WO2008069313A1 - ピロリジン化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2008069313A1
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Kazuhito Harada
Takashi Ito
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Japan Tobacco Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a pyrrolidine compound and an intermediate thereof.
  • Darcocorticoid force S (1) Essential for adipocyte differentiation program, and as a typical insulin antagonist hormone, inhibits glycolipid metabolism by insulin in various steps, (2) Darcocorticoid It is known to increase blood pressure by inducing production of renin substrate and angiotensinogen and enhancing expression of angiotensin II receptor. (3) As a powerful leptin antagonist hormone, it causes overeating and obesity. It has been.
  • gnorecocorticoid cortisol in humans and corticosterone in rodents
  • gnorecocorticoid action is not only converted into the adrenal gland but also in various tissues and cells.
  • -Hydroxysteroid dehydrogenase 1 11 ⁇ -hydrox ysteroid dehydrogenase type 1; 11/3 HSD1
  • cortisone or 11-dehydrocorticosterone which is an inactive 11-keto metabolite.
  • 11/3 HSD1 activity regulation is important for the expression of darcocorticoid action. That is, 11 ⁇ HSD1 activity regulation is metabolic syndrome such as diabetes, insulin resistance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypertension, fatty liver, metabolic syndrome such as these metabolic diseases, This suggests that it is useful for the treatment or prevention of fatal vascular events represented by myocardial infarction and stroke based on these diseases.
  • Transgenic mice that overexpress 11 ⁇ HSD1 only in adipose tissue have increased visceral fat obesity, insulin-resistant diabetes, hyperlipidemia, hypertension, with increased enzyme activity equivalent to obesity. It has become clear that it has the main elements of metabolic syndrome such as fatty liver. Transgenic mice that overexpress 11/3 HSD1 specifically in the liver do not show a visceral fat-type obesity phenotype, but exhibit insulin resistance, hypertension, fatty liver, and other pathological conditions. On the other hand, 11 ⁇ HSD1 knockout mice do not induce hepatic gluconeogenic enzymes (such as PEPCK and G6Pase) to stress and high-fat diets, and are clearly resistant to the onset of diabetes.
  • hepatic gluconeogenic enzymes such as PEPCK and G6Pase
  • Adrenalectomy attenuates the effect of fasting, which increases both food intake and hypothalamic neuropeptide Y expression. This supports the role of darcocorticoids in promoting food intake and suggests that inhibition of 11 ⁇ HSD1 in the brain will increase satiety and hence decrease food intake . This suggests that reducing the effect of 11/3 HSD1 is beneficial for the treatment or prevention of bulimia.
  • Darcocorticoids have an essential role in skeletal development and function, but are harmful in excess.
  • Darcocorticoid-induced bone loss is induced, at least in part, through inhibition of bone formation, including suppression of osteoblast proliferation and collagen synthesis.
  • Negative effects on bone nodule formation can be blocked by the nonspecific 11/3 HSD1 inhibitor carbenoxolone, suggesting an important role of 11/3 HSD1 in the darcocorticoid effect. Therefore, reducing the effect of 11/3 HSD1 suggests that it is beneficial for the treatment or prevention of osteoporosis.
  • a substance having an activity to reduce the effect of 11 ⁇ HSD1 is a pathological condition involving darcocorticoid, for example,
  • Diabetes insulin resistance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypertension, metabolic diseases including fatty liver,
  • Cognitive disorders neurodegenerative diseases that cause neuronal loss, emotional disorders such as anxiety, depression or depression, schizophrenia, disorders of neurological dysfunction including increased appetite,
  • a compound having an HSD1 inhibitory action is useful for the prevention or treatment of metabolic diseases such as diabetes, insulin resistance, diabetic complications, hypertrophy, hyperlipidemia, hypertension, and fatty liver. Therefore, yield, safety, industrial workability, achievement of asymmetric synthesis (ie selectivity), It is strongly desired to provide a novel method for producing a compound having an HSD1 inhibitory action and its synthetic intermediate, and a novel compound useful as a synthetic intermediate thereof, which are excellent in strikes and the like.
  • the present invention has been completed by finding a novel production method of the compound represented by the formula (1) and a synthetic intermediate thereof, and a novel compound useful as a synthetic intermediate thereof. That is, the present invention is as follows in more detail.
  • R 3 ⁇ 4i and Rl are the same or different
  • R 53 is,
  • R 3 ⁇ 4i and Rl are the same or different
  • R 1 is a C alkyl group which may be substituted with one or more aryl groups which may be the same or different.
  • R 51 and R 52 are the same or different
  • Hal 1 is a halogen atom.
  • R bl and R are the same or different
  • R 51 and R 52 are both phenyl groups (16) The method according.
  • R 51 and R 52 are the same or different
  • R 54 may be the same or different and may be substituted with one or more aryl groups. It is an alkyl group.
  • R M is a C alkyl group which may be substituted with one or more aryl groups which may be the same or different.
  • R 51 and R 52 are the same or different
  • R 54 represents a C alkyl group which may be substituted with one or more aryl groups which may be the same or different.
  • R 51 and R 52 are the same or different
  • R 54 represents a C alkyl group which may be the same or different and may be substituted with one or more aryl groups.
  • Ring A is a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring
  • Ring A is Yogu the substituent R 1 may be substituted by the same or one or more may be different substituents R 1 are,
  • an aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group).
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be the same or different; one or more (DC alkyl group (the C alkyl group is the same or different
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2) C
  • the C alkyl group may be the same or different, one or more halogen atoms
  • R 2 ° and R 21 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group, or a —CO—C alkyl group, or R 2 ° R 21 them
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group formed together with a nitrogen atom to which is bonded (the heterocyclic group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from ⁇ to (iv) below) May be.
  • R 5 and R 6 force S, a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring together with the nitrogen atom to which they are bonded, or a heterocyclic group that is a condensed ring of the heterocyclic ring and a carbocyclic ring ( Both the heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents selected from the same or different selected from the following a) to i).
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the child.
  • R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, or a —CO—C alkyl group, or R 24 and R 25 are They
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which is bonded.
  • R 26 and R 27 are the same or different and represent a hydrogen atom, Or a force that is a C alkyl group, or R and the nitrogen atom to which they are bonded.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed.
  • R 28 and R 29 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C alkyl group, —CO—C alkyl group, —CO—cycloalkyl group, or —s (
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group: (i) halogen atom, (ii) hydroxyl group, (iii) C
  • cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following a) and b);
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2) C
  • the C alkyl group may be the same or different, one or more halogen atoms
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following (1) to (3): (1) a halogen atom, (2) C Al
  • the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more same or different CO—NR 32 R 33 (wherein R 32 and R 33 are the same or different, A hydrogen atom, a C alkyl group (the C alkyl group is selected from the following group)
  • R 32 and R 33 are identical to the nitrogen atom to which they are attached.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed.
  • Nitrogen source
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the child.
  • an aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group: a ) a halogen atom, and b) a C alkyl group (
  • the C alkyl group is substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
  • halogen atoms which may be one or different.
  • an aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: a) a halogen atom, and b) a C alkyl group (the C A
  • 1-6 1-6 alkyl groups which may be the same or different, are substituted with one or more halogen atoms! /, May be! / ⁇ ,
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following ⁇ to ⁇ , and may be the same or different! /, May /! /.
  • R 4 ° and R 41 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • R 42 (where R 42
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the atom (the heterocyclic group may be substituted with one or more oxo groups).
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the child.
  • An unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following (a) to (h)): May be.
  • Or may be different, substituted with one or more substituents! /, Or may be different.
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: 1) a C alkyl group (the C
  • the alkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following group, which may be the same or different! (a) a hydroxyl group, and (b) a C alkoxy group. ), And 2) C alkoxy
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • an aryl group (the aryl group may be the same or different from the following 1) to 6) and may be substituted with one or more substituents! / Or may /! /.
  • C alkoxy group (the C alkoxy group may be the same or different, and one or more
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group which is an unsaturated monocycle (the heterocyclic group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following group). 1) a halogen atom, and 2) a C alkyl group (the C alkyl groups may be the same or different)
  • R ′ ′ is an amino protecting group, and other symbols are as defined above.
  • the compound of the present invention is useful as a synthetic intermediate for producing the following compound.
  • Ring A is Yogu the substituent R 1 may be substituted by the same or one or more may be different substituents R 1 are,
  • an aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group).
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be the same or different; one or more (DC alkyl group (the C alkyl group is the same or different
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2) C
  • the C alkyl group may be the same or different, one or more halogen atoms
  • R 2 ° and R 21 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group, or a —CO—C alkyl group, or R 2 ° R 21 them
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group formed together with a nitrogen atom to which is bonded (the heterocyclic group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from ⁇ to (iv) below) May be.
  • a nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group consisting of a single ring (the heterocyclic group may be substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different! /, may /! /).
  • R 5 and R 6 a nitrogen-containing saturated heterocyclic group which consists of connexion single ring such together with the nitrogen atom to which they are attached or said heterocyclic and the Hajime Tamaki is a condensed ring with the carbon ring (the Both heterocyclic groups may be substituted with one or more substituents which are the same or different selected from the following a) to i).
  • R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, or a —CO—C alkyl group, or R 24 and R 25 are They
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom to which is bonded.
  • R 26 and R 27 are the same or different and are a hydrogen atom or a C alkyl group, or a nitrogen atom to which R 26 and R 27 are bonded
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed.
  • R 28 and R 29 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a —CO—C alkyl group, a —CO—cycloalkyl group, or —
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together.
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group: (i) halogen atom, (ii) hydroxyl group, (iii) C
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following a) and b);
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2) C
  • the C alkyl group may be the same or different, one or more halogen atoms
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following (1) to (3): (1) a halogen atom, (2) C Al
  • the C alkyl group may be the same or different and may be one or more halogen atoms
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more same or different CO—NR 32 R 33 (wherein R 32 and R 33 are the same or different, A hydrogen atom, a C alkyl group (the C alkyl group is selected from the following group)
  • R 32 and R 33 are identical to the nitrogen atom to which they are attached.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed. ).
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the child.
  • an aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group: a ) a halogen atom, and b) a C alkyl group (
  • the C alkyl group is substituted with one or more halogen atoms which may be the same or different.
  • halogen atoms which may be one or different.
  • an aryl group (the aryl group may be the same or different and selected from the following group) It may be substituted with a group. a) a halogen atom, and b) a C alkyl group (the C ending alkyl group is substituted with one or more halogen atoms, which may be the same or different,! /, may! / ⁇ ),
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents selected from the following ⁇ to ⁇ , and may be the same or different! /, May /! /.
  • a C alkyl group (the C alkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: a) a hydroxyl group, b) a halogen atom, and c) C alkoxy group,),
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed.
  • R 38 and R 39 are combined with a nitrogen atom to which they are bonded to form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group (the heterocyclic group may be substituted with one or more oxo groups). May be formed).
  • An unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group includes the following (a) To (h) may be substituted with one or more substituents which may be the same or different.
  • Or may be different, substituted with one or more substituents! /, Or may be different.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group consisting of a single ring may be formed together with the nitrogen atom.
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group! /, Or even! /. ),
  • R 18 and R 19 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group (the C alkyl group is substituted with one or more carboxyl groups) May be.
  • an aryl group the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following group: (a) a halogen atom, and (b) C
  • the C alkyl group may be the same or different, one or more halogen atoms
  • a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following groups: 1) a C alkyl group (the C
  • the alkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following group, which may be the same or different! (a) a hydroxyl group, and (b) a C alkoxy group. ), And 2) C alkoxy
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • an aryl group (the aryl group may be the same or different from the following 1) to 6) and may be substituted with one or more substituents! / Or may /! /.
  • C alkoxy group (the C alkoxy group may be the same or different, and one or more
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group which is an unsaturated monocycle (the heterocyclic group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from the following group). 1) a halogen atom, and 2) a C alkyl group (the C alkyl groups may be the same or different)
  • an aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents, which may be the same or different, selected from the following group).
  • cycloalkyl group may be the same or different; one or more (DC alkyl group (the C alkyl group is the same or different
  • aryl group (the aryl group may be substituted with one or more substituents which may be the same or different from the following (1) and (2): (1) a halogen atom, and (2) C
  • the C alkyl group may be the same or different, one or more halogen atoms
  • R 2 ° and R 21 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group, or a —CO—C alkyl group, or R 2 ° R 21 them
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group formed together with a nitrogen atom to which is bonded (the heterocyclic group is substituted with one or more substituents which may be the same or different and are selected from ⁇ to (iv) below) May be.

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Abstract

　優れたＨＳＤ１阻害作用を有する化合物およびその合成中間体として有用な化合物を、優れた不斉合成の達成度（すなわち優れた選択性）、優れた収率、優れた安全性、優れた工業的作業性、低コストで、効率よく製造することができる方法を提供すること。 　下記一般式［２］： で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物から、下記一般式［８］： で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物を製造する方法。

Description

明 細 書
ピロリジン化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、ピロリジン化合物の製造方法およびその中間体に関する。
背景技術
[0002] クッシング症候群（Cushing syndrome)で典型的に認められるように、全身のダルコ コルチコイド作用の過剰は、内臓脂肪の蓄積をはじめ、特徴的な体脂肪分布の変化 、インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、血圧上昇などの代謝異常を引き起こす。
[0003] ダルココルチコイドが糖尿病において中心的な役割を果たすこと、例えば、糖尿病 の動物から下垂体又は副腎を除去すると、糖尿病の最も重篤な症状を緩和し、血中 のグルコース濃度を低下させることが、半世紀以上前から知られている。
[0004] ダルココルチコイド力 S、 （1)脂肪細胞の分化プログラムに必須であり、代表的なイン スリン拮抗ホルモンとしてインスリンによる糖脂質代謝を様々なステップで阻害するこ と、（2)ダルココルチコイドは、レニン基質、アンジォテンシノジェンの産生誘導やアン ジォテンシン II受容体の発現増強などを介して血圧を上昇させること、 (3)強力なレ プチン拮抗ホルモンとして、過食、肥満を引き起こすこと等が知られている。
[0005] また、脂肪組織におけるダルココルチコイド作用の異常な活性化が、糖尿病、高脂 血症、高血圧症、脂肪肝等の代謝性疾患が重積するメタボリックシンドロームの病態 に関与する可能性が注目されている。
[0006] これらの事実は、ダルココルチコイドの効果を減少させること力 S、糖尿病、インスリン 抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝などの代謝性疾患又はこ れら代謝性疾患が重積するメタボリックシンドローム、さらにはそれら疾患を基盤とす る心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベントの治療又は予防に有益であ ることを示唆している。
[0007] グノレココルチコイド作用を発揮する活性型グノレココルチコイド（ヒトにおいてはコルチ ゾール、げっ歯類においてはコルチコステロン）は、副腎のみならずさまざまな組織、 細胞の中で、変換酵素 11 βーヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ 1 (11 β -hydrox ysteroid dehydrogenase type 1 ; 11 /3 HSD1)の働きによって、不活性な 11 ケト代 謝物であるコルチゾン又は 11ーデヒドロコルチコステロンカ、ら産生されている。 11 β HSD1ノックアウトマウスは投与された不活性型ダルココルチコイドを活性型に変換 することができないことから、この酵素が生体における唯一の活性型ダルココルチコィ ド変換酵素であることが実証されてレ、る。下垂体性クッシング病で高ダルココルチコィ ド血症を伴っているにもかかわらず、偶然にも 11 /3 HSD1活性が著しく低下していた ために一連のクッシング症候が欠落した症例が報告されている。
[0008] これらの結果は、 11 /3 HSD1活性調節がダルココルチコイド作用の発現に重要で あることを示している。すなわち、 11 β HSD1活性調節が、糖尿病、インスリン抵抗性 、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝などの代謝性疾患又はこれら代 謝性疾患が重積するメタボリックシンドローム、さらにはそれら疾患を基盤とする心筋 梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベントの治療又は予防に有益であることを 示唆している。
[0009] 脂肪組織のみで 11 β HSD1を過剰発現するトランスジエニックマウスは、肥満者に 相当する酵素活性の上昇を伴って、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性糖尿病、高 脂血症、高血圧、脂肪肝など、メタボリックシンドロームの主要な要素を合わせもつこ とが明らかになつている。また、肝臓特異的に 11 /3 HSD1を過剰発現するトランスジ エニックマウスは、内臓脂肪型肥満の表現型こそ示さないが、インスリン抵抗性及び 高血圧、脂肪肝などの病態を呈する。一方、 11 β HSD1ノックアウトマウスは、ストレ ス負荷や高脂肪食負荷に対する肝臓の糖新生酵素 (PEPCKや G6Paseなど）の誘 導が起こらず、糖尿病の発症に対して明らかな抵抗性を示す。
[0010] また、 11 β HSD1ノックアウトマウスの肝臓では、脂肪異化に関する分子群及びこ れらの発現を制御する PPAR aの発現が著しく増加しており、血中トリグリセライドの 低下、 HDL コレステロールの上昇が認められた。 11 /3 HSD1ノックアウトマウスで は、高脂肪食負荷によって誘導される内臓脂肪組織の蓄積や代謝異常の発症が明 らかに抑制されることが報告されて!/、る。
[0011] 実際に、 11 β HSD1欠乏症ではインスリン感受性が亢進することから、この酵素の 効果を阻害することはインスリン非依存性糖尿病や肥満における治療又は予防に有 用であることが期待されている。
[0012] これらの知見は、 11 β HSD1の効果を減少させること力 S、糖尿病、インスリン抵抗 性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝などの代謝性疾患又はこれら 代謝性疾患が重積するメタボリックシンドローム、さらにはそれら疾患を基盤とする心 筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベントの治療又は予防に有益であること を裏付けている。
[0013] 副腎摘出は、食餌摂取と視床下部神経ペプチド Y発現の両者を増加させる絶食の 効果を弱める。このことは、食餌摂取の促進におけるダルココルチコイドの役割を支 持し、脳における 11 β HSD1の阻害は、満腹度を増加し、それ故食餌摂取を減少す るであろうことを示唆している。すなわち、 11 /3 HSD1の効果を減少させることが過食 症の治療又は予防に有益であることを示唆している。
[0014] ストレス及びダルココルチコイドは認知機能に影響する。実際に、 11 β HSD1ノック アウトマウスは、加齢による認知機能障害が著しく改善しており、さらに最近、 11 /3 Η SD1の非特異的な阻害剤カルべノキソロンがヒトの高齢者の認知機能低下に有用で あることが報告された。また、 11 /3 HSD1は、脳におけるダルココルチコイドの作用の レベルを制御し、それによつて神経毒性に寄与している。さらに、脳におけるダルココ ルチコイドの上記及び公知の効果に基づいて、脳において 11 β HSD1を阻害する と、不安の減少をもたらす。従って、これらを併せ考えると、ヒト脳における 11 β HSD 1の効果を減少させることは、コルチゾンのコルチゾールへの再活性化を防止し、認 知障害、神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、不安、うつ病若しくは躁病等の感 情障害、精神分裂病、食欲増進を含む神経機能障害等の治療又は予防に有益であ ることを示唆している。
[0015] ダルココルチコイドが免疫系を抑制することは周知の事実である。従って、 11 /3 HS D1の効果を減少させることは、免疫不全等の免疫能低下を呈する疾患の治療若しく は予防、又は免疫能亢進を目的とした疾患の治療若しくは予防に有益であることを 示唆している。
[0016] 最近のデータは、ダルココルチコイド標的レセプター及び 11 β HSD1酵素のレべ ルが、緑内障への感受性を決定していることを示唆している。従って、 11 /3 HSD1の 効果を減少させることは、緑内障の治療若しくは予防に有益であることを示唆してい
[0017] ダルココルチコイドは、骨格の発育及び機能において必須の役割を有しているが、 過剰では有害である。ダルココルチコイド誘発骨損失は、少なくとも部分的には、骨 芽細胞増殖及びコラーゲン合成の抑制を含む骨形成の阻害を経て誘発される。骨 小節形成に対する陰性効果は、非特異的 11 /3 HSD1阻害剤カルべノキソロンにより 遮断することができ、このことはダルココルチコイド効果における 11 /3 HSD1の重要 な役割を示唆している。従って、 11 /3 HSD1の効果を減少させることは、骨粗鬆症の 治療若しくは予防に有益であることを示唆している。
[0018] してみれば、 11 β HSD1の効果を減少させる活性を有する物質は、ダルココルチ コイドの関与する病態、例えば、
(1)糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝を 含む代謝性疾患、
(2)メタボリックシンドローム、
(3)それら疾患を基盤とする心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベント、
(4)過食症、
(5)認知障害、神経細胞の消失をきたす神経変性疾患、不安、うつ病若しくは躁病 等の感情障害、精神分裂病、食欲増進を含む神経機能障害の疾患、
(6)免疫不全等の免疫能低下を呈する疾患の治療若しくは予防、又は免疫能亢進 を目的とした疾患、
(7)緑内障、
(8)骨粗鬆症
等の治療薬又は予防薬として有用であるといえよう。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0019] HSD1阻害作用を有する化合物は、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥 満、高脂血症、高血圧、脂肪肝等の代謝性疾患等の予防又は治療等に有用である 。従って、収率、安全性、工業的作業性、不斉合成の達成度 (すなわち選択性）、コ スト等において優れた、 HSD1阻害作用を有する化合物及びその合成中間体の新 規製造方法、並びにその合成中間体として有用な新規化合物の提供が強く望まれ ている。
課題を解決するための手段
[0020] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、 HSD1阻害作用を有する一般式 [1 ' ]： [0021] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[0022] で表される化合物及びその合成中間体についての新規製造方法、並びにその合成 中間体として有用な新規化合物を見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明 は、より詳しくは下記のとおりである。
[0023] (1)下記一般式 [3] :
[0024] [化 2]
Figure imgf000006_0002
[0025] [式中
R¾i及び Rlま、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり;
R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は 3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。
(2) R51及び R52がともにフエニル基である上記（1)記載の化合物又はその塩、或!/ヽ はその溶媒和物。
(3) R53がイソプロピル基である上記（1)又は（2)に記載の化合物又はその塩、或!/ヽ はその溶媒和物。
(4)下記一般式 [4] :
[0026] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0027] [式中
R¾i及び Rlま、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。
(5) R51及び R52がともにフエニル基である上記 (4)記載の化合物又はその塩、或!/ヽ はその溶媒和物。
(6) R53がイソプロピル基である上記 (4)又は（5)に記載の化合物又はその塩、或!/ヽ はその溶媒和物。
(7)下記一般式 [6] :
[0028] [化 4]
Figure imgf000008_0001
[6]
[0029] [式中、 R は、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物。
(8)下記一般式 [7]:
[0030] [化 5]
Figure imgf000008_0002
[0031] で表される化合物又はその溶媒和物。
(9)下記一般式 [8]:
[0032] [化 6]
Figure imgf000008_0003
[0033] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物 c
(10)下記一般式 [15]:
[0034] [化 7]
Figure imgf000008_0004
[0035] [式中、
R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、 2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [2] :
[0036] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0037] で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物と を反応させることを含む、
下記一般式 [3] :
[0038] [化 9]
Figure imgf000009_0002
[0039] [式中、 1、 R 及び !Tdは、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法。
(11)一般式 [2]で表される化合物の反応性誘導体が、下記一般式 [2a]：
[0040] [化 10]
Figure imgf000009_0003
[0041] [式中、 Hal1は、ハロゲン原子である。 ] で表される反応性誘導体である上記（10)記載の製造方法。
(12) Hal1が塩素原子である上記（11)記載の製造方法。
(13) R51及び R52がともにフエニル基である上記（10)乃至（12)のいずれか 1つに 記載の製造方法。
(14) R53がイソプロピル基である上記（10)乃至（13)のいずれ力、 1つに記載の製造 方法。
(15)—般式 [3]で表される化合物が（S)— 4 イソプロピル 5, 5 ジフエ二ルー 3- [ (E) - 3- (2 トリフルォロメチルフエニル）一アタリロイル] ォキサゾリジンー2 オンである上記（10)乃至（12)の!/、ずれか 1つに記載の製造方法。
(16)下記一般式 [3] :
[0042] [化 11]
Figure imgf000010_0001
[0043] [式中
Rbl及び R は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
ニトロメタンとを反応させることを含む、
下記一般式 [4] :
[0044] [化 12]
Figure imgf000011_0001
[0045] [式中、 1、 及び dは、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法。
( 17) R51及び R52がともにフエニル基である上記（16)記載の製造方法。
(18) R53がイソプロピル基である上記（16)又は（17)に記載の製造方法。
(19)下記一般式 [4] :
[0046] [化 13]
Figure imgf000011_0002
[0047] [式中、
R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [5] :
[0048] [化 14]
R5— 0H [ 5 ]
[0049] [式中、 R54は、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物とを反応させることを含む、
般式 [6] :
[0050] [化 15]
Figure imgf000012_0001
[0051] [式中、 4は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物の製造方法。
(20) R51及び R52がともにフエニル基である上記（ 19)に記載の製造方法。
(21) R53がイソプロピル基である上記（19)又は（20)に記載の製造方法。
(22)下記一般式 [6] :
[0052] [化 16]
Figure imgf000012_0002
[0053] [式中、 RMは、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物を還元し、引き続き環化することを含む、 下記一般式 [7] :
[0054] [化 17]
Figure imgf000012_0003
[0055] で表される化合物又はその溶媒和物の製造方法。
(23)下記一般式 [7] :
[0056] [化 18]
Figure imgf000013_0001
[0057] で表される化合物又はその溶媒和物を還元することを含む、
下記一般式 [8] :
[0058] [化 19]
Figure imgf000013_0002
[0059] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法。
(24)下記グループ Aから選択される 1つ以上の工程を含む、
下記一般式 [2] :
[0060] [化 20]
Figure imgf000013_0003
[0061] で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物力 ^ ら、
下記一般式 [8] :
[0062] [化 21]
Figure imgf000013_0004
[0063] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物を製造する方法：
[グループ A]
(1)下記一般式 [15] :
[0064] [化 22]
Figure imgf000014_0001
[0065] [式中、
R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [2] :
[0066] [化 23]
Figure imgf000014_0002
[0067] で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物と を反応させることを含む、
下記一般式 [3] :
[0068] [化 24]
Figure imgf000014_0003
[0069] [式中、 R51、 R52及び R53は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程; (2)上記一般式 [3]で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、 ニトロメタンとを反応させることを含む、
下記一般式 [4] :
[0070] [化 25]
Figure imgf000015_0001
[0071] [式中、 R51、 R52及び R53は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程；
(3)上記一般式 [4]で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、 下記一般式 [5] :
[0072] [化 26]
R5— 0H [ 5 ]
[0073] [式中、 R54は、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物とを反応させることを含む、
下記一般式 [6] :
[0074] [化 27]
Figure imgf000015_0002
[0075] [式中、 4は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物の製造工程；
(4)上記一般式 [6]で表される化合物又はその溶媒和物を還元し、引き続き環化す ることを含む、
下記一般式 [7] :
[0076] [化 28]
Figure imgf000016_0001
[0077] で表される化合物又はその溶媒和物の製造工程；および
(5)上記一般式 [7]で表される化合物又はその溶媒和物を還元することを含む、 下記一般式 [8] :
[0078] [化 29]
Figure imgf000016_0002
[0079] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程。
(25)グループ Aに記載の工程を全て含む上記（24)記載の製造方法。
(26) R51及び R52がともにフエニル基である上記（24)又は（25)に記載の製造方法
(27) Rbdがイソプロピル基である上記（24)乃至（26)の!/、ずれか 1つに記載の製造 方法。
(28)下記グループ Bから選択される 1つ以上の工程を含む、
下記一般式 [2] :
[0080] [化 30]
Figure imgf000016_0003
[0081] で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物力 ^ ら、
下記一般式 [9] :
[0082] [化 31]
Figure imgf000017_0001
[0083] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物を製造する方法:
[グループ
(1)下記一般式 [10] :
[0084] [化 32]
Figure imgf000017_0002
[0085] [式中、
R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [2] :
[0086] [化 33]
Figure imgf000017_0003
[0087] で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物と を反応させることを含む、 下記一般式 [11] :
[0088] [化 34]
Figure imgf000018_0001
[0089] [式中、 1、 R 及び irdは、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程；
(2)上記一般式 [11]で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、 ニトロメタンとを反応させることを含む、
下記一般式 [12] :
[0090] [化 35]
Figure imgf000018_0002
[0091] [式中、 1、 及び Rbdは、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程；
(3)上記一般式 [12]で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、 下記一般式 [5] :
[0092] [化 36]
R5— 0H [ 5 ]
[0093] [式中、 R54は、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物とを反応させることを含む、
下記一般式 [13] :
[0094] [化 37]
Figure imgf000019_0001
[0095] [式中、 4は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物の製造工程；
(4)上記一般式 [13]で表される化合物又はその溶媒和物を還元し、引き続き環化 することを含む、
下記一般式 [14] :
[0096] [化 38]
Figure imgf000019_0002
[0097] で表される化合物又はその溶媒和物の製造工程；および
(5)上記一般式 [14]で表される化合物又はその溶媒和物を還元することを含む、 下記一般式 [9] :
[0098] [化 39]
Figure imgf000019_0003
[0099] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程。
(29)グループ Bに記載の工程を全て含む上記（28)記載の製造方法。
(30) R51及び R52がともにフエニル基である上記（28)又は（29)に記載の製造方法
(31) R5dがイソプロピル基である上記（28)乃至（30)のいずれ力、 1つに記載の製造 方法。
[0100] (32)
下記一般式 [16] : [0101] [化 40]
Figure imgf000020_0001
[0102] [式中、
環 Aは、単環からなる窒素含有飽和複素環基であり、
該環 Aは、同一又は異なってもよい 1以上の置換基 R1で置換されていてもよぐ 該置換基 R1は、
1 )水素原子、
2)— CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されてレ、てもよレ、。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び（iii) c アルコキシ基）、及び
1 - 6
e) C アルコキシ基）、
1 -6
(c)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上 (DC アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なって
1 -6 1 -6
もよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコキシ
1 -6 基。）で置換されていてもよい。）、
(d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。 a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されていてもよい。））、
d)— NR2°R21 (式中、 R2°及び R21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R2°と R21が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素 環基は、下記 ω乃至（iv)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)ォキソ基、及び
(iv) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1 -6
e) C アルコキシ基、及び
1 -6
f)カルボキシル基。）、
(e) - S ( = 0) — R9 (式中、 R9は、ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（
2
2)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 (1 )ハロゲン原子、及び（2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なつ
1 -6 1 -6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、又は C アルキル基で
1 -6
ある。 )、
(f)単環力もなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、
(g) C アルコキシ基、又は (h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基（当該複素環基は、同一又は異なつ てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。 )
であるか、或いは
(i) R5と R6力 S、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有 飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基（当該両複素 環基は、下記 a)乃至 i)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて いてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び（iii) C アルコキシ基）、
1 - 6
d)カルボキシル基、
e) -CO-C ァノレキノレ基、
1 -6
f)—CO— NR22R23 (式中、 R22及び R23は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R22と R23が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、 g)ォキソ基、
h)— NR24R25 (式中、 R24及び R25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R24と R25が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成し ていてもよい。）、及び
i) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1 -6
3)—COOR10 (式中、 R10は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてレ、てもよレ、。
a)水酸基、
b)— NR26R27 (式中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又は C アルキル基である力、、或いは R と が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
c) C アルコキシ基、及び
1 -6
d)ァリール基）、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）である。）、
ーじの！^ 式中ゝ！^丄は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 h)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は— s (
1 -6 1 -6
=0) — C アルキル基である力、、或いは R28と R29が、それらが結合する窒素原子
2 1 -6
と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
d)—CO— NR3°R31 (式中、 R3°及び R31は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R3°と R31が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 e) C アルコキシ基、
1 -6
f)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)ハロゲン原子、（ii)水酸基、（iii) C ァ
1 -6 ルコキシ基、及び（iv) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なって
1 - 6 1 -6
もよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。））、
g)カルボキシル基、及び
h)ァリールォキシ基）、 (b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されて!/、てもよ!/、。））、及び
b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii) c アルコ
1 - 6 キシ基。）。）、
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)乃至（3)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、（2) C アル
1 -6 キル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で
1 -6
置換されてレ、てもよ!/、。 )、及び（3) C アルコキシ基）、又は
1 - 6
(e)カルボキシル基である。）、
5) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記（a)乃至（d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なった 1以上の C O— NR32R33で置換されていてもよい（式中、 R32及び R33は、それぞれ同一又は異な つて、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同
1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)水酸基、及び (ii) C アルコキシ基。）であるか、或!/、は R32と R33が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）。）、 (c)—CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R34と R35が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（
1 -6
当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され
1 -6
ていてもよい。）。）。）、
シクロアルキル基、
7)— S ( =〇） — R12 (式中、 R12は、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同
2 1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又はァリー ル基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換 基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（当該 C ァ
1 -6 1 -6 ルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/ヽ である 、
— C ( = NCN)— R13 (式中、 R13は、 C アルキル基である。）、
1 -6
9)— C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ同一又は異なって、水 素原子、又は C アルキル基である力、、或いは R14と R15が、それらが結合する窒素
1 -6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
10)ァリール基（当該ァリール基は、下記 ω乃至 ωより選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
(a)カルボキシル基、
(b)ハロゲン原子、
(c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a)水酸基、 b)ハロゲン原子、及 び c) C アルコキシ基）、
1 -6
(d)— NR38R39 (式中、 R38及び R39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、 -CO-C アルキル基、— CO— NR4°R41 (式中、 R4°及び R41は、 それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で
1 -6 1 -6
あるか、或いは R4°と R41が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、又は— S ( =〇） — R42 (式中、 R42
2
は、 C アルキル基である。 )である力、、或いは R38と R39が、それらが結合する窒素
1 -6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は 1以上の ォキソ基で置換されていてもよい。）を形成していてもよい。）、
(e)—CO— NR43R44 (式中、 R43及び R44は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R43と R44力 それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(f) COO— C アルキル基。）、又は
1 -6
11 )不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記（a) 乃至（h)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
(a)カルボキシル基、
(b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記、 a)乃至 c)より選ばれる同一
1 -6 1 -6
又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1 -6
(C)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)— CO— NR45R46 (式中、 R45及び R46は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R45と R46が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
(f) -coo-c アルキル基、
1 -6
(g)シァノ基、及び
(h) C アルコキシ基。）であり； R2は、
( 1 )シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1)C アルキル基（当該 C ァ
1-6 1-6 ルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れて!/、てもよ!/、。 (a)水酸基、及び (b) C アルコキシ基。）、及び 2) C アルコキシ
1-6 1-6 基。 )であり;
R3及び R4は、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なつ
1-6 1-6
てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3)C アルコキシ基、及び 4) OCO C アルキル基。）、
6 1-6
(3)ァリール基（当該ァリール基は、下記 1)乃至 6)より選ばれる同一又は異なっても よい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
1)ハロゲン原子、
2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なつ
1-6 1-6
てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a)ハロゲン原子、（b)水酸基、及 び（c)C アルコキシ基。）、
1-6
3) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、同一又は異なってもよい 1以上の
1-6 1-6
ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
4)カルボキシル基、
5) COO C ァノレキノレ基、及び
1-6
6)シァノ基。）、
(4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記群より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1)ハロゲ ン原子、及び 2)C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい
1-6 1-6
1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）。）、
(5)水酸基、又は
(6) C アルコキシ基である。 ] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物にお!/、て、
環 Aの窒素原子上に置換基 は上記と同義である力 但し、 R1は水素原子で はない。）を導入することを含む、
下記一般式 [17] :
[0103] [化 41]
Figure imgf000028_0001
[0104] [式中、各記号は上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法。
[0105] (33)
下記一般式 [16] :
[0106] [化 42]
Figure imgf000028_0002
[0107] [式中、各記号は上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [18] :
[0108] [化 43]
Figure imgf000028_0003
[0109] [式中、 R"は、上記と同義である。 ] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物とを反応させることを含む、 下記一般式 [19] :
[0110] [化 44]
Figure imgf000029_0001
[0111] [式中、各記号は上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法。
[0112] (34)
下記一般式 [20] :
[0113] [化 45]
Figure imgf000029_0002
[0114] [式中、 R' 'は、ァミノ保護基であり、他の各記号は上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物のアミノ保護基 R' 'を脱保護す ることを含む、
下記一般式 [16] :
[0115] [化 46]
Figure imgf000029_0003
[0116] [式中、各記号は上記と同義である。 ] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程 をさらに含む、上記（32)又は（33)に記載の製造方法。
[0117] (35)
下記一般式 [21] :
[0118] [化 47]
Figure imgf000030_0001
[0119] [式中、各記号は上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [22] :
[0120] [化 48]
Figure imgf000030_0002
[0121] [式中、各記号は上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物とを反応させることを含む、 下記一般式 [20] :
[0122] [化 49]
Figure imgf000030_0003
[0123] [式中、各記号は上記と同義である。 ] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程 をさらに含む、上記（34)に記載の製造方法。
[0124] (36)
下記一般式 [23] :
[0125] [化 50]
Figure imgf000031_0001
[0126] [式中、各記号は上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [22] :
[0127] [化 51]
Figure imgf000031_0002
[0128] [式中、各記号は上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物とを反応させることを含む、 下記一般式 [17] :
[0129] [化 52]
Figure imgf000031_0003
[0130] [式中、各記号は上記と同義である。 ] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法。
[0131] (37)
一般式 [22]で表される化合物が、（S)— 3—（2 トリフルォロメチルフヱニル）ピロ リジンである、上記（35)又は（36)に記載の製造方法。
[0132] (38)
上記（23)乃至（27)の!/、ずれ力、 1つに記載の製造方法で表される製造工程をさら に含む、上記（37)に記載の製造方法。
[0133] (39)
一般式 [17]で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物が以下から選択 される、上記（32)乃至（38)の!/、ずれか 1つに記載の製造方法：
( 1 ) 1 [ 5—シクロプロピル 1— (ピペリジン一 4—ィル） 1 H ピラゾーノレ 4— カルボニル ] 3—（ピリジン 3—ィル）ピロリジン、
(2) 1— [ 5—シクロプロピル 1— (ピペリジン 4—ィル） 1 H ピラゾーノレ 4— カルボニル] [ (S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(3) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリ
(4) 1 - [1 - (1—力ルバモイルビペリジン一 4—ィル） 5—シクロプロピノレー 1H— ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリ
(5) 1— { 1 [1一（2 カルボキシフエ二ルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5 —シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(6) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 ヒドロキシメチルフエ二ルカルバモイル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ノレオロメチルフエ二ル）]ピロリジン、 ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(8) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 ヒドロキシェチルカルバモイル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメ チノレフェニノレ） ]ピロリジン、
(9) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 2 ヒドロキシ 1, 1 ジメチルェチルカノレ バモイル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} -[(S)-3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(10) 1-{1-[1- (2—ァセチルアミノエチルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] — 5 シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(11) 1 {1 [1 2 アミノエチルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シク 口プロピノレ 1 H ピラゾーノレ一 4 カルボニル [(S)— 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(12) 1-{5-シクロプロピノレ 1— [1— (1, 1-ジォキソチオモルホリン一 4—力ノレ ボニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(13) 1- { 5 シクロプロピル 1 [1 2 ジメチルアミノエチルカルバモイル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(14) 1- { 5 シクロプロピル 1 [1 4ーヒドロキシピペリジン 1 カノレポニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(15) 1-{1-[1- (ァゼチジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シク 口プロピノレ 1 H ピラゾーノレ一 4 カルボニル [(S)— 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、
(16) 1- { 5—シクロプロピル 1 [1一（3—ヒドロキシピロリジン 1 カルボニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、 (17) 1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2 ピぺリジン一 1ーィルーェチルカルバ モイル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
( 18 ) 1 { 5—シクロプロピノレ 1— [1— (4, 4—ジフルォロピペリジン 1—カルボ ニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(19) 1 - { 5—シクロプロピル 1 [1 3, 3—ジフルォロピロリジン 1 カルボ二 ル）ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(20) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（3 ヒドロキシァゼチジン 1 カルボニル )ピペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(21) 1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (R)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1 カルボ ニル]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カノレポニル） ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(22) 1一（5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (S)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1一カルボ ニル]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カノレポニル） ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(23) 1一（5 シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 2 ヒドロキシー 1ーメチルェチルカ ルバモイノレ]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） ( S )— 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(24) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4ーヒドロキシメチルピペリジン 1 カル ボニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(25) 1— { 1 [1一（4 カルボキシピペリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4ーィ ル]— 5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(26) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（3 ォキソピペラジン 1 カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(27) 1 5 シクロプロピル 1 { 1 [ (S)— 2 ヒドロキシメチルピロリジン 1 カルボニル]ピぺリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） [ ( S )— 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(28) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（3—ヒドロキシメチルァゼチジン 1 カル ボニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(29) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4ーメチルビペラジン 1 カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(30) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 4 イソプロピルピぺラジン 1 カルボ二 ル）ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(31) 1— { 1 [1 4 ァセチルビペラジン 1 カルボニル）ピペリジン 4 ィル ]—5—シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(32) 1 - (5 シクロプロピル一 1— { 1— [ (R)— 3 ヒドロキシピペリジン一 1 カル ボニル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) - 3- ( 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(33) 1一 { 1一 [1一（4一力ルバモイルビペリジン一 1一カルボニル）ピぺリジンー4一 ィル]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(34) 1一 { 1一 [1一（3—力ルバモイルァゼチジン一 1一カルボニル）ピぺリジン一 4一 ィル]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(35) 1 - { 1 - [1 - (4 アミノビペリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(36) 1 1 [1 3 ァミノピロリジン 1 カルボニル）ピぺリジンー4 ィル] 5 —シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(37) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 （ピペリジンー4ーィルー力ルバモイル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力 ボニ [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(38) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 4ージメチルアミノビペリジン 1 カルボ ニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(39) 1 - { 1 - [1 - (4ーァセチルアミノビペリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 —ィル ]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(40) 1 1 [1 3 ァセチルァミノピロリジン 1 カルボニル）ピぺリジンー4 ィル]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(41) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1一（3—ジメチルァミノピロリジン 1 カルボ二 ル）ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(42) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 1ーメチルビペリジンー4ーィルーカルバモ ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(43) 1一 { 1 [1 1 ァセチルビペリジンー4ーィルー力ルバモイル）ピぺリジン 4 -ィル]— 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル [ (S )— 3— ( 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(44) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 4ーォキソピペリジン 1 カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、 (45) 1一 { 1 [1一（3—ァセチルアミノアゼチジン 1 カルボニル）ピぺリジンー4 —ィル ]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(46) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（3 ォキソピロリジン 1 カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(47) 1—{ 5—シクロプロピルー1 [1ー（2, 2, 2 トリフルォロェチルカルバモイル )ピペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(48) 1— { 5 シクロプロピル 1 [1一（3, 3, 4, 4 テトラフルォロピロリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(49) 1一（5 シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプ 口ピル力ルバモイル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル）一 [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(50) 1—（1一 { 1一 [ (S)— 1一べンジルー 2—ヒドロキシェチルカルバモイル]ピペリ ジン 4—ィル }— 5—シクロプロピノレ 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル） [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(51) 1 - (5 シクロプロピル一 1— { 1— [ (S)—2 ヒドロキシ一 1 フエ二ルェチノレ 力ルバモイル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(52) 1一（5 シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (S)— 1ーヒドロキシメチルー 3 メチルブ チルカルバモイノレ]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル）一 [ ( S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(53) 1 - { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—ヒドロキシフエ二ルカルバモイノレ）ピペリ ジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(54) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーヒドロキシメチルシクロペンチルカルバ モイル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(55) 1— [1一（1 ベンゼンスルホニルァミノカルボ二ルビペリジン 4 ィル） 5— シクロプロピル 1 H ピラゾールー 4—カルボニル] [ (S)— 3— (2—トリフルォロ メチルフエ二ル）]ピロリジン、
(56) 1 [5—シクロプロピル 1一（1 メタンスルホニルァミノカルボ二ルビペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、
(57) 1 [5 シクロプロピル 1一（1ーメトキシカルボ二ルビペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジン、
(58) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 2 ヒドロキシエトキシカルボニル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメ チノレフェニノレ） ]ピロリジン、
(59) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—ジメチルアミノエトキシカルボニル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(60) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 2 ピペリジン 1ーィルーエトキシカルボ ニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(61) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 （ピペリジン 4ーィルーォキシカルボニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
( 62 ) 1— { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1一（ 1一メチルビペリジン一 4一ィル一ォキシ力 ルポニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [ ( S )— 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(63) 1 - { 1 - [1 - (1 ァセチルビペリジン 4ーィルーォキシカルボニル）ピペリジ ン一 4—ィル]—5—シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S)— 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(64) 1 [1一（1ーシクロプロパンカルボ二ルビペリジンー4 ィル） 5 シクロプロ ピル 1 H ピラゾールー 4 カルボニル] [ ）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ 二ノレ）]ピロリジン、
(65) 1- { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（2—ヒドロキシァセチル）ピぺリジン一 4ーィ ノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ 二ノレ）]ピロリジン、
(66) 1一（5—シクロプロピル 1一 { 1 [1一（4 フルオロフェニル）シクロプロパン カルボニル]ピぺリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） [ ( S )— 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(67) 1- { 5 シクロプロピル一 1一 [1一（2 ジメチルアミノアセチル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(68) 1— {1 [1一（2 ァセチルアミノアセチル）ピペリジン 4 ィル] 5 シクロ プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン、
(69) 1- { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（1ーメチルシクロプロパンカルボニル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [(S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(70) 1— {1 [1一（2 ァセチルアミノー 2 メチルプロピオニル）ピぺリジン 4ーィ ル]— 5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル [(S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(71) l-(l-{l-[(S)-2-ァセチルァミノプロピオニル]ピペリジン 4 ィル } 5 シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル）一 [(S) -3- (2 トリフノレ ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(72) 1—（1 {1 [(S)— 2 ァセチルアミノー 3—メチルブチリル]ピぺリジン 4 ィル }ー5—シクロプロピル—1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、 (73) 1—{5—シクロプロピルー1 [1ー（3, 3, 3—トリフルォロプロピオニル）ピペリ ジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(74) 1一（5 シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 5 ォキソピロリジン 2 カルボ二 ル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ ）ー3—（2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(75) 1— {1 [1一（3—ァセチルアミノプロピオニル）ピぺリジン 4ーィル ] 5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2 トリフルォロメ チノレフェニノレ） ]ピロリジン、
(76) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（3 ヒドロキシ 2, 2 ジメチルプロピオ二 ル）ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [(S)— 3— (2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(77) 1-{1-[1- (2 アミノアセチル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエニル )]ピロリジン塩酸塩、 ニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(79) 1-{1-[1- (2 アミノー 2 メチルプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 —シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフルォ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(80) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 4ーヒドロキシブチリル）ピぺリジン 4ーィ ノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ 二ノレ）]ピロリジン、
(81) 1— (5 シクロプロピル 1 {1 [(S)—ピロリジン 2 力ルポニル]ピペリ ジン一 4 ィル }— 1 H ピラゾール一 4 カノレポニル） [(S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(82) 1一（5—シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 1 メチルピロリジン 2—カルボ二 ル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ ）ー3—（2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(83) 1-{1-[1- (3 ァミノプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロ ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエ 二ル)]ピロリジン塩酸塩、
(84) 1—（1 {1 [(S)— 2 アミノー 3 メチルブチリル]ピぺリジン 4ーィル } 5 シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル）一 [(S) -3- (2 トリフノレ ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(85) 1- { 5 シクロプロピル 1 [1 2 メチルアミノアセチル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチルフエ 二ル)]ピロリジン塩酸塩、
(86) 1- { 5—シクロプロピル 1 [1 （ピペリジン 4 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(87) 1- { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—イソブチリルアミノアセチル）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） -3- (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、 ィル]—5—シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S)— 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(89) 1-(1-{1-[(S)- 1ーァセチルピロリジン 2 カルボニル]ピぺリジン 4 ーィル }ー5—シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(90) 1— { 5 シクロプロピル 1 [ 1一（2 メタンスルホニルアミノアセチル）ピペリ ジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(91) 1-{1-[1-(1-ァセチルビペリジン 4 カルボニル）ピペリジン 4 ィル ]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(92) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一 （1ーメチルビペリジンー4 カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(93) 1一 { 1 [1一 （3—力ルバモイルプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2 トリフルォロメ チノレフェニノレ） ]ピロリジン、
(94) 1一 [1一（1一力ルバモイルメチルビペリジンー4一ィル）一 5—シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジン塩酸塩、
(95) 1 [5—シクロプロピル 1一 （1ーメチルカルバモイルメチルビペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエ 二ル) ]ピロリジン塩酸塩、
(96) 1 { 1 [1一 （1一力ルバモイルー 1ーメチルェチル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(97) 1— { 1 [1一 （2 力ルバモイルェチル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプ 口ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル) ]ピロリジン塩酸塩、
(98) 1 [5—シクロプロピル 1一 （1ーシクロプロピルメチルビペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル ) ]ピロリジン塩酸塩、
(99) 1 [5—シクロプロピル 1一（1ーシクロプロピルピぺリジンー4 ィル） 1H ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロ リジン塩酸塩、
(100) 1 - [5—シクロプロピル 1一 （1 ジメチルカルバモイルメチルビペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、 (101) 1— [1一（1 カルボキシメチルピペリジン 4 ィル） 5—シクロプロピノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジン塩酸塩、
(102) 1— [1一（1—カルボキシェチルピペリジン 4—ィル） 5—シクロプロピノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジン塩酸塩、
(103) 1-{1-[1- (1一力ルバモイルェチル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプ 口ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(104) 1— {1 [1一（2 カルボキシ 2 メチルプロピル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(105) 1-{1-[1- (2 力ルバモイルー 2 メチルプロピノレ）ピぺリジン 4 ィル] — 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(106) 1— { 1 [1一（1一力ルバモイルシクロプロピルメチル）ピぺリジンー4 ィル] — 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(107) 1- (5—シクロプロピル 1 { 1 [1一（2 ヒドロキシェチルカルバモイル） シクロプロピルメチノレ]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S)-3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(108) 1- [5 シクロプロピル一 1一（1 トリフルォロメタンスルホ二ルビペリジン一 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン、
(109) 1—{5—シクロプロピルー1 [1ー（2, 2, 2 トリフルォロェタンスルホニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(110) 1-{1-[1-(1-シァノイミノエチル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプロ ピル 1 H ピラゾーノレ一 4 カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエ 二ノレ）]ピロリジン、
(111) 1-(1-{1- [シァノィミノ（メチルァミノ）メチル]ピペリジン 4ーィル } 5— シクロプロピル一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル）一 [(S)—3—（2 トリフルォロ メチルフエ二ル）]ピロリジン、
(112) 1-{1-[1- (N シァノカルノ ミミドイル）ピぺリジン一 4 ィル] 5 シクロ プロピル 1 H ピラゾール 4 カルボニル } [(S)—3—(2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン、
(113) 4—（4 {5 シクロプロピノレー 4 [3—（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロ リジン一 1—カルボニル]ピラゾール一 1—ィル }ピペリジン一 1—ィル）安息香酸、
(114) 3—（4— {5 シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロ リジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）安息香酸、
(115) 5—（4— {5 シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロ リジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）チォフェン 2 一力ルボン酸、
(116) 2—（4— {5 シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロ リジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）チアゾールー 4 一力ルボン酸、
(117) 1—{5—シクロプロピル一1—[1—(5 メチル一4^1—[1, 2, 4]トリァゾール — 3—ィル）ピペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } ( S )— 3 一（2—トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(118) 1—{5—シクロプロピルー1 [1ー（5—シクロプロピルー4?1 [1, 2， 4]トリ ァゾール一 3—ィル）ピぺリジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール 4—カルボニル } - [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(119) 1 {5—シクロプロピルー1 [1ー（5—ヒドロキシメチルー4^1 [1, 2, 4]トリ ァゾール 3—ィル）ピペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール 4—カルボニル } - [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(120) 1— {5 シクロプロピルー1 [1ー（5 トリフルォロメチルー 4H—[1, 2, 4] トリァゾール 3—ィル）ピぺリジン 4—ィル]— 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } - [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
( 121 ) 1— { 5 シクロプロピノレ 1— [ 1— (2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺ リジン— 4—ィル]― 1H—ピラゾール— 4—カルボ二ル} [ (R)— 3— (2—トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(122) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル）ピ ペリジン一 4 ィル]― 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル [ (R)— 3— (2 トリフノレ ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(123) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 1 イソプロピル力ルバモイル）ピぺリジン — 4 ィル]— 1 H ピラゾーノレ一 4 カルボニル } [ (R)— 3— ( 2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、
(124) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(125) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1一（1 イソプロピル力ルバモイル）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） - 3- (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、
(126) 1 - { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(127) (一） - 3- (4 フルオロフェニル）ー3—ヒドロキシメチルー 1 { 5—（1ーメチ ルシクロプロピル） 1 [1 （ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピ ラゾールー 4 カルボ二ル}ピロリジン塩酸塩、
(128) ( + ) - 3- (4 フルオロフェニル）ー3 ヒドロキシメチルー 1 { 5—（1ーメチ ルシクロプロピル） 1 [1 （ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピ ラゾールー 4 カルボ二ル}ピロリジン塩酸塩、
( 129) 1— [ 5 シクロプロピル 1 1 ピラジン 2 ィルピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエニル )) ]]ピピロロリリジジンン塩塩酸酸塩塩、、
(( 113300)) 11— [[ 11 ((ttrraannss -- 44——力力ルルババモモイイルルシシククロロへへキキシシルル）） 55 シシククロロププロロピピノノレレ 11 HH --ピピララゾゾーーノノレレ一一 44 --カカノノレレポポ二二ノノレレ]] [[ ((SS))—— 33—— ((22 トトリリフフルルォォロロメメチチルルフフエエ二二ノノレレ）） ]]ピピ 口口リリジジンン、、
(( 113311 )) 11 [[ 55——シシククロロププロロピピノノレレ 11—— ((ttrraannss -- 44——ウウレレイイドドシシククロロへへキキシシノノレレ）） 11 HH ピピ ララゾゾーールルーー 44 カカルルボボニニルル]] [[ ((SS))—— 33——（（22 トトリリフフルルォォロロメメチチルルフフエエニニルル）） ]]ピピロロリリジジ ンン、、
(( 113322)) 11—— {{ 55 シシククロロププロロピピルル 11—— [[ttrraannss—— 44—— (( 11 HH——テテトトララゾゾーールル 55 ィィルル））シシ ククロロへへキキシシルル]] 11HH——ピピララゾゾーールルーー 44 カカルルボボ二二ルル}} [[ ((SS))——33——（（22 トトリリフフルルォォロロメメ チチノノレレフフェェニニノノレレ）） ]]ピピロロリリジジンン、、
((113333)) 11 {{ 55 （（11ーーメメチチルルシシククロロププロロピピルル）） 11 [[11 44 トトリリフフルルォォロロメメチチルルフフエエ二二 ルルカカルルババモモイイノノレレ））ピピぺぺリリジジンン 44 ィィルル]] 11HH——ピピララゾゾーールルーー 44 カカルルボボ二二ルル}} 33—— (( ピピリリジジンン 33——ィィルル））ピピロロリリジジンン、、
((113344)) 11—— {{ 11 [[11一一（（22 フフルルオオロロフフェェニニルルカカルルババモモイイノノレレ））ピピぺぺリリジジンン 44 ィィルル]] 55 一一（（11ーーメメトトキキシシシシククロロププロロピピルル）） 11HH——ピピララゾゾーールルーー 44 カカルルボボ二二ルル}} 33——（（22 トトリリ フフルルォォロロメメチチルルフフエエ二二ノノレレ））ピピロロリリジジンン、、
((113355)) 11 -- {{ 11 -- [[11 -- ((22 フフルルオオロロフフェェニニルルカカルルババモモイイノノレレ））ピピぺぺリリジジンン 44 ィィルル]] 55 一一（（11ーーメメチチルルシシククロロププロロピピルル）） 11HH——ピピララゾゾーールルーー 44 カカルルボボ二二ルル}} 33——フフエエニニルル
Figure imgf000046_0001
(136) 3 - (2 クロ口フエ二ノレ）ー1 { 5 シクロプロピノレー 1 [1 （2, 4 ジフノレ オロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二 ル}ピロリジン、
(137) 3—（2—クロロピリジンー3—ィル）ー1 { 5—シクロプロピルー1 [1ー（2— フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カル ボニノレ }ピロリジン、
(138) 1— { 1 [1 2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 5 一（2, 2, 3, 3 テトラメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} —3— (ピリジン— 3—ィル）ピロリジン、 ( 139) 1— { 5 シクロへキシル一 1一 [ 1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(140) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3 ( 2—トリフノレオロメトキ シフエニル）ピロリジン、
(141) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 4 トリフルォロメチルフエ二ルカルバモイ ノレ）ピぺリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (2 トリフル ォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(142) 1一（5 シクロプロピル 1 { 1 ( (S)— 1 カルボキシ 2 メチループ ロピノレ）メチルカルバモイル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボ ニル） 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(143) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } - 3 メトキシ 3— ( 2 トリ フルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(144) 1 { 1 [1 2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 5 一（1ーヒドロキシメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3— (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン、
(145) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 （チアゾールー 2 ィルカルバモイノレ）ピぺ リジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— ( 2—トリフルォロメチ ルフエ二ル）ピロリジン、
(146) 1 { 1 [1 （イソプロポキシ力ルバモイル）ピぺリジンー4 ィル] 5—（1 ーメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォ ロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(147) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 4 フルォロベンジルカルバモイル）ピぺ リジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } 3— ( 2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）ピロリジン、
(148) 1— { 1 [1一（2, 3 ジヒドロインドーノレ 1 カルボニル）ピぺリジン 4ーィ ル ]ー5 （1ーメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3— ( ピリジン 3—ィル）ピロリジン、
(149) 1 { 1 [1一（2, 3—ジヒドロ [1 , 4]ォキサジン 4 カルボニル）ピぺリジン 4ーィル ]ー5 （1ーメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} —3— (ピリジン— 3—ィル）ピロリジン、
(150) 1— { 5 シクロプロピル 1 [1一（2, 6 ジクロ口ピリジンー3—ィルカルバ モイル）ピペリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(151) 1—{ 5—（1ーメチルシクロプロピル）ー1 [1ー（2, 3, 4, 5 テトラヒドロベン ゾ [b]ァゼピン一 1—カルボニル）ピぺリジン一 4—ィル]― 1H—ピラゾール一 4—力 ルポ二ル} 3—（ピリジン 3—ィル）ピロリジン、
(152) 4- (4 { 5—シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロ リジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）安息香酸ェチ ル、
(153) 1— [1一（1 ベンジルォキシカルボニル ピぺリジン 4 ィル） 5 シク 口プロピル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル]— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジ ン、
(154) 1— { 1 [1一（3—カルボキシー 3—メチルーブチリル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメ チルフエニル）ピロリジン、
(155) 1 - { 5 シクロプロピル一 1— [1— (2 フエノキシァセチノレ）ピぺリジン一 4— ィル]— 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(156) 1— { 1— [1— (3 クロ口べンゾィノレ）ピぺリジン一 4 ィル] 5 シクロプロピ ル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(157) 1— { 1— [1— (2 クロ口べンゾィノレ）ピぺリジン一 4 ィル] 5 シクロプロピ ル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(158) 1— [5 シクロプロピル 1 1 ォキザリルピぺリジンー4 ィル） 1H— ピラゾールー 4 カルボニル ]ー3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、 (159) 1-{1-[1-(4-クロ口べンゾィノレ）ピペリジン 4 ィル] 5 シクロプロピ ル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
( 160) 1—（5 シクロプロピル一 1— {1— [2— (4 フルオロフェニル）ァセチル]ピ ペリジン一 4—ィル }— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル） 3— (ピリジン一 3—ィル )ピロリジン、
(161) 1- { 5—シクロプロピル 1 [1一（3—トリフルォロメチルベンゾィル）ピペリ ジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピ 口リジン、
( 162) 1— { 5—シクロプロピル 1 1 3—メトキシベンゾィル）ピぺリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(163) 1— {1 [1 4 フルォロベンジル）ピぺリジン 4 ィル] 5—（1ーメチ ルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチ ルフエニル）ピロリジン塩酸塩、
(164) 1— [1— (1—ベンゼンスルホ二ルビペリジン 4 ィル） 5 シクロプロピノレ -1H-ピラゾール 4—カルボニル]— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(165) 1-{1-[1-(4—力ルバモイルフエ二ノレ）ピペリジン 4 ィル] 5 シクロ プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエニル )ピロリジン、
(166) 1- { 5—シクロプロピル 1 [1一（4ーヒドロキシメチルフエニル）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ ニル）ピロリジン、
(167) 1—{1 [1ー（5—カルバモィルーピリジンー2—ィル）ピぺリジンー4ーィル] 5 シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメ チルフエニル）ピロリジン、
(168) 1— {1— [1— (4 ァミノフエニル）ピぺリジン一 4 ィル] 5 シクロプロピル — 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3 ( 2—トリフルォロメチルフェニル）ピロリ
(169)1—（5 シクロプロピル 1 {1 [4 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル )フェニノレ]ピペリジン 4—ィル }— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル） 3— ( 2—ト リフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(170) 1 - (5—シクロプロピル 1 { 1 [4一（3—メトキシゥレイド）フエニル]ピペリ ジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） 3—（ 2 トリフルォロメチル フエニル）ピロリジン、
( 171 ) 1 { 5—シクロプロピノレ 1— [ 1 (4—メタンスルホニルァミノフエ二ノレ）ピぺ リジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— ( 2—トリフルォロメチ ルフエ二ル）ピロリジン、
(172) 1— [1一 （1一エトキシカルバモイルビペリジンー4一ィル）一 5—（1ーメチルシ クロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル ]ー3—（2 トリフルォロメチルフ ェニル）ピロリジン、
(173) 1—{ 1 [1ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ァゼチジンー3—ィル]ー5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ ニル）ピロリジン、
(174) 1— (5 クロ口ピリジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 ィル]—5— (1 ーメチルシクロプロピノレ) 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—メトキシメチルー 3—フエ二ノレピロリジン、
(175) 1— (5 シァノピリジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 ィル]—5 シク 口プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ二 ル）ピロリジン、
(176) 3- (2 ァセトキシェチル） 3—（4 フルオロフェニル）ー1 { 5—（1ーメ チルシクロプロピル） 1 [1 （ピリミジン— 2—ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H— ピラゾールー 4 カルボ二ル}ピロリジン塩酸塩、
(177) (3S * ， 4R * )— 3—メチル 1— { 5— (1 メチルシクロプロピル）一 1— [1 —(ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } 4 フエニルピロリジン塩酸塩、
(178) 6 - (4 { 5—シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロ リジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）ニコチン酸メチ ル、
(179) 2— { 1 [5—（1ーメチルシクロプロピル） 1 1 ピリミジン 2 ィルピぺ リジン 4 ィル） 1 H ピラゾール 4 カルボニル]ピロリジン 3—ィル }安息香 酸メチル、
(180) 3- (2 ヒドロキシメチルフエニル）ー1 { 5—（1ーメチルシクロプロピル） 1 — [ 1— (ピリミジン一 2—ィル）ピぺリジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール 4—カルボ 二ル}ピロリジン塩酸塩、
( 181 ) 1— [ 5—シクロプロピル一 1— ( 1—ピリジン一 2—ィルピペリジン 4—ィル） - 1H-ピラゾーノレ 4—カルボニル]— 3—ヒドロキシ一 3— (ピリジン一 3—ィル）ピ 口リジン、
(182) 1— { 1 [1 4 ァセチルァミノフエニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シク 口プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ二 ル）ピロリジン、
(183) 4- (4 { 5—シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロ リジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}ピペリジン 1 ィル） 3—フルォロ 安息香酸ナトリウム、
(184) 3- (2 シァノフエニル）ー1 { 5 シクロプロピルー1 [1 （2 フルォロ フエ二ルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} ピロリジン、
(185) 3 ヒドロキシメチルー 1 { 1 [1一（4ーメトキシピリミジン一 2 ィル）ピペリ ジンー4ーィル ]ー5 （1ーメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二 ル} 3—フエニルピロリジン塩酸塩、
(186) 3—（3, 5 ジフルオロフェニル）一3 ヒドロキシメチル一 1— { 5— (1—メチ ルシクロプロピル） 1 [1 （ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピ ラゾールー 4 カルボ二ル}ピロリジン塩酸塩、
(187) 1— (3 クロ口ピリジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 ィル]—5 シク 口プロピル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジ ン、 (188) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } 3 （チアゾール 2 ィ ル）ピロリジン、
(189) (S) 2— [ (trans— 4— { 5-シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾーノレ 1ーィル }シクロへキサンカル ボニル)メチルァミノ]— 3—メチル酪酸、
(190) 1— { 5—（1—メチルシクロプロピル）一 1— [trans 4— (2 フルオロフェニ ノレ力ルバモイノレ）シクロへキシル] 1H—ピラゾーノレ 4 カルボ二ル} 3—（2 ト リフルォロメチルフエニル）ピロリジン、及び
(191) cis— 4— { 5— (1—メチルシクロプロピノレ)一 4— [3— (2 トリフルォロメチル フエニル）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾーノレ 1 イノレ}シクロへキサンカルボン 酸。
[0134] また、本発明化合物は、下記化合物を製造するための合成中間体として有用であ
1.下記一般式 [1 ' ]で表される化合物又はその塩：
[0135] [化 53]
Figure imgf000052_0001
[0136] [式中、
環 Aは、
(1)単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は
(2)シクロアルキル基であり、
該環 Aは、同一又は異なってもよい 1以上の置換基 R1で置換されていてもよぐ 該置換基 R1は、
1)水素原子、
2)— CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、 (a)水素原子、
(b)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されてレ、てもよレ、。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び（iii) c アルコキシ基）、及び
1 - 6
e) C アルコキシ基）、
1 -6
(c)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上 (DC アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なって
1 -6 1 -6
もよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコキシ
1 -6 基。）で置換されていてもよい。）、
(d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1 )及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1 )ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されていてもよい。））、
d)— NR2°R21 (式中、 R2°及び R21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R2°と R21が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素 環基は、下記 ω乃至（iv)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、 (ii)水酸基、
(iii)ォキソ基、及び
(iv) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1 -6
e) C アルコキシ基、及び
1 -6
f)カルボキシル基。）、
(e) - S ( = 0) — R9 (式中、 R9は、ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び (
2
2)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 (1 )ハロゲン原子、及び（2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なつ
1 -6 1 -6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、又は C アルキル基で
1 -6
ある。 )、
(f)単環力もなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、
(g) C アルコキシ基、又は
1 -6
(h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基（当該複素環基は、同一又は異なつ てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。 )
であるか、或いは
(i) R5と R6が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有 飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基（当該両複素 環基は、下記 a)乃至 i)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて いてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び（iii) c アルコキシ基）、 d)カルボキシル基、
e)— CO— C アルキル基、
1 -6
f)—CO— NR22R23 (式中、 R22及び R23は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R22と R23が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 g)ォキソ基、
h)— NR24R25 (式中、 R24及び R25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R24と R25が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成し ていてもよい。）、及び
i) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1 -6
3)— COOR1() (式中、 。は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)水酸基、
b)— NR26R27 (式中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又は C アルキル基である力、、或いは R26と R27が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
c) C アルコキシ基、及び
1 -6
d)ァリール基）、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）である。）、
ーじの！^ 式中ゝ！^丄は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 h)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。 a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は—
1 -6 1 -6 s (
=0) — C アルキル基である力、、或いは R28と R29が、それらが結合する窒素原子
2 1 -6
と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
d)—CO— NR3°R31 (式中、 R3°及び R31は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R3°と R31が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 e) C アルコキシ基、
1 -6
f)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)ハロゲン原子、（ii)水酸基、（iii) C ァ
1 -6 ルコキシ基、及び（iv) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なって
1 - 6 1 -6
もよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。））、
g)カルボキシル基、及び
h)ァリールォキシ基）、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されて!/、てもよ!/、。））、及び
b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコ
1 - 6 キシ基。）。）、
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、 b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)乃至（3)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、（2) C アル
1 -6 キル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で
1 -6
置換されてレ、てもよ!/、。 )、及び（3) C アルコキシ基）、又は
1 - 6
(e)カルボキシル基である。）、
5) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記（a)乃至（d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なった 1以上の C O— NR32R33で置換されていてもよい（式中、 R32及び R33は、それぞれ同一又は異な つて、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同
1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)水酸基、及び (ii) C アルコキシ基。）であるか、或!/、は R32と R33が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）。）、
(c)—CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R34と R35が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（
1 -6
当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され
1 -6
ていてもよい。）。）。）、
6)シクロアルキル基、
7)— S ( =〇） — R12 (式中、 R12は、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同
2 1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又はァリー ル基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換 基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（当該 C 了 ルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/ヽ である 、
8)— C ( = NCN)— R13 (式中、 R13は、 C アルキル基である。）、
9)— C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ同一又は異なって、水 素原子、又は C アルキル基である力、、或いは R14と R15が、それらが結合する窒素 原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
10)ァリール基（当該ァリール基は、下記 ω乃至 ωより選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
(a)カルボキシル基、
(b)ハロゲン原子、
(c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a)水酸基、 b)ハロゲン原子、及 び c) C アルコキシ基、）、
(d)— NR38R39 (式中、 R38及び R39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、 -CO-C アルキル基、— CO— NR4°R41 (式中、 R4°及び R41は、 それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で あるか、或いは R4°と R41が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、又は— S ( =〇） — R42 (式中、 R42 は、 C アルキル基である。 )である力、、或いは R38と R39が、それらが結合する窒素 原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は 1以上の ォキソ基で置換されていてもよい。）を形成していてもよい。）、
(e)—CO— NR43R44 (式中、 R43及び R44は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R43と R44力 それらが結合する窒素原 子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(f) -coo-c アルキル基）、又は
11 )不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記（a) 乃至（h)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
(a)カルボキシル基、
(b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記、 a)乃至 c)より選ばれる同一
1-6 1-6
又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1-6
(C)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)— CO— NR45R46 (式中、 R45及び R46は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R45と R46が、それらが結合する窒素原
1-6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
(f) - coo- c アルキル基、
1-6
(g)シァノ基、及び
(h) C アルコキシ基。）であり；
1-6
X—は、
(1)— Ν θ^1) (式中、 R1は上記で定義した通りである。）、或いは、
(2) -C (R7R8) - (式中、 R7及び R8は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)— NR16R17 (式中、 R16及び R17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— NR36R37 (式中、 R36及び R37は、それぞれ同一又は異な
6
つて、水素原子、又は C アルキル基である力、、或!/、は R36と R37が、それらが結合す
1-6
る窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよ い。 )であるか、或いは R16と R17が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環 からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
3)—CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、 1以上のカルボキシル基で置換されてい てもよい。）、又はァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a)ハロゲン原子、及び (b)C
1-6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1-6
で置換されていてもよい。））であるか、或いは R18と R19が、それらが結合する窒素原 子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基、又は
5)カノレポキシノレ基である。 )であり；
R2は、
( 1 )シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1)C アルキル基（当該 C ァ
1-6 1-6 ルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れて!/、てもよ!/、。 (a)水酸基、及び (b) C アルコキシ基。）、及び 2) C アルコキシ
1-6 1-6 基。 )であり;
R3及び R4は、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なつ
1-6 1-6
てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3)Ci アルコキシ基、及び 4) OCO C アルキル基。）、
6 1-6
(3)ァリール基（当該ァリール基は、下記 1)乃至 6)より選ばれる同一又は異なっても よい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
1)ハロゲン原子、
2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なつ
1-6 1-6
てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a)ハロゲン原子、（b)水酸基、及 び（c)C アルコキシ基。）、
1-6
3) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、同一又は異なってもよい 1以上の
1-6 1-6
ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
4)カルボキシル基、
5) COO C ァノレキノレ基、及び 6)シァノ基。）、
(4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記群より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1)ハロゲ ン原子、及び 2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい
1 -6 1 -6
1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、
(5)水酸基、又は
(6) C アルコキシ基である。 ]。
1 -6
[0137] 2.下記一般式 [1]で表される化合物又はその塩：
[0138] [化 54]
Figure imgf000061_0001
[式中、
X—は、
(1)ーN (R1) （式中、R1は、
1)水素原子、
2)— CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されてレ、てもよレ、。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び（iii) c アルコキシ基）、及び
e) C アルコキシ基）、 (c)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上 (DC アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なって
1-6 1-6
もよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコキシ
1-6
基。）で置換されていてもよい。）、
(d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1-6 1-6
つてもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2)C
1-6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1-6
で置換されていてもよい。））、
d)— NR2°R21 (式中、 R2°及び R21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R2°と R21が、それら
1-6 1-6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素 環基は、下記 ω乃至（iv)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)ォキソ基、及び
(iv) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1-6
e) C アルコキシ基、及び
1-6
f)カルボキシル基。）、
(e) -S( = 0) — R9 (式中、 R9は、ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（
2
2)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 (1 )ハロゲン原子、及び（2)C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なつ
1-6 1-6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、又は C アルキル基で
1-6
ある。 )、 (f)単環力もなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、
(g) C アルコキシ基、又は
1 -6
(h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基（当該複素環基は、同一又は異なつ てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。 )
であるか、或いは
(i) R5と R6が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有 飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素環基（当該両複素 環基は、下記 a)乃至 i)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて いてもよい。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び（iii) C アルコキシ基）、
1 - 6
d)カルボキシル基、
e) -CO-C ァノレキノレ基、
1 -6
f)—CO— NR22R23 (式中、 R22及び R23は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R22と R23が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 g)ォキソ基、
h)— NR24R25 (式中、 R24及び R25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R24と R25が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成し ていてもよい。）、及び i) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1 -6
3)—COOR10 (式中、 R10は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)水酸基、
b)— NR26R27 (式中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又は C アルキル基である力、、或いは R26と R27が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
c) C アルコキシ基、及び
1 -6
d)ァリール基）、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）である。）、
ーじの！^ 式中ゝ！^丄は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 h)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は— s (
1 -6 1 -6
=0) — C アルキル基である力、、或いは R28と R29が、それらが結合する窒素原子
2 1 -6
と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、 d)—CO— NR3°R31 (式中、 R3°及び R31は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R3°と R31が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 e) C アルコキシ基、 f)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)ハロゲン原子、（ii)水酸基、（iii)C ァ
1-6 ルコキシ基、及び（iv)C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なって
1-6 1-6
もよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。））、
g)カルボキシル基、及び
h)ァリールォキシ基）、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2)C
1-6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1-6
で置換されて!/、てもよ!/、。））、及び
b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1-6 1-6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコ
1-6 キシ基。）。）、
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1-6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1-6
C)ォキソ基。）、
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)乃至（3)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、（2)C アル
1-6 キル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で
1-6
置換されてレ、てもよ!/、。 )、及び（3) C アルコキシ基）、又は
1-6
(e)カルボキシル基である。）、
5)C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記（a)乃至（d)より選ばれる同一又
1-6 1-6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
(a)カルボキシル基、 (b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なった 1以上の C O— NR32R33で置換されていてもよい（式中、 R32及び R33は、それぞれ同一又は異な つて、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同
1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)水酸基、及び (ii) C アルコキシ基。）であるか、或!/、は R32と R33が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）。）、
(c)—CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R34と R35が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（
1 -6
当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され
1 -6
ていてもよい。）。）。）、
シクロアルキル基、
7)— S ( =〇） — R12 (式中、 R12は、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同
2 1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又はァリー ル基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換 基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（当該 C ァ
1 -6 1 -6 ルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/ヽ である 、
— C ( = NCN)— R13 (式中、 R13は、 C アルキル基である。）、
1 -6
9)— C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ同一又は異なって、水 素原子、又は C アルキル基である力、、或いは R14と R15が、それらが結合する窒素
1 -6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
10)ァリール基（当該ァリール基は、下記 ω乃至 ωより選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
(a)カルボキシル基、 (b)ハロゲン原子、
(c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a)水酸基、 b)ハロゲン原子、及 び c) C アルコキシ基、）、
1 -6
(d)— NR38R39 (式中、 R38及び R39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、 -CO-C アルキル基、— CO— NR4°R41 (式中、 R4°及び R41は、
1 -6 1 -6
それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で
1 -6 1 -6
あるか、或いは R4°と R41が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、又は— S ( =〇） — R42 (式中、 R42
2
は、 C アルキル基である。 )である力、、或いは R38と R39が、それらが結合する窒素
1 -6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は 1以上の ォキソ基で置換されていてもよい。）を形成していてもよい。）、
(e)—CO— NR43R44 (式中、 R43及び R44は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R43と R44力 それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(f) -coo-c アルキル基）、又は
1 -6
11 )不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記（a) 乃至（h)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
(a)カルボキシル基、
(b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記、 a)乃至 c)より選ばれる同一
1 -6 1 -6
又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1 -6
(C)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、 (e)— CO— NR45R46 (式中、 R45及び R46は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R45と R46が、それらが結合する窒素原
1-6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
(f) - coo - c アルキル基、
1-6
(g)シァノ基、及び
(h) C アルコキシ基。）である。 )、或!/、は、
1-6
(2) -C (R7R8) - (式中、 R7及び R8は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)—NR16R17 (式中、 R16及び R17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C― アルキル基、又は— CO— NR36R37 (式中、 R36及び R37は、それぞれ同一又は異な
6
つて、水素原子、又は C アルキル基である力、、或!/、は R36と R37が、それらが結合す
1-6
る窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよ い。 )であるか、或いは R16と R17が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環 からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
3)—CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、 1以上のカルボキシル基で置換されてい
1-6 1-6
てもよい。）、又はァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a)ハロゲン原子、及び (b) C
1-6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1-6
で置換されていてもよい。））であるか、或いは R18と R19が、それらが結合する窒素原 子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基、又は
5)カノレポキシノレ基である。 )であり；
R2は、
( 1 )シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1) C アルキル基（当該 C ァ
1-6 1-6 ルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れて!/、てもよ!/、。 (a)水酸基、及び (b) C アルコキシ基。）、及び 2) C アルコキシ 基。 )であり;
R3及び R4は、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なつ
1 -6 1 -6
てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3) C アルコキシ基、及び 4) OCO C アルキル基。）、
6 1 -6
(3)ァリール基（当該ァリール基は、下記 1)乃至 6)より選ばれる同一又は異なっても よい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
1)ハロゲン原子、
2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なつ
1 -6 1 -6
てもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （a)ハロゲン原子、（b)水酸基、及 び（c) C アルコキシ基。）、
1 -6
3) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、同一又は異なってもよい 1以上の
1 -6 1 -6
ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
4)カルボキシル基、
5) COO C ァノレキノレ基、及び
1 -6
6)シァノ基。）、
(4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記群より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 1)ハロゲ ン原子、及び 2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい
1 -6 1 -6
1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、
(5)水酸基、又は
(6) C アルコキシ基である。 ]。
1 -6
[0140] 3. — X—が、 C (R7R8) (式中、 R7及び R8は、上記 1 ·と同義である。）である、 上記 1.乃至 2.のいずれ力、 1つに記載の化合物又はその塩。
[0141] 4. R8が、
1)— NR16R17 (式中、 R16及び R17は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又 はじ アルキル基である力、、或いは R16と R17が、それらが結合する窒素原子と一緒 になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
2)—CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又は C アルキル基である力、、或いは R18と R19が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である、
上記 1.乃至 3.のいずれ力、 1つに記載の化合物又はその塩。
[0142] 5. — X—が、— Ν θ^1)— (式中、 R1は、上記 1.と同義である。）である、上記 1.乃 至 2.のいずれか 1つに記載の化合物又はその塩。
[0143] 6. R1が、
1)水素原子、
2)— CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されてレ、る。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び (iii) c アルコキシ基。）及び
1 - 6
e) C アルコキシ基。）、
1 -6
(c)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上 (DC アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なって
1 -6 1 -6
もよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコキシ
1 -6 基。）で置換されていてもよい。）、
(d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)水酸基、 b)ハロゲン原子、
c)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されていてもよい。））、
d)— NR2°R21 (式中、 R2°及び R21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R2°と R21が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素 環基は、下記 ω乃至（iv)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)ォキソ基、及び
(iv) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1 -6
e) C アルコキシ基、及び
1 -6
f)カルボキシル基。）、
(e) - S ( = 0) — R9 (式中、 R9は、ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（
2
2)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 (1 )ハロゲン原子、及び（2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なつ
1 -6 1 -6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、又は C アルキル基で
1 -6
ある。）、又は
(f)単環力もなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、又は
(g)単環からなる窒素含有不飽和複素環基（当該複素環基は、同一又は異なつ てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。 ) であるか、或いは
(h) R5と R6が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有 飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 i)より選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii) c アルコ
1 - 6 キシ基。 )、
d)カルボキシル基、
e) -CO-C アルキル基、
1 -6
f)—CO— NR22R23 (式中、 R22及び R23は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R22と R23が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 g)ォキソ基、
h)— NR24R25 (式中、 R24及び R25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R24と R25が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成し ていてもよい。）、及び
i) C アルコキシ基。）を形成していてもよい（但し、 R5及び R6は、同時に水素
1 -6
原子にならない。）。）、
3)—COOR10 (式中、 R10は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)水酸基、
b)— NR26R27 (式中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又は C アルキル基である力、、或いは R26と R27が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、 c) C アルコキシ基、及び
1 -6
d)ァリール基。）、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）である。）、
ーじの！^ 式中ゝ！^丄は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 h)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は— s (
1 -6 1 -6
=0) — C アルキル基である力、、或いは R28と R29が、それらが結合する窒素原子
2 1 -6
と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
d)—CO— NR3°R31 (式中、 R3°及び R31は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R3°と R31が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 e) C アルコキシ基、
1 -6
f)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)ハロゲン原子、（ii)水酸基、（iii) C ァ
1 -6 ルコキシ基、及び（iv) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なって
1 - 6 1 -6
もよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。））、
g)カルボキシル基、及び
h)ァリールォキシ基。）、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。 a)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されて!/、てもよ!/、。））、及び
b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii) c アルコ
1 - 6 キシ基。））、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)乃至（3)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、（2) C アル
1 -6 キル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で
1 -6
置換されてレ、てもよ!/、。 )、及び（3) C アルコキシ基）、又は
1 - 6
(e)カルボキシル基である。）、
5) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記（a)乃至（d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なった 1以上の C O— NR32R33で置換されていてもよい（式中、 R32及び R33は、それぞれ同一又は異な つて、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同
1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)水酸基、及び (ii) C アルコキシ基。）であるか、或!/、は R32と R33が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）。）、
(c)—CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R34と R35が、それらが結合する窒素原 子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（
1 -6
当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され
1 -6
ていてもよい。）。）。）、
シクロアルキル基、
7)— S ( =〇） — R12 (式中、 R12は、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同
2 1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又はァリー ル基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換 基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（当該 C ァ
1 -6 1 -6 ルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/ヽ である 、
— C ( = NCN)— R13 (式中、 R13は、 C アルキル基である。）、
1 -6
9)— C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ同一又は異なって、水 素原子、又は C アルキル基である力、、或いは R14と R15が、それらが結合する窒素
1 -6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
10)ァリール基（当該ァリール基は、下記 ω乃至 ωより選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
(a)カルボキシル基、
(b)ハロゲン原子、
(c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a)水酸基、 b)ハロゲン原子、及 び c) C アルコキシ基、）、
1 -6
(d)— NR38R39 (式中、 R38及び R39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、 -CO-C アルキル基、— CO— NR4°R41 (式中、 R4°及び R41は、
1 -6 1 -6
それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で
1 -6 1 -6
あるか、或いは R4°と R41が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、又は— S ( =〇） — R42 (式中、 R42
2
は、 C アルキル基である。 )である力、、或いは R38と R39が、それらが結合する窒素
1-6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は 1以上の ォキソ基で置換されていてもよい。）を形成していてもよい。）、
(e)—CO— NR43R44 (式中、 R43及び R44は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R43と R44力 それらが結合する窒素原
1-6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(f) -coo-c アルキル基）、又は
1-6
11 )不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記（a) 乃至（h)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよ い。
(a)カルボキシル基、
(b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 c)より選ばれる同一又
1-6 1-6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1-6
(C)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、
(e)— CO— NR45R46 (式中、 R45及び R46は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R45と R46が、それらが結合する窒素原
1-6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
(f) -coo-c アルキル基、
1-6
(g)シァノ基、及び
(h) C アルコキシ基。）である、
1-6
上記 1. 、 2.、又は 5.のいずれか 1つに記載の化合物又はその塩。
7. R1が、 1 )— CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されてレ、てもよレ、。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び (iii) c アルコキシ基。）、及び
1 - 6
e) C アルコキシ基。）、
1 -6
(c)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上 (DC アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なって
1 -6 1 -6
もよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコキシ
1 -6 基。）で置換されていてもよい。）、
(d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1 )及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1 )ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されていてもよい。））、
d)— NR2°R21 (式中、 R2°及び R21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R2°と R21が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素 環基は、下記 ω乃至（iv)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 (i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)ォキソ基、及び
(iv) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1 -6
e) C アルコキシ基、及び
1 -6
f)カルボキシル基。）、
(e) - S ( = 0) — R9 (式中、 R9は、ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び (
2
2)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 (1 )ハロゲン原子、及び（2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なつ
1 -6 1 -6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、又は C アルキル基で
1 -6
ある。）、又は
(f)単環力もなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基）、
(g) C アルコキシ基、又は
1 -6
(h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基（当該複素環基は、同一又は異なつ てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。 )
であるか、或いは
(i) R5と R6が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有 飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 i)より選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii) c アルコ
1 - 6 キシ基。 )、 d)カルボキシル基、
e)— CO— C アルキル基、
1 -6
f)—CO— NR22R23 (式中、 R22及び R23は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R22と R23が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 g)ォキソ基、
h)— NR24R25 (式中、 R24及び R25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R24と R25が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成し ていてもよい。）、及び
i) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 （但し、 R5及び R6は、下記群より
1 -6
選ばれる置換基のいずれの組み合わせにもならない。 ω水素原子、及び (ϋ)無置 換の c アルキル基））、
1 -6
2)— COOR1() (式中、 。は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)水酸基、
b)— NR26R27 (式中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又は C アルキル基である力、、或いは R26と R27が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
c) C アルコキシ基、及び
1 -6
d)ァリール基。）、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）である。）、
3)—じ01^11 (式中、1^11は、 (a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 h)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は—
1 -6 1 -6 s (
=0) — C アルキル基である力、、或いは R28と R29が、それらが結合する窒素原子
2 1 -6
と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
d)—CO— NR3°R31 (式中、 R3°及び R31は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R3°と R31が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 e) C アルコキシ基、
1 -6
f)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)ハロゲン原子、（ii)水酸基、（iii) C ァ
1 -6 ルコキシ基、及び（iv) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なって
1 - 6 1 -6
もよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。））、
g)カルボキシル基、及び
h)ァリールォキシ基。）、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されて!/、てもよ!/、。））、及び
b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコ
1 - 6 キシ基。））、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)乃至（3)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、（2) C アル
1 -6 キル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で
1 -6
置換されてレ、てもよ!/、。 )、及び（3) C アルコキシ基）、又は
1 - 6
(e)カルボキシル基である。）、
4) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記（a)乃至（d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なった 1以上の C O— NR32R33で置換されていてもよい（式中、 R32及び R33は、それぞれ同一又は異な つて、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同
1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)水酸基、及び (ii) C アルコキシ基。）であるか、或!/、は R32と R33が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）。）、
(c)—CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R34と R35が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（
1 -6
当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され
1 -6
ていてもよい。）。）。）、
5)シクロアルキル基、
6)— S ( =〇） — R12 (式中、 R12は、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同 一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されている。）、又はァリール基（ 当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（当該 C アルキル
1 -6 1 -6 基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）。 ) である。 )、
7)— C ( = NCN)— R13 (式中、 R13は、 C アルキル基である。）、
1 -6
8)— C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ同一又は異なって、水 素原子、又は C アルキル基である力、、或いは R14と R15が、それらが結合する窒素
1 -6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 又は
9)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記（a)乃 至（g)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 c)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1 -6
(b)シクロアルキル基、
(c)ハロゲン原子、
(d)— CO— NR45R46 (式中、 R45及び R46は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R45と R46が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
(e) -COO-C アルキル基、
1 - 6
(f)シァノ基、及び
(g) C アルコキシ基。）
1 -6
である、上記 1. 、 2.、又は 5.のいずれ力、 1つに記載の化合物又はその塩。
8. R1が、
1)— CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、 (a)水素原子、
(b)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されてレ、る。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び (iii) c アルコキシ基。）、及び
1 - 6
e) C アルコキシ基。）、
1 -6
(c)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上 (DC アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なって
1 -6 1 -6
もよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコキシ
1 -6 基。）で置換されていてもよい。）、
(d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1 )及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1 )ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されていてもよい。））、
d)— NR2°R21 (式中、 R2°及び R21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R2°と R21が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素 環基は、下記 ω乃至（iv)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、 (ii)水酸基、
(iii)ォキソ基、及び
(iv) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1 -6
e) C アルコキシ基、及び
1 -6
f)カルボキシル基。）、
(e) - S ( = 0) — R9 (式中、 R9は、ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び (
2
2)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 (1 )ハロゲン原子、及び（2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なつ
1 -6 1 -6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、又は C アルキル基で
1 -6
ある。）、又は
(f)単環力もなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、又は
(g)単環からなる窒素含有不飽和複素環基（当該複素環基は、同一又は異なつ てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。 )
であるか、或いは
(h) R5と R6が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有 飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 i)より選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii) c アルコ
1 - 6 キシ基。 )、
d)カルボキシル基、
e) -CO-C アルキル基、 f)—CO— NR R (式中、 及び R ま、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R22と R23が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 g)ォキソ基、
h)— NR24R25 (式中、 R24及び R25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R24と R25が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成し ていてもよい。）、及び
i) C アルコキシ基。）を形成していてもよい（但し、 R5及び R6は、同時に水素
1 -6
原子にならない。）。）、
2)— COOR1() (式中、 R1()は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)水酸基、
b)— NR26R27 (式中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又は C アルキル基である力、、或いは R26と R27が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
c) C アルコキシ基、及び
1 -6
d)ァリール基。）、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）である。）、
3)—じ01^11 (式中、1^11は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 h)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)ハロゲン原子、 b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は—
1 -6 1 -6 s (
=0) — C アルキル基である力、、或いは R28と R29が、それらが結合する窒素原子
2 1 -6
と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
d)—CO— NR3°R31 (式中、 R3°及び R31は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R3°と R31が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 e) C アルコキシ基、
1 -6
f)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)ハロゲン原子、（ii)水酸基、（iii) C ァ
1 -6 ルコキシ基、及び（iv) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なって
1 - 6 1 -6
もよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。））、
g)カルボキシル基、及び
h)ァリールォキシ基。）、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2) C
1 -6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されて!/、てもよ!/、。））、及び
b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコ
1 - 6 キシ基。））、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び c)ォキソ基。）、
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)乃至（3)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、（2) C アル
1 -6 キル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で
1 -6
置換されてレ、てもよ!/、。 )、及び（3) C アルコキシ基）、又は
1 - 6
(e)カルボキシル基である。）、
4) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記（a)乃至（d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
(a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なった 1以上の C O— NR32R33で置換されていてもよい（式中、 R32及び R33は、それぞれ同一又は異な つて、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同
1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)水酸基、及び (ii) C アルコキシ基。）であるか、或!/、は R32と R33が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）。）、
(c)—CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R34と R35が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（
1 -6
当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され
1 -6
ていてもよい。）。）。）、
5)シクロアルキル基、
6)— S ( =〇） — R12 (式中、 R12は、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、同
2 1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されている。）、又はァリール基（ 当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（当該 C アルキル 基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）。 ) である。 )、
7)— C ( = NCN)— R13 (式中、 R13は、 C アルキル基である。）、
1 -6
8)— C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ同一又は異なって、水 素原子、又は C アルキル基である力、、或いは R14と R15が、それらが結合する窒素
1 -6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 又は
9)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記（a)乃 至（g)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 c)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1 -6
(b)シクロアルキル基、
(c)ハロゲン原子、
(d)— CO— NR45R46 (式中、 R45及び R46は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R45と R46が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
(e) -COO-C アルキル基、
1 - 6
(f)シァノ基、及び
(g) C アルコキシ基。）
1 -6
である、上記 1. 、 2.、又は 5.のいずれ力、 1つに記載の化合物又はその塩。
[0146] 9. R2がシクロプロピル基又は 1—メチルシクロプロピル基である、上記 1.乃至 8. のいずれか 1つに記載の化合物又はその塩。
[0147] 10. R3及び R4が、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されている。 1)ハロゲン原子、及び 2) -OCO-C
1 -6 アルキル基。 )、
(3)ァリール基（当該ァリール基は、下記 1)乃至 5)より選ばれる同一又は異なっても よい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
D C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なつ
1 -6 1 -6
てもよい 1以上の置換基で置換されている。 ωハロゲン原子、及び (b)水酸基。）、
2) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、同一又は異なってもよい 1以上の
1 -6 1 -6
ノヽロゲン原子で置換されている。）、
3)カノレポキシノレ基、
4) COO C ァノレキノレ基、及び
1 -6
5)シァノ基。）、又は
(4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記群より 選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。 1)ハロゲン原 子、及び 2) C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以
1 -6 1 -6
上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、
(但し、 R3及び R4は、同時に水素原子にならない。 )
である、上記 1.乃至 9.のいずれ力、 1つに記載の化合物又はその塩。
11 · R1が、
1)— CONR5R6 (式中、 R5及び R6は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、
(b)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されてレ、る。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)カルボキシル基、
d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び (iii) c アルコキシ基。）、及び e)C アルコキシ基。）、
1-6
(c)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上 (DC アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異なって
1-6 1-6
もよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコキシ
1-6 基。）で置換されていてもよい。）、
(d) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1-6 1-6
つてもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)水酸基、
b)ハロゲン原子、
c)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2)C
1-6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1-6
で置換されていてもよい。））、
d)— NR2°R21 (式中、 R2°及び R21は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R2°と R21が、それら
1-6 1-6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素 環基は、下記 ω乃至（iv)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されていてもよい。
(i)ハロゲン原子、
(ii)水酸基、
(iii)ォキソ基、及び
(iv) C アルコキシ基。）を形成して!/、てもよ!/、。 )、
1-6
e) C アルコキシ基、及び
1-6
f)カルボキシル基。）、
(e) -S( = 0) — R9 (式中、 R9は、ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（
2
2)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 (1 )ハロゲン原子、及び（2)C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なつ
1-6 1-6
てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。））、又は C アルキル基で ある。）、又は
(f)単環力もなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）、
(g) C アルコキシ基、又は
1 -6
(h)単環からなる窒素含有不飽和複素環基（当該複素環基は、同一又は異なつ てもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。 )
であるか、或いは
(i) R5と R6が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有 飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 i)より選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1 -6 1 -6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ωハロゲン原子、（ϋ)水酸基、 及び（iii) C アルコキシ基）、
1 - 6
d)カルボキシル基、
e) -CO-C ァノレキノレ基、
1 -6
f)—CO— NR22R23 (式中、 R22及び R23は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R22と R23が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 g)ォキソ基、
h)— NR24R25 (式中、 R24及び R25は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は— CO— C アルキル基である力、、或いは R24と R25が、それら
1 -6 1 -6
が結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成し ていてもよい。）、及び i) C アルコキシ基。）を形成していてもよい（但し、 R5及び R6は、同時に水素
1 -6
原子にならない。）。）、
2)—COOR10 (式中、 R10は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 d)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)水酸基、
b)— NR26R27 (式中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又は C アルキル基である力、、或いは R26と R27が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、
c) C アルコキシ基、及び
1 -6
d)ァリール基。）、又は
(b)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。）である。）、
3)—じ01^11 (式中、1^11は、
(a) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 h)より選ばれる同一又
1 -6 1 -6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は— s (
1 -6 1 -6
=0) — C アルキル基である力、、或いは R28と R29が、それらが結合する窒素原子
2 1 -6
と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。 )、 d)—CO— NR3°R31 (式中、 R3°及び R31は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R3°と R31が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、 e) C アルコキシ基、
1-6
f)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)ハロゲン原子、（ii)水酸基、（iii)C ァ
1-6 ルコキシ基、及び（iv)C アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なって
1-6 1-6
もよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、。））、
g)カルボキシル基、及び
h)ァリールォキシ基。）、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一 又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)及び（2)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、及び（2)C
1-6 アルキル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1-6
で置換されて!/、てもよ!/、。））、及び
b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1-6 1-6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 ω水酸基、及び (ii)c アルコ
1-6 キシ基。））、又は
(c)単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選 ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1-6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1-6
C)ォキソ基。）、
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記（1)乃至（3)より選ばれる同一又は異な つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （1)ハロゲン原子、（2)C アル
1-6 キル基（当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で
1-6
置換されてレ、てもよ!/、。 )、及び（3) C アルコキシ基）、又は
1-6
(e)カルボキシル基である。）、
4)C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記（a)乃至（d)より選ばれる同一又
1-6 1-6
は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。 (a)カルボキシル基、
(b)シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、同一又は異なった 1以上の C O— NR32R33で置換されていてもよい（式中、 R32及び R33は、それぞれ同一又は異な つて、水素原子、 C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同
1 -6 1 -6
一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 （i)水酸基、及び (ii) C アルコキシ基。）であるか、或!/、は R32と R33が、それらが結合する窒素原子と一
1 -6
緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）。）、
(c)—CO— NR34R35 (式中、 R34及び R35は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R34と R35が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(d)ァリール基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1 以上の置換基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（
1 -6
当該 C アルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換され
1 -6
ていてもよい。）。）。）、
5)シクロアルキル基、
6) - S ( = 0) — R12 (式中、 R12は、 C アルキル基である（当該 C アルキル基
2 1 -6 1 -6 は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されている。）、又はァリー ル基（当該ァリール基は、下記群より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換 基で置換されていてもよい。 a)ハロゲン原子、及び b) C アルキル基（当該 C ァ
1 -6 1 -6 ルキル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/ヽ / o / )
7) -C ( = NCN)— R13 (式中、 R13は、 C アルキル基である。 )、
1 -6
8)— C ( = NCN) NR14R15 (式中、 R14及び R15は、それぞれ同一又は異なって、水 素原子、又は C アルキル基である力、、或いは R14と R15が、それらが結合する窒素
1 -6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
9)ァリール基（当該ァリール基は、下記 ω乃至 ωより選ばれる同一又は異なって もよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 (a)カルボキシル基、
(b)ハロゲン原子、
(c) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記群より選ばれる同一又は異な
1-6 1-6
つてもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。 a)水酸基、 b)ハロゲン原子、及 び c) C アルコキシ基）、
1-6
(d)— NR38R39 (式中、 R38及び R39は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、 -CO-C アルキル基、— CO— NR4°R41 (式中、 R4°及び R41は、
1-6 1-6
それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、又は C アルコキシ基で
1-6 1-6
あるか、或いは R4°と R41が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、又は— S ( =〇） — R42 (式中、 R42
2
は、 C アルキル基である。 )である力、、或いは R38と R39が、それらが結合する窒素
1-6
原子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は 1以上の ォキソ基で置換されていてもよい。）を形成していてもよい。）、
(e)—CO— NR43R44 (式中、 R43及び R44は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R43と R44力 それらが結合する窒素原
1-6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成していてもよい。）、及 び
(f) - coo - c アルキル基）、又は
1-6
10)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基（当該複素環基は、下記（a) 乃至 (h)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。
(a)カルボキシル基、
(b) C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記、 a)乃至 c)より選ばれる同一
1-6 1-6
又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1-6
(C)シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子、 (e)— CO— NR45R46 (式中、 R45及び R46は、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、又は C アルキル基である力、、或いは R45と R46が、それらが結合する窒素原
1 -6
子と一緒になつて単環からなる窒素含有飽和複素環基を形成して!/、てもよ!/、。 )、
(f) -coo-c アルキル基、
1 -6
(g)シァノ基、及び
(h) C アルコキシ基。）
1 -6
である、上記 1. に記載の化合物又はその塩。
12.以下から選択される、上記 1.に記載の化合物又はその塩：
( 1 ) 1 [ 5—シクロプロピル 1— (ピペリジン一 4—ィル） 1 H ピラゾーノレ 4— カルボニル ] 3—（ピリジン 3—ィル）ピロリジン、
(2) 1— [ 5—シクロプロピル 1— (ピペリジン 4—ィル） 1 H ピラゾーノレ 4— カルボニル] [ (S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(3) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリ
(4) 1 - [1 - (1—力ルバモイルビペリジン一 4—ィル） 5—シクロプロピノレー 1H— ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリ
(5) 1— { 1 [1一（2 カルボキシフエ二ルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5 —シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(6) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 ヒドロキシメチルフエ二ルカルバモイル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ノレオロメチルフエ二ル）]ピロリジン、 ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(8) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 ヒドロキシェチルカルバモイル）ピペリジ ン一 4 ィル]— 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2 トリフルォロメ チノレフェニノレ） ]ピロリジン、
(9) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 2 ヒドロキシ 1, 1 ジメチルェチルカノレ バモイル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} -[(S)-3- (2—トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(10) 1-{1-[1- (2—ァセチルアミノエチルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] — 5 シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(11) 1 {1 [1 2 アミノエチルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シク 口プロピノレ 1 H ピラゾーノレ一 4 カルボニル [(S)— 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(12) 1-{5-シクロプロピノレ 1— [1— (1, 1-ジォキソチオモルホリン一 4—力ノレ ボニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(13) 1- { 5 シクロプロピル一 1一 [1一（2 ジメチルアミノエチルカルバモイル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(14) 1- { 5 シクロプロピル 1 [1一（4ーヒドロキシピペリジン 1 カノレポニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(15) 1-{1-[1- (ァゼチジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シク 口プロピノレ 1 H ピラゾーノレ一 4 カルボニル [(S)— 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、
(16) 1- { 5—シクロプロピル 1 [1一（3—ヒドロキシピロリジン 1 カルボニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(17) 1- { 5—シクロプロピル一 1— [1— (2 ピぺリジン一 1ーィルーェチルカルバ モイル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S)—3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
( 18 ) 1 { 5—シクロプロピノレ 1— [1— (4, 4—ジフルォロピペリジン 1—カルボ ニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(19) 1 - { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（3, 3—ジフルォロピロリジン一 1一カルボ二 ル）ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(20) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（3 ヒドロキシァゼチジン 1 カルボニル )ピペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(21) 1 - (5—シクロプロピル一 1— { 1— [ (R)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1 カルボ ニル]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カノレポニル） ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(22) 1一（5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (S)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1一カルボ ニル]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カノレポニル） ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(23) 1一（5 シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 2 ヒドロキシー 1ーメチルェチルカ ルバモイノレ]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） ( S )— 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(24) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4ーヒドロキシメチルピペリジン 1 カル ボニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(25) 1— { 1 [1一（4 カルボキシピペリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4ーィ ル]— 5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(26) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（3 ォキソピペラジン 1 カルボニル）ピ ペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、 (27) 1 5 シクロプロピル 1 { 1 [ (S)— 2 ヒドロキシメチルピロリジン 1 カルボニル]ピぺリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） [ ( S )— 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(28) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（3—ヒドロキシメチルァゼチジン 1 カル ボニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(29) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4ーメチルビペラジン 1 カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(30) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 4 イソプロピルピぺラジン 1 カルボ二 ル）ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(31) 1— { 1 [1 4 ァセチルビペラジン 1 カルボニル）ピペリジン 4 ィル ]—5—シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(32) 1 - (5 シクロプロピル一 1— { 1— [ (R)— 3 ヒドロキシピペリジン一 1 カル ボニル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) - 3- ( 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(33) 1一 { 1一 [1一（4一力ルバモイルビペリジン一 1一カルボニル）ピぺリジンー4一 ィル]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(34) 1一 { 1一 [1一（3—力ルバモイルァゼチジン一 1一カルボニル）ピぺリジン一 4一 ィル]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(35) 1 - { 1 - [1 - (4 アミノビペリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(36) 1一 { 1 [1一（3—ァミノピロリジン 1 カルボニル）ピぺリジンー4 ィル] 5 —シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(37) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 （ピペリジンー4ーィルー力ルバモイル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(38) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（4ージメチルアミノビペリジン 1 カルボ ニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(39) 1 - { 1 - [1 - (4ーァセチルアミノビペリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 —ィル ]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(40) 1一 { 1一 [1一（3 ァセチルァミノピロリジン一 1一カルボニル）ピぺリジンー4一 ィル]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(41) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1一（3—ジメチルァミノピロリジン 1 カルボ二 ル）ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(42) 1一 { 5 シクロプロピル一 1一 [1一（1ーメチルビペリジンー4ーィルーカルバモ ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(43) 1一 { 1 [1一（1 ァセチルビペリジンー4ーィルー力ルバモイル）ピぺリジン 4 -ィル]— 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル [ (S )— 3— ( 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(44) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4ーォキソピペリジン 1 カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(45) 1一 { 1 [1一（3—ァセチルアミノアゼチジン 1 カルボニル）ピぺリジンー4 —ィル ]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(46) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（3 ォキソピロリジン 1 カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(47) 1—{ 5—シクロプロピルー1 [1ー（2, 2, 2 トリフルォロェチルカルバモイル )ピペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(48) 1— { 5 シクロプロピル 1 [1一（3, 3, 4, 4 テトラフルォロピロリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(49) 1一（5 シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプ 口ピル力ルバモイル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル）一 [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(50) 1—（1一 { 1一 [ (S)— 1一べンジルー 2—ヒドロキシェチルカルバモイル]ピペリ ジン 4—ィル }— 5—シクロプロピノレ 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル） [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(51) 1 - (5 シクロプロピル一 1— { 1— [ (S)—2 ヒドロキシ一 1 フエ二ルェチノレ 力ルバモイル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(52) 1一（5 シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (S)— 1ーヒドロキシメチルー 3 メチルブ チルカルバモイノレ]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル）一 [ ( S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(53) 1 - { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—ヒドロキシフエ二ルカルバモイノレ）ピペリ ジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(54) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーヒドロキシメチルシクロペンチルカルバ モイル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、 (55) 1— [1一（1 ベンゼンスルホニルァミノカルボ二ルビペリジン 4 ィル） 5— シクロプロピル 1 H ピラゾールー 4—カルボニル] [ (S)— 3— (2—トリフルォロ メチルフエ二ル）]ピロリジン、
(56) 1 [5—シクロプロピル 1一（1 メタンスルホニルァミノカルボ二ルビペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、
(57) 1 [5 シクロプロピル 1一（1ーメトキシカルボ二ルビペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジン、
(58) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 2 ヒドロキシエトキシカルボニル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメ チノレフェニノレ） ]ピロリジン、
(59) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—ジメチルアミノエトキシカルボニル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(60) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 2 ピペリジン 1ーィルーエトキシカルボ ニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(61) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 （ピペリジン 4ーィルーォキシカルボニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
( 62 ) 1— { 5—シクロプロピル 1 1 1 メチルビペリジン 4 ィル ォキシ力 ルポニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [ ( S )— 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(63) 1 - { 1 - [1 - (1 ァセチルビペリジン 4ーィルーォキシカルボニル）ピペリジ ン一 4—ィル]—5—シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S)— 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(64) 1 [1一（1ーシクロプロパンカルボ二ルビペリジンー4 ィル） 5 シクロプロ ピル 1 H ピラゾールー 4 カルボニル] [ ）ー3 2 トリフルォロメチルフエ ]ピロリジン、
(65) 1- { 5—シクロプロピル 1 [1 2—ヒドロキシァセチル）ピぺリジン 4ーィ
1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ 二 ]ピロリジン、
(66) 1 5—シクロプロピル 1 1 [1 4 フルオロフェニル）シクロプロパン カルボニル]ピぺリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） S )— 3 - (2—トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(67) 1- { 5 シクロプロピル 1 [1 2 ジメチルアミノアセチル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3— 2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(68) 1— {1 [1 2 ァセチルアミノアセチル）ピペリジン 4 ィル] 5 シクロ プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン、
(69) 1- { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（1ーメチルシクロプロパンカルボニル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [(S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(70) 1— {1 [1 2 ァセチルアミノー 2 メチルプロピオニル）ピぺリジン 4ーィ ル]— 5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル [(S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(71) l-(l-{l-[(S)-2-ァセチルァミノプロピオニル]ピペリジン 4 ィル } 5 シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル）一 [(S) -3- (2 トリフ ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(72) 1—（1 {1 [(S)— 2 ァセチルアミノー 3—メチルブチリル]ピぺリジン 4 ィル }ー5—シクロプロピル—1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(73) 1—{5—シクロプロピルー1 [1ー（3, 3, 3—トリフルォロプロピオニル）ピペリ ジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(74) 1一（5 シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 5 ォキソピロリジン 2 カルボ二 ル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ ）ー3—（2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(75) 1— {1 [1一（3—ァセチルアミノプロピオニル）ピぺリジン 4ーィル ] 5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2 トリフルォロメ チノレフェニノレ） ]ピロリジン、
(76) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（3 ヒドロキシ 2, 2 ジメチルプロピオ二 ル）ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [(S)— 3— (2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(77) 1-{1-[1- (2 アミノアセチル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエニル )]ピロリジン塩酸塩、 ニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [ ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(79) 1-{1-[1- (2 アミノー 2 メチルプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 —シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフルォ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(80) 1一 { 5 シクロプロピル一 1一 [1一（4ーヒドロキシブチリル）ピぺリジン一 4ーィ ノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ 二ノレ）]ピロリジン、
(81) 1— (5 シクロプロピル 1 {1 [(S)—ピロリジン 2 力ルポニル]ピペリ ジン一 4 ィル }— 1 H ピラゾール一 4 カノレポニル） [(S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(82) 1一（5 シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (S)— 1一メチルピロリジン一 2 カルボ二 ル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ ）ー3—（2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、 (83) 1-{1-[1- (3 ァミノプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロ ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエ 二ル)]ピロリジン塩酸塩、
(84) 1—（1 {1 [(S)— 2 アミノー 3 メチルブチリル]ピぺリジン 4ーィル } 5 シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル）一 [(S) -3- (2 トリフノレ ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(85) 1- { 5 シクロプロピル 1 [1 2 メチルアミノアセチル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチルフエ 二ル)]ピロリジン塩酸塩、
(86) 1- { 5—シクロプロピル 1 [1 （ピペリジン 4 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(87) 1- { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—イソブチリルアミノアセチル）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） -3- (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、 ィル]—5—シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S)— 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(89) 1-(1-{1-[(S)- 1ーァセチルピロリジン 2 カルボニル]ピぺリジン 4 ーィル }ー5—シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン、
(90) 1— { 5 シクロプロピル 1 [ 1一（2 メタンスルホニルアミノアセチル）ピペリ ジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(91) 1-{1-[1-(1-ァセチルビペリジン 4 カルボニル）ピペリジン 4 ィル ]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(92) 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルビペリジンー4 カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(93) 1一 { 1 [1一（3—力ルバモイルプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2 トリフルォロメ チノレフェニノレ） ]ピロリジン、
(94) 1一 [1一（1一力ルバモイルメチルビペリジンー4一ィル）一 5—シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジン塩酸塩、
(95) 1 [5—シクロプロピル 1一（1ーメチルカルバモイルメチルビペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ 二ル)]ピロリジン塩酸塩、
(96) 1 { 1 [1一（1一力ルバモイルー 1ーメチルェチル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(97) 1— {1 [1一（2 力ルバモイルェチル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプ 口ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(98) 1 [5—シクロプロピル 1一（1ーシクロプロピルメチルビペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエニル )]ピロリジン塩酸塩、
(99) 1 [5—シクロプロピル 1一（1ーシクロプロピルピぺリジンー4 ィル） 1H ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロ リジン塩酸塩、
(100) 1- [5—シクロプロピル 1一（1 ジメチルカルバモイルメチルビペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(101) 1-[1-(1-カルボキシメチルピペリジン 4 ィル） 5—シクロプロピノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジン塩酸塩、
(102) 1— [1一（1—カルボキシェチルピペリジン 4—ィル） 5—シクロプロピノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジン塩酸塩、
(103) 1-{1-[1- (1一力ルバモイルェチル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプ 口ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル)]ピロリジン塩酸塩、
(104) 1— {1 [1一（2 カルボキシ 2 メチルプロピル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(105) 1-{1-[1- (2 力ルバモイルー 2 メチルプロピノレ）ピぺリジン 4 ィル] — 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(106) 1— { 1 [1一（1一力ルバモイルシクロプロピルメチル）ピぺリジンー4 ィル] — 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩、
(107) 1- (5—シクロプロピル 1 { 1 [1一（2 ヒドロキシェチルカルバモイル） シクロプロピルメチノレ]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S)-3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、
(108) 1- [5 シクロプロピル一 1一（1 トリフルォロメタンスルホ二ルビペリジン一 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン、
(109) 1—{5—シクロプロピルー1 [1ー（2, 2, 2 トリフルォロェタンスルホニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(110) 1-{1-[1-(1-シァノイミノエチル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプロ ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエ 二ノレ）]ピロリジン、 (111) 1-(1-{1- [シァノイミノ（メチルァミノ）メチル]ピペリジン一 4—ィル }— 5— シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4—カルボ二ル）一 [(S) -3- (2—トリフルォロ メチルフエ二ル）]ピロリジン、
(112) 1— {1— [1—（N—シァノ力ルバミミドイル）ピぺリジン一 4—ィル]一 5—シクロ プロピル一 1H—ピラゾールー 4一カルボ二ル}一 [(S)— 3—（2—トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン、
(113) 4— (4— { 5—シクロプロピル一 4ー [3— (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロ リジン一 1—カルボニル]ピラゾールー 1—ィル }ピペリジン一 1—ィル)安息香酸、
(114) 3—（4一 {5—シクロプロピノレー 4一 [3—（2—トリフルォロメチルフエニル）ピロ リジン一 1一カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン一 1一ィル）安息香酸、
(115) 5— (4— { 5—シクロプロピル一 4一 [3— (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロ リジン一 1一カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン一 1一ィル）チォフェン一 2 一力ルボン酸、
(116) 2— (4— {5—シクロプロピル一 4— [3— (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロ リジン一 1一カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン一 1一ィル）チアゾールー 4 一力ノレボン酸、
(117) 1—{5—シクロプロピルー1ー[1ー（5—メチルー4^1ー[1, 2, 4]トリァゾール 一 3—ィル）ピぺリジン一 4—ィル]— 1 H—ピラゾーノレ—4一力ルポニル }一 [ (S)— 3 一（2—ト 1リフノレ才 πメチルフエ二ノレ） ]ピロリジン塩酸塩、
(118)1- -{5—シクロ:: /口ピノレー 1- -[1ー（5—シクロプロピルー4^1ー[1, 2, 4]トリ ァゾール —3—ィル）ピペリジン一 4一ィル]一 1H—ピラゾールー 4一カルボ二ル}一 [
(S) - 3- -(2—トリフルォロメチルフェニル）]ピロリジン塩酸塩、
(119)1- -{5—シクロ: 7°口ピノレー 1- -[1— (5—ヒドロキシメチル一 4H— [1， 2, 4]トリ ァゾール —3—ィル）ピペリジン一 4一ィル]一 1H—ピラゾールー 4一カルボ二ル}一 [
(S) - 3- -(2—トリフル才ロメチノレフェニル）]ピロリジン塩酸塩、
(120)1- -{5—シクロ:ズロピノレー 1- -[1— (5—トリフルォロメチル一 4H— [1， 2, 4] トリァゾーノレ一 3—ィノレ )ピペリジン- -4-ィル]— 1 H—ピラゾーノレ一 4—力ルポ二ノレ } 一 [(S)— -3— (2—トリ:フノレ才ロメチノ 'レフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩、 ( 121 ) 1— { 5 シクロプロピノレ 1— [ 1— (2 フルオロフェニルカルバモイ ピぺ リジン— 4—ィル]― 1H—ピラゾール— 4—カルボ二ル} [ (R)— 3— (2—トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(122) 1 - { 5—シクロプロピル 1 [1 1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル）ピ ペリジン一 4 ィル]― 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル [ (R)— 3— (2 トリフノレ ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(123) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 1 イソプロピル力ルバモイル）ピぺリジン — 4 ィル]— 1 H ピラゾー 4 カルボニル } [ (R)— 3— ( 2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、
(124) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(125) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 1 イソプロピル力ルバモイル）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） - 3- (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン、
(126) 1 - { 5—シクロプロピル 1 [1 1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジン、
(127) (一） - 3- (4 フルオロフェニル）ー3—ヒドロキシメチルー 1 { 5—（1ーメチ ルシクロプロピル） 1 [1 （ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピ ラゾールー 4 カルボ二ル}ピロリジン塩酸塩、
(128) ( + ) - 3- (4 フルオロフェニル）ー3 ヒドロキシメチルー 1 { 5—（1ーメチ ルシクロプロピル） 1 [1 （ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピ ラゾールー 4 カルボ二ル}ピロリジン塩酸塩、
( 129) 1— [ 5 シクロプロピル 1 1 ピラジン 2 ィルピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル ) ]ピロリジン塩酸塩、
( 130) 1— [ 1 (trans - 4—力ルバモイルシクロへキシル） 5 シクロプロピノレ 1 HH --ピピララゾゾーーノノレレ一一 44 --カカノノレレポポ二二ノノレレ [[ ((SS))—— 33—— ((22 トトリリフフルルォォロロメメチチルルフフエエ二二ノノレレ）） ]]ピピ 口口リリジジンン、、
(( 113311 )) 11 [[ 55——シシククロロププロロピピノノレレ 11—— ((ttrraannss -- 44——ウウレレイイドドシシククロロへへキキシシノノレレ）） 11 HH ピピ ララゾゾーールルーー 44 カカルルボボニニルル]] [[ ((SS))—— 33——（（22 トトリリフフルルォォロロメメチチルルフフエエニニルル）） ]]ピピロロリリジジ ンン、、
(( 113322)) 11—— {{ 55 シシククロロププロロピピルル 11—— [[ttrraannss—— 44—— (( 11 HH——テテトトララゾゾーールル 55 ィィルル））シシ ククロロへへキキシシルル]] 11HH——ピピララゾゾーールルーー 44 カカルルボボ二二ルル}} [[ ((SS))——33——（（22 トトリリフフルルォォロロメメ チチノノレレフフェェニニノノレレ）） ]]ピピロロリリジジンン、、
((113333)) 11 {{ 55 （（11ーーメメチチルルシシククロロププロロピピルル））一 11一 [[11一（44一トトリリフフルルォォロロメメチチルルフフエエ二二 ルルカカルルババモモイイノノレレ））ピピぺぺリリジジンン 44 ィィルル]] 11HH——ピピララゾゾーールルーー 44 カカルルボボ二二ルル}} 33—— (( ピピリリジジンン 33——ィィルル））ピピロロリリジジンン、、
((113344)) 11—— {{ 11 [[11一一（（22 フフルルオオロロフフェェニニルルカカルルババモモイイノノレレ））ピピぺぺリリジジンン 44 ィィルル]] 55 一一（（11ーーメメトトキキシシシシククロロププロロピピルル）） 11HH——ピピララゾゾーールルーー 44 カカルルボボ二二ルル}} 33——（（22 トトリリ フフルルォォロロメメチチルルフフエエ二二ノノレレ））ピピロロリリジジンン、、
((113355)) 11 -- {{ 11 -- [[11 -- ((22 フフルルオオロロフフェェニニルルカカルルババモモイイノノレレ））ピピぺぺリリジジンン 44 ィィルル]] 55 一一（（11ーーメメチチルルシシククロロププロロピピルル）） 11HH——ピピララゾゾーールルーー 44 カカルルボボ二二ルル}} 33——フフエエニニルル
Figure imgf000110_0001
(136) 3- (2 クロ口フエ二ノレ）ー1 { 5 シクロプロピノレー 1 [1 （2, 4 ジフノレ オロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二 ル}ピロリジン、
(137) 3—（2—クロロピリジンー3—ィル）ー1 { 5—シクロプロピルー1 [1ー（2— フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カル ボニノレ }ピロリジン、
(138) 1— { 1 [1 2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 5 一（2, 2, 3, 3 テトラメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} —3— (ピリジン— 3—ィル）ピロリジン、
( 139) 1— { 5—シクロへキシル一 1一 [ 1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル） ピロリジン、
(140) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— ( 2—トリフノレオロメトキ シフエニル）ピロリジン、
(141) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 4 トリフルォロメチルフエ二ルカルバモイ ノレ）ピぺリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (2 トリフル ォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(142) 1一（5 シクロプロピル 1 { 1 ( (S)— 1 カルボキシ 2 メチループ ロピノレ）メチルカルバモイル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボ ニル） 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(143) 1 { 5 シクロプロピル 1 [1 2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } - 3 メトキシ 3— ( 2 トリ フルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(144) 1 { 1 [1 2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 5 一（1ーヒドロキシメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3— (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン、
(145) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 （チアゾールー 2 ィルカルバモイノレ）ピぺ リジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— ( 2—トリフルォロメチ ルフエ二ル）ピロリジン、
(146) 1 { 1 [1 （イソプロポキシ力ルバモイル）ピぺリジンー4 ィル] 5—（1 ーメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォ ロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(147) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1 4 フルォロベンジルカルバモイル）ピぺ リジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } 3— ( 2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）ピロリジン、
(148) 1— { 1 [1一（2, 3 ジヒドロインドーノレ 1 カルボニル）ピぺリジン 4ーィ ル ]ー5 （1ーメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3— ( ピリジン 3—ィル）ピロリジン、 (149) 1 { 1 [1一（2, 3—ジヒドロ [1 , 4]ォキサジン 4 カルボニル）ピぺリジン 4ーィル ]ー5 （1ーメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} —3— (ピリジン— 3—ィル）ピロリジン、
(150) 1— { 5 シクロプロピル 1 [1一（2, 6 ジクロ口ピリジンー3—ィルカルバ モイル）ピペリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(151) 1—{ 5—（1ーメチルシクロプロピル）ー1 [1ー（2, 3, 4, 5 テトラヒドロベン ゾ [b]ァゼピン一 1—カルボニル）ピぺリジン一 4—ィル]― 1H—ピラゾール一 4—力 ルポ二ル} 3—（ピリジン 3—ィル）ピロリジン、
(152) 4- (4 { 5—シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロ リジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）安息香酸ェチ ル、
(153) 1— [1一（1 ベンジルォキシカルボニル ピぺリジン 4 ィル） 5 シク 口プロピル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル]— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジ ン、
(154) 1— { 1 [1一（3—カルボキシー 3—メチルーブチリル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメ チルフエニル）ピロリジン、
(155) 1 - { 5 シクロプロピル一 1— [1— (2 フエノキシァセチノレ）ピぺリジン一 4— ィル]— 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(156) 1— { 1— [1— (3 クロ口べンゾィノレ）ピぺリジン一 4 ィル] 5 シクロプロピ ル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(157) 1— { 1— [1— (2 クロ口べンゾィノレ）ピぺリジン一 4 ィル] 5 シクロプロピ ル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(158) 1— [5 シクロプロピル 1 1 ォキザリルピぺリジンー4 ィル） 1H— ピラゾールー 4 カルボニル ]ー3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、
(159) 1 - { 1 - [1 - (4-クロ口べンゾィノレ）ピペリジン 4 ィル] 5 シクロプロピ ル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、 ( 160) 1—（5 シクロプロピル一 1— { 1— [2— (4 フルオロフェニル）ァセチル]ピ ペリジン一 4—ィル }— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル） 3— (ピリジン一 3—ィル )ピロリジン、
(161) 1 - { 5—シクロプロピル 1 [1一（3—トリフルォロメチルベンゾィル）ピペリ ジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピ 口リジン、
( 162) 1 { 5—シクロプロピル一 1一 [ 1一（3—メトキシベンゾィル）ピぺリジン一 4一 ィル]— 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(163) 1— { 1 [1一（4 フルォロベンジル）ピぺリジン 4 ィル] 5—（1ーメチ ルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチ ルフエニル）ピロリジン塩酸塩、
(164) 1— [1— (1—ベンゼンスルホ二ルビペリジン 4 ィル） 5 シクロプロピノレ - 1H-ピラゾール 4—カルボニル]— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン、
(165) 1 - { 1 - [1 - (4—力ルバモイルフエ二ノレ）ピペリジン 4 ィル] 5 シクロ プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエニル )ピロリジン、
(166) 1 - { 5—シクロプロピル 1 [1一（4ーヒドロキシメチルフエニル）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ ニル）ピロリジン、
(167) 1—{ 1 [1ー（5—カルバモィルーピリジンー2—ィル）ピぺリジンー4ーィル] 5 シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメ チルフエニル）ピロリジン、
(168) 1— { 1— [1— (4 ァミノフエニル）ピぺリジン一 4 ィル] 5 シクロプロピル — 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— ( 2—トリフルォロメチルフェニル）ピロリ
(169) 1—（5 シクロプロピル 1 { 1 [4一（2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル )フェニノレ]ピペリジン 4 ィル }— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル） 3— ( 2 ト リフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン、 (170) 1 - (5—シクロプロピル 1 { 1 [4一（3—メトキシゥレイド）フエニル]ピペリ ジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） 3—（ 2 トリフルォロメチル フエニル）ピロリジン、
( 171 ) 1 { 5—シクロプロピノレ 1— [ 1 (4—メタンスルホニルァミノフエ二ノレ）ピぺ リジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— ( 2—トリフルォロメチ ルフエ二ル）ピロリジン、
(172) 1— [1一 （1一エトキシカルバモイルビペリジンー4一ィル）一 5—（1ーメチルシ クロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル ]ー3—（2 トリフルォロメチルフ ェニル）ピロリジン、
(173) 1—{ 1 [1ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ァゼチジンー3—ィル]ー5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ ニル）ピロリジン、
(174) 1— (5 クロ口ピリジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 ィル]—5— (1 ーメチルシクロプロピノレ) 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—メトキシメチルー 3—フエ二ノレピロリジン、
(175) 1— (5 シァノピリジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 ィル]—5 シク 口プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ二 ル）ピロリジン、
(176) 3- (2 ァセトキシェチル） 3—（4 フルオロフェニル）ー1 { 5—（1ーメ チルシクロプロピル） 1 [1 （ピリミジン— 2—ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H— ピラゾールー 4 カルボ二ル}ピロリジン塩酸塩、
(177) (3S * ， 4R * )— 3—メチル 1— { 5— (1 メチルシクロプロピル）一 1— [1 —(ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } 4 フエニルピロリジン塩酸塩、
(178) 6 - (4 { 5—シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロ リジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）ニコチン酸メチ ル、
(179) 2— { 1 [5—（1ーメチルシクロプロピル） 1一（1 ピリミジン 2 ィルピぺ リジン 4 ィル） 1 H ピラゾール 4 カルボニル]ピロリジン 3—ィル }安息香 酸メチル、
(180) 3- (2 ヒドロキシメチルフエニル）ー1 { 5—（1ーメチルシクロプロピル） 1 — [ 1— (ピリミジン一 2—ィル）ピぺリジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール 4—カルボ 二ル}ピロリジン塩酸塩、
( 181 ) 1— [ 5—シクロプロピル一 1— ( 1—ピリジン一 2—ィルピペリジン 4—ィル） - 1H-ピラゾーノレ 4—カルボニル]— 3—ヒドロキシ一 3— (ピリジン一 3—ィル）ピ 口リジン、
(182) 1— { 1 [1 4 ァセチルァミノフエニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シク 口プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ二 ル）ピロリジン、
(183) 4- (4 { 5—シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロ リジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}ピペリジン 1 ィル） 3—フルォロ 安息香酸ナトリウム、
(184) 3- (2 シァノフエニル）ー1 { 5 シクロプロピルー1 [1 （2 フルォロ フエ二ルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} ピロリジン、
(185) 3 ヒドロキシメチルー 1 { 1 [1一（4ーメトキシピリミジン一 2 ィル）ピペリ ジンー4ーィル ]ー5 （1ーメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二 ル} 3—フエニルピロリジン塩酸塩、
(186) 3—（3, 5 ジフルオロフェニル）一3 ヒドロキシメチル一 1— { 5— (1—メチ ルシクロプロピル） 1 [1 （ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピ ラゾールー 4 カルボ二ル}ピロリジン塩酸塩、
(187) 1— (3 クロ口ピリジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 ィル]—5 シク 口プロピル一 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジ ン、
(188) 1 - { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺ リジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } 3 （チアゾール 2 ィ ル）ピロリジン、
(189) (S) 2— [ (trans— 4— { 5-シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾーノレ 1ーィル }シクロへキサンカル ボニル)メチルァミノ]— 3—メチル酪酸、
(190) 1— { 5—（1—メチルシクロプロピル）一 1— [trans 4— (2 フルオロフェニ ノレ力ルバモイノレ）シクロへキシル] 1H—ピラゾーノレ 4 カルボ二ル} 3—（2 ト リフルォロメチルフエニル）ピロリジン、及び
(191) cis— 4— { 5— (1—メチルシクロプロピノレ)一 4— [3— (2 トリフルォロメチル フエニル）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾーノレ 1 イノレ}シクロへキサンカルボン 酸。
発明の効果
[0150] 本発明によれば、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高 血圧、脂肪肝等の代謝性疾患等の予防剤又は治療剤として有用な上記一般式 [1 ' ] で表される化合物およびその合成中間体として有用な化合物を、特に、一般式 [1 ' ] で表される化合物のうち、より強力な HSD1阻害作用を有する化合物の合成中間体 を、優れた不斉合成の達成度 (すなわち優れた選択性）、優れた収率、優れた安全 性、優れた工業的作業性、低コストで、効率よく製造することができる方法を提供する こと力 Sでさる。
また、本発明によれば、上記一般式 [1 ' ]で表される化合物の合成中間体として有 禾 IJに使用することカできる化合物を提供することカできる。
発明を実施するための最良の形態
[0151] 本発明の化合物及び一般式 [1 ' ]で表される化合物において、使用する置換基の 定義は以下のとおりである。
[0152] 「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であ
1 -6
り、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチノレ 基、 tert ペンチル基、 1 , 2—ジメチループ口ピル基、へキシル基、 1 , 3—ジメチル ブチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1乃至 4の直鎖状又は分岐鎖状のァ ルキル基である。
R53において、好ましい「C アルキル基」は、イソプロピル基である。
1 - 6
R54において、好ましい「C アルキル基」は、メチル基である。
1 - 6
R1において、好ましい「C アルキル基」は、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、
1 -6
イソブチル基である。
R3又は R4にお!/、て、好まし!/、「C アルキル基」は、メチル基である。
1 -6
R5又は R6にお!/、て、好まし!/、「C アルキル基」は、ェチル基、イソプロピル基、 ter
1 -6
t ブチル基、 1 , 2—ジメチループ口ピル基、 1 , 3—ジメチルーブチル基である。
R9にお!/、て、好まし!/、「C アルキル基」は、メチル基である。
1 -6
R1()において、好ましい「C アルキル基」は、メチル基、ェチル基である。
1 - 6
R11において、好ましい「C アルキル基」は、メチル基、ェチル基、プロピル基、ィ
1 - 6
ソプロピル基、イソブチル基、 tert ブチル基である。
R12において、好ましい「C アルキル基」は、メチル基、ェチル基である。
1 - 6
R13において、好ましい「C アルキル基」は、メチル基である。
1 - 6
R14又は R15において、好ましい「C アルキル基」は、メチル基である。
1 - 6
[0153] 「C アルケニル基」とは、炭素数 2乃至 6の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基
2-6
であり、例えば、ビュル基、 n プロぺニル基、イソプロぺニル基、 n ブテュル基、ィ ソブテュル基、 sec ブテュル基、 tert ブテュル基、 n ペンテュル基、イソペンテ 二ノレ基、ネオペンテュル基、 1—メチルプロぺニル基、 n へキセニル基、イソへキセ 二ノレ基、 1 , 1ージメチルブテュル基、 2, 2 ジメチルブテュル基、 3, 3 ジメチルブ テュル基、 3, 3 ジメチルプロぺニル基、 2 ェチルブテュル基等が挙げられる。
[0154] 「C アルコキシ基」とは、そのアルキル部分が上記定義の「C アルキル基」であ
1 -6 1 -6
るアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォ キシ基、ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 tert ブチルォキシ基、ペンチルォキシ基
、へキシルォキシ基等が挙げられる。
[0155] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。好 ましくはフッ素原子又は塩素原子である。さらに好ましくはフッ素原子である。
[0156] 「ァリール基」とは、炭素数 6乃至 14の芳香族炭化水素基であり、例えば、フエニル 基、ナフチル基、アントリル基、ァズレニル基、フエナントリル基等が挙げられる。好ま しくは、フエニル基である。
R51又は R52において、好ましい「ァリール基」は、フエニル基である。
[0157] 「ァリールォキシ基」とは、そのァリール部分が上記定義の「ァリール基」であるァリ ールォキシ基であり、例えば、フエノキシ基、ナフチルォキシ基等が挙げられる。
[0158] 「シクロアルキル基」とは、炭素数 3乃至 8のシクロアルキル基であり、例えば、シクロ プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチノレ 基、シクロォクチル基等が挙げられる。好ましくは炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基 であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへ キシル基である。特に好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基である。
[0159] 「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原 子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個、好ましくは 1乃至 4個のへテ 口原子を有する不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基を意味する。不飽和 とは、部分的不飽和及び完全不飽和を含む。例えば、フリル基、チェニル基、ピロリ ル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基 、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリ ル基等の単環である 5員の芳香族複素環基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニ ル基、ピラジュル基、トリアジニル基、チアジニル基、ォキサジアジニル基、ビラ二ノレ 基、チォピラニル基等の単環である 6員の芳香族複素環基が挙げられる。単環である 5員の芳香族複素環基として好ましくは、チェニル基、チアゾリル基である。単環であ る 6員の芳香族複素環基として好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基である。
R1において、好ましい「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」は、ピリジ ル基、チェニル基、チアゾリル基、トリァゾリル基（特に好ましくは、 1 , 2, 4—トリアゾリ ル基である。 )、テトラゾリル基、ピリミジニル基、ピラジュル基である。
R3又は R4にお!/、て、好まし!/、「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」は 、ピリジル基又はチアゾリル基である。さらに好ましくはピリジル基である。
[0160] 「単環からなる窒素含有飽和複素環基」とは、例えば、ァゼチジュル基、ピロリジニ ル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、ォキサゾリジニル基、 2—ォキソピロリジ ニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モ ルホリニル基、チオモルホリニル基、 2—ォキソピペリジニル基、 4ーォキソピペリジニ ル基、 2, 6—ジォキソピペリジニル基等の少なくとも 1個の窒素原子を有する飽和の 4員乃至 6員の単環からなる複素環を意味する。好ましい「単環からなる窒素含有飽 和複素環基」は、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、 チオモルホリニル基である。
— NR 6において、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、ァゼチジ ニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基である（ 当該複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され ていてもよい。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよい C アルキル基、
1 -6
カルボキシル基、
ァセチル基、
力ルバモイル基、
C アルキル基及びァセチル基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置
1 -6
換されていてもよいアミノ基、及び
ォキソ基。）。
— NR2°R21において、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、ァゼチ ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基である（当該複素環基は、ハロゲン原子及び 水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 )。
— NR26R27において、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、ピペリジ ル基又はピロリジニル基である。さらに好ましくはピペリジル基である。
R1()において、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、ピペリジル基で ある。
R11において、好ましい「単環からなる窒素含有飽和複素環基」は、ピロリジニル基、 ピペリジル基である（当該複素環基は、 C アルキル基、 -CO-C アルキル基及 びォキソ基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい。
)。
[0161] 「1以上の置換基で置換されていてもよい」とは、無置換である力、、又は最低 1個か ら許容されうる最大数までの置換基で置換されてレ、てもよ!/、ことを意味する。例えば、 メチル基の場合は、 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいことを意味し、ェチル 基の場合は 1乃至 5個の置換基で置換されていてもよいことを意味する。 2個以上の 置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一でも異なってもよぐまた、置 換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。
「同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてレ、てもよ!/、C アルキル基
1 -6
」として好ましくは、同一又は異なってもよい 1乃至 3個の置換基で置換されていても よい C アルキル基である。特に、「同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子
1 - 6
で置換されていてもよい C アルキル基」として好ましくは、 1乃至 3個のハロゲン原
1 -6
子で置換されていてもよい C アルキル基であり、さらに好ましくは、 3個のハロゲン
1 -6
原子で置換されていてもよい c アルキル基であり、さらに好ましくは、トリフルォロメ
1 -6
チノレ基、 2, 2, 2—卜リフノレ才口ェチノレ基である。
[0162] 本発明における各基についての好適な基は以下の通りである。
R51及び R52は、好ましくはそれぞれァリール基であり、より好ましくはそれぞれフエ二 ル基である。
R53は、好ましくは C アルキル基であり、より好ましくはイソプロピル基である。
1 -6
R54は、好ましくは無置換のアルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
Hal1は、好ましくは塩素原子である。
[0163] 次に、一般式 [1 ' ]で表される化合物の各基についての好適な基は以下の通りであ
[好適な環 A]
環 Aは、
(1)単環からなる窒素含有飽和複素環基 (すなわち、 X—が N (I^)—である。 ) 、又は
(2)シクロアルキル基（すなわち、 X—が一 C (R7R8)—である。）であり、好ましくは (1)ァゼチジュル基又はピペリジノレ基、又は
(2)シクロへキシル基である。
[0164] [好適な R2]
R2は、好ましくは、 C アルキル基（当該 C アルキル基は水酸基で置換されて!/ヽ
1 -6 1 -6
てもよい。）及び C アルコキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置
1 -6
換基で置換されていてもよいシクロプロピル基、シクロへキシル基である。さらに好ま しくは、 1以上のメチル基（当該メチル基は水酸基で置換されていてもよい。）又はメト キシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、シクロへキシル基である。特に好ま しくは、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、メトキシシクロプロピル基、テトラメ チルシクロプロピル基、ヒドロキシメチルシクロプロピル基及びシクロへキシル基である
[0165] [好適な R3及び R4]
R3及び R4は、好ましくは、同時に水素原子にならない。
R3及び R4は、より好ましくは、一方が水素原子、水酸基、 C アルキル基（当該 C
1 -6 1 アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基及びァセチルォキシ基より選ば 6
れる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）又は C ァ
1 -6 ルコキシ基であり、且つ他方は水素原子でない。
R3及び R4は、さらに好ましくは、一方が水素原子、水酸基、 C アルキル基（当該
1 -6
C アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基及びァセチルォキシ基より選
1 -6
ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 )又は C
1 -6 アルコキシ基であり、且つ他方は、ハロゲン原子、 C アルキル基（当該 C アルキ
1 -6 1 - 6 ル基は、同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子又は水酸基で置換されてい てもよい。）、 C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、同一又は異なってもよい
1 -6 1 -6
1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、 C アルコキシカルボ二ル基及
1 -6
びシァノ基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていても よ!/、下記群から選ばれる置換基である。
'フエニル基、 •ピリジノレ基、及び
•チアゾリル基。
R3及び R4は、特に好ましくは、一方が水素原子、水酸基、 C アルキル基（当該 C
1 - 6
アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基及びァセチルォキシ基より選ば
1 -6
れる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。）又はメトキシ基であ り、且つ他方は、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、メトキシ カルボニル基、ヒドロキシメチル基及びシァノ基より選ばれる同一又は異なってもよい
1以上の置換基で置換されていてもよい下記群から選ばれる置換基である。
'フエニル基、
•ピリジノレ基、及び
•チアゾリル基。
[好適な R5及び R6]
R5及び R6は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
•水素原子、
•水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基及び C アルキル基（当該 C アルキル
1 -6 1 - 6 基は、 1以上の水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）より選ばれる同 一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてレ、てもよ!/、フエニル基、 •炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、 1以上の水酸基で置 換されて!/、てもよ!/、C アルキル基で置換されて!/、てもよ!/、。 )、
1 -6
'水酸基、ハロゲン原子、フエニル基（当該フエニル基は、ハロゲン原子で置換されて いてもよい。）、カルボキシル基及び— NR2°R21 (式中 R2°及び R21は、一般式 [1]中 の定義と同義である。）より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 されていてもよい C アルキル基、
1 -6
·— S ( =〇） —R9 (式中、 R9は、フエニル基、又は C アルキル基である。）、
2 1 -6
•置換されていてもよい C アルコキシ基、
1 -6
'ハロゲン原子で 2位及び 6位に置換されていてもよいピリジニル基、
•置換されていてもよい窒素含有不飽和複素環基、又は
•C アルキル基、及び CO— C アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよ い 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、単環からなる窒素含有飽和複素環基であ るか、或いは、
•R5と R6力 S、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、ァゼチジュル基、ピロリジニ ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、及びチオモルホリニル基より選ばれる、単環か らなる窒素含有飽和複素環基、又は、ジヒドロインドリル基、ジヒドロ [1 , 4]ォキサジニ ル基、及びテトラヒドロべンゾ [b]ァゼピニル基より選ばれる、当該複素環と炭素環と の縮合環である複素環基（当該両複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なつ た 1以上の置換基で置換されていてもよい。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよい C アルキル基、
1 -6
カルボキシル基、
ァセチル基、
力ルバモイル基、
C アルキル基及びァセチル基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置
1 -6
換されていてもよいアミノ基、及び
ォキソ基。）を形成していてもよい。
R5及び R6は、より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
•水素原子、
•水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基及び C アルキル基（当該 C アルキル
1 -6 1 - 6 基は、 1以上の水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）より選ばれる置 換基でオルト位及び/又はパラ位に置換されて!/、てもよ!/、フエニル基、
• 1以上の水酸基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基で置換されて!/、てもよ!/ヽシ
1 -6
クロプロピル基又はシクロペンチル基、
'水酸基、ハロゲン原子、フエニル基（当該フエニル基は、ハロゲン原子で置換されて いてもよい。）、カルボキシル基及び— NR2°R21 (式中 R2°及び R21は、一般式 [1]中 の定義と同義である。）より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換 された C アルキル基、 ·— S ( =〇） —R9 (式中、 R9は、フエニル基、又はメチル基である。）、
2
•C アルコキシ基、
1 -6
'ハロゲン原子で 2位及び 6位に置換されたピリジニル基、
•置換されていてもよいチアゾリル基、又は
•C アルキル基、及び CO— C アルキル基より選ばれる 1個の置換基で 1位に
1 -6 1 -6
置換されてレ、てもよ!/、ピペリジン一 4—ィル基である力、、或!/、は、
•R5と R6力 S、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、ァゼチジン一 1—ィル基、ピ 口リジン 1ーィル基、ピぺリジン 1ーィル基、ピぺラジン 1ーィル基、及びチォモ ルホリン 4ーィル基より選ばれる、単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は、ジヒ ドロインドーノレ 1ーィノレ基、ジヒドロ [1 , 4]ォキサジン 1ーィル基、及びテトラヒドロ ベンゾ [b]ァゼピン 1ーィル基より選ばれる、当該複素環と炭素環との縮合環であ る複素環基（当該両複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されて!/、てもよ!/、。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよい C アルキル基、
1 -6
カルボキシル基、
ァセチル基、
力ルバモイル基、
C アルキル基及びァセチル基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置
1 -6
換されていてもよいアミノ基、及び
ォキソ基。）を形成していてもよい。
R5及び R6は、さらに好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
•水素原子、
•水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基及び C アルキル基（当該 C アルキル
1 -6 1 - 6 基は、 1以上の水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）より選ばれる置 換基でオルト位及び/又はパラ位に置換されたフエニル基、
• 1以上の水酸基で置換された C アルキル基で置換されたシクロプロピル基又はシ クロペンチノレ基、
'水酸基、ハロゲン原子、フエニル基（当該フエニル基は、ハロゲン原子で置換されて いてもよい。）、カルボキシル基及び— NR2°R21 (式中 R2°及び R21は、一般式 [1]中 の定義と同義である。）より選ばれる 1個の置換基で置換された C アルキル基、
1 -6
·— S ( =〇） —R9 (式中、 R9は、フエニル基、又はメチル基である。）、
2
•C アルコキシ基、
1 - 3
'ハロゲン原子で 2位及び 6位に置換されたピリジン 3—ィル基、
•チアゾリル基、又は
CO— C アルキル基で 1位に置換されていてもよいピぺリジン 4 ィル基であ
1 -6
るか、或いは、
•R5と R6力 S、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、ァゼチジン一 1—ィル基、ピ 口リジン 1ーィル基、ピぺリジン 1ーィル基、ピぺラジン 1ーィル基、及びチォモ ルホリン 4ーィル基より選ばれる、単環からなる窒素含有飽和複素環基、又は、ジヒ ドロインドーノレ 1ーィノレ基、ジヒドロ [1 , 4]ォキサジン 1ーィル基、及びテトラヒドロ ベンゾ [b]ァゼピン 1ーィル基より選ばれる、当該複素環と炭素環との縮合環であ る複素環基（当該両複素環基は、下記群より選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されて!/、てもよ!/、。
ハロゲン原子、
水酸基、
1以上の水酸基で置換されていてもよい C アルキル基、
1 -6
カルボキシル基、
ァセチル基、
力ルバモイル基、
C アルキル基及びァセチル基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置
1 -6
換されていてもよいアミノ基、及び
ォキソ基。）を形成していてもよい。
R5及び R6は、特に好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
•水素原子、 •2—フノレ才ロフエ二ノレ基、
•2—カルボキシフエニル基、
•2—ヒドロキシメチルフエニル基、
•2—ヒドロキシェチル基、
•2—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル基、
• 2 ァセチルアミノエチル基、
•2—アミノエチル基、
•2—ジメチルアミノエチル基、
•2—ピペリジン 1ーィルェチル基、
• 2—ヒドロキシー 1 メチルェチル基、 'ピペリジン 4ーィル基、
•1ーメチルビペリジン 4ーィル基、
•1 ァセチルビペリジン 4ーィル基、
•2, 2, 2—卜リフノレ才口ュチノレ基、
•1ーヒドロキシメチルー 2—メチルプロピル基、
•1ーヒドロキシメチルー 2—フエニルェチル基
• 2—ヒドロキシー 1 フエニルェチル基、
•1ーヒドロキシメチノレー 3—メチノレブチノレ基、
•2—ヒドロキシフエニル基、
• 1ーヒドロキシメチノレシクロペンチノレ基、
•ベンゼンスルホニル基、
.4 トリフルォロメチルフエニル基、
•2, 4 ジフノレオロフェニノレ基、
•1 カルボキシー 2—メチルプロピル基、
•チアゾールー 2—ィル基、
'イソプロポキシ基、
• 4 フルォロベンジル基、 •2， 6 ジクロロピリジン一 3—ィル基、
'エトキシ基、又は
•メシル基であるか、或いは、
•R5と R6力 S、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、下記群より選ばれる、単環 からなる窒素含有飽和複素環基、又は当該複素環と炭素環との縮合環である複素 環基を形成していてもよい。
ァゼチジン 1ーィル基、
3—ヒドロキシァゼチジン 1ーィル基、
3—ァセチルアミノアゼチジン 1ーィル基、
3—ヒドロキシピロリジン 1—ィル基、
3, 3—ジフルォロピロリジン 1ーィル基、
3, 3, 4, 4—テ卜ラフノレ才ロピロリジン 1ーィノレ基、
2—ァミノピロリジン一 1ーィル基、
2—ァセチルァミノピロリジン 1ーィル基、
2—ジメチルァミノピロリジン 1—ィル基、
3—ォキソピロリジン 1ーィル基、
4ーヒドロキシピペリジン 1ーィル基、
4ーヒドロキシメチルピペリジン 1ーィル基、
4一力ルポキシピペリジン 1ーィル基、
3—ヒドロキシピペリジン 1ーィル基、
4一力ルバモイルビペリジン 1ーィル基、
4 アミノビペリジン 1ーィル基、
4ージメチルアミノビペリジン 1ーィル基、
4ーァセチルアミノビペリジン 1ーィル基、 4ーメチルビペラジン 1ーィル基、
4 イソプロピノレビペラジン 1ーィノレ基、
4 ァセチルビペラジン 1 ィル基、
3—ォキソピペリジン 1ーィル基、
4ーォキソピペリジン 1ーィル基、
2, 3—ジヒドロインドールー 1ーィル基、
2, 3—ジヒドロ [1 , 4]ォキサジン 1ーィル基、又は
2, 3, 4, 5—テトラヒドロベンゾ [b]ァゼピン 1ーィル基。
[0170] また、好ましくは、 R5及び R6は、同時に水素原子にならない。より好ましくは、 R5及 び R6は、一方が水素原子であり、且つ他方は水素原子でない。
[0171] [好適な R"3]
R1()は、好ましくは、
•C アルキル基（当該 C アルキル基は、水酸基、フエニル基及び NR26R27 (式
1 -6 1 -6
中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって C アルキル基である力、、或いは R2
1 -6
6と R27が、それらが結合する窒素原子と一緒になつてピペリジル基を形成していても ょレ、。 )より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレヽ 。）、又は
'ピペリジル基（当該ピペリジル基は、 C アルキル基及び CO— C アルキル基
1 -6 1 - 6
より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 ) である。
[0172] R1()は、より好ましくは、
•C アルキル基（当該 C アルキル基は、水酸基、フエニル基及び NR26R27 (式
1 -6 1 -6
中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって C アルキル基である力、、或いは R2
1 -6
6と R27が、それらが結合する窒素原子と一緒になつてピペリジル基を形成していても ょレ、。 )より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレヽ 。）、又は
'ピペリジン 4 ィル基（当該ピぺリジン 4 ィル基は、 C アルキル基及び C o-c アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ
1 -6
れていてもよい。 )
である。
[0173] R1()は、さらに好ましくは、
•C アルキル基（当該 C アルキル基は、水酸基、フエニル基及び NR26R27 (式
1 -6 1 -6
中、 R26及び R27は、それぞれ同一又は異なって C アルキル基である力、、或いは R2
1 -6
6と R27が、それらが結合する窒素原子と一緒になつてピペリジル基を形成していても よい。）より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されている。）、又 は
'ピペリジン 4 ィル基（当該ピぺリジン 4 ィル基は、 C アルキル基及び C
1 -6
o-c アルキル基より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ
1 -6
れていてもよい。 )
である。
[0174] R1()は、特に好ましくは、
•メチル基、
.2—ヒドロキシェチル基、
•2—ジメチルアミノエチル基、
•2—ピペリジン 1ーィルェチル基、
'ピペリジン 4ーィル基、
. 1ーメチルビペリジンー4ーィル基、
'ベンジル基、又は
. 1 ァセチルビペリジン 4 ィル基
である。
[0175] [好適な R11]
R11は、好ましくは、
•C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 g)より選ばれる同一又は異
1 -6 1 -6
なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)ハロゲン原子、 b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は— s (
1 -6 1 -6
=o) — C アルキル基である。）、
2 1 -6
d)力ルバモイル基、
e)カルボキシル基、
f)フエノキシ基、及び
g)フルオロフェニル基。）、
•シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一又は 異なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、ァリー ル基、及び
b) l以上の水酸基で置換されていてもよい C アルキル基。）、
1 -6
-ァリール基（当該ァリール基は、下記 a)乃至 c)より選ばれる同一又は異なってもよ い 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
a)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子、
b)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C
1 -6 アルキル基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1 -6
•カノレポキシノレ基、又は
•単環からなる窒素含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選ばれ る同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されてレ、てもよレ、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。 )
である。
R11は、より好ましくは、
•C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 g)より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は— s (
1 -6 1 -6
=o) — C アルキル基である。）、
2 1 -6
d)力ルバモイル基、
e)カルボキシル基、
f)フエノキシ基、及び
g)フルオロフェニル基。）、
'シクロプロピル基（当該シクロプロピル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、ァリー ル基、及び
b) l以上の水酸基で置換されていてもよい C アルキル基。）、
1 -6
'フエニル基（当該フエニル基は、下記 a)乃至 c)より選ばれる同一又は異なってもよ い 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
a)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子、
b)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C
1 -6 アルキル基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1 -6
•カノレポキシノレ基、又は
'ピロリジニル基及びピペリジル基より選ばれる、単環からなる窒素含有飽和複素環 基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の 置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
a) C アルキル基、
1 -6
b) -CO-C ァノレキノレ基、及び
1 -6
C)ォキソ基。 ) である。
R11は、さらに好ましくは、
•C アルキル基（当該 C アルキル基は、下記 a)乃至 g)より選ばれる同一又は異
1 -6 1 -6
なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)ハロゲン原子、
b)水酸基、
c)— NR28R29 (式中、 R28及び R29は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、— CO— C アルキル基、— CO—シクロアルキル基、又は— s (
1 -6 1 -6
= o) — C アルキル基である。）、
2 1 -6
d)力ルバモイル基、
e)カルボキシル基、
f)フエノキシ基、及び
g)フルオロフェニル基。）、
'シクロプロピル基（当該シクロプロピル基は、下記 a)及び b)より選ばれる同一又は異 なってもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよレ、。
a)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、ァリー ル基、及び
b) l以上の水酸基で置換されていてもよい C アルキル基。）、
1 -6
'フエニル基（当該フエニル基は、下記 a)乃至 c)より選ばれる同一又は異なってもよ い 1以上の置換基で置換されて!/、る。
a)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子、
b)同一又は異なってもよい 1以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C
1 -6 アルキル基、及び
c) C アルコキシ基。）、
1 -6
•カノレポキシノレ基、又は
•ピロリジン— 2—ィル基及びピぺリジン— 4—ィル基より選ばれる、単環からなる窒素 含有飽和複素環基（当該複素環基は、下記 a)乃至 c)より選ばれる同一又は異なつ てもよい 1以上の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。 a) C アルキル基、
1 -6
b)— CO— C アルキル基、及び
1 -6
C )ォキソ基。 )
でめる。
R11は、特に好ましくは、
•2， 2, 2—トリフノレオ口ェチル基、
'ヒドロキシメチノレ基、
•3—ヒドロキシプロピル基、
•2—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル基、
•7ミノメチノレ基、
.2—アミノエチル基、
• 1一アミノー 1一メチルェチル基、
•1一アミノー 2—メチルプロピル基、
'メチノレアミノメチノレ基、
•ジメチルァミノメチル基、
•ァセチルァミノメチル基、
. 1ーァセチルアミノエチル基、
.2ーァセチルアミノエチル基、
. 1ーァセチルアミノー 1一メチルェチル基、
. 1ーァセチルアミノー 2—メチルプロピル基、
，イソブチリルァミノメチル基、
-シクロプロパンカルボニルァミノメチル基、
.メタンスルホニルァミノメチル基、 • 2一力ルバモイルェチル基、
'シクロプロピル基、
. 1一（4一フルオロフェニル）シクロプロピル基 'ピロリジン一 1—イノレ基、
'ピロリジン一 2—イノレ基、
'ピペリジン 4ーィル基、
• 1 メチルピロリジン 2—ィル基、
. 1ーメチルビペリジンー4ーィル基、
. 1ーァセチルピロリジン 2—ィル基、
. 1 ァセチルビペリジン 4ーィル基、
•2—カルボキシー 2—メチルプロピル基、
•フエノキシメチル基、
.2—クロ口フエ二ル基、
.3—クロ口フエ二ル基、
• 4—クロ口フエニノレ基、
•カルボキシル基、
• 4 フルォロベンジル基、
.3 トリフルォロメチルフエニル基、
•3—メトキシフエ二ル基、又は
•5 ォキソピロリジンー2 ィル基である。
[0179] 本発明化合物の塩としては、製薬上許容される塩が好ましい。また、一般式 [1 ' ]で 表される化合物の塩としては、医薬上許容される塩が好ましい。化合物の塩は、常法 に従って製造することができる。化合物の塩は、化合物と、例えば、塩酸、硫酸、リン 酸、臭化水素酸等の無機酸；シユウ酸、マロン酸、クェン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ 酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、ダルコン酸、ァスコルビン酸、メチル スルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水 酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニゥム等の無機塩基；メチルアミ ン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、トリエタノールァミン、エチレンジァミン、トリス（ヒ ドロキシメチル)メチルァミン、グァニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；リジン、ァ ルギニン、ァラニン等のアミノ酸等とを反応させることにより得ることができる。
[0180] また、本発明化合物又はその塩には、種々の溶媒和物（例：半水和物、一水和物、 二水和物）が存在し得る。本発明の範囲にはそれら溶媒和物が包含される。 自体公 知の方法に従って、それら溶媒和物を得ることができる。
[0181] また、一般式 [1 ' ]で表される化合物においては種々の異性体が存在する。例えば 、幾何異性体として E体及び Z体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレオマーが存在し、また 互変異性体も存在し得る。
[0182] 次に、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保護を行うか、又は各工程の順 序を入れ替えるなどの工夫により、効率よく製造を行うことができる。また、各工程に おいて、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよぐ単離精製は、結晶化、再 結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取 HPLC等の慣用の方法を適宜選択し 、また組み合わせて行えばよい。
[0183] 製造方法
工程 1 :ァシル化の工程
[0184] [化 55]
Figure imgf000135_0001
[2 ] [2 a ] [3 ]
[0185] (式中、各記号は前述のとおりである。 )
一般式 [2]で表される化合物をハロゲン化剤を用いて一般式 [2a]で表される反応 性誘導体 (酸ハロゲン化物）に誘導した後、塩基及び添加物の存在下、溶媒中、一 般式 [15]で表される不斉補助基と反応させることにより、一般式 [3]で表される化合 物が得られる。ハロゲン化剤としては、塩化チォニル、塩化ォキサリル、ォキシ塩化リ ン、ォキシ臭化リン等が挙げられる。好ましくは、塩化チォニルである。塩基としては、 トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルアミノビ リジン、 n—ブチルリチウム等が挙げられる。好ましくはトリエチルァミンである。添加物 としては、塩化リチウム、臭化リチウム、 4—ジメチルァミノピリジン等が挙げられる。好 ましくは塩化リチウムである。溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチノレアセトアミド、ァセトニトリノレ、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロ フランである。反応温度は、酸ハロゲン化物に誘導する工程では、通常室温乃至 12 0°Cであり、好ましくは約 60°C乃至 90°Cであり、一般式 [15]で表される不斉補助基 と反応させる工程では、通常約 20°C乃至室温であり、好ましくは約 0°C乃至室温 である。反応時間は、両工程とも、通常約 1時間乃至 24時間であり、好ましくは約 1時 間乃至 3時間である。ハロゲン化剤の使用量は、一般式 [2]で表される化合物 1モル に対し、好ましくは約 1〜8モルであり、より好ましくは約 1〜2モルである。また、一般 式 [2]で表される化合物の使用量は、一般式 [15]で表される不斉補助基 1モルに対 し、好ましくは約;!〜 2モルであり、より好ましくは約 1〜； 1. 2モルである。塩基及び添 加物の使用量は、一般式 [15]で表される不斉補助基 1モルに対し、それぞれ好まし くは約 1〜3モルであり、より好ましくは約 1〜； ! · 3モルである。なお、溶媒の使用量は 、特に限定されるものではなぐ反応基質の種類や使用量、反応温度、反応時間等 に応じて適宜選択すればよい（以下に説明する工程 2〜5における溶媒の使用量に ついても同様である。）。
[0186] なお、一般式 [2]で表される化合物および一般式 [15]で表される不斉補助基は、 市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、自体公知の方法に従って合成することもで きる。
[0187] 工程 2 :マイケル付加反応の工程
[0188] [化 56]
Figure imgf000136_0001
(式中、各記号は前述のとおりである。 )
一般式 [3]で表される化合物を添加物の存在下、溶媒中あるいは溶媒無しでニトロ メタンと反応させることにより、一般式 [4]で表される化合物が得られる。添加物として は、 1 , 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセ一 7 ェン（DBU)、 1 , 1 , 3, 3 テトラ メチルダァニジン、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニゥム等 が挙げられる。好ましくは、 1 , 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセ一 7 ェン（DB U)である。溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド 、ジメチルスルホキシド、 N メチルピロリドン、 1 , 3—ジメチル一 3, 4, 5, 6—テトラヒ ドロ一 2 (1H)—ピリミジノン（DMPU)、 1 , 3 ジメチル一 2 イミダゾリジノン（DMI) 、アセトン、ァセトニトリル、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、 N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、又は N メチルピロリドンで ある。反応温度は、通常約 20°C乃至 60°Cであり、好ましくは約 0°C乃至室温であ る。反応時間は、通常約 30分乃至 24時間であり、好ましくは約 1時間乃至 5時間で ある。ニトロメタンの使用量は、一般式 [3]で表される化合物 1モルに対し、好ましくは 約 1モル〜過剰量であり、より好ましくは約 1〜2モルである。添加物の使用量は、一 般式 [3]で表される化合物 1モルに対し、好ましくは約 0. 05〜2モルであり、より好ま しくは約 0· ；!〜 0· 5モノレである。
[0190] 工程 3：アルコリシス（脱不斉補助基）の工程
[0191] [化 57]
Figure imgf000137_0001
[0192] (式中、各記号は前述のとおりである。 )
一般式 [4]で表される化合物を塩基存在下、溶媒中、一般式 [5]で表される化合 物と反応させることにより、一般式 [6]で表される化合物と一般式 [15]で表される不 斉補助基とが得られる。一般式 [5]で表される化合物はアルコールであり、例えば、メ タノール、エタノール、 1 プロパノール、 1ーブタノール、ベンジルアルコール等が挙 げられる。好ましくは、メタノールである。溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、 1 , 4 ジォキサン等、又は一般式 [5]で表される化合物（アルコール)を溶 媒として単独で使用してもよいし、或いはこれらの混合溶媒として使用してもよい。一 般式 [5]で表される化合物自体が溶媒であることが好ましい。塩基としては、ナトリウ ムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム一 ブトキシド、カリウム tーブトキシド、水素化リチウム、 n ブチルリチウム、水素化ナトリ ゥム、水素化カリウム、 1 , 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセー7 ェン（DBU)等 が挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシド又は 1 , 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥン デセー7 ェン（DBU)である。塩基として 1 , 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセ —7—ェン (DBU)を用いた場合、添加物として塩化リチウム、臭化リチウム等を用い て反応を行っても良い。添加物の使用量は、一般式 [4]で表される化合物 1モルに 対し、好ましくは約;!〜 5モルであり、より好ましくは約 1〜3モルである。反応温度は、 通常約 20°C乃至 50°Cであり、好ましくは約 0°C乃至室温である。反応時間は、通 常約 1時間乃至 24時間であり、好ましくは約 1時間乃至 4時間である。塩基の使用量 は、一般式 [4]で表される化合物 1モルに対し、好ましくは約 1〜5モルであり、より好 ましくは約 1〜 3モノレである。
[0193] 工程 4 :ラタタム化の工程
[0194] [化 58]
Figure imgf000138_0001
[0195] (式中、各記号は前述のとおりである。 )
一般式 [6]で表される化合物を、水素雰囲気下、触媒存在下、溶媒中で接触水素 添加反応に供することにより、または、その他の一般的なニトロ基の還元反応に供す ることにより、一般式 [6a]で表される化合物を経由して一般式 [7]で表されるラタタム が得られる。接触水素添加反応に用いる触媒としては、 Raneyニッケル、ノ ラジウム —炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等が挙げられる。好ましくは、 Raneyニッケルま たはパラジウム 炭素である。触媒としてパラジウム 炭素を用いる場合、添加物とし て塩酸、酢酸、メタンスルホン酸等を用いて反応を行っても良ぐ好ましくはメタンスル ホン酸である。添加物の使用量は、一般式 [6]で表される化合物 1モルに対し、好ま しくは約 0· 5〜3モルであり、より好ましくは約 1〜2モルである。溶媒としては、メタノ ール、エタノール、 2—プロパノール、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、酢酸、酢 酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混 合して使用すること力できる。好ましくは、メタノール又はテトラヒドロフランである。反 応温度は、通常約 0°C乃至 100°Cであり、好ましくは室温乃至 60°Cである。反応時 間は、通常約 1時間乃至 48時間であり、好ましくは約 1時間乃至 24時間である。水 素圧は、通常約 0.；!〜 1. OMPaであり、好ましくは約 0. 3〜0. 5MPaである。触媒 の使用量は、一般式 [6]で表される化合物 lgに対し、好ましくは約 0. 05g〜2. Ogで あり、より好ましくは約 0· 05g〜0. 5gである。その他一般的なニトロ基の還元反応と しては、塩酸等の無機酸存在下での錫、亜鉛または鉄による還元反応、塩化コバル ト、塩化ニッケル等のルイス酸存在下での水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応、水 素化アルミニウムリチウムによる還元反応、ヒドラジン存在下での塩化鉄による還元反 応、塩化アンモニゥム存在下での鉄による還元反応、塩化錫による還元反応等が挙 げられる。
[0196] 本反応が一般式 [6a]で表される化合物で停止した場合、触媒除去後、塩基存在 下 (塩基の使用量は、一般式 [6]で表される化合物 1モルに対し、好ましくは約 0. 2 〜3モルであり、より好ましくは約 0. 5〜；!モルである。）で更に反応させることにより、 一般式 [7]で表されるラタタムに誘導することができる。塩基としては、 1 , 8—ジァザ ビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセー7—ェン（DBU)、 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルダァニジン 、トリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン、炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。好ま しくは、 1 , 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセ一 7—ェン（DBU)又はトリェチルァ ミンである。
[0197] 工程 5 :ラタタムの還元の工程
[0198] [化 59]
Figure imgf000139_0001
一般式 [7]で表されるラタタムを溶媒中で還元剤と反応させることにより、一般式 [8 ]で表されるァミンが得られる。溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げら れ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。好ましくは、テトラヒ ドロフランである。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウ ム、テトラヒドロホウ酸リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（2—メト キシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランコンプレックス等が挙げられる。好ましくは
、水素化アルミニウムリチウム又はボランコンプレックスである。反応温度は、通常約 0 °C乃至 150°Cであり、好ましくは約 0°C乃至 90°Cである。反応時間は、通常 30分乃 至 24時間であり、好ましくは 1時間乃至 3時間である。還元剤の使用量は、一般式 [7 ]で表されるラタタム 1モルに対して、好ましくは約 1〜5モルであり、より好ましくは約 1 〜 2モノレである。
[0200] また、得られた一般式 [8]で表されるアミンは、溶媒中、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水 素酸等の無機酸、シユウ酸、マロン酸、クェン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸 、コハク酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、ダルコン酸、ァスコルビン酸、メチルスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、（一） 10—カンファースルホン酸等の有機酸等と作用させて 、それぞれの塩として得ることができる。好ましくは、塩酸又は（一）一 10—カンファー スルホン酸との塩である。溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トノレェン、キシレン、酢酸メチノレ、 酢酸ェチル、酢酸ブチル、アセトン、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、ある いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジェチルエーテル又は酢酸ェチ ルである。無機酸および有機酸の使用量は、一般式 [8]で表されるァミン 1モルに対 して、それぞれ、好ましくは約 0· 5〜5モルであり、より好ましくは約 0. 5〜2モルであ
[0201] 次に、一般式 [1 ' ]で表される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしなが ら、該化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。本製法に記載はなくと も、必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保護を行うか、又は各工程の 順序を入れ替えるなどの工夫により効率よく製造を行えばよい。保護基としては、例 えば、カルボキシ保護基 (ここでカルボキシ保護基とは、有機合成化学の分野で一般 的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル 基、 tert ブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等が挙げられ、加水分解 又は接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ誘導されるエステルを形成 している。）、ァミノ保護基 (ここでァミノ保護基とは、有機合成化学の分野で一般的に 使用されるァミノ保護基を意味し、例えば、 tert ブトキシカルボニル基、ベンジルォ キシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられ、加水分解又は接触水素添加反応など によって容易にァミノ基へ誘導することができる。）、水酸基保護基 (ここで水酸基保 護基とは、有機合成化学の分野で一般的に使用される水酸基保護基を意味し、例え ば、テトラヒドロビラニル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルォキ シメチル基、ベンジル基、 p メトキシベンジル基、 p 二トロべンジル基、トリメチルシ リル基、 tーブチルジメチルシリル基、ァセチル基、ベンゾィル基、ァリル基、 tーブチ ル基等が挙げられ、加水分解又は接触水素添加反応などによって容易に水酸基へ 誘導すること力 Sできる。）等が挙げられる。また、各工程において、反応後の処理は通 常行われる方法で行えばよぐ単離精製は、結晶化、再結晶化、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー、分取 HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行 えばよい。
[0202] 製造方法 1
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、 X—が NH である化合物は、以下 の工程により製造することができる。
[0203] [化 60]
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
9
[0204] (式中、 R'はカルボキシ保護基 (ここでカルボキシ保護基とは、有機合成化学の分野 で一般的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、プ 口ピル基、 tert ブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等が挙げられる。 ) を表わし、加水分解又は接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ誘導さ れるエステルを形成している。 R' 'は加水分解又は接触水素添加反応などによって 容易に除去できるアミノ保護基 (ここでァミノ保護基とは、有機合成化学の分野で一 般的に使用されるァミノ保護基を意味し、例えば、 tert ブトキシカルボニル基、ベン ジルォキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。）を表わす。その他の各記号 は前記と同義である。 )
[0205] 工程 1
既知の方法で合成した 0ーケトエステル（1)にジメチルホルムアミドジメチルァセタ ール（2)を溶媒中あるいは溶媒非存在下で反応させることにより、化合物（3)が得ら れる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒド 口フラン、 1 , 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶 媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 20°C乃至 250°Cである。反応時間は、通常 、 1時間乃至 24時間である。ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（2)の使用量は 、 R—ケトエステルひ） 1モルに対し、通常、約 1 · 5〜約 3モルである。なお、溶媒の 使用量は、特に限定されるものではなぐ反応基質（/3—ケトエステル（1)及びジメチ ルホルムアミドジメチルァセタール（2) )の種類や使用量、反応温度、反応時間等に 応じて適宜選択すればよ!/、（以下に説明する各工程における溶媒の使用量につ!/ヽ ても同様である。）。
なお、ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（2)は、市販品をそのまま用いてもよ ぐあるいは、自体公知の方法に従って合成することもできる。
[0206] 工程 2 :ピラゾール環を構築する工程
既知の方法で合成したヒドラジン (4)またはその塩と化合物（3)とを溶媒中反応させ ることにより、化合物（5)が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、 n—プロ パノーノレ、 n ブタノール、イソプロパノール、ァセトニトリノレ、ジェチノレエーテノレ、テト ラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロ 口ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、通常、 20°C乃至 250°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間 である。ヒドラジン (4)の使用量は、化合物（3) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルで ある。ヒドラジン (4)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化リチウム、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の 塩基存在下 (塩基の使用量は、化合物（3) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルであ る。）、反応を行えば良い。
[0207] 工程 3：カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物（5)のカルボキシル保護基 R'の脱保護を行うことにより、化合 物（6)が得られる。
[0208] 工程 4 :アミド化の工程
化合物（6)とァミン（7)またはその塩（当該ァミン（7)として、好ましくは、本発明化合 物である上記一般式 [8]で表されるァミンが挙げられる。以下同じ。）とを縮合剤及び 添加剤の存在下、溶媒中反応させることにより、化合物（8)が得られる。縮合剤として は、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 (WSC 'HCl)、ジイソプロピルカルポジイミド、 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール（CDI)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)等が挙げら れる。添加剤としては、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT)、 N—ヒドロキシコ ノ、ク酸イミド (HOSu)、 4—ジメチルァミノピリジン (DMAP)等が挙げられる。溶媒とし ては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサ ン、 N, N ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応 温度は、通常、 20°C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であ る。ァミン（7)の使用量は、化合物（6) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1 · 5モルである 。また、縮合剤及び添加剤の使用量は、化合物（6) 1モルに対し、通常、それぞれ約 1〜約 1 · 5モル及び約 1〜約 1 · 5モルである。ァミン（7)が塩の場合、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリェチルァミン、 N, N ジイソ プロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下、反応を行えば良い。また、化合物（ 6) (カルボン酸)を酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に誘導した後、塩基存在下、 ァミン（7)と反応させても良い。なお、塩基の使用量は、化合物（6) 1モルに対し、通 常、約 1〜約 1. 5モルである。
[0209] 工程 5 :ァミノ保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物（8)のァミノ保護基 R' 'の脱保護を行うことにより、化合物（9) が得られる。必要なら公知の方法で塩にしても良い。
[0210] 製造方法 2
一般式 [1 ' ]で表される化合物にお!/、て、—X—が— N (R1) -であって、 R1が C ONR 6 (式中、 R5は水素原子である。）である化合物は、以下の工程により製造す ること力 Sでさる。
[0211] [化 61]
Figure imgf000144_0001
11
[0212] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1 :ゥレア化の工程 1) R6が水素以外の場合
製造方法 1で得た化合物（9)またはその塩にイソシアナート（10)を溶媒中反応さ せることにより、化合物（11)が得られる。溶媒としては、ァセトニトリル、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこ れらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cである。反応時 間は、通常、 1時間乃至 24時間である。イソシアナート（10)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。化合物（9)が塩の場合、トリェチルァミン 、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下 (塩基の使用量は、 化合物（9) 1モルに対し、通常約 1〜約 2モルである。）、反応を行えば良い。また、化 合物（9)と 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール（CDI)を反応させた後（CDIの使用量 は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 3モルである。）、 H N— R6で表されるァ
2
ミンと反応させても良い。
イソシアナート（10)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、自体公知の方法 に従って合成することもできる。
なお、 R6が官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基 等である場合、適宜保護基によって保護し、ゥレア化の後、脱保護を行えばよい。ァ ルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基等に置換基を有する場合、ウレ ァ化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として 、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキルアミノ基、アル キルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボニル基から カルボキシル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル 基、スルフイドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
2) R6が水素の場合
化合物（9)またはその塩にシアン酸ナトリウム等のシアン酸塩を溶媒中反応させる ことにより、化合物（11)が得られる。溶媒としては、ァセトニトリル、ジェチルエーテノレ 、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、水、酢酸、ある いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cである。 反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。シアン酸塩の使用量は、化合物（9) 1 モルに対し、通常、約 1〜約 10モルである。化合物（9)が塩の場合、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリェチルァミン、 N, N ジイソ プロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下 (塩基の使用量は、化合物（9) 1モル に対し、通常約 1〜約 2モルである。）、反応を行えば良い。
[0214] 製造方法 3
一般式 [1 ' ]で表される化合物にお!/、て、—X—が— N (R1) -であって、 R1が C ONR 6である化合物は、以下の工程により製造することができる。
[0215] [化 62]
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0002
[0216] (式中、各記号は前記と同義である。 )
式 1)の工程 1：フエ二ルカルバメート化の工程
製造方法 1で得た化合物（9)またはその塩とクロロギ酸 4一二トロフエニル（12)とを 塩基存在下、溶媒中反応させることにより、化合物（13)が得られる。溶媒としては、 ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 N, N ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、ト ノレェン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリェチ ノレアミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度は 、通常、 0°C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。クロ口 ギ酸 4一二トロフエニル（12)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2 モルである。塩基の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常約 1〜約 2モルである。 化合物（9)が塩の場合、塩基の使用量を化合物（9) 1モルに対し約 2〜約 4モルにし て反応を行えば良い。
なお、クロロギ酸 4一二トロフエニル（12)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるい は、自体公知の方法に従って合成することもできる。
[0217] 式 1)の工程 2 :ゥレア化の工程
化合物（13) (フエ二ルカルバメート中間体）にァミン（14)またはその塩を溶媒中反 応させることにより、化合物（11)が得られる。溶媒としては、ァセトニトリル、ジェチノレ エーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N— メチノレピロリドン、ジメチノレスノレホキシド、ジクロロメタン、クロロホノレム、ベンゼン、トノレ ェン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°C 乃至 150°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。ァミン（14)の使 用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 3モルである。ァミン（14)が塩の場 合、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下（ 塩基の使用量は、化合物（13) 1モルに対し、通常約 1〜約 3モルである。）、反応を 行えば良い。
なお、ァミン（14)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、 自体公知の方法に 従って合成することもできる。
[0218] 別法として、式 2)に示すように、工程 1でァミン（14)とクロロギ酸 4一二トロフエ二ル（ 12)とを溶媒中反応させることにより化合物（15)を得、次いで、工程 2で化合物（15) に製造方法 1で得た化合物（9)を反応させることにより、化合物（11)を得ることができ る c
また、クロロギ酸 4一二トロフエニル（12)の代わりに他のクロロギ酸：
カノレポニノレジイミダゾーノレ (CDI)を用いても良い。
なお、 R5及び/又は R6が官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、ァリール 基、複素環基等である場合、適宜保護基によって保護し、ゥレア化の後、脱保護を行 えばよい。アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基等に置換基を有す る場合、ゥレア化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能であ る。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキルァ ミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボ ニル基からカルボキシル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロ キシメチル基、スルフイド力、らスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
[0219] 製造方法 4
一般式 [1 ' ]で表される化合物にお!/、て、—X—が— N (R1) -であって、 R1が C ONR 6 (式中、 R5は水素原子、 R6は— S ( =〇） R9)である化合物は、以下の工程
2
により製造することカでさる。
[0220] [化 63]
Figure imgf000148_0001
[0221] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1：スルホニルゥレア化の工程
製造方法 1で得た化合物（9)またはその塩にスルホ二ルイソシアナート（16)を溶媒 中反応させることにより、化合物（17)が得られる。溶媒としては、ァセトニトリル、ジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 ジメチノレスノレホキシド、ジクロロメタン、クロロホノレム、ベンゼン、トノレェン、キシレン、あ るいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cである 。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。スルホ二ルイソシアナート（16)の使 用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。化合物（9)が塩の場 合、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下（ 塩基の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常約 1〜約 2モルである。）、反応を行 えば良い。
なお、スルホ二ルイソシアナート（16)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、 自体公知の方法に従って合成することもできる。
[0222] 製造方法 5
一般式 [1 ' ]で表される化合物にお!/、て、—X—が— N (R1) -であって、 R1が C OOR1()である化合物は、以下の工程により製造することができる。
[0223] [化 64]
Figure imgf000149_0001
[0224] (式中、各記号は前記と同義である。 )
式 1)の工程 1 :力ルバメート化の工程
製造方法 1で得た化合物（9)またはその塩にクロ口炭酸エステル（18)ある!/、は炭 酸エステル（19)を塩基存在下、溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより、化 合物（20)が得られる。溶媒としては、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロ フラン、 1 , 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジク ロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等 が挙げられる。塩基としては、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°C乃至 150°Cである。反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。クロ口炭酸エステル（18)あるいは炭酸エステル（1 9)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。塩基の使用 量は、化合物（9) 1モルに対し、通常約 1〜約 2モルである。化合物（9)が塩の場合、 塩基の使用量を化合物（9) 1モルに対し約 2〜約 4モルにして反応を行えば良い。 クロ口炭酸エステル（18)あるいは炭酸エステル（19)は、市販品をそのまま用いて もよぐ、あるいは、自体公知の方法に従って合成することもできる。
なお、 R1()が官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基 等である場合、適宜保護基によって保護し、力ルバメート化の後、脱保護を行えばよ い。アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基等に置換基を有する場合 、力ルバメート化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能であ る。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキルァ ミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボ ニル基からカルボキシル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロ キシメチル基、スルフイド力、らスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
別法として、式 2)に示すように、製造方法 3の式 1)の工程 1で製造したフエ二ルカ ノレバメート中間体（13)にアルコール（21)を塩基存在下、溶媒中反応させることによ り、化合物（20)が得られる。溶媒としては、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 ジメチノレスノレホキシド、ジクロロメタン、クロロホノレム、ベンゼン、トノレェン、キシレン、あ るいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化力 リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ ム、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。 反応温度は、通常、 0°C乃至 150°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間 である。アルコール（21)の使用量は、フエ二ルカルバメート中間体（13) 1モルに対し 、通常、約 1〜約 3モルである。塩基の使用量は、フエニルカノレバメート中間体（13) 1 モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。
なお、 R1()が官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基 等である場合、適宜保護基によって保護し、力ルバメート化の後、脱保護を行えばよ い。アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基等に置換基を有する場合 、力ルバメート化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能であ る。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキルァ ミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボ ニル基からカルボキシル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロ キシメチル基、スルフイド力、らスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
[0226] 製造方法 6
一般式 [1 ' ]で表される化合物にお!/、て、—X—が— N (R1) -であって、 R1が C OR11である化合物は、以下の工程により製造することができる。
[0227] [化 65]
Figure imgf000151_0001
[0228] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1 :アミド化の工程
製造方法 1で得た化合物（9)またはその塩とカルボン酸（22)とを縮合剤及び添カロ 剤の存在下、溶媒中反応させることにより、化合物（23)が得られる。縮合剤としては 、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミド塩酸塩 (WSC 'HCl)、ジイソプロピルカルポジイミド、 1 , 1 '一力 ルポニルジイミダゾール（CDI)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)等が挙げられ る。添加剤としては、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT)、 N—ヒドロキシコハク 酸イミド (HOSu)、 4—ジメチルァミノピリジン (DMAP)等が挙げられる。溶媒として は、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン 、 N, N ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温 度は、通常、 20°C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である 。カルボン酸（22)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1. 5モルで ある。また、縮合剤及び添加剤の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、それぞ れ約 1〜約 1. 5モル及び約 1〜約 1. 5モルである。化合物（9)が塩の場合、炭酸ナト リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸力 リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリェチルァミン、 N, N- ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下、反応を行えば良い。また、力 ルボン酸（22)を酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に誘導した後、塩基存在下、化 合物（9)と反応させても良い。なお、塩基の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通 常、約 1〜約 1. 5モルである。
なお、カルボン酸（22)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、 自体公知の 方法に従って合成することもできる。
[0229] なお、 R11が官能基を有するアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基 等である場合、適宜保護基によって保護し、アミド化の後、脱保護を行えばよい。ァ ルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、複素環基等に置換基を有する場合、アミド 化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒ ドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキルアミノ基、アルキ ノレカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボニル基から力 ルポキシル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基 、スルフイドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
[0230] 製造方法 7
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、—X—が— Ν θ^1)—であって、 R1が C
1 -6 アルキル基又はシクロアルキル基である化合物は、以下の工程により製造することが できる。
[0231] [化 66]
Figure imgf000152_0001
9 25
(式中、 X'はハロゲン原子を表す。その他各記号は前記と同義である。 )
工程 1 : Ν—アルキル化の工程。
製造方法 1で得た化合物（9)またはその塩とアルキルノヽライド又はシクロアルキル ノ、ライド（24)とを塩基存在下、溶媒中反応させることにより、化合物（25)が得られる 。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム 、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァ ミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、ァセトニトリル、アセトン、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこ れらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cである。反応時 間は、通常、 30分乃至 24時間である。アルキルハライド又はシクロアルキルハライド（ 24)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。塩基の使用 量は、化合物（9) 1モルに対し、通常約 1〜約 2モルである。化合物（9)が塩の場合、 塩基の使用量を化合物（9) 1モルに対し約 2〜約 4モルにして反応を行えば良い。ま た、化合物（9)とアルキルハライド又はシクロアルキルハライド（24)に対応するアル デヒド、ケトン、又はそれらの等価体とから還元的アミノ化を行っても良い。
なお、アルキルハライド又はシクロアルキルハライド（24)は、市販品をそのまま用い てもよく、あるいは、自体公知の方法に従って合成することもできる。
[0233] なお、 R1が官能基を有するアルキル基又はシクロアルキル基である場合、適宜保 護基によって保護し、 N—アルキル化又は N シクロアルキル化の後、脱保護を行え ばよい。アルキル基又はシクロアルキル基に置換基を有する場合、 N アルキル化 又は N シクロアルキル化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも 可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からァ ノレキノレアミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキ シカルボニル基からカルボキシル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル 基、ヒドロキシメチル基、スルフイドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる
[0234] 製造方法 8
一般式 [1 ' ]で表される化合物にお!/、て、—X—が— N (R1) -であって、 R1が S ( =0) R12である化合物は、以下の工程により製造することができる。 [0235] [化 67]
Figure imgf000154_0001
27
[0236] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1：スルホニル化の工程
製造方法 1で得た化合物（9)またはその塩と塩化スルホニル（26)とを塩基存在下 、溶媒中反応させることにより、化合物（27)が得られる。塩基としては、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ム、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。 溶媒としては、ァセトニトリル、アセトン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4— ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ 口ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 30分乃至 24時間で ある。塩化スルホニル（26)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2 モルである。塩基の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常約 1〜約 2モルである。 化合物（9)が塩の場合、塩基の使用量を化合物（9) 1モルに対し約 2〜約 4モルにし て反応を行えば良い。また、化合物（9)と塩化スルホニル（26)に対応するスルホン 酸無水物とを反応させても良!/、。
なお、塩化スルホニル（26)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、自体公 知の方法に従って合成することもできる。
[0237] なお、 R12が官能基を有するアルキル基である場合、適宜保護基によって保護し、 スルホニル化の後、脱保護を行えばよい。アルキル基に置換基を有する場合、スル ホニル化の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例と して、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキルアミノ基、 アルキルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボニル基 からカルボキシル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメ チノレ基、スルフイド力、らスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
[0238] 製造方法 9
一般式 [1 ' ]で表される化合物にお!/、て、—X—が— N (R1) -であって、 R1が C ( = NCN) R13である化合物は、以下の工程により製造することができる。
[0239] [化 68]
Figure imgf000155_0001
[0240] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1 : N シァノアミジンの製造工程
製造方法 1で得た化合物（9)またはその塩と N シァノイミド酢酸エステル（28)とを 溶媒中反応させることにより、化合物（29)が得られる。溶媒としては、ァセトニトリル、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムァ ミド、ジメチノレスノレホキシド、ジクロロメタン、クロロホノレム、ベンゼン、トノレェン、キシレ ン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°C乃至 100°C である。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。 N シァノイミド酢酸エステル (28)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。化合物（9 )が塩の場合、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩 基存在下 (塩基の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常約 1〜約 2モルである。 ) 、反応を行えば良い。
なお、 N シァノイミド酢酸エステル（28)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるい は、自体公知の方法に従って合成することもできる。
[0241] 製造方法 10
一般式 [1 ' ]で表される化合物にお!/、て、—X—が— N (R1) -であって、 R1が C ( = NCN) NR14R15である化合物は、以下の工程により製造することができる。 [0242] [化 69]
Figure imgf000156_0001
33
[0243] (式中、 Phはフエ二ル基を表す。その他各記号は前記と同義である。 )
工程 1
製造方法 1で得た化合物（9)またはその塩にジフヱニル N シァノカルボンイミデ ート（30)を溶媒中反応させることにより、化合物（31)が得られる。溶媒としては、ァセ トニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 N, N ジメチ ノレホノレムアミド、ジメチノレスノレホキシド、ジクロロメタン、クロロホノレム、ベンゼン、トノレエ ン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°C乃 至 100°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。ジフエニル N シァ ノカルボンイミデート（30)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モ ルである。化合物（9)が塩の場合、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァ ミン、ピリジン等の塩基存在下 (塩基の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常約 1 〜約 2モルである。）、反応を行えば良い。
なお、ジフエニル N シァノカルボンイミデート（30)は、市販品をそのまま用いても よぐあるいは、自体公知の方法に従って合成することもできる。
[0244] 工程 2： N シァノグァニジンの製造工程
化合物（31)にァミン（32)またはその塩を溶媒中反応させることにより、化合物（33 )が得られる。溶媒としては、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン、ジメチルスルホ キシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの 混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°C乃至 150°Cである。反応時間は、 通常、 1時間乃至 24時間である。ァミン（32)の使用量は、化合物（31) 1モルに対し 、通常、約 1〜約 5モルである。ァミン（32)が塩の場合、トリェチルァミン、 N, N ジ イソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下 (塩基の使用量は、化合物（31) 1モルに対し、通常約 1〜約 20モルである。）、反応を行えば良い。
なお、ァミン（32)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、 自体公知の方法に 従って合成することもできる。
[0245] 製造方法 11
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、—X—が Ν θ^1)—であって、 R1がァリ ール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である化合物は、以下 の工程により製造することができる。
[0246] [化 70]
Figure imgf000157_0001
36 37
[0247] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1：ヒドラジン（34)と化合物（3)よりピラゾール環を構築する工程
既知の方法で合成したヒドラジン（34)またはその塩と製造方法 1の工程 1で得た化 合物（3)とを溶媒中反応させることにより、化合物（35)が得られる。溶媒としては、メ タノ一ノレ、エタノーノレ、 η プロパノーノレ、 η ブタノ一ノレ、イソプロパノーノレ、ァセトニ トリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジ才キサン、 Ν, Ν ジメチルホ ノレムアミド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれ らの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 20°C乃至 250°Cである。反応時 間は、通常、 1時間乃至 24時間である。ヒドラジン（34)の使用量は、化合物（3) 1モ ルに対し、通常、約 1. 5〜約 3モルである。ヒドラジン（34)が塩の場合、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸力リウ ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリェチルァミン、 N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩基存在下 (塩基の使用量は、化合物（3) 1モ ノレに対し、通常、約 1. 5〜約 3モルである。）、反応を行えば良い。
[0248] 工程 2：カルボキシル保護基 R'の脱保護の工程
公知の方法で、カルボキシル保護基 R'の脱保護を行うことにより、化合物（36)が 得られる。
[0249] 工程 3 :アミド化の工程
化合物（36)とァミン（7)またはその塩とを縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒中反 応させることにより、化合物（37)が得られる。縮合剤としては、ジシクロへキシルカノレ ポジイミド（DCC)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸 塩 (WSC 'HCl)、ジイソプロピルカルポジイミド、 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール（ CDI)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)等が挙げられる。添加剤としては、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（HOBT)、 N—ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu)、 4—ジメ チルァミノピリジン等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセト 二トリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、あるい はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 20°C乃至 100°Cである。 反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。ァミン（7)の使用量は、化合物（36) 1 モルに対し、通常、約 1〜約 1. 5モルである。また、縮合剤及び添加剤の使用量は、 化合物（36) 1モルに対し、通常、それぞれ約 1〜約 1. 5モル及び約 1〜約 1. 5モル である。ァミン（7)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭 酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水 酸化リチウム、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の塩 基存在下、反応を行えば良い。また、化合物（36) (カルボン酸)を酸ハロゲン化物に 誘導した後、塩基存在下、ァミン（7)と反応させても良い。なお、塩基の使用量は、化 合物（36) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1 · 5モルである。
[0250] なお、 R1が官能基を有するァリール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の 複素環基である場合、適宜保護基によって保護し、この工程の後、脱保護を行えば よい。ァリール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基に置換基を有 する場合、この工程の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能 である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキ ルァミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシ力 ノレボニル基からカルボキシル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、 ヒドロキシメチル基、スルフイドからスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
[0251] 製造方法 12
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、—X—が Ν θ^1)—であって、 R1がァリ ール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である化合物は、以下 の工程により製造することができる。
[0252] [化 71]
Figure imgf000159_0001
[0253] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1：パラジウム触媒 Buchwald/Hartwig型ァミノ化の工程
製造方法 1で得た化合物（9)と芳香族ハライド又は複素芳香族ハライド（38)とをパ ラジウム触媒及び塩基の存在下、溶媒中反応させることにより、化合物（39)が得られ る。ノ ラジウム触媒としては、酢酸パラジウムと 2, 2，一ビス（ジフエュルホスフイノ）一 1 , 1 'ービナフチルとの混合物、ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン塩化パラジウム（ 11)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。塩基としては、リン 酸三カリウム (K PO )、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリ
3 4
ゥム、炭酸水素カリウム、カリウム tert ブトキシド等が挙げられる。溶媒としては、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、ベンゼン、トノレェン、キシ レン、 tert—ブタノール、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、 通常、 20°C乃至 250°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。芳香 族ハライド又は複素芳香族ハライド（38)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常 、約 1〜約 1. 5モルである。また、ノ ラジウム触媒及び塩基の使用量は、化合物（9) 1 モルに対し、通常、それぞれ約 0. 01〜約 0. 1モル及び約 1〜約 2モルである。
なお、芳香族ハライド又は複素芳香族ハライド（38)は、市販品をそのまま用いても よぐあるいは、自体公知の方法に従って合成することもできる。
[0254] なお、 R1が官能基を有するァリール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の 複素環基である場合、適宜保護基によって保護し、この工程の後、脱保護を行えば よい。ァリール基又は不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環に置換基を有す る場合、この工程の後、それらを既知の方法で他の官能基に変換することも可能であ る。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキルァ ミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボ ニル基からカルボキシル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロ キシメチル基、スルフイド力、らスルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
[0255] 製造方法 13
一般式 [ 1 ' ]で表される化合物において、—X—が— Ν θ^1)—であって、 R1がチア ゾリル基である化合物は、以下の工程により製造することができる。
[0256] [化 72]
Figure imgf000160_0001
43
[0257] (式中、 X，はハロゲン原子、 R'，，は窒素原子上の置換基（エトキシカルボニル基、ベ ンゾィル基、 9 フルォレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。）であり、その他 の各記号は前記と同義である。 )
工程 1 :チォゥレア化の工程
製造方法 1で得た化合物（9)とイソチオシアナート (40)とを溶媒中反応させた後、 既知の方法により窒素原子上の置換基 (R' ' ' )を除去して化合物（41)を得る。イソ チオシアナート（40)としては、エトキシカノレポニノレイソチオシアナート、ベンゾィノレイソ チオシアナート、 9 フルォレニルメトキシカルボ二ルイソチオシアナート等が挙げら れる。溶媒としては、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージ ォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ口 ホノレム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間 である。イソチオシアナート（40)の使用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜 約 2モルである。また、化合物（9)にチォホスゲンを作用させた後（チォホスゲンの使 用量は、化合物（9) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1. 5モルである。）、アンモニア処 理を行っても良い。
なお、イソチオシアナート (40)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、自体 公知の方法に従って合成することもできる。
[0258] 工程 2 :チアゾール環を構築する工程
化合物（41)とハロメチルケトン (42)とを溶媒中反応させることにより、化合物（43) が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 n ブタノ一ノレ 、イソプロパノール、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージ ォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トノレ ェン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 20 °C乃至 250°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。ハロメチルケト ン（42)の使用量は、化合物（41) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1. 5モルである。 なお、ハロメチルケトン (42)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、自体公 知の方法に従って合成することもできる。
[0259] なお、官能基を有するチアゾリル基は、適宜保護基によって保護し、この工程の後 、脱保護を行えばよい。チアゾリル基に置換基を有する場合、この工程の後、それら を既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基か らアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルァ ミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、 ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフイド力、ら スルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。
[0260] 製造方法 14
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、—X—が Ν θ^1)—であって、 R1がトリア ゾリル基である化合物は、以下の工程により製造することができる。
[0261] [化 73]
Figure imgf000162_0001
47
[0262] (式中、 X'はハロゲン原子、 Alkylは C ァノレキノレ基、 R' '， ' 'はカルボキシル基、 C
1 -6 1 アルキル基（当該 C アルキル基は、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一 6 1 -6
又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されていてもよい。）、又はシクロアルキル 基を表す。その他各記号は前記と同義である。 )
工程 1
製造方法 13の工程 1で得た化合物（41)とアルキルハライド（44)とを溶媒中反応さ せることにより、イソチォゥレア'ハロゲン化水素酸塩 (45)が得られる。溶媒としては、 ァセトニトリル、アセトン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 N , N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベン ゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、 通常、 0°C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 30分乃至 24時間である。アルキ ルハライド（44)の使用量は、化合物（41) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである なお、アルキルハライド (44)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、自体公 知の方法に従って合成することもできる。
[0263] 工程 2 :イソチォゥレアとヒドラジドからトリァゾール環を構築する工程。
イソチォゥレア'ノ、ロゲン化水素酸塩（45)と公知の方法で合成したヒドラジド（46) またはその塩とを塩基存在下、溶媒中反応させることにより、化合物（47)が得られる 。溶媒としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブ タノール、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロ口 ェタン、クロロホノレム、ベンゼン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、トノレェン、キシ レン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 2, 4, 6—コリジン、酢酸、水、あるいはこれらの混合 溶媒等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリ ゥム、酢酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリェチルァミン、 N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常、 20°C乃至 25 0°Cである。反応時間は、通常、 30分乃至 24時間である。ヒドラジド (46)の使用量は 、イソチォゥレア'ノ、ロゲン化水素酸塩（45) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルであ る。塩基の使用量は、イソチォゥレア'ハロゲン化水素酸塩 (45) 1モルに対し、通常、 約 1〜約 2モルである。ヒドラジド (46)が塩の場合、塩基の使用量をイソチォゥレア' ハロゲン化水素酸塩（45) 1モルに対し約 2〜約 4モルにして反応を行えば良い。
[0264] なお、官能基を有するトリァゾリル基は、適宜保護基によって保護し、この工程の後 、脱保護を行えばよい。トリァゾリル基に置換基を有する場合、この工程の後、それら を既知の方法で他の官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基か らアルコキシ基あるいはケトン、ァミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルァ ミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、 ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフイド力、ら スルホン、スルホキシドへの変換が挙げられる。 [0265] 製造方法 15
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、 X—が N (I^)—である化合物は、以 下の工程により製造することができる。
[0266] [化 74]
Figure imgf000164_0001
[0267] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1：ァミノ保護基の脱保護の工程
製造方法 1の工程 2で得た化合物（5)のァミノ保護基 R' 'の脱保護を行うことにより 、化合物（48)が得られる。
[0268] 工程 2 : 1^の導入
製造方法 2から 10、製造方法 12から 14と同様の方法で化合物（48)の環 Aの窒素 原子上に R1を導入することにより、化合物（49)が得られる。
[0269] 工程 3：カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物（49)のカルボキシル保護基 R'の脱保護を行うことにより、化 合物（50)が得られる。
[0270] 工程 4 :アミド化の工程
化合物（50)とァミン（7)またはその塩とを縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒中反 応させることにより、化合物（51)が得られる。縮合剤としては、ジシクロへキシルカノレ ポジイミド（DCC)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸 塩 (WSC 'HCl)、ジイソプロピルカルポジイミド、 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール（ CDI)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)等が挙げられる。添加剤としては、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（HOBT)、 N—ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu)、 4—ジメ チルァミノピリジン (DMAP)等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ ルム、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 20°C乃至 100 °Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。ァミン（7)の使用量は、化 合物（50) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1. 5モルである。また、縮合剤及び添加剤の 使用量は、化合物（50) 1モルに対し、通常、それぞれ約 1〜約 1. 5モル及び約；!〜 約 1. 5モルである。ァミン（7)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ トリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化 カリウム、水酸化リチウム、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリ ジン等の塩基存在下 (塩基の使用量は、化合物（50) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1 . 5モルである。）、反応を行えば良い。
[0271] なお、官能基を有する R1は、適宜保護基によって保護し、この工程の後、脱保護を 行えばよい。 R1に置換基を有する場合、この工程の後、それらを既知の方法で他の 官能基に変換することも可能である。例として、ヒドロキシル基からアルコキシ基ある いはケトン、ァミノ基からアルキルアミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、アルキルス ノレホニルァミノ基、アルコキシカルボニル基からカルボキシル基、ァミノカルボニル基 、アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシメチル基、スルフイドからスルホン、スルホキ シドへの変換が挙げられる。
[0272] 製造方法 16
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、— X—が— C (R7R8)— (式中、 R7は水素 原子、 R8は— CONR18R19)である化合物は、以下の工程により製造することができる
[0273] [化 75]
Figure imgf000166_0001
[0274] (式中、各記号は前記と同義である。ここで、 R' ' ' 'はカルボキシ保護基 (ここでカル ボキシ保護基とは、有機合成化学の分野で一般的に使用されるカルボキシ保護基を 意味し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、 tert—ブチル基、ベンジル基、パ ラメトキシベンジル基等が挙げられる。）を表わし、加水分解又は接触水素添加反応 などによって容易にカルボン酸へ誘導されるエステルを形成して!/、る。 )
[0275] 工程 1：還元的アルキル化
既知の方法で合成したケトン（52)とカノレバジン酸 tert—ブチル（53)とを還元剤存 在下、溶媒中反応させることにより、化合物（54)が得られる。還元剤としては、水素 化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、ボランコンプレックス等が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、 n— プロパノーノレ、 n—ブタノ一ノレ、イソプロパノーノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、ジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反 応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間で ある。カルバジン酸 tert—ブチル（53)の使用量は、ケトン（52) 1モルに対し、通常、 約 1〜約 1. 5モルである。還元剤の使用量は、ケトン（52) 1モルに対し、通常、約 2 〜約 5モルである。 なお、カルバジン酸 tert ブチル（53)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるい は、自体公知の方法に従って合成することもできる。
[0276] 工程 2：脱 BOC (脱 tert ブトキシカルボニル基）
化合物（54)に塩化水素酢酸ェチル溶液、あるいは塩化水素 1 , 4 ジォキサン溶 液を加えて反応させることにより、ヒドラジン塩酸塩（55)が得られる。反応温度は、通 常、 0°C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 30分乃至 24時間である。
また、化合物（54)に溶媒中トリフルォロ酢酸を作用させて脱 BOCした後、ヒドラジ ン塩酸塩（55)にしても良い。反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cである。反応時間 は、通常、 30分乃至 24時間である。トリフルォロ酢酸の使用量は、化合物（54) 1モ ルに対し、通常、約 5〜約 100モルである。溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホル ム等が挙げられる。
[0277] 工程 3：ヒドラジン塩酸塩（55)と化合物（3)よりピラゾール環を構築する工程
ヒドラジン塩酸塩（55)と製造方法 1の工程 1で得た化合物（3)とを塩基存在下、溶 媒中反応させることにより、化合物（56)が得られる。溶媒としては、メタノール、ェタノ 一ノレ、 n プロパノーノレ、 n ブタノール、イソプロパノール、ァセトニトリノレ、ジェチノレ エーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジク ロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等 が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸 化リチウム、トリエチノレアミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等が挙げ られる。反応温度は、通常、 20°C乃至 250°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。ヒドラジン塩酸塩（55)の使用量は、化合物（3) 1モルに対し、通常、 約 1〜約 2モルである。塩基の使用量は、化合物（3) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2 モノレである。
[0278] 工程 4：カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物（56)のカルボキシル保護基 R'の脱保護を行うことにより、化 合物（57)が得られる。
[0279] 工程 5 :アミド化の工程 化合物（57)とァミン（7)またはその塩とを縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒中反 応させることにより、化合物（58)が得られる。縮合剤としては、ジシクロへキシルカノレ ポジイミド（DCC)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸 塩 (WSC 'HCl)、ジイソプロピルカルポジイミド、 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール（ CDI)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)等が挙げられる。添加剤としては、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（HOBT)、 N—ヒドロキシコハク酸イミド（HOSu)、 4—ジメ チルァミノピリジン (DMAP)等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ ルム、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 20°C乃至 100 °Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。ァミン（7)の使用量は、化 合物（57) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1. 5モルである。また、縮合剤及び添加剤の 使用量は、化合物（57) 1モルに対し、通常、それぞれ約 1〜約 1. 5モル及び約；!〜 約 1. 5モルである。ァミン（7)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ トリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化 カリウム、水酸化リチウム、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリ ジン等の塩基存在下、反応を行えば良い。また、化合物（57) (カルボン酸)を酸ハロ ゲン化物又は混合酸無水物に誘導した後、塩基存在下、ァミン（7)と反応させても良 い。なお、塩基の使用量は、化合物（57) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1. 5モルであ
[0280] 工程 6：カルボキシル保護基の脱保護の工程
公知の方法で化合物（58)のカルボキシル保護基 R'，，，の脱保護を行うことにより、 カルボン酸（59)が得られる。
[0281] 工程 7 :アミド化の工程
カルボン酸（59)とァミン（60)またはその塩とを縮合剤及び添加剤の存在下、溶媒 中反応させることにより、化合物 ½1) (アミド）が得られる。縮合剤としては、ジシクロ へキシルカルポジイミド（DCC)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 (WSC 'HCl)、ジイソプロピルカルポジイミド、 1 , 1 '—カルボニルジ イミダゾール (CDI)、ジフエニルホスホリルアジド (DPPA)等が挙げられる。添加剤と しては、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT)、 N—ヒドロキシコハク酸イミド（HO Su)、 4—ジメチルァミノピリジン (DMAP)等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメ タン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメ チルホルムアミド、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 2 0°C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。ァミン（60)の 使用量は、カルボン酸（59) 1モルに対し、通常、約 1〜約 1 · 5モルである。また、縮 合剤及び添加剤の使用量は、化合物（59) 1モルに対し、通常、それぞれ約 1〜約 1 . 5モル及び約 1〜約 1. 5モルである。ァミン（60)が塩の場合、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピ ノレエチルァミン、ピリジン等の塩基存在下、反応を行えば良い。また、カルボン酸（59 )を酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に誘導した後、塩基存在下、ァミン（60)と反 応させても良い。なお、塩基の使用量は、カルボン酸（59) 1モルに対し、通常、約 1 〜約 1. 5モルである。
なお、ァミン（60)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、 自体公知の方法に 従って合成することもできる。
[0282] 製造方法 17
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、— X—が— C (R7R8)— (式中、 R7は水素 原子、 R8は— NR16R17 (式中、 R16は水素原子、 R17は— CO— NR36R37) )である化 合物は、以下の工程により製造することができる。
[0283] [化 76]
Figure imgf000169_0001
[0284] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1 :ゥレア化の工程 製造方法 16の工程 6で得たカルボン酸（59)を塩基存在下、溶媒中、ジフエニルホ スホリルアジド (DPPA)と反応させてイソシアナートに誘導した後、ァミン ½2)と反応 させることにより、ゥレア（63)が得られる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等が挙げられる。塩基としては、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピル ェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。反応温度は、イソシアナートに誘導する工程 が通常 20°C乃至 150°Cであり、ゥレアに誘導する工程が通常 0°C乃至 100°Cである 。反応時間は、両工程とも通常、 1時間乃至 24時間である。 DPPAの使用量は、力 ルボン酸（59) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。塩基の使用量は、カルボ ン酸（59) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。ァミン（62)の使用量は、カル ボン酸（59) 1モルに対し、通常、約 1〜約 5モルである。
なお、ァミン（62)は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、 自体公知の方法に 従って合成することもできる。
[0285] 製造方法 18
一般式 [1 ' ]で表される化合物において、 X—が— C (R7R8) (式中、 R7は水素 原子、 R8はテトラゾリル基）である化合物は、以下の工程により製造することができる。
[0286] [化 77]
R1 8 = R19 = H
Figure imgf000170_0001
65
[0287] (式中、各記号は前記と同義である。 )
工程 1 :シァノ化の工程
製造方法 16の工程 7で得たアミド（61)と脱水剤とを塩基存在下、溶媒中反応させ ることにより、二トリル（64)が得られる。脱水剤としては、トリフルォロメタンスルホン酸 無水物、 p—トルエンスルホユルク口リド、塩化トリクロロアセチル、トリフルォロ酢酸無 水物、ォキシ塩化リン、塩化チォニル等が挙げられる。塩基としては、トリェチルァミン 、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサン、 N, N—ジメチルホルム アミド、ピリジン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 20 °C乃至 100°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間である。脱水剤の使用 量は、アミド（61) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。塩基の使用量は、アミド (61) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2モルである。
[0288] 工程 2 :テトラゾール環を構築する工程
二トリル（64)をアジド化剤存在下、溶媒中反応させることにより、テトラゾール（65) が得られる。アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジドトリメチル錫、アジドトリプチ ル錫、アジドトリメチルシラン等が挙げられる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホ ルム、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げら れる。反応温度は、通常、 20°C乃至 150°Cである。反応時間は、通常、 1時間乃至 2 4時間である。アジド化剤の使用量は、二トリル（64) 1モルに対し、通常、約 1〜約 2 モノレである。
[0289] なお、本明細書で記載した製造方法は、一般式 [1 ' ]で表される化合物の製造方 法の一例であり、本明細書記載の製造方法と有機合成化学の分野で公知の常法と を組み合わせることにより、上記で説明した以外の化合物についても製造することが できる。
実施例
[0290] 以下、本発明化合物及び一般式 [1 ' ]で表される化合物、並びにその製造方法を 実施例によって具体的に説明する。し力、しながら、本発明はこれらの実施例によって 限定されるものではない。
1H— NMRスペクトルは、 CDC1又は DMSO— d中、テトラメチルシランを内部標
3 6
準として測定し、全 δ値を ppmで示した。
表中の記号は次のような意味である。 s：シングレット (singlet)
d :ダブレット（doublet)
t :トリプレット（triplet)
dd：ダブノレダブレット (double doublet J
ddd :タフ、、ノレタフ、'ノレタフ、'レツ卜、 double double doublet)
brs：フロートシンク、、レット ( broad singlet)
J :カップリング疋¾¾ (coupling constant)
[ α ] 2¾は、ナトリウムの D線（589nm)を用いて 25°Cにおいて測定した比旋光度 を示す。また、 cは溶液 100ml中の化合物の g数を示す。
[0291] 実施例 1
1— [ 5—シクロプロピル 1 （ピぺリジン 4 ィル） 1 H ピラゾールー 4 力ノレ ボニル ]—3— (ピリジン— 3—ィル）ピロリジンの製造
工程 1
2 シクロプロピルカルボ二ルー 3 ジメチルアミノアクリル酸メチルの製造
3 シクロプロピル 3 ォキソプロピオン酸メチル（2. 0g)をトルエン（20ml)に溶 解した。得られた溶液にジメチルホルムアミドジメチルァセタール（3· 0ml)を加えて 3 時間還流した。反応混合物を放冷後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（n へキサン:アセトン = 2 : 1)にて精製し、黄色油状の表記化合物 (2. 61g)を得た。
[0292] 工程 2
1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4ーィル） 5—シクロプロピル 1 H ピラゾールー 4一力ルボン酸メチルの製造
前工程で製造した 2 シクロプロピルカルボ二ルー 3 ジメチルアミノアクリル酸メチ ル（1. 0g)と既知の方法で合成した 4 ヒドラジノピペリジン 1一力ルボン酸べンジ ノレ塩酸塩（1. 49g)とをエタノールに懸濁させた。得られた懸濁液にトリェチルアミン( 0. 78ml)を加えて 3. 5時間還流した。反応混合物に水を加えてジェチルエーテル にて抽出した。ジェチルエーテル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（n へキサン:酢酸ェチル = 2. 5 : 1)にて精製し、黄色油状 の表記化合物（1. 58g)を得た。
[0293] 工程 3
1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4ーィル） 5—シクロプロピル 1 H ピラゾール 4 カルボン酸の製造
前工程で製造した 1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4ーィル） 5— シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボン酸メチル（1. 58g)をテトラヒドロフラ ン（5ml)、メタノール（5ml)および水（10ml)に溶解し、水酸化リチウム 1水和物（834 mg)を加え、 50°Cにて 6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に 水を加え、 2N塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮 した。得られた残渣にジェチルエーテルおよび n へキサンを加え、析出した固体を 濾取し、乾燥して白色不定形固体の表記化合物（1. 27g)を得た。
[0294] 工程 4
1 [1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4ーィル） 5—シクロプロピル — 1 H ピラゾール一 4—カルボニル]— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造 前工程で製造した 1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4ーィル）一 5— シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボン酸（800mg)、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール（332mg)および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジ イミド塩酸塩（498mg)を N, N ジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 15分攪拌し た。得られた溶液に 3— (ピリジン— 3—ィル）ピロリジン（330mg)および 4 ジメチル アミノビリジン (触媒量)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 11 : 1)にて精製 し、白色不定形固体の表記化合物（1. 06g)を得た。
[0295] 工程 5 1 [ 5—シクロプロピル 1— (ピペリジン 4—ィル） 1 H ピラゾーノレ 4—力ノレ ボニル]— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造
前工程で製造した 1 [1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン 4 ィル） — 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル]— 3— (ピリジン 3—ィ ノレ）ピロリジン（970mg)をメタノール（12ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素（50%含 水）（200mg)を加え、水素雰囲気下にて 2. 5時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を 減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（中性アルミナ）（クロ口ホルム:メタノ ール = 7 : 1 )にて精製し、白色不定形固体の表記化合物（718mg)を得た。
[0296] 実施例 2
1 [ 5—シクロプロピル 1— (ピペリジン 4—ィル） 1 H ピラゾーノレ 4—力ノレ ボニル] [ (S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造 工程 1
(S) 3 ァセチノレー 4 イソプロピノレー 5, 5 ジフエニルォキサゾリジンー2 オン の製造
アルゴン雰囲気下、 ）ー 4 イソプロピル—5, 5 ジフエニルォキサゾリジンー2 オン（1. 56g)をテトラヒドロフラン（22ml)に懸濁させ、氷冷下 1. 6Mの n ブチル リチウム/ n へキサン溶液（3· 64ml)をカロえた。 10分後、塩化ァセチル（0· 47ml) を加え、徐々に室温に戻しつつ終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、酢 酸ェチル層を 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n へキサン:酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、白色結晶 の表記化合物（1. 69g)を得た。
[0297] 工程 2
(S)—4—イソプロピル一 3— [ (S)—4—ニトロ一 3— (2—トリフルォロメチルフエニル )ブチリル] 5, 5 ジフエニルォキサゾリジン 2 オンの製造
前工程で製造した（S)— 3—ァセチノレー 4 イソプロピノレー 5, 5—ジフエ二ルォキ サゾリジンー2 オン（4. 74g)をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（73ml)に溶解し 78°Cにて四塩化チタン（3. 17ml)および Ν, Ν ジイソプロピルェチルァミン（3 . 06ml)を加えた。 30分力、けて徐々に 0°Cに昇温後、再び一 78°Cにして 1— [ (E)— 2 ニトロビュル]— 2 トリフルォロメチルベンゼン（3. 50g)のジクロロメタン溶液（2 7ml)を加えた。四塩化チタン（3. 17ml)を加えて 2時間後、反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えた。酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を 1N塩酸、水、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n へ キサン：酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、ジェチルエーテル: n—ペンタンで結晶化さ せて白色結晶の表記化合物（2. 62g)を得た。
[0298] 工程 3
(S) 4一（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン 2 オンの製造
前工程で製造した（S)—4—イソプロピル— 3— [ (S)—4—ニトロ— 3— (2—トリフ ノレオロメチルフエニル）ブチリル] 5, 5 ジフエニルォキサゾリジン 2 オン（2. 5 lg)にエタノール（35ml)および酢酸ェチル（35ml)を加え、さらに Raneyニッケル（ 50%含水） (2. 8g)を加えた。水素雰囲気下終夜攪拌した後、セライトにて不溶物を 濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール = 20： 1)にて精製し、白色結晶の表記化合物（850mg)を得 た。
[0299] 工程 4
(S)— 3— (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロリジンの製造
前工程で製造した（S)— 4一（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン 2 オン (803mg)にテトラヒドロフラン（7ml)を加え、さらに水素化アルミニウムリチウム（200 mg)を加えた。 1. 5時間加熱還流させた後、氷冷下、水（0. 2ml)、 4N水酸化ナトリ ゥム水溶液（0. 2ml)および水（0. 4ml)を力 Pえた。無水硫酸マグネシウムを加え、セ ライトにて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、淡黄色油状の表記化合物（722mg) を得た。
[ a ] 25D= + 23. 9 (c = 0. 504、 EtOH)
[0300] 工程 5 1 [1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4ーィル） 5—シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル ) ]ピロリジンの製造
実施例 1の工程 3で製造した 1一 （1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4一 ィル） 5 シクロプロピノレ 1 H ピラゾール一 4—カルボン酸 ( 235mg)、 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾーノレ（ 127mg)および 1—ェチル 3— (3 ジメチノレアミノプロピ ル）カルポジイミド塩酸塩（159mg)を N, N ジメチルホルムアミド（6ml)に溶解し、 15分攪拌した。得られた溶液に前工程で製造した（S)— 3—（2 トリフルォロメチル フエニル）ピロリジン（151mg)および 4ージメチルァミノピリジン（78mg)を加え、室温 にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。酢酸ェチル層を水、 1N硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過 後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チノレ:メタノール =40： 1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物（287mg)を得 た。
[0301] 工程 6
1 [ 5—シクロプロピル 1— (ピペリジン 4—ィル） 1 H ピラゾーノレ 4—力ノレ ボニル] [ (S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造 前工程で製造した 1一 [1一 （1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） — 5 シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル] [ (S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン（2· Og)をメタノール（14ml)に溶解し、水酸化パラ ジゥム炭素（0. 2g)を加え、水素雰囲気下にて 15時間攪拌した。セライトで触媒を濾 別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（6. 4ml)に溶解し、 4N塩化水素酢酸 ェチル溶液（1. 32ml)を加えた。減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル +ジイソ プロピルエーテルで結晶化させて白色結晶の表記化合物（1. 45g)を得た。
[0302] 工程 7
上記工程 4で製造した（S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジンあるい はその塩酸塩は、以下の工程に従って製造することもできる。 工程 7— 1
2—[ ）ー2—ニトロー1ー（2—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ェチル]マロン酸ジメチ ルの製造
1 - ( (E)—2 ニトロビュル） 2 トリフルォロメチルベンゼン（4. 34g)にトルエン (40ml)をカロえ、さらに、氷冷下、マロン酸ジメチノレ（3. 4ml)と、 WO2005/00080 3および J. Am. Chem. Soc. , 2005, 127, 1 19— 125に記載の 1— (3, 5 ビスト リフルォロメチルフエニル）ー3—（（I S , 2S) 2 ジメチルアミノシクロへキシル） チォゥレア (413mg)とを加え、氷冷下で 24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得 られた残渣に 2 プロパノールを加えて結晶化させ、白色結晶の表題化合物（5. 31 g)を得た。
なお、この反応は、 1ー（3, 5 ビストリフルォロメチルフエニル）一3—( (l S, 2S) 2—ジメチノレアミノシクロへキシノレ） チォゥレアの代わりに、 J. Am. Chem. Soc. , 1999, 121 , 10215 - 10216, J. Am. Chem. Soc. , 2005, 127, 9958— 99 59、 J. Am. Chem. Soc. , 2006, 128, 1454— 1455などこ記載の角虫媒を用レヽて 行うことも可能である。
[0303] 工程 7— 2
( S )— 2 ォキソ一 4一 （ 2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン一 3 カルボン酸 メチルの製造
Raneyニッケル（2· 0g)のテトラヒドロフラン（10ml) /メタノール（10ml)懸濁液に 前工程で製造した 2— [ (S)—2—二トロー 1ー（2—トリフルォロメチルフエニル）ェチ ノレ]マロン酸ジメチル（4. 0g)を加え、 3. 5気圧の水素雰囲気下、室温で 24時間攪 拌した。セライトで不溶物を濾別した後、テトラヒドロフラン'メタノール混合溶媒で洗 浄し、濾液と洗液とを合わせて減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え、 10%炭酸力リウ ム水溶液および水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣をトルエン + n へキサン より結晶化し、白色結晶の表題化合物（2. 38g)を得た。
なお、この反応は、 Raneyニッケルの代わりにパラジウム炭素を用いて、酢酸、トシ ル酸、メシル酸などの酸を添加して行うことも可能である。
[0304] 工程 7— 3 (S) 4一（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン 2 オンの製造 前工程で製造した（S)—2—ォキソ—4— (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロリジ ン 3 力ルボン酸メチル（1. Og)にメタノール（3. 8ml)を加え、さらに 1N水酸化ナ トリウム水溶液（3. 8ml)を加え、 65°Cで 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら れた残渣に氷冷下、 1N塩酸を加えて酸性にした後、酢酸ブチルで 2回抽出した。有 機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残渣に新たに酢酸ブチル（10ml)を加え、 100°Cで終夜攪拌した。反応液を減 圧濃縮し、残渣に n へキサンを加えて結晶化し、白色結晶の表題化合物 ½67mg )を得た。
[0305] 工程 7— 4
(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン塩酸塩の製造
前工程で製造した（S)— 4一（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン 2 オン (22. 9g)の THF (100ml)溶液にアルゴン雰囲気下、 85°Cで 1M水素化アルミユウ ムリチウム THF溶液（100ml)を 1時間かけて滴下し、更にそのままの温度で 1時間 攪拌した。放冷後、氷冷下、 50%ロッシエル塩水溶液を加えて攪拌し、水および酢 酸ェチルを加えて分液し、有機層を分取後、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルおよ び水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を 減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチル 60mlを加え、さらに、氷冷下、 4N塩化水素酢酸 ェチル溶液（37. 5ml)を加えて室温にて攪拌し、析出した結晶を濾取して白色結晶 の表題化合物（20. 6g)を得た。
[ a ] 25D= + 10. 3 (c = 0. 55、 MeOH)、 > 99%ee
[0306] 実施例 2— 1
(S)— 3— (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロリジンの製造
上記実施例 2の工程 4で製造した（S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリ ジン及びその塩は、以下の工程に従って製造することもできる。
工程 1
(S)—4—イソプロピノレ一 5, 5—ジフエ二ノレ一 3— [ (E) - 3- (2—トリフルォロメチ ルフエニル）一アタリロイル] ォキサゾリジン 2—オンの製造 アルゴン雰囲気下、 2 （トリフルォロメチル）桂皮酸（10. Og)のトルエン（40ml)懸 濁液に、室温にて N, N ジメチルホルムアミド（0.02ml)および塩化チォニル（5.0 6ml)を加え、 90°Cで 2時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮、トルエン共沸を行い、 得られた残渣をテトラヒドロフラン（24ml)に溶解した。
(S)— 4 イソプロピル一 5, 5 ジフエニルォキサゾリジン一 2 オン（11· 8g)、塩 化リチウム（1.96g)およびトリェチルァミン（7· 03ml)のテトラヒドロフラン（94· 6ml) 懸濁液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて、上記で製造した酸クロリドのテトラヒドロ フラン溶液を 20分かけて滴下し、室温にて 1時間攪拌した。セライトにて不溶物を濾 別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール—水（1： 1) (140ml)混合溶 媒中、 110°Cでスラリー洗浄し、白色固体の表記化合物（19.8g:収率 99%)を得た
[a]25D=-118.8(c = l.04、 CHC1 )
3
[0307] 工程 2
(S)—4—イソプロピノレー 3— [(S)—4—ニトロ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ二 ル）ブチリル] 5, 5 ジフエニルォキサゾリジン 2 オンの製造
前工程で合成した（S)—4—イソプロピノレ一 5, 5—ジフエ二ノレ一 3— [(E) -3- (2 トリフルォロメチルフエニル）一アタリロイル] ォキサゾリジンー2 オン（76· 4g) を窒素雰囲気下、 N, N ジメチルホルムアミド（530ml)に溶解し、室温にて 1, 8— ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセー 7 ェン（4· 8ml)を加えた。氷冷下、ニトロメタン (11.2ml)を加え、 3時間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加え、次いで酢酸ェチルー ヘプタン（1:1)混合溶媒および水を加え、分層した。水層を酢酸ェチルーヘプタン（ 1： 1)混合溶媒で抽出し、合わせた有機層を水で 2回洗浄し、減圧濃縮した。得られ た残渣を 2 プロパノールで再結晶し、白色固体の表記化合物（64.2g:収率 74%) を得た。
[a]25D=-117.9(c = l.02、 CHC1 )、 98%de
3
[0308] 工程 3
(S) 4一二トロー 3—（2 トリフルォロメチルフエニル）酪酸メチルの製造 アルゴン雰囲気下、前工程で合成した ） イソプロピル [ ） 一二ト ロー 3—（2 トリフルォロメチルフエニル）ブチリル] 5, 5 ジフエニルォキサゾリジ ンー2 オン（62· 9g)をメタノール（440ml)に懸濁させた。氷冷下、 28%ナトリウム メトキシドメタノール溶液（44. 9ml)とメタノール（63ml)との混合溶液を滴下し、室温 にて二時間半攪拌した。反応液に 1N塩酸を加え、終夜攪拌した。析出物を濾取し、 メタノールで洗浄した。得られた白色結晶は、工程 1で使用した（S)— 4 イソプロピ ルー 5, 5 ジフエニルォキサゾリジンー2 オン（31 · 9g :収率 98%)である。濾液を 減圧濃縮し、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄後、減圧濃縮 し、次いでトルエン共沸を行った。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して淡黄 色油状物の表題化合物（35. 6g：収率定量的）を得た。
[ a ] 25D= - 10. 6 (c = l . 02、 CHC1 )、 98%ee
3
[0309] 工程 4
(S) 4一（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン 2 オンの製造
前工程で製造した（S)—4 ニトロ 3— (2 トリフノレオロメチルフエニル）酪酸メチ ノレ（24. Og)をメタノール（90ml)およびテトラヒドロフラン（90ml)に溶解し、 Raney二 ッケル（50%含水）（12. 0g)を加えた。水素加圧下（0. 3〜0. 4Mpa)終夜攪拌した 後、セライトにて不溶物を濾別した。濾液に 1 , 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセ —7 ェン (6. 2ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、更に 50°Cで 1時間攪拌した。反 応液を減圧濃縮後、酢酸ェチルを加え、 1N塩酸および水で洗浄し、有機層を減圧 濃縮した。得られた残渣を酢酸ブチルにより共沸した後、酢酸ブチルおよびヘプタン を加えて結晶化し、氷冷下濾取して白色結晶の表題化合物（12. 08g :収率 64%) を得た。
[ a ] 25D= +45. 4 (c = l . 02、 CHC1 )、 > 99%ee
3
[0310] 工程 5
(S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン（+ )—10—カンファースルホン 酸塩の製造
前工程で製造した（S)— 4一（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン 2 オン (11. 0g)のテトラヒドロフラン（48ml)溶液にアルゴン雰囲気下、 85°Cで 1M水素化 アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（48ml)を 1時間かけて滴下し、更に 1時 間攪拌した。氷冷下、 50%ロッシエル塩水溶液を加えて攪拌し、有機層を分層後、 減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンおよび水を加えて分層し、有機層を減圧濃 縮して淡茶色油状物の（S)—3— (2—トリフルォロメチルフヱニル）ピロリジン（10· 0 g)を得た。これに酢酸ェチル（200ml)を加え、さらに（ + )—カンファ一一 10 スル ホン酸（10. 79g)を加えて室温にて攪拌し、析出した結晶を濾取して白色結晶の表 題化合物（16. 43g :収率 79%)を得た。
[0311] なお、（R)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジンは、（S)— 4 イソプロ ピノレ一 5, 5 ジフエニルォキサゾリジン一 2 オンの代わりに（R)—4 イソプロピノレ 5, 5 ジフエニルォキサゾリジン 2 オンを用いて、実施例 2の工程;!〜 4と同様 にして製造すること力 Sでさる。
[0312] 実施例 3
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 -ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン の製造
実施例 1の工程 5で製造した 1 [5—シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） - 1H-ピラゾーノレ 4—カノレポニル]— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン（ 1 OOmg )をクロ口ホルム（2ml)に溶解し、トリエチノレアミン（38 H 1)および 2 フルオロフェニ ノレイソシアナート（34 ΐ)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 11： 1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物（11 lmg)を得た。
[0313] 実施例 4
1— [ 1— ( 1—力ルバモイルビペリジン一 4—ィル） 5—シクロプロピノレ 1 H—ビラ ゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン の製造
実施例 1の工程 5と同様の方法で製造した 1 [5—シクロプロピル 1 （ピペリジ ン一 4 ィル） 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル]— [ (S) - 3 - (2 トリフルォロメ チルフエ二ル）]ピロリジン（1. Og)を酢酸（3ml)および水（6ml)に溶解し、室温にて シアン酸ナトリウム（300mg)の水溶液（6ml)を滴下した。 6時間室温にて攪拌し、こ の間シアン酸ナトリウムを合計 750mg追加した。酢酸ェチルにて抽出し、酢酸ェチ ル層を 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)で精製し、ジェチルエーテル（10 ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥し、白色結晶の 表記化合物（58 lmg)を得た。
[0314] 実施例 5
1一 { 1一 [ 1一（2 カルボキシフエ二ルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2 トリフルォロメ チルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 2の 1 [5—シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸 塩（703mg)をクロ口ホルム（7ml)に懸濁し、トリェチルァミン（0· 23ml)を加えた。氷 冷下 2 メトキシカルボユルフェ二ルイソシアナート（292mg)を加え、室温で 2時間 攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：メタノール = 30 : 1)にて精製し、白色不定形固体の 1 { 5—シクロプロピル 1
[1 2—メトキシカルボユルフェ二ルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1H ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロ リジン（992mg)を得た。
得られた 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（2—メトキシカルボユルフェニルカル バモイル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} - [ (S) - 3 - (2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロリジン（244mg)をテトラヒドロフラン（0· 4ml) およびメタノール（0· 2ml)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液（0· 4ml)を加え、 6 0°Cで 4時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。氷冷下 2N塩酸 で酸性にし、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。残渣に n へキサンを加えて晶析し、 n へキサンで洗浄後、減圧乾 燥し、白色不定形固体の表記化合物（181mg)を得た。
[0315] 実施例 6 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 2—ヒドロキシメチルフエ二ルカルバモイル）ピぺ リジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—力 ボニ [ (S)— 3— (2—トリフノレオ ロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 5で得られた 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 メトキシカルボユルフェ 二ルカルバモイ ピぺリジンー4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（213mg)をテトラヒドロフラン（ 2ml)およびエタノール（2ml)に溶解し、氷冷下、塩化リチウム（30mg)および水素 化ホウ素ナトリウム（26mg)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した不溶物を濾別し、 クロ口ホルムで洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 30 : 1)にて精製し、白色不定形固 体の表記化合物（109mg)を得た。
[0316] 実施例 7
)ピペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリ フルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 5と同様の方法で、実施例 2の 1 [5—シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩（1. 07g)より白色不定形固体の表記化合物（530mg) を得た。
[0317] 実施例 8
1 5—シクロプロピル 1 [1 2—ヒドロキシェチルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 5と同様の方法で、実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン塩酸塩 (206mg)より白色不定形固体の表記化合物（202mg) を得た。 [0318] 実施例 9
1 5—シクロプロピル 1 [1 2—ヒドロキシ 1, 1 ジメチルェチルカルバモ ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S)—3—（2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 5と同様の方法で、実施例 2の 1 [5—シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン塩酸塩 (350mg)より白色不定形固体の表記化合物（341mg) を得た。
[0319] 実施例 10
1-{1-[1-(2-ァセチルアミノエチルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5— シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフルォロ メチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
工程 1
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキシカルボ二ノレ）ピぺリジン一 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸 塩（5.04g)にクロ口ホルム（50ml)を加え、氷冷下 N, N ジイソプロピルェチルアミ ン（4· 68ml)およびクロロギ酸 4 トロフエニル（2· 39g)を加え、室温で 1時間攪 拌した。減圧濃縮し、 1N塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル 層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =2 0:1)にて精製し、薄黄色不定形の表記化合物（5.41g)を得た。
[0320] 工程 2
1-{1-[1-(2-ァセチルアミノエチルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5— シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフルォロ メチルフエ二ル）]ピロリジンの製造 前工程で製造した 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキシカルボ ニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [ ( S )— 3—（ 2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロリジン（200mg)を N メチルピロリドン（1ml)に 溶解し、 N— (2 アミノエチル）ァセトアミド（96 1)を加えた。 80°Cにて終夜攪拌し た。放冷後 10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層 を水、 1N塩酸および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 15 ： 1)にて精製し、白色不定形の表記化合物（65mg)を得た。
[0321] 実施例 11
1 - { 1 - [1 - (2-アミノエチルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプ 口ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル) ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10の工程 1で製造した 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4一二トロフエノ キシカルボニル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)および（2 アミノエチル )力ルバミド酸 t ブチル（160mg)をァセトニトリル（lml)に溶解し、終夜加熱還流し た。クロ口ホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素カリウム水溶液、水および飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)で精製した。得られた不 定形固体を酢酸ェチル（lml)に溶解し、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液（4ml)を加え た。析出した固体を濾取し、乾燥し、白色不定形固体の表記化合物（l l lmg)を得 た。
[0322] 実施例 12
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1 , 1ージォキソチオモルホリン— 4 カルボニル )ピペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 10の工程 1で製造した 1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（4一二トロフエノ キシカルボニル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロリジン（250mg)およびチオモルホリン（ 0. 13ml)を N メチルピロリドン（lml)に溶解し、 100°Cにて終夜攪拌した。放冷後 、ジェチルエーテルで希釈し、水、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 30 : 1)で精製し、白色不定形固体の 1 { 5 ーシクロプロピル 1 [1 （チオモルホリン一 4 カルボ二ノレ）ピぺリジン 4ーィノレ ]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエ二 ノレ）]ピロリジン（224mg)を得た。これをクロ口ホルム（4ml)に溶解し、氷冷下、 m ク ロロ過安息香酸（319mg)を加えた。徐々に室温に戻しつつ 3時間攪拌した。飽和チ ォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホノレ ムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノ ール = 30： 1)で精製し、白色不定形固体の表記化合物（198mg)を得た。
[0323] 実施例 13
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—ジメチルアミノエチルカルバモイル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメ チルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から黄色不定形固体の 表記化合物（130mg)を得た。
[0324] 実施例 14
1 { 5—シクロプロピノレー 1— [1 (4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボニル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ } [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から白色不定形固体の 表記化合物（176mg)を得た。
[0325] 実施例 15
1一 { 1 [1 （ァゼチジン 1 カルボ二ノレ）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプロ ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエ 二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から白色不定形固体の 表記化合物（150mg)を得た。
[0326] 実施例 16
1 { 5—シクロプロピノレ一 1— [1 (3—ヒドロキシピロリジン一 1—カルボニル）ピペリ ジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から白色不定形固体の 表記化合物（175mg)を得た。
[0327] 実施例 17
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （2—ピペリジン一 1ーィルーェチルカルバモイル )ピペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から淡黄色不定形固体 の表記化合物（ 170mg)を得た。
[0328] 実施例 18
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一 （4, 4ージフルォロピペリジン 1 カルボニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から淡黄色不定形固体 の表記化合物（132mg)を得た。
[0329] 実施例 19
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（3, 3—ジフルォロピロリジン 1 カルボニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から淡黄色不定形固体 の表記化合物（ 152mg)を得た。
[0330] 実施例 20
1 { 5—シクロプロピノレー 1— [1 (3—ヒドロキシァゼチジン一 1—カルボニル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から白色不定形固体の 表記化合物（ 158mg)を得た。
[0331] 実施例 21
1 - (5—シクロプロピル一 1一 { 1 [ (R)—3—ヒドロキシピロリジン一 1—カルボニル ]ピペリジン— 4 ィル }— 1H—ピラゾール— 4 カルボニル） [ (S) - 3- (2 トリ フルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から白色不定形固体の 表記化合物（171mg)を得た。
[0332] 実施例 22
1一 （5—シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 3—ヒドロキシピロリジン 1 カルボニル ]ピペリジン— 4 ィル }— 1H—ピラゾール— 4 カルボニル） [ (S) - 3- (2 トリ フルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から白色不定形固体の 表記化合物（172mg)を得た。
[0333] 実施例 23
1一（5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (S)— 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチルカルバ モイル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S)—3—（2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から黄色不定形固体の 表記化合物（60mg)を得た。
[0334] 実施例 24
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （4ーヒドロキシメチルピペリジン一 1一カルボニル )ピペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（150mg)から白色不定形固体の 表記化合物（94mg)を得た。
[0335] 実施例 25
1一 { 1 [1一 （4 カルボキシピペリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（172mg)力、ら白色不定形固体の 表記化合物（65mg)を得た。
[0336] 実施例 26
1 5—シクロプロピル 1 [1 3—ォキソピペラジン 1 カルボニル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメ チルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1 { 5—シクロプロピル 1 [1 4 トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から白色不定形固体の 表記化合物（143mg)を得た。
[0337] 実施例 27
1 5—シクロプロピル 1 1 [ (S)— 2—ヒドロキシメチルピロリジン 1 カル ボニル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) - 3- (
2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から黄色不定形固体の 表記化合物（150mg)を得た。
[0338] 実施例 28
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（3—ヒドロキシメチルァゼチジン一 1一カルボ二 ル）ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾー 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 ト リフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1 { 5—シクロプロピル 1 [1 4 トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から黄色不定形固体の 表記化合物（178mg)を得た。
[0339] 実施例 29
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4ーメチルビペラジン 1 カルボニル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメ チルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（150mg)から白色不定形固体の 表記化合物（66mg)を得た。
[0340] 実施例 30
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4 イソプロピルピぺラジン 1 カルボ二ノレ）ピ ペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（150mg)から白色不定形固体の 表記化合物（50mg)を得た。
[0341] 実施例 31
1 1 [1 4 ァセチルビペラジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 5 —シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（150mg)から白色不定形固体の 表記化合物（56mg)を得た。
[0342] 実施例 32
1 - (5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ (R)—3—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボニル ]ピペリジン— 4 ィル }— 1H—ピラゾール— 4 カルボニル） [ (S) - 3- (2 トリ フルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（200mg)から黄色不定形固体の 表記化合物（170mg)を得た。
[0343] 実施例 33
1一 { 1 [1一（4一力ルバモイルビペリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] — 5 シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（150mg)から白色不定形固体の 表記化合物（108mg)を得た。
[0344] 実施例 34
1一 { 1 [1一（3—力ルバモイルァゼチジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4ーィル ]—5—シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（171mg)力、ら白色不定形固体の 表記化合物（93mg)を得た。
[0345] 実施例 35
1 - { 1 - [1 - (4-アミノビペリジン 1—カルボニル）ピぺリジン 4—ィル]— 5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2—トリフルォロメ チルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 11と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（478mg)から白色不定形固体の 表記化合物（302mg)を得た。
[0346] 実施例 36
1 { 1 [1 3—ァミノピロリジン 1一力ルポニル）ピぺリジン 4ーィル ] 5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2 トリフルォロメ チルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 11と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（478mg)から淡黄褐色不定形固 体の表記化合物（635mg)を得た。
[0347] 実施例 37
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 （ピペリジン 4ーィルー力ルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） - 3- (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 11と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（478mg)から白色不定形固体の 表記化合物（59mg)を得た。
[0348] 実施例 38
1 5—シクロプロピル 1 [1 4ージメチルアミノビペリジン 1 カルボニル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ノレオロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 12と同様の方法で、 1 { 5—シクロプロピル 1 [1 4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（478mg)から白色不定形固体の 表記化合物（74mg)を得た。
[0349] 実施例 39
1一 { 1 [1一（4ーァセチルアミノビペリジン 1 カルボニル）ピぺリジン 4ーィル ]—5 シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 12と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（478mg)から白色不定形固体の 表記化合物（lOOmg)を得た。
[0350] 実施例 40
1一 { 1 [1一（3—ァセチルァミノピロリジン 1 カルボニル）ピぺリジンー4 ィル] — 5 シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 12と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（478mg)から白色不定形固体の 表記化合物（127mg)を得た。
[0351] 実施例 41
1 { 5—シクロプロピル一 1— [1 (3—ジメチルァミノピロリジン一 1—カルボニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 12と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（478mg)から淡黄褐色不定形固 体の表記化合物（141mg)を得た。
[0352] 実施例 42
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルビペリジン 4ーィルー力ルバモイル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ノレオロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 12と同様の方法で、 1 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（ 18 lmg)から白色不定形固体の 表記化合物（116mg)を得た。
[0353] 実施例 43
1-{1-[1-(1-ァセチルビペリジン 4 イノレー力ルバモイル）ピペリジン 4 ィル]—5 シクロプロ レ一 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S)— 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 12と同様の方法で、 1一 {5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（ 18 lmg)から白色不定形固体の 表記化合物 (41mg)を得た。
[0354] 実施例 44
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 4ーォキソピペリジン 1 カルボニル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメ チルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 12と同様の方法で、 1一 {5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（540mg)から白色不定形固体の 表記化合物（ 155mg)を得た。
[0355] 実施例 45
1一 { 1 [1 3—ァセチルアミノアゼチジン 1 カルボニル）ピぺリジンー4ーィル ]—5—シクロプロピノレ一 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [(S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 12と同様の方法で、 1一 {5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（90mg)から白色不定形固体の 表記化合物（68mg)を得た。
[0356] 実施例 46
1 5—シクロプロピル 1 [1 3—ォキソピロリジン 1 カルボニル）ピペリジ ン一 4 ィル]— 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2 トリフルォロメ チルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 12と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（300mg)から白色不定形固体の 表記化合物（ 155mg)を得た。
[0357] 実施例 47
1 { 5 シクロプロピルー1 [1 （2, 2, 2 トリフルォロェチルカルバモイル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
工程 1
(2, 2, 2 トリフルォロェチノレ）力ルバミド酸 4一二トロフエニルの製造
2, 2, 2 トリフルォロェチルァミン（392mg)をクロ口ホルム（4ml)に溶解し、氷冷 下ピリジン（0. 35ml)およびクロロギ酸 4一二トロフエニル（2· 39g)を加え、室温で 1 時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢 酸ェチル層を 1N塩酸および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、 乾燥して白色固体の表記化合物（501mg)を得た。
[0358] 工程 2
1 { 5 シクロプロピルー1 [1 （2, 2, 2 トリフルォロェチルカルバモイル）ピぺ リジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ノレボニノレ [ (S)— 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
前工程で製造した（2, 2, 2 トリフルォロェチル）力ルバミド酸 4一二トロフエニル（1 13mg)および実施例 2の 1 [ 5 シクロプロピル 1—(ピペリジン 4 ィル） 1 H ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロ リジン塩酸塩（200mg)をピリジン（lml)に溶解し、 80°Cにて 2時間攪拌した。放冷 後トルエンを加えて減圧濃縮し、 10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層を 10%炭酸カリウム水溶液、水、 1N塩酸および水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 15 : 1)にて精製し、薄黄色不定形の 表記化合物（162mg)を得た。
[0359] 実施例 48
1— { 5—シクロプロピル一 1— [1— (3, 3, 4, 4—テトラフルォロピロリジン一 1—力ノレ ボニル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 47と同様の方法で、実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩 (468mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（138m g)を得た。
[0360] 実施例 49
1一（5 シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル 力ルバモイル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) — 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 47と同様の方法で、実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩（250mg)から白色不定形固体の表記化合物（166mg) を得た。
[0361] 実施例 50
1一（1一 { 1 [ (S)— 1一べンジルー 2—ヒドロキシェチルカルバモイル]ピぺリジン — 4—ィル }— 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル） [ (S )— 3 — (2—トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 47と同様の方法で、実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩（300mg)から白色不定形固体の表記化合物（140mg) を得た。
[0362] 実施例 51
1一（5 シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)—2 ヒドロキシー 1 フエニルェチルカル バモイル]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） [ ( S )— 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 47と同様の方法で、実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩（300mg)から白色不定形固体の表記化合物（170mg) を得た。
[0363] 実施例 52
1一（5—シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 1ーヒドロキシメチルー 3—メチルブチルカ ノレバモイノレ]ピペリジン 4 ィル } 1 H ピラゾールー 4 カルボニル） ( S )— 3 — (2—トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 47と同様の方法で、実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩（250mg)から黄色不定形固体の表記化合物（256mg) を得た。
[0364] 実施例 53
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（2—ヒドロキシフエ二ルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル}ー[ ） - 3- (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 47と同様の方法で、実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩（200mg)から白色不定形固体の表記化合物（125mg) を得た。
[0365] 実施例 54
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーヒドロキシメチルシクロペンチルカルバモイル )ピペリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリ フルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 47と同様の方法で、実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩（200mg)から白色不定形固体の表記化合物（92mg) を得た。
[0366] 実施例 55
1 [1一（1 ベンゼンスルホニルァミノカルボ二ルビペリジンー4ーィル） 5—シク 口プロピノレ 1 H ピラゾーノレ一 4 カノレポ二ノレ ( S )— 3— ( 2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸 塩（250mg)にクロ口ホルム（3ml)を加え、トリェチルァミン（81 1)およびベンゼンス ルホニルイソシアナート（78 1)を加えて 2時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣 に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)にて精製した。得られた固体を酢酸ェ チルより再結晶して、淡黄色固体の表記化合物（40mg)を得た。
[0367] 実施例 56
1 - [5—シクロプロピル一 1一（1—メタンスルホニルァミノカルボ二ルビペリジン一 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 55と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン塩酸塩（500mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（200m g)を得た。
[0368] 実施例 57
1 [5—シクロプロピル 1一（1ーメトキシカルボ二ルビペリジン 4 ィル） 1H— ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリ ジンの製造
実施例 2の 1 [5—シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カルボニル] [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩 (200mg)をクロ口ホルム（2. Oml)に懸濁し、氷冷下、炭酸カリウム（177mg)を加え た。クロロギ酸メチル (49. 4 1)を加え、室温に戻して 1. 5時間攪拌した。更にクロ口 ギ酸メチル (49. 4 1)を加え、室温で 15. 5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 30： 1)で精製し、白色不定形固体 の表記化合物（210mg)を得た。
[0369] 実施例 58
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（2—ヒドロキシエトキシカルボニル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 57と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4ーィノレ） 1H—ピラゾーノレ一 4 -カノレポ二ノレ [ (S) 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） ]ピロリジン塩酸塩 (300mg)から白色不定形固体の表記化合物（214mg)を 得た。
[0370] 実施例 59
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—ジメチルアミノエトキシカルボニル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメ チルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（300mg)から白色不定形固体の 表記化合物（ 166mg)を得た。
[0371] 実施例 60
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—ピペリジン 1ーィルーエトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—力ルポニル } [ (S)— 3— (2—トリフ ノレオロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 10と同様の方法で、 1 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（300mg)から白色不定形固体の 表記化合物（219mg)を得た。
[0372] 実施例 61
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 （ピペリジン 4ーィルーォキシカルボニル）ピペリ ジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォ ロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 11と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（102mg)から淡黄色不定形固体 の表記化合物（53mg)を得た。
[0373] 実施例 62
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルビペリジン 4ーィルーォキシカルボ ニル）ピペリジン 4 ィル 1 H ピラゾールー 4 カルボニル } ( S )— 3—（ 2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 12と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（ 124mg)から白色不定形固体の 表記化合物（64mg)を得た。
[0374] 実施例 63
1一 { 1 [1一（1 ァセチルビペリジンー4ーィルーォキシカルボニル）ピぺリジン 4 -ィル]— 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [ (S )— 3— (
2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 12と同様の方法で、 1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4一二トロフエノキ シカルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（122mg)力、ら白色不定形固体の 表記化合物（65mg)を得た。
[0375] 実施例 64 1 [1一（1ーシクロプロパンカルボ二ルビペリジンー4ーィル） 5—シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル ) ]ピロリジンの製造
実施例 2の 1 [5—シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カノレポニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン 塩 酸塩（200mg)に、クロ口ホルム（5ml)およびトリェチルァミン（0· 13ml)を加え、さら に氷冷下シクロプロパンカルボン酸クロリド（0. 047ml)を加えた。室温にて終夜攪拌 後、減圧下溶媒を除去し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸 ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：メタノール = 10： 1)で精製し、白色不定形固体の表記化合物（170mg )を得た。
実施例 65
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—ヒドロキシァセチル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） - 3 - (2 トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジンの製造
実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カノレポニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン 塩 酸塩（250mg)に、クロ口ホルム（5ml)およびトリェチルァミン（0· 16ml)を加え、さら に氷冷下塩化ァセトキシァセチル (0. 069ml)を加えた。室温にて終夜攪拌後、減 圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メ タノール = 10 : 1)で精製した。得られた不定形固体をテトラヒドロフラン（2ml)、メタノ ール（2ml)および水（4ml)に溶解し、水酸化リチウム 1水和物（103mg)を加えた。 6 0°Cにて 4時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に 5%硫酸水素カリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 20:1)で精製し、白色不定形固体の表記化合物 (30mg)を得た。
[0377] 実施例 66
1一（5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [1一（4一フルオロフェニノレ）シクロプロパンカル ボニル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3-(
2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（193 mg)を得た。
[0378] 実施例 67
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—ジメチルアミノアセチル）ピぺリジン 4ーィ ノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ 二ル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（217 mg)を得た。
[0379] 実施例 68
1-{1-[1- (2-ァセチルアミノアセチル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロピ ノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ二 ノレ）]ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物（11 9mg)を得た。
[0380] 実施例 69
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルシクロプロパンカルボニル）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） -3- (2—トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（178 mg)を得た。
[0381] 実施例 70
1-{1-[1-(2-ァセチルアミノー 2 メチルプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル] — 5 シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物（94 mg)を得た。
[0382] 実施例 71
l-(l-{l-[(S)-2-ァセチルァミノプロピオニル]ピペリジン 4ーィル } 5— シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2 トリフルォロ メチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (200mg)から白色不定形固体の表記化合物（183mg )を得た。
[0383] 実施例 72
1 （1 {1 [(S)— 2—ァセチルアミノー 3—メチルブチリル]ピぺリジンー4ーィル } 5 シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル ル)]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（212
[0384] 実施例 73
1 {5—シクロプロピルー1 [1ー（3, 3, 3—トリフルォロプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） -3- (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエニル) ]ピロリジン 塩酸塩 ( 150mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（151 mg)を得た。
[0385] 実施例 74
1一（ 5—シクロプロピル 1一 { 1 [ (S)— 5—ォキソピロリジン 2—カルボニル]ピ ペリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2 トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (200mg)から白色不定形固体の表記化合物（127mg
)を得た。
[0386] 実施例 75
1-{1-[1- (3—ァセチルァミノプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプ 口ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル）]ピロリジンの製造
実施例 64と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（355mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（263 mg)を得た。
[0387] 実施例 76
1 { 5—シクロプロピル 1— [ 1 (3—ヒドロキシ 2, 2—ジメチルプロピオニル）ピ ペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2—トリフル ォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5—シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (250mg)から白色不定形固体の表記化合物（238mg )を得た。
[0388] 実施例 77
1 - { 1 - [1 - (2-アミノアセチル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シクロプロピル 1 H ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロ リジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル) ]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（219 mg)を得た。
[0389] 実施例 78 ピぺリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—力ルポニル } [ (S)— 3— (2—トリフ ノレオロメチルフエ二ル）]ピロリジン
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (250mg)から白色結晶の表記化合物（168mg)を得 た。
[0390] 実施例 79
1 { 1 [1一（2—アミノー 2—メチルプロピオニル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シク 口プロピノレ 1 H ピラゾーノレ一 4 カルボニル [ (S)— 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物（15 4mg)を得た。
[0391] 実施例 80
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（4ーヒドロキシブチリル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} ） -3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (200mg)から白色不定形固体の表記化合物（166mg
)を得た。
[0392] 実施例 81
1一（5—シクロプロピル 1一 { 1 [ (S) ピロリジン 2—カルボニル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン 塩酸塩 (450mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（569 mg)を得た。
[0393] 実施例 82
1 5—シクロプロピル 1 {1 [(S)—l—メチルピロリジン 2—カルボニル]ピ ペリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2 トリフル ォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5—シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩 (450mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（192 mg)を得た。
[0394] 実施例 83
1-{1-[1-(3-ァミノプロピオニル）ピぺリジン 4ーィノレ]— 5—シクロプロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） -3- (2—トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（355mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（414 mg)を得た。
[0395] 実施例 84
1ー（1 {1ー[ ）ー2—ァミノー3 メチルブチリル]ピぺリジンー4ーィル}ー5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2—トリフルォロメ チルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（150mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物（18 2mg)を得た。
[0396] 実施例 85
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—メチルアミノアセチノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2 トリフルォロメチルフエニル )]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（150mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物（18 3mg)を得た。
[0397] 実施例 86
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 （ピペリジン 4 カルボニル）ピぺリジン 4ーィ ノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [(S) -3- (2 トリフルォロメチルフエ 二ル)]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩 (404mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（478 mg)を得た。
[0398] 実施例 87
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—イソブチリルアミノアセチル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチルフエ 二ル）]ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物（21 4mg)を得た。
[0399] 実施例 88
— 5—シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（190 mg)を得た。
[0400] 実施例 89
1-(1-{1-[(S)- 1ーァセチルピロリジン 2—カルボニル]ピぺリジン 4ーィル } 5 シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S) -3- (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩 (450mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（189 mg)を得た。
[0401] 実施例 90
1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 メタンスルホニルアミノアセチノレ）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ ） -3- (2—トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン 塩酸塩（152mg)から白色不定形固体の表記化合物（134mg
)を得た。
[0402] 実施例 91
1-{1-[1-(1-ァセチルビペリジン 4 カルボニル）ピペリジン 4 ィル] 5 —シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2—トリフルォ ロメチルフエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5—シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩 (404mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（145 mg)を得た。
[0403] 実施例 92
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルビペリジン 4 カルボニル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [(S) -3- (2—トリフルォロメ チルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル)]ピロリジン 塩酸塩 (404mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物（15 lmg)を得た。
[0404] 実施例 93
1一 { 1 [1一（3—力ルバモイルプロピオニル）ピぺリジンー4 ィル] 5—シクロプ 口ピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [(S)— 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル）]ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (200mg)から白色不定形固体の表記化合物（61mg) を得た。
[0405] 実施例 94
1— [1— (1—力ルバモイルメチルビペリジン一 4—ィル） 5—シクロプロピノレー 1H ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロ リジン塩酸塩の製造
実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カノレポニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン 塩 酸塩（200mg)を N, N ジメチルホルムアミド（2· 5ml)に溶解し、炭酸カリウム（93 mg)および 2 ブロモアセトアミド（50. 7mg)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液 に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)で精製し、白色不定形固体の 1— [1 - ( 1一力ルバモイルメチルビペリジンー4ーィル） 5—シクロプロピル 1H—ピラゾー ルー 4 カノレポニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（ 16 7mg)を得た。
前工程で得られた 1一 [1一（1一力ルバモイルメチルビペリジン一 4一ィル）一 5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメ チルフエ二ル）]ピロリジン（154mg)に酢酸ェチル（2ml)を加えて溶解し、 4N塩化水 素酢酸ェチル溶液（159 ΐ)を加え、 10分攪拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥し 、白色不定形固体の表記化合物（109mg)を得た。
[0406] 実施例 95
1一 [5—シクロプロピル一 1一（1ーメチルカルバモイルメチルピペリジン一 4一ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル ) ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カノレポニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン 塩 酸塩（2· 5g)を N, N ジメチルホルムアミド（20ml)に溶解し、炭酸カリウム（1. 62g )およびブロモ酢酸ェチル（0. 98g)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を 加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム：メタノール = 25： 1)で精製し、白色不定形固体の 1 - { 5—シクロ プロピノレー 1 [1 （エトキシカルボ二ルメチノレ）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾ 一ルー 4 カルボ二ル} [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（2 • 79g)を得た。
前工程で得られた 1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 （エトキシカルボニルメチル） ピぺリジン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4 力ルポニル } [ (S)— 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン（1. 4g)にテトラヒドロフラン（5· 5ml)およびメタノ ール（2· 7ml)を加えて溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液（1. 4ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。水層をジェチ ルエーテルで 2回洗浄した後、氷冷下、 2N塩酸で pHを 5〜6にし、クロ口ホルムで 3 回抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得ら れた残渣に n へキサンを加え、析出した固体を濾取し、乾燥し、白色固体の 1 [1 一（1 カルボキシメチルピペリジンー4ーィル） 5—シクロプロピル 1H—ピラゾー ルー 4 カノレポニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン（ 1. 17g)を得た。
前工程で得られた 1 [1 1 カルボキシメチルピペリジン 4 ィル） 5—シク 口プロピノレ 1 H ピラゾーノレ一 4 カノレポ二ノレ ( S )— 3— ( 2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン（150mg)に N, N ジメチルホルムアミド（3· Oml)を加え、さ らに 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（61mg)および 1ーェチルー 3—（3—ジメチル ァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（76mg)を加えた。室温で 1時間攪拌した後、 4 0%メチルァミン水溶液（106〃 1)を加え、 5時間攪拌した。更に 40%メチルァミン水 溶液（318 1)を加え、室温で 13時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで 抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1)にて精製した。得られた不定 形固体を酢酸ェチル（2. Oml)に溶解し、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液（100 1)を 加え、 10分攪拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥し、白色不定形固体の表記化合 物（16· 9mg)を得た。
実施例 96
1一 { 1 [1 1一力ルバモイルー 1ーメチルェチル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2 トリフルォロメ チルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
クミルァミン（1. lg)およびトリェチルァミン（1. 2ml)をクロ口ホルム（10ml)に溶解 し、氷冷下 2 ブロモイソブチリルブロミド（1. 0ml)のクロ口ホルム（2ml)溶液を 5分 かけて加え、室温にて 15分攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルを加 え、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し た。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、白色固体の 2— ブロモ 2—メチル N— (1—メチルー 1—フエニルェチル）プロピノレアミド（1. 73g) を得た。
実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カルボニル] [ (S)— 3— 2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸 塩をテトラヒドロフラン（5· 5ml)に溶解し、水素化ナトリウム（60%油性）（104mg)を 加え、 60°Cにて 1時間攪拌した後、室温にて 5分間攪拌した。前工程で製造した 2— ブロモ 2—メチル N— (1—メチルー 1—フエ二ルェチ プロピルアミド（329mg )を加え、 60°Cにて 22時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メ タノール = 20： 1)で精製し、淡黄色不定形の 1 5 シクロプロピル 1一 { 1 [1 ーメチノレー 1一（1ーメチルー 1一フエ二ルェチルカルバモイ ェチル]ピぺリジン一 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル) ]ピロリジン（78mg)を得た。
前工程で製造した 1 5—シクロプロピル 1 1 [1ーメチルー 1 1 メチル 1 フエ二ルェチルカルバモイル）ェチル]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾー ルー 4 カノレポニル） [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジンをトリ フルォロ酢酸（2ml)に溶解し、 80°Cにて 8時間攪拌した。トリフルォロ酢酸（lml)を 追加し、 80°Cにて更に 8時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸 ェチルに溶解した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィー（クロロホノレム：アセトン =4： 5→クロ口ホノレム：メタノーノレ = 10 : 1)にて精製した。得られた残渣を酢酸ェチル（lml)に溶解し、 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液（lml)およびジェチルエーテル（1. 5ml)を加えた。得られた固体 を濾取し、乾燥して淡黄色固体の表記化合物（36mg)を得た。
[0408] 実施例 97
1一 { 1一 [1一 （2 力ルバモイルェチノレ）ピぺリジン一 4一ィル]一 5 シクロプロピノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエニル ) ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 94と同様の方法で、実施例 2の 1— [5—シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (200mg)から白色不定形固体の表記化合物（149mg )を得た。
[0409] 実施例 98
1 [5—シクロプロピル 1一 （1ーシクロプロピルメチルビペリジンー4 ィル） 1H ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロ リジン塩酸塩の製造
実施例 94と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジン 塩酸塩（150mg)から白色結晶の表記化合物（133mg)を得 た。
[0410] 実施例 99
1 [ 5—シクロプロピル 1— ( 1—シクロプロピルピペリジン 4—ィル） 1 H—ビラ ゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン 塩酸塩の製造
実施例 94と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル) ]ピロリジン 塩酸塩（200mg)から淡黄褐色不定形固体の表記化合物（14 4mg)を得た。
[0411] 実施例 100
1 [5—シクロプロピル 1一（1 ジメチルカルバモイルメチルビペリジンー4ーィル )一 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフエ二 ノレ) ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル) ]ピロリジン 塩酸塩（2. 5g)から白色不定形固体の表記化合物（20mg)を 得た。
[0412] 実施例 101
1— [1— (1—カルボキシメチルピペリジン一 4—ィル） 5—シクロプロピル一 1H— ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリ ジン塩酸塩の製造
実施例 95で製造した (1—カルボキシメチルピペリジン— 4—ィル）—5— シクロプロピル 1 H ピラゾールー 4—カルボニル] [ (S)— 3— (2 トリフルォロ メチルフエニル） ]ピロリジン（112mg)から白色不定形固体の表記化合物（24mg)を 得た。
[0413] 実施例 102
1— [ 1— ( 1—カルボキシェチルピペリジン 4—ィル） 5—シクロプロピル 1 H— ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリ ジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル) ]ピロリジン 塩酸塩（350mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（295 mg)を得た。
[0414] 実施例 103
1一 { 1一 [1一 （1一力ルバモイルェチノレ）ピぺリジン一 4一ィル]一 5—シクロプロピノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエニル ) ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル) ]ピロリジン 塩酸塩（350mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（146 mg)を得た。
[0415] 実施例 104
1 { 1 [1ー（2 力ルポキシ 2 メチルプロピル）ピぺリジン 4 ィル] 5 シ クロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2 トリフルォロメ チルフヱニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル) ]ピロリジン 塩酸塩 (400mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（71m g)を得た。
[0416] 実施例 105
1一 { 1一 [ 1一 （ 2—力ルバモイル 2—メチルプロピノレ）ピぺリジン 4 ィル] 5— シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォロ メチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (400mg)から白色不定形固体の表記化合物（52mg) を得た。
[0417] 実施例 106 シクロプロピル 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (S)— 3— (2 トリフルォロ メチルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (400mg)から白色不定形固体の表記化合物（82mg) を得た。
[0418] 実施例 107
1一（5—シクロプロピル 1一 { 1 [1一（2—ヒドロキシェチルカルバモイル）シクロプ 口ピルメチノレ]ピぺリジンー4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [(S)— 3- (2-トリフノレオロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 95と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2 トリフルォロメチル フエニル） ]ピロリジン 塩酸塩 (400mg)から白色不定形固体の表記化合物（84mg) を得た。
[0419] 実施例 108
1 [5—シクロプロピル 1一（1 トリフルォロメタンスルホ二ルビペリジンー4ーィル )一 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ二 ノレ）]ピロリジンの製造
実施例 2の 1 [5—シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸 塩（200mg)を塩化メチレン（2. Oml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 78°Cに冷却 し、トリエチノレアミン（178 1)およびトリフノレ才ロメタンスノレホン酸無水物（78. 8μ\) を加え、 2. 5時間攪拌した。更にトリフルォロメタンスルホン酸無水物（78. 8 1)をカロ え、 2時間攪拌した。—78°Cで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加え、クロ 口ホルムで抽出した。有機層を 1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)で精製し、黄色不定形の表記化合物（192mg)を 得た。
[0420] 実施例 109 1 { 5—シクロプロピルー1 [1ー（2, 2, 2 トリフルォロェタンスルホニル）ピペリジ ン一 4 ィル]— 1H—ピラゾール一 4 カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2 トリフルォロメ チルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 108と同様の方法で、実施例 2の 1— [5 シクロプロピル— 1— (ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）]ピロリジン塩酸塩（200mg)から黄色不定形固体の表記化合物（29mg )を得た。
[0421] 実施例 110
1— { 1— [1— (1—シァノイミノエチル）ピぺリジン一 4—ィル]— 5—シクロプロピノレー 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル}ー[ ） - 3- (2 トリフルォロメチルフエ二ル）] ピロリジンの製造
実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸 塩（300mg)をクロ口ホルム（5ml)に溶解し、トリェチルァミン（97 1)およびメチル N シァノアセトイミデート（66 1)を加えた。室温にて 30分、 45°Cにて 1 · 5時間攪 拌した後、トリェチルァミン（97 1)およびメチル N シァノアセトイミデート（66〃 1) を追加し、 45°Cにて 2時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 15 : 1)にて精製し、淡黄色不定形の表記 化合物（214mg)を得た。
[0422] 実施例 111
1一（1一 { 1一 [シァノィミノ（メチルァミノ）メチル]ピぺリジン一 4ーィル }一 5—シクロ プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
工程 1
1一（1一 { 1 [シァノィミノ（フエノキシ）メチル]ピぺリジン 4ーィル } 5—シクロプ 口ピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチルフ ェニル）]ピロリジンの製造
実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1 （ピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾー ルー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸 塩（500mg)にクロ口ホルム（5ml)を加え、トリェチルァミン（0. 162ml)およびジフエ ニル N シァノカルボンイミデート（284mg)を加え、 1 · 5時間攪拌した。減圧濃縮 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン = 1： 1 →2 : 3→1 : 2)にて精製し、淡黄色不定形の表記化合物（575mg)を得た。
[0423] 工程 2
1一 （1一 { 1 [シァノィミノ（メチルァミノ）メチル]ピぺリジン 4ーィル } 5—シクロ プロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) - 3- (2—トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
前工程で製造した 1— (1— { 1— [シァノィミノ (フエノキシ)メチル]ピぺリジン一 4— ィル }ー5—シクロプロピル—1H—ピラゾールー 4 カルボニル） [ (S) - 3- (2— トリフルォロメチルフエ二ノレ） ]ピロリジン（575mg)をクロ口ホルム（10ml)に溶解し、メ チルァミン塩酸塩（81mg)およびトリェチルァミン（0. 31ml)を加え、室温にて 30分 、 55°Cにて 5時間攪拌した。メチルァミン塩酸塩（8 lmg)およびトリェチルァミン（2ml )を追加し、 55°Cにて 1時間、 60°Cにて 30分攪拌した。メチルァミン塩酸塩（162mg )を更に追加し、 60°Cにて 2. 5時間攪拌した。放冷後減圧濃縮し、得られた残渣をク ロロホルムに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：メタノール = 10： 1)にて精製し、白色不定形固体の表記化合物（242mg)を得 た。
[0424] 実施例 112
1一 { 1一 [1一 （N シァノ力ルバミミドイル）ピぺリジン一 4一ィル]一 5—シクロプロピ ノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチルフエ二 ノレ）]ピロリジンの製造
実施例 111と同様の方法で、実施例 2の 1 [5 シクロプロピル 1—(ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル) ]ピロリジン 塩酸塩（302mg)から淡黄色不定形固体の表記化合物（24 9mg)を得た。 [0425] 実施例 113
4— (4— { 5 シクロプロピノレー 4— [3— (2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）安息香酸の製造 工程 1
1— [ 1 (4—エトキシカルボユルフェ二ノレ）ピぺリジン 4—ィル]— 5—シクロプロピ ノレ 1 H ピラゾール 4一力ルボン酸 tert ブチルの製造
実施例 1の工程 1と同様の方法で製造した 2—シクロプロピルカルボ二ルー 3—ジメ チルアミノアクリル酸 tert ブチル（1. 12g)と既知の方法で製造した 4一（4 ヒドラ ジノピペリジン 1 ィル）安息香酸ェチル塩酸塩 (692mg)とをエタノール（15ml) に懸濁させた。得られた懸濁液にトリェチルァミン（0. 81ml)を加え、終夜還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。酢 酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n へキサン:酢 酸ェチル = 3： 1)にて精製し、黄色油状の表記化合物（673mg)を得た。
[0426] 工程 2
1— [ 1 (4—エトキシカルボユルフェ二ノレ）ピぺリジン 4—ィル]— 5—シクロプロピ ノレ 1H—ピラゾールー 4一力ルボン酸の製造
前工程で製造した 1 [1一（4 エトキシカルボユルフェニル）ピぺリジンー4ーィル ]— 5—シクロプロピル 1 H ピラゾール 4—カルボン酸 tert -ブチル（673mg) をクロ口ホルム（4ml)に溶解し、氷冷下トリフルォロ酢酸（4ml)を加え、 40°Cにて 2時 間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテルおよび n へキサンを加 え、析出した固体を濾取し、乾燥して白色固体の表記化合物（556mg)を得た。
[0427] 工程 3
5—シクロプロピル 1一 { 1 [1一（4 エトキシカルボユルフェ二ノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} { 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） }ピロリジンの製造 前工程で製造した 5—シクロプロピル 1 [1一（4 エトキシカルボユルフェニル） ピぺリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボン酸 ( 550mg)、 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（285mg)および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩（357mg)を N, N ジメチルホルムアミド（8ml)に溶解した。得ら れた溶液に 3—（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン（308mg)を加え、室温に て終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル）にて精製し、白色不定形固体の表記化合物（757mg)を得た。
[0428] 工程 4
4— (4— { 5 シクロプロピノレー 4— [3— (2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）安息香酸の製造 前工程で製造した 1一 { 1一 [1一（4一エトキシカルボユルフェニル）ピぺリジン一 4 -ィル] 5 シクロプロピノレ 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } { 3— (2 トリフ ルォロメチルフエニル） }ピロリジン（720mg)をテトラヒドロフラン（3ml)およびメタノー ノレ（1. 5ml)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液（1. 2ml)を加え、室温にて 4時間 攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。水層をジェチ ルエーテルで洗浄した後、氷冷下にて 2N塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル: n へキサン（1： 1)を加え、析出し た固体を濾取し、乾燥して白色固体の表記化合物 ½00mg)を得た。
[0429] 実施例 114
3— (4— { 5 シクロプロピノレー 4— [3— (2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）安息香酸の製造 実施例 1と同様の方法で製造した 1一 [ 5—シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル ]ー3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピ 口リジン（195mg)および 3—ョード安息香酸ェチル（142mg)を 1 , 4 ジォキサン（1 ml)および tert ブタノール（lml)に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（14. 2mg)、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2，一（N, N ジメチルァミノ）ビフ ェニル（24. 3mg)および炭酸セシウム（235mg)を加え、終夜加熱還流した。放冷 後セライトにて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（n一へキサン：アセトン = 1： 1)で精製し、白色不定形固体の 3—
(4— { 5 シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）安息香酸ェチル（179m g)を得た。
前工程で製造した 3—（4— { 5 シクロプロピルー4 [3— (2 トリフルォロメチル フエニル）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル） 安息香酸ェチル（179mg)をテトラヒドロフラン（1ml)およびエタノール（1ml)に溶解 し、 4N水酸化ナトリウム水溶液（lml)を加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を減 圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、氷冷下にて 2N塩酸で酸性にした。析出した 固体を濾取し、水で洗浄後減圧乾燥し、白色固体の表記化合物（165mg)を得た。 実施例 115
5— (4— { 5 シクロプロピノレー 4— [3— (2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}ピペリジン 1 ィル）チォフェン 2—力 ルボン酸の製造
実施例 1と同様の方法で製造した 1一 [ 5—シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル ]ー3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピ 口リジン（220mg)および 5 ブロモチォフェンー2 力ルボン酸ェチル（137mg)をト ルェン（4ml)に溶解し、酢酸パラジウム（13mg)、 2, 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ )ー1 , 1 'ービナフチル（36mg)および炭酸セシウム（265mg)を加え、 6時間加熱還 流した。放冷後セライトにて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（n へキサン：アセトン = 1： 1)で精製し、白色不定 开$固体の 5—（4 { 5—シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピ 口リジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）チォフェン 2一力ルボン酸ェチル（ 162mg)を得た。
得られた 5—（4 { 5 シクロプロピノレー 4 [3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）チォフェン 2 カルボン酸ェチル（162mg)をテトラヒドロフラン（1ml)およびエタノール（1ml) に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液（lml)を加え、 3時間加熱還流した。反応混合 物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、氷冷下にて 2N塩酸で酸性にした。析 出した固体を濾取し、水で洗浄後減圧乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン = 6： 1)で精製した後、酢酸ェチルで再結晶し 、淡緑色固体の表記化合物（28mg)を得た。
実施例 116
2— (4— { 5 シクロプロピノレー 4— [3— (2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}ピペリジン 1 ィル）チアゾールー 4一力 ルボン酸の製造
工程 1
4 { 5—シクロプロピルー4 [3—（2—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1ーチォカルボン酸アミドの製造 実施例 1と同様の方法で製造した 1一 [ 5—シクロプロピル 1 （ピペリジン 4 ィル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル ]ー3—（2—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピ 口リジン（420mg)をクロロホノレム（lOmD iこ溶角早し、室 fiこてトリェチノレ ミン（0. 13 9ml)および 9 フルォレニルメトキシカルボ二ルイソチオシアナート（285mg)を加え 、 1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 50 : 1)にて精製した。得られた精製物を N, N —ジメチルホルムアミド（7ml)に溶解し、室温にてピペリジン（0. 7ml)を加え、 1時間 攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水および飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルェ 一テルを加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄後減圧乾燥し、白色固体の表記化 合物（287mg)を得た。
[0432] 工程 2
2— (4— { 5 シクロプロピノレー 4— [3— (2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}ピペリジン 1 ィル）チアゾールー 4一力 ルボン酸の製造
前工程で製造した 4 { 5 シクロプロピルー4 [3— (2 トリフルォロメチルフエ二 ル）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1ーチォカルボ ン酸アミド（280mg)をエタノール（5ml)に懸濁させ、得られた懸濁液にブロモピルビ ン酸ェチル (0. 09ml)を加え、 2時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた 残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)に て精製し、白色不定形固体の 2—（4 { 5 シクロプロピル 4 [3—（2 トリフル ォロメチルフエニル）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）チアゾールー 4一力ルボン酸ェチル（361mg)を得た。
得られた 2—（4 { 5 シクロプロピノレー 4 [3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）チアゾール 4一力ルボン酸ェチル（355mg)をテトラヒドロフラン（0· 6ml)およびメタノール（0· 3ml)に溶解し、室温にて 4N水酸化ナトリウム水溶液（0. 57ml)を加え、 3時間攪拌 した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで洗净した。水層を 2N塩酸で酸性にし、析出した固体を濾取し、 水で洗浄後減圧乾燥し、白色固体の表記化合物（272mg)を得た。
[0433] 実施例 117
1 { 5 シクロプロピルー1 [1 （5 メチルー 4H—[1 , 2, 4]トリァゾールー 3— ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
工程 1
4 { 5 シクロプロピル 4—[ (S)—3—（2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 イミドチォカルボン酸メチ ル ヨウ化水素酸塩の製造
実施例 116の工程 1と同様の方法で製造した 4一 { 5—シクロプロピル一 4一 [ (S)— 3 （2—トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1ーィ ル}ピペリジン 1ーチォカルボン酸アミド（500mg)をクロ口ホルム（5ml)に溶解し、 ヨウ化メチル (0. 1ml)を加えた。室温にて終夜攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣 にジェチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、乾燥し、淡黄色固体の表記化 合物（654mg)を得た。
[0434] 工程 2
1 { 5 シクロプロピルー1 [1 （5 メチルー 4H—[1 , 2, 4]トリァゾールー 3— ィル）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン 塩酸塩の製造
前工程で製造した 4 { 5 シクロプロピル 4 [ (S )— 3—（2 トリフルォロメチル フエニル）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 イミド チォカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩（317mg)、酢酸ヒドラジド（50mg)および酢 酸ナトリウム（43mg)をジォキサン（2ml)および水（0. 4ml)に懸濁させ、終夜加熱還 流した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1 )で精製した。得られた不定形固体を酢酸ェチル（lml)に溶解し、 4N塩化水素酢酸 ェチル溶液（0. 4ml)を加えた。析出した固体を濾取し、乾燥し、白色結晶の表記化 合物（72mg)を得た。
[0435] 実施例 118
1 { 5 シクロプロピノレー 1 [1 （5 シクロプロピノレー 4H—[1 , 2, 4]トリァゾー ル一 3—ィル）ピペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾーノレ一 4—カルボニル } [ ( S )— 3 - (2 -トリフノレオロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 117と同様の方法で、 4— { 5 シクロプロピル— 4— [ (S)— 3— (2 トリフ ノレオロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}ピペリジン 1 イミドチォカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩 (475mg)から白色結晶の表記 化合物（253mg)を得た。
[0436] 実施例 119
1 { 5 シクロプロピルー1 [1 （5 ヒドロキシメチルー 4H—[1 , 2, 4]トリァゾー ル一 3—ィル）ピペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾーノレ一 4—カルボニル } ( S )— 3- (2 -トリフノレオロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 117と同様の方法で、 4— { 5 シクロプロピル— 4— [ (S)— 3— (2 トリフ ノレオロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}ピペリジン 1 イミドチォカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩（317mg)から白色結晶の表記 化合物（25mg)を得た。
[0437] 実施例 120
1 { 5 シクロプロピルー1 [1 （5 トリフルォロメチルー 4H—[1 , 2, 4]トリァゾ 一ルー 3—ィル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } ( S ) - 3- (2 -トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 117と同様の方法で、 4— { 5 シクロプロピル— 4— [ (S)— 3— (2 トリフ ノレオロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}ピペリジン 1 イミドチォカルボン酸メチル ヨウ化水素酸塩（317mg)から白色結晶の表記 化合物（130mg)を得た。
[0438] 実施例 121
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（2—フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボニル } [ (R)— 3—（ 2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
工程 1
5—シクロプロピル一 1— (ピペリジン一 4—ィル） 1H—ピラゾールー 4—カルボン 酸メチルの製造
実施例 1の工程 2で製造した 1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4 ィル） 5 シクロプロピル一 1H ピラゾールー 4 カルボン酸メチル（15· 9g)をメ タノール（12ml)に溶解し、パラジウム炭素（1. 5g)を加え、水素雰囲気下にて終夜 攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に n へキサンを加え て濾取し、白色不定形固体の表記化合物（9. 66g)を得た。
[0439] 工程 2
5 シクロプロピル 1 [1 2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1 H ピラゾール 4一力ルボン酸メチルの製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—ピラゾ 一ルー 4一力ルボン酸メチル（2· 82g)をクロ口ホルム（28ml)に溶解し、トリェチルァ ミン（1. 58ml)を加えた。得られた混合物に、氷冷下にて 2 フルオロフェニルイソシ アナ一ト . 4ml)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n へキサン：酢酸ェチル = 2： 3)に て精製し、白色不定形固体の表記化合物 (4. 23g)を得た。
[0440] 工程 3
5 シクロプロピル 1 [1 2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4一力ルボン酸の製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル 1 [1一（2—フルオロフェニルカルバモイ ノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4一力ルボン酸メチル（4. 23g)をテト ラヒドロフラン（11ml)およびメタノール（5ml)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液（ 11ml)を加え、 60°Cで 6時間攪拌した。反応混合物を放冷後減圧濃縮し、得られた 残渣を水に溶解した。水層をジェチルエーテルで洗浄した後、氷冷下にて濃塩酸で 酸性にし、析出した固体を濾取した。水および n へキサンで洗浄後減圧乾燥し、白 色固体の表記化合物（3. 89g)を得た。
[0441] 工程 4
1 { 5 シクロプロピル 1 [1 2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} { (R) - 3 - (2 トリフルォロメチル フエニル） }ピロリジンの製造
前工程で製造した 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイ ノレ）ピぺリジン 4—ィル]— 1 H ピラゾーノレ 4—カルボン酸 ( 1 Olmg)、 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール（46mg)および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（57mg)を N, N ジメチルホルムアミド（15ml)に溶解した。得 られた溶液に（R) - 3- (2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン（65mg) *および 4—ジメチルァミノピリジン（37mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1)にて精 製し、白色不定形固体の表記化合物（136mg)を得た。
[ a ] 25D= + 10. 9 (c = 0. 495、 EtOH)
* (R) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル）ピロリジンは、 （R)—4—イソプロピノレ一 5, 5 ジフエニルォキサゾリジンー2 オンを用い、実施例 2の工程 1から工程 4と同 様の方法で製造した。 21 · 0 (c = 0. 500、 EtOH)
実施例 122
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル）ピペリジ ン一 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (R)— 3— ( 2 トリフルォロメ チルフエニル） ]ピロリジンの製造
工程 1
5—シクロプロピル一 1一 [1一 （1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル）ピぺリジン一 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4一力ルボン酸メチルの製造
1—メチルシクロプロパン一 1—カルボン酸（1. 8 lg)、ジフエニルホスホリルアジド（ 4. 67ml)およびトリエチノレアミン（2· 77ml)をトノレェン（30ml)に溶角早し、 1日寺間カロ熱 還流してイソシアナートを生成した。
実施例 121の工程 1で製造した 5—シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4—ィル）― 1H ピラゾールー 4 カルボン酸メチル（1. 50g)およびトリエチノレアミン（0. 84ml) をテトラヒドロフラン（15ml)に溶解し、先に調製したイソシアナートのトルエン溶液を 原料（ 1― (ピペリジン 4—ィル） 5—シクロプロピノレ 1 H ピラゾーノレ 4—カル ボン酸メチル）が消失するまで加えた。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水 を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 15 : 1)にて精製し、白色不定 形固体の表記化合物（1. 92g)を得た。
[0443] 工程 2
5—シクロプロピル 1 [1 1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 1 H ピラゾーノレ 4 カルボン酸の製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルシクロプロピル力ルバ モイル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4一力ルボン酸メチル（ 1. 92g) をテトラヒドロフラン（20ml)およびメタノール（10ml)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム 水溶液（15ml)を加え、 60°Cで 6時間攪拌した。反応混合物を放冷後減圧濃縮し、 得られた残渣を水に溶解した。水層をジェチルエーテルで洗浄した後、氷冷下にて 濃塩酸で酸性にし、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え 、析出した固体を濾取し、乾燥して白色固体の表記化合物（1. 68g)を得た。
[0444] 工程 3
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } [ (R)— 3— ( 2—トリフルォロメ チルフエニル） ]ピロリジンの製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルシクロプロピル力ルバ モイル）ピペリジン一 4—ィル] 1 H ピラゾーノレ一 4—カルボン酸（ 91 mg)、 1 ヒド ロキシベンゾトリアゾール（46mg)および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピ ル）カルポジイミド塩酸塩（57mg)を N, N ジメチルホルムアミド（1. 5ml)に溶解し た。得られた溶液に (R) - 3- (2 トリフノレオロメチルフエニル）ピロリジン（65mg)お よび 4—ジメチルァミノピリジン（37mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 15： 1)にて 精製し、白色不定形固体の表記化合物（123mg)を得た。
[ a ] 25D= + 13. l (c = 0. 495、 EtOH) [0445] 実施例 123
1 5—シクロプロピル 1 [1 1 イソプロピル力ルバモイル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} - [ (R) - 3- (2—トリフルォロメチルフエ 二ル）]ピロリジンの製造
工程 1
5—シクロプロピル 1 [1 1 イソプロピル力ルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 1 H ピラゾール 4一力ルボン酸メチルの製造
実施例 121の工程 1で製造した 5—シクロプロピル— 1— (ピペリジン— 4—ィル）― 1H-ピラゾーノレ 4—カルボン酸メチル（ 1 · 87g)をクロ口ホルム（20ml)に溶解し、 トリェチルァミン（1. 05ml)を加えた。得られた混合物に、氷冷下にてイソプロピルイ ソシアナ一ト（0. 7ml)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 15： 1) にて精製し、白色不定形固体の表記化合物（2. 00g)を得た。
[0446] 工程 2
5—シクロプロピル 1 [1 1 イソプロピル力ルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4一力ルボン酸の製造
前工程で製造した 5—シクロプロピル 1 [1一（1 イソプロピル力ルバモイル）ピ ペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4一力ルボン酸メチル（ 2 · 00g)をテトラヒド 口フラン（6ml)およびメタノール（3ml)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液（6ml) を加え、 60°Cで 4. 5時間攪拌した。反応混合物を放冷後減圧濃縮し、得られた残渣 を水に溶解した。水層をジェチルエーテルで洗浄した後、氷冷下にて濃塩酸で酸性 にし、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に n へキサンを加え、析出した 固体を濾取し、乾燥して白色固体の表記化合物（1. 58g)を得た。
[0447] 工程 3
1 5—シクロプロピル 1 [1 1 イソプロピル力ルバモイル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} - [ (R) - 3- (2—トリフルォロメチルフエ 二ル）]ピロリジンの製造 前工程で製造した 5—シクロプロピル一 1一 [1一 （1一イソプロピル力ルバモイル）ピ ペリジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボン酸（ 88mg)、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール（46mg)および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（57mg)を N, N ジメチルホルムアミド（1. 5ml)に溶解した。得られ た溶液に（R) - 3 - (2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン（65mg)および 4 ジ メチルアミノビリジン（37mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 15 : 1)にて精製し、 白 色不定形固体の表記化合物（120mg)を得た。
[ a ] 25D= + 14. 2 (c = 0. 500、 EtOH)
[0448] 実施例 124
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（2—フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン一 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3- (2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
実施例 121の工程 4と同様の方法で、 5 シクロプロピル 1一 [ 1一（ 2 フルォロ フエ二ルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4一力ルボン酸（ 123mg)および（S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン（78mg)より白 色不定形固体の表記化合物（127mg)を得た。
[ a ] 25D= - 10. 8 (c = 0. 510、 EtOH)
[0449] 実施例 125
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1 イソプロピル力ルバモイル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチルフエ 二ル）]ピロリジンの製造
実施例 123の工程 3と同様の方法で、 5 シクロプロピル 1 [1一（1 イソプロピ ノレ力ルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1 H ピラゾールー 4一力ルボン酸（ 107m g)および（S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン（79mg)より白色不定 形固体の表記化合物（123mg)を得た。 [ a ] D= - 13. 2 (c = 0. 515、 EtOH)
[0450] 実施例 126
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルシクロプロピル力ルバモイル）ピペリジ ン一 4—ィル]— 1H—ピラゾール一 4—カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2—トリフルォロメ チルフエニル） ]ピロリジンの製造
実施例 122の工程 3と同様の方法で、 5—シクロプロピル 1 [1一（1ーメチルシ クロプロピル力ルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4一力ルボン 酸（107mg)および（S)— 3— (2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジン（76mg)よ り白色不定形固体の表記化合物（149mg)を得た。
[ a ] 25D= - 13. 6 (c = 0. 500、 EtOH)
[0451] 実施例 127
(-) - 3- (4—フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチル一 1— { 5— (1—メチルシク 口プロピル） 1— [1— (ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 ィル]― 1H—ピラゾー ルー 4—カルボニル }ピロリジン塩酸塩の製造
工程 1
シァノー（4 フルオロフェニル）酢酸ェチルの製造
4 フルオロフェニルァセトニトリル（15· Og)にトノレェン（40ml)をカロえ、さらに炭酸 ジェチノレ（66. 9ml)およびナトリウムエトキシド（8. 30g)をカロえ、 110oC力、ら 130。C で溶媒を留去しながら 2時間攪拌した。放冷後、反応液を水中に注ぎ、酢酸（13ml) を加えて 5分攪拌し、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、淡黄色油状の表記化合物（ 25. Og)を得た。
[0452] 工程 2
2 シァノ 2—（4 フルオロフェニル）コハク酸ジェチルの製造
水素化ナトリウム ½0%油性）（2· 12g)にテトラヒドロフラン (40ml)を加え、氷冷下 、前工程で製造したシァノー（4 フルオロフェニル）酢酸ェチル（10. 0g)のテトラヒ ドロフラン（40ml)溶液を滴下し、 40分攪拌した。氷冷下、ブロモ酢酸ェチル（6. 4m 1)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチ ルで 3回抽出を行った。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n へ キサン：酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、淡黄色油状の表記化合物（14. 7g)を得た
[0453] 工程 3
3—（4 フルオロフェニル）ー5—ォキソピロリジンー3—力ルボン酸ェチルの製造
Raneyニッケル（7· Og)に、前工程で製造した 2 シァノ 2— (4 フルオロフェニ ノレ）コハク酸ジェチル（7. Og)のエタノール（50ml)溶液を加え、水素雰囲気下、終 夜攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液と洗液とを合わせて減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 25： 1)にて 精製した。得られた固体残渣にジェチルエーテルと n へキサンとの混合溶媒を加 え、濾取し、乾燥し、白色結晶の表記化合物（3. 96g)を得た。
[0454] 工程 4
1一べンジルー 3—（4 フルオロフェニル）ー5—ォキソピロリジンー3—力ルボン酸 ェチルの製造
水素化ナトリウム ½0%油性）（1. 63g)にテトラヒドロフラン（25ml)を加え、氷冷下 、前工程で製造した 3—（4 フルオロフェニル）ー5—ォキソピロリジンー3—カルボ ン酸ェチル（10· 3g)のテトラヒドロフラン（30ml) /N, N ジメチルホルムアミド（10 ml)溶液を滴下し、 10分攪拌した。氷冷下、ベンジルブロミド（4· 86ml)を加え、そ のままの温度で 30分攪拌後、室温で 3. 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣 に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（n へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、淡黄色油状の表記化合物 (12. lg)を得た。
[0455] 工程 5
1—ベンジル一 3— (4—フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチルピロリジンの製造 水素化アルミニウムリチウム（1. 16g)にテトラヒドロフラン（20ml)を加え、氷冷下、 前工程で製造した 1一べンジルー 3—（4 フルオロフェニル） 5—ォキソピロリジン 3 力ルボン酸ェチル（4· 16g)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液を滴下し、 3· 5時 間還流攪拌した。放冷後、氷冷下、水（0. 9ml)、 4Ν水酸化ナトリウム水溶液 (0. 9 ml)および水（2· 7ml)を順次加え、さらにジェチルエーテルおよび硫酸マグネシゥ ムを加え、 20分攪拌した。セライト濾過し、濾液と洗液とを合わせて減圧濃縮し、淡黄 色油状の表記化合物（3. 18g)を得た。
[0456] 工程 6
3 - (4—フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチルピロリジンの製造
前工程で製造した 1一べンジルー 3—（4 フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチ ルピロリジン（3· 18g)のメタノール（30ml)溶液に水酸化パラジウム（300mg)を加え 、 3気圧水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液と洗液とを合わ せて減圧濃縮し、淡黄色油状の表記化合物（2. 30g)を得た。
[0457] 工程 7
3 - (4—フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチルピロリジン一 1—カルボン酸 tert— ブチルの製造
前工程で製造した 3—（4 フルオロフェニル）ー3 ヒドロキシメチルピロリジン（2. 30g)にテトラヒドロフラン（40ml)およびトリェチルァミン（5· 7ml)を加え、氷冷下、さ らにジ tert ブチルージカルボネート（4. 60g)を加え、室温で終夜攪拌した。反 応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（n へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 )にて精製し、無色油状の表記化合物（2. 70g) を得た。
[0458] 工程 8
( - ) - 3 - (4—フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチルピロリジンの製造
前工程で製造した 3—（4 フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチルピロリジン 1 —カルボン酸 tert ブチル（1. 02g)にクロロホノレム（10ml)、トリエチノレアミン（962 a 1)および 4 ジメチルァミノピリジン (421mg)を加え、氷冷下、さらに（S) - ( + ) - 3, 3, 3 トリフルオロー 2—メトキシ一 2 フエニルプロピオニル クロライド（969〃 1) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチル で 3回抽出した。有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n へキサン：ジェチルエーテル = 5： 3) にて精製し、低極性ジァステレオマーの無色油状物（871mg)を得た。また、高極性 ジァステレオマーの無色油状物（78 lmg)も合わせて得た。
低極性ジァステレオマーの無色油状物（871mg)をテトラヒドロフラン（4ml)および メタノール（2ml)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液（2. 6ml)を加え、 60°Cで 40 分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え、ジェチルエーテルで 3回抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、無 色油状物（481 mg)を得た。
得られた無色油状物（48 lmg)にメタノール（3ml)および 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液（3. 3ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水をカロ え、ジェチルエーテルで洗浄し、水層を 2N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし た後、クロ口ホルムで 5回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧濃縮し、無色油状の表記化合物（312mg)を得た。
[ a ] 25D= - 9. 70 (c = 0. 598、 EtOH)
[0459] ( + ) - 3 - (4—フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチルピロリジンの製造
高極性ジァステレオマーの無色油状物（781mg)を用いて、（一） 3—（4 フル オロフヱニル） 3—ヒドロキシメチルピロリジンの製造と同様の方法で無色油状の表 記化合物（25 lmg)を得た。
[ a ] 25D= + 10. 37 (c = 0. 588、 EtOH)
[0460] 工程 9
5—（1ーメチルシクロプロピル）ー1 （1 ピリミジン 2—ィルピペリジンー4 ィル) 1 H ピラゾール 4一力ルボン酸 tert ブチルの製造
実施例 121の工程 1と同様の方法で製造した 5— (1—メチルシクロプロピル）— 1— (ピペリジンー4 ィル） 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸 tert ブチル（1. 15g) および 2 クロ口ピリミジン（700mg)を 1 , 4 ジォキサン（12ml)に溶解し、酢酸パラ ジゥム（85mg)、 2, 2， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1， 一ビナフチル（352mg) および炭酸セシウム（1. 84g)を加え、 3時間加熱還流した。放冷後、セライトにて不 溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n へキサン：酢酸ェチル = 2： 1 )で精製し、白色不定形固体の表記化合物（922m g)を得た。
[0461] 工程 10
5—（1ーメチルシクロプロピル）ー1 （1 ピリミジン一 2—ィルピペリジンー4 ィル） - 1H-ピラゾール 4一力ルボン酸塩酸塩の製造
前工程で製造した 5— (1—メチルシクロプロピル）一 1— (1—ピリミジン一 2—ィルピ ペリジン 4 ィル） 1 H ピラゾールー 4一力ルボン酸 tert ブチル（ 922mg)を クロ口ホルム（2ml)に溶解し、トリフルォロ酢酸（4ml)を加え、室温にて終夜攪拌した 。反応混合物を減圧濃縮し、得られた結晶をテトラヒドロフランに溶解し、 4N塩化水 素酢酸ェチル溶液（2ml)を加え、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣を酢酸ェチル (10ml)で 1時間スラリー洗浄し、白色固体の表記化合物（800mg)を得た。
[0462] 工程 11
( - ) - 3 - (4—フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチル一 1— { 5— (1—メチルシク 口プロピル） 1— [1— (ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 ィル]― 1H—ピラゾー ルー 4—カルボニル }ピロリジン塩酸塩の製造
前工程で製造した 5— (1—メチルシクロプロピル）一 1— (1—ピリミジン一 2 ィルピ ペリジン 4 ィル） 1 H ピラゾールー 4一力ルボン酸塩酸塩（ 150mg)、 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾール（81mg)および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピ ル）カルポジイミド塩酸塩（102mg)を N, N ジメチルホルムアミド（3ml)に溶解した 。得られた溶液に工程 8で製造した（一） 3—（4 フルオロフェニル） 3—ヒドロキ シメチルピロリジン（88mg)、トリェチルァミン（0. 057ml)および 4ージメチルアミノビ リジン（50mg)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20： 1)にて精製し、得られた遊離塩基をメタノ ール（3ml)に溶解し、 4N塩化水素 1 , 4 ジォキサン溶液（0· 2ml)を加え、減圧濃 縮した。得られた結晶性残渣を酢酸ェチル（3ml)で 15分間スラリー洗浄し、白色結 晶の表記化合物（203mg)を得た。
[ a ] 25D= - 21. 3 (c = 0. 506、 MeOH)
[0463] 実施例 128
( + ) - 3 - (4—フルオロフェニル） 3—ヒドロキシメチル一 1— { 5— (1—メチルシク 口プロピル） 1— [1— (ピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 ィル]― 1H—ピラゾー ルー 4—カルボニル }ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 127の工程 11と同様の方法で、 5— (1—メチルシクロプロピル）— 1— (1— ピリミジンー2 ィルピペリジンー4 ィル） 1H—ピラゾールー 4一力ルボン酸塩酸 塩（150mg)および実施例 127の工程 8で製造した（ + ) 3— (4 フルオロフェニ ノレ） 3 ヒドロキシメチルピロリジン（88mg)より白色結晶の表記化合物（198mg)を 得た。
[ a ] 25D= + 26. 0 (c = 0. 508、 MeOH)
[0464] 実施例 129
1— [ 5—シクロプロピル一 1— ( 1—ピラジン 2—ィルピペリジン 4—ィル） 1 H— ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリ ジン塩酸塩の製造
実施例 127と同様の方法で製造した 5 シクロプロピル 1一（ 1 ピラジン 2 ィ ルビペリジンー4 ィル） 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸 塩酸塩（281mg)から 、黄色不定形固体の表記化合物（165mg)を得た。
[0465] 実施例 130
1— [ 1— (trans - 4—力ルバモイルシクロへキシル） 5—シクロプロピル 1 H ピ ラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジ ンの製造
工程 1
trans -4 - (2— tert ブトキシカルボニルヒドラジノ）シクロへキサンカルボン酸ェチ ルの製造
4ーシクロへキサノンカルボン酸ェチル（8 · Og)とカルバジン酸 tert ブチル（6. 2 g)とをクロ口ホルム（150ml)に溶解し、氷冷下、酢酸（5. 4ml)およびトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム（30g)を加え、徐々に室温に戻しながら 7時間攪拌した。反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n へキサン：酢酸ェチル =4： 1 )にて精製し、白色固体の表記化合物 (4. 63g)を得た。
[0466] 工程 2
trans— 4 ヒドラジノシクロへキサンカルボン酸ェチル塩酸塩の製造
前工程で製造した trans— 4一（2— tert ブトキシカルボニルヒドラジノ）シクロへキ サンカルボン酸ェチル（4. 63g)をエタノール（30ml)に溶解し、 4N塩化水素酢酸ェ チル溶液（82ml)を加え、 5. 5時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣にジェチル エーテルを加え、濾取し、乾燥し、白色粉末の表記化合物（3. 86g)を得た。
[0467] 工程 3
1— (trans— 4—エトキシカルボニルシクロへキサン）一 5—シクロプロピル一 1H—ピ ラゾールー 4一力ルボン酸 tert ブチルの製造
前工程で得られた trans— 4 ヒドラジノシクロへキサンカルボン酸ェチル塩酸塩（3 . 80g)および実施例 1の工程 1と同様の方法で合成した 2—シクロプロピルカルボ二 ルー 3 ジメチルアミノアクリル酸 tert ブチル（3. 71g)をエタノール（50ml)に溶解 し、トリェチルァミン (4. 32ml)を加え、 1時間還流攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、 残渣に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄 した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（n へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)にて精製し、黄色液体の 表記化合物 (4. 80g)を得た。
[0468] 工程 4
1— (trans— 4—エトキシカルボニルシクロへキサン）一 5—シクロプロピル一 1H—ピ ラゾールー 4一力ルボン酸の製造 前工程で得られた 1— (trans— 4—エトキシカルボニルシクロへキサン）ー5—シク 口プロピル一 1H—ピラゾールー 4 カルボン酸 tert ブチル（4. 80g)のクロロホノレ ム（14ml)溶液にトリフルォロ酢酸（14ml)を加え、 40°Cに加温し、 1. 5時間攪拌し た。放冷後、減圧濃縮し、トルエンを加えて共沸し、残渣に酢酸ェチルを加えて晶析 した。一旦、減圧濃縮した後、残渣に n へキサンを加え、濾取し、乾燥し、白色粉末 の表記化合物（3. 09g)を得た。
[0469] 工程 5
1 { 5—シクロプロピル 1一（trans— 4 エトキシカルボニルシクロへキシル） 1 H ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピ 口リジンの製造
前工程で製造した 1一（trans— 4一エトキシカルボニルシクロへキサン）一 5—シク 口プロピル一 1H—ピラゾールー 4—カルボン酸（1. 50g)および（S)— 3— (2—トリフ ルォロメチルフエニル）ピロリジン（1. 16g)を N, N ジメチルホルムアミド（15ml)に 溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（825mg)、 1—ェチル 3— (3 ジメチル ァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（1. 03g)および 4ージメチルァミノピリジン（658 mg)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 2回水洗した。 有機層を 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄 した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)にて精製し、茶褐色不定形の 表記化合物（2. 34g)を得た。
[0470] 工程 6
(trans— 4—カルボキシシクロへキシル） 5—シクロプロピル一 1H—ビラ ゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3 - (2 トリフルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン の製造
前工程で製造した 1 - { 5—シクロプロピノレー 1一（trans— 4—エトキシカルボニル シクロへキシル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S) - 3 - (2—トリフルォ ロメチルフエニル） ]ピロリジン（2· 34g)をテトラヒドロフラン（12ml)およびメタノール（ 6ml)に溶解し、そこに水酸化リチウム 1水和物（973mg)を水（12ml)に溶解した水 溶液を加え、 45°Cにて 1時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジェ チルエーテルで 2回洗浄し、水層を 2N塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで 3回抽出 した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルおよび n へキサンを加え、析出した固 体を濾取し、乾燥して乳白色固体の表記化合物（2. 13g)を得た。
[0471] 工程 7
1— [ 1— (trans - 4—力ルバモイルシクロへキシル） 5—シクロプロピル 1 H ピ ラゾールー 4 カルボニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジ ンの製造
前工程で製造した 1 [1— (trans— 4 カルボキシシクロへキシル） 5—シクロプ 口ピル 1 H ピラゾールー 4 カルボニル] [ ）ー3—（2 トリフルォロメチルフ ェニル）]ピロリジン（300mg)を N, N ジメチルホルムアミド（3· 5ml)に溶解し、 1— ヒドロキシベンゾトリアゾール（106mg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピ ノレ）カルポジイミド塩酸塩（133mg)、塩化アンモニゥム（80mg)およびトリェチルアミ ン（0. 105ml)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水、 1 N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順に洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体残渣にジェチルエー テルを加えて 10分間攪拌した後、濾取し、乾燥し、白色不定形固体の表記化合物（ 171mg)を得た。
[0472] 実施例 131
1 [5—シクロプロピノレー 1一（trans— 4 ウレイドシクロへキシノレ） 1H—ピラゾー ルー 4 カノレポニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製 造
実施例 130の工程 6で製造した 1一 [ 1 (trans 4 カルボキシシクロへキシル） — 5 シクロプロピル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル] [ (S)— 3— (2 トリフ ノレオロメチルフエ二ル）]ピロリジン（200mg)にトノレェン（3· 0ml)を加え、アルゴン雰 囲気下、さらにトリェチルァミン（76 ,1 1)およびジフエ二ルホスホン酸アジド（118〃 1) を加え、 2時間加熱還流した。放冷後、このトルエン溶液を氷冷下、 28%アンモニア 水（10ml)と酢酸ェチル (4ml)との溶液に滴下し、そのままの温度で 30分間攪拌し た。反応液に水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)にて精製した。得られた 固体残渣にジェチルエーテルを加えて 10分間攪拌した後、濾取し、乾燥し、白色不 定形固体の表記化合物（ 135mg)を得た。
[0473] 実施例 132
1— { 5—シクロプロピノレ一 1— [trans— 4— (1H—テトラゾール一 5—ィノレ）シクロへ キシル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
工程 1
(trans— 4—シァノシクロへキシル） 5—シクロプロピル一 1H—ピラゾー ルー 4 カノレポニル] [ (S)— 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） ]ピロリジンの製 造
実施例 130の工程 7で製造した 1一 [ 1 (trans 4一力ルバモイルシクロへキシル ) 5 シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [ (S) - 3 - (2 トリフ ルォロメチルフエ二ル）]ピロリジン（514mg)をテトラヒドロフラン（6ml)に溶解し、ピリ ジン（180 H 1)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水物（220 H 1)を加え、室温にて 1時間攪拌した。更にピリジン（180 ΐ)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水物（2 20 1)を加え、室温にて 1時間攪拌した。減圧濃縮した後、 1N硫酸水素カリウム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（クロ口ホルム: メタノール = 15 : 1 )にて精製し、薄黄色不定形の表記化合物（207mg)を得た。
[0474] 工程 2
1— { 5—シクロプロピノレ一 1— [trans— 4— (1H—テトラゾール一 5—ィノレ）シクロへ キシル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} [ (S)—3—（2 トリフルォロメチル フエ二ル）]ピロリジンの製造
前工程で製造した 1— [1— (trans— 4—シァノシクロへキシル） 5—シクロプロピ ノレ 1H—ピラゾールー 4 カルボニル] [(S) -3- (2—トリフルォロメチルフエ二 ル）]ピロリジン（207mg)を 1, 4 ジォキサン（2.5ml)に溶解し、アジドトリブチル錫 (188mg)を加え、終夜加熱還流した。アジドトリブチル錫（94mg)を更に加え、 4時 間加熱還流した。減圧濃縮した後、 1N塩酸を加え、クロ口ホルムで 2回抽出した。ク ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =25： 2)にて精製し、減圧濃 縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、乾 燥して白色不定形固体の表記化合物（122mg)を得た。
[0475] 実施例 133
1-{5- (1ーメチルシクロプロピル）ー1 [1 （4 トリフルォロメチルフエニルカル バモイル）ピペリジン一 4—ィル]— 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル }— 3— (ピリジ ン一 3—ィル）ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0476] 実施例 134
1-{1-[1- (2-フルオロフェニルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5—（ 1 メトキシシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロ メチルフエニル）ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0477] 実施例 135
1-{1-[1- (2-フルオロフェニルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5—（ 1 メチルシクロプロピル）一 1H—ピラゾールー 4—カルボ二ル}— 3—フエ二ルー 3—トリ 実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0478] 実施例 136
3—（2 クロ口フエ二ノレ）ー1 {5 シクロプロピノレー 1 [1 （2, 4 ジフノレオロフ ェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4—ィル]— 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル }ピ 口リジンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。 [0479] 実施例 137
3— (2—クロ口ピリジン一 3—ィル） 1— { 5—シクロプロピノレー 1— — (2—フルォ 口フエ二ルカルバモイノレ）ピぺリジンー4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボニル }ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0480] 実施例 138
1一 { 1 [1一 （2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺリジンー4 ィル] 5—（2, 2, 3, 3 テトラメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（ ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0481] 実施例 139
1 { 5 シクロへキシルー 1 [1一 （2 フルオロフェニルカルバモイル）ピぺリジン — 4—ィル]— 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジ ンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0482] 実施例 140
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一 （2—フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメトキシフエ二 ル）ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0483] 実施例 141
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一 （4 トリフルォロメチルフエ二ルカルバモイノレ）ピ ペリジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— ( 2—トリフルォロメ チルフエニル）ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0484] 実施例 142
1一 （5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [ ( (S)— 1一カルボキシー2—メチループ口ピル） メチルカルバモイノレ]ピぺリジン 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル） 3— (2 トリフルォロメチルフエニル）ピロリジンの製造
実施例 12と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0485] 実施例 143
1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン
4 -ィル]— 1 H ピラゾーノレ一 4—カルボニル }— 3—メトキシ一 3— (2—トリフルォロ メチルフエニル）ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0486] 実施例 144
1一 [ 1一（2—フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル] 5—（ 1
Figure imgf000244_0001
1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル}— 3— (2 トリ フルォロメチルフエニル）ピロリジンの製造
実施例 3と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0487] 実施例 145
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1 （チアゾールー 2—ィルカルバモイノレ）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ ニル）ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0488] 実施例 146
1一 { 1一 [ 1 （イソプロポキシ力ルバモイル）ピぺリジン 4 ィル] 5 （ 1 メチル シクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチル フエニル）ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0489] 実施例 147
1 5—シクロプロピル 1 [1 4 フルォロベンジルカルバモイル）ピぺリジン 4 ィル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ ニル）ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0490] 実施例 148 1一 { 1 [1一（2, 3 ジヒドロインドーノレ 1 カルボニル）ピぺリジン 4 ィル] 5- (1—メチルシクロプロピル）一 1H—ピラゾールー 4—カルボ二ル}— 3— (ピリジン — 3—ィル）ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0491] 実施例 149
1 - { 1 - [1 - (2, 3 ジヒドロ [1 , 4]ォキサジンー4 カルボニル）ピぺリジンー4 ィル ]ー5 （1ーメチルシクロプロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3— ( ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0492] 実施例 150
1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2, 6 ジクロ口ピリジン 3 ィルカルバモイル） ピぺリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } 3— ( 2 トリフルォロ メチルフエニル）ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0493] 実施例 151
1 { 5—（1ーメチルシクロプロピル）ー1 [1ー（2, 3, 4, 5 テトラヒドロベンゾ [b] ァゼピン 1 カルボ二ノレ）ピぺリジン 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二 ル}— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0494] 実施例 152
4— (4— { 5 シクロプロピノレー 4— [3— (2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル）安息香酸ェチルの 製造
実施例 114と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0495] 実施例 153
1 [1一（1一べンジルォキシカルボ二ルーピペリジンー4ーィル） 5—シクロプロピ ル一 1 H ピラゾール一 4—カルボニル]— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造 実施例 1の工程 4と同様の方法で、表記化合物を得た。 [0496] 実施例 154
1一 { 1一 [ 1一（ 3—カルボキシ 3—メチル ブチリル）ピぺリジン 4 ィル] 5— シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフ ェニル）ピロリジンの製造
実施例 65と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0497] 実施例 155
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（2—フエノキシァセチノレ）ピぺリジン一 4一ィル] — 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造 実施例 64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0498] 実施例 156
1 - { 1 - [1 - (3-クロ口べンゾィノレ）ピペリジン 4 ィノレ] 5—シクロプロピノレ 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造 実施例 64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0499] 実施例 157
1 - { 1 - [1 - (2-クロ口べンゾィノレ）ピペリジン 4 ィノレ] 5 シクロプロピノレ 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造 実施例 64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0500] 実施例 158
1 [ 5—シクロプロピル 1— ( 1—ォキザリルピぺリジン 4—ィル） 1 H ピラゾー ノレー4 カルボニル ]ー3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジンの製造 実施例 65と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0501] 実施例 159
1 - { 1 - [1 - (4-クロ口べンゾィノレ）ピペリジン 4—ィノレ]— 5—シクロプロピノレ 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造 実施例 64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0502] 実施例 160
1一（5—シクロプロピル 1一 { 1 [2—（4 フルオロフェニル）ァセチル]ピぺリジン — 4—ィル }— 1 H ピラゾール 4—カルボニル） 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジ ンの製造
実施例 64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0503] 実施例 161
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（3—トリフルォロメチルベンゾィノレ）ピぺリジン 4 -ィル]— 1 H ピラゾーノレ 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジン の製造
実施例 64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0504] 実施例 162
1一 { 5—シクロプロピル 1 [1一（3—メトキシベンゾィル）ピぺリジンー4 ィル] 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造 実施例 64と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0505] 実施例 163
1一 { 1 [1一（4 フルォロベンジル）ピぺリジン 4 ィル] 5 （1ーメチルシクロ プロピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ二 ノレ)ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 94と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0506] 実施例 164
1— [1— (1—ベンゼンスルホ二ルビペリジン一 4—ィル） 5—シクロプロピル一 1H —ピラゾール一 4—カルボニル]— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製造 実施例 108と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0507] 実施例 165
1一 { 1 [1一（4一力ルバモイルフエ二ノレ）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプロピ ノレ一 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } 3— ( 2 トリフルォロメチルフェニル）ピロ リジンの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0508] 実施例 166
1一 { 5—シクロプロピル一 1一 [1一（4ーヒドロキシメチルフエ二ノレ）ピぺリジン一 4ーィ ノレ]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル } 3— ( 2 トリフルォロメチルフェニル）ピ 口リジンの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0509] 実施例 167
1 - { 1 - [1 - (5-力ルバモイル ピリジン 2 ィル）ピペリジン 4 ィル] 5— シクロプロピル 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフ ェニル）ピロリジンの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0510] 実施例 168
1— { 1— [1 (4—ァミノフエニル）ピぺリジン一 4—ィル]— 5—シクロプロピノレ一 1H ーピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジンの 製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0511] 実施例 169
1一（5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [4一（2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィノレ）フエ二 ノレ]ピぺリジン 4 ィル }— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル） 3— (2 トリフノレ ォロメチルフエニル）ピロリジンの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0512] 実施例 170
1一（5—シクロプロピル一 1一 { 1一 [4一（3—メトキシゥレイド）フエニル]ピぺリジン一 4ーィル } 1H—ピラゾールー 4 カルボニル）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ二 ル）ピロリジンの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0513] 実施例 171
1 - { 5—シクロプロピル一 1— [1 (4—メタンスルホニルァミノフエ二ノレ）ピぺリジン一 4 ィル] 1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフルォロメチルフエ二 ル）ピロリジンの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0514] 実施例 172 1 [1一（1 エトキシカルバモイルビペリジンー4ーィル） 5 （1ーメチルシクロプ 口ピル） 1H—ピラゾールー 4 カルボニル ]ー3—（2 トリフルォロメチルフエニル )ピロリジンの製造
実施例 10と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0515] 実施例 173
1 {1 [1ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ァゼチジンー3—ィル]ー5—シクロプロ ピル 1 H ピラゾールー 4—カルボニル } 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピ 口リジンの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0516] 実施例 174
1 {1 [1ー（5—クロロピリジンー2—ィル）ピぺリジンー4ーィル]ー5—（1ーメチル シクロプロピノレ)一 1H—ピラゾールー 4—カルボ二ル}— 3—メトキシメチルー 3—フエ ニルピロリジンの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0517] 実施例 175
1-{1-[1- (5-シァノピリジン 2 ィノレ）ピペリジン 4 ィル] 5 シクロプロ ピル 1 H ピラゾールー 4—カルボニル } 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピ 口リジンの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0518] 実施例 176
3—（2—ァセトキシェチル） -3- (4 フルオロフェニル）ー1 {5—（1ーメチルシク 口プロピル） 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル）ピぺリジン一 4—ィル]― 1H—ピラゾー ルー 4—カルボニル }ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0519] 実施例 177
(3S*, 4R*)— 3—メチルー 1 { 5 ( 1—メチルシクロプロピル） 1— [ 1— (ピリミ ジン一 2 ィノレ）ピぺリジン 4 ィル]— 1 H ピラゾーノレ一 4 カルボニル } 4 フ ェニルピロリジン塩酸塩の製造 実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0520] 実施例 178
6- (4 {5—シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}ピペリジン 1ーィノレ）ニコチン酸メチルの 製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0521] 実施例 179
2-{1-[5-(1-メチルシクロプロピル）ー1ー（1ーピリミジンー2—ィルピペリジン 4 ィル） 1 H ピラゾールー 4 カルボニル]ピロリジン 3—ィル }安息香酸メ チルの製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0522] 実施例 180
3—（2 ヒドロキシメチルフエニル）ー1 {5—（1ーメチルシクロプロピル）ー1 [1 —(ピリミジン一 2—ィル）ピぺリジン 4—ィル]— 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0523] 実施例 181
1— [ 5 シクロプロピル一 1— ( 1—ピリジン一 2 ィルピペリジン 4 ィル） 1 H— ピラゾーノレ 4—カルボニル]— 3—ヒドロキシ一 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの 製造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0524] 実施例 182
1-{1-[1-(4-ァセチルァミノフエニル）ピぺリジン 4 ィル] 5—シクロプロピ ノレ一 1 H ピラゾール一 4—カルボニル }— 3— ( 2—トリフルォロメチルフェニル）ピロ リジンの製造
実施例 114と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0525] 実施例 183
4— (4— { 5 シクロプロピノレー 4— [3— (2 トリフルォロメチルフエ二ノレ）ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }ピペリジン 1 ィル） 3—フルォロ安息 香酸ナトリウムの製造
実施例 114と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0526] 実施例 184
3—（2 シァノフエニル）ー1 { 5 シクロプロピルー1 [1 （2 フルオロフェニル 力ルバモイル）ピペリジン 4 ィル] 1 H ピラゾール 4 カルボニル }ピロリジン の製造
実施例 121と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0527] 実施例 185
3 ヒドロキシメチルー 1一 { 1一 [1一（4ーメトキシピリミジン一 2 ィル）ピぺリジン一 4 —ィル ]— 5— (1—メチルシクロプロピル）一 1H—ピラゾールー 4—カルボ二ル}—3 —フエニルピロリジン塩酸塩の製造
実施例 127と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0528] 実施例 186
3—（3, 5—ジフルオロフェニル）ー3—ヒドロキシメチルー 1 { 5 （1ーメチルシクロ プロピル） 1— [1— (ピリミジン一 2—ィル）ピぺリジン一 4—ィル]― 1H—ピラゾー ルー 4—カルボニル }ピロリジン塩酸塩の製造
実施例 127と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0529] 実施例 187
1 { 1 [1一（3 クロ口ピリジン 2 ィル）ピぺリジンー4ーィル ] 5 シクロプロ ピル 1 H ピラゾール 4—カルボニル }— 3— (ピリジン一 3—ィル）ピロリジンの製 造
実施例 113と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0530] 実施例 188
1 { 5 シクロプロピル 1 [1一（2 フルオロフェニルカルバモイノレ）ピぺリジン
4 -ィル]— 1 H ピラゾーノレ一 4—カルボニル }— 3— (チアゾール 2—ィル）ピロリ ジンの製造
実施例 121と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。 [0531] 実施例 189
(S)—2— [ (trans— 4— { 5-シクロプロピルー4 [3—（2 トリフルォロメチルフエ二 ノレ）ピロリジン 1 カルボ二ノレ]ピラゾールー 1 イノレ}シクロへキサンカルボ二ノレ）メ チルァミノ] 3—メチル酪酸の製造
実施例 130と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0532] 実施例 190
1 - { 5 - (1—メチルシクロプロピル）一 1— [trans— 4— (2—フルオロフェニルカノレ バモイノレ）シクロへキシル]—1H—ピラゾールー 4 カルボ二ル} 3—（2 トリフノレ ォロメチルフエニル）ピロリジンの製造
実施例 130と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0533] 実施例 191
cis— 4 { 5—（ 1ーメチルシクロプロピノレ) 4 [3—（2 トリフルォロメチルフエニル )ピロリジン 1 カルボニル]ピラゾールー 1ーィル }シクロへキサンカルボン酸の製 造
実施例 130と同様の方法で、対応する原料化合物より表記化合物を得た。
[0534] 各実施例の化合物の構造式及び NMRデータを以下の表 1 1〜表 1 30に示す
[0535] [表 1-1]
Figure imgf000253_0002
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0002
Figure imgf000254_0001
〕 D¾〕〔l40538-
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000257_0002
Figure imgf000258_0002
Figure imgf000258_0001
βi62c¾ 8画〕 ld画 0
Figure imgf000259_0001
/iio826¾VDd&I画卜 s
Figure imgf000260_0001
〕〔¾〕 〔09丄6
Figure imgf000261_0001
O/iiAV£690 S33/1doi §ε o.
Figure imgf000262_0001
〕〕〔 〔πs 〕〔〕〔6540
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000264_0001
Figure imgf000265_0001
OV/00ϊAε6908: 2 g9uvld/ ooifc69P0 Z
Figure imgf000266_0001
^〕〔 β½0丄6ΐ 〔〕S6I0550T1
Figure imgf000267_0001
V OAvudsfclpo-os z
Figure imgf000268_0001
〕〔 〔ト O iAVo73d-i<e ipo
Figure imgf000269_0001
ls
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000270_0002
Figure imgf000271_0001
Figure imgf000271_0002
Z69f/,0/.00Zdf/13d 0Z3 Clf690/800Z ΟΛ\
/ OAV 2ε690800ζ/v:p0/-00ifcl£ S9
Figure imgf000272_0001
Figure imgf000273_0001
Figure imgf000274_0001
O/AV6908i 2c S/:iTl£f/.os9
Figure imgf000275_0001
〔〕83901 OAV f S690ν:0-00ϊ.1ί1£.:
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000277_0001
Figure imgf000277_0002
560
Figure imgf000278_0001
Figure imgf000278_0002
Figure imgf000279_0002
Figure imgf000279_0001
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000280_0002
S〕〔3-
Figure imgf000281_0001
Figure imgf000282_0001
= 3.2
H, m), (1H, H, m) (1 H, Hz),
m), m), m), m), m), m),
m), m),
Figure imgf000283_0001
試験例 1：インビトロにおける HSD— 1 (ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ 1； nydroxysteroid dehydrogenase 活性阻告1乍用
HSD— 1活性阻害作用は、バキュロウィルスのシステムを用いて発現させたヒト HS D— l(以下リコンビナント HSD—1)を酵素源としてコルチゾン（cortisone)からコルチ ゾール（Cortisol)への変換抑制作用を SPA (scintillation proximity assay)システムで 定量することにより、行った。反応は、 96ゥヱルプレート（96well plate) (96 well Opti— plates™ - 96 (Packard))に最終的に以下の濃度になるように試薬を加え、 100 1の 容量で室温にて 90から 120分間行った。反応液としては、 5— 100 ng/wellリコンビナ ント HSD— 1、 δΟΟ /ί Μ NADPH, Ι ΟηΜ 3H コルチゾン（American Radiolabele d Chemicals Inc. , 50 Ci/mmol)を 0. 1 %BSA (Sigma)含有 PBSに溶解させたものを 用い、被験物質としては、 2 1の化合物溶液 (DMS Oに溶解させたもの）を用いた。 反応後、 0 · 2 ^u gの抗コルチゾールマウスモノクローナル抗体 (East Coast Biologies) 、 500 μ gの抗マウス抗体結合 PVT SPAビーズ（Amersham Biosciences)および 13 3 a Mのカルべノキソロン（Sigma)を含む PBS (0. 1 %BSA (Sigma)含有） 50 μ 1を反 応液に添加することにより、反応を終了させた。反応終了後、室温で 2時間以上イン キュベーシヨンし、トップカウント（Topcount) (Packard)で放射活性を測定した。コント ロールとしては、被験物質の代わりに 2 1の DMSOを加えたゥエルの値（0 %阻害）、 ポジティブコントロールとしては、被験物質の代わりに終濃度 100 Mでカルべノキソ ロンを加えたゥエルの値（100 %阻害）を用いた。被験物質の阻害率（％)は、（（コント ロールの値 被験物質の値）バコントロール値 ポジティブコントロール値）） X 100 ( %)により算出した。 IC 値は、 50 %阻害を挟む 2点の阻害値より算出した。得られた
50
結果を以下の表 3 1〜表 3— 3に示す。
[表 3- 1]
実施例番号 hHSDI (ICS0(nM)) 実施例番号 hHSDI (IC50(n ))
2 + + 41 + +
3 + + 42 + +
4 + + 43 + +
6 + + 44 + +
7 +十 45 + +
8 + + 47 + +
9 + + 48 + +
10 + + 49 + +
11 + + 50 + +
12 + + 51 + +
13 + + 52 + +
14 + + 53 + +
15 + + 54 + +
16 + + 55 + +
1フ + + 56 + +
18 + + 5フ + +
19 + + 58 + +
20 + + 59 + +
21 + + 60 + +
22 + + 61 + +
23 + + 63 + +
24 + + 64 + +
25 + + 65 + +
26 + + 66 + +
27 + + 67 + +
28 + + 68 + +
29 69 + +
30 + + 71 + +
31 + + 72 + +
32 + + 73 + +
33 + + 74 + +
34 + + 75 + +
35 + + 76 + +
36 + + 77 + +
37 + + 78 + +
39 + + 79 + +
40 + + 80 + + 実施例番号 hHSDI (IC50(nM)) 実施例番号 hHSDI (に 50(πΜ))
83 + + 130 + +
84 + + 131 + +
85 + + 132 + +
87 + + 133 + +
88 + + 134 + +
89 + + 135 + +
90 + + 136 + +
91 + + 137 + +
93 + + 138 + +
94 + + 139 + +
95 + + 140
96 + + 141 + +
97 + + 142 + +
99 145 + +
100 + + 146 + +
103 + + 1 7 + +
105 + + 148 + +
106 + + 149 + +
107 + + 150 + +
108 + + 151 + +
109 + + 154 + + no + + 155 + +
111 + + 156 + +
112 + + 157 + +
113 + + 158 + +
114 + + 165 + +
115 + + 166 + +
116 + + 167 + +
117 + + 168 + +
118 + + 169 + +
119 + + 170 + +
120 + + 171 + +
124 + + 172 + +
125 + + 173 + +
126 + + 174 + +
128 + + 175 + +
129 + + 176 + + 実施例番号 hHSD1 (ICS0(nM)) 実施例番号 hHSDI (ICS0(nM))
177 + + 185 + +
178 + + 186 + +
179 + + 187 + +
180 + + 189 + +
182 + + 190 + +
183 + + 191 + +
184 + +
[0571] なお、上記表において、 + +は、 IC 値が 30nM以下であったことを示す。
50
産業上の利用可能性
[0572] 本発明の製造方法は、優れた HSD1阻害作用を有し、それ故、糖尿病、インスリン 抵抗性、糖尿病合併症、肥満、高脂血症、高血圧、脂肪肝等の代謝性疾患等の予 防剤又は治療剤として有用な上記一般式 [1']で表される化合物およびその合成中 間体として有用な化合物を、優れた不斉合成の達成度（すなわち優れた選択性）、優 れた収率、優れた安全性、優れた工業的作業性、低コストで、効率よく製造すること ができる。
また、本発明の化合物は、上記一般式 [ ]で表される化合物の合成中間体として 有利に使用することができる。
[0573] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 331146および米国で出願された出願 番号 60/876, 239を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式 [3]
[化 1]
Figure imgf000288_0001
[式中、
R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。
[2] R51及び R52がともにフエニル基である請求項 1記載の化合物又はその塩、或いは その溶媒和物。
[3] R53がイソプロピル基である請求項 1又は 2に記載の化合物又はその塩、或いはそ の溶媒和物。
[4] 下記一般式 [4] :
[化 2]
Figure imgf000288_0002
[式中、 R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
1) C アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。
[5] R51及び R52がともにフエニル基である請求項 4記載の化合物又はその塩、或いは その溶媒和物。
[6] R53がイソプロピル基である請求項 4又は 5に記載の化合物又はその塩、或いはそ の溶媒和物。
[7] 下記一般式 [6] :
[化 3]
Figure imgf000289_0001
[式中、 R54は、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物。
下記一般式 [7] :
[化 4]
Figure imgf000289_0002
で表される化合物又はその溶媒和物。
[9] 下記一般式 [8] :
[化 5]
Figure imgf000290_0001
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物。
[10] 下記一般式 [15] :
[化 6]
Figure imgf000290_0002
[式中、
R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり； R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、 下記一般式 [2] :
[化 7]
Figure imgf000290_0003
で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物と を反応させることを含む、
下記一般式 [3] :
[化 8]
Figure imgf000291_0001
[式中、 1、 及び ΰは、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法。
[11] 一般式 [2]で表される化合物の反応性誘導体が、下記一般式 [2a]：
[化 9コ
Figure imgf000291_0002
a ]
[式中、 Hal1は、ハロゲン原子である。 ]
で表される反応性誘導体である請求項 10記載の製造方法。
[12] Hal1が塩素原子である請求項 11記載の製造方法。
[13] R51及び R52がともにフエニル基である請求項 10乃至 12のいずれ力、 1項に記載の製 造方法。
[14] R53がイソプロピル基である請求項 10乃至 13のいずれ力、 1項に記載の製造方法。
[15] 一般式 [3]で表される化合物が（S)— 4 イソプロピル 5, 5 ジフエ二ルー 3— [ (
E) - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル）一アタリロイノレ ォキサゾリジン 2—オン である請求項 10乃至 12のいずれか 1項に記載の製造方法。
[16] 下記一般式 [3] :
[化 10]
Figure imgf000291_0003
[式中、
R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり； R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ] で表される化合物又はその塩、或レ、はその溶媒和物と、
ニトロメタンとを反応させることを含む、
下記一般式 [4] :
[化 11]
Figure imgf000292_0001
[式中、 R51、 R52及び R53は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法。
[17] R51及び R52がともにフエニル基である請求項 16記載の製造方法。
[18] R53がイソプロピル基である請求項 16又は 17に記載の製造方法。
[19] 下記一般式 [4]：
[化 12]
Figure imgf000292_0002
[式中、 Rbl及び R は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [5] :
[化 13]
R— 0H [ 5 ]
[式中、 R54は、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物とを反応させることを含む、
下記一般式 [6] :
[化 14]
Figure imgf000293_0001
[式中、 4は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物の製造方法。
[20] R51及び R52がともにフエニル基である請求項 19に記載の製造方法。
[21] R53がイソプロピル基である請求項 19又は 20に記載の製造方法。
[22] 下記一般式 [6] :
[化 15]
Figure imgf000294_0001
[式中、 R54は、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物を還元し、引き続き環化することを含む、 下記一般式 [7] :
[化 16]
Figure imgf000294_0002
で表される化合物又はその溶媒和物の製造方法。
[23] 下記一般式 [7] :
[化 17]
Figure imgf000294_0003
で表される化合物又はその溶媒和物を還元することを含む、
下記一般式 [8] :
[化 18]
Figure imgf000294_0004
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造方法。
[24] 下記グループ Aから選択される 1つ以上の工程を含む、
下記一般式 [2] : [化 19]
Figure imgf000295_0001
で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物か ら、
下記一般式 [8] :
[化 20]
Figure imgf000295_0002
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物を製造する方法:
[グループ A]
(1)下記一般式 [15] :
[化 21]
Figure imgf000295_0003
[式中、
R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり；
R53は、
D C アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ] で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [2] :
[化 22]
Figure imgf000296_0001
で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物と を反応させることを含む、
下記一般式 [3] :
[化 23]
Figure imgf000296_0002
[式中、 1、 及び dは、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程；
(2)上記一般式 [3]で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、 ニトロメタンとを反応させることを含む、
下記一般式 [4] :
[化 24]
Figure imgf000296_0003
[式中、 1、 及び dは、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程；
(3)上記一般式 [4]で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、 下記一般式 [5] :
[化 25]
0H [ 5 ] [式中、 R54は、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物とを反応させることを含む、
下記一般式 [6] :
[化 26]
Figure imgf000297_0001
[式中、 4は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物の製造工程；
(4)上記一般式 [6]で表される化合物又はその溶媒和物を還元し、引き続き環化す ることを含む、
下記一般式 [7] :
[化 27]
Figure imgf000297_0002
で表される化合物又はその溶媒和物の製造工程；および
(5)上記一般式 [7]で表される化合物又はその溶媒和物を還元することを含む、 下記一般式 [8] :
[化 28]
Figure imgf000297_0003
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程。
グループ Aに記載の工程を全て含む請求項 24記載の製造方法。
R51及び R52がともにフエニル基である請求項 24又は 25に記載の製造方法。 [27] がイソプロピル基である請求項 24乃至 26のいずれかに 1項に記載の製造方法
[28] 下記グループ Bから選択される 1つ以上の工程を含む、
下記一般式 [2] :
[化 29]
Figure imgf000298_0001
で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物か ら、
下記一般式 [9] :
[化 30]
Figure imgf000298_0002
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物を製造する方法：
[グループ
(1)下記一般式 [10] :
[化 31]
Figure imgf000298_0003
[式中、
R51及び R52は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)ァリール基、又は
4)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基であり; R53は、
1) c アルキル基、
1 -6
2)ァリール基、又は
3)不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、
下記一般式 [2] :
[化 32]
Figure imgf000299_0001
で表される化合物若しくはその反応性誘導体、又はその塩、或いはその溶媒和物と を反応させることを含む、
下記一般式 [11] :
[化 33]
Figure imgf000299_0002
[式中、 1、 及び dは、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程；
(2)上記一般式 [11]で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、 ニトロメタンとを反応させることを含む、
下記一般式 [12] :
[化 34]
Figure imgf000299_0003
[式中、 R51 R52及び R53は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程; (3)上記一般式 [12]で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と、 下記一般式 [5] :
[化 35]
0H [ 5 ]
[式中、 R54は、同一又は異なってもよい 1以上のァリール基で置換されてもよい C アルキル基である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物とを反応させることを含む、
下記一般式 [13] :
[化 36]
Figure imgf000300_0001
[式中、 4は、上記と同義である。 ]
で表される化合物又はその溶媒和物の製造工程；
(4)上記一般式 [13]で表される化合物又はその溶媒和物を還元し、引き続き環化 することを含む、
下記一般式 [14] :
[化 37]
Figure imgf000300_0002
で表される化合物又はその溶媒和物の製造工程；および
(5)上記一般式 [14]で表される化合物又はその溶媒和物を還元することを含む、 下記一般式 [9] :
[化 38]
Figure imgf000301_0001
で表される化合物又はその塩、或いはその溶媒和物の製造工程。
[29] グループ Bに記載の工程を全て含む請求項 28記載の製造方法。
[30] R51及び R52がともにフエニル基である請求項 28又は 29に記載の製造方法。
[31] R53がイソプロピル基である請求項 28乃至 30のいずれ力、 1項に記載の製造方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2243479A2 (en) 2009-04-20 2010-10-27 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
WO2011051244A1 (de) 2009-10-30 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidin und -piperazin derivate
US20110245223A1 (en) * 2005-06-08 2011-10-06 Japan Tobacco Inc. Heterocyclic compounds
JP2012510520A (ja) * 2008-12-02 2012-05-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺真菌性複素環化合物
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8871208B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-28 Abbvie Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof
MX2013002462A (es) 2010-09-03 2013-07-29 Piramal Entpr Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de dgat1.
MY195078A (en) * 2013-12-03 2023-01-09 Fmc Corp Pyrrolidinones As Herbicides
AU2016259529B2 (en) 2015-05-12 2020-10-01 Fmc Corporation Aryl substituted bicyclic compounds as herbicides
AU2018239935B2 (en) 2017-03-21 2023-05-18 Fmc Corporation Pyrrolidinones and a process to prepare them
CN114478422B (zh) * 2020-10-23 2024-03-22 上海医药工业研究院 一种普瑞巴林的中间体及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999057122A1 (en) * 1998-05-06 1999-11-11 Abbott Laboratories 3-phenylpyrrole alpha-1 adrenergic compounds
JP2004507457A (ja) * 2000-05-11 2004-03-11 協和醗酵工業株式会社 ２−ピペリドン化合物
WO2004037784A2 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Pyrrolidones with anti-hiv activity
WO2005000803A2 (ja) 2003-06-30 2005-01-06 Sumitomo Chemical Co 不斉尿素化合物およびこれを触媒として用いる不斉共役付加反応による不斉化合物の製造方法
WO2006132436A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Japan Tobacco Inc. 複素環化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999057122A1 (en) * 1998-05-06 1999-11-11 Abbott Laboratories 3-phenylpyrrole alpha-1 adrenergic compounds
JP2004507457A (ja) * 2000-05-11 2004-03-11 協和醗酵工業株式会社 ２−ピペリドン化合物
WO2004037784A2 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Pyrrolidones with anti-hiv activity
WO2005000803A2 (ja) 2003-06-30 2005-01-06 Sumitomo Chemical Co 不斉尿素化合物およびこれを触媒として用いる不斉共役付加反応による不斉化合物の製造方法
WO2006132436A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Japan Tobacco Inc. 複素環化合物

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HINTERMANN T. ET AL.: "A useful modification of the Evans auxiliary. 4-Isopropyl-5,5-diphenyloxazolidin-2-one", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 81, no. 11, 1998, pages 2093 - 2126, XP002134506 *
J. AM. CHEM. SOC., vol. 121, 1999, pages 10215 - 10216
J. AM. CHEM. SOC., vol. 127, 2005, pages 119 - 125
J. AM. CHEM. SOC., vol. 127, 2005, pages 9958 - 9959
J. AM. CHEM. SOC., vol. 128, 2006, pages 1454 - 1455
See also references of EP2103603A4 *
SOLOSHONOK V.A. ET AL.: "A Convenient, Room-Temperature. Organic Base Protocol for Preparing Chiral 3-(Enoyl)-1,3-oxazolidin-2-ones", HELV. CHIM. ACTA, vol. 85, no. 11, 2002, pages 3616 - 3623, XP008111178 *
SOLOSHONOK V.A.: "Application of modular nucleophilic glycine equivalents for truly practical asymmetric synthesis of beta-substituted pyroglutamic acids", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 46, no. 7, 2005, pages 1107 - 1110, XP025384676 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110245223A1 (en) * 2005-06-08 2011-10-06 Japan Tobacco Inc. Heterocyclic compounds
JP2012510520A (ja) * 2008-12-02 2012-05-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺真菌性複素環化合物
EP2243479A2 (en) 2009-04-20 2010-10-27 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
WO2011051244A1 (de) 2009-10-30 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidin und -piperazin derivate
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
WO2017182464A1 (en) 2016-04-19 2017-10-26 Cidqo 2012, S.L. New aza- tetracyclo derivatives

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