g (9.99 mmol)の塩化メチレン溶液を 3時間室温で撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 得 られた残渣を塩化メチレンージェチルエーテル中で結晶化することにより、 化 合物 （2— B) (E ： Z = 4. 2 : 1) 2.32 g (収率 69%)を無色結晶として得た。 MS (tn/z)ESI:337[M- H]—
(3) 化合物 (2— B) 169 mg(0.50 mmol)、 2—ァミノ― 5—フルォロチアゾ 一ノレ塩酸塩 231 mg(l.50 mmol)、 及び 4一 （N, N—ジメチルァミノ） ピリジン 91 mg (0.75 mmol)の塩化メチレン溶液に室温下、 N—ェチルー N， 一 （3—ジ メチルァミノプロピル） カルポジィミ ド 0.136 ml (0.75 mmol)を加え、 同温で 24時間撹拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （2 〜10%メタノール含有クロ口ホルム） することにより、 化合物 (2-C) (E —異性体） 65 mg (収率 30%)を無色固体として得た。 MS(m/z)APCI:439[M+H] + 本明細書記載の合成方法、 及び実施例と同様の方法により処理して、 以下の 化合物を得た。
Figure imgf000053_0001
実施例 R MS (m/z)
Figure imgf000053_0002
実施例 6
/z) APCI： 413/415 [M+H]
Figure imgf000054_0001
実施例 R MS (m/z)
7 - F APCI 397 [WH-H] +
8 -C02Et APCI 451 +
9 -CF3 APCI 447闘] +
10 -CHO APCI 407[ +H] +
11 -CN APCI 404CNH-H] +
12 -CH2C02Et APCI 465CM+H] + 実施例 1 3
Figure imgf000054_0002
実施例 1 4
Figure imgf000054_0003
MS (m/z) APCI : 380 [Μ+Η]'
Figure imgf000055_0001
実施例 R MS (m/z)
15 2 -チアゾリル APGI 405 E +H] +
16 5-フルオロ- 2-チアゾリル APCI 423闘] +
17 2 -ピリジル APGI 399EM+H] +
18 5 -ホルミル- 2-チアゾリル APCI 433 Γ +Η1 +
19 5-クロ口- 2-チアゾリル ESI :439/441 [M+H] +
20 4 -ピリミジル APGI 400C +H] +
21 5-フルォ口- 2-ピリジル APCI
22 4-メチル- 2 -チアゾリル APCI
23 5 -メチル -2-チアゾリル APCI 419CM+H] +
24 5-ブロモ -2-チアゾリル APCI 寸寸 483/485 [Μ+Η3+
25 3-イソキサゾリル APGI 483/485 [Μ+Η] +
26 2-ビラジル APCI 400[Μ ++Η]+ 実施例 2 7 +
Figure imgf000055_0002
実施例 2 8
Figure imgf000055_0003
実施例 2 9
Figure imgf000055_0004
MS (tn/z) APCI : 406 [M+HJ 実施例 30
Figure imgf000056_0001
MS (m/z) APCI： 53/455 [M+H]
実施例
Figure imgf000056_0002
MS (m/z)
メチル APGI:474[M+H] + ァセチル APC 502[ΙΙΛ+Η]+ ェトキシカルボニル APGI :532[Μ+Η] + ベンジル APC 550[WI+H]+ t—ブトキシカルボニル APCI:560[M+H] + 実施例 36
Figure imgf000056_0003
MS (m/z) APCI： 397/399 [M+H] 実施例 37
Figure imgf000056_0004
MS (m/z)APCI:401[M+H]+ H
0 T R
実施例 R X MS (m/z)
38 一 F CH APC I : 391 [M+H] +
39 -H CH APCI :373 [M+H]+
40 -CI CH APC I : 407/409 [M+H] +
41 -CF3 N APC I :442 [M+H] +
Figure imgf000057_0001
実施例 R MS (m/z)
5-クロ口- 2-チアゾリル APCI 455/457 [M+H] - 5-トリフルォロメチル- 2-チァゾリル APC I 489 [M+H] +
4-メチル- 2-チアゾリル APGI 435 [M+H] + 2 -チアゾリル APCI 421 [M+H]十
5-メチル -2-チアゾリル APCI 435 [M+H] + 5-エトキシカルボニル -2-チアゾリル APCI 493 [M+H] + 5-ホルミル- 2-チアゾリル APCI 449 [M+H] +
実施例 4 9
Figure imgf000057_0002
MS (m/z) APCI : 422 [Μ+ΗΊ
Figure imgf000058_0001
6 g urn^
Figure imgf000058_0002
8 g [^m^,
+ [H+W]29fr:IS3 乙 s
+[H+W]8 ： l3dV 03- 99
+ [H+W]Z9fr:l0dV 81NS- 99
+ [H+W]02fr:l0dV -
+ [H+W]^:IOdV
(z/i 匪
Figure imgf000058_0003
(z/ i) Sl¾ 匪葦
Figure imgf000058_0004
9 l70S0/800Zdf/X3d 8蘭 800Z OAV 実施例 60
Figure imgf000059_0001
実施例 6
Figure imgf000059_0002
実施例 62
Figure imgf000059_0003
実施例 63
Figure imgf000059_0004
MS (ra/z)ESI:498[M+H]" 実施例 64
Figure imgf000059_0005
実施例 65
Figure imgf000060_0001
MS (m/z)APCI:564[M+H]1
実施例 66
Figure imgf000060_0002
実施例 67
Figure imgf000060_0003
MS (m/z) APCI： 394/396 [M+H] 実施例 68
Figure imgf000060_0004
実施例 58の化合物 1.90 g(3.99 ramol)のエタノール溶液（20 ml)に 1 Nス 化ナトリゥム水溶液 (5 ral)を加え、 室温で、 24時間撹拌した。 反応混合 2 Ν塩酸（10 ml)で酸性とし、析出物をろ取することにより上記化合物 1.73 g 率 97°/。）を無色固体として得た。 MS(m/z)APCI:449[M+H] + 実施例 69
Figure imgf000061_0001
実施例 68の化合物 100 mg(0.223 mmol)の THF(5 ml)溶液に、 0°Cで Γ> メ チルモルホ リ ン 37.0 1 (0.337 mmol)及びク ロ ロギ酸イ ソプチ 43.5 / 1 (0.337 mmol)を順次加え、 同温で 30分間撹拌した。 更に、 2 Nジ ルァミンの T H F溶液 335 μ 1 (0.670 mmol)を加え、 同温で 1時間、 室温で 時間撹拌した。 反応混合物に水（2 nil)を加え、 クロ口ホルムを溶出溶媒と 用い Chem Elut (VARIA 社)でろ過した。 併せた溶出液を減圧下濃縮し、 残 シリカゲルクロマトグラフィ一によって精製 (3〜10%メタノールーク c ホルム）することにより、上記化合物 46 mg (収率 45%)を淡黄色固体として得 MS (ra/z)APCI:462[M+H] + 実施例 70
Figure imgf000061_0002
実施例 68の化合物 100 mg(0.223 mmol)、 2一 (4一モルホリエル） ェぅ ァミン 44μ 1(0.335 ramol)、 及び 1一ハイ ドロキシベンゾトリァゾール mg(0.391mmol)の塩化メチレン（5tnl)溶液に、 0°C下、 N—ェチルー N， - ージメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド 59/21 (0.34 mmol)を加え、 同 ¾ 10分間、 更に室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水 (500 μΐ)を加え、 酉 ェチル（30 ml)を溶出溶媒として用い Chem Elut (VARIA 社）及び Bond Elut JR - H2 (VARIAN社）を通してろ過した。 併せた溶出液を減圧下濃縮し、 残渣をシ リ力ゲルク口マトグラフィ一で精製 （ 3〜； I 0 %メタノ一ルークロ口ホルム） することにより、 上記化合物 89 mg (収率 72%)を無色固体として得た。 MS (m/z) APCI : 561 [M+H] + 本明細書記載の合成方法、 及び実施例と同様の方法により処理して、 以下の 化合物を得た。
Figure imgf000062_0001
実施例 MS (m/z)
71 メチル APCI 436 CO關 +
72 2 -メ トキシ- 1 -ェチル APCI 480闺 +
73 3-ピリジルメチル APCI
74 2-ヒドロキシ -1 -ェチル APCI 466[M+H] +
75 一 H APCI 422[M+H] +
76 2 -ピリジル APCI 499ENI+H] +
77 1 -ヒドロキシ -2 -メチル -2 -プロピル APCI 494[M+H] +
78 2 -ジメチルァミノ- 1-ェチル APCI 493圆 +
79 力ルバモイルメチル APCI 479[M+H] +
Figure imgf000063_0001
実施例 R MS (m/z)
80 -NH2 APC I 448 [M+H] + 81 -■e APC I 462 [M+H] + 82 -NMe2 APC I 476 [M+H] +
83 一 N N-Ac APC ! 559 [M+H] +
84 一 N 國 e APC I 531 [M+H] +
85 -NHCH2CH20H APC I 492 [M+H] + 86 -N (Me) CH2CH2NHMe APC I 519 [M+H] +
Figure imgf000063_0002
92 -N (Me) CH2CH2國 e2 APC I : 533 [M+H] + 93 APC I :487 [M+H] +
94 APC 1 : 546 [M+H]■
Figure imgf000063_0003
0i7oozfc1:£ OM.
Figure imgf000064_0001
≤Η_69二dVε O+
_¥iwdV二 O 実施例 1 1 3
Figure imgf000065_0001
実施例 1 1 4
Figure imgf000065_0002
MS (m/z)APCI:518[M+H] 実施例 1 1 5
Figure imgf000065_0003
MS(ra/z)APCI:550 [M+H]" 実施例 1 1 6
Figure imgf000065_0004
MS(ra/z)APCI:566[M+H] 実施例 1 1 7
Figure imgf000065_0005
実施例 10の化合物 50 mg(0.12 mmol)のメタノール（1 ml)溶液に、 0°Cで水 素化ホウ素ナトリゥム 23 mg(0.37 mmol)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反 応混合物にアセトン（1 ml)を加え、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製 （2〜10%メタノールークロロホルム） することにより、 上記化合物 46 mg (収率 92%)を無色固体として得た。 MS(m/z)APCI:409[M+H] + 実施例 1 18
Figure imgf000066_0001
対応原料化合物を実施例 1 17と同様に処理して、 上記化合物を無色固体と して得た。 MS(m/z)APCI:435[M+H] + 実施例 1 19
Figure imgf000066_0002
実施例 1 8の化合物 212 mg(0.49 mmol)及び 1 ーメチルビペラジン 66 μ 1(0.594 mmol)の塩化メチレン（10 ml)溶液に、 0°Cでトリァセトキシヒド 口ホウ酸ナトリウム 156 mg (0.736 mmol)を加え、 同温で 5分間、 室温で 4時間 撹拌した。 反応混合物に、 更に 1—メチルビペラジン 66 μ 1(0.594 mmol)及び 0°Cでトリァセトキシヒドロホウ酸ナトリウム 156 mg(0.736瞧 ol)を順次加え、 室温で 18時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（2 ml)を加え、 室温 で 10分間激しく撹拌した。反応混合物を Chem Elut (VARIAN社）に通し、 20 % メタノ一ルークロ口ホルム混合溶媒 (30 ml)で溶出した。 併せた溶出液を減圧下 濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 (9. 1%メタノール一 クロ口ホルム） し、 ェタノ一ルで洗浄することにより、 上記化合物 141 mg (収率 56%)を無色固体として得た。 MS(m/z)APCI:517[M+H] + 本明細書記載の合成方法、 及び実施例と同様の方法により処理して、 以下の 化合物を得た。
121 APG 491 [M+H] +
Figure imgf000067_0001
実施例 MS (m/z)
122 NMe APG 531 [M+H] +
'
Figure imgf000067_0002
99/さ so800i<ev:l>d
Figure imgf000068_0001
=〕i9一 OdV +: _M-Z09二 OdV - 99i/o80v0zfcld 80/800 OZAV
oo
5 §
Figure imgf000069_0001
§二 OdV
置 9 OdV二 ++
Figure imgf000070_0001
実施例 R MS (m/z)
Figure imgf000070_0002
実施例 1 5 4
Figure imgf000070_0003
実施例 1 3 2の化合物 313 mg (0. 52 mraol)の 1， 4—ジォキサン（5 ml)懸濁液 に、 室温下、 4 N塩化水素ジォキサン溶液（5 ml)を加えて、 同温で 2 4時間徼 しく撹拌した。 反応混合物に水（10 ml)を加えて希釈し、 クロ口ホルム（20 ml) で洗浄した。 水層に 1 0 %炭酸ナトリゥム水溶液 (10 ml)を加え塩基性とし、 ク 口口ホルム（20 ml)で 3回抽出した。 併せたク口口ホルム層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル（10 ml)—ジェチルェ テル (20 ml)の混合溶媒中で粉砕し、ろ取することにより上記化合物 208 rag (収率 80%) 淡黄色固体として得た。 MS(m/z)APCI:503[M+H] + 及び実施例と同様の方法により処理して、 以下の 化合物を得た。
実施例 155
Figure imgf000071_0001
実施例 156
Figure imgf000071_0002
MS (m/z)APCI:517[M+H」」 実施例 157
Figure imgf000071_0003
実施例 154の化合物の 3塩酸塩（中和する前の粗成生物） 60 rag(0.098 mraol) 及び N， N—ジイソプロピルェチルァミン 77 μ 1(0.44 mmol)のクロロホルム（3 ml)溶液に、 氷冷下プロピオ-ルク口ライド 12μ 1 (0.13 mmol)を加え、 同温で 1 時間、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (1 ral)を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 硫酸ナトリウムで乾燥し、 Bond Elut JR-NH2 (VARIAN社）に通して酢酸ェチル、 及び 9 °/0メタノール一クロ口ホルム混 合溶媒で溶出した。 併せた溶出液を減圧下濃縮し、 残渣をシリ力ゲルク口マト グラフィ一で精製 （0〜1 0 %メタノール一クロ口ホルム） することにより上 記化合物 48 mg (収率 88%)を無色固体として得た。 MS (m/z)APCI： 559 [M+H] + 本明細書記載の合成方法、 及び実施例と同様の方法により処理して、 以下の 化合物を得た
Figure imgf000072_0001
実施例 R MS (m/z)
158 ビバロイル APGI 587CM+H] +
159 2-ピリジンカルボニル APGI 608EM+H] +
160 ァセトキシァセチル APCI 603CM+H] +
161 メ トキシァセチル APCI 575CM+H] +
実施例 1 6 2
Figure imgf000072_0002
実施例 1 6 3
Figure imgf000072_0003
実施例 1 6 4
Figure imgf000073_0001
実施例 154の化合物の 3塩酸塩（中和する前の粗生成物） 60 mg(0.098 ramol) 及び N, N—ジィソプロピルェチルァミン 154 μ 1 (0.98 mmol)のクロロホルム（3 ml)溶液に、 氷冷下、 無水トリフルォロ酢酸 38 1 (0.27 mmol)を加え、 同温で 1 時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（1 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 Bond Elut
JR -丽2 (VARIAN社）に通して酢酸ェチル、 及び 9 %メタノ一ルークロ口ホルム混 合溶媒で溶出した。 併せた溶出液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製 （0〜10%メタノーノレ一クロ口ホルム） することにより、 上記化合物 46 mg (収率 78%)を淡黄色粉末として得た。 MS(m/z)APCI:599[M+H] + 実施例 165
Figure imgf000073_0002
実施例 154の化合物の 3塩酸塩（中和する前の粗生成物） 60 rag(0.098 ramol) 及び Ν,Ν—ジ ミン 77 μ 1 (0.44 ramol)のぎ酸メチル（3 ml) 溶液を室温で 24時間攪拌した。 反応液を Bond Elut JR-腿 2 (VARIAN社）に通し て酢酸ェチル、 及ぴ 9. 1 %メタノ一ルークロ口ホルム混合溶媒で溶出した。 併せた溶出液を減圧下濃縮し、残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一で精製 ( 0 〜 10%メタノールークロロホルム) することにより上記化合物 39 mg (収率 75%)を淡黄色アモルファスとして得た。 MS(m/z)APCI:531[M+H] + 実施例 1 6 6
Figure imgf000074_0001
実施例 1 54の化合物の 3塩酸塩 60 mg(0.098 mmol)及び N， N—ジイソプロ ピルェチルァミン 77 /X 1(0.444 mmol)のァセトニトリル（3 ml)溶液を氷冷し、 クロ口ぎ酸 一ニトロフエ二ノレを加えた後、 室温で終夜攪拌した。 反応液にァ セトニトリル（1.5 ml)及び 40 %メチルァミン水溶液（4.5 ml)を加え、 室温で 2 2時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出を行つ た。抽出液を併せ、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリゥムで乾燥後、 Bond Elut JR-NH2 (VARIAN社）に通して酢酸ェチルで溶出した。溶出液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製 (0〜1 0%メタノール一クロ口 ホルム） することにより上記化合物 48 mg (収率 87%)を淡黄色粉末として得た。 MS (ra/z)APCI:560[M+H]+ 実施例 1 6 7
Figure imgf000074_0002
実施例 1 54の化合物 52.0 rag(0.103 mmol)の水（1 ml)懸濁液に 4 N塩化水素 ジォキサン溶液 103 μ 1(0.412 mmol)を加え、 氷冷下シアン酸力リウム 25.2 mg (0.310 瞧 ol)を加えた後、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ で 希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィ一で精製 (0〜 10%メタノールークロロホルム) することにより上記化合物 41 mg (収率 72%)を淡黄色粉末として得た。 MS (m/z)APCI:546 [M+H]+ 実施例 168
Figure imgf000075_0001
実施例 65の化合物 770 mg(l.37 mmol)、 ヒドラジン一水和物 343 mg (6.85 mtnol)、 エタノール（10 ml)及び THF(10 nil)の混合物を室温で 24時間攪拌し た。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出を 3回行った。 抽出液を 併せ、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 N H—シリカゲルク口マト グラフィ一で精製 （75〜100%クロ口ホルム一へキサン） し、 得られた粗 結晶を 50 %酢酸ェチルーへキサンで洗浄することにより、 上記化合物 510 mg (収率 86%)を無色粉末として得た。 MS (m/z) APCI： 434 [M+H] + 実施例 169
Figure imgf000075_0002
実施例 1 1の化合物 260 mg(0.65 ramol)のメタノール（10 ml)懸濁液を氷冷し、 塩化ヒ ドロキシルアンモユウム 135 mg(l.94 mmol)及び 28%ナトリウムメ トキ シドメタノール溶液 374 mg (1.94 mmol)を加えた後、加熱環流を 12時間行った。 反応混合物を室温に冷却し、 水を加え析出物をろ取、 乾燥することにより上記 化合物 218 mg (収率 77%)を無色粉末の単一の異性体として得た。
MS(m/z)APCI:437[M+H] 実施例 170
Figure imgf000076_0001
実施 18の化合物 600 mg (1.39 ramol)のピリジン（4 ml)溶液に塩化ヒドロキ シルアンモユウム 106 mg(1.53瞧 ol)を一度に加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を 60°Cに加熱し、 無水酢酸 262 /ig(2.78 瞧 ol)を加え、 同温で 2時間 攪拌した。 反応液を室温に冷却し、 減圧下濃縮後、 残渣に水（10 ml)を加え、 ジ クロロメタン（10 ml)で 2回抽出を行った。 抽出液を併せ、 硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧下濃縮後、 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一で精製 （ 0〜 5 % メタノール一クロ口ホルム） することにより、 粗結晶 452 mgを得た。 この粗結 晶 250 mgを酢酸ェチル一ィソプロピルエーテル （1 : 2) で再結晶することに より、 上記化合物 1δ9 mg (収率 58°/。）を淡黄色粉末として得た。
MS(m/z)APCI:430[M+H] + 実施例 171 -
Figure imgf000076_0002
実施例 170の化合物を用い、 実施例 169と同様に処理し、 上記化合物を 得た。 MS (m/z) APCI： 463 [M+H] + 実施例 1 7 2
Figure imgf000077_0001
実施例 6 6の化合物 110 mg (0. 237 mmol)の塩化メチレン（3 ml)溶液を氷冷し、 6 5 %m—クロ口過安息香酸 101 mg (0. 378 mtnol)を加え、 同温度で 4 0分間攪 拌した。 反応液に亜硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出を 行った。 抽出液を併せて硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮を行った。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製 （ 0〜 7 %メタノ一ルークロ口ホルム） した後、 5 0 %酢酸ェチルへキサンで結晶化することにより上記化合物 51 mg (収 率 44%)を得た。 MS (m/z) APCI： 483 [M+H] + 実施例 1 7 3
Figure imgf000077_0002
実施例 1 7 2において、 シリ力ゲルクロマトグラフィーにおいて別途得られ た化合物を、 5 0 %齚酸ェチルへキサン中から結晶化することにより、 上記化 合物 47 mg (収率 43%)を得た。 MS (m/z) APCI： 467 [M+H]+ 本明細書記載の合成方法、 及び実施例と同様の方法により処理して、 以下の 化合物を得た。
Figure imgf000078_0001
実施例 R MS (m/z)
174 -CH2CH2N(Me)Boc APCI 645 [M+H] +
175 -CH2GH2GH2N(Wle)Boc APCI- 659[M+H] +.
176 -CH2CH2NMe2 APCI 559 [M+H] +
177 - CH2GH2CH2關 e2 APCI 573 [M+H] +
178 -GH2CH2NHMe APCI 545 [M+H] +
179 -GH2CH2CH2NH e APCI. 559 [M+H] +
Figure imgf000078_0002
180 -CH2CH2N(Me)Boc APCI :677 [M+H] +
181 -CH2CH2CH2N( e)Boc APCI :691 M+H" +
182 -GH2CH2剛 e2 APCI :591 'M+H" +
183 -GH2CH2GH2圖 e2 APCI :605 "M+H' +
184 -CH2CH2NHMe APCI :577 "M+H" +
185 - CH2CH2CH2NHMe APCI :591 'M+H' + 本明細書記載の合成方法、 及び実施例と同様の方法により処理して、 以下の 化合物を製造できる。
Figure imgf000079_0001
21
8蘭 800Z OAV
Figure imgf000080_0001
61
8蘭 800Z OAV
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
δ8
8蘭 800Ζ OAV
Figure imgf000084_0001
8蘭 800Ζ OAV
Figure imgf000085_0001
本明細書記載の合成方法、 及び実施例と同様の方法により処理して、 以下の 化合物を得た。
Figure imgf000085_0002
(1-a) d-b) (1-c)
(1) 上記化合物 （1一 a) 88.0 g(439 mmol)の THF溶液 1760 mlに一 78°C で n—プチルリチウム （1. 59M) のへキサン溶液 729 ml (1159 mmol)を 20 分かけて滴下して加え、 1時間かけて一 10°Cまで界温した。 一 78°Cに再度 冷却後 DM F 102 ml (1320 raraol)を一度に加えた。 アセトン一ドライアイス浴を 外し、 30分撹拌後、 反応混合物を冷水 1000 mlに注ぎ、 酢酸ェチル 2000mlを 加えた。 有機層を水及ぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 上記化合 物 (1一 b) 74.8 gを得た。 MS(m/z)APCI:229[M+H] +
(2) 上記化合物 （1一 b) 64.5 g(282 mmol)の塩化メチレン 322 ml溶液に、 氷冷下 20分かけてトリフルォロ酢酸 322 mlを滴下した。 反応混合物を室温で 2時間撹拌し、 溶媒を留去した。 これにクロ口ホルム 50 ml を加え、 次いで氷 冷下 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 300 mlを滴下した。 溶媒留去後、 残渣を酢 酸ェチルで洗浄、乾燥し、上記化合物（ 1一 c ) 41.3 gを一塩酸塩として得た。 MS(m/z)APCI:検出されず 参考例 2
Figure imgf000086_0001
。 j¾ F
(1-a) (2-a) (2-b)
(1) 上記化合物 （1一 a) 60.0g(299 mmol)のTHF溶液 1200 mlにー78°C で 11一ブチルリチウムのへキサン溶液 （ 1. 59 M) 428 ral (659 mmol)を 20 分かけて滴下して加え、 1時間かけて一 10°Cまで昇温した。 一 78°Cに再度 冷却後、 N—フルォロベンゼンスルホェルイミド 142 g(449 mmol)を一度に加え た。 ァセトン一ドライアイス浴を外し、 30分撹拌後、 冷水（1000 ml)に反応混 合物を注ぎ、 酢酸ェチル（1200 ml)を加えて分液した。 有機層を 2 N塩酸、 水及 び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (15%酢酸ェチル：へキサン） で精 製した後、 ジェチルエーテルで再結晶し、上記化合物 （ 2— a ) 45.1 gを得た。 MS(m/z)APCI:219[M+H] +
(2) 上記化合物 （2— a) 38.0 g (174瞧 ol)の塩化メチレン（190 ml)溶液に、 氷冷下 20分かけてトリフルォロ酢酸（190 ml)を滴下して加えた。 室温で 2.
5時間撹拌し、 濃縮した。 残渣にクロ口ホルム（20 ml)を加え、 氷冷下、 4N塩 酸一ジォキサン溶液（180 ml)を滴下して加えた。 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで 洗浄、 乾燥し、 上記化合物 ( 2— b ) 24.6 g を一塩酸塩として得た。 MS (m/z)APCI:119[M+H]+ 参考例 3
Figure imgf000087_0001
( 1 ) アルゴン雰囲気下、既知の化合物（WO 02/14312) ( 3 - a ) 9.30 g(30.6 mmol)をトルエン（100 ml)に溶解し、 ビス （トリプチルすず） 35.5g(61.2 mmol)及びテトラキス （トリフエ二/レホスフィン） パラジウム （0) 1.77g(1.53 mmol)を加え、 120°Cで 2日間攪拌した。 反応混合物を室温に冷却し、 NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで直接に精製 (50%酢酸ェチルへキサン） 後、 更にシリカゲルクロマトグラフィーで精製 （0〜1 7%酢酸ェチルへキサ ン） することにより、 スズ化合物 （ 3— b ) 10.70 g (収率 75%)を淡黄色液体と して得た。 MS (m/z) APCI： 465/467/469 [M+H] +
(2) アルゴン雰囲気下、 上記スズ化合物 (3-b) 10.7 g (22.9 mmol)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 5.19 ml (29.8 mmol)、 炭酸力リウム 189 mg (1.37 mmol), トリス (ジベンジリデンァセトン）ジパラジウム（ 0 ) 1.05 g(l.14 ^。 及び丁^！？ ^^！！^の混合物を氷冷し、 ク口ログリオキシル酸ェチル 3.83 g(34.3 mmol)をゆつく り滴下した後、 氷浴を外し室温で 4時間攪拌した。 反応 混合物にジェチルェ一テル（15 ml)、 飽和フッ化カリゥム水溶液（50 ml)及び水 (10 ml)を加え、 室温で終夜攪拌した後、 混合物をセライト濾過した。 濾液を減 圧下濃縮することで有機溶媒を留去した後、 得られた水溶液にジェチルエーテ ノレを加え、 不溶物を再びセライト濾過後、 濾液を分液した。 水層をジェチルェ 一テルで 2回抽出し、 先の有機層と抽出液を併せて、 水及び飽和食塩水で順次 洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一で精製 （ 30 %酢酸ェチルへキサン、 次いで 10 %メタノ一ルー クロ口ホルム） することにより、 ケトエステル体 （3— c) 0.93 g (収率 15%) を淡黄色粉末として得た。 MS (m/z) APCI： 279 [M+H] 参考例 4
1
Figure imgf000088_0001
(1) クロ口硫酸 80.0 g (687 mmol)を氷冷し、 2—ァセトアミドチアゾール （4 -a) 20.00 g(140.6 mmol)を数回に分けて加え、 次いで混合物を 100°Cで終 夜撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 氷水に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽 出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下濃縮することにより、 粗生成物 （4一 b) 9.41 gを黄色固体として得た。
(2) 2 Mジメチルァミン水溶液 7.2 ml (14 mmol)とピリジン 3 mlの混合物を 氷冷し、 化合物 （4— b) 1.50 gを数回に分けて加え、 同温度で 15分間、 室 温で終夜撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （0〜10%メタノールークロロホルム） で精製することにより、 粗 生成物 （4一 c ) 677 ragを黄色粉末として得た。
( 3 ) 上記化合物 （ 4一 c ) 447 tngに 6 N塩酸を加え、 1 10 で 1時間撹拌 した。 反応混合物を室温まで冷却し、 減圧下濃縮した。 残渣に水及びアンモェ ァ水を加え、 塩基性とし、 析出した結晶を集めて乾燥し、 化合物 （4— d) 283 tng (3工程で収率 9%)を黄色粉末として得た。 MS (m/z) APCI： 208 [M+H] + 参考例 5
M u
H2-I Β、
υ υ MS (m/z) APCI: 194 [Μ+Η]+ 対応原料化合物を参考例 4と同様に処理し、 上記化合物を得た。 参考例 6
Figure imgf000089_0001
(1) 化合物 (6 - a ) 10.0 g(63.1 mmol)及び N_ (一ブトキシカルボニル) 一 N—メチノレエタノーノレアミン 16.55 g(94.6 mmol)のジメチルスルホキシド溶 液 100 mlを氷水浴で冷却しながらカリウム t一ブトキシド 10.6 g(94.6 mmol) を少しずつ加え、 室温で 50分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し た後、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 活性炭処理し た後、 混合物を減圧下濃縮することにより粗生成物 （6— b) 21.8 gを得た。 MS(m/z)APCI:298 [M+H]+
( 2 ) 上記化合物 （ 6— b ) 18.5 gの酢酸ェチル溶液 200 mlに 10 %パラジゥ ム炭素 （ドライ） 1.00 gを加え、 混合物を常圧水素雰囲気下、 室温で激しく 3 時間撹拌した。 反応混合物を濾過して、 濾液を減圧下濃縮し、 粗ァミン体 （6 一 c) 17.1 gを得た。 MS(m/z)APCI:268[M+H] +
( 3 )上記ァミン体（ 6— c ) 20.1 gの酢酸溶液 250 mlに酢酸力リウム 31.0 g (319 mmol)及びチォシアン酸力リウム 36.8 g(379 mmol)を加え、 氷水浴で冷却しなが ら臭素 3.40 ml (66.4 mmol)を滴下して加え、 次いで室温で 2時間撹拌した。 反 応混合物を酢酸ェチルで希釈して、 水、 亜硫酸ナトリウム水溶液及ぴ飽和食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。活性炭処理後、溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチルで結晶化して、 上記化合物 （6— d) 13.36 g (3 工程で収率 65%)を得た。 MS (m/z) APCI： 325 [M+H] + 参考例 Ί
Figure imgf000090_0001
MS (ra/z)APCI:339[M+H]+
対応原料化合物を参考例 6と処理し、 上記化合物を得た。 参考例 8
Figure imgf000090_0002
(8-b)
(6-a) (8-a)
Figure imgf000090_0003
(8-c)
(1) 上記の化合物 （6— a) 30.0 g (94.6 mmol) N N—ジメチルエタノー ルァミン 22.7 ml (227.1 mmol)、 炭酸カリウム 52.3 g(378.5 mmol)及ぴ DM F (150 ral)の混合物を 60°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を室温に冷却後セラ イト濾過した。 濾液を減圧下濃縮して得られた残渣に、 水を加え酢酸ェチルで 2回抽出を行った。 抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 （硫酸ナトリウ ム）、 活性炭処理後、 減圧下濃縮して、 粗ニトロ化合物 （8— a) 36.10 gを得 た。
(2) 上記粗ニトロ化合物 （8— a) 36.10 gのメタノール溶液 (300 ml)にドラ ィ 10%パラジウム炭素 （ドライ） 5.0gを加え、 水素雰囲気下 5時間激しく攪 拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下濃縮することにより、 粗ァミン体 （8 一 b) 31.96 gを得た。
(3) 上記粗アミン体 （8— b) 31.96 gの酢酸溶液（300 ral)にチオシアン酸力 リウム 110.3 g (1135 mmol)を加え、 氷浴で冷却しながら臭素 10.2 ml (199 mmol) を滴下し、 次いで室温で 2. 5日間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 トルェ ン共沸後、 残渣に水及び飽和重曹水を加え、 更に塩化ナトリウムを加えた。 セ ライト濾過後、濾液に 28%アンモニア水を加え水層をアルカリ性にした後に、 クロロホルムで抽出を 4回行った。 抽出液を合わせ、 硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒留去した。 残渣をメタノールに溶解、 活性炭処後、 減圧下濃縮し、 残渣を 酢酸ェチルで洗浄することにより、 化合物 （ 8— c ) 22.2 g(3工程で収率 49%) を淡赤色粉末固体として得た。 MS(m/z)APCI:239[M+H] + 参考例 9
Figure imgf000091_0001
MS (m/z)APCI:253LM+H]"
対応原料化合物を参考例 8と処理し、 上記化合物を得た c 参考例 10
Figure imgf000091_0002
2—アミノー 4一二トロ安息香酸メチル 4.3 g(22ramol)の酢酸ェチル（21 ml)、 濃塩酸 (39 ml)の混合溶液に、亜硝酸ナトリウム 1.61 g(23 raraol)の水溶液（10 ml) を氷浴で冷却しながら滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 塩化銅 （I I) 二水 和物 1.76 g(lO mmol)、 亜硫酸水素ナトリウム 23 g(220 mmol)、 酢酸 28 ml及 び濃塩酸 10 ml の混合液を滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を、 氷に 注ぎ析出した塩化スルホニル体をろ取し、 水洗した。 得られた塩化スルホニル 体を、 飽和アンモニア水に、 室温で加え、 同温で 2日間撹拌した。 濃塩酸で、 p Hを 1〜 2にし、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル一^ "キサンでろ 取することにより、 上記化合物 3.0 g (収率 60%)で得た。 MS (m/z)： 227 [M - H] +
Figure imgf000092_0001
対応原料化合物を参考例 8と処理し、 上記化合物を得た ( 参考例 12
Figure imgf000092_0002
MS(m/z)APCI:267[M+H]- 対応原料化合物を参考例 8と処理し、 上記化合物を得た 参考例 12
Figure imgf000092_0003
(1) 化合物 （6— a) 5.18g(32.7mmol)及びエチレングリコール 20. 3 g (327 mmol)の DMF(20 ml)溶液に炭酸カリゥム 13.6 g (98.0 mmol)を加え、 室 温で 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 有機層を水及び 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮した残渣を酢酸 ェチルーへキサンで再結晶化することにより、 化合物 （12— a) 5.59 g (収率 93%)を黄色結晶として得た。 MS (m/z) APCI： 185 [ +H] +
( 2 ) 化合物 （ 12— a ) 5.57 g(30.3 mmol)のェタノール溶液 50 mlに 10 % パラジウム炭素 0.50 gを加え、 水素気流下 2時間激しく撹拌し、 反応混合物を 減圧下濃縮することにより、 粗アミン体を得た。
(3) 上記アミン体の酢酸溶液（100 ml)にチオシアン酸カリウム 17.6 g(182 mmol)を加え、 氷浴で冷却しながら臭素 1.62 ml (31.8 mmol)を滴下し、 次いで室 温で終夜撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで共沸後、 残渣をシ リカゲノレクロマトグラフィー （NH—シリカゲル； 5〜9%メタノ一ルーク口 口ホルム） で精製し、 酢酸ェチルでトリチュレーシヨンし、 化合物 （12— b) 5.55 g (収率 87%)を無色結晶として得た。 MS (m/z) APCI： 212 [M+H] +
(4) 上記化合物 175 mg (0.833 mmol)及びイミダゾール 188 mg(2.76 ol)の DMF (4 ml)溶液に、氷冷下 t一プチ/レジメチルクロロシラン 188 mg(l.25 mmol) の DMF(2 ml)溶液を滴下し、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃 縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （40〜 70%酢酸ェチルーへキ サン） で精製し、 化合物 （ 1 2— c ) 172 mg を無色結晶と して得た。 MS (m/z) APCI：326 [M+H]+ 参考例 13
Figure imgf000093_0001
(1)化合物（13 _ a)3.05 g(16.4mmol)、 2, 5—へキサンジオン 3.85 ml (32.9 raraol) ρ -トルエンスルホン酸一水和物 313 mg(l.64 mmol)のトノレェン 30 ml 中の混合物を Dean-Stark装置で水を除去しながら、 6時間加熱還流した。 反応 混合物を室温まで冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水及び飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （9%酢酸ェチルーへキサン） で精製し、化合物 （13— b) 3.84 g (収率 89%)を淡褐色結晶として得た。 MS (m/z) APCI： 264/266 [M+H] +
(2) 上記化合物 (13-b) 1.00 g(3.79 mmol)及び N， N—ジメチルェチレ ンジァミン 3.34 g (37.0 mmol)の混合物を 120 °Cで 15時間攪拌した。 反応混 合物を室温に冷却し、 NHシリカザ) ゥ口マトグラフィ一で精製（ 30〜 60 % 酢酸ェチルーへキサン） で精製することにより化合物 （13— c) を黄色粉末 として得た。 MS(m/z)APCI:316[M+H] +
(3) 上記化合物 （13_c) 500 mg (1.59 mmol)、 メタノール（2.0 ml)及び 1 0 %塩酸 (3.3 ml)の混合物を 60 で 19時間攪拌した。 反応混合物を室温に 冷却し、炭酸水素ナトリゥム粉末を加えて中性とした後、減圧下濃縮を行った。 残渣をクロ口ホルムで希釈し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮を行つ た後、 残渣を酢酸ェチルージェチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより、 上記化合物 (13-d) を褐色粉末として得た。 MS(m/z)APCI:238[M+H] + 産業上の利用可能性
本発明によって、 糖尿病、 糖尿病合併症又は肥満などのダルコキナーゼに関 与する疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用な優れた ダルコキナーゼ活性化作用を有する新規化合物を提供することができる。

Claims

一般式 [
ー一一
の
Figure imgf000095_0001
[式中、 環 Aはァリール又はへテロアリールを表す。
環
R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 シクロアルキノレスノレホニノレ、 ァノレキノレスノレホ ニル、 アルキルスルフィニル、 アルキルチオ、 置換若しくは非置換テトラゾリ ル、 一 COR1。又は一 CR12 (OH) R1。を表す。
R2は水素原子、 ハロゲン原子、 シクロアルキルスルホ -ル、 置換若しくは非 置換アルキルスルホ -ル、 置換若しくは非置換アルキルチオ、 ニトロ、 置換若 しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換アミノスルホニル、 置換若しくは非 置換へテロ環チォ、 置換若しくは非置換へテロ環スルフィエル、 置換若しくは 非置換へテロ環スルホエル、 置換若しくは非置換へテロアリ一ルスルホニル、 アルケニルォキシ、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換アル キルスルフィエル、 置換若しくは非置換へテロアリール、 置換若しくは非置換 ヘテロァリールチオ、 一 COR11又は一 CR13 (OH) R11を表す。
R 1(3はアルキル、 シクロアルキル、 ヘテロァリー 又はへテロ環基を表す。
R 11は置換若しくは非置換アルキル、 置換若しくは非置換シク口アルキル、 置換若しくは非置換へテロアリール又はへテ口環基を表す。
R 12は水素原子又はアルキルを表す。
R 13は水素原子又はアルキルを表す。 R 3及び R 4は独立に、 水素原子、 置換若しくは非置換アルキル、 又は置換若 しくは非置換へテロアリールを表すか、 あるいは R 3及び R 4が連結し隣接する 窒素原子と一緒になつて置換若しくは非置換へテロ環基を形成する。
R 5は水素原子、 ホノレミル、 ハロゲン原子、 ォキソ、 置換若しくは非置換アル コキシ、 置換若しくは非置換アミノスルホニル、 置換若しくは非置換アルキル チォ、 シァノ、 置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、 ニトロ、 置換若しく は非置換シクロアルキル、 ァノレコキシカルボニル、 アルケニル、 アルキルスノレ ホニル、 置換若しくは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換へテロアリー ルチオ、 置換若しくは非置換アミノ、 カルボキシ、 置換若しくは非置換へテロ ァリール、 置換若しくは非置換アルキニル、 置換若しくは非置換へテロ環カル ポ -ル、置換若しくは非置換へテ口環ォキシ、置換若しくは非置換へテ口環基、 置換若しくは非置換へテロ環チォ、 置換若しくは非置換シクロアルキルォキシ、 アル力ノィル又は置換若しくは非置換アルキルを表す。
R 6は水素原子、 置換若しくは非置換アルキル、 ハロゲン原子又はカルボキシ を表す。]
で示されるヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 . 環丁が
Figure imgf000096_0001
で示される、 ヘテロァリール又はへテ口環基である請求項 1記載のヒドラゾン 誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
3 . 環 Tがチアゾリル、 チアゾロピリジニル、 ピリジル、 ピラジニル、 ベンゾチアゾリル、 キノリル、 チアジアゾリル、 ピラゾリル、 チアゾロビラジ ニル、 チアゾ口ピリミジニル、 シクロへキサノチアゾリル又はジヒ ドロビラゾ ピリジニルである請求項 1又は 2記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許 容し得る塩。
4 . 環 Tがチアゾリル、 チアゾ口ピリジエル、 ピリジル、 ピラジ -ル、 ベンゾチアゾリル、 チアジアゾリル、 チアゾロビラジニル、 チアゾロピリミジ エル、 シク口へキサノチアゾリル又はジヒドロピラゾ口ピリジニルである請求 項 1又は 2記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
5 . 環 Τがチアゾリル、 チアゾロピリジニル、 ピラジュル、 チアジアゾ リル、 チアゾロビラジニル又はチアゾロピリミジニルである請求項 1又は 2記 載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
6 . 環 Τがチアゾリル又はチアゾロピリジニルである請求項 1又は 2記 載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
7 . 環 Αがァリールである請求項 1〜6のいずれか記載のヒドラゾン誘 導体又はその薬理的に許容し得る塩。
8 . 環 Aがフエニル又はピリジルである請求項 1〜6のいずれか記載の ヒ ドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
9 . R 1が水素原子又はハロゲン原子である請求項 1〜 8のいずれか記載 のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
1 0 . R 1が水素原子である請求項 1〜 8のレ、ずれか記載のヒ ドラゾン誘導 体又はその薬理的に許容し得る塩。
1 1 . R 2がシクロアルキルスルホニル、 置換若しくは非置換アルキルスル ホエル、 置換若しくは非置換アルキルチオ、 ニトロ、 置換若しくは非置換ァミ ノ、置換若しくは非置換ァミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環チォ、 置換若しくは非置換へテ口環スルホニル、 置換若しくは非置換へテロアリール スルホニル、 置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、 置換若しくは非置換 ヘテロァリール又は置換若しくは非置換へテロアリ一ルチオである請求項 1〜 1 0のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
1 2 . R 2がシクロアルキルスルホニル、 置換若しくは非置換アルキルスル ホエル、 置換若しくは非置換ァミノスルホニル又は置換若しくは非置換へテ口 環スルホニルである請求項 1 ~ 1 0のいずれか記載のヒ ドラゾン誘導体又はそ の薬理的に許容し得る塩。
1 3 . R 2がシクロアルキルスルホニル、 置換若しくは非置換アルキルスル ホ-ル又は置換若しくは非置換ァミノスルホニルである請求項 1〜 1 0のいず れか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
1 4 . R 2がシクロアルキルスルホ-ル又は置換若しくは非置換アルキルス ルホ-ルである請求項 1〜1 0のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬 理的に許容し得る塩。
1 5 . R 2における 「置換アミノスルホニル」 の置換基が置換若しくは非置 換アルキル、 シクロアルキル、 アルコキシ又は置換若しくは非置換へテロ環で ある請求項 1〜1 3のいずれか記載のヒ ドラゾン誘導体又はその薬理的に許容 し得る塩。
1 6 . R 2における 「置換アルキルスルホニル」 の置換基がアルコキシであ る請求項 1〜 1 4のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し 得る塩。
1 7 . R 3及び R 4が連結し隣接する窒素原子と一緒になつて置換若しくは 非置換へテロ環基を形成する請求項 1〜1 6のいずれか記載のヒドラゾン誘導 体又はその薬理的に許容し得る塩。
1 8 . 「R 3及び R 4が連結し隣接する窒素原子と一緒になつて形成する置 換若しくは非置換へテロ環基」 のへテロ環基がピロリジン、 ピペリジン、 ピぺ ラジン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 ァゼチジン、 ホモピぺラジン、 ホモモ ルホリン又はホモチオモルホリンである請求項 1〜 1 7のいずれか記載のヒ ド ラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
1 9 . 「R 3及び R 4が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する置換若し くは非置換へテロ環基」 の置換へテロ環の置換基がアルキル、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ又はォキソである請求項 1〜1 8のいずれか記載のヒ ドラゾン誘導体 又はその薬理的に許容し得る塩。
2 0 . R 5が水素原子、 ホノレミノレ、 ハロゲン原子、 ォキソ、 置換若しくは非 置換アルコキシ、 置換若しくは非置換アミノスルホニル、 置換若しくは非置換 アルキルチオ、 シァノ、 置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、 ニトロ、 置 換若しくは非置換シクロアルキル、 アルコキシカルボニル、 アルケニル、 置換 若しくは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換へテロアリールチオ、 置換 若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換へテロアリール、 置換若しくは非 置換アルキニル、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 アルカノィル又は置換 若しくは非置換アルキルである請求項 1〜 1 9のいずれか記載のヒドラゾン誘 導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 1 . R 5が水素原子、 ハロゲン原子、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置 換若しくは非置換アルキルチオ、'シァノ、置換若しくは非置換シク口アルキル、 置換若しくは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは 非置換へテロ環ォキシ、 アルカノィル又は置換若しくは非置換アルキルである 請求項 1〜 1 9のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得 る塩。
2 2 . R 5がハロゲン原子、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは 非置換アルキルチオ、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換へテロ 環ォキシ又は置換若しくは非置換アルキルである請求項 1〜 1 9のいずれか記 載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 3 . R 5が置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ又は置換若しくは非置換アルキルである請 求項 1〜 1 9のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る 塩
2 4 . R 5が置換又は非置換アルキルである請求項 1〜 1 9のいずれ力記載 のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 5 . R 5における 「置換アルキル」 の置換基が置換若しくは非置換へテロ 環基、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若し くは非置換力ルバモイル、 ヒドロキシ、 トリアルキルシリルォキシ、 アルキル チォ、 アルキルスルホニル、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 ヘテロァリ ール、 置換若しくは非置換ヒ ドロキシィミノ、 ハロゲン原子、 カルボキシ、 ァ ルコキシ力ルボ二ル又はアル力ノィルォキシである請求項 1〜 2 4のいずれか 記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 6 . R 5が置換又は非置換アルコキシである請求項 1〜 1 9のいずれか記 載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 7 . R 5における 「置換アルコキシ」 の置換基がアルキル、 アルコキシ力 ルポニルから選択される 1若しくは 2の基で置換されていても良いァミノ、 ナ ルコキシカルボニル、 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力 ノレバモイル、 力ノレボキシノレ、 ヒドロキシ、 ォキソで置換されていても良いへテ 口環基、 トリアルキルシリルォキシ又はアルコキシである請求項 1〜1 9及び 2 6のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 8 . R 6が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである請求項 1〜2 7のいずれか記載のヒドラゾン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 9 . R 6が水素原子である請求項 1〜 2 7のいずれか記載のヒドラゾン誘 導体又はその薬理的に許容し得る塩。
3 0 . 請求項 1〜 2 9のいずれか記載のヒ ドラゾン誘導体又はその薬理的 に許容し得る塩からなる医薬。
3 1 . ダルコキナーゼ活性化薬である請求項 3 0記載の医薬。
3 2 . 糖尿病の治療剤及び/又は予防剤である請求項 3◦記載の医薬。
3 3 . 網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動脈硬化等の糖尿病の慢性 合併症の治療及び Z又は予防剤である請求項 3 0記載の医薬。
3 4 . 肥満の治療及び Z又は予防剤である請求項 3 0記載の医薬。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
TWI395748B (zh) * 2008-12-19 2013-05-11 Lilly Co Eli 環丙基化合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5979136B2 (ja) * 2011-04-27 2016-08-24 日本ゼオン株式会社 重合性化合物、重合性組成物、高分子、及び光学異方体
US9604316B2 (en) 2014-09-23 2017-03-28 Globalfoundries Inc. Tin-based solder composition with low void characteristic

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207234A (en) * 1975-07-07 1980-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Unsubstituted azetidinone derivatives and process for preparation thereof
JP2001199971A (ja) * 1999-11-10 2001-07-24 Takeda Chem Ind Ltd アルコキシイミノアルカン酸誘導体
WO2002014312A1 (en) 2000-08-15 2002-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
WO2003055482A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
WO2003095438A1 (en) 2002-04-26 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
WO2004050645A1 (en) 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
WO2004052869A1 (en) 2002-12-12 2004-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-substituted-pyrazine or pyridine glucokinase activators
WO2004063179A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
WO2004063194A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
WO2004072066A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
WO2004076420A1 (ja) 2003-02-26 2004-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
WO2004081001A1 (ja) 2003-02-13 2004-09-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規２－ピリジンカルボキサミド誘導体
WO2005044801A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Pyridine carboxylic acid derivatives as glucokinase modulators
WO2007007886A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation An oxime derivative and preparations thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4576753A (en) * 1975-10-06 1986-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinone compounds and processes for preparation thereof
IT1081810B (it) * 1977-06-07 1985-05-21 Isf Spa Idrazono penicilline
DE2818263A1 (de) * 1978-04-26 1979-11-08 Bayer Ag Beta-lactamantibiotika
DE3021373A1 (de) 1980-06-06 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-(imidazolidin-2-on-1-yl)2-iminoacetylcephalosporinen der syn-form
IT1211080B (it) * 1981-07-21 1989-09-29 Craf Sud Idrazonocefem derivati biologicamente attivi.
US4647658A (en) * 1984-06-08 1987-03-03 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing aminohydroxycephamcarboxylates
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
BR0013143A (pt) 1999-08-12 2002-06-11 Pharmacia Italia Spa Derivados de 3 (5) amino pirazol, processo para sua preparação e uso dos mesmos como agentes antitumorais
AU1303201A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Alkoxyiminoalkanoic acid derivatives
PE20010830A1 (es) * 2000-01-28 2001-09-06 Syngenta Ltd Derivados de azol insecticidas o fungicidas y composiciones que los comprenden
US20030138416A1 (en) * 2001-12-03 2003-07-24 Jesper Lau Use of glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
JP4186182B2 (ja) * 2002-01-10 2008-11-26 日本農薬株式会社 ヒドラゾン誘導体を有効成分とする殺虫剤及び新規ヒドラゾン誘導体
WO2004058724A1 (ja) 2002-12-25 2004-07-15 Sumitomo Chemical Company, Limited フェニルピラゾール化合物及びそれを用いた植物病害の防除方法
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
BRPI0414313A (pt) 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207234A (en) * 1975-07-07 1980-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Unsubstituted azetidinone derivatives and process for preparation thereof
JP2001199971A (ja) * 1999-11-10 2001-07-24 Takeda Chem Ind Ltd アルコキシイミノアルカン酸誘導体
WO2002014312A1 (en) 2000-08-15 2002-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
WO2003055482A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
WO2003095438A1 (en) 2002-04-26 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
WO2004050645A1 (en) 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
WO2004052869A1 (en) 2002-12-12 2004-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-substituted-pyrazine or pyridine glucokinase activators
WO2004063179A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
WO2004063194A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
WO2004072066A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
WO2004081001A1 (ja) 2003-02-13 2004-09-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規２－ピリジンカルボキサミド誘導体
WO2004076420A1 (ja) 2003-02-26 2004-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
WO2005044801A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Pyridine carboxylic acid derivatives as glucokinase modulators
WO2007007886A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation An oxime derivative and preparations thereof

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMERICAN JOURNAL PHYSIOLOGY, vol. 247, 1984, pages 527 - 536
CELL, vol. 83, 1995, pages 69 - 78
DIABETES, vol. 48, no. 9, 1999, pages 1763 - 72
NATURE GENETICS, vol. 356, 1992, pages 721 - 722
NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 338, 1998, pages 226 - 230
ORGANIC SYNTHESIS, vol. II, 1943, pages 211
ORGANIC SYNTHESIS, vol. II, 1943, pages 290
ORGANIC SYNTHESIS, vol. II, 1943, pages 418
ORGANIC SYNTHESIS, vol. II, 1943, pages 460
ORGANIC SYNTHESIS, vol. V, 1973, pages 893
ORGANIC SYNTHESIS, vol. V, 1988, pages 542
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE U.S.A., vol. 93, 1996, pages 7225 - 7230
See also references of EP2105435A4 *
YOUNG R. N. ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 25, no. 17, 1984, pages 1753

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI395748B (zh) * 2008-12-19 2013-05-11 Lilly Co Eli 環丙基化合物
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

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