WO2008080290A1 - Antagoniste selectif du recepteur m4 et utilisation medicale associee - Google Patents

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WO2008080290A1
WO2008080290A1 PCT/CN2007/003158 CN2007003158W WO2008080290A1 WO 2008080290 A1 WO2008080290 A1 WO 2008080290A1 CN 2007003158 W CN2007003158 W CN 2007003158W WO 2008080290 A1 WO2008080290 A1 WO 2008080290A1
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acceptable salt
salt
toxic pharmaceutically
desmethylphenothylide
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PCT/CN2007/003158
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Inventor
Bohua Zhong
Jianquan Zheng
Liyun Wang
He Liu
Lanfu Chen
Keliang Liu
Original Assignee
Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention provides a novel selective M4 receptor antagonist, levo-desmethylphenothylide, and a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient, and the same
  • therapeutic drugs for the preparation of dysfunction such as tremors and stiffness caused by Parkinson's syndrome (PD).
  • PD Parkinson's syndrome
  • M choline receptor is a very important drug therapeutic target.
  • the M4 receptor inhibits the adenylate cyclase system, which is mainly present in the striatum and plays an important role in the pathogenesis and development of Parkinson's syndrome (PD). M4 receptor antagonists can effectively treat PD. Caused by tremors, stiffness and other motor dysfunction. No selective M4 receptor antagonists have been found so far.
  • M4 selective receptor antagonists are important for the development of new therapeutic drugs for dysfunction such as tremors and stiffness caused by PD with small side effects and further studies to elucidate the physiological functions of M4 receptors.
  • Benzene oxime ester ( hencynonate hydroclor ide, 2'-cyclopentyl-2'-phenyl-2'-hydroxyacetic acid-9oc-[3-methyl-3-azabicyclo(3 ⁇ 3 ⁇ 1 ) ⁇
  • the ester hydrochloride, structural formula (I) is a selective anticholinergic drug, which is clinically used for the prevention of various motion diseases such as motion sickness and seasickness.
  • Chinese Patent CN1089838A and US Patent (US6028198) disclose phencyclidine hydrochloride as an antibiotic. The use of drugs for motion sickness (motion sickness, boat, machine, etc.); Chinese patent CN97125424.
  • a pair of optical isomers of a chiral molecule have exactly the same physical or chemical properties, such as melting point, solubility, color retention time, infrared spectroscopy, and nuclear magnetic resonance, in the absence of external chiral effects.
  • different optical isomers exhibit opposite optical activities, which enable plane-polarized light to rotate clockwise (right-handed) or counterclockwise (left-handed).
  • the absolute configuration of the optical isomer chiral center can be represented by the prefixes D and L or R and S.
  • the optical properties of the molecule can also be represented by the prefixes d and 1 or (+) and (-), such as d-tartaric acid or (+)-tartaric acid indicating that the isomer is dextrorotatory; and 1-tartaric acid or (-) - Tartaric acid indicates that the isomer is left-handed.
  • PD Parkinson's syndrome
  • L-desmethylphenidendyl ester Structure U a
  • pharmaceutically acceptable salt in the present invention may be a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt.
  • the compound having a basic group in the formula (a) of the present invention may form a pharmaceutically acceptable salt with a mineral acid, such as a sulfate, a hydrochloride, a hydrobromide or a phosphate; or a pharmaceutically acceptable salt with an organic acid, for example, B.
  • the above compounds may also be in the form of prodrugs or which release the active ingredient after metabolism in the body. The selection and preparation of suitable prodrug derivatives are well known to those skilled in the art.
  • the compound of the formula n a of the present invention can be used for the treatment of PD-induced dysfunction such as tremor, stiffness and the like.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone or in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into various suitable dosage forms depending on the route of administration.
  • the use of one or more physiologically acceptable carriers, including excipients and auxiliaries, facilitates processing of the active compounds into preparations which may be employed in pharmaceutical compositions.
  • Appropriate formulation Depending on the route of administration chosen, it can be made according to common knowledge well known in the art.
  • the route of administration may be oral, parenteral or topical, preferably oral and injectable.
  • Pharmaceutical preparations which can be orally administered include capsules and tablets and the like. When the patient has difficulty swallowing, it can also be administered by sublingual tablets or other non-swallowing methods.
  • the compounds of the invention may also be formulated for parenteral administration or transdermal administration or transmucosal administration. Alternatively, it can be administered by suppository or implant. Those skilled in the art will appreciate that the compounds of the present invention may employ a suitable drug delivery system (DDS) to achieve a more advantageous effect.
  • DDS drug delivery system
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depend on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and the diagnosis and treatment. Subjective judgment of the physician.
  • a preferred dosage is between 0.01 and 100 rag/kg body weight per day.
  • the benzocyclononyl ester racemate is dechlorinated with 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl chloride to obtain demethylphenothylide (III), and N-
  • the single enantiomer of p-toluenesulfonyl glutamic acid is salted, and the optically pure optical isomer of demethylated benzene oxime ester and optical isomerism of N-p-methylbenzenesulfonyl glutamic acid are obtained by multiple recrystallization.
  • the obtained salt was placed in 180 mL of anhydrous diethyl ether, basified by adding 5% potassium hydroxide solution, and the ether layer was separated, washed with water, and dried to yield (-)-2'-cyclopentyl-2'-phenyl-2 '- Glycolic acid-9-[3-azabicyclo(3.3.1) oxime] ester (11&) 1. ⁇ , recovery 50%.
  • Membrane proteins were prepared by CH0 cells stably expressing M1-5 receptor subtypes, and competitive binding experiments were carried out with [ 3 H] NMS as ligands. The affinity of Ila for different subtypes of M receptors was compared. Table 1 shows: Table 1 II a competitive binding test results for different subtypes of M receptors (IC

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Description

选择性 M4受体拮抗剂及其医药用途 技术领域
本发明提供一种新的选择性 M4 受体拮抗剂一左旋去甲基苯环 壬酯及其非毒性的可药用盐， 含有所述化合物作为活性成分的药物 组合物， 及其在用于制备帕金森氏综合征 ( PD )所引起的震颤、 僵 直等运动功能失调的治疗药物方面的应用。 背景技术
M胆碱受体是十分重要的药物治疗靶标， 由 M1/M3受体所调节 的平滑肌的功能紊乱所产生的包括慢性阻塞性肺病、 尿失禁等， 成 为世界范围内的高发病； M2受体拮抗剂能够促进大脑中乙酰胆碱的 幹放， 用于治疗阿尔茨海默氏病。
M4受体可抑制腺苷酸环化酶系统， 它主要存在于纹状体中， 在 帕金森氏综合征 ( PD )的发病和发展过程中起重要作用， M4受体拮 抗剂可有效治疗 PD所引起的震颤、僵直等运动功能失调。 目前尚未 发现选择性 M4受体拮抗剂。
发现 M4选择性受体拮抗剂， 对于开发新的、 副作用小的 PD所 引起的震颤、 僵直等运动功能失调的治疗药物以及进一步研究阐明 M4受体的生理功能均具有重要意义。
盐酸苯环壬酯 ( hencynonate hydroclor ide, 2' -环戊基- 2'- 苯基 -2' -羟基乙酸 -9oc- [3-甲基- 3-氮杂双环（ 3· 3· 1 )壬]酯盐酸盐， 结构式（I )是一种选择性抗胆碱药物， 临床用于防治暈车、 晕船等 各种运动病。 中国专利 CN1089838A和美国专利 ( US6028198 )公开 了盐酸苯环壬酯作为抗运动病 （晕车、 船、 机等） 药物的用途； 中 国专利 CN97125424. 9、 英国专利 ( GB2297255 ) 和西班牙专利 ES549796A公开了盐酸苯环壬酯的制备方法。 中国专利 （公开号为 CN01104881. 6 ) 申请了盐酸苯环壬酯治疗帕金森氏病 /综合征的用 途； 中国专利 （公开号为 CN01104881. 6 ) 申请了盐酸苯环壬酯治疗 或緩解美尼尔氏病及位置性眩晕等眩晕症急性发作的药物用途。
Figure imgf000005_0001
由结构 I可以看出， 盐酸苯环壬酯的分子结构中含有一个手性 碳原子， 具有一对光学异构体， 目前临床应用的是消旋体形式。
手性分子的一对光学异构体在不存在外部手性影响时， 具有完 全相同的物理或化学性质， 如熔点、 溶解度、 色傅保留时间、 红外 光谱和核磁共振讲等。 但是， 不同的光学异构体表现出相反的光学 活性， 它们能够使平面偏振光按顺时针方向 （右旋）或逆时针方向 旋转 (左旋 )。
可以用前缀 D和 L或 R和 S来表示光学异构体手性中心的绝对 构型。也可以用前缀 d和 1或 （+)和（-)来表示分子的旋光性质， 如 d-酒石酸或（+) -酒石酸表明该异构体是右旋的； 而 1-酒石酸或( - ) -酒石酸表明该异构体是左旋的。 发明内容
本发明的一个目的是提供一种选择性 M4 受体拮抗剂 -左旋去 甲基苯环壬酯及其非毒性的可药用盐； 本发明的另一目的是提供左 旋去甲基苯环壬酯及其非毒性的可药用盐作为选择性 M4 受体拮抗 剂在治疗帕金森氏综合征 ( PD )所引起的僵直、 震颤等运动功能失 调的应用。 本发明意外发现， 左旋去甲基苯环壬酯 （结构 U a )对 M4受体 表现出选择性拮抗作用， 在以 [ NMS 为配基进行竟争性结合实验 中， 其对 M4 (IC50 = 4. 4 x 10-3nmmo l/L)受体的竟争拮抗作用分别是对 Ml受体 (IC50 = 0. 64nM)的 145倍、 M2受体的 125倍、 M3受体 ( IC5。
= 4 χ 10_2 nM ) 的 9倍、 M5受体（IC5。 = 3 χ 10— 2 ηΜ)的 7倍， 因 jtb是 一种选择性 M4受体拮抗剂。
Figure imgf000006_0001
本发明中的术语 "可药用盐" 可以是药用无机或有机盐。 本 发明式 Π a中具有碱性基团的化合物可以与无机酸形成药用盐， 例如硫酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐； 也可与有机酸形成药 用盐， 例如乙酸盐、 草酸盐、 柠檬酸盐、 葡萄糖酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 对甲苯横酸盐、 甲磺酸盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐、 马来 本发明化合物或其可药用盐可以形成溶剂化物， 例如水合物、 醇合物等。 上述化合物还可以是前药或可在体内代谢后释放出所述 活性成分的形式。 选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员 公知技术。
如上所述，本发明式 n a化合物可以用于治疗 PD引起的震颤、 僵直等运动功能失调。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式 给药。 本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。 使 用一种或多种生理学上可接受的载体， 包含赋形剂和助剂， 它们有 利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。 适当的制剂形 式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。 给药途径可以是口服、 非肠道或局部给药， 优选口服和注射形 式给药。 可以口服的药物制剂包括胶嚢剂和片剂等。 病人吞咽有 困难时， 也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。 本发明 化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给 药。 或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。 本领域技术人员可以 理解， 本发明化合物可以采用合适的药物释放系统（DDS )以得到 更有利的效果。
另外需要指出， 本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸 多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养状 况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程度 以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于 0. 01 - 100 rag/kg 体重 /天。
II a可以通过下列合成方法制备： 将苯环壬酯消旋体以 2， 2， 2- 三氯乙氧甲酰氯脱氮甲基， 得到去甲基苯环壬酯（III) , 与 N-对甲苯 磺酰基谷氨酸的单一对映体成盐， 通过多次重结晶得到光学纯的去 甲基苯环壬酯光学异构体与 N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐 [ II (-) · IV (+)和 II (+) ■ IV (-) ], 碱化后得到得到光学纯的 N-去 甲基苯环壬酯的单一异构体 (左旋去甲基苯环壬酯 Π a和右旋去甲基 苯环壬酯 li b)。 其合成路线如下图所示：
Figure imgf000008_0001
具体实施方式
下面用实施例具体说明本发明， 这些实施例不应理解为任何意 义上的对本发明的限制。 实施例 1 2'-环戊基 -2' -苯基 -2'-羟基乙酸 -9α- [N( 2， 2， 2-三氯 乙氧基甲酰基） -3-氮杂双环（3. 3. 1)壬]酯（ΠΙ)的合成
将 10 g (25mmol) 2'-环戊基 -2'-苯基 -2'-羟基乙酸 -9α- [3-甲基 -3 -氮杂双环（ 3. 3. 1 )壬]酯盐酸盐（I)加于 80 mL乙醚中， 滴加氨 7J碱化， 使 I转化成游离碱溶于乙醚中， 水洗， 干燥后减压蒸去乙 醚； 向残留物中加入无水 20mL苯， 减压蒸干； 重复三次。 最后将游 离碱溶于 30 mL无水苯， 向此溶液中加入 8. 3 g 2, 2， 2-三氯乙氧甲 酰氯于 20 mL苯的溶液， 再加入无水碳酸钟 300 nig, 于 85°C油浴中 搅拌加热 5小时， 冷却后滤去固体, 将滤液减压蒸干。 用乙醚 40mL 溶解残留物， 依次用稀氨水和水洗涤， 以无水碳酸钟干燥后， 减压 蒸去溶剂， 得微黄色透明粘胶状物 ΙΠ 12.2 g, 收率 94%。元素分析： C24H3oN05Cl3: 理论值 % C 55.56 H 5.83 N 2.70; 实验值 % C 54.62 H 5.86 N 2.73。 质谱 (FAB) ra/z (%) 518(^-1, 14.67 ), 317 (18.00), 175 (100.00)。 实施例 2 2'-环戊基 -2'-苯基 -2'-羟基乙酸- 9- [3-氮杂默环 (3.3.1)壬]酯（Π)的制备
将 11 g(21麵 ol) III溶于乙酸乙酯 30 mL中， 加入 25 mL 90% 的乙酸溶液， 搅拌下分多次加入 7 g锌粉， 保持温度 50°C; 加完锌 粉后， 于 40°C水浴中搅拌加热 2 小时。 再加入 90%25mL乙酸溶液， 5 g锌粉。 于 50°C水浴中搅拌加热 12 小时。 硅胶薄层检测， 反应 基本完全。 滤去固体， 用乙醇洗涤。 合并滤液， 减压蒸干， 加入乙 醚 150mL， 用 5%氢氧化钠溶液碱化，使游离碱溶于乙醚。分出醚层， 用水洗至中性， 以无水硫酸镁干燥后， 减压蒸去溶剂， 得微黄色固 体， 用甲醇重结晶， 得无色结晶 Π 5.3g, 收率 73%， 熔点 124-126 °C。 元素分析 C21H29N03: 理论值％ C 73.44 H 8.51 N 4.08; 实验 值 % C 73.49 H8.66 N 3.96。核磁共振氢谱： δ (ppm， CD3C1) , 7.70 (m, 2Η)， 7.31 (m, 3Η)， 4.63(s， 1H)， 3.86(s， 1H), 2.96-3.19 (m, 5H) , 2.16(m, 1H)， 2.00 (ra, 1H), 1.90(s, 1H)， 1.32-1.69 (m， 14H)。
实施例 3 (-)-2'-环戊基-2'-苯基-2'-羟基乙酸 9-[3-氮杂双环 (3.3.1)壬]酯（左旋去甲基苯环壬酯， Ila)的制备
14.7g(0. lmol)L-谷氨酸溶于 2N的氢氧化钠 100niL， 用水浴加 热约 70°C , 搅拌下约半小时以上分批加入对甲基苯磺酰氯 22.8g(0.12mol)。 不断滴加氢氧化钠溶液， 保持 H>9, 保持温度 70°C反应搅拌一个小时。 冷却至室温， 水盐浴冷却至 0°C以下， 滴 加浓盐酸至 pH-3左右。用 300ml乙酸乙酯分三次萃取，萃取液合并， 加热回流， 活性炭脱色， 过滤。 无水氯化钙干燥， 过滤， 无水乙酸 乙酯洗涤干燥剂。 浓缩溶液至 80ml， 冰盐冷却析出结晶（L-(+)-N- 对甲基 ^酰谷氨酸 27.7g， 收率 92%。 [a]D 20 = +22.6 (室温， 乙酸乙酯， c = 1.10)， 熔点： 130- 132°C。
6.8g (0.02mol) 2'-环戊基 - 2'-苯基- 2'-羟基乙酸- 9- [3-氮杂双 环（3.3.1)壬]酯消旋体化合物溶解于 200 mL50°C无水乙醇中， 滴加 6. Og ( 0.02raol ) (+) -N -对曱苯磺酰基谷氨酸的无水乙醇（ 50mL)溶 液。 滴加完毕后， 反应液冷至室温， 放置过夜。 过滤收集（- )-2'-环 戊基- 2'-苯基- 2'-羟基乙酸- 9- [3-氮杂双环（3.3.1)壬]酯（+)- N -对 甲基苯磺酰基谷氨酸盐（-） II · (+)IV。 所得的盐用乙醇重结晶 ( 1 OmL/g )， 重结晶至旋光值稳定。
将所得盐置于 180mL无水乙醚中， 加入 5%氢氧化钾溶液碱化， 分离乙醚层， 水洗， 干燥回收乙醚，得到（- )-2'-环戊基 -2'-苯基- 2'- 羟基乙酸- 9- [3-氮杂双环（3.3.1)壬]酯（11&)1.^， 回收率 50%。
[a]^°= -13.8 (室温， 乙醇， c = 0.4)， 熔点： 138-139°C。 实施例 4 化合物对不同亚型 M受体的竟争性结合实验
利用稳定表达 M1-5受体亚型的 CH0细胞制备膜蛋白，以 [3H] NMS 为配基进行竟争性结合实验， 比较了 Ila对不同亚型 M受体的亲和 力， 其实猃结果见表 1所示： 表 1 II a对不同亚型 M受体的竟争性结合实验结果（IC
化合物 Ml M2 M3 M4 M5
Ila 6.4xl0—7 5.5xl0—7 3.9xl0—8 4.4xl0"9 5.0x10— 8 实验结果表明左旋去甲基苯环壬酯对 M4 受体亚型表现出相对 的选择性， 其对 M4受体的拮抗作用分别是对 Ml受体的 145倍、 M2 受体的 125倍、 M3受体的 9倍、 M5受体的 7倍。
实施例 5 小鼠急性毒性实验
昆明种小鼠 18-22g, 雌雄各半， 随机分组， 腹腔注射给药， 观 察给药后 24 h内动物反应及死亡数, Bliss法计算 LD5。为 490 mg/ go

Claims

权 利 要 求
1. 由结构式 II a 所示的左旋去甲基苯环壬酯及其非毒性的可药 用盐
Figure imgf000012_0001
2. 根据权利要求 1的左旋去甲基苯环壬酯的非毒性可药用盐， 包括与无机酸形成药用盐， 例如硫酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 磷 酸盐； 也可与有机酸形成药用盐， 例如乙酸盐、 草酸盐、 柠檬酸 盐、 葡萄糖酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸 盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐等。
3. 根据权利要求 1或 2,其中左旋去甲基苯环壬酯及其非毒性的 可药用盐可以形成溶剂化物， 例如水合物、 醇合物等。
4. 根据权利要求 1或 2，其中左旋去甲基苯环壬酯及其非毒性的 可药用盐还可以是前药或可在体内代谢代谢后释放出所述活性成分 的形式。
5. 药物组合物， 其包括权利要求 1 - 4之一的左旋去甲基苯环壬 酯及其非毒性的可药用盐作为活性成分以及适宜的赋型剂。
6. 权利要求 1 - 4之一的左旋去甲基苯环壬酯及其非毒性的可药 用盐用于制备治疗帕金森氏综合征 ( PD ) 引起的震颤、 僵直等运动 功能失调的药物中用途。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102190619B (zh) * 2010-03-12 2013-07-31 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 合成左旋去甲基苯环壬酯的方法
CN102836432A (zh) * 2011-06-22 2012-12-26 伍丽娟 一种治疗癫痫的鼻用制剂
US11440882B2 (en) * 2016-07-18 2022-09-13 Harman Finochem Limited Process for the preparation of dexmethyl phenidate hydrochloride
CN114324720A (zh) * 2021-12-27 2022-04-12 兰晟生物医药(苏州)有限公司 一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯中异构体的检测方法
CN117731662A (zh) * 2023-11-28 2024-03-22 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种胆碱能受体拮抗剂在预防近视中的应用及制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES549796A0 (es) 1985-12-10 1986-03-16 Lazlo Int Sa Procedimiento de preparacion de derivados del acido mandeli-co
CN1089838A (zh) 1993-10-22 1994-07-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种防治运动病综合征的药物组合物
CN1104881A (zh) 1994-01-05 1995-07-12 新兴音响用品有限公司 储存装置
CN1673209A (zh) * 2004-03-26 2005-09-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯环壬酯的活性代谢产物及其医药用途
CN1781904A (zh) * 2004-11-30 2006-06-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 去甲基苯环壬酯光学异构体与n－对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1158077C (zh) * 2001-02-28 2004-07-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 盐酸苯环壬酯的新用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES549796A0 (es) 1985-12-10 1986-03-16 Lazlo Int Sa Procedimiento de preparacion de derivados del acido mandeli-co
CN1089838A (zh) 1993-10-22 1994-07-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种防治运动病综合征的药物组合物
GB2297255A (en) 1993-10-22 1996-07-31 Inst Pharm & Toxicology Amms A composition for preventing and treating kinetotia syndrome
US6028198A (en) 1993-10-22 2000-02-22 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Sciences P.L.A. Pharmaceutical composition for prevention and treatment of motion sickness syndrome
CN1104881A (zh) 1994-01-05 1995-07-12 新兴音响用品有限公司 储存装置
CN1673209A (zh) * 2004-03-26 2005-09-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯环壬酯的活性代谢产物及其医药用途
CN1781904A (zh) * 2004-11-30 2006-06-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 去甲基苯环壬酯光学异构体与n－对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA PHARMACOLOGICA SINICA, vol. 26, no. 10, 2005, pages 1187 - 1192 *
DATABASE CA [online] WANG L.-Y. ET AL.: "Comparative study on pharmacological effects of DM-phenylcynonate hydrochloride and its optical isomers", XP008110372, Database accession no. (144:454) *

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