WO2008061657A1 - Neue aza-bicyclische verbindungen und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase - Google Patents

Neue aza-bicyclische verbindungen und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase Download PDF

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WO2008061657A1
WO2008061657A1 PCT/EP2007/009827 EP2007009827W WO2008061657A1 WO 2008061657 A1 WO2008061657 A1 WO 2008061657A1 EP 2007009827 W EP2007009827 W EP 2007009827W WO 2008061657 A1 WO2008061657 A1 WO 2008061657A1
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alkyl
substituted
formula
salts
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PCT/EP2007/009827
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Hartmut Schirok
Joachim Mittendorf
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to novel aza-bicyclic compounds, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular disease.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • soluble guanylate cyclase only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme.
  • the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
  • Anellated pyrazole derivatives are described inter alia in WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06569, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02 / 092596, WO 03/004503 and WO 03/095451 as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and have an improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • L is phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl or isoxazolyl, each containing up to twice, identically or differently, with halogen, cyano, Trifluoromethyl and / or (C 2 -C 4 ) -alkynyl may be substituted,
  • A, B and D are each CH, CR 1 or N, wherein a maximum of two of the ring members A, B and D are both N and wherein
  • R 1 a substituent selected from the series comprising halogen, cyano, (Ci-C 4) - represents alkyl, trifluoromethyl, amino, (Ci-C 4) -alkoxy and trifluoromethoxy, wherein, in the event that the substituent R 1 occurs several times, its meanings may be the same or different,
  • n is the number O or 1
  • p is the number O, 1 or 2
  • R 2 , R 3 and R 4 are identical or different and independently of one another hydrogen, (C 1 -
  • C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkenyl, (C 6 -C 10 ) aryl, 4 to 8 mean heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • R 2 and R 3 or R 2 and R 4 together with the radical to which they are both bonded, can form a 4- to 8-membered heterocycle
  • R 2 , R 3 and R 4 in turn optionally up to five times, identically or differently, with radicals selected from the group consisting of halogen, azido, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C r C 6 ) Acyl, hydroxycarbonyl, (Cp C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- and di- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ aphthalindisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (Ci-Cft) -Alkyl and (CVCaVlkyl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, -pentyl and n-hexyl.
  • (Q-CU-VAlkenyl and (C 1 -C -alkenyl) are a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms and one or two double bonds, preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms Examples which may be mentioned are: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • C 2 -Q) -AlkJnVl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond, a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • (C 1 -C 4 -alkoxy and (C 1 -C 4) -alkoxy represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms
  • preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms by way of example and by preference: methoxy, ethoxy "-Propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy,” -pentoxy and H-hexoxy.
  • (C 1 -C 4 -alkylthio and (C 1 -C 4) -alkyl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms
  • alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Mono-fQ-Cfi ' t-alkylamino and mono-fCVCYl-alkylamino in the context of the invention represent an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methylamino, ethylamino, 2-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • Di-rCVCfiValkylamino and DHC ⁇ C ⁇ -alkylamino in the context of the invention represent an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • (C 1 -C 4) -Acl and (C 1 -C 1 VACyI [(C r C 6 ) alkanoyl and (C r C 4 ) alkanoyl] in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a doubly bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position, is preferably an acyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: formyl, acetyl, Propionyl, n-butyryl, where-butyryl, n-pentanoyl, pivaloyl and n-hexanoyl.
  • an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and is linked via the carbonyl group to the ⁇ atom.
  • Examples which may be mentioned are: formylamino, acetylamino, propionylamino, -butyrylamino, -butyrylamino and pivaloylamino.
  • (C 1 -Q) -ACvIoXV and (C 1 -Ca) -acryloxy are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is a doubly bonded in the 1-position Oxygen atom and is linked in the 1-position via another oxygen atom.
  • Examples which may be mentioned by way of example include: acetoxy, propionoxy, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -butyroxy and pivaloyloxy.
  • fC-CfiVAlkoxycarbonyl and (C j -CV) -alkoxycarbonyl in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having from 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • an amino group having a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group and is linked via the carbonyl group to the N atom.
  • alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group and is linked via the carbonyl group to the N atom. Examples which may be mentioned by preference include: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, -propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino and tert.-butoxycarbonylamino.
  • methylaminocarbonyl ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl -N- ⁇ -propylaminocarbonyl, N- ⁇ -butyl-N-methylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • C • r CgVCvcloalkyl (C r C;.) -Cvcloalkyl fC r G0-Cycloalkyl and TCs-C 2 VCvClOaIkVl are in the context of the invention a monocycli see saturated carbocycle having 3 to 8, 3 to 7, 3 to 6 or 5 to 7 ring carbon atoms, by way of example and by preference: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • cycloalkenyl are in the context of the invention a mono cyclic carbocycle having 3 to 8 or 3 to 7 ring carbon atoms and one double bond. Examples which may be mentioned by way of example include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • (Cfi-C ⁇ n) -aryl is in the context of the invention an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and ⁇ aphthyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxa zolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
  • a 4- to 8-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 8 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • Preference is given to a 5- to 7-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, particularly preferably an S; or 6-membered heterocycles having one or two ring heteroatoms from the series N and / or O.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl , Hexahydroazepinyl and hexahydro-1,4-diazepinyl.
  • Preference is given to pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
  • An unsaturated or aromatic 5- or 6-membered heterocycle is in the context of the invention strug for a monocyclic heterocycle having a total of 5 or 6 ring atoms containing up to four ring heteroatoms from the series N, O and / or S, via a Ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked and in the case of the five-membered ring contains a double bond or is aromatic and in the case of the six-membered ring contains one or two double bonds or is aromatic.
  • Examples include: pyrrolinyl, dihydropyrazolyl, imidazolinyl, dihydrooxazolyl, dihydroisoxazolyl, dihydro-l, 2,4-triazolyl, dihydro-l, 2,4-oxadiazolyl, dihydro-1,3,4-oxadiazolyl, dihydro-l, 2, 4-thiadiazolyl, dihydropyranyl, 1,4-dihydropyridyl, tetrahydropyrimidinyl, 1,3-oxazinyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, pyra
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, it applies that for all radicals which occur repeatedly, their meaning is independent of one another. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • L is phenyl or thienyl, which may each be up to twice, identically or differently, substituted by fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or trifluoromethyl,
  • cyclohexyl or cycloheptyl each of which may be substituted up to twice, identically or differently, by fluorine and / or methyl
  • the point of attachment to the group Q means A, B and D are each CH, CR 1 or N, wherein a maximum of two of the ring members A, B and D are both N and wherein
  • R 1 a substituent selected from the series comprising fluorine, chlorine, bromine, cyano, (Ci-C 4) alkyl, trifluoromethyl, amino, (C r C 4) alkoxy and Trifluormeth- oxy group,
  • G is CH or N
  • J is CR 7 or N
  • Z is O or S
  • n the number O or 1
  • p represents the number O or 2
  • R 2, R 3 and R 4 are the same or different and are independently hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 3 - C 7 ) cycloalkenyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • R 2 and R 3 or R 2 and R 4 together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle
  • R 2 , R 3 and R 4 are in turn optionally up to three times, identical or different, selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C, -C 4 ) -alkoxy,
  • Trifluoromethoxy, oxo, amino, mono- (C) -C 4) -alkylamino and di- (Ci-C4) - alkylamino may be substituted
  • R 8 denotes hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl
  • R 9 is (C, -C 4) alkyl, substituted with hydroxy, (C r C4) alkoxy, amino, mono- (C, -C 4) - alkylamino, di- (C iC 4) alkylamino or may be substituted up to three times with fluorine,
  • R 10 has the abovementioned meaning of R 8
  • R 1 ' is hydrogen or (C r C 4) -alkyl
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • L is phenyl which may be substituted up to two times by fluorine
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • # means the point of attachment to the group M, - -
  • J is CR 7 or N
  • R 5 and R 6 independently of one another denote hydrogen or amino
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, pyridyl or -NR 12 R 13 , in which
  • R 12 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxyl, methoxy or up to three times by fluorine,
  • R 13 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxyl, methoxy or up to three times by fluorine, (C 1 -C 4 ) -acyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or mono- or di (C 1 -C 4 ) alkylaminocarbonyl
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may be substituted by oxo,
  • R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • T is (C 1 -C 4 ) -alkyl, with a compound of the formula (DI) in which J, R 5 and R 6 each have the meanings given above, to give a compound of the formula (I-A)
  • X is a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • Y represents amino, mono- or di- (C 1 -C 4 -alkylamino, piperidino, morpholino, hydroxy,
  • the compounds of the formulas (II), (FV), (VI) and (VIII) can be prepared in analogy to processes known from the literature starting from compounds which are commercially available or described in the literature (see reaction scheme 1 below).
  • the compounds of the formulas (HI), (V), (VII), (DCa), (IXb), (DCc) and (DCd) are commercially available, known from the literature or preparable by literature methods.
  • the preparation of the compounds of the invention can be exemplified by the following synthetic scheme:
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vascular relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase of the coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment of cardiovascular diseases, for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, Transient and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, reperfusion damage, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass, as well as for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases, diseases of the genitourinary system such as prostatic hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction and incontinence, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • cardiovascular diseases for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension
  • the compounds of the present invention may be useful in the treatment of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, rheumatoid arthritis Diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of acute and chronic lung diseases, such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), as well as for the treatment of acute and chronic renal insufficiency.
  • acute and chronic lung diseases such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain Trauma, post-stroke dementia, post-traumatic craniocerebral trauma, generalized attention deficits, impaired concentration in children with learning and memory problems, alzheimer's disease, stroke, dementia.
  • dementia with Lewy bodies dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic Degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis.
  • ALS amyolateral sclerosis
  • thalamic Degeneration Creutzfeld-Jacob dementia
  • HIV dementia schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis.
  • They are also suitable for the treatment of diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, centrally-nervous sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addictive substance intake.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds according to the invention can be used to combat pain.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AD antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid rea
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / Iua antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPUb / Iua antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, ML
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • the fat metabolism modifying agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • the present invention furthermore relates to medicaments which comprise at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-reactive compounds. contain toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include carriers (For example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example, sodium dodecyl sulfate, Polyoxysorbitanoleat), binders (for example, polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example, albumin), stabilizers (For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • carriers For example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example, sodium dode
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • (2-fluorobenzyl) hydrazine (1.00 g, 7.14 mmol) is suspended in water (3 ml) and the mixture is brought to pH 4 with 4 N hydrochloric acid. It is then cooled with an ice bath and a solution of chloro (ethoxy) acetic acid ethyl ester (1.37 g, 8.21 mmol) in dioxane (10 ml) is added. The mixture is stirred for 1 h at RT, then made with 1 N sodium hydroxide solution slightly alkaline (pH 8) and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane with increasing proportion of methanol). 1.40 g (88% of theory) of the desired compound are obtained.
  • a methanolic sodium methoxide solution (5.4 N, 0.43 mL, 2.30 mmol) is diluted with methanol (3 mL). It is biguanidine dihydrochloride (170 mg, 0.98 mmol) are added and the mixture is stirred for 30 min at 50 0 C. Thereafter, add a solution of l- (2-fluorobenzyl) -lH-imidazo [2, l- c] [l , 2,4] triazole-3-carboxylic acid ethyl ester (200 mg, 84%, 0.58 mmol) from Example 3A in methanol (3 ml) and heated at reflux for 3 h. Then it is diluted with water. The precipitate is filtered off with suction and washed with methanol. There are obtained 103 mg (55% of theory) of the title compound.
  • a methanolic sodium methoxide solution (5.4 N, 0.47 mL, 2.54 mmol) is diluted with methanol (3 mL).
  • biguanidine dihydrochloride (189 mg, 1.08 mmol) and stir the mixture at 50 ° C for 30 min.
  • a solution of ethyl l- (2-fluorobenzyl) -1H- [1,2,4] triazolo [3,4-c] [1,2,4] triazole-3-carboxylate (184 mg, 65%) is added.
  • aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • composition in each case mM: NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on a chart recorder.
  • a / D converter DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. From this, the concentration required to reduce the level of the control value by 50% is calculated (IC50 value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • Embodiment 1 shows in this test an IC 50 value of 6.2 ⁇ M.
  • the cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • the substance to be investigated is administered intravenously to animals (eg mouse, rat, dog) as a solution, the oral administration being carried out as a solution or suspension via a gavage. After substance administration, the animals are bled at fixed times. This is heparinized and then plasma is recovered therefrom by centrifugation. The substance is analytically quantified in the plasma via LC / MS-MS.
  • the pharmacokinetic parameters such as AUC, C ma ⁇ , T 1/2 (half-life) and CL (clearance) are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
  • PBS buffer pH 7.4 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1.04873.1000) and Weigh 83.35 g of 1 N NaOH (eg Bernd Kraft GmbH, article No. 01030.4000) into a 1 liter volumetric flask, make up with water and stir for about 1 hour;
  • Acetate buffer pH 4.6 Weigh out 5.4 g of sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg from Merck, Item No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml of water, add 2.4 g of glacial acetic acid Make up to 100 ml with water, check the pH and if necessary adjust to pH 4.6;
  • Dimethylsulfoxide e.g., Baker Co., Art No. 71572500
  • Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Approximately 0.5 mg of the test substance is accurately weighed into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094) to a concentration of 600 ⁇ g / ml mixed with DMSO (eg 0.5 mg of substance + 833 ⁇ l of DMSO) and shaken to complete dissolution by means of a vortexer.
  • Calibration solution 1 (20 ⁇ g / ml): Mix 34.4 ⁇ l of the stock solution with 1000 ⁇ l of DMSO and homogenize.
  • Calibration solution 2 (2.5 ⁇ g / ml): 100 ⁇ l of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized.
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art Concentration of 5 g / l with PBS buffer pH 7.4 added (eg, 5 mg of substance + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (from Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with acetate buffer pH 4.6 (eg 5 mg of substance + 500 .mu.l of acetate buffer pH 4.6).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in water Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l mixed with water (eg 5 mg substance + 500 ul water).
  • sample solutions thus prepared were shaken at 20 0 C for 24 hours at 1400 rpm by means of a temperature shaker (for example, Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with shift block No. 5362.000.019). 180 ⁇ l of each of these solutions are taken off and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm).
  • 100 ⁇ l of the supernatant are taken from each sample solution and diluted 1: 5, 1: 100 and 1: 1000 with the solvent used in each case (water, PBS buffer 7.4 or acetate buffer pH 4.6). Each dilution is filled into a suitable vessel for HPLC analysis.
  • the samples are analyzed by RP-HPLC. Quantification is achieved by a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. The solubility is expressed in mg / l. Analysis sequence: 1) Calibration solution 2.5 mg / ml; 2) Calibration solution 20 ⁇ g / ml; 3) Sample solution 1: 5; 4) Sample solution 1: 100; 5) Sample solution 1: 1000.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the erf ⁇ ndungswashen connection.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue aza-bicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

NEUE AZA-BICYCLISCHE VERBINDUNGEN UND IHRE VERWENDUNG ALS STIMULATOREN DER LÖSLICHEN GUANYLATCYCLASE
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue aza-bicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zeilproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheiden- den Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylmdazol [YC-I; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., /. BM. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Anellierte Pyrazol-Derivate sind unter anderem in WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06569, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596, WO 03/004503 und WO 03/095451 als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen zum Teil bezüglich ihrer physikochemischen Eigenschaften, wie beispielsweise ihrer Löslichkeit, oder hinsichtlich ihrer in v/vo-Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung und/oder ihrem Metabolisierungsweg, Nachteile aufweisen.
Weiterhin werden in WO 2005/030121 anellierte Azole zur Behandlung von Tumor-Erkrankungen beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
L— CH- M— Q (I),
in welcher
L für Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano,
Figure imgf000003_0001
Tri- fluormethyl und/oder (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,
oder für (C5-C7)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
steht,
für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe mit einer der Formeln (a) bis (i)
Figure imgf000004_0001
(a) (b) (C)
Figure imgf000004_0002
(d) (e) (f)
Figure imgf000004_0003
(g) (h) (i)
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH2-L bedeutet,
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet,
A, B und D jeweils CH, CR1 oder N bedeuten, wobei maximal zwei der Ringglieder A, B und D zugleich für N stehen und worin
R1 einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy darstellt, wobei für den Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
E O oder S bedeutet,
und
Q für einen ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R2, -C(=O)-R2, -C(=O)-OR2, -C(=O)-NR2R3, -0-(C=O)n-R2, -O-C(=O)-OR2, -O-C(=O)-NR2R3, -S(O)P-R2, -SO2-OR2, -SO2-NR2R3,
-NR2-(C=O)n-R3, -NR2-SO2-R3, -NR2-C(=O)-OR3, -NR4-C(=O)-NR2R3 und -NR4-SO2- NR2R3, worin
n die Zahl O oder 1 bedeutet,
p die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet,
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-
C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C6-C10)- Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeuten
und/oder
R2 und R3 oder R2 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
wobei R2, R3 und R4 ihrerseits gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Azido, Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC6)-Acyl, Hydroxycarbonyl, (Cp C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C 1-C6)-alkylaminocarbonyl,
Hydroxy, (Ci-Co)-AIkOXy, Trifluormethoxy, (CrC6)-Acyloxy, Oxo, Mercapto, (C1- C6)-Alkylthio, Amino, Mono- und Di-(Ci-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Acylamino, (C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo- isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Νaphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. - o -
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci-Cft)-Alkyl und (CVCaVAlkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Buty\, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethyl- propyl, «-Pentyl und n-Hexyl.
(Q-CUVAlkenyl und (^-C.VAlkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Koh- lenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
("C2-Q)-AIkJnVl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinyl- rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, «-Prop-1 -in-l-yl, «-Prop-2-in-l-yl, «-But-1-in-l-yl, «-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
(dVCfiVAlkoxy und ((IVCaVAlkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, «-Pentoxy und H-Hexoxy.
(CVCfiVAlkylthio und (Ci -Q)-AIkVItMo stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.- Butylthio, /j-Pentylthio und «-Hexylthio.
Mono-fQ-Cfi't-alkylamino und Mono-fCVCYl-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, «-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentyl- amino und n-Hexylamino.
Di-rCVCfiValkylamino und DHC^C^-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-w-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, NN-Diisopropylamino, N-n- Butyl-N-methylamino, N-teλt.-Butyl-N-methylamino, N-Methyl-N-«-pentylamino und N-rc-Hexyl- N-methylamino.
(C1-C^)-AcVl und (C1-C1VACyI [(CrC6)-Alkanoyl und (CrC4)-Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, wo-Butyryl, n-Pentanoyl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
Figure imgf000008_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Ν-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, «-Butyryl- amino, wo-Butyrylamino und Pivaloylamino.
(C1-Q)-ACvIoXV und (C1-Ca)-ACyIoXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, «-Butyroxy, /so- Butyroxy und Pivaloyloxy. fC-CfiVAlkoxycarbonyl und (Cj-CV)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- carbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, «-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und terf.-Butoxycarbonyl.
Figure imgf000009_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substi- tuenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkoxygruppe aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N- Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, «-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonyl- amino, n-Butoxycarbonylamino und ter/.-Butoxycarbonylamino.
Figure imgf000009_0002
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Mono- bzw. Dialkylaminocarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylamino- carbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, «-Butylaminocarbonyl, tert.-Butyl- aminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Methyl-N-π-propylaminocarbonyl, N-π-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N- tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.
(•CrCgVCvcloalkyl. (CrC;)-Cvcloalkyl. fCrG0-Cvcloalkyl und TCs-C2VCvClOaIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen monocycli sehen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 8, 3 bis 7, 3 bis 6 bzw. 5 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
(C_.-Cg)-Cycloalkenyl und fC2-C7*)-Cycloalkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen mono- cyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
(Cfi-Cιn)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Carbocyclus mit 6 oder 10 Ring-Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Νaphthyl. 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thia- zolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimi- dinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxa- zolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyri- dinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind mono- cyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Ein 4- bis 8-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger Heterocvclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, besonders bevorzugt ein S; oder 6-gliedriger Heterocvclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Ein ungesättigter oder aromatischer 5- oder 6-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfin- düng für einen monocyclischen Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu vier Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist und im Falle des Fünfrings eine Doppelbindung enthält oder aromatisch ist und im Falle des Sechsrings eine oder zwei Doppelbindungen enthält oder aromatisch ist. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolinyl, Dihydropyrazolyl, Imidazolinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydroisoxazolyl, Dihydro-l,2,4-triazolyl, Dihydro-l ,2,4-oxadiazolyl, Dihydro- 1,3,4-oxadiazolyl, Dihydro-l,2,4-thiadiazolyl, Dihydropyranyl, 1 ,4-Dihydropyridyl, Tetrahydro- pyrimidinyl, 1 ,3-Oxazinyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfϊn- düng gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für Phenyl oder Thienyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
für Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder Methyl substituiert sein können,
steht,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel (b), (d), (e) oder (h)
Figure imgf000011_0001
(b) (d)
Figure imgf000011_0002
(e) (h)
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH2-L bedeutet,
die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet, A, B und D jeweils CH, CR1 oder N bedeuten, wobei maximal zwei der Ringglieder A, B und D zugleich für N stehen und worin
R1 einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormeth- oxy darstellt,
wobei für den Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
E O oder S bedeutet,
und
Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe M bedeutet,
G CH oder N bedeutet,
J CR7 oder N bedeutet,
Z O oder S bedeutet,
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, -R2, -C(=O)-R2, -C(=O)-OR2, -C(=O)-NR2R3, -0-(C=O)n-R2, -O-C(=O)-OR2, -O-C(=O)-NR2R3, -S(O)P-R2, -SO2-OR2, -SO2-NR2R3, -NR2-(C=O)n-R3, -NR2-SO2-R3, -NR2-C(=O)- OR3, -NR4-C(=O)-NR2R3 und -NR4-SO2-NR2R3 bedeuten, worin
n die Zahl O oder 1 darstellt,
p die Zahl O oder 2 darstellt,
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cyclo- alkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl darstellen
und/oder
R2 und R3 oder R2 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
wobei R2, R3 und R4 ihrerseits gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy,
Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C)-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)- alkylamino substituiert sein können,
R8 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
wobei (Ci-Cg)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy,
(Ci-C4)-Acyloxy, Amino, Mono-(C|-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (Cr C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-aminocarbonyl, Di-(C i-C4)-alkylaminocarbonyl und/oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann,
R9 (C,-C4)-Alkyl bedeutet, das mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C,-C4)- alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat
und R1 ' Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für Phenyl steht, das bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH2-L
und
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet,
und
Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0002
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe M bedeutet, - -
J CR7 oder N bedeutet,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Amino bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl oder -NR12R13 bedeutet, worin
R12 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, darstellt,
R13 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, (Ci-C4)-Acyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbo- nyl oder Mono- oder Di-(C i-C4)-alkylaminocarbonyl darstellt
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der mit Oxo substituiert sein kann, bilden,
und
R8 Wasserstoff oder (C]-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verbindung
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-imidazo[2,l-c][l ,2,4]triazol-3-yl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000016_0001
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T für (C1 -C4)-Alkyl steht, mit einer Verbindung der Formel (DI)
Figure imgf000016_0002
in welcher J, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I- A)
Figure imgf000016_0003
in welcher A, B, D, J, L, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert, oder [B] eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000017_0001
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000017_0002
in welcher J und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000017_0003
in welcher A, B, D, J, L und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000017_0004
in welcher A, B, E und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (VE)
Figure imgf000018_0001
in welcher G, J, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
in eine Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000018_0002
in welcher A, B, E, G, J, L, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt,
oder
[D] eine Verbindung der Formel (VTS)
Figure imgf000018_0003
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel (Ka), (DCb), (DCc) oder (DCd) - -
Figure imgf000019_0001
(DCa) (DCb) (DCc) (DCd)
in welchen R7 und T die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und
Y für Amino, Mono- oder Di-(Ci -C^-alkylamino, Piperidino, Morpholino, Hydroxy,
(CrC4)-Alkoxy oder (CrC4)-Acyloxy steht,
zu einer Verbindung der Formel (I-D), (I-E), (I-F) bzw. (I-G)
Figure imgf000019_0002
(I-D) (I-E)
Figure imgf000019_0003
(I-F) (I-G)
in welchen A, B, D, L und R >7 j •eweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[E] eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000020_0001
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkali-Azid in Gegenwart einer Säure oder mit Trimethylsilylazid in Gegenwart eines Katalysators wie Dibutylzinnoxid in eine Verbindung der Formel (I-H)
Figure imgf000020_0002
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt,
oder
[F] eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000020_0003
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Hydroxylamin in eine Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000021_0001
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent wie NN'-Carbonyl- diimidazol oder einem Chlorformiat zu einer Verbindung der Formel (I- J)
Figure imgf000021_0002
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[G] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000021_0003
in welcher A, B, D, L und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Hydrazin in eine Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000022_0001
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent wie NN'-Carbonyl- diimidazol oder einem Chlorformiat zu einer Verbindung der Formel (I-K)
Figure imgf000022_0002
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-J) bzw. (I-K) nach literaturüblichen Verfahren weiter im oben angegebenen Bedeu- tungsumfang der einzelnen Substituenten und Reste modifiziert
und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (II), (FV), (VI) und (VIII) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren ausgehend von kommerziell erhältlichen oder in der Literatur beschriebenen Verbindungen hergestellt werden (vgl. nachfolgendes Reaktionsschema 1). Die Verbindungen der Formeln (HI), (V), (VII), (DCa), (IXb), (DCc) und (DCd) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturüblichen Methoden herstellbar. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000023_0001
[a): Wasser/Dioxan, RT; b): N-Chlorsuccinimid, Ethylacetat, 600C; c): Triethylamin, Dioxan, 10O0C; d): Biguanidin-Dihydrochlorid, Νatriummethylat, Methanol, 650C].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und fuhren zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-translumina- len Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass, sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen, Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertro- phie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz, von Osteoporose, Glaukom und Gastroparese eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabeti- sehen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten, wie den Respiratory Distress-Syndromen (ALI, ARDS) und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), sowie zur Behandlung von akuter und chronischer Niereninsuffizienz.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Him-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfin- dungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I , sowie inhalatives NO; • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AD-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocor- ticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPUb/Iüa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP -Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. - Zo -
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
- -
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
aq. wässrige Lösung ber. berechnet
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl gef. gefunden h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 2 CLC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
(2.£)-[(2-Fluorbenzyl)hydrazono]essigsäureethylester
Figure imgf000033_0001
(2-Fluorbenzyl)hydrazin (1.00 g, 7.14 mmol) wird in Wasser (3 ml) suspendiert, und die Mischung wird mit 4 N Salzsäure auf pH 4 gebracht. Man kühlt dann mit einem Eisbad und setzt eine Lösung von Chlor(ethoxy)essigsäureethylester (1.37 g, 8.21 mmol) in Dioxan (10 ml) hinzu. Man lässt 1 h bei RT rühren, stellt dann mit 1 N Natronlauge schwach alkalisch (pH 8) und extrahiert mit Ethyl- acetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan mit steigendem Methanol-Anteil). Man erhält 1.40 g (88% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.09 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.74 (s, IH), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 9.18 (t, J= 4.4 Hz, IH). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-(I6): δ = 14.2, 44.2 (br), 59.2, 115.3 (d, 2/c,F = 21.1 Hz), 119.3 (br), 123.2 (br), 124.4 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 129.6 (d, 3Jc1F = 8.2 Hz), 130.2 (d, 3JC,F = 4.2 Hz), 160.2 (d, 1JCF = 245 Hz), 164.1.
HRMS: ber. für C11H13FN2O2 224.0961; gef. 224.0962.
LC/MS (Methode 2): R, = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 225 [M+H]+.
Beispiel 2A
(2Z)-Chlor[(2-fluorbenzyl)hydrazono]essigsäureethylester
Figure imgf000034_0001
(2£)-[(2-Fluorbenzyl)hydrazono]essigsäureethylester (300 mg, 1.14 mmol) aus Beispiel IA wer- den in Ethylacetat (2.0 ml) gelöst. Man gibt N-Chlorsuccinimid (143 mg, 1.07 mmol) hinzu und rührt 1 h bei 60°C. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Tetrachlorkohlenstoff verrührt. Man filtriert und engt das Filtrat ein. Es werden 292 mg (82% d. Th.) der gewünschten Verbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 8.69 (t, J = 4.4 Hz, IH).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.2, 46.7 (d, VC,F = 3.9 Hz), 61.8, 111.1, 115.3 (d, 2JC,F = 21.1 Hz), 124.5 (d, VC,F = 3.4 Hz), 125.8 (d, 2JC,F = 14.6 Hz), 129.4 (d, 3/C.F = 8.1 Hz), 129.8 (d, 3JcF= 4.3 Hz), 159.4, 159.9 (d, 'Jc,F= 245 Hz).
HRMS: ber. für C11H12ClFN2O2 258.0571; gef. 258.0571.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+. Beispiel 3A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-imidazo[2, 1 -c] [ 1 ,2,4]triazol-3 -carbonsäureethylester
Figure imgf000035_0001
(2Z)-Chlor[(2-fluorbenzyl)hydrazono]essigsäureethylester (750 mg, 2.90 mmol) aus Beispiel 2A, 2-Allylthio-lH-imidazol [U.S. Patent 3,574,593; Chem, Abstr. 75, 49078] (1.20 g, 7.25 mmol) und Triethylamin (293 mg, 2.90 mmol) werden in Dioxan (10 ml) gelöst und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Methanol 50: 1). Man erhält 410 mg (41% d. Th.) des gewünschten Pro- dukts in 84%-iger Reinheit.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd5): δ = 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.41 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.29 (s, IH), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.52 (s, IH).
13C-NMR (125 MHz, DMSOd6): δ = 14.0, 46.0 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 62.1, 107.5, 115.6 (d, 2JC,F = 20.8 Hz), 122.0 (d, 2JC,F = 14.8 Hz), 124.7 (d, VC,F = 3.7 Hz), 129.0, 130.7 (d, 3JC,F= 8.1 Hz), 131.0 (d, 3Jc,F= 3.7 Hz), 136.7, 151.0, 156.2, 160.2 (d, 1Jc1P= 247 Hz).
HRMS: ber. IUr C14H13FN4O2 288.1023; gef. 288.1021.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
Beispiel 4A
l-(2-Fluorbenzyl)-lH-[l,2,4]triazolo[3,4-c][l,2,4]triazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000036_0001
(2Z)-Chlor[(2-fluorbenzyl)hydrazono]essigsäureethylester (807 mg, 3.12 mmol) aus Beispiel 2A, 5-(Methylthio)-lH-l,2,4-triazol (359 mg, 3.12 mmol) und Triethylamin (316 mg, 3.12 mmol) werden in Dioxan (5 ml) gelöst und 6 h unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Methanol 50: 1). Man erhält 124 mg (9.5% d. Th.) des gewünschten Produkts in 69%-iger Reinheit.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H), 8.86 (s, IH).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 13.9, 46.7 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 62.5, 115.6 (d, 2JC,F= 20.7 Hz), 121.5 (d, 2JcF= 14.7 Hz), 124.7 (d, 4JC,F= 3.5 Hz), 127.8, 130.3, 130.9 (d, 3JC,F= 8.1 Hz), 131.2 (d, 3JCF= 3.4 Hz), 155.4, 158.2, 160.3 (d, 1Jc1F= 247 Hz).
HRMS: ber. für C13H12FN5O2 289.0975; gef. 289.0963.
LC/MS (Methode 1): R, = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
6-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)-lH-imidazo[2, 1 -c][ 1 ,2,4]triazol-3-yl]-l ,3,5-triazin-2,4-diamin
Figure imgf000037_0001
Eine methanolische Natriummethanolat-Lösung (5.4 N, 0.43 ml, 2.30 mmol) wird mit Methanol (3 ml) verdünnt. Man setzt Biguanidin-Dihydrochlorid (170 mg, 0.98 mmol) hinzu und rührt die Mischung 30 min bei 500C. Danach setzt man eine Lösung von l-(2-Fluorbenzyl)-lH-imidazo[2,l- c][l,2,4]triazol-3-carbonsäureethylester (200 mg, 84%-ig, 0.58 mmol) aus Beispiel 3A in Methanol (3 ml) hinzu und erhitzt 3 h unter Rückfluss. Dann wird mit Wasser verdünnt. Man saugt den Nie- derschlag ab und wäscht mit Methanol nach. Es werden 103 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 5.48 (s, 2H), 6.96 (br. s, 2H), 7.16 (br. s, 2H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.86 (s, IH).
13C-NMR (125 MHz, DMSOd6): δ = 45.5 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 109.0, 115.5 (d, Vc1F = 20.8 Hz), 122.5 (d, 2Jc-F = 14.8 Hz), 124.7 (d, VC.F = 3.7 Hz), 130.5 (d, 3/C,F = 8.1 Hz), 131.0 (d, VC,F = 3.7 Hz), 135.0, 135.6, 151.1, 160.1 (d, 1JcF= 247 Hz), 161.3, 166.9.
HRMS: ber. für C14H12FN9 325.1200; gef. 325.1188.
LC/MS (Methode 3): R, = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.
Beispiel 2
6-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-[l,2,4]triazolo[3)4-c][l,2,4]triazol-3-yl]-l,3,5-triazin-2,4-diamin
Figure imgf000038_0001
Eine methanolische Natriummethanolat-Lösung (5.4 N, 0.47 ml, 2.54 mmol) wird mit Methanol (3 ml) verdünnt. Man setzt Biguanidin-Dihydrochlorid (189 mg, 1.08 mmol) hinzu und rührt die Mischung 30 min bei 50°C. Danach setzt man eine Lösung von l-(2-Fluorbenzyl)-lH-[ 1,2,4]- triazolo[3,4-c][l,2,4]triazol-3-carbonsäureethylester (184 mg, 65%-ig, 0.36 mmol) aus Beispiel 4A in Methanol (2 ml) hinzu und erhitzt 3 h unter Rückfluss. Dann wird mit Wasser verdünnt. Man saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Methanol nach. Es werden 53 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.49 (s, 2H), 7.04 (br. s, 2H), 7.19 (br. s, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 2H), 9.00 (s, IH).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 46.4 (d, 3JCF = 3.2 Hz), 1 15.6 (d, 2JC,F = 20.8 Hz), 122.0 (d, 2JCF = 14.8 Hz), 124.7 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 130.8 (d, 3JC,F = 8.3 Hz), 131.2 (d, 3JC,F= 3.5 Hz), 131.6, 133.9, 158.2, 160.3 (d, 1Jc1P= 247 Hz), 160.5, 166.9.
HRMS: ber. für C13HnFN10 326.1 152; gef. 326.1144.
LC/MS (Methode 2): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1.4; KH2PO4: 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich- ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Das Ausführungsbeispiel 1 zeigt in diesem Test einen IC50-WeIi von 6.2 μM.
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
B-3. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appli- ziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wird heparini- siert, anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MS-MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration- Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmaχ, T1/2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet. B-4. Bestimmung der Löslichkeit
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N NaOH (z.B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren;
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml-Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH-Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 ein- stellen;
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500);
• destilliertes Wasser.
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg der Testsubstanz genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Substanz + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Wasser).
Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art.-Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1 :5, 1 : 100 und 1 : 1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC- Analytik vorgenommen.
Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibra- tionskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1:5; 4) Pro- benlösung 1 : 100; 5) Probenlösung 1 : 1000.
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1 100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (Gl 31 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1 100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311 A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser
(G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfϊndungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
L— CH- M— Q (I),
in welcher
L für Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxa- zolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl und/oder (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,
oder
für (C5-C7)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
steht,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe mit einer der Formeln (a) bis (i)
Figure imgf000045_0001
(a) (b) (C)
Figure imgf000045_0002
(d) (e) (0
* * *
Figure imgf000045_0003
(g) 0») (i) steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH2-L bedeutet,
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet,
A, B und D jeweils CH, CR1 oder N bedeuten, wobei maximal zwei der Ring- glieder A, B und D zugleich für N stehen und worin
R1 einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (C]-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (d-C4)-Alkoxy und Tri- fluormethoxy darstellt,
wobei für den Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
E O oder S bedeutet,
und
Q für einen ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R2, -C(=O)-
R2, -C(=O)-OR2, -C(=O)-NR2R3, -0-(C=O)n-R2, -O-C(=O)-OR2, -O-C(=O)-NR2R3,
-S(O)P-R2, -SO2-OR2, -SO2-NR2R3, -NR2-(C=O)n-R3, -NR2-SO2-R3, -NR2-C(=0)- OR3, -NR4-C(=O)-NR2R3 und -NR4-SO2-NR2R3, worin
n die Zahl O oder 1 bedeutet,
p die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet,
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cyclo- alkenyl, (C6-Ci0)-Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl bedeuten
und/oder R2 und R3 oder R2 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
wobei R2, R3 und R4 ihrerseits gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HaIo- gen, Azido, Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl, Trifiuormethyl, (CrC6)-Acyl,
Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Ci -C6)-alkylaminocarbonyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormeth- oxy, (Ci-C6)-Acyloxy, Oxo, Mercapto, (Ci-C6)-Alkylthio, Amino, Mono- und Di-(CrC6)-alkylamino, (Ci-C6)-Acylamino, (CrC6)-Alkoxycarbonyl- amino, (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges
Heterocyclyl substituiert sein können,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
L für Phenyl oder Thienyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Trifiuormethyl substituiert sein können,
oder
für Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder Methyl substituiert sein können,
steht,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel (b), (d), (e) oder (h)
Figure imgf000048_0001
(b) (d)
Figure imgf000048_0002
(e) (h)
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH2-L bedeutet,
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet,
A, B und D jeweils CH, CR1 oder N bedeuten, wobei maximal zwei der Ringglieder A, B und D zugleich für N stehen und worin
R1 einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy darstellt,
wobei für den Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine
Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
E O oder S bedeutet,
und
Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000049_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe M bedeutet,
G CH oder N bedeutet,
J CR7 oder N bedeutet,
Z O oder S bedeutet,
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, -R2, -C(=O)-R2, -C(=O)-OR2, -C(=O)-NR2R3, -0-(C=O)n-R2, -O-C(=O)-OR2, -O-C(=O)-NR2R3, -S(O)P-R2, -SO2-OR2, -SO2-NR2R3, -NR2-(C=O)n-R3,
-NR2-SO2-R3, -NR2-C(=O)-OR3, -NR4-C(=O)-NR2R3 und -NR4-SO2-NR2R3 bedeuten, worin
n die Zahl O oder 1 darstellt,
p die Zahl O oder 2 darstellt,
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
Wasserstoff, (C,-C5)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl darstellen
und/oder R2 und R3 oder R2 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
wobei R2, R3 und R4 ihrerseits gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-Q)-AIkOXy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R8 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
wobei (C|-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CrC4)-Acyloxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alk- oxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-aminocarbonyl, Di-(C)-C4)- alkylaminocarbonyl und/oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann,
R9 (CrC4)-Alkyl bedeutet, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat
und
R1 ' Wasserstoff oder (C , -C4)-Alkyl bedeutet,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
L für Phenyl steht, das bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
Figure imgf000051_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH2-L
und
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet,
und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000051_0002
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe M bedeutet,
J CR7 oder N bedeutet,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Amino bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyri- dyl oder -NR12R13 bedeutet, worin
R12 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, darstellt, R13 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, (Ci-C4)-Acyl, (C]-C4)- Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C] -C4)-alkylaminocarbonyl darstellt
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der mit Oxo substituiert sein kann, bilden,
und
R8 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
4. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten
Hilfsstoff.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombo- tisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 oder 7 zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
9. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der i Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 6 bis 8 definiert.
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